TY - JOUR A1 - Fischer, Matthias A1 - Raabe, Thomas T1 - Animal models for Coffin-Lowry syndrome: RSK2 and nervous system dysfunction JF - Frontiers in Behavioral Neuroscience N2 - Loss of function mutations in the rsk2 gene cause Coffin-Lowry syndrome (CLS), which is associated with multiple symptoms including severe mental disabilities. Despite the characterization of ribosomal S6 kinase 2 (RSK2) as a protein kinase acting as a downstream effector of the well characterized ERK MAP-kinase signaling pathway, it turns out to be a challenging task to link RSK2 to specific neuronal processes dysregulated in case of mutation. Animal models such as mouse and Drosophila combine advanced genetic manipulation tools with in vivo imaging techniques, high-resolution connectome analysis and a variety of behavioral assays, thereby allowing for an in-depth analysis for gene functions in the nervous system. Although modeling mental disability in animal systems has limitations because of the complexity of phenotypes, the influence of genetic variation and species-specific characteristics at the neural circuit and behavioral level, some common aspects of RSK2 function in the nervous system have emerged, which will be presented. Only with this knowledge our understanding of the pathophysiology of CLS can be improved, which might open the door for development of potential intervention strategies. KW - Coffin-Lowry syndrome KW - RSK2 KW - mental disorders KW - mouse model KW - Drosophila model KW - neuronal dysfunction KW - behavior Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-176799 VL - 12 IS - 106 ER - TY - THES A1 - Cabello González, Victoria T1 - From behavioral to neurobiological characterization of Rsk2 knockout mice as an animal model for Coffin-Lowry syndrome T1 - Vom Verhalten bis zur neurobiologischen Charakterisierung von Rsk2-defizienten Mäusen, einem Tiermodell für das Coffin-Lowry Syndrom N2 - Coffin-Lowry syndrome is a rare syndromic form of X-linked mental retardation caused by heterogeneous loss-of-function mutations in the gene RPS6KA3 that encodes the RSK2 protein. Clinical features are delayed motor development, small height, progressive skeletal malformations and mental retardation. Rsk2 deficiency affects behavioral, cellular and molecular functions. To characterize and investigate how this deficiency affects these functions, we made a series of experiments using Rsk2-deficient mice as the animal model for Coffin-Lowry syndrome. We applied a battery of behavioral tests and included the use of the IntelliCage for the first time as a behavioral paradigm to study anxiety-like behavior and depression-like behavior in Rsk2-deficient mice. Results from the conventional behavioral tests and from the IntelliCage indicate that Rsk2-deficient mice may have an anti-anxiety and anti-depressive phenotype. We evaluated in Rsk2 deficient mice the relative gene expression of a set of genes coding for proteins related to RSK2 which are involved in fear memory, synaptic plasticity, neurogenesis, learning, emotional behavior and stress. We found gene expression alterations in the prefrontal cortex and striatum. These results suggest that RSK2 may be involved in the expression of the genes. RSK2 is known to be related to monoamine neurotransmitter function. We measured the levels of dopamine, serotonin and noradrenaline/norepinephrine and their metabolites in different brain regions of Rsk2-deficient mice. We found differences in the dopaminergic and noradrenergic systems suggesting an increased or decreased activity of these neurotransmission systems as a result of Rsk2 deficiency. Adult neurogenesis is a form of neuronal plasticity and a multi-step process of cell development. We explored if this form of neuronal plasticity was affected by Rsk2-deficiency. Our results indicate that adult hippocampal neurogenesis is not influenced by lifelong Rsk2 deficiency. It would be worth to analyze in the future other aspects of neuroplasticity. We have confirmed, that behavioral characteristics of Rsk2-deficient mice make them an interesting model to study the Coffin-Lowry syndrome by extending the behavioral characterization on the emotional level. Furthermore, we have extended the characterization of the model on a molecular level, opening new opportunities to study and understand the pathophysiological basis of the Coffin-Lowry syndrome. N2 - Das Coffin-Lowry Syndrom ist eine seltene syndromale Form X-gebunden vererbter geistiger Behinderung, verursacht durch heterogene loss of function Mutationen im RPS6KA3-Gen, welches für das RSK2-Protein kodiert. Klinische Charakteristika sind eine verzögerte motorische Entwicklung, eine geringe Körpergröße, fortschreitende Skelett- Malformationen und geistige Behinderung. Die Rsk2-Mutation hat einen Einfluss auf das Verhalten, auf zelluläre und molekulare Funktionen. Um zu charakterisieren und zu untersuchen, wie diese Defizienz diese Funktionen beeinflusst, führten wir eine Reihe von Experimenten durch und verwendeten Rsk2-defiziente Mäuse als Tiermodell für das Coffin-Lowry Syndrom. Wir wandten eine Reihe von Verhaltens-Tests an, einschließlich erstmals den IntelliCage als ein Verhaltensparadigma, um Angst-ähnliches und Depressions-ähnliches Verhalten in Rsk2-defizienten Mäusen zu untersuchen. Ergebnisse konventioneller Verhaltenstests und aus dem IntelliCage sprechen dafür, dass Rsk2-defiziente Mäuse einen „anti-ängstlichen“ und „anti-depressiven“ Phänotyp haben. Wir haben bei Rsk2-defizienten Mäusen die Expression einer Reihe von Genen untersucht, die für Proteine kodieren, die mit RSK2 in Zusammenhang stehen und darüber hinaus eine Bedeutung für das Angst-Gedächtnis, synaptische Plastizität, Neurogenese, Lernen, emotionales Verhalten und Stress haben. Im präfrontalen Kortex und Striatum konnten wir Genexpressionsunterschiede zwischen Rsk2-Wildtyp- und Knockout-Mäusen detektieren. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass RSK2 eine Rolle bei der Expression dieser Gene spielt. Es ist bekannt, dass RSK2 eine Rolle für die monoaminerge Neurotransmitter-Funktion spielt. Deshalb haben wir die Konzentration von Dopamin, Serotonin und Noradrenalin/Norepinephrin und ihrer Metaboliten in verschiedenen Gehirnregionen von Rsk2-defizienten Mäuse untersucht. Wir haben Unterschiede im dopaminergen und noradrenergen System gefunden, was auf eine gesteigerte oder verminderte Aktivität dieser Neurotransmittersysteme als Folge der Rsk2-Defizienz hinweist. Adulte Neurogenese ist eine Form neuronaler Plastizität und ein mehr-stufiger Prozess zellulärer Entwicklung. Unsere Untersuchungen der adulten Neurogenese im Hippocampus zeigten, dass sie nicht durch eine lebenslange Rsk2-Defizienz beeinflusst wird. In Zukunft wäre es jedoch sinnvoll, andere Aspekte der Neuroplastizität zu analysieren. Durch unsere Verhaltensstudien wurde die Charakterisierung der Rsk2-defizienten Mäuse vor allem im emotionalen Bereich stark erweitert, wodurch wir bestätigen konnten, dass diese Mauslinie ein interessantes Modell zur Untersuchung des Coffein-Lowry Syndroms ist. Darüber hinaus haben wir die Charakterisierung des Modells auf der molekularen Ebene erweitert und damit neue Möglichkeiten eröffnet, die pathophysiologische Grundlage des Coffin-Lowry Syndroms zu studieren. KW - Knockout KW - Maus KW - Coffin-Lowry syndrome KW - Animal behavior IntelliCage system KW - RSK2 Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-171275 ER -