TY - JOUR A1 - Barteit, Sandra A1 - Hoepffner, Philip A1 - Huwendiek, Sören A1 - Karamagi, Angela A1 - Munthali, Charles A1 - Theurer, Antje A1 - Neuhann, Florian T1 - Self-directed e-learning at a tertiary hospital in Malawi - a qualitative evaluation and lessons learnt JF - GMS Journal for Medical Education N2 - Background: Malawi faces a severe lack of health workers. Despite initiatives to address this problem, a critical shortage of health care staff remains. This lack challenges the education and training of junior medical staff, especially medical interns in their final and crucial training year before they independently work as medical doctors. Project description: We have introduced an e-learning platform in the medical department of the Kamuzu Central Hospital (KCH) in Malawi. With the support of computer-assisted instruction, we aimed to improve the quality of medical training and education, as well as access to current medical materials, in particular for interns. Method: From March to April 2012, we conducted a qualitative evaluation to assess relevance and appropriateness of the e-learning platform. Data was collected via face-to-face interviews, a guided group discussion and a checklist based observation log. Evaluation data was recorded and coded using content analysis, interviewees were chosen via purposive sampling. Results: E-learning proved to be technically feasible in this setting. Users considered the e-learning platform to be relevant and appropriate. Concerns were raised about sustainability, accessibility and technical infrastructure, as well as limited involvement and responsibilities of Malawian partners. Interest in e-learning was high, yet, awareness of and knowledge about the e-learning platform among potential users was low. Evaluation results indicated that further adaptions to local needs are necessary to increase usage and accessibility. Conclusions: Interview results and our project experiences showed that, in the given setting, e-learning requires commitment from local stakeholders, adequate technical infrastructure, identification and assignation of responsibilities, as well as specific adaption to local needs. T2 - Selbstgesteuertes medizinisches Lernen via E-Learning an einem Lehrkrankenhaus in Malawi: Aufbau,Erkenntnisse und Erfahrungen KW - computer-assisted instruction KW - capacity KW - multimedia, KW - ICT KW - virtual patients KW - medical Education KW - understaffed KW - teaching hospital KW - Sub-saharan Africa Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150208 N1 - Deutschsprachige Version des Artikels ab Seite 8 des Dokuments. VL - 32 IS - 1 ER - TY - JOUR A1 - Zannas, Anthony S. A1 - Arloth, Janine A1 - Carrillo-Roa, Tania A1 - Iurato, Stella A1 - Röh, Simone A1 - Ressler, Kerry J. A1 - Nemeroff, Charles B. A1 - Smith, Alicia K. A1 - Bradley, Bekh A1 - Heim, Christine A1 - Menke, Andreas A1 - Lange, Jennifer F. A1 - Brückl, Tanja A1 - Ising, Marcus A1 - Wray, Naomi R. A1 - Erhardt, Angelika A1 - Binder, Elisabeth B. A1 - Mehta, Divya T1 - Lifetime stress accelerates epigenetic aging in an urban, African American cohort: relevance of glucocorticoid signaling JF - Genome Biology N2 - Background Chronic psychological stress is associated with accelerated aging and increased risk for aging-related diseases, but the underlying molecular mechanisms are unclear. Results We examined the effect of lifetime stressors on a DNA methylation-based age predictor, epigenetic clock. After controlling for blood cell-type composition and lifestyle parameters, cumulative lifetime stress, but not childhood maltreatment or current stress alone, predicted accelerated epigenetic aging in an urban, African American cohort (n = 392). This effect was primarily driven by personal life stressors, was more pronounced with advancing age, and was blunted in individuals with higher childhood abuse exposure. Hypothesizing that these epigenetic effects could be mediated by glucocorticoid signaling, we found that a high number (n = 85) of epigenetic clock CpG sites were located within glucocorticoid response elements. We further examined the functional effects of glucocorticoids on epigenetic clock CpGs in an independent sample with genome-wide DNA methylation (n = 124) and gene expression data (n = 297) before and after exposure to the glucocorticoid receptor agonist dexamethasone. Dexamethasone induced dynamic changes in methylation in 31.2 % (110/353) of these CpGs and transcription in 81.7 % (139/170) of genes neighboring epigenetic clock CpGs. Disease enrichment analysis of these dexamethasone-regulated genes showed enriched association for aging-related diseases, including coronary artery disease, arteriosclerosis, and leukemias. Conclusions Cumulative lifetime stress may accelerate epigenetic aging, an effect that could be driven by glucocorticoid-induced epigenetic changes. These findings contribute to our understanding of mechanisms linking chronic stress with accelerated aging and heightened disease risk. KW - aging KW - DNA methylation KW - gene expression KW - glucocorticoids KW - psychological stress KW - aging-related disease KW - epigenetics Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149865 VL - 16 IS - 266 ER - TY - JOUR A1 - Grünblatt, Edna A1 - Bartl, Jasmin A1 - Iuhos, Diana-Iulia A1 - Knezovic, Ana A1 - Trkulja, Vladimir A1 - Riederer, Peter A1 - Walitza, Susanne A1 - Salkovic-Petrisic, Melita T1 - Characterization of cognitive deficits in spontaneously hypertensive rats, accompanied by brain insulin receptor dysfunction JF - Journal of Molecular Psychiatry N2 - Background The spontaneously hypertensive rat (SHR) has been used to model changes in the central nervous system associated with cognitive-related disorders. Recent human and animal studies indicate a possible relationship between cognitive deficits, insulin resistance and hypertension. We aimed to investigate whether cognitively impaired SHRs develop central and/or peripheral insulin resistance and how their cognitive performance is influenced by the animal’s sex and age as well as strains used for comparison (Wistar and Wistar-Kyoto/WKY). Methods Three and seven-month-old SHR, Wistar, and WKY rats were studied for their cognitive performance using Morris Water Maze (MWM) and Passive Avoidance tests (PAT). Plasma glucose and insulin were obtained after oral glucose tolerance tests. Cerebral cortex, hippocampus, and striatum status of insulin-receptor (IR) β-subunit and glycogen synthase kinase-3β (GSK3β) and their phosphorylated forms were obtained via ELISA. Results SHRs performed poorly in MWM and PAT in comparison to both control strains but more pronouncedly compared to WKY. Females performed poorer than males and 7-month-old SHRs had poorer MWM performance than 3-month-old ones. Although plasma glucose levels remained unchanged, plasma insulin levels were significantly increased in the glucose tolerance test in 7-month-old SHRs. SHRs demonstrated reduced expression and increased activity of IRβ-subunit in cerebral cortex, hippocampus, and striatum with different regional changes in phospho/total GSK3β ratio, as compared to WKYs. Conclusion Results indicate that cognitive deficits in SHRs are accompanied by both central and peripheral insulin dysfunction, thus allowing for the speculation that SHRs might additionally be considered as a model of insulin resistance-induced type of dementia. KW - spontaneously hypertensive rat KW - age KW - control strain KW - gender KW - glycogen synthase kinase-3β KW - insulin resistance KW - learning and memory Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149593 VL - 3 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Boehme, Stephanie A1 - Ritter, Viktoria A1 - Tefikow, Susan A1 - Stangier, Ulrich A1 - Strauss, Bernhard A1 - Miltner, Wolfgang H. R. A1 - Straube, Thomas T1 - Neural correlates of emotional interference in social anxiety disorder JF - PLoS ONE N2 - Disorder-relevant but task-unrelated stimuli impair cognitive performance in social anxiety disorder (SAD); however, time course and neural correlates of emotional interference are unknown. The present study investigated time course and neural basis of emotional interference in SAD using event-related functional magnetic resonance imaging (fMRI). Patients with SAD and healthy controls performed an emotional stroop task which allowed examining interference effects on the current and the succeeding trial. Reaction time data showed an emotional interference effect in the current trial, but not the succeeding trial, specifically in SAD. FMRI data showed greater activation in the left amygdala, bilateral insula, medial prefrontal cortex (mPFC), dorsal anterior cingulate cortex (ACC), and left opercular part of the inferior frontal gyrus during emotional interference of the current trial in SAD patients. Furthermore, we found a positive correlation between patients' interference scores and activation in the mPFC, dorsal ACC and left angular/supramarginal gyrus. Taken together, results indicate a network of brain regions comprising amygdala, insula, mPFC, ACC, and areas strongly involved in language processing during the processing of task-unrelated threat in SAD. However, specifically the activation in mPFC, dorsal ACC, and left angular/supramarginal gyrus is associated with the strength of the interference effect, suggesting a cognitive network model of attentional bias in SAD. This probably comprises exceeded allocation of attentional resources to disorder-related information of the presented stimuli and increased self-referential and semantic processing of threat words in SAD. KW - threat-related stimuli KW - prefrontal cortex KW - stroop interference KW - processing bias KW - phobia KW - single subject KW - cognitive control KW - amygdala response KW - cytoarchitectonic maps KW - anterior cingulate cortex Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148534 VL - 10 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Kleint, Nina I. A1 - Wittchen, Hans-Ulrich A1 - Lueken, Ulrike T1 - Probing the interoceptive network by listening to heartbeats: an fMRI study JF - PLoS ONE N2 - Exposure to cues of homeostatic relevance (i.e. heartbeats) is supposed to increase the allocation of attentional resources towards the cue, due to its importance for self-regulatory, interoceptive processes. This functional magnetic resonance imaging (fMRI) study aimed at determining whether listening to heartbeats is accompanied by activation in brain areas associated with interoception, particularly the insular cortex. Brain activity was measured with fMRI during cue-exposure in 36 subjects while listening to heartbeats vs. sinus tones. Autonomic markers (skin conductance) and subjective measures of state and trait anxiety were assessed. Stimulation with heartbeat sounds triggered activation in brain areas commonly associated with the processing of interoceptive information, including bilateral insular cortices, the inferior frontal operculum, and the middle frontal gyrus. A psychophysiological interaction analysis indicated a functional connectivity between the middle frontal gyrus (seed region) and bilateral insular cortices, the left amygdala and the supplementary motor area. The magnitude of neural activation in the right anterior insular cortex was positively associated with autonomic arousal. The present findings indicate that listening to heartbeats induced activity in areas of the interoception network as well as changes in psychophysiological arousal and subjective emotional experience. As this approach constitutes a promising method for studying interoception in the fMRI environment, a clinical application in anxiety prone populations should be addressed by future studies. KW - inferior parietal lobule KW - brain activation KW - cortex KW - awareness KW - perception KW - cardiovascular arousal KW - panic disorder KW - humans KW - anterior insula KW - emotional experience Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148330 VL - 10 IS - 7 ER - TY - JOUR A1 - Rivero, O A1 - Selten, MM A1 - Sich, S A1 - Popp, S A1 - Bacmeister, L A1 - Amendola, E A1 - Negwer, M A1 - Schubert, D A1 - Proft, F A1 - Kiser, D A1 - Schmitt, AG A1 - Gross, C A1 - Kolk, SM A1 - Strekalova, T A1 - van den Hove, D A1 - Resink, TJ A1 - Kasir, N Nadif A1 - Lesch, KP T1 - Cadherin-13, a risk gene for ADHD and comorbid disorders, impacts GABAergic function in hippocampus and cognition JF - Translational Psychiatry N2 - Cadherin-13 (CDH13), a unique glycosylphosphatidylinositol-anchored member of the cadherin family of cell adhesion molecules, has been identified as a risk gene for attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and various comorbid neurodevelopmental and psychiatric conditions, including depression, substance abuse, autism spectrum disorder and violent behavior, while the mechanism whereby CDH13 dysfunction influences pathogenesis of neuropsychiatric disorders remains elusive. Here we explored the potential role of CDH13 in the inhibitory modulation of brain activity by investigating synaptic function of GABAergic interneurons. Cellular and subcellular distribution of CDH13 was analyzed in the murine hippocampus and a mouse model with a targeted inactivation of Cdh13 was generated to evaluate how CDH13 modulates synaptic activity of hippocampal interneurons and behavioral domains related to psychopathologic (endo) phenotypes. We show that CDH13 expression in the cornu ammonis (CA) region of the hippocampus is confined to distinct classes of interneurons. Specifically, CDH13 is expressed by numerous parvalbumin and somatostatin-expressing interneurons located in the stratum oriens, where it localizes to both the soma and the presynaptic compartment. Cdh13\(^{-/-}\) mice show an increase in basal inhibitory, but not excitatory, synaptic transmission in CA1 pyramidal neurons. Associated with these alterations in hippocampal function, Cdh13\(^{-/-}\) mice display deficits in learning and memory. Taken together, our results indicate that CDH13 is a negative regulator of inhibitory synapses in the hippocampus, and provide insights into how CDH13 dysfunction may contribute to the excitatory/inhibitory imbalance observed in neurodevelopmental disorders, such as ADHD and autism. KW - genome-wide association KW - deficit hyperactivity disorder KW - psychiatric disorders KW - neurodevelopmental disorders KW - synaptic plasticity KW - response inhibition KW - positive interneurons KW - T-cadherin KW - long-term potentiation KW - attention deficit/hyperactivity disorder Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145218 VL - 5 IS - e655 ER - TY - JOUR A1 - Beck, Katherina A1 - Ehmann, Nadine A1 - Andlauer, Till F. M. A1 - Ljaschenko, Dmitrij A1 - Strecker, Katrin A1 - Fischer, Matthias A1 - Kittel, Robert J. A1 - Raabe, Thomas T1 - Loss of the Coffin-Lowry syndrome-associated gene RSK2 alters ERK activity, synaptic function and axonal transport in Drosophila motoneurons JF - Disease Models & Mechanisms N2 - Plastic changes in synaptic properties are considered as fundamental for adaptive behaviors. Extracellular-signal-regulated kinase (ERK)-mediated signaling has been implicated in regulation of synaptic plasticity. Ribosomal S6 kinase 2 (RSK2) acts as a regulator and downstream effector of ERK. In the brain, RSK2 is predominantly expressed in regions required for learning and memory. Loss-of-function mutations in human RSK2 cause Coffin-Lowry syndrome, which is characterized by severe mental retardation and low IQ scores in affected males. Knockout of RSK2 in mice or the RSK ortholog in Drosophila results in a variety of learning and memory defects. However, overall brain structure in these animals is not affected, leaving open the question of the pathophysiological consequences. Using the fly neuromuscular system as a model for excitatory glutamatergic synapses, we show that removal of RSK function causes distinct defects in motoneurons and at the neuromuscular junction. Based on histochemical and electrophysiological analyses, we conclude that RSK is required for normal synaptic morphology and function. Furthermore, loss of RSK function interferes with ERK signaling at different levels. Elevated ERK activity was evident in the somata of motoneurons, whereas decreased ERK activity was observed in axons and the presynapse. In addition, we uncovered a novel function of RSK in anterograde axonal transport. Our results emphasize the importance of fine-tuning ERK activity in neuronal processes underlying higher brain functions. In this context, RSK acts as a modulator of ERK signaling. KW - mrsk2 KO mouse KW - S6KII RSK KW - transmission KW - neuromuscular junction KW - synapse KW - MAPK signaling KW - axonal transport KW - motoneuron KW - RSK KW - Drosophila KW - mechanisms KW - plasticity KW - protein kinase KW - signal transduction pathway KW - mitochondrial transport KW - glutamate receptor Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145185 VL - 8 ER - TY - JOUR A1 - Gutknecht, Lise A1 - Popp, Sandy A1 - Waider, Jonas A1 - Sommerlandt, Frank M. J. A1 - Göppner, Corinna A1 - Post, Antonia A1 - Reif, Andreas A1 - van den Hove, Daniel A1 - Strekalova, Tatyana A1 - Schmitt, Angelika A1 - Colaςo, Maria B. N. A1 - Sommer, Claudia A1 - Palme, Rupert A1 - Lesch, Klaus-Peter T1 - Interaction of brain 5-HT synthesis deficiency, chronic stress and sex differentially impact emotional behavior in Tph2 knockout mice JF - Psychopharmacology N2 - Rationale While brain serotonin (5-HT) function is implicated in gene-by-environment interaction (GxE) impacting the vulnerability-resilience continuum in neuropsychiatric disorders, it remains elusive how the interplay of altered 5-HT synthesis and environmental stressors is linked to failure in emotion regulation. Objective Here, we investigated the effect of constitutively impaired 5-HT synthesis on behavioral and neuroendocrine responses to unpredictable chronic mild stress (CMS) using a mouse model of brain 5-HT deficiency resulting from targeted inactivation of the tryptophan hydroxylase-2 (Tph2) gene. Results Locomotor activity and anxiety- and depression-like behavior as well as conditioned fear responses were differentially affected by Tph2 genotype, sex, and CMS. Tph2 null mutants (Tph2\(^{−/−}\)) displayed increased general metabolism, marginally reduced anxiety- and depression-like behavior but strikingly increased conditioned fear responses. Behavioral modifications were associated with sex-specific hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA) system alterations as indicated by plasma corticosterone and fecal corticosterone metabolite concentrations. Tph2\(^{−/−}\) males displayed increased impulsivity and high aggressiveness. Tph2\(^{−/−}\) females displayed greater emotional reactivity to aversive conditions as reflected by changes in behaviors at baseline including increased freezing and decreased locomotion in novel environments. However, both Tph2\(^{−/−}\) male and female mice were resilient to CMS-induced hyperlocomotion, while CMS intensified conditioned fear responses in a GxE-dependent manner. Conclusions Our results indicate that 5-HT mediates behavioral responses to environmental adversity by facilitating the encoding of stress effects leading to increased vulnerability for negative emotionality. KW - Serotonin KW - Tryptophan hydroxylase-2 (Tph2) KW - chronic stress KW - gene-by-environment interaction KW - anxiety KW - fear KW - depression KW - aggression Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154586 VL - 232 SP - 2429 EP - 2441 ER - TY - JOUR A1 - Simon, Christian M. A1 - Rauskolb, Stefanie A1 - Gunnersen, Jennifer M. A1 - Holtmann, Bettina A1 - Drepper, Carsten A1 - Dombert, Benjamin A1 - Braga, Massimiliano A1 - Wiese, Stefan A1 - Jablonka, Sibylle A1 - Pühringer, Dirk A1 - Zielasek, Jürgen A1 - Hoeflich, Andreas A1 - Silani, Vincenzo A1 - Wolf, Eckhard A1 - Kneitz, Susanne A1 - Sommer, Claudia A1 - Toyka, Klaus V. A1 - Sendtner, Michael T1 - Dysregulated IGFBP5 expression causes axon degeneration and motoneuron loss in diabetic neuropathy JF - Acta Neuropathologica N2 - Diabetic neuropathy (DNP), afflicting sensory and motor nerve fibers, is a major complication in diabetes.The underlying cellular mechanisms of axon degeneration are poorly understood. IGFBP5, an inhibitory binding protein for insulin-like growth factor 1 (IGF1) is highly up-regulated in nerve biopsies of patients with DNP. We investigated the pathogenic relevance of this finding in transgenic mice overexpressing IGFBP5 in motor axons and sensory nerve fibers. These mice develop motor axonopathy and sensory deficits similar to those seen in DNP. Motor axon degeneration was also observed in mice in which the IGF1 receptor(IGF1R) was conditionally depleted in motoneurons, indicating that reduced activity of IGF1 on IGF1R in motoneurons is responsible for the observed effect. These data provide evidence that elevated expression of IGFBP5 in diabetic nerves reduces the availability of IGF1 for IGF1R on motor axons, thus leading to progressive neurodegeneration. Inhibition of IGFBP5 could thus offer novel treatment strategies for DNP. KW - Motor nerve biopsy KW - Diabetic polyneuropathy KW - Neuropathy KW - Neurotrophic factors KW - Axonal degeneration Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154569 VL - 130 SP - 373 EP - 387 ER - TY - JOUR A1 - Biernacka, J. M. A1 - Sangkuhl, K. A1 - Jenkins, G. A1 - Whaley, R. M. A1 - Barman, P. A1 - Batzler, A. A1 - Altman, R. B. A1 - Arolt, V. A1 - Brockmöller, J. A1 - Chen, C. H. A1 - Domschke, K. A1 - Hall-Flavin, D. K. A1 - Hong, C. J. A1 - Illi, A. A1 - Ji, Y. A1 - Kampman, O. A1 - Kinoshita, T. A1 - Leinonen, E. A1 - Liou, Y. J. A1 - Mushiroda, T. A1 - Nonen, S. A1 - Skime, M. K. A1 - Wang, L. A1 - Baune, B. T. A1 - Kato, M. A1 - Liu, Y. L. A1 - Praphanphoj, V. A1 - Stingl, J. C. A1 - Tsai, S. J. A1 - Kubo, M. A1 - Klein, T. E. A1 - Weinshilboum, R. T1 - The International SSRI Pharmacogenomics Consortium (ISPC): a genome-wide association study of antidepressant treatment response JF - Translational Psychiatry N2 - Response to treatment with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) varies considerably between patients. The International SSRI Pharmacogenomics Consortium (ISPC) was formed with the primary goal of identifying genetic variation that may contribute to response to SSRI treatment of major depressive disorder. A genome-wide association study of 4-week treatment outcomes, measured using the 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-17), was performed using data from 865 subjects from seven sites. The primary outcomes were percent change in HRSD-17 score and response, defined as at least 50% reduction in HRSD-17. Data from two prior studies, the Pharmacogenomics Research Network Antidepressant Medication Pharmacogenomics Study (PGRN-AMPS) and the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study, were used for replication, and a meta-analysis of the three studies was performed (N = 2394). Although many top association signals in the ISPC analysis map to interesting candidate genes, none were significant at the genome-wide level and the associations were not replicated using PGRN-AMPS and STAR*D data. Top association results in the meta-analysis of response included single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in the HPRTP4 (hypoxanthine phosphoribosyltransferase pseudogene 4)/VSTM5 (V-set and transmembrane domain containing 5) region, which approached genome-wide significance (P = 5.03E - 08) and SNPs 5' upstream of the neuregulin-1 gene, NRG1 (P = 1.20E - 06). NRG1 is involved in many aspects of brain development, including neuronal maturation and variations in this gene have been shown to be associated with increased risk for mental disorders, particularly schizophrenia. Replication and functional studies of these findings are warranted. KW - major depressive disorder KW - genetic variation KW - schizophrenia KW - neuregulin-1 KW - population KW - microcephalin 1 KW - susceptibility KW - metaanalysis KW - MCPH1 KW - loci Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143223 VL - 5 IS - e553 ER - TY - JOUR A1 - Xiu, Daiming A1 - Geiger, Maximilian J. A1 - Klaver, Peter T1 - Emotional face expression modulates occipital-frontal effective connectivity during memory formation in a bottom-up fashion JF - Frontiers in Behavioral Neuroscience N2 - This study investigated the role of bottom-up and top-down neural mechanisms in the processing of emotional face expression during memory formation. Functional brain imaging data was acquired during incidental learning of positive ("happy"), neutral and negative ("angry" or "fearful") faces. Dynamic Causal Modeling (DCM) was applied on the functional magnetic resonance imaging (fMRI) data to characterize effective connectivity within a brain network involving face perception (inferior occipital gyrus and fusiform gyrus) and successful memory formation related areas (hippocampus, superior parietal lobule, amygdala, and orbitofrontal cortex). The bottom-up models assumed processing of emotional face expression along feed forward pathways to the orbitofrontal cortex. The top-down models assumed that the orbitofrontal cortex processed emotional valence and mediated connections to the hippocampus. A subsequent recognition memory test showed an effect of negative emotion on the response bias, but not on memory performance. Our DCM findings showed that the bottom-up model family of effective connectivity best explained the data across all subjects and specified that emotion affected most bottom-up connections to the orbitofrontal cortex, especially from the occipital visual cortex and superior parietal lobule. Of those pathways to the orbitofrontal cortex the connection from the inferior occipital gyrus correlated with memory performance independently of valence. We suggest that bottom-up neural mechanisms support effects of emotional face expression and memory formation in a parallel and partially overlapping fashion. KW - medial temporal lobe KW - human orbitofrontal cortex KW - subsequent memory KW - recognition memory KW - fMRI KW - event-related fMRI KW - posterior parietal cortex KW - short-term-memory KW - human brain KW - prefrontal activity KW - neural mechanisms KW - Dynamic Causal Modeling KW - facial affect KW - memory formation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143211 VL - 9 IS - 90 ER - TY - JOUR A1 - Kim, Jae Ho A1 - Franck, Julien A1 - Kang, Taewook A1 - Heinsen, Helmut A1 - Ravid, Rivka A1 - Ferrer, Isidro A1 - Cheon, Mi Hee A1 - Lee, Joo-Yong A1 - Yoo, Jong Shin A1 - Steinbusch, Harry W. A1 - Salzet, Michel A1 - Fournier, Isabelle A1 - Park, Young Mok T1 - Proteome-wide characterization of signalling interactions in the hippocampal CA4/DG subfield of patients with Alzheimer's disease JF - Scientific Reports N2 - Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia; however, mechanisms and biomarkers remain unclear. Here, we examined hippocampal CA4 and dentate gyrus subfields, which are less studied in the context of AD pathology, in post-mortem AD and control tissue to identify possible biomarkers. We performed mass spectrometry-based proteomic analysis combined with label-free quantification for identification of differentially expressed proteins. We identified 4,328 proteins, of which 113 showed more than 2-fold higher or lower expression in AD hippocampi than in control tissues. Five proteins were identified as putative AD biomarkers (MDH2, PCLO, TRRAP, YWHAZ, and MUC19 isoform 5) and were cross-validated by immunoblotting, selected reaction monitoring, and MALDI imaging. We also used a bioinformatics approach to examine upstream signalling interactions of the 113 regulated proteins. Five upstream signalling (IGF1, BDNF, ZAP70, MYC, and cyclosporin A) factors showed novel interactions in AD hippocampi. Taken together, these results demonstrate a novel platform that may provide new strategies for the early detection of AD and thus its diagnosis. KW - imaging mass spectrometry KW - neuron navigator 3 KW - dentate gyrus KW - growth factor KW - mouse model KW - neurotrophic factor KW - entorhinal cortex KW - factor expression KW - oxidative stress KW - memory deficits Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151727 VL - 5 IS - 11138 ER - TY - JOUR A1 - Mergl, Roland A1 - Koburger, Nicole A1 - Heinrichs, Katherina A1 - Székely, András A1 - Tóth, Mónika Ditta A1 - Coyne, James A1 - Quintão, Sónia A1 - Arensman, Ella A1 - Coffey, Claire A1 - Maxwell, Margaret A1 - Värnik, Airi A1 - van Audenhove, Chantal A1 - McDaid, David A1 - Sarchiapone, Marco A1 - Schmidtke, Armin A1 - Genz, Axel A1 - Gusmão, Ricardo A1 - Hegerl, Ulrich T1 - What Are Reasons for the Large Gender Differences in the Lethality of Suicidal Acts? An Epidemiological Analysis in Four European Countries JF - PLoS ONE N2 - Background In Europe, men have lower rates of attempted suicide compared to women and at the same time a higher rate of completed suicides, indicating major gender differences in lethality of suicidal behaviour. The aim of this study was to analyse the extent to which these gender differences in lethality can be explained by factors such as choice of more lethal methods or lethality differences within the same suicide method or age. In addition, we explored gender differences in the intentionality of suicide attempts. Methods and Findings Methods. Design: Epidemiological study using a combination of self-report and official data. Setting: Mental health care services in four European countries: Germany, Hungary, Ireland, and Portugal. Data basis: Completed suicides derived from official statistics for each country (767 acts, 74.4% male) and assessed suicide attempts excluding habitual intentional self-harm (8,175 acts, 43.2% male). Main Outcome Measures and Data Analysis. We collected data on suicidal acts in eight regions of four European countries participating in the EU-funded "OSPI-Europe"-project (www.ospi-europe.com). We calculated method-specific lethality using the number of completed suicides per method * 100 /(number of completed suicides per method + number of attempted suicides per method). We tested gender differences in the distribution of suicidal acts for significance by using the \(\chi\)\(^{2}\)-test for two-by-two tables. We assessed the effect sizes with phi coefficients (φ). We identified predictors of lethality with a binary logistic regression analysis. Poisson regression analysis examined the contribution of choice of methods and method-specific lethality to gender differences in the lethality of suicidal acts. Findings Main Results Suicidal acts (fatal and non-fatal) were 3.4 times more lethal in men than in women (lethality 13.91% (regarding 4106 suicidal acts) versus 4.05% (regarding 4836 suicidal acts)), the difference being significant for the methods hanging, jumping, moving objects, sharp objects and poisoning by substances other than drugs. Median age at time of suicidal behaviour (35-44 years) did not differ between males and females. The overall gender difference in lethality of suicidal behaviour was explained by males choosing more lethal suicide methods (odds ratio (OR) = 2.03; 95% CI = 1.65 to 2.50; p < 0.000001) and additionally, but to a lesser degree, by a higher lethality of suicidal acts for males even within the same method (OR = 1.64; 95% CI = 1.32 to 2.02; p = 0.000005). Results of a regression analysis revealed neither age nor country differences were significant predictors for gender differences in the lethality of suicidal acts. The proportion of serious suicide attempts among all non-fatal suicidal acts with known intentionality (NFSAi) was significantly higher in men (57.1%; 1,207 of 2,115 NFSAi) than in women (48.6%; 1,508 of 3,100 NFSAi) (\(\chi\)\(^{2}\) = 35.74; p < 0.000001). Main limitations of the study Due to restrictive data security regulations to ensure anonymity in Ireland, specific ages could not be provided because of the relatively low absolute numbers of suicide in the Irish intervention and control region. Therefore, analyses of the interaction between gender and age could only be conducted for three of the four countries. Attempted suicides were assessed for patients presenting to emergency departments or treated in hospitals. An unknown rate of attempted suicides remained undetected. This may have caused an overestimation of the lethality of certain methods. Moreover, the detection of attempted suicides and the registration of completed suicides might have differed across the four countries. Some suicides might be hidden and misclassified as undetermined deaths. Conclusions Men more often used highly lethal methods in suicidal behaviour, but there was also a higher method-specific lethality which together explained the large gender differences in the lethality of suicidal acts. Gender differences in the lethality of suicidal acts were fairly consistent across all four European countries examined. Males and females did not differ in age at time of suicidal behaviour. Suicide attempts by males were rated as being more serious independent of the method used, with the exceptions of attempted hanging, suggesting gender differences in intentionality associated with suicidal behaviour. These findings contribute to understanding of the spectrum of reasons for gender differences in the lethality of suicidal behaviour and should inform the development of gender specific strategies for suicide prevention. KW - case fatality rates KW - behavior KW - multicenter KW - depression KW - deaths KW - alliance KW - states Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151547 VL - 10 IS - 7 ER - TY - THES A1 - Guhn, Anne T1 - Modulating the Fear Network: Preclinical Studies on Prefrontal Cortex Stimulation T1 - Modulation des Furchtnetzwerkes: Vorklinische Studien zur Stimulation des Präfrontalkortex N2 - Pavlovian fear conditioning describes a form of associative learning in which a previously neutral stimulus elicits a conditioned fear response after it has been temporally paired with an aversive consequence. Once acquired, the fear response can be extinguished by repeatedly presenting the former neutral stimulus in the absence of the aversive consequence. Although most patients suffering from anxiety disorders cannot recall a specific conditioned association between a formerly neutral stimulus and the feeling of anxiety, the produced behavioral symptoms, such as avoidance or safety behavior to prevent the anticipated aversive consequence are commonly exhibited in all anxiety disorders. Moreover, there is considerable similarity between the neural structures involved in fear and extinction in the rodent and in the human. Translational research thus contributes to the understanding of neural circuitries involved in the development and maintenance of anxiety disorders, and further provides hypotheses for improvements in treatment strategies aiming at inhibiting the fear response. Since the failure to appropriately inhibit or extinguish a fear response is a key feature of pathological anxiety, the present preclinical research focuses on the interplay between the amygdala and the medial prefrontal cortex (mPFC) during fear learning with particular regard to the prefrontal recruitment during fear extinction and its recall. By firstly demonstrating an increased mPFC activity over the time course of extinction learning with functional near-infrared spectroscopy, the main study of this dissertation focused on repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) as brain stimulation technique suitable to enhance extinction learning. Since hypofrontality is assumed to underlie the maintenance of pathological anxiety, rTMS application revealed an increased mPFC activity, which resulted in a decreased fear response on the behavioral level both during extinction learning as well as during the recall of extinction 24 hours later and in the absence of another stimulation. The following attempt to improve the generalization of extinction with rTMS from an extinguished stimulus to a second stimulus which was reinforced but not extinguished was at least partially evidenced. By revealing an increased prefrontal activity to the non-extinguished stimulus, the active and the placebo rTMS condition, however, did not differ on behavioral parameters. These preclinical findings were discussed in the light of genetic and environmental risk factors with special regard to the combination of a risk variant of the neuropeptide S receptor 1 gene polymorphism (NPSR1 rs324981) and anxiety sensitivity. While the protective homozygous AA genotype group showed no correlation with anxiety sensitivity, the NPSR1 T genotype group exhibited an inverse correlation with anxiety sensitivity in the presence of emotionally negative stimuli. In light of other findings assuming a role of the NPSR1 T allele in panic disorder, the revealed hypofrontality was discussed to define a risk group of patients who might particularly benefit from an augmentation of exposure therapy with rTMS. Taken together, the presented studies support the central role of the prefrontal cortex in fear extinction and suggest the usefulness of rTMS as an augmentation strategy to exposure therapy in order to decrease therapy relapse rates. The combination of rTMS and extinction has been herein evidenced to modulate fear processes in a preclinical approach thereby establishing important implications for the design of future clinical studies. N2 - Die Furchtkonditionierung nach Pavlov beschreibt einen assoziativen Lernmechanismus bei dem ein ursprünglich neutraler Stimulus nach wiederholter kontingenter Darbietung mit einem aversiven Stimulus zu einer konditionierten Furchtreaktion führt, die darauffolgend allein durch den nun konditionierten Reiz ausgelöst werden kann. Obwohl die meisten Angstpatienten keine initiale Reiz-Reaktionsverbindung erinnern können, gelten die Mechanismen der Furchtkonditionierung als Erklärungsmodelle für die Entstehung und Aufrechterhaltung von Angststörungen. Evidenz erhalten sie zudem durch den Einsatz und die Wirksamkeit expositionsbasierter Methoden in der Behandlung von Angststörungen. Ihnen liegt die Extinktion einer erworbenen konditionierten Reaktion zugrunde, bei der der konditionierte Reiz wiederholt ohne seine erwartete aversive Konsequenz dargeboten wird. Dies führt in der Folge zu einer abnehmenden Furchtreaktion. Da die neuronalen Strukturen, die in den Erwerb und die Extinktion einer konditionierten Furchtreaktion involviert sind, weitgehend speziesübergreifend sind, lassen sich aus Tiermodellen wertvolle Hypothesen zur Verbesserung bestehender Behandlungsstrategien mit dem Ziel der Reduktion der erworbenen Furchtreaktion generieren. Eine unzureichende Inhibition bzw. Extinktion der Furchtreaktion gilt als Charakteristikum von pathologischer Angst. Die im Rahmen dieser Dissertation vorgestellten Studien beschäftigen sich mit dem zugrundliegenden neurobiologischen Ungleichgewicht zwischen der Amygdala und dem Präfrontalkortex, das als ursächlich für die Aufrechterhaltung pathologischer Angst vermutet wird. Zunächst wird hierbei eine Untersuchung vorgestellt, bei der die zunehmende Beteiligung des Präfrontalkortex' über den Verlauf eines Extinktionstrainings erstmals mit der funktionellen Nahinfrarot- Spektroskopie dargestellt werden konnte. Da zunehmende Evidenz auf eine unzureichende präfrontale Kortexaktivierung bei pathologischer Angst hindeutet, beschäftigt sich die Hauptstudie dieser Dissertation mit der Fragestellung, ob die Aktivität des Präfrontalkortex' mit Hilfe der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) gesteigert werden kann. In Analogie zu tierexperimentellen Untersuchungen konnte in einer Gruppe gesunder Probanden nach einer Stimulation mit rTMS verglichen mit einer Placebobedingung eine verringerte Furchtreaktion gezeigt werden, die auch während des Abrufs des Extinktionsgedächtnis nach 24 Stunden und unabhängig von einer erneuten Stimulation noch nachweisbar war. In einem nächsten Schritt wurde, wiederum in Anlehnung an tierexperimentelle Studien, die Generalisierung eines Extinktionstrainings auf einen ebenfalls konditionierten, aber nicht extingierten Stimulus untersucht. Hierbei zeigte sich eine partielle Bestätigung der Hypothesen. So konnten zwar auf behavioraler Ebene keine Gruppenunterschiede zwischen einer aktiven und einer Placebobedingung detektiert werden, in der aktiven Gruppe ließ sich 24 Stunden nach der Stimulation jedoch eine erhöhte präfrontale Kortexaktivierung auf den nicht-extingierten Stimulus zeigen. Diese Studienergebnisse werden auf Basis einer weiteren Arbeit zu Gen-Umwelt-Einflüssen diskutiert. Hierbei konnte eine Konstellation bestehend aus der Risikovariante (T Allel) des Neuropeptid S Rezeptor Gens (NPSR1 rs324981) und einer erhöhten Angstsensitivität im Unterschied zu einer homozygoten AA Genotyp-Gruppe mit einer verringerten präfrontalen Kortexaktivierung auf negative emotionale Stimuli assoziiert werden. Unter Einbezug des literarischen Kontexts zu NPSR1 und dem Auftreten der Panikstörung legen diese Ergebnisse nahe, dass insbesondere solche und ähnliche Risikogruppen von einer Augmentationsstrategie mit rTMS profitieren könnten. Zusammenfassend bestätigen die vorliegenden Studien die Rolle des Präfrontalkortex bei der Furchtextinktion und legen den Einsatz der rTMS für die Verbesserung der Expositionstherapie nahe. Aus diesen präklinischen Arbeiten werden Hinweise für die Umsetzung von klinischen Studien generiert, die über die Augmentation von Exposition mit rTMS zu einer Rückfallreduktion bei der Therapie von Angststörungen beitragen könnten. KW - Angststörung KW - Fear Conditioning KW - Fear Extinction KW - Transcranial Magnetic Stimulation KW - Anxiety Disorders KW - Prefrontalt Cortex KW - Konditionierung KW - Präfrontaler Cortex KW - Fear Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133403 ER - TY - THES A1 - Dischinger, Ulrich Severin T1 - Auswirkungen unterschiedlicher Haltungsbedingungen auf Phänotyp und Genexpression im Mausmodell T1 - Effects of different environmental conditions on phenotype and gene expression in the mouse model N2 - In zahlreichen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Umweltbedingungen im frühen Lebensalter einerseits die Entwicklung von Resilienz, d.h. Widerstandsfähigkeit gegenüber Stressoren, andererseits aber auch die Entwicklung physischer und psychischer Erkrankungen im weiteren Lebensverlauf beeinflussen können. Dabei wird angenommen, dass sich sowohl dezidiert positive als auch in Maßen aversive Umweltbedingungen mit rezidivierender Stressbelastung günstig auf die Resilienz im späteren Leben auswirken können. Auf neurobiologischer Ebene scheinen dabei das CRH und seine Rezeptoren (CRHR1 und CRHR2), das NPY-System sowie das NPS-System (insbesondere NPS-Rezeptor) eine besondere Rolle zu spielen. Jedoch sind die exakten Zusammenhänge und neurobiologischen Grundlagen weiterhin nur unzureichend aufgeklärt. Dies ist insbesondere insofern bedauernswert, da weiterer Erkenntnisgewinn auf diesem Gebiet möglicherweise Präventionsstrategien und Therapieoptionen für den Menschen begründen könnte. Um die Auswirkung der Umweltbedingungen im frühkindlichen Lebensalter auf die Resilienz im späteren Leben weiter aufzuklären, wurden im Rahmen dieser Arbeit insgesamt 310 Cd1-Mäuse den Haltungsbedingungen "Environmental Enrichment" (EE, Stimulation durch Spielobjekte) und "Maternal separation" (MS, wiederholte Stressbelastung durch Separation der Nachkommen vom Muttertier) sowie Standardhaltungsbedingungen unterworfen. Insgesamt 31 männlichen Tieren wurde im Alter von vier Wochen die Gehirne entnommen und aus diesen jeweils die Regionen Frontalcortex, Striatum, Nucleus accumbens, Hippocampus, Amygdala, dorsale Nuclei raphes und Hypothalamus herauspräpariert. Aus den gewonnenen Proben wurde RNA extrahiert, hieraus cDNA synthetisiert und abschließend - nach Ausschluss von Kontamination und Integritätsprüfung - die Expressionsraten der untersuchten Gene mittels RT-qPCR quantifiziert. Um auch verhaltensbiologische Konsequenzen der unterschiedlichen Haltungsbedingungen zu erfassen, wurden außerdem 30 weibliche sowie 30 männliche Tiere im weiteren Lebensverlauf verschiedenen Verhaltenstests zugeführt. In den Sucrose-Präferenz-Tests zeigten sich Effekte der Haltungsbedingung auf Sucrose-Konsum und Präferenz mit signifikant geringeren Werten der Haltungsgruppe EE. Bei der Auswertung der Openfield-Tests fanden sich Gruppen-Geschlechter-Interaktionseffekte mit signifikant geringeren Werten (Gesamtstrecke, Strecke und Aufenthaltsdauer im zentralen Bereich, Eintritte in den zentralen Bereich) der weiblichen EE-Tiere. In den Barnes Maze-Tests benötigten die Tiere der Haltungsgruppe EE an den meisten Testtagen signifikant weniger Zeit, um in die Escape-Box zu "entkommen". Auf neurobiologischer Ebene fanden sich signifikante Unterschiede der CRH-Expressionsraten in Amygdalae und Frontalcortex, der CRHR 1-Expressionsraten in Amygdalae und Hypothalamus sowie der CRHR2-Expressionsraten in Amygdalae und Hippocampus. Demgegenüber konnte kein signifikanter Effekt der Haltungsbedingung auf das NPY-System gefunden werden. Jedoch ließen sich signifikante Unterschiede der NPSR1-Expressionsraten in Amygdalae, Frontalcortex, dorsalen Nuclei raphes und Hypothalamus feststellen. Es kann also grundsätzlich von Auswirkungen unterschiedlich aversiver Haltungsbedingungen auf die Stress-Resilienz von Versuchstieren ausgegangen werden. Dies ist einerseits für Tierversuche allgemein von grundsätzlicher Bedeutung. Andererseits legen die Resultate eine entsprechende frühkindliche "Programmierung" auch im Menschen nahe. N2 - Chronic stress leads to several somatic and psychiatric diseases. Especially chronic stress in early stages of life predisposes to psychiatric disease in later life due to plasticity and therefore adaptability of the human brain in early life. On the other side repeated stress as well as decidedly positive conditions in early life potentially lead to resilience against stressors in later life. Data from animal studies suggest both options. Further insight into this matter could establish new prevention strategies in humans. The aim of this paper was to further examine the consequences of repeated stress on behaviour and gene expression in later life compared to decidedly positive conditions in a mouse model. Several genes, which play a role in stress processing, were examined, the CRH system, the NPY system and the NPS receptor. We found several effects of repeated stress vs. decidedly positive conditions in early life on behaviour and gene expression in later life, which were unfortunately not consistent. Further studies should be undertaken to gain further insight into this matter. KW - Stress KW - Resilienz KW - Prävention KW - Stress KW - Resilienz KW - resilience KW - Prävention KW - Prevention Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142955 ER - TY - THES A1 - Spiegel, Silvana T1 - Mikrokernfrequenzanalyse unter dem Einfluss von Methylphenidat und chronischem Stress bei adultem ADHS T1 - Influence of methylphenidate and chronic stress on micronucleus assay in adult ADHD N2 - Einleitung: Methylphenidat (MPH) als Medikament der ersten Wahl bei Patienten mit einem Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) ist für die Therapie von Kindern aber auch von Erwachsenen weit verbreitet. Weil es immer noch Sicherheitsbedenken gegen dieses Medikament gibt, wurde in der vorliegenden Studie untersucht, ob die Langzeiteinnahme von MPH unschädlich hinsichtlich eines zytogenetischen Effektes ist. Ein weiteres Ziel war die Beurteilung von chronischer psychosozialer Stressbelastung von Patienten im Vergleich zu Kontrollprobanden und zu beurteilen ob die Medikation einen Einfluss auf die Höhe des Stresses hat. Nicht zuletzt war das dritte Ziel der Studie zu untersuchen, ob Stress selbst zu zytogenetischen Schäden führt. Material und Methoden: Lymphozyten von 72 (42 ADHS- und 28 gesunde Kontrollprobanden) geschlechts- und altersgematchte Probanden im Alter von 18-28 Jahren, wurden aus venösem Blut für den Mikronukleusassay isoliert. Hauptendpunkt der Studie war die Mikrokernanzahl in binukleären Zellen. Die psychosoziale Stressbelastung der letzten drei Monate wurde mit dem Trier Inventar zum chronischen Stress (TICS) gemessen. Zusätzlich wurden Speichelproben für eine Cortisolmessung gesammelt. Ergebnisse: Ein Einfluss der MPH-Einnahme auf die Mikrokernfrequenz konnte nicht gefunden. ADHS-Patienten wiesen eine signifikant höhere Stressbelastung im Vergleich zu den Kontrollprobanden auf. Ein signifikanter positiver Einfluss auf das chronische Stresserleben unter MPH-Einnahme konnte bei Einnahme von mehr als 1 Jahr beobachtet werden. Die Stressbelastung der ADHS-Patienten und Kontrollprobanden zeigte keine Korrelation zu zytogenetischen Endpunkten. Eine kleine Untergruppe, ADHS-Patienten mit Komorbidität Depression, zeigte jedoch signifikante erhöhte Mikrokernfrequenzanzahlen unter stark erhöhtem chronischen Stress. Aussichten: Aus unserer Sicht kann MPH auch in der Langzeittherapie sicher hinsichtlich eines Krebsrisikos in gewichts- und symptomadaptierter Dosis eingesetzt werden. Weitere Studien sind nötig um das Krebsrisiko bei chronischer erhöhter Stressbelastung abzuschätzen. N2 - Introduction: Methylphenidate (MPH) as first line treatment for patients with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is widely used not only for therapy in children but also in adults. Because there are still safety concerns for this medication this study investigated if the long term treatment of MPH is harmless regarding to cytogenetic effects. A further aim was to compare the psychosocial stress levels of ADHD patients to those in control subjects and to investigate if MPH medication has an influence on self-perceived stress levels in ADHD. The third aim of this study was to explore if psychosocial stress leads to cytogenetic damage. Materials and methods: Lymphocytes of 72 subjects (42 ADHD and 28 healthy control subjects), matched in age and gender(aged 18-28 years) were isolated from venous blood for micronucleus assay. Main endpoint was the micronucleus frequency in binucleated cells. Psychosocial stress exposure of the last three month was measured by Trier Inventory for Chronic Stress (TICS). Additionally saliva samples were collected for cortisol measurement. Results: An influence of MPH intake on cytogenetic markers could not be found. ADHD patients showed significantly higher stress levels in comparison to control subjects. Patients taking MPH for more than one year displayed significantly lower chronic psychosocial stress levels than patients taking it less than one year or not-treated patients. Stress exposure of ADHD patients and control subjects showed no correlations to cytogenetic endpoints. A small subgroup of ADHD patients with comorbid depression showed significantly higher micronuclei frequencies and reported greater increased chronic stress. Views: We conclude that MPH in weight - and symptom - adjusted dose can be safely used also for long term treatment regarding to cancer risk. Further studies are necessary to estimate cancer risk for increased chronic stress exposure. KW - ADHS KW - psychosozialer Stress KW - psychosocial stress KW - adult ADHD KW - micronucleus test KW - chronischer Stress KW - chronical stress KW - Mikrokernfrequenzanalyse Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139387 ER - TY - THES A1 - Heil, Alexandra T1 - Assoziation einer DGKH-Risikogenvariante mit phänotypischen Merkmalen bei bipolar-affektiv erkrankten Patienten T1 - Association of a DGKH-risk-gene variant with phenotypical symptoms in bipolar patients N2 - Die Tatsache, dass sich DGKH-GAT in einer vorausgehenden Studie als ein krankheitsübergreifender Risiko-Haplotyp für verschiedene Stimmungserkrankungen herausstellte, legte für uns den Schluss nahe, dass dieser Einfluss auf psychiatrische Symptome haben könnte, die typischerweise mit Stimmungsschwankungen einhergehen. In Anlehnung an das Endophänotypenkonzept vermuteten wir, dass wir über die Symptomebene möglicherweise Parameter definieren könnten, die enger mit DGKH-GAT assoziiert sind als die bipolar-affektive Erkrankung selbst. Ziel dieser Doktorarbeit war es daher, den Einfluss von DGKH-GAT auf klinische Symptome in einer bipolaren Stichprobe darzustellen, wobei wir insbesondere eine Assoziation mit der Dimension „Erregung“, in welcher typische manische Symptome zusammengefasst sind, und der Dimension „Depression“, die typische depressive Symptome umfasst, vermuteten. Zur Erfassung der psychiatrischen Symptome verwendeten wir den OPCRIT (McGuffin et al., 1991; Farmer et al., 1992), eine Checkliste von 90 Items, die Psychopathologie und sozio-demographische Hintergrundinformation erfasst. Um die so erhobenen Daten statistisch sinnvoll auswerten zu können, war eine Zusammenfassung der Items in Dimensionen notwendig. In der Vergangenheit waren zahlreiche Faktorenmodelle für den OPCRIT berechnet worden. Wir entschlossen uns, das 9-Faktorenmodell von Maciukiewicz et al. (2012) zu übernehmen. Als Dimensionen wurden somit „Depression“, „atypische Depression“, „Desorganisation“, „soziales Funktionsniveau“, „Erregung“, „Positiv“, „Psychotisch“, „Substanzgebrauch“ und „Negativ“ definiert. In dieser Arbeit wurde nun für 186 bipolare Patienten die klinische Symptomatik über die gesamte Lebenszeit mittels OPCRIT erfasst. Das Sample setzte sich aus 106 GAT-Trägern und 80 Nicht-Trägern zusammen. Eine signifikante Assoziation mit dem Vorhandensein von DGKH-GAT konnte lediglich für die Dimension „Substanzgebrauch“ ermittelt werden. Da jedoch zwischen Frauen und Männern ein signifikanter Unterschied für diese Dimension bestand und die Merkmale Geschlecht und Vorhandensein von DGKH-GAT statistisch voneinander abhängig waren (t (108) = 3,7; p = 0,000), wurden die Geschlechter nochmals getrennt voneinander berechnet. Hierbei stellte sich heraus, dass bei den Frauen keine Assoziation von DGKH-GAT mit einer OPCRIT-Dimension mehr nachgewiesen werden, wohingegen die signifikante Assoziation zwischen DGKH-GAT und „Substanzgebrauch“ bei den männlichen Probanden weiterhin bestand (t (56,4) = -3,56; p = 0.01). DGKH-GAT zeigte entgegen unserer Erwartung keine Assoziation mit den Stimmungsdimensionen „Depression“ und „Erregung“. Diese Arbeit legt also nahe, dass DGKH-GAT keinen Einfluss auf die Ausprägung von Stimmungssymptomen hat. Möglicherweise lässt sich dieses Ergebnis dadurch erklären, dass, wenn man von einem polygenen Vererbungsmuster mit kleinen Effektstärkten eines einzelnen Haplotyps wie DGKH-GAT auf die klinische Ausprägung von psychiatrischen Symptomen ausgeht, unsere Samplegröße von 186 Patienten für den untersuchten genetischen Zusammenhang zu gering war. Damit wären weitere Untersuchungen mit größeren Kollektiven notwendig, um den Einfluss von DGKH-GAT sicher beurteilen zu können. Es erscheint auch denkbar, dass klinische Symptomkomplexe grundsätzlich nicht geeignet sind, um die Auswirkungen einer genetischen Risikovariante zuverlässig abzubilden, da sie zeitlich nicht stabil sind und durch viele Umweltfaktoren beeinflusst werden können. Bisher ist die exakte Rolle, die das von DGKH kodierte Enzym in der Pathophysiologie der bipolar-affektiven Erkrankung spielt, noch nicht vollständig aufgeklärt worden. Da DGKH am lithiumregulierten Signalweg beteiligt ist, könnte man spekulieren, dass es auf einer ähnlichen Ebene wirkt wie Lithium. Das Medikament übt keinen großen Einfluss auf den Phänotyp aus, sondern verhindert das „Kippen“ in eine Krankheitsphase. Möglicherweise wirkt der Risiko-Haplotyp DGKH-GAT entgegengesetzt, indem er die Erkrankung „anstößt“, wohingegen der Verlauf und die Ausprägung der klinischen Symptomatik durch andere Faktoren beeinflusst wird. N2 - A previous study suggested that haplotyp DGKH-GAT can be seen as common risk factor for mood disorders (bipolar disorder, unipolar depression and aADHD). Our aim was to show associations between haplotyp DGKH-GAT and mood symptoms as well as other psychiatric symptoms. We could not find any associations between DGKH-GAT and clinical symptoms. KW - Phänotypen KW - Bipolar DGKH-GAT Endophänotypen Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139051 ER - TY - THES A1 - Schölles, Kristina Joana T1 - Unterschiedliche Gehirnaktivierungsmuster bei psychiatrischen Patienten - eine Untersuchung mit funktioneller Nahinfrarotspektroskopie T1 - Different clusters of brain activation in psychiatric patients – an investigation with functional near-infrared spectroscopy N2 - Viele Patienten, die an Schizophrenie erkrankt sind, zeigen dauerhafte Einschränkungen in sozial-kommunikativen und sozial-kognitiven Kompetenzen. Dies führt oft zu sozialem Rückzug, erschwert alltägliche zwischenmenschliche Interaktion und mindert die Lebensqualität der Patienten deutlich. Jene Einschränkungen sind bei Patienten mit Negativsymptomatik oder chronischen Zuständen besonders ausgeprägt und könnten einer Minderaktivierung im Spiegelneuronensystem unterliegen. Ziel dieser Studie war es, Korrelate von Defiziten in der sozialen Interaktion bei schizophrenen Patienten mit überwiegender Negativsymptomatik im Gegensatz zu gesunden Kontrollpersonen auf verschiedenen Ebenen darzustellen. Hierfür wurde die Fähigkeit zur sozialen Kognition anhand zweier verschiedener psychologischer Testverfahren erhoben und zudem die Gehirnaktivierung während alltagsähnlicher sozialer Interaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie gemessen. Es konnte gezeigt werden, dass schizophrene Patienten mit vorherrschender Negativsymptomatik unter größeren Beeinträchtigungen zumindest in Teilaspekten von sozialer Kognition leiden als gesunde Kontrollpersonen. Hierbei steht Negativsymptomatik in Zusammenhang mit einer schlechteren Leistung im „Reading Mind in the Eyes Test“, was als „Undermentalizing“ angesehen werden kann. In Bezug auf die neurophysiologischen Messungen von Gehirnaktivität während alltagsähnlicher sozialer Interaktion konnte in der gesunden Kontrollgruppe eine fronto-temporo-parietale Aktivierung festgestellt werden. Hierbei steht insbesondere die Aktivität im Bereich des linken inferioren Parietallappens in Übereinstimmung mit den Ergebnissen zweier vorangegangener Studien (Egetemeir et al. 2011; Herrmann et al. 2015). In der Gruppe der schizophrenen Patienten dieser Studie jedoch zeigte sich keine während „Joint action“ spezifische Aktivität in temporo-parietalen Gehirnregionen. Ebenso war die Gehirnaktivität in den klassischen Spiegelneuronenarealen bei den Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe vermindert. Stattdessen kam es in der Patientengruppe zu einer erhöhten präfrontalen Gehirnaktivierung. Diese verschiedenartige Aktivierungsstrategie bei „Joint action“ kann als kompensatorische Gehirnaktivität interpretiert werden, die es den Patienten ermöglicht, soziale Interaktion erfolgreich zu bewältigen. Falls etwa die entscheidende Rolle während der Bewältigung der vorliegenden „Joint action“-Aufgabe in der Vermittlung visuell-räumlicher Aufmerksamkeitsprozesse durch den inferioren Parietallappen liegt (Herrmann et al. 2015), ist denkbar, dass diese Fähigkeit durch kompensatorische Vorgänge im präfrontalen Kortex übernommen werden kann. Da die Patienten dieser Studie zumeist seit längerer Zeit oder in chronisch residualem Zustand an Schizophrenie mit Negativsymptomatik litten, liegt es nahe, dass sich die kompensatorischen Strategien im Laufe der Zeit durch das alltägliche Leben ausreichend etablieren konnten. Die verminderte Aktivität in Spiegelneuronenarealen innerhalb der Patientengruppe untermauert das Konzept zur Krankheitsentstehung der Schizophrenie von Mehta und Kollegen, welches besagt, dass Gene und Umweltfaktoren ein möglicherweise angeboren defektes Spiegelneuronensystem beeinflussen, wobei erniedrigte Spiegelneuronenaktivität mit Defiziten in sozial kognitiven Einschränkungen und Negativsymptomatik einhergehe (Mehta et al. 2014a). Diese Zusammenhänge können jedoch im Rahmen dieser Studie lediglich vermutet und nicht objektiviert werden. Durch die vorliegende Untersuchung konnte festgestellt werden, dass schizophrene Patienten mit Negativsymptomatik andere neuronale Strategien während alltagsähnlicher sozialer Interaktion nutzen als gesunde Personen, was einen weiteren Einblick in die neurobiologischen Grundlagen der Erkrankung erlaubt. N2 - Many schizophrenic patients show impairments in social cognitive skills especially those with negative symptoms. Often this leads to social withdrawal, aggravates every day social interaction and reduces the quality of life of the patients. Several of these aspects could underlie a deficit in the mirror neuron system (MNS). In the present study different aspects of social interaction were investigated and compared between 16 schizophrenic patients and 17 healthy controls. Therefore, the ability of social cognition was tested by two different neuropsychological tests. In addition to that, functional brain activity including activation of the MNS was measured by functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) during a real-life joint action task. This joint action paradigm was published before and led to a consistent activation of the left inferior parietal lobe (IPL) in healthy subjects (Egetemeir et al. 2011; Herrmann et al. 2015). The results show that schizophrenic patients with predominant negative symptoms use different clusters of neural activity during social interaction. By group contrast it could be shown that healthy participants had a significant higher activation in temporo-parietal regions than the patients who showed higher activation in prefrontal areas. Furthermore MNS activity was less in the patient than in the control group. Regarding social cognition patients performed worse in the “Reading the Mind in the Eyes Test”. But despite possible partial impairments in social cognition or dysfunctional brain regions it could be shown that schizophrenic patients are able to successfully manage social interaction through probably engaging compensatory brain strategies. KW - Schizophrenie KW - NIR-Spektroskopie KW - Interaktion KW - Spiegelneuron KW - NIRS KW - MNS KW - schizophrenia KW - joint-action KW - social interaction Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138737 ER - TY - THES A1 - Möll, Mira Therese T1 - Stimulation des Präfrontalkortex mittels tDCS - eine fNIRS-Studie T1 - Transcranial direct current stimulation of the prefrontal cortex - a fNIRS study N2 - In der vorliegenden Arbeit sollte herausgefunden werden, ob die bilaterale Stimulation mittels transkranieller Gleichstromstimulation das Arbeitsgedächtnis von gesunden Probanden beeinflussen kann. Stimulationsorte waren der rechte und linke dorsolaterale Präfrontalkortex mit der Referenzelektrode auf der jeweils kontralateralen Seite. Aus diesem Grund wurden zwei Versuchsgruppen gebildet, die jeweils anodal oder kathodal links für eine Gesamtdauer von ca. 25 Minuten stimuliert wurden. Eine dritte Versuchsgruppe erhielt eine Sham-Stimulation und fungierte daher als Placebogruppe. Als Paradigma nutzten wir einen n-Back-Test mit je drei Bedingungen (0-Back, 1-Back und 2-Back), der vier Minuten nach Stimulationsbeginn startete. Einerseits wurden die Ergebnisse hinsichtlich des Verhaltens anhand der richtig und falsch gegebenen Antworten sowie andererseits die mittleren Reaktionszeiten im n-Back-Task analysiert. Hier zeigte sich im Bereich Genauigkeit kein signifikanter Unterschied zwischen den Versuchsgruppen und somit keine signifikante Verbesserung des Verhaltens durch tDCS. Es gibt einerseits Hinweise darauf, dass man mit einer höheren Stromstärke als den hier gewählten 1 mA stimulieren muss. Andererseits ist es möglich, dass die bilaterale Stimulation mit tDCS im vorliegenden Setting nur bei Menschen eine Wirkung zeigt, die aufgrund von neurophysiologischen Erkrankungen bereits ein Defizit des Arbeitsgedächtnisses aufweisen. Zusätzlich spielt die Position der Referenzelektrode am jeweils kontralateralen DLPFC eine Rolle und hat in der vorliegenden Studie vermutlich zu Wechselwirkungen und Störeffekten geführt. Hinsichtlich der mittleren Reaktionszeiten zeigten sich ebenfalls Hinweise darauf, dass das bilateral generierte Stromfeld signifikante Effekte minimiert hat. Es zeigt sich in der Bedingung 1-Back eine verbesserte Reaktionszeit in der Gruppe, die kathodal links stimuliert wurde. Diese Ergebnisse sind allerdings nicht für die Bedingung 2-Back zu beobachten, weswegen dies nicht als klassischer Effekt auf das Arbeitsgedächtnis gedeutet werden kann. Möglicherweise hätte hier analog zu Vergleichsstudien ebenfalls eine höhere Intensität oder eine längere Stimulationsdauer zu Effekten in der Bedingung 2-Back führen können. Diese Fragestellung bezüglich der Kombination der Stimulationsparameter sollte Gegenstand weiterer Studien sein. Hinsichtlich der Beeinflussung der positiven und negativen Emotionen zeigte sich, dass die anodale tDCS-Stimulation über dem linken DLPFC mit Referenzelektrode über dem rechten DLPFC zu einer signifikant geringeren Abnahme der positiven Emotionen unmittelbar nach der Messung führt. Dies deckt sich mit Erkenntnissen aus vorherigen Studien und zeigt, dass sich die Emotionsverarbeitung mittels tDCS beeinflussen lässt. Des Weiteren wurde die Dynamik der relativen Oxy-Hb und Deoxy-Hb-Konzentrationen in den verschiedenen Hirnarealen in Echtzeit während des n-Back-Tasks mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie mit 52 Emittern und Detektoren überprüft. Hier zeigte sich, dass vor allem die Gruppe, die anodal über dem linken DLPFC und kathodal über dem rechten DLPFC stimuliert wurde, in der Bedingung 2-Back eine signifikant geringere Mehraktivierung zur Baseline im Bereich der Kathode rechtshemisphäral aufweist. Im genaueren Vergleich zeigt sich eine Störung der Aktivität dieser Gruppe im Vergleich zur Sham-Kondition, die sich beidseits frontotemporal präsentiert mit einer deutlicheren Störung auf der rechten Seite. Ein ähnlicher Effekt mit einer Störung rechts frontotemporal konnte im Übergang von N1 zu N2 in der Gruppe Anodal links beobachtet werden. Dieser Effekt zeigte sich überraschenderweise auch in der Stimulationsgruppe, die umgekehrt kathodal links und anodal rechts stimuliert wurde. Da dieser Bereich rechts frontotemporal des Hirns vor allem bei Aufmerksamkeitsprozessen eine Rolle spielt, stellt sich die Frage, ob das vorliegende tDCS-Setting und das damit verbundene Stromfeld einen negativen Einfluss auf Aufmerksamkeitsprozesse haben könnten. In der vorliegenden Studie konnten hinsichtlich des Verhaltens keine dazu passenden signifikanten Unterschiede beobachtet werden. Dies sollte in weiterführenden Studien mit anderen Stimulationsintensitäten genauer untersucht werden. Die in anderen Studien beobachteten Phänomene, dass die anodale Stimulation eine exzitatorische Wirkung und die kathodale Stimulation eine inhibitorische Wirkung hat, konnten in der vorliegenden Arbeit nicht gezeigt werden. Vermutlich hat das generierte Stromfeld durch parallel eingesetzte anodale und kathodale Stimulation gegenseitige Effekte gestört oder sogar aufgehoben. Das hier genutzte Setting ist somit nur bedingt für Studien zu empfehlen. Zumindest hat sich dadurch aber gezeigt, dass tDCS auch andere Hirnbereiche außerhalb des Stimulationsgebiets beeinflussen und nicht als eingeschränkt lokale Stimulationsmethode angesehen werden kann. Zudem hat sich gezeigt, dass die Dokumentation der hämodynamischen Veränderungen mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie eine durchaus effektive Methode ist, um Veränderungen der Hirnaktivität simultan zur Stimulation mit tDCS aufzuzeigen und mit beobachteten Verhaltensdaten in Kontext zu setzen. N2 - In this study we wanted to show if bilateral tDCS with 1 mA can stimulate the working memory of healthy persons. Electrodes were located on F3 and F4 simultaneously according to the left and right dorsolateral prefrontal cortex. Therefore there were two stimulation groups with the setting anode left/kathode right and kathode left/anode right. The tDCS-stimulation lasted approximately 25 minutes. In addition, a third group with sham stimulation was added as a placebo group. Our paradigma was a modified n-Back-Tast with three conditions (0-back, 1-back, 2-back), which started 4 minutes after the beginning of the stimulation. On the one hand we analysed the correct and false answers. On the other hand we looked at the reaction times of the different stimulation groups. Concerning the number of right answers, there was no significant difference between the groups detectable. We assume that stimulation with a higher current is necessary. In addition, the bilateral setting could possibly only affect people with neuropsycholocical illnesses who already show deficits in working memory. Also, we suspect interdependencies and parasitics between stimulation and reference electrode. According to the results of reaction times we suppose similar effects. Faster reaction times in the n1-back condition in the group kathodal left/anodal right are not reflected in the n2-back condition, so this can not be seen as an effect of ameliorated working memory. Probably a higher current or longer stimulation is necessary to cause effects also in the n2-back condition. According to the positive and negative emotions anodal tDCS over the left DLPFC with the reference electrode over the right DLPFC causes a significant lower decrease of positive emotions. This confirms results of other studies. While stimulation, the dynamics of oxy-hb and deoxy-hb concentrations were measured with near-infrared spectroscopy. The group anodal left/kathodal right showed a significant lower activation in the n2-condition compared to baseline. We detected an interference especially in right frontotemporal areas. The same effect appears during the passage from condition n1-back to condition n2-back. Suprisingly, this effect is also detectable in the other stimulation group (kathodal left/anodal right). We assume that processes of attention and alertness which are set in frontotemporal areals could be affected by tDCS, although we couldn't determine any group differences concerning behavior in our study. This should be further investigated in future studies with different current intensities. The bilateral setting chosen in this study is therefore suitable only to a limited extent. Anyway, this study showed that tDCS can influence other cerebral areas than initially estimated. Also, it showed the importance of measuring haemodynamic changes with near-infrared spectroscopy simultanously in order to understand the effects of tDCS properly. KW - Arbeitsgedächtnis KW - Nahinfrarotspektroskopie KW - tDCS KW - Arbeitsgedächtnis KW - working memory KW - near-infrared spectroscopy KW - Nahinfrarotspektroskopie KW - dorsolateraler Präfrontalkortex Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-132808 ER - TY - THES A1 - Lang, Sebastian T1 - Funktionalität eines Dinukleotid-Polymorphismus in der Promoterregion der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS1) T1 - A functional dinucleotide-repeat polymorphism in the promoter region of neuronal nitric oxide synthase (NOS1) N2 - NOS1, das für die neuronale Stickstoffmonoxidsynthase (NOS-I) kodierende Gen, konnte bislang durch eine stetig wachsende Zahl an Untersuchungen mit verschiedenen Pathomechanismen bedeutsamer neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Der Dinukleotid-Polymorphismus im Promotergen von NOS1, für welchen in der Population verschieden lange Allelen existieren, war bislang bezüglich der durch ihn vermittelten Wirkungen kaum untersucht. Um die Relevanz und Funktionalität des Promoterpolymorphismus NOS1 Ex1f-VNTR zu erforschen, wurde in der vorliegenden Arbeit ein Reportergen-Assay durchgeführt, der den Einfluss verschieden langer Allele auf transkriptionaler Ebene verdeutlichen sollte. Hierfür wurden NOS1 Exon 1f-Promoterregionen mit unterschiedlich langen VNTRs in einen Luciferase-Genvektor kloniert und der Einfluss der verschiedenen Allellängen auf die Aktivität des Reportergens ermittelt. Hierbei zeigte sich der Einfluss der Allele dergestalt, dass das Vorhandensein kurzer Allele des NOS1 Ex1f-VNTR in verminderter Aktivität des Reportergens resultierte. Durchgeführte Stimulationsversuche mit Östrogen und Forskolin ergaben hingegen keine signifikante Änderung der Transkriptionsaktivität. Im DNA-Microarray konnten mit kurzen Allelen des NOS1 Ex1f-VNTR assozierte Alterationen im Transkriptom des humanen Brodmann-Areals 46 nachgewiesen werden, was Wechselwirkungen zwischen dem Vorhandensein kurzer Allele des NOS1 Ex1f-VNTR und der Gentranskription psychiatrisch relevanter Gene demonstriert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass der NOS1 Ex1f-VNTR Einfluss auf transkriptionaler Ebene ausübt und mit psychiatrischen Krankheiten assoziiert ist, was ihn weiterhin zu einem wichtigen Forschungsobjekt macht und in die Gruppe klinisch bedeutsamer Polymorphismen einreiht. N2 - NOS1, the coding gene for the neuronal nitric oxide synthase (NOS-I), has been linked to various pathomechanisms of neurologic and psychiatric disorders by a steadily growing body of work. The dinucleotide polymorphism contained in the NOS1 promotergene, existing in a variety of allelic lengths, has so far been rarely investigated in terms of influence. To determine transcriptional functionality and relevance of different lengths of the promoter polymorphism NOS1 Ex1f-VNTR, a reporter gene assay has been carried out in the herein presented study. By cloning NOS1 Ex1f-VNTR promoter regions containing different lenghts oft the VNTR in a Luciferase-gene vector, the influence of different promoter alleles on reporter gene activity has been demonstrated. A reduced reporter gene activity has been shown in the presence of short alleles of the NOS1 Ex1f-VNTR. Accomplished trials of stimulating activity via estrogene and forskoline treatment resulted in no further changes of repoter gene activity. In DNA-Microarray studies an association of short NOS1 Ex1f-VNTR alleles and transcriptome alterations in human Brodmann area 46 has been detected, indicating a correlation of short NOS1 Ex1f-VNTR alleles and transcription of genes involved in psychiatric disorders. These results demonstrating the functionality of the NOS1 Ex1f-VNTR confirm its clinical relevance and the importance of its further investigation. KW - Stickstoffmonoxid-Synthase KW - Polymorphismus KW - NMDA-Rezeptor KW - Impulsivität KW - Stickstoffmonoxid KW - NOS1VNTR Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-128706 ER -