TY - THES A1 - Dehmer, Markus T1 - A novel USP11-TCEAL1-mediated mechanism protects transcriptional elongation by RNA Polymerase II T1 - Ein neuer USP11-TCEAL1 vermittelter Mechanismus schützt die transkriptionelle Elongation der RNA Polymerase II N2 - Deregulated expression of MYC oncoproteins is a driving event in many human cancers. Therefore, understanding and targeting MYC protein-driven mechanisms in tumor biology remain a major challenge. Oncogenic transcription in MYCN-amplified neuroblastoma leads to the formation of the MYCN-BRCA1-USP11 complex that terminates transcription by evicting stalling RNAPII from chromatin. This reduces cellular stress and allows reinitiation of new rounds of transcription. Basically, tumors with amplified MYC genes have a high demand on well orchestration of transcriptional processes-dependent and independent from MYC proteins functions in gene regulation. To date, the cooperation between promoter-proximal termination and transcriptional elongation in cancer cells remains still incomplete in its understanding. In this study the putative role of the dubiquitinase Ubiquitin Specific Protease 11 (USP11) in transcription regulation was further investigated. First, several USP11 interaction partners involved in transcriptional regulation in neuroblastoma cancer cells were identified. In particular, the transcription elongation factor A like 1 (TCEAL1) protein, which assists USP11 to engage protein-protein interactions in a MYCN-dependent manner, was characterized. The data clearly show that TCEAL1 acts as a pro-transcriptional factor for RNA polymerase II (RNAPII)-medi- ated transcription. In detail, TCEAL1 controls the transcription factor S-II (TFIIS), a factor that assists RNAPII to escape from paused sites. The findings claim that TCEAL1 outcompetes the transcription elongation factor TFIIS in a non-catalytic manner on chromatin of highly expressed genes. This is reasoned by the need regulating TFIIS function in transcription. TCEAL1 equili- brates excessive backtracking and premature termination of transcription caused by TFIIS. Collectively, the work shed light on the stoichiometric control of TFIIS demand in transcriptional regulation via the USP11-TCEAL1-USP7 complex. This complex protects RNAPII from TFIIS-mediated termination helping to regulate productive transcription of highly active genes in neuroblastoma. N2 - Die deregulierte Expression von MYC Onkoproteinen ist ein zentrales Event in vielen huma-nen Krebsarten. Aus diesem Grund sind das Verständnis und die gezielte Bekämpfung MYC-getriebener Mechanismen in der Tumorbiologie nach wie vor eine große Herausforderung. In MYCN-amplifizierten Neuroblastomen führt eine übermäßig hohe Transkriptionsrate zur stress-bedingten Rekrutierung des MYCN-BRCA1-USP11-Komplexes. Dieser Komplex be-endet vorzeitig die Transkription, indem er RNAPII Moleküle vom Chromatin wirft. Durch diesen Mechanismus wird zellulärer Stress reduziert und ermöglicht dadurch einen erneuten Start der Transkription. Grundsätzlich stellen Tumoren mit einer Amplifikation von einem der MYC Proteine hohe Anforderungen an eine feine Abstimmung der einzelnen Schritte in der Transkription. Dies ist sowohl abhängig als auch unabhängig von den bereits beschriebe-nen Funktionen der MYC-Proteine in der Genregulation. Bis heute ist das Zusammenspiel zwischen promoter-proximaler Termination und transkriptioneller Elongation noch nicht vollständig aufgeklärt. In dieser Studie wurde eine potenzielle Rolle von USP11 in der Regulation der Transkription weitergehend untersucht. Zunächst wurden mehrere Interaktionspartner von USP11, die an der Regulation der Transkription in Neuroblastom Krebszellen beteiligt sind, identifiziert. Es wurde insbesondere das Transcription Elongation Factor A Like 1 (TCEAL1) Protein charak-terisiert. Dieses Protein unterstützt USP11 dabei, Protein-Protein-Interaktionen MYCN-vermittelt einzugehen. Die Daten zeigen, dass TCEAL1 als pro-transkriptioneller Faktor für die RNA-Polymerase II (RNAPII) -vermittelte Transkription fungiert. Genauer, TCEAL1 kontrolliert den Transkriptionsfaktor S-II (TFIIS), einen Faktor, der der RNAPII dabei hilft, die Transkription nach einem kurzen Pausieren („pausing“) fortzusetzen. Die Ergebnisse zei-gen, dass TCEAL1 den Elongationsfaktor TFIIS auf nicht-katalytische Weise von dem Chromatin von hochexprimierten Genen verdrängt. Dies ist darin begründet, dass die Funkti-on von TFIIS bei der Transkription reguliert werden muss. TCEAL1 gleicht übermäßiges Zurückwandern der RNAPII und die vorzeitige Beendigung der Transkription, das durch TFIIS vermittelt wird, aus. Diese Arbeit gibt Aufschluss über die stöchiometrische Kontrolle des TFIIS-Bedarfs bei der Transkriptionsregulation durch den USP11-TCEAL1-USP7-Komplex. Dieser Komplex schützt die RNAPII vor der TFIIS-vermittelter Termination der Transkription und trägt zur Regulierung einer produktiven Transkription hochaktiver Gene im Neuroblastom bei. KW - Transkription KW - N-Myc KW - Transcription Regulation KW - Pause Release KW - Ubiquitin Specific Protease 11 KW - transcription elongation factor A (SII)-like 1 (TCEAL1) KW - RNA Polymerase II (RNAPII) KW - Transcriptional Stress Response Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360544 ER - TY - THES A1 - Zhang, Tengyu T1 - Development of Modified polylysine based antibody conjugated nanoparticles with tumor-restricted, FcγR-independent stimulatory activity by targeting Fn14 T1 - Entwicklung modifizierter, mit Antikörpern konjugierter Nanopartikel auf Polylysinbasis mit tumorbeschränkter, FcγR- unabhängiger stimulierender Aktivität durch Ausrichtung auf Fn14 N2 - In this study, we developed an innovative nanoparticle formulation to facilitate the delivery of antitumor antibodies to tumor sites. The study commenced with the utilization of 13 bispecific antibody fusion proteins, which targeted the Fn14 receptor, thereby validating the pivotal role of crosslinking in Fn14 receptor activation. Subsequently, gold nanoparticles were activated using COOH-PEG-SH in combination with EDC/NHS, and subsequently conjugated with two Fn14-targeting antibodies, PDL192 and 5B6. Following this, a pH-sensitive shell was generated on the outer layer of the antibody-coupled gold nanoparticles through the application of chemically modified polylysine. The resultant complexes, termed MPL-antibody-AuNP, demonstrated a release profile reminiscent of the tumor microenvironment (TME). Notably, these complexes released antibody-AuNPs only in slightly acidic conditions while remaining intact in neutral or basic environments. Functionality analysis further affirmed the pH-sensitive property of MPL-antibody-AuNPs, demonstrating that the antibodies only initiated potent Fn14 activation in slightly acidic environments. This formulation holds potential for applicability to antibodies or ligands targeting the 80 TNFRSF family, given that gold nanoparticles successfully served as platforms for antibody crosslinking, thereby transforming these antibodies into potent agonists. Moreover, the TME disintegration profile of MPL mitigates the potential cytotoxic effects of antibodies, thereby circumventing associated adverse side effects. This study not only showcases the potential of nanoparticle formulations in targeted therapy, but also provides a solid foundation for further investigations on their clinical application in the context of targeting category II TNFRSF receptors with antibodies or ligands. N2 - In dieser Studie haben wir eine innovative Nanopartikel-Formulierung entwickelt, um die Auslieferung von Antitumor-Antikörpern an Tumorstellen zu erleichtern. Die Studie begann mit der Verwendung von 13 bispezifischen Antikörper-Fusionsproteinen, die auf den Fn14-Rezeptor abzielten, wodurch die entscheidende Rolle der Quervernetzung bei der Aktivierung des Fn14-Rezeptors bestätigt wurde. Anschließend wurden Goldnanopartikel unter Verwendung von COOH-PEG-SH in Kombination mit EDC/NHS aktiviert und danach mit zwei auf Fn14 abzielenden Antikörpern, PDL192 und 5B6, konjugiert. Daraufhin wurde eine pH-sensitive Schale auf der äußeren Schicht der mit Antikörpern gekoppelten Goldnanopartikel durch den Einsatz von chemisch modifiziertem Polylysin erzeugt. Die resultierenden Komplexe, bezeichnet als MPL-Antikörper-AuNP, zeigten ein Freisetzungsprofil, das an das Tumormikroumfeld (TME) erinnert. Bemerkenswert ist, dass diese Komplexe Antikörper-AuNP nur in leicht sauren Bedingungen freisetzten, während sie in neutralen oder basischen Umgebungen intakt blieben. Die Funktionalitätsanalyse bestätigte weiterhin die pH-empfindliche Eigenschaft der MPL-Antikörper-AuNPs, was zeigt, dass die Antikörper eine potente Fn14-Aktivierung nur in leicht sauren Bedingungen initiierten. Diese Formulierung hat Potenzial für die Anwendbarkeit auf Antikörper oder Liganden, die auf die Familie der TNFRSF abzielen, da die Goldnanopartikel erfolgreich als Plattformen für die Antikörpervernetzung dienten und diese Antikörper in potente Agonisten verwandelten. Darüber hinaus mildert das TME-Zerfallsprofil von MPL die potenziellen zytotoxischen Effekte der Antikörper, wodurch die damit verbundenen negativen Nebenwirkungen umgangen werden. Diese Studie zeigt nicht nur das Potenzial von Nanopartikel-Formulierungen in der gezielten Therapie auf, sondern bietet auch eine solide Grundlage für weitere Untersuchungen zu ihrer klinischen Anwendung im Kontext der Zielrichtung auf Kategorie-II-TNFRSF-Rezeptoren mit Antikörpern oder Liganden. KW - Immuntherapie KW - Immunotherapy Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-358650 ER - TY - THES A1 - Schwebs, Marie T1 - Structure and dynamics of the plasma membrane: a single-molecule study in \(Trypanosoma\) \(brucei\) T1 - Die Struktur und Dynamik der Plasmamembran: eine Einzelmolekülstudie in \(Trypanosoma\) \(brucei\) N2 - The unicellular, flagellated parasite Trypanosoma brucei is the causative agent of human African sleeping sickness and nagana in livestock. In the last decades, it has become an established eukaryotic model organism in the field of biology, as well as in the interdisciplinary field of biophysics. For instance, the dense variant surface glycoprotein (VSG) coat offers the possibility to study the dynamics of GPI-anchored proteins in the plasma membrane of living cells. The fluidity of the VSG coat is not only an interesting object of study for its own sake, but is critically important for the survival of the parasite in the mammalian host. In order to maintain the integrity of the coat, the entire VSG coat is recycled within a few minutes. This is surprisingly fast for a purely diffusive process with the flagellar pocket (FP) as the sole site for endo- and exocytosis. Previous studies characterising VSG dynamics using FRAP reported diffusion coefficients that were not sufficient to to enable fast turnover based on passive VSG randomisation on the trypanosome surface. In this thesis, live-cell single-molecule fluorescence microscopy (SMFM) was employed to elucidate whether VSG diffusion coefficients were priorly underestimated or whether directed forces could be involved to bias VSGs towards the entrance of the FP. Embedding the highly motile trypanosomes in thermo-stable hydrogels facilitated the investigation of VSG dynamics on living trypanosomes at the mammalian host's temperature of 37°C. To allow for a spatial correlation of the VSG dynamics to the FP entrance, a cell line was employed harbouring a fluorescently labelled structure as a reference. Sequential two-colour SMFM was then established to allow for recording and registration of the dynamic and static single-molecule information. In order to characterise VSG dynamics, an algorithm to obtain reliable information from short trajectories was adapted (shortTrAn). It allowed for the quantification of the local dynamics in two distinct scenarios: diffusion and directed motion. The adaptation of the algorithm to the VSG data sets required the introduction of an additional projection filter. The algorithm was further extended to take into account the localisation errors inherent to single-particle tracking. The results of the quantification of diffusion and directed motion were presented in maps of the trypanosome surface, including an outline generated from a super-resolved static structure as a reference. Information on diffusion was displayed in one map, an ellipse plot. The colour code represented the local diffusion coefficient, while the shape of the ellipses provided an indication of the diffusion behaviour (aniso- or isotropic diffusion). The eccentricity of the ellipses was used to quantify deviations from isotropic diffusion. Information on directed motion was shown in three maps: A velocity map, representing the amplitude of the local velocities in a colour code. A quiver plot, illustrating the orientation of directed motion, and a third map which indicated the relative standard error of the local velocities colour-coded. Finally, a guideline based on random walk simulations was used to identify which of the two motion scenarios dominated locally. Application of the guideline to the VSG dynamics analysed by shortTrAn yielded supermaps that showed the locally dominant motion mode colour-coded. I found that VSG dynamics are dominated by diffusion, but several times faster than previously determined. The diffusion behaviour was additionally characterised by spatial heterogeneity. Moreover, isolated regions exhibiting the characteristics of round and elongated traps were observed on the cell surface. Additionally, VSG dynamics were studied with respect to the entrance of the FP. VSG dynamics in this region displayed similar characteristics compared to the remainder of the cell surface and forces biasing VSGs into the FP were not found. Furthermore, I investigated a potential interference of the attachment of the cytoskeleton to the plasma membrane with the dynamics of VSGs which are anchored to the outer leaflet of the membrane. Preliminary experiments were conducted on osmotically swollen trypanosomes and trypanosomes depleted for a microtubule-associated protein anchoring the subpellicular microtubule cytoskeleton to the plasma membrane. The measurements revealed a trend that detachment of the cytoskeleton could be associated with a reduction in the VSG diffusion coefficient and a loss of elongated traps. The latter could be an indication that these isolated regions were caused by underlying structures associated with the cytoskeleton. The measurements on cells with an intact cytoskeleton were complemented by random walk simulations of VSG dynamics with the newly determined diffusion coefficient on long time scales not accessible in experiments. Simulations showed that passive VSG randomisation is fast enough to allow for a turnover of the full VSG coat within a few minutes. According to an estimate based on the known rate of endocytosis and the newly determined VSG diffusion coefficient, the majority of exocytosed VSGs could escape from the FP to the cell surface without being immediately re-endocytosed. N2 - Der einzellige, begeißelte Parasit Trypanosoma brucei ist der Erreger der humanen Afrikanischen Schlafkrankheit und Nagana bei Nutztieren. In den vergangenen Jahrzehnten hat er sich sowohl in der Biologie als auch im interdisziplinären Bereich der Biophysik als eukaryotischer Modellorganismus etabliert. So bietet der dichte variant surface glycoprotein (VSG) Mantel beispielsweise die Möglichkeit, die Dynamik von GPI-verankerten Proteinen in der Plasmamembran von lebenden Zellen zu untersuchen. Die Fluidität des VSG-Mantels ist nicht nur um ihrer selbst Willen ein interessantes Studienobjekt, sondern auch von entscheidender Bedeutung für das Überleben des Parasiten im Säugetierwirt. Damit die Integrität des Mantels erhalten bleibt, wird der gesamte VSG Mantel kontinuierlich innerhalb weniger Minuten ausgetauscht. Dies ist erstaunlich schnell für einen rein diffusiven Prozess, bei welchem die Geißeltasche (GT) der einzige Ort für Endo- und Exozytose ist. Bisherige Studien zur Charakterisierung der VSG Dynamik mit FRAP ermittelten Diffusionskoeffizienten, welche nicht ausreichten, um einen schnellen Austausch durch eine passive Randomisierung der VSG auf der Trypanosomenoberfläche zu ermöglichen. In dieser Arbeit wurde die Einzelmolekül-Fluoreszenzmikroskopie (EMFM) an lebenden Zellen eingesetzt, um herauszufinden, ob die VSG Diffusionskoeffizienten zuvor unterschätzt wurden oder ob gerichtete Kräfte beteiligt sein könnten, um VSGs zum Eingang der GT zu leiten. Die Einbettung der hochmotilen Trypanosomen in thermostabilen Hydrogelen erlaubte die Analyse der VSG Dynamik auf lebenden Trypanosomen bei einer Temperatur des Säugetierwirts von 37°C. Um eine räumliche Korrelation der VSG Dynamik mit dem Eingang zur GT zu ermöglichen, wurde eine Zelllinie verwendet, die eine fluoreszenzmarkierte Struktur als Referenz besaß. Anschließend wurde die sequenzielle EMFM in zwei Farben etabliert, um sowohl die Aufzeichnung als auch die Registrierung der dynamischen und statischen Einzelmolekülinformationen zu gewährleisten. Um die VSG Dynamik zu charakterisieren, wurde ein Algorithmus zur Gewinnung von zuverlässigen Informationen aus kurzen Trajektorien adaptiert (shortTrAn). Dieser ließ die Quantifizierung der lokalen Dynamik anhand zweier unterschiedlicher Szenarien zu: Diffusion und gerichtete Bewegung. Die Anpassung des Algorithmus an die VSG Datensätze erforderte die Einführung eines zusätzlichen Projektionsfilters. Darüber hinaus wurde der Algorithmus erweitert, um die Lokalisierungsfehler zu berücksichtigen, die bei der Verfolgung von Einzelpartikeln unvermeidbar auftreten. Anschließend wurden die Ergebnisse der Quantifizierung von Diffusion und gerichteter Bewegung in Karten präsentiert, die die Trypanosomenoberfläche abbildeten, einschließlich eines Umrisses, der als Referenz aus einer hochaufgelösten statischen Struktur generiert wurde. Die Informationen zur Diffusion wurden in einer Karte, einem Ellipsenplot, dargestellt. Dabei repräsentierte eine Farbkodierung die lokalen Diffusionskoeffizienten, während die Form der Ellipsen einen Hinweis auf das Diffusionsverhalten (aniso- oder isotrope Diffusion) gab. Die Exzentrizität der Ellipsen wurde hierbei genutzt, um die Abweichung von isotroper Diffusion zu quantifizieren. Die Informationen zur gerichteten Bewegung wurden in drei Karten wiedergegeben: Eine Karte für die Geschwindigkeit zeigte die Amplitude der lokalen Geschwindigkeiten farbkodiert. Ein Köcherplot veranschaulichte die Richtung der Geschwindigkeit und eine dritte Karte zeigte den relativen Standardfehler der lokalen Geschwindigkeiten farblich kodiert an. Abschließend wurde ein auf Random-Walk-Simulationen basierender Leitfaden herangezogen, um zu entscheiden, welches der beiden Szenarien lokal dominierte. Die Anwendung des Leitfadens auf die mit shortTrAn analysierte VSG Dynamik ergab Übersichtskarten, in denen der lokal dominierende Bewegungsmodus farblich kodiert war. Ich konnte zeigen, dass die VSG Dynamik von der Diffusion dominiert wird. Jedoch war diese um ein Vielfaches schneller als bisher angenommen. Das Diffusionsverhalten war zudem durch eine räumliche Heterogenität charakterisiert. Des Weiteren wurden auf der Zelloberfläche isolierte Regionen beobachtet, die die Eigenschaften von runden und länglichen Fallen aufwiesen. Zusätzlich wurde die VSG Dynamik in Bezug auf den Eingang der GT untersucht. Die VSG Dynamik in dieser Region wies ähnliche Kennwerte auf wie die restliche Zelloberfläche, und es konnten keine Kräfte festgestellt werden, welche die VSGs in die GT dirigieren. Des Weiteren habe ich den potenziellen Einfluss der Verankerung des Zytoskeletts an der Plasmamembran auf die Dynamik der VSGs untersucht, die in der äußeren Membranschicht verankert sind. Hierzu wurden vorläufige Experimente auf osmotisch geschwollenen Trypanosomen und Trypanosomen durchgeführt, denen ein Mikrotubuli assoziiertes Protein fehlte, welches das subpellikuläre Mikrotubuli-Zytoskelett an der Plasmamembran verankert. Bei den Messungen wurde ein Trend festgestellt, wonach die Ablösung des Zytoskeletts mit einer Verringerung des VSG Diffusionskoeffizienten und dem Verlust der länglichen Fallen korrelieren könnte. Letzteres könnte ein Hinweis darauf sein, dass diese isolierten Regionen durch darunter liegende, mit dem Zytoskelett verbundene Strukturen verursacht wurden. Die Messungen auf Zellen mit intaktem Zytoskelett wurden durch Random-Walk-Simulationen von VSG Trajektorien mit dem neu ermittelten Diffusionskoeffizienten auf langen, experimentell nicht zugänglichen Zeitskalen ergänzt. Die Simulationen zeigten, dass die passive Randomisierung der VSGs schnell genug ist, um einen Austausch des gesamten VSG Mantels innerhalb weniger Minuten zu ermöglichen. Einer Schätzung zufolge, die auf der bekannten Endozytoserate und dem neu ermittelten VSG Diffusionskoeffizienten basierte, könnte der Großteil der exozytierten VSGs aus der GT zur Zelloberfläche gelangen, ohne unmittelbar wieder endozytiert zu werden. KW - Trypanosoma brucei KW - Einzelmolekülmikroskopie KW - Membranproteine KW - Diffusionskoeffizient KW - Single-molecule fluorescence microscopy KW - Single-molecule tracking KW - Variant surface glycoprotein KW - GPI-anchored protein KW - Diffusion coefficient KW - Zellskelett KW - Zytoskelett Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-275699 ER - TY - THES A1 - Härterich, Marcel T1 - Synthese und Reaktivität niedervalenter borhaltiger Verbindungen der Oxidationsstufe +1 T1 - Synthesis and reactivity of low-valent boron-containing compounds in the oxidation state +1 N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Reaktivitat niedervalenter borhaltiger Verbindungen der Oxidationsstufe +I, sowie der Darstellung eines neuen zweizähnigen Carbens. Von zentraler Bedeutung waren dabei Verbindungen aus der Substanzklasse der cAACs, die sowohl als stabilisierende Lewis-Basen der Diborene und Borylene zum Einsatz kamen, als auch das Grundgerüst des neuen Carbens bilden. Zunächst stand die Synthese eines neuen Diborens im Fokus, wobei Cyclohexylsubstituenten am Pyrrolidingerust des cAACs verwendet wurden. Die Reaktivitätsstudien wurden anschließend am Diboren mit dem methylsubstituierten cAAC-Derivat durchgeführt. Dabei konnte neben der 1,2-Addition von Wasser die Insertion von Acetylen in die BB-Bindung, sowie die Spaltung durch die Reaktion mit diversen Aziden beobachtet werden. Darüber hinaus gelingt die vollständige Separierung beider Boratome in zwei getrennte Moleküle bei der Umsetzung mit Kohlenstoffdioxid in einer Reaktionssequenz aus [2+2]-Cycloaddition und -reversion. Das dabei erhaltene Hydroborylen wurde im zweiten Teil der Arbeit hinsichtlich seiner Reaktivität untersucht. Gerade die Carbonylfunktionalität erlaubte hierbei den Zugang zu vielfältigen Reaktionsprodukten. Unter anderen kann der Carbonylsubstituent in ein Alkin oder ein Nitril überführt werden. Zudem kann die, aus der Übergangsmetall-Carbonylchemie bekannte, Fischer-Carben Synthese am Borylen reproduziert werden und stellt somit ein metallomimetisches Verhalten der Borylene zur Schau. Der letzte Teil befasst sich mit der Darstellung eines zweizähnigen Carbenliganden, wobei der Nachweis des freien Carbens indirekt mittels Abfangreaktionen gelang. N2 - The present work deals with the synthesis and reactivity of low-valent boron-containing compounds of oxidation state +I, as well as the preparation of a new bidentate carbene. Compounds from the substance class of cAACs were of central importance, since they were used both as stabilizing Lewis bases of the diborenes and borylenes and also represent the generic framework of the newly synthesised. Firstly, this work focused on the synthesis of a new diborene using cyclohexyl substituents on the pyrrolidine residue of the cAAC. Reactivity studies were then performed on the diborene with the methyl-substituted cAAC. In addition to the 1,2-addition of water, the insertion of acetylene into the BB bond as well as the bond cleavage upon treatment with various azides was observed. Moreover, the complete separation of both boron atoms into two separate molecules succeeds upon reaction with carbon dioxide in a reaction sequence of [2+2]-cycloaddition and -reversion. The hydroborylene obtained from the reaction with CO2 was investigated in the second part of the work with respect to its reactivity. The carbonyl functionality in particular allowed access to a wide range of structural motifs. Among others, the carbonyl substituent can be converted into an alkyne or a nitrile. In addition, the Fischer-Carben synthesis, known from transition metal carbonyl chemistry, can be reproduced on the borylene, thus exhibiting a metallomimetic behavior of the borylene. The last part deals with the preparation of a bidentate carbene ligand, where the detection of the free carbene was achieved indirectly by means of trapping reactions. KW - Bor KW - Doppelbindung KW - Borylene KW - Carbene KW - Reaktivität KW - Diboren KW - Borylen KW - Carben KW - Niedervalent Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-317605 ER - TY - THES A1 - Hettwer, Anette T1 - Entwicklung und Charakterisierung einer löslichen und funktionalen BMP-2-Variante T1 - Development and characterization of a soluble BMP-2-variant N2 - Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) sind potente Differenzierungs- und Wachstumsfaktoren, die strukturell der Transforming Growth Factor-β (TGF-β) - Superfamilie zugeordnet werden. Sie spielen eine Schlüsselrolle in einer Vielzahl an zellulären Prozessen ab den frühen Stadien der Embryogenese. Dadurch sind BMPs nicht nur für die korrekte Festlegung der embryonalen Körperachse verantwortlich, sondern regulieren als multifunktionale Mediatoren neben der Morphogenese auch Proliferation, Differenzierung und Apoptose unterschiedlicher Zelltypen. Bone Morphogenetic Proteins sind somit für die Aufrechthaltung der Homöostase im adulten Körper mitverantwortlich. Ihre Funktionalität vermitteln die BMPs über eine Signalkaskade, indem sie als dimeres Protein spezifische transmembrane Serin/Threonin-Kinaserezeptoren von Typ I und Typ II in einem heteromeren Komplex assemblieren. Die intrazelluläre Signalweiterleitung verläuft über verschiedene Signalkaskaden (Smad-Proteine oder MAPKs), wodurch final im Zellkern Änderungen auf der Ebene der Gentranskription ausgelöst werden. Laut der namensgebenden Eigenschaft fungieren einige Wachstumsfaktoren als aktive Induktoren der Knochenbiosynthese. Ihre Anwesenheit ist essentiell für die vielen zellulären Prozesse, die während einer Frakturheilung auftreten, wobei eine Knochenneubildung ebenso stark abhängig ist vom Zusammenspiel verschiedener Stimulatoren und Inhibitoren, die die BMPs in ihrer Aktivität regulieren. Bedingt durch ihr großes Potential fanden die erstmals durch Marshal Urist 1965 aus Knochenmaterial isolierten BMP-Proteine ihren Einsatz in der regenerativen Medizin. Kommerziell erhältlich und bereits seit vielen Jahren in der klinischen Anwendung befindet sich derzeit das rhBMP-2 und rhBMP-7. Diese beiden Wachstumsfaktoren werden u.a. verwendet, um die Heilungsprozesse von langwierigen Schienbeinfrakturen zu verbessern, aber auch bei degenerativen Wirbelsäulenerkrankungen und in der Kieferchirurgie. Jedoch führt die schlechte Löslichkeit des BMPs aufgrund der ausgeprägten Aggregationstendenz zu gravierenden Problemen, nicht nur während der biotechnologischen Herstellung, sondern auch bei der klinischen Anwendung. Der Schwerpunkt des Optimierungsbedarfs der BMP-2 Herstellung im Rahmen dieser Doktorarbeit lag daher auf der Etablierung eines prokaryotischen Expressionssystems für die lösliche Produktion von BMP-2. Dafür wurde zunächst der Fokus auf die ungünstigen Löslichkeitseigenschaften des Wachstumsfaktors gelegt. Um die hohe Aggregationsneigung des BMP-2 während der Produktion in Escherichia coli zu minimieren, wurden anhand einer Algorithmus-basierten Analyse BMP-2-Varianten entworfen, in denen Aminosäuren mit stark hydrophoben Eigenschaften gegen solche mit hydrophilem Charakter ausgetauscht wurden. Hierdurch konnten die zur Aggregation neigenden Bereiche des BMP-2 weitestgehend eliminiert werden. Es wurden für die bezüglich ihrer Löslichkeit optimierten Proteinvarianten unterschiedliche Expressionsstrategien etabliert, wodurch dimere BMP-2-Muteine in angepassten chromatographischen Profilen mit einem Aufreinigungsschritt und ohne jegliche Renaturierungsmaßnahmen gewonnen wurden. Allerdings verbleiben hierbei Restmengen an bakteriellen Kontaminationen, die vorwiegend aus endogenen ribosomalen E. coli-Proteinen stammen und nicht vollständig entfernt werden konnten. Während der umfassenden in vitro Charakterisierung der BMP-2-Varianten konnte durch massenspektroskopische Analysen die Gesamtmasse beider Zielproteine bestätigt werden, wobei sequenzspezifische Fragmente eine eindeutige Identifikation der eingebrachten Mutationen ermöglichten. CD-spektroskopische Analysen erweitert um Auswertealgorithmen konnten die wesentlichen Wt-BMP-2-typischen Sekundärstrukturelemente identifizieren. Die neu generierten BMP-2-Varianten zeigen in der dynamischen Lichtstreuungsanalyse stark verminderte Aggregationstendenz im Vergleich zum Wildtyp-BMP-2. Dessen Aggregationsverhalten wurde durch die kombinierte Analytik seiner mikrofluidischen Diffusion und der dynamischen Lichtstreuung zum ersten Mal über den Konzentrationsbereich von 0.5 µM bis 100 mM genau charakterisiert. Erste zellbiologische Versuche verliefen ohne Erfolg, wodurch die biologische Aktivität der BMP-Varianten nicht abschließend geklärt werden konnte. Die simple Methode zur Expression und Aufreinigung der hydrophilisierte BMP-2-Muteine aus dieser Dissertation kann leicht in einen größeren Produktionsmaßstab überführt werden. BMP 2 kann dadurch schneller und kostengünstiger hergestellt werden. Final bleibt es jedoch erforderlich, die biologische Aktivität der neuen löslichen BMP-2-Varianten vollständig zu charakterisieren, um deren ganzes Funktionsspektrum zu entdecken. Der Fokus weiterer Forschung sollte zudem auf die verbleibende Oligomerisierungstendenz und die bestehende Kontamination mit Fremdproteinen gelegt werden, da diese beiden Faktoren letztendlich die Ausbeute an dimeren BMP-2 Varianten aus diesem System derzeit minimieren. N2 - Bone morphogenetic proteins (BMPs) are potent differentiation and growth factors that are structurally assigned to the transforming growth factor-β (TGF-β)-superfamily. They play key roles in a variety of cellular processes from the early stages of embryogenesis. Thereby, BMPs are not only responsible for the correct definition of the embryonic body axis, but also regulate proliferation, differentiation and apoptosis of different cell types as multifunctional mediators in addition to morphogenesis. Bone morphogenetic proteins are therefore jointly responsible for maintaining homeostasis in the adult body. The BMPs mediate their functionality via a signaling cascade by assembling specific transmembrane serine/threonine kinase receptors of type I and type II as a dimeric protein in a heteromeric complex. Intracellular signaling occurs via various signaling cascades (Smad proteins or MAPKs), which ultimately trigger changes in the cell nucleus at the level of gene transcription. According to the eponymous property, some growth factors act as active inducers of bone biosynthesis. Their presence is essential for many cellular processes that occur during fracture healing, while new bone formation is also heavily dependent on the interaction of various stimulators and inhibitors that regulate the activity of BMP’s. Due to their great potential, BMP proteins, which were first isolated from bone material by Marshal Urist in 1965, were used in regenerative medicine. The rhBMP-2 and rhBMP-7 are currently commercially available and have been in clinical use for many years. Among others, these two growth factors are used to improve the healing processes of lengthy tibia fractures, but also in degenerative spinal diseases and in jaw surgery. Due to the pronounced tendency to aggregate, the decreased solubility of BMP’s leads to serious problems, not only during biotechnological production but also in clinical use. The main focus of the need for optimization of BMP-2 production in the context of this doctoral thesis was the establishment of a prokaryotic expression system for the soluble production of BMP-2. For this purpose, the focus was initially placed on unfavorable solubility properties of the growth factor. In order to minimize the high aggregation tendency of BMP-2 during production in E. coli, BMP-2 variants were designed using an algorithm-based analysis, in which amino acids with strongly hydrophobic properties were exchanged for those with hydrophilic properties. Thereby, the areas of BMP-2 that tend to aggregate could mostly be eliminated. Different expression strategies were established for the protein variants optimized with regard to their solubility, whereby dimeric BMP-2 muteins were obtained in adapted chromatographic profiles with one purification step and without any renaturation measures. However, residual amounts of bacterial contamination remain, which originate mainly from endogenous ribosomal E. coli proteins and could not be completely removed. During the comprehensive in vitro characterization of the BMP-2 variants, the total mass of both target proteins could be confirmed by mass spectroscopic analysis, where sequence-specific fragments enabled unambiguous identification of the introduced mutations. CD spectroscopic analyzes extended by evaluation algorithms were able to identify the basic wt-BMP-2 typical secondary structure elements. In dynamic light scattering analysis, the newly generated BMP-2 variants show a greatly reduced aggregation tendency compared to wildtype-BMP-2. Its aggregation behavior was characterized for the first time over the concentration range from 0.5 µM to 100 mM by the combined analysis of its microfluidic diffusion sizing and dynamic light scattering. Initial cell biological experiments were not successful, whereby the biological activity of the BMP variants could not be conclusively clarified. The simple method for expression and purification of the hydrophilized BMP-2 muteins from this dissertation can easily be scaled up. However, it remains necessary to fully characterize the biological activity of the new soluble BMP-2 variants in order to discover their full range of functions. Further research should also focus on the remaining oligomerization tendency and the existing contamination with foreign proteins, as these two factors ultimately minimize the yield of dimeric BMP-2 variants from this system at present. KW - Knochen-Morphogenese-Proteine KW - BMP-2 Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-326800 ER - TY - THES A1 - Enzensberger, Eva T1 - Stellenwert der Dobutamin-Stress-Echokardiographie bei der Unterscheidung einer hochgradigen von einer pseudo-hochgradigen Aortenklappenstenose und Bestimmung deren echokardiographischer Prädiktoren T1 - Value of dobutamine stress echocardiography in differentiating between true-severe and pseudo-severe low-gradient aortic stenosis and determining their echocardiographic predictors N2 - Ziel dieser Studie war es, zu eruieren, ob die DSE zur Unterscheidung einer TS- von einer PSAS beitragen kann. Ebenfalls untersuchten wir, ob es bestimmte echokardiographische Prädiktoren für eine TS- und eine PSAS gibt und ob die LVEF bei Patienten mit einer LGAS eine entscheidende Rolle spielt. Methoden: Es wurde bei 130 Patienten mit einer asymptomatischen AS im Uniklinikum Würzburg zwischen Januar 2011 und Dezember 2016 sowohl eine TTE als auch eine DSE durchgeführt. Mittels TTE wurden verschiedene echokardiographische Daten erhoben und falls die Patienten eine AVAi  0,6 cm2/m2 und eine PGmean < 40 mmHg aufwiesen, wurden sie in die Studie eingeschlossen. Sie wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, je nachdem ob sie eine LGAS mit einer LVEF  50% oder < 50% aufwiesen. Bei allen Patienten wurde in der DSE die AVAproj berechnet und sie wurden daraufhin in zwei Untergruppen aufgeteilt, Patienten mit einer AVAproj  1 cm2 wurden der Gruppe mit einer hochgradigen LGAS (TS-LGAS) und Patienten mit einer AVAproj > 1cm2 der Gruppe mit einer pseudo-hochgradigen LGAS (PS-LGAS) zugeteilt. Alle Patientendaten wurden manuell ausgewertet. Das klinische Follow Up fand frühestens ein Jahr nach der DSE statt und bestand aus einem Telefoninterview oder einer klinischen Untersuchung. Ergebnisse: Die DSE ist zur Diagnose einer TS-LGAS bei Patienten mit einer erhaltenen LVEF von großem Nutzen. Die in der TTE gemessene AVA ist ein unabhängiger Prädiktor für eine TS-LGAS bei Patienten mit erhaltener und reduzierter LVEF. Eine verringerte MAPSE und eine reduzierte TDI-s´ sprechen bei Patienten mit erhaltener LVEF für eine TS-LGAS. Bei Patienten mit reduzierter LVEF weisen ein erhöhter sPAP und eine verringerte AV Geschwindigkeits Ratio auf eine TS-LGAS hin. Bei Zweifeln können weitere bildgebende Verfahren zur Diagnosefindung hinzugezogen werden. N2 - The aim of this study was to determine whether DSE can help differentiate between TS- and PSAS. We also investigated whether there are specific echocardiographic predictors for TS- and PSAS, and whether LVEF plays a crucial role in patients with LGAS. Methods: Both TTE and DSE were performed on 130 patients with asymptomatic AS at the University Hospital Würzburg between January 2011 and December 2016. Various echocardiographic data were collected via TTE, and if the patients had an AVAi ≤ 0.6 cm²/m² and a PGmean < 40 mmHg, they were included in the study. They were divided into two groups depending on whether they had LGAS with an LVEF ≥ 50% or < 50%. In all patients, the AVAproj was calculated during the DSE, and they were then divided into two subgroups: patients with an AVAproj ≤ 1 cm² were assigned to the true-severe LGAS group (TS-LGAS), and patients with an AVAproj > 1 cm² were assigned to the pseudo-severe LGAS group (PS-LGAS). All patient data were manually evaluated. The clinical follow-up took place at least one year after the DSE and consisted of a telephone interview or a clinical examination. Results: DSE is very useful for diagnosing TS-LGAS in patients with preserved LVEF. The AVA measured in TTE is an independent predictor for TS-LGAS in patients with preserved and reduced LVEF. A decreased MAPSE and a reduced TDI-s' indicate TS-LGAS in patients with preserved LVEF. In patients with reduced LVEF, an increased sPAP and a decreased AV velocity ratio indicate TS-LGAS. Additional imaging techniques may be used for diagnosis in cases of doubt. KW - Aortenstenose KW - Dobutamin-Stress-Echokardiographie KW - true-severe aortic stenosis KW - pseudo-severe aortic stenosis Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360146 ER - TY - THES A1 - Kemmer, Luisa Diana T1 - Darstellung von Inflammation in Atherosklerose mit dem CXCR4-gerichteten PET-Tracer \(^{68}\)Ga-Pentixafor im Vergleich zur \(^{18}\)F-FDG-PET/CT T1 - Imaging inflammation in atherosclerosis with the CXCR4-targeted PET tracer \(^{68}\)Ga-Pentixafor compared to \(^{18}\)F-FDG-PET/CT N2 - Herz-Kreislauf-Erkrankungen zählen zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Ein ihr zugrundeliegender pathologischer Prozess ist die Atherosklerose. Die Ruptur eines atheroskelrotischen Plaques kann lebensbedrohlich sein. Derzeit existieren weder ein evaluierter Biomarker noch eine Bildgebungstechnik, die das Risiko einer solchen Plaqueruptur und eines nachfolgenden akuten kardiovaskulären Ereignisses vorhersagen können. Um die bildgebenden Verfahren zur Detektion der Atherosklerose zu optimieren, wurde in dieser Dissertationsarbeit untersucht, ob der PET/CT-Tracer 68Ga-Pentixafor im Vergleich zu 18F-FDG bessere Ergebnisse in der Diagnostik der Atherosklerose erzielen kann. Insgesamt wurden 144 onkologische Patienten in die Studie einbezogen, bei denen die 18F-FDG-PET/CT sowie 68Ga-Pentifaxor-PET/CT aus klinischen Gründen indiziert waren. Befunde, bei denen eine gegenüber dem Hintergrund vermehrte Speicherung ohne physiologische Erklärung nachgewiesen werden konnte, wurden als positiv bewertet. Um Unterschiede zwischen den Patienten außer Acht lassen zu können, wurde die target-to-background-ratio (TBR) berechnet. Zur Beschreibung der Speicherintensität einer Läsion wurde der standardized uptake value (SUV) bestimmt. Nach Auswertung der Daten zeigte sich eine mäßige Korrelation der Anzahl von 68Ga-Pentixafor-positiven Läsionen mit der Anzahl der 18F-FDG positiven Läsionen. Die CXCR4-gerichtete Bildgebung mit 68Ga-Pentixafor identifizierte mehr Läsionen als die 18F-FDG-PET/CT. Bezüglich ihres Verteilungsmusters wiesen die beiden Tracer eine geringe Korrelation auf. Die Aufnahmeintensität beider Tracer korrelierte umgekehrt mit dem Ausmaß der Verkalkung. Stark verkalkte Plaques zeigten die niedrigste Traceraufnahme für beide PET-Tracer. Weitere Studien zur Aufklärung der zugrunde liegenden biologischen Mechanismen und Quellen der CXCR4-Positivität sind in hohem Maße gerechtfertigt. N2 - Cardiovascular diseases are among the most common causes of death worldwide. A pathological process underlying these diseases is atherosclerosis. The rupture of an atherosclerotic plaque can be life-threatening. Currently, there is neither an evaluated biomarker nor an imaging technique that can predict the risk of such a plaque rupture and subsequent acute cardiovascular event. To optimize imaging methods for the detection of atherosclerosis, this dissertation investigated whether the PET/CT tracer 68Ga-Pentixafor can achieve better diagnostic results for atherosclerosis compared to 18F-FDG. A total of 144 oncological patients were included in the study, for whom 18F-FDG-PET/CT and 68Ga-Pentixafor-PET/CT were clinically indicated. Lesions showing increased uptake compared to the background without physiological explanation were rated as positive. To disregard differences between patients, the target-to-background ratio (TBR) was calculated. To describe the uptake intensity of a lesion, the standardized uptake value (SUV) was determined. After evaluating the data, a moderate correlation was observed between the number of 68Ga-Pentixafor-positive lesions and the number of 18F-FDG-positive lesions. CXCR4-targeted imaging with 68Ga-Pentixafor identified more lesions than 18F-FDG-PET/CT. Regarding their distribution patterns, the two tracers showed a low correlation. The uptake intensity of both tracers inversely correlated with the extent of calcification. Highly calcified plaques exhibited the lowest tracer uptake for both PET tracers. Further studies to elucidate the underlying biological mechanisms and sources of CXCR4 positivity are highly warranted. KW - Arteriosklerose KW - Positronen-Emissions-Tomografie KW - Chemokinrezpetor KW - CXCR4 KW - \(^{68}\)Ga-Pentixafor KW - \(^{18}\)F-FDG Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360013 ER - TY - THES A1 - Buchta, Ulrike T1 - Hörergebnisse und Vestibularisfunktion nach transtemporaler Resektion von intrameatalen Vestibularisschwannomen mit Evaluation der postoperativen, konservativen Hörgeräteversorgung T1 - Hearing results and vestibular function after tumor removal of small vestibular schwannomas by the middle fossa approach and evaluation of the hearing rehabilitation with classical hearing devices postoperatively N2 - Das Vestibularisschwannom ist ein Tumor, dessen Entstehung noch nicht vollständig geklärt ist. Jeder kann von dieser seltenen Erkrankung betroffen sein. Darum ist es wichtig, die Ergebnisse der verschiedenen Therapieoptionen regelmäßig aufzuarbeiten und die Möglichkeiten einer Hörrehabilitation mit konventionellen oder implantierbaren Hörsystemen sowie Ansätze zur Schwindelrehabilitation oder einer möglichen Prähabilitation zu evaluieren. Mit der transtemporalen mikrochirurgischen Tumorexstirpation kann eine Heilung und bei einem großen Teil der Patienten auch ein Hörerhalt erzielt werden. Je jünger die Patienten sind, aber vor allem auch je besser sie vor der Operation hören, desto höher sind auch die Chancen auf einen Hörerhalt. Es zeigte sich jedoch auch, dass bei Patienten mit initial schlechterem Hören, welche dann operiert wurden, dieses zum Teil wieder verbessert werden konnte. Daher sind Ansätze, mehr Patienten eine transtemporale Tumorresektion anzubieten durchaus sinnvoll, auch um die Chancen auf eine Hörverbesserung zu ermöglichen. Des Weiteren sollte auch bei Patienten mit Schwindelbeschwerden eine Operation als Behandlungsoption erwogen werden. Die Prähabilitation mit Gentamicin-Injektionen in das Mittelohr scheint eine neue Möglichkeit zu sein, das zentrale Nervensystem schon auf den Ausfall des Vestibularorgans vorzubereiten. Durch die ototoxische Wirkung des Gentamicins und den potenziellen Hörverlust, wäre jedoch eine Kombination dieser Prähabilitation mit einem hörerhaltenden Eingriff über den transtemporalen Zugang risikobehaftet. Eine zentrale Kompensation der Schwindelbeschwerden sollte nach dem Eingriff mit einer gezielten Schwindelrehabilitation unterstützt werden. Während bei dieser vor allem physiotherapeutische Übungen angewandt werden, gibt es im Hinblick auf eine Hörrehabilitation schon verschiedene medizintechnische Optionen. Aktuell gibt es vor allem Studien zu den implantierbaren Hörhilfen und neue Daten zu den konservativen Möglichkeiten einer Hörrehabilitation sind eher die Ausnahme. Die Nutzung einer konservativen Hörhilfe sollte jedoch vor dem Entscheid zu einer operativen Lösung über implantierbare Systeme konsequent angewandt werden. Die in dieser Arbeit aufgezeigten positiven Momente bei der Versorgung von VS-Patienten prä- und posttherapeutisch mit herkömmlichen Hörgeräten sollten weiteren Eingang in die klinische Routine finden. N2 - The origin of the vestibular schwannoma is not fully understood yet, still anyone can be affected by it. Therefore it´s even more important to compare the different therapeutic options and evaluate the possible option of vestibular and auditory rehabilitation. The tumor removal by the middle fossa approach offers a good therapeutic option with possibility of preserving the natural hearing, especially in younger patients. Some patients even showed an improvement of hearing post-surgery. In patient suffering from vertigo surgery can be an option too. Preoperativly applicated Gentamicin Injections inside the middle ear could be an option to prepare the central nervous system for surgery, on the opposite it acts ototoxic and is not suitable for the goal of a hearing preservation during surgery. While for vestibular rehabilitation physiotherapeutic treatment can be used, there are different ways to accomplish hearing rehabilitation. On one side there are classical hearing aids which should be tried in every case, if these devices are not suiting the needs of the patient implantable hearing aids might be a better option. The results of this study showed a positive outcome for patients treated with both kinds of hearing aids pre- and postoperatively. KW - Akustikustumor KW - Vestibularisschwannom KW - Hörklassifikation KW - transtemporal Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360246 ER - TY - JOUR A1 - Pfister, Roland A1 - Schwarz, Katharina A. A1 - Holzmann, Patricia A1 - Reis, Moritz A1 - Yogeeswaran, Kumar A1 - Kunde, Wilfried T1 - Headlines win elections: mere exposure to fictitious news media alters voting behavior JF - PloS One N2 - Repeatedly encountering a stimulus biases the observer’s affective response and evaluation of the stimuli. Here we provide evidence for a causal link between mere exposure to fictitious news reports and subsequent voting behavior. In four pre-registered online experiments, participants browsed through newspaper webpages and were tacitly exposed to names of fictitious politicians. Exposure predicted voting behavior in a subsequent mock election, with a consistent preference for frequent over infrequent names, except when news items were decidedly negative. Follow-up analyses indicated that mere media presence fuels implicit personality theories regarding a candidate’s vigor in political contexts. News outlets should therefore be mindful to cover political candidates as evenly as possible. KW - elections KW - Twitter KW - behavior KW - United States KW - India KW - metaanalysis KW - personality KW - political theory Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-349845 VL - 18 IS - 8 ER - TY - JOUR A1 - Kollmann, Catherine A1 - Buerkert, Hannah A1 - Meir, Michael A1 - Richter, Konstantin A1 - Kretzschmar, Kai A1 - Flemming, Sven A1 - Kelm, Matthias A1 - Germer, Christoph-Thomas A1 - Otto, Christoph A1 - Burkard, Natalie A1 - Schlegel, Nicolas T1 - Human organoids are superior to cell culture models for intestinal barrier research JF - Frontiers in Cell and Developmental Biology N2 - Loss of intestinal epithelial barrier function is a hallmark in digestive tract inflammation. The detailed mechanisms remain unclear due to the lack of suitable cell-based models in barrier research. Here we performed a detailed functional characterization of human intestinal organoid cultures under different conditions with the aim to suggest an optimized ex-vivo model to further analyse inflammation-induced intestinal epithelial barrier dysfunction. Differentiated Caco2 cells as a traditional model for intestinal epithelial barrier research displayed mature barrier functions which were reduced after challenge with cytomix (TNFα, IFN-γ, IL-1ß) to mimic inflammatory conditions. Human intestinal organoids grown in culture medium were highly proliferative, displayed high levels of LGR5 with overall low rates of intercellular adhesion and immature barrier function resembling conditions usually found in intestinal crypts. WNT-depletion resulted in the differentiation of intestinal organoids with reduced LGR5 levels and upregulation of markers representing the presence of all cell types present along the crypt-villus axis. This was paralleled by barrier maturation with junctional proteins regularly distributed at the cell borders. Application of cytomix in immature human intestinal organoid cultures resulted in reduced barrier function that was accompanied with cell fragmentation, cell death and overall loss of junctional proteins, demonstrating a high susceptibility of the organoid culture to inflammatory stimuli. In differentiated organoid cultures, cytomix induced a hierarchical sequence of changes beginning with loss of cell adhesion, redistribution of junctional proteins from the cell border, protein degradation which was accompanied by loss of epithelial barrier function. Cell viability was observed to decrease with time but was preserved when initial barrier changes were evident. In summary, differentiated intestinal organoid cultures represent an optimized human ex-vivo model which allows a comprehensive reflection to the situation observed in patients with intestinal inflammation. Our data suggest a hierarchical sequence of inflammation-induced intestinal barrier dysfunction starting with loss of intercellular adhesion, followed by redistribution and loss of junctional proteins resulting in reduced barrier function with consecutive epithelial death. KW - intestinal epithelial barrier KW - Caco2 cells KW - intestinal organoids KW - enteroids KW - gut barrier KW - inflammatory cell model KW - inflammation Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357317 SN - 2296-634X VL - 11 ER - TY - JOUR A1 - Krause, Lisa-Marie A1 - Herbort, Oliver T1 - Just visual context or part of the gesture? The role of arm orientation in bent pointing interpretation JF - Acta Psychologica N2 - Pointing gestures can take on different shapes. For example, people often point with a bent wrist at a referent that is occluded by another object. We hypothesized that while the extrapolation of the index finger is the most important visual cue in such bent pointing gestures, arm orientation is affecting interpretations as well. We tested two competing hypotheses. First, the arm could be processed as a less reliable but additional direction cue also indicating the referent. Consequently, the index finger extrapolation would be biased towards the arm direction (assimilation effect). Second, the arm could be perceived as visual context of the index finger, leading to an interpretation that is repulsed from the arm direction (contrast effect). To differentiate between both, we conducted two experiments in which arm and finger orientation of a virtual pointer were independently manipulated. Participants were asked to determine the pointed-at location. As expected, participants based their interpretations on the extrapolation of the index finger. In line with the second hypothesis, the more the arm was oriented upwards, the lower the point was interpreted and vice versa. Thus, interpretation pattern indicated a contrast effect. Unexpectedly, gestures with aligned arm and index finger deviated from the general contrast effect and were interpreted linearly compared to bent gestures. In sum, the experiments show that interpretations of bent pointing gestures are not only based on the direction of the index finger but also depend on the arm orientation and its relationship to the index finger orientation. KW - pointing interpretation KW - non-verbal communication KW - bent pointing KW - contrast effect Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-349839 VL - 241 ER - TY - JOUR A1 - Wehrheim, Maren H. A1 - Faskowitz, Joshua A1 - Sporns, Olaf A1 - Fiebach, Christian J. A1 - Kaschube, Matthias A1 - Hilger, Kirsten T1 - Few temporally distributed brain connectivity states predict human cognitive abilities JF - NeuroImage N2 - Highlights • Brain connectivity states identified by cofluctuation strength. • CMEP as new method to robustly predict human traits from brain imaging data. • Network-identifying connectivity ‘events’ are not predictive of cognitive ability. • Sixteen temporally independent fMRI time frames allow for significant prediction. • Neuroimaging-based assessment of cognitive ability requires sufficient scan lengths. Abstract Human functional brain connectivity can be temporally decomposed into states of high and low cofluctuation, defined as coactivation of brain regions over time. Rare states of particularly high cofluctuation have been shown to reflect fundamentals of intrinsic functional network architecture and to be highly subject-specific. However, it is unclear whether such network-defining states also contribute to individual variations in cognitive abilities – which strongly rely on the interactions among distributed brain regions. By introducing CMEP, a new eigenvector-based prediction framework, we show that as few as 16 temporally separated time frames (< 1.5% of 10 min resting-state fMRI) can significantly predict individual differences in intelligence (N = 263, p < .001). Against previous expectations, individual's network-defining time frames of particularly high cofluctuation do not predict intelligence. Multiple functional brain networks contribute to the prediction, and all results replicate in an independent sample (N = 831). Our results suggest that although fundamentals of person-specific functional connectomes can be derived from few time frames of highest connectivity, temporally distributed information is necessary to extract information about cognitive abilities. This information is not restricted to specific connectivity states, like network-defining high-cofluctuation states, but rather reflected across the entire length of the brain connectivity time series. KW - functional connectivity KW - resting state KW - machine learning KW - predictive modeling KW - general cognitive ability Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-349874 VL - 277 ER - TY - JOUR A1 - Zillig, Anna-Lena A1 - Pauli, Paul A1 - Wieser, Matthias A1 - Reicherts, Philipp T1 - Better safe than sorry? - On the influence of learned safety on pain perception JF - PloS One N2 - The experience of threat was found to result—mostly—in increased pain, however it is still unclear whether the exact opposite, namely the feeling of safety may lead to a reduction of pain. To test this hypothesis, we conducted two between-subject experiments (N = 94; N = 87), investigating whether learned safety relative to a neutral control condition can reduce pain, while threat should lead to increased pain compared to a neutral condition. Therefore, participants first underwent either threat or safety conditioning, before entering an identical test phase, where the previously conditioned threat or safety cue and a newly introduced visual cue were presented simultaneously with heat pain stimuli. Methodological changes were performed in experiment 2 to prevent safety extinction and to facilitate conditioning in the first place: We included additional verbal instructions, increased the maximum length of the ISI and raised CS-US contingency in the threat group from 50% to 75%. In addition to pain ratings and ratings of the visual cues (threat, safety, arousal, valence, and contingency), in both experiments, we collected heart rate and skin conductance. Analysis of the cue ratings during acquisition indicate successful threat and safety induction, however results of the test phase, when also heat pain was administered, demonstrate rapid safety extinction in both experiments. Results suggest rather small modulation of subjective and physiological pain responses following threat or safety cues relative to the neutral condition. However, exploratory analysis revealed reduced pain ratings in later trials of the experiment in the safety group compared to the threat group in both studies, suggesting different temporal dynamics for threat and safety learning and extinction, respectively. Perspective: The present results demonstrate the challenge to maintain safety in the presence of acute pain and suggest more research on the interaction of affective learning mechanism and pain processing. KW - pain KW - pain sensation KW - functional electrical stimulation KW - heart rate KW - sensory cues KW - learning KW - emotions KW - behavioral conditioning Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-349905 VL - 18 IS - 11 ER - TY - JOUR A1 - Gutzeit, Julian A1 - Weller, Lisa A1 - Muth, Felicitas A1 - Kürten, Jens A1 - Huestegge, Lynn T1 - Eye did this! Sense of agency in eye movements JF - Acta Psychologica N2 - This study investigates the sense of agency (SoA) for saccades with implicit and explicit agency measures. In two eye tracking experiments, participants moved their eyes towards on-screen stimuli that subsequently changed color. Participants then either reproduced the temporal interval between saccade and color-change (Experiment 1) or reported the time points of these events with an auditory Libet clock (Experiment 2) to measure temporal binding effects as implicit indices of SoA. Participants were either made to believe to exert control over the color change or not (agency manipulation). Explicit ratings indicated that the manipulation of causal beliefs and hence agency was successful. However, temporal binding was only evident for caused effects, and only when a sufficiently sensitive procedure was used (auditory Libet clock). This suggests a feebler connection between temporal binding and SoA than previously proposed. The results also provide evidence for a relatively fast acquisition of sense of agency for previously never experienced types of action-effect associations. This indicates that the underlying processes of action control may be rooted in more intricate and adaptable cognitive models than previously thought. Oculomotor SoA as addressed in the present study presumably represents an important cognitive foundation of gaze-based social interaction (social sense of agency) or gaze-based human-machine interaction scenarios. Public significance statement: In this study, sense of agency for eye movements in the non-social domain is investigated in detail, using both explicit and implicit measures. Therefore, it offers novel and specific insights into comprehending sense of agency concerning effects induced by eye movements, as well as broader insights into agency pertaining to entirely newly acquired types of action-effect associations. Oculomotor sense of agency presumably represents an important cognitive foundation of gaze-based social interaction (social agency) or gaze-based human-machine interaction scenarios. Due to peculiarities of the oculomotor domain such as the varying degree of volitional control, eye movements could provide new information regarding more general theories of sense of agency in future research. KW - perception and action KW - sense of agency KW - temporal binding KW - saccades KW - oculomotor control Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-349819 VL - 243 ER - TY - JOUR A1 - Strobach, Tilo A1 - Kürten, Jens A1 - Huestegge, Lynn T1 - Benefits of repeated alternations - task-specific vs. task-general sequential adjustments of dual-task order control JF - Acta Psychologica N2 - An important cognitive requirement in multitasking is the decision of how multiple tasks should be temporally scheduled (task order control). Specifically, task order switches (vs. repetitions) yield performance costs (i.e., task-order switch costs), suggesting that task order scheduling is a vital part of configuring a task set. Recently, it has been shown that this process takes specific task-related characteristics into account: task order switches were easier when switching to a preferred (vs. non-preferred) task order. Here, we ask whether another determinant of task order control, namely the phenomenon that a task order switch in a previous trial facilitates a task order switch in a current trial (i.e., a sequential modulation of task order switch effect) also takes task-specific characteristics into account. Based on three experiments involving task order switches between a preferred (dominant oculomotor task prior to non-dominant manual/pedal task) and a non-preferred (vice versa) order, we replicated the finding that task order switching (in Trial N) is facilitated after a previous switch (vs. repetition in Trial N - 1) in task order. There was no substantial evidence in favor of a significant difference when switching to the preferred vs. non-preferred order and in the analyses of the dominant oculomotor task and the non-dominant manual task. This indicates different mechanisms underlying the control of immediate task order configuration (indexed by task order switch costs) and the sequential modulation of these costs based on the task order transition type in the previous trial. KW - dual tasking KW - task coordination KW - task control KW - task-order control KW - adjustment Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-349868 VL - 236 ER - TY - THES A1 - Heinrich, Marieke T1 - Bildgebung des Prostatakarzinoms im PSMA-PET/CT: Die halbautomatische Quantifizierung des Tumorvolumens zeigt (noch) keine verbesserte Prädiktion des Krankheitsverlaufs T1 - Imaging of prostate cancer in PSMA-PET/CT: Semi-automatic quantification of tumor volume does not (yet) show any improved prediction of disease progression N2 - Die molekularen Parameter PSMA-TV und TL-PSMA im 68Ga-PSMA PET/CT leiten sich ab von MTV und TLG im FDG PET/CT. Mit der vorliegenden Arbeit wurden die Grenzen neuer Autosegmentierungsprogramme durch eine maximale Belastung mit großen Tumorvolumina von Patienten unter taxanbasierter Chemotherapie ausgelotet. Die Programme Syngo.via und FIJI kamen zu vergleichbaren Ergebnissen. Patienten mit einem Gleason Score von 8-10 zeigten unter Therapie eine signifikante Zunahme des PSMA-TV und TL-PSMA im Gegensatz zu Patienten mit Gleason Score 6-7b. Ein hoher PSA-Wert korrelierte zu allen Zeitpunkten signifikant mit einem hohen PSMA-TV und TL-PSMA, ebenso korrelierte ein steigender PSA-Wert signifikant mit steigenden Werten in PSMA-TV und TL-PSMA. Patienten mit einem biochemischen Progress und einem Progress nach modifiziertem PERCIST zeigten vor Therapie ein signifikant höheres PSMA-TV und TL-PSMA als Patienten ohne Progress und unter Therapie eine signifikante Zunahme des PSMA-TV und TL-PSMA im Vergleich zu Patienten ohne Progress. Eine Einteilung des Therapieansprechens aller Patienten in CR, PR, SD und PD nach PSMA-TV, TL-PSMA, PSA-Wert und modifiziertem PERCIST stimmte nicht in allen Patienten überein. Ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben zeigten lediglich Patienten mit einem nach dem PSA-Wert definiertem Progress. Im praktischen Vergleich der beiden Programme benötigte Syngo.via für eine komplette Segmentierung signifikant mehr Zeit als FIJI, vor allem da der Wechsel von VOI zu VOI signifikant länger dauerte. Unabhängig vom Autosegmentierungsprogramm dauerte eine komplette Segmentierung länger, je größer das PSMA-TV und das TL-PSMA war, je mehr VOIs das Programm automatisch setzte und je mehr VOIs manuell gelöscht und neu gesetzt wurden. In der Gesamtschau bieten PSMA-TV und TL-PSMA in Kombination mit den sich schnell weiterentwickelnden Autosegmentierungs-Programmen die Möglichkeit, auch sehr hohe Tumorlasten des PCas objektiv und vergleichbar zu beschreiben. N2 - The molecular parameters PSMA-TV and TL-PSMA in 68Ga-PSMA PET/CT are derived from MTV and TLG in FDG PET/CT. The present work explored the limits of new autosegmentation programs with large tumor volumes from patients receiving taxane-based chemotherapy. The programs Syngo.via and FIJI achieved comparable results. Patients with a Gleason score of 8-10 showed a significant increase in PSMA-TV and TL-PSMA during therapy in contrast to patients with Gleason scores 6-7b. A high PSA value was significantly correlated with a high PSMA-TV and TL-PSMA at all time points, and an increasing PSA value was also significantly correlated with increasing values in PSMA-TV and TL-PSMA. Patients with biochemical progression and progression according to modified PERCIST showed a significantly higher PSMA-TV and TL-PSMA before therapy than patients without progression and a significant increase in PSMA-TV and TL-PSMA during therapy compared to patients without progression. A classification of therapy response in all patients into CR, PR, SD and PD based on PSMA-TV, TL-PSMA, PSA value and modified PERCIST was not consistent in all patients. Only patients with progression defined by the PSA value showed a significantly shorter overall survival. In a practical comparison of the two programs, Syngo.via required significantly more time for complete segmentation than FIJI, especially since switching from VOI to VOI took significantly longer. Regardless of the auto-segmentation program, complete segmentation took longer as the PSMA-TV and TL-PSMA increased, and as the program automatically set more VOIs and more VOIs were manually deleted and reset. Overall, PSMA-TV and TL-PSMA in combination with the rapidly developing auto-segmentation programs offer the possibility of objectively and comparably describing even very high PCa tumor burdens. KW - Hormonrefraktärer Prostatakrebs KW - Positronen-Emissions-Tomografie KW - Chemotherapie KW - Tumorvolumen Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-359684 ER - TY - THES A1 - Du, Keli T1 - Zum Verständnis des LDA Topic Modeling: eine Evaluation aus Sicht der Digital Humanities T1 - Understanding LDA Topic Modeling: an evaluation from the perspective of Digital Humanities N2 - Als quantitative Textanalysemethode ist das LDA Topic Modeling in den letzten Jahren in den Digital Humanities weit verbreitet worden, um zahlreiche unstrukturierte Textdaten zu untersuchen. Wenn man LDA Topic Modeling anwendet, muss man mit vielen Faktoren umgehen, die das Ergebnis der Modellierung beeinflussen können. In dieser Dissertation wurde das LDA Topic Modeling, genauer gesagt sechs entscheidende Faktoren, durch Experimente evaluiert, nämlich die Anzahl der Topics, der Hyperparameter Alpha, die Hyperparameter-Optimierung, der Hyperparameter Beta, die Iteration des Gibbs-Samplings und das Chunk-Length. Der Einfluss der sechs Faktoren wurde anhand eines deutschen Zeitungskorpus und eines deutschen Romankorpus aus zwei Perspektiven, der Dokumentklassifikation und der Topic-Kohärenz, untersucht. Ziel ist es, die Frage zu beantworten, unter welchen Umständen das LDA Topic Modeling stabil ist und damit einen Einblick in die Sensitivität der Methode gegenüber Parametereinstellungen zu geben. N2 - As a quantitative text analysis method, LDA topic modeling has been widely used in the digital humanities in recent years to examine large amounts of unstructured text data. When using LDA topic modeling, one must deal with many factors that can influence the result of the modeling. In this dissertation, LDA topic modeling, more specifically six crucial factors, were evaluated through experiments, namely the number of topics, the hyperparameter alpha, the hyperparameter optimization, the hyperparameter beta, the iteration of Gibbs sampling and the chunk length. The influence of the six factors was investigated using a German newspaper corpus and a German novel corpus from two perspectives, document classification and topic coherence. The aim is to answer the question under which circumstances LDA topic modeling is stable and thus to provide an insight into the sensitivity of the method to parameter settings. KW - Digital Humanities KW - Topic Modeling KW - Evaluation KW - Latent Dirichlet Allocation Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-348261 ER - TY - JOUR A1 - Hoppe, K. A1 - Khan, E. A1 - Meybohm, P. A1 - Riese, T. T1 - Mechanical power of ventilation and driving pressure: two undervalued parameters for pre extracorporeal membrane oxygenation ventilation and during daily management? JF - Critical Care N2 - The current ARDS guidelines highly recommend lung protective ventilation which include plateau pressure (Pplat < 30 cm H\(_2\)O), positive end expiratory pressure (PEEP > 5 cm H2O) and tidal volume (Vt of 6 ml/kg) of predicted body weight. In contrast, the ELSO guidelines suggest the evaluation of an indication of veno-venous extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) due to hypoxemic or hypercapnic respiratory failure or as bridge to lung transplantation. Finally, these recommendations remain a wide range of scope of interpretation. However, particularly patients with moderate-severe to severe ARDS might benefit from strict adherence to lung protective ventilation strategies. Subsequently, we discuss whether extended physiological ventilation parameter analysis might be relevant for indication of ECMO support and can be implemented during the daily routine evaluation of ARDS patients. Particularly, this viewpoint focus on driving pressure and mechanical power. KW - ARDS KW - ventilation KW - ECMO indication KW - mechanical power KW - driving pressure Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357181 VL - 27 ER - TY - JOUR A1 - Mittermeier, Sabrina A1 - Seidel, Alexandra A1 - Scheiner, Christin A1 - Kleindienst, Nikolaus A1 - Romanos, Marcel A1 - Buerger, Arne T1 - Emotional dysregulation and its pathways to suicidality in a community-based sample of adolescents JF - Child and Adolescent Psychiatry and Mental Health N2 - Objective Effective suicide prevention for adolescents is urgently needed but difficult, as suicide models lack a focus on age-specific influencing factors such as emotional dysregulation. Moreover, examined predictors often do not specifically consider the contribution to the severity of suicidality. To determine which adolescents are at high risk of more severe suicidality, we examined the association between emotional dysregulation and severity of suicidality directly as well as indirectly via depressiveness and nonsuicidal self-injury. Method Adolescents from 18 high schools in Bavaria were included in this cross-sectional and questionnaire-based study as part of a larger prevention study. Data were collected between November 2021 and March 2022 and were analyzed from January 2023 to April 2023. Students in the 6th or 7th grade of high school (11–14 years) were eligible to participate. A total of 2350 adolescents were surveyed and data from 2117 students were used for the analyses after excluding incomplete data sets. Our main outcome variable was severity of suicidality (Paykel Suicide Scale, PSS). Additionally, we assessed emotional dysregulation (Difficulties in Emotion Regulation Scale, DERS-SF), depressiveness (Patient Health Questionnaire, PHQ-9) and nonsuicidal self-injury (Deliberate Self-Harm Inventory, DSHI). Results In total, 2117 adolescents (51.6% female; mean age, 12.31 years [standard deviation: 0.67]) were included in the structural equation model (SEM). Due to a clear gender-specific influence, the model was calculated separately for male and female adolescents. For male adolescents, there was a significant indirect association between emotional dysregulation and severity of suicidality, mediated by depressiveness (β = 0.15, SE = .03, p = .008). For female adolescents, there was a significant direct path from emotional dysregulation to severity of suicidality and also indirect paths via depressiveness (β = 0.12, SE = .05, p = 0.02) and NSSI (β = 0.18, SE = .04, p < .001). Conclusions Our results suggest that gender-related risk markers in 11–14-year-olds need to be included in future suicide models to increase their predictive power. According to our findings, early detection and prevention interventions based on emotion regulation skills might be enhanced by including gender-specific adjustments for the co-occurrence of emotional dysregulation, depressiveness, and nonsuicidal self-injury in girls and the co-occurrence of emotional dysregulation and depressiveness in boys. KW - suicidality KW - emotional dysregulation KW - adolescents KW - nonsuicidal self-injury (NSSI) KW - depressiveness Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357501 SN - 1753-2000 VL - 18 ER - TY - JOUR A1 - Hartmannsberger, Beate A1 - Scriba, Sabrina A1 - Guidolin, Carolina A1 - Becker, Juliane A1 - Mehling, Katharina A1 - Doppler, Kathrin A1 - Sommer, Claudia A1 - Rittner, Heike L. T1 - Transient immune activation without loss of intraepidermal innervation and associated Schwann cells in patients with complex regional pain syndrome JF - Journal of Neuroinflammation N2 - Background Complex regional pain syndrome (CRPS) develops after injury and is characterized by disproportionate pain, oedema, and functional loss. CRPS has clinical signs of neuropathy as well as neurogenic inflammation. Here, we asked whether skin biopsies could be used to differentiate the contribution of these two systems to ultimately guide therapy. To this end, the cutaneous sensory system including nerve fibres and the recently described nociceptive Schwann cells as well as the cutaneous immune system were analysed. Methods We systematically deep-phenotyped CRPS patients and immunolabelled glabrous skin biopsies from the affected ipsilateral and non-affected contralateral finger of 19 acute (< 12 months) and 6 chronic (> 12 months after trauma) CRPS patients as well as 25 sex- and age-matched healthy controls (HC). Murine foot pads harvested one week after sham or chronic constriction injury were immunolabelled to assess intraepidermal Schwann cells. Results Intraepidermal Schwann cells were detected in human skin of the finger—but their density was much lower compared to mice. Acute and chronic CRPS patients suffered from moderate to severe CRPS symptoms and corresponding pain. Most patients had CRPS type I in the warm category. Their cutaneous neuroglial complex was completely unaffected despite sensory plus signs, e.g. allodynia and hyperalgesia. Cutaneous innate sentinel immune cells, e.g. mast cells and Langerhans cells, infiltrated or proliferated ipsilaterally independently of each other—but only in acute CRPS. No additional adaptive immune cells, e.g. T cells and plasma cells, infiltrated the skin. Conclusions Diagnostic skin punch biopsies could be used to diagnose individual pathophysiology in a very heterogenous disease like acute CRPS to guide tailored treatment in the future. Since numbers of inflammatory cells and pain did not necessarily correlate, more in-depth analysis of individual patients is necessary. KW - complex regional pain syndrome KW - IENFD KW - nociceptive Schwann cells KW - mast cells KW - Langerhans cells KW - tissue resident T cells KW - dermal B cells KW - skin punch biopsy KW - chronic constriction nerve injury Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357164 VL - 21 ER - TY - JOUR A1 - Giansanti, Manuela A1 - Theinert, Tobias A1 - Boeing, Sarah Katharina A1 - Haas, Dorothee A1 - Schlegel, Paul-Gerhardt A1 - Vacca, Paola A1 - Nazio, Francesca A1 - Caruana, Ignazio T1 - Exploiting autophagy balance in T and NK cells as a new strategy to implement adoptive cell therapies JF - Molecular Cancer N2 - Autophagy is an essential cellular homeostasis pathway initiated by multiple stimuli ranging from nutrient deprivation to viral infection, playing a key role in human health and disease. At present, a growing number of evidence suggests a role of autophagy as a primitive innate immune form of defense for eukaryotic cells, interacting with components of innate immune signaling pathways and regulating thymic selection, antigen presentation, cytokine production and T/NK cell homeostasis. In cancer, autophagy is intimately involved in the immunological control of tumor progression and response to therapy. However, very little is known about the role and impact of autophagy in T and NK cells, the main players in the active fight against infections and tumors. Important questions are emerging: what role does autophagy play on T/NK cells? Could its modulation lead to any advantages? Could specific targeting of autophagy on tumor cells (blocking) and T/NK cells (activation) be a new intervention strategy? In this review, we debate preclinical studies that have identified autophagy as a key regulator of immune responses by modulating the functions of different immune cells and discuss the redundancy or diversity among the subpopulations of both T and NK cells in physiologic context and in cancer. KW - autophagy KW - effector cells KW - mitophagy KW - metabolism KW - T and NK development Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357515 VL - 22 ER - TY - JOUR A1 - Bachfischer, Andreas A1 - Barbosa, Martha Cecilia A1 - Rojas, Angel Alberto Riveras A1 - Bechler, Reinaldo A1 - Schwienhorst-Stich, Eva-Maria A1 - Kasang, Christa A1 - Simmenroth, Anne A1 - Parisi, Sandra T1 - Implementing community based inclusive development for people with disability in Latin America: a mixed methods perspective on prioritized needs and lessons learned JF - International Journal for Equity in Health N2 - Background Research on the needs of people with disability is scarce, which promotes inadequate programs. Community Based Inclusive Development interventions aim to promote rights but demand a high level of community participation. This study aimed to identify prioritized needs as well as lessons learned for successful project implementation in different Latin American communities. Methods This study was based on a Community Based Inclusive Development project conducted from 2018 to 2021 led by a Columbian team in Columbia, Brazil and Bolivia. Within a sequential mixed methods design, we first retrospectively analyzed the project baseline data and then conducted Focus Group Discussions, together with ratings of community participation levels. Quantitative descriptive and between group analysis of the baseline survey were used to identify and compare sociodemographic characteristics and prioritized needs of participating communities. We conducted qualitative thematic analysis on Focus Group Discussions, using deductive main categories for triangulation: 1) prioritized needs and 2) lessons learned, with subcategories project impact, facilitators, barriers and community participation. Community participation was assessed via spidergrams. Key findings were compared with triangulation protocols. Results A total of 348 people with disability from 6 urban settings participated in the baseline survey, with a mean age of 37.6 years (SD 23.8). Out of these, 18 participated within the four Focus Group Discussions. Less than half of the survey participants were able to read and calculate (42.0%) and reported knowledge on health care routes (46.0%). Unemployment (87.9%) and inadequate housing (57.8%) were other prioritized needs across countries. Focus Group Discussions revealed needs within health, education, livelihood, social and empowerment domains. Participants highlighted positive project impact in work inclusion, self-esteem and ability for self-advocacy. Facilitators included individual leadership, community networks and previous reputation of participating organizations. Barriers against successful project implementation were inadequate contextualization, lack of resources and on-site support, mostly due to the COVID-19 pandemic. The overall level of community participation was high (mean score 4.0/5) with lower levels in Brazil (3.8/5) and Bolivia (3.2/5). Conclusion People with disability still face significant needs. Community Based Inclusive Development can initiate positive changes, but adequate contextualization and on-site support should be assured. KW - community participation KW - peer support KW - leprosy KW - community leader KW - community based rehabilitation KW - South America KW - empowerment KW - participative implementation research KW - work inclusion KW - health access Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357261 VL - 22 ER - TY - JOUR A1 - Aue, Annemarie A1 - Englert, Nils A1 - Harrer, Leon A1 - Schwiering, Fabian A1 - Gaab, Annika A1 - König, Peter A1 - Adams, Ralf A1 - Schmidtko, Achim A1 - Friebe, Andreas A1 - Groneberg, Dieter T1 - NO-sensitive guanylyl cyclase discriminates pericyte-derived interstitial from intra-alveolar myofibroblasts in murine pulmonary fibrosis JF - Respiratory Research N2 - Background The origin of αSMA-positive myofibroblasts, key players within organ fibrosis, is still not fully elucidated. Pericytes have been discussed as myofibroblast progenitors in several organs including the lung. Methods Using tamoxifen-inducible PDGFRβ-tdTomato mice (PDGFRβ-CreERT2; R26tdTomato) lineage of lung pericytes was traced. To induce lung fibrosis, a single orotracheal dose of bleomycin was given. Lung tissue was investigated by immunofluorescence analyses, hydroxyproline collagen assay and RT-qPCR. Results Lineage tracing combined with immunofluorescence for nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase (NO-GC) as marker for PDGFRβ-positive pericytes allows differentiating two types of αSMA-expressing myofibroblasts in murine pulmonary fibrosis: (1) interstitial myofibroblasts that localize in the alveolar wall, derive from PDGFRβ+ pericytes, express NO-GC and produce collagen 1. (2) intra-alveolar myofibroblasts which do not derive from pericytes (but express PDGFRβ de novo after injury), are negative for NO-GC, have a large multipolar shape and appear to spread over several alveoli within the injured areas. Moreover, NO-GC expression is reduced during fibrosis, i.e., after pericyte-to-myofibroblast transition. Conclusion In summary, αSMA/PDGFRβ-positive myofibroblasts should not be addressed as a homogeneous target cell type within pulmonary fibrosis. KW - guanylyl cyclase KW - myofibroblasts KW - pericytes KW - transgenic mouse KW - fibrosis Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357805 VL - 24 ER - TY - JOUR A1 - Zeiner, Carsten A1 - Schröder, Malte A1 - Metzner, Selina A1 - Herrmann, Johannes A1 - Notz, Quirin A1 - Hottenrott, Sebastian A1 - Röder, Daniel A1 - Meybohm, Patrick A1 - Lepper, Philipp M. A1 - Lotz, Christopher T1 - High-dose methylprednisolone pulse therapy during refractory COVID-19 acute respiratory distress syndrome: a retrospective observational study JF - BMC Pulmonary Medicine N2 - Background Current COVID-19 guidelines recommend the early use of systemic corticoids for COVID-19 acute respiratory distress syndrome (ARDS). It remains unknown if high-dose methylprednisolone pulse therapy (MPT) ameliorates refractory COVID-19 ARDS after many days of mechanical ventilation or rapid deterioration with or without extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Methods This is a retrospective observational study. Consecutive patients with COVID-19 ARDS treated with a parenteral high-dose methylprednisolone pulse therapy at the intensive care units (ICU) of two University Hospitals between January 1st 2021 and November 30st 2022 were included. Clinical data collection was at ICU admission, start of MPT, 3-, 10- and 14-days post MPT. Results Thirty-seven patients (mean age 55 ± 12 years) were included in the study. MPT started at a mean of 17 ± 12 days after mechanical ventilation. Nineteen patients (54%) received ECMO support when commencing MPT. Mean paO2/FiO2 significantly improved 3- (p = 0.034) and 10 days (p = 0.0313) post MPT. The same applied to the necessary FiO2 10 days after MPT (p = 0.0240). There were no serious infectious complications. Twenty-four patients (65%) survived to ICU discharge, including 13 out of 20 (65%) needing ECMO support. Conclusions Late administration of high-dose MPT in a critical subset of refractory COVID-19 ARDS patients improved respiratory function and was associated with a higher-than-expected survival of 65%. These data suggest that high-dose MPT may be a viable salvage therapy in refractory COVID-19 ARDS. KW - corticoid KW - methylprednisolone KW - pulse therapy KW - SARS-CoV2 KW - ECMO KW - salvage therapy Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357231 VL - 23 ER - TY - JOUR A1 - Bellinger, Daniel A1 - Wehrmann, Kristin A1 - Rohde, Anna A1 - Schuppert, Maria A1 - Störk, Stefan A1 - Flohr-Jost, Michael A1 - Gall, Dominik A1 - Pauli, Paul A1 - Deckert, Jürgen A1 - Herrmann, Martin J. A1 - Erhardt-Lehmann, Angelika T1 - The application of virtual reality exposure versus relaxation training in music performance anxiety: a randomized controlled study JF - BMC Psychiatry N2 - Background Performance anxiety is the most frequently reported anxiety disorder among professional musicians. Typical symptoms are - on a physical level - the consequences of an increase in sympathetic tone with cardiac stress, such as acceleration of heartbeat, increase in blood pressure, increased respiratory rate and tremor up to nausea or flush reactions. These symptoms can cause emotional distress, a reduced musical and artistical performance up to an impaired functioning. While anxiety disorders are preferably treated using cognitive-behavioral therapy with exposure, this approach is rather difficult for treating music performance anxiety since the presence of a public or professional jury is required and not easily available. The use of virtual reality (VR) could therefore display an alternative. So far, no therapy studies on music performance anxiety applying virtual reality exposure therapy have investigated the therapy outcome including cardiovascular changes as outcome parameters. Methods This mono-center, prospective, randomized and controlled clinical trial has a pre-post design with a follow-up period of 6 months. 46 professional and semi-professional musicians will be recruited and allocated randomly to an VR exposure group or a control group receiving progressive muscle relaxation training. Both groups will be treated over 4 single sessions. Music performance anxiety will be diagnosed based on a clinical interview using ICD-10 and DSM-5 criteria for specific phobia or social anxiety. A behavioral assessment test is conducted three times (pre, post, follow-up) in VR through an audition in a concert hall. Primary outcomes are the changes in music performance anxiety measured by the German Bühnenangstfragebogen and the cardiovascular reactivity reflected by heart rate variability (HRV). Secondary outcomes are changes in blood pressure, stress parameters such as cortisol in the blood and saliva, neuropeptides, and DNA-methylation. Discussion The trial investigates the effect of VR exposure in musicians with performance anxiety compared to a relaxation technique on anxiety symptoms and corresponding cardiovascular parameters. We expect a reduction of anxiety but also a consecutive improvement of HRV with cardiovascular protective effects. Trial registration This study was registered on clinicaltrials.gov. (ClinicalTrials.gov Number: NCT05735860) KW - music performance anxiety KW - virtual reality exposure therapy KW - progressive muscle relaxation KW - heart rate variability Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357833 VL - 23 ER - TY - JOUR A1 - McNeill, Rhiannon V. A1 - Radtke, Franziska A1 - Nieberler, Matthias A1 - Koreny, Carolin A1 - Chiocchetti, Andreas G. A1 - Kittel-Schneider, Sarah T1 - Generation of four human induced pluripotent stem cells derived from ADHD patients carrying different genotypes for the risk SNP rs1397547 in the ADHD-associated gene ADGRL3 JF - Stem Cell Research N2 - Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the ADGRL3 gene have been significantly associated with the development of ADHD, the aetiology of which remains poorly understood. The rs1397547 SNP has additionally been associated with significantly altered ADGRL3 transcription. We therefore generated iPSCs from two wild type ADHD patients, and two ADHD patients heterozygous for the risk SNP. With this resource we aim to facilitate further investigation into the complex and heterogenous pathology of ADHD. Furthermore, we demonstrate the feasibility of using magnetic activated cell sorting to allow the unbiased selection of fully reprogrammed iPSCs. KW - induced pluripotent stem cells KW - ADHD patients KW - risk SNP rs1397547 KW - gene ADGRL3 KW - iPSCs Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-350099 VL - 67 ER - TY - JOUR A1 - Lisowski, Dominik A1 - Hartrampf, Philipp E. A1 - Hasenauer, Natalie A1 - Nickl, Vera A1 - Monoranu, Camelia-Maria A1 - Tamihardja, Jörg T1 - Complete loss of E-cadherin expression in a rare case of metastatic malignant meningioma: a case report JF - BMC Neurology N2 - Background Hematogenous tumor spread of malignant meningiomas occurs very rarely but is associated with very poor prognosis. Case presentation We report an unusual case of a patient with a malignant meningioma who developed multiple metastases in bones, lungs and liver after initial complete resection of the primary tumor. After partial hepatic resection, specimens were histologically analyzed, and a complete loss of E-cadherin adhesion molecules was found. No oncogenic target mutations were found. The patient received a combination of conventional radiotherapy and peptide receptor radionuclide therapy (PRRT). Due to aggressive tumor behavior and rapid spread of metastases, the patient deceased after initiation of treatment. Conclusions E-cadherin downregulation is associated with a higher probability of tumor invasion and distant metastasis formation in malignant meningioma. Up to now, the efficacy of systemic therapy, including PRRT, is very limited in malignant meningioma patients. KW - beta-catenin KW - E-cadherin KW - meningioma KW - peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) KW - radiotherapy Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357996 VL - 23 ER - TY - JOUR A1 - Krenzer, Adrian A1 - Heil, Stefan A1 - Fitting, Daniel A1 - Matti, Safa A1 - Zoller, Wolfram G. A1 - Hann, Alexander A1 - Puppe, Frank T1 - Automated classification of polyps using deep learning architectures and few-shot learning JF - BMC Medical Imaging N2 - Background Colorectal cancer is a leading cause of cancer-related deaths worldwide. The best method to prevent CRC is a colonoscopy. However, not all colon polyps have the risk of becoming cancerous. Therefore, polyps are classified using different classification systems. After the classification, further treatment and procedures are based on the classification of the polyp. Nevertheless, classification is not easy. Therefore, we suggest two novel automated classifications system assisting gastroenterologists in classifying polyps based on the NICE and Paris classification. Methods We build two classification systems. One is classifying polyps based on their shape (Paris). The other classifies polyps based on their texture and surface patterns (NICE). A two-step process for the Paris classification is introduced: First, detecting and cropping the polyp on the image, and secondly, classifying the polyp based on the cropped area with a transformer network. For the NICE classification, we design a few-shot learning algorithm based on the Deep Metric Learning approach. The algorithm creates an embedding space for polyps, which allows classification from a few examples to account for the data scarcity of NICE annotated images in our database. Results For the Paris classification, we achieve an accuracy of 89.35 %, surpassing all papers in the literature and establishing a new state-of-the-art and baseline accuracy for other publications on a public data set. For the NICE classification, we achieve a competitive accuracy of 81.13 % and demonstrate thereby the viability of the few-shot learning paradigm in polyp classification in data-scarce environments. Additionally, we show different ablations of the algorithms. Finally, we further elaborate on the explainability of the system by showing heat maps of the neural network explaining neural activations. Conclusion Overall we introduce two polyp classification systems to assist gastroenterologists. We achieve state-of-the-art performance in the Paris classification and demonstrate the viability of the few-shot learning paradigm in the NICE classification, addressing the prevalent data scarcity issues faced in medical machine learning. KW - machine learning KW - deep learning KW - endoscopy KW - gastroenterology KW - automation KW - image classification KW - transformer KW - deep metric learning KW - few-shot learning Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357465 VL - 23 ER - TY - JOUR A1 - Bening, C. A1 - Genser, B. A1 - Keller, D. A1 - Müller-Altrock, S. A1 - Radakovic, D. A1 - Penov, K. A1 - Hassan, M. A1 - Aleksic, I. A1 - Leyh, R. A1 - Madrahimov, N. T1 - Impact of estradiol, testosterone and their ratio on left and right auricular myofilament function in male and female patients undergoing coronary artery bypass grafting JF - BMC Cardiovascular Disorders N2 - Background The impact of sex hormones on right and left auricular contractile apparatus function is largely unknown. We evaluated the impact of sex hormones on left and right heart contractility at the level of myocardial filaments harvested from left and right auricles during elective coronary artery bypass surgery. Methods 150 patients (132 male; 18 female) were enrolled. Preoperative testosterone and estradiol levels were measured with Immunoassay. Calcium induced force measurements were performed with left- and right auricular myofilaments in a skinned fiber model. Correlation analysis was used for comparison of force values and levels of sex hormones and their ratio. Results Low testosterone was associated with higher top force values in right-sided myofilaments but not in left-sided myofilaments for both sexes (p = 0.000 in males, p = 0.001 in females). Low estradiol levels were associated with higher top force values in right-sided myofilaments (p 0.000) in females and only borderline significantly associated with higher top force values in males (p 0.056). In females, low estradiol levels correlated with higher top force values in left sided myofilaments (p 0.000). In males, higher Estradiol/Testosterone ratio (E/T ratio) was only associated with higher top force values from right auricular myofilaments (p 0.04) In contrast, in females higher E/T ratio was associated with lower right auricular myofilament top force values (p 0.03) and higher top force values in left-sided myofilaments (p 0.000). Conclusions This study shows that patients’ comorbidities influence left and right sided contractility and may blur results concerning influence of sex hormones if not eliminated. A sex hormone dependent influence is obvious with different effects on the left and right ventricle. The E/T ratio and its impact on myofilament top force showed divergent results between genders, and may partially explain gender differences in patients with cardiovascular disease. KW - sex differences KW - E/T ratio KW - 17ßEstradiol KW - testosterone KW - skinned fiber Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357368 VL - 23 ER - TY - JOUR A1 - Radakovic, Dejan A1 - Penov, Kiril A1 - Lazarus, Marc A1 - Madrahimov, Nodir A1 - Hamouda, Khaled A1 - Schimmer, Christoph A1 - Leyh, Rainer G. A1 - Bening, Constanze T1 - The completeness of the left atrial appendage amputation during routine cardiac surgery JF - BMC Cardiovascular Disorders N2 - Background Left atrial appendage (LAA) is the origin of most heart thrombi which can lead to stroke or other cerebrovascular event in patients with non-valvular atrial fibrillation (AF). This study aimed to prove safety and low complication rate of surgical LAA amputation using cut and sew technique with control of its effectiveness. Methods 303 patients who have undergone selective LAA amputation were enrolled in the study in a period from 10/17 to 08/20. The LAA amputation was performed concomitant to routine cardiac surgery on cardiopulmonary bypass with cardiac arrest with or without previous history of AF. The operative and clinical data were evaluated. Extent of LAA amputation was examined intraoperatively by transoesophageal echocardiography (TEE). Six months in follow up, the patients were controlled regarding clinical status and episodes of strokes. Results Average age of study population was 69.9 ± 19.2 and 81.9% of patients were male. In only three patients was residual stump after LAA amputation larger than 1 cm with average stump size 0.28 ± 0.34 cm. 3 patients (1%) developed postoperative bleeding. Postoperatively 77 (25.4%) patients developed postoperative AF (POAF), of which 29 (9.6%) still had AF at discharge. On 6 months follow up only 5 patients had NYHA class III and 1 NYHA class IV. Seven patients reported with leg oedema and no patient experienced any cerebrovascular event in early postoperative follow up. Conclusion LAA amputation can be performed safely and completely leaving minimal to no LAA residual stump. KW - left atrial appendage occlusion KW - cut and sew technique KW - atrial fibrillation Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357376 VL - 23 ER - TY - JOUR A1 - Schmid, Benedikt A1 - Eckert, Dominik A1 - Meixner, Andreas A1 - Pistner, Paul A1 - Malzahn, Uwe A1 - Berberich, Monika A1 - Happel, Oliver A1 - Meybohm, Patrick A1 - Kranke, Peter T1 - Conventional versus video-assisted laryngoscopy for perioperative endotracheal intubation (COVALENT) - a randomized, controlled multicenter trial JF - BMC Anesthesiology N2 - Background Data on the routine use of video-assisted laryngoscopy in peri-operative intubations are rather inconsistent and ambiguous, in part due to small populations and non-uniform outcome measures in past trials. Failed or prolonged intubation procedures are a reason for relevant morbidity and mortality. This study aims to determine whether video-assisted laryngoscopy (with both Macintosh-shaped and hyperangulated blades) is at least equal to the standard method of direct laryngoscopy with respect to the first-pass success rate. Furthermore, validated tools from the field of human factors will be applied to examine within-team communication and task load during this critical medical procedure. Methods In this randomized, controlled, three-armed parallel group design, multi-centre trial, a total of more than 2500 adult patients scheduled for perioperative endotracheal intubation will be randomized. In equally large arms, video-assisted laryngoscopy with a Macintosh-shaped or a hyperangulated blade will be compared to the standard of care (direct laryngoscopy with Macintosh blade). In a pre-defined hierarchical analysis, we will test the primary outcome for non-inferiority first. If this goal should be met, the design and projected statistical power also allow for subsequent testing for superiority of one of the interventions. Various secondary outcomes will account for patient safety considerations as well as human factors interactions within the provider team and will allow for further exploratory data analysis and hypothesis generation. Discussion This randomized controlled trial will provide a solid base of data in a field where reliable evidence is of major clinical importance. With thousands of endotracheal intubations performed every day in operating rooms around the world, every bit of performance improvement translates into increased patient safety and comfort and may eventually prevent significant burden of disease. Therefore, we feel confident that a large trial has the potential to considerably benefit patients and anaesthetists alike. Trial registration ClincalTrials.gov NCT05228288. Protocol version 1.1, November 15, 2021. KW - anaesthesiology KW - laryngoscopy KW - video-assisted laryngoscopy KW - intubation KW - airway management KW - patient safety KW - human factors Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357207 VL - 23 ER - TY - JOUR A1 - Döhler, Ida A1 - Röder, Daniel A1 - Schlesinger, Tobias A1 - Nassen, Christian Alexander A1 - Germer, Christoph-Thomas A1 - Wiegering, Armin A1 - Lock, Johan Friso T1 - Risk-adjusted perioperative bridging anticoagulation reduces bleeding complications without increasing thromboembolic events in general and visceral surgery JF - BMC Anesthesiology N2 - Background Perioperative bridging of oral anticoagulation increases the risk of bleeding complications after elective general and visceral surgery. The aim of this study was to explore, whether an individual risk-adjusted bridging regimen can reduce bleeding events, while still protecting against thromboembolic events. Methods We performed a quality improvement study comparing bridging parameters and postoperative outcomes before (period 1) and after implementation (period 2) of a new risk-adjusted bridging regimen. The primary endpoint of the study was overall incidence of postoperative bleeding complications during 30 days postoperatively. Secondary endpoints were major postoperative bleeding, minor bleeding, thromboembolic events, postoperative red blood cell transfusion, perioperative length-of-stay (LOS) and in-hospital mortality. Results A total of 263 patients during period 1 and 271 patients during period 2 were compared. The included elective operations covered the entire field of general and visceral surgery. The overall incidence of bleeding complications declined from 22.1% during period 1 to 10.3% in period 2 (p < 0.001). This reduction affected both major as well as minor bleeding events (8.4% vs. 4.1%; p = 0.039; 13.7% vs. 6.3%; p = 0.004). The incidence of thromboembolic events remained low (0.8% vs. 1.1%). No changes in mortality or length-of-stay were observed. Conclusion It is important to balance the individual thromboembolic and bleeding risks in perioperative bridging management. The risk adjusted bridging regimen reduces bleeding events in general and visceral surgery while the risk of thromboembolism remains comparably low. KW - low-molecular heparin KW - atrial fibrillation KW - postoperative bleeding KW - thromboembolism KW - anticoagulation KW - bridging Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357305 VL - 23 ER - TY - JOUR A1 - Meiser, Elisabeth A1 - Mohammadi, Reza A1 - Vogel, Nicolas A1 - Holcman, David A1 - Fenz, Susanne F. T1 - Experiments in micro-patterned model membranes support the narrow escape theory JF - Communications Physics N2 - The narrow escape theory (NET) predicts the escape time distribution of Brownian particles confined to a domain with reflecting borders except for one small window. Applications include molecular activation events in cell biology and biophysics. Specifically, the mean first passage time τ can be analytically calculated from the size of the domain, the escape window, and the diffusion coefficient of the particles. In this study, we systematically tested the NET in a disc by variation of the escape opening. Our model system consisted of micro-patterned lipid bilayers. For the measurement of τ, we imaged diffusing fluorescently-labeled lipids using single-molecule fluorescence microscopy. We overcame the lifetime limitation of fluorescent probes by re-scaling the measured time with the fraction of escaped particles. Experiments were complemented by matching stochastic numerical simulations. To conclude, we confirmed the NET prediction in vitro and in silico for the disc geometry in the limit of small escape openings, and we provide a straightforward solution to determine τ from incomplete experimental traces. KW - membrane biophysics KW - single-molecule biophysics Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-358121 VL - 6 ER - TY - JOUR A1 - Munawar, Umair A1 - Zhou, Xiang A1 - Prommersberger, Sabrina A1 - Nerreter, Silvia A1 - Vogt, Cornelia A1 - Steinhardt, Maximilian J. A1 - Truger, Marietta A1 - Mersi, Julia A1 - Teufel, Eva A1 - Han, Seungbin A1 - Haertle, Larissa A1 - Banholzer, Nicole A1 - Eiring, Patrick A1 - Danhof, Sophia A1 - Navarro-Aguadero, Miguel Angel A1 - Fernandez-Martin, Adrian A1 - Ortiz-Ruiz, Alejandra A1 - Barrio, Santiago A1 - Gallardo, Miguel A1 - Valeri, Antonio A1 - Castellano, Eva A1 - Raab, Peter A1 - Rudert, Maximilian A1 - Haferlach, Claudia A1 - Sauer, Markus A1 - Hudecek, Michael A1 - Martinez-Lopez, J. A1 - Waldschmidt, Johannes A1 - Einsele, Hermann A1 - Rasche, Leo A1 - Kortüm, K. Martin T1 - Impaired FADD/BID signaling mediates cross-resistance to immunotherapy in Multiple Myeloma JF - Communications Biology N2 - The treatment landscape in multiple myeloma (MM) is shifting from genotoxic drugs to immunotherapies. Monoclonal antibodies, immunoconjugates, T-cell engaging antibodies and CART cells have been incorporated into routine treatment algorithms, resulting in improved response rates. Nevertheless, patients continue to relapse and the underlying mechanisms of resistance remain poorly understood. While Impaired death receptor signaling has been reported to mediate resistance to CART in acute lymphoblastic leukemia, this mechanism yet remains to be elucidated in context of novel immunotherapies for MM. Here, we describe impaired death receptor signaling as a novel mechanism of resistance to T-cell mediated immunotherapies in MM. This resistance seems exclusive to novel immunotherapies while sensitivity to conventional anti-tumor therapies being preserved in vitro. As a proof of concept, we present a confirmatory clinical case indicating that the FADD/BID axis is required for meaningful responses to novel immunotherapies thus we report impaired death receptor signaling as a novel resistance mechanism to T-cell mediated immunotherapy in MM. KW - immunotherapy KW - translational research Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357609 VL - 6 ER - TY - JOUR A1 - Reuter, Christian A1 - Hauf, Laura A1 - Imdahl, Fabian A1 - Sen, Rituparno A1 - Vafadarnejad, Ehsan A1 - Fey, Philipp A1 - Finger, Tamara A1 - Jones, Nicola G. A1 - Walles, Heike A1 - Barquist, Lars A1 - Saliba, Antoine-Emmanuel A1 - Groeber-Becker, Florian A1 - Engstler, Markus T1 - Vector-borne Trypanosoma brucei parasites develop in artificial human skin and persist as skin tissue forms JF - Nature Communications N2 - Transmission of Trypanosoma brucei by tsetse flies involves the deposition of the cell cycle-arrested metacyclic life cycle stage into mammalian skin at the site of the fly’s bite. We introduce an advanced human skin equivalent and use tsetse flies to naturally infect the skin with trypanosomes. We detail the chronological order of the parasites’ development in the skin by single-cell RNA sequencing and find a rapid activation of metacyclic trypanosomes and differentiation to proliferative parasites. Here we show that after the establishment of a proliferative population, the parasites enter a reversible quiescent state characterized by slow replication and a strongly reduced metabolism. We term these quiescent trypanosomes skin tissue forms, a parasite population that may play an important role in maintaining the infection over long time periods and in asymptomatic infected individuals. KW - mechanisms of disease KW - parasitology KW - transcriptomics Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-358142 VL - 14 ER - TY - THES A1 - Nolda, Markus T1 - Gender und Moraldidaxe : Zur Konstruktion von Geschlecht im ‚Welschen Gast‘ und den ‚Winsbeckischen Gedichten‘ T1 - Gender in middle high german conduct literature: On the construction of gender in the 'Welsche Gast' and the 'Winsbeckische Gedichte' N2 - Im Zentrum der Arbeit stehen als zwei Werke der hochmittelalterlichen Moraldidaxe: der ‚Welsche Gast‘ sowie die in zeitlicher Nähe entstandenen ‚Winsbeckischen Gedichte‘. Bei aller formalen Unterschiedlichkeit der Texte werden sie dadurch geeint, dass sie sowohl männliches als auch weibliches Verhalten thematisieren, wobei der ‚Welsche Gast‘ in seiner Herren- und Fürstenlehre auch ein älteres Publikum anspricht, während sich die Hofzucht des ‚Welschen Gasts‘ sowie ‚Winsbecke‘ und ‚Winsbeckin‘ auf heranwachsende Adlige beschränken. Ziel ist es, die Konstruktion von Geschlecht aufzudecken, wobei Analysemethoden der modernen sozialphilosophischen Forschung zum Einsatz kommen. Michel Foucault bietet mit seiner Diskursanalyse ein probates Mittel, gesellschaftliche Zustände und die Konstruktion von Identitäten aufzudecken. Die amerikanische Philosophin Judith Butler greift bei ihren Überlegungen zur Konstruktion von Geschlecht unter anderem auf Foucault zurück und zeigt auf, welche Mechanismen bei der Gestaltung geschlechtlicher Identitäten wirksam werden. Die Verknüpfung moderner Theorie mit mittelalterlicher Moraldidaxe erweist sich insofern als fruchtbar und sinnvoll, als gerade mittelalterliche (und – diskursiv tradiert – auch ältere) Vorstellungen von Geschlecht bzw. rollenadäquatem Verhalten ihren Niederschlag noch in moderner Ratgeberliteratur (z. B. Mädchenerziehungsschriften der 1950er Jahre) finden. So kann als Mittel der Analyse auf die von Judith Butler inspirierte Gendertheorie zurückgegriffen werden kann, ohne die Gegebenheiten der mittelalterlichen Literatur und die Restriktionen der Gattung zu vernachlässigen. Zu diesem Zweck werden in der Arbeit – anders als bislang üblich – die Gesamttexte (und nicht nur besonders auffällige ‚Stellen‘ der Didaxen) hinsichtlich der in ihnen enthaltenen Bilder von Weiblichkeit bzw. Männlichkeit formal und inhaltlich untersucht. Beim ‚Welschen Gast werden zudem die zahlreichen Visualisierungen in die Einzelanalysen und bei den ‚Winsbeckischen Gedichten‘ nicht nur der an Männer und der an Frauen gerichtete Teil, sondern auch die Parodie des Winsbecken miteinbezogen. Nach einer ausführlichen Klärung der theoretischen und literaturwissenschaftlichen Voraussetzungen (Gender und Genderforschung, Performativität und Performanz, lehrhafte Dichtung im Mittelalter) wird das Korpus nach den Gesichtspunkten • Redeverhalten • Körperverhalten • Emotionales Verhalten, Tugenden und Laster untersucht und die Ergebnisse in einem Schlußkapitel zusammengefasst. Die Studie knüpft an das Interesse der feministischen Literaturwissenschaft an, berücksichtigt aber das geschlechterübergreifende Genderkonzept und würdigt im Sinne eines close reading explizit den literarischen Charakter der Texte (strukturelle Performativität) sowie den symbolischen der Abbildungen. Im Ergebnis können Spielräume der grundsätzlich an patriarchaler Hierarchie und ständischer Stabilität orientierten Gattung im Hinblick auf die Genderfrage ausgemacht werden, die Ausbrüche aus den vorgegebenen und damit intelligiblen Rahmungen ermöglichen (z.B. bei den verwendeten Metaphern), aber auch ‚Rückschritte’ demonstrierten (z.B. bei der in einzelnen Illustrationen erkennbaren, im begleitenden Text aber nicht nachweisbaren Misogynie). Dennoch wird ein männlicher Blick auf eine Welt deutlich, in der die Frau meist als schmückendes Beiwerk fungiert, deren Handlungsmacht sich auf das ‚Häusliche‘ beschränkt. Raumanmaßung steht nur Männern offen, wobei der Radius der Handelnden von Alter und Stand beschränkt wird. N2 - By using socio-philosophical methods such as Michel Foucault's discourse analysis as well as Judith Butler's investigation of gender as a social construct, my study aims to unveil the mechanisms of the cultural construction of manhood and womanhood present in two high medieval moral didactic texts, Der Welsche Gast and the Winsbeckische Gedichte. The investigation of medieval didactic works on morals through modern theories results in a meaningful tool, as medieval discursively conveyed notions of gender or role-appropriate behaviour still resonate in contemporary literature (e.g., books on girls' education from the 1950s). Judith Butler's gender theory proves to be a fruitful method for analysis without neglecting the realities of medieval literature and the constraints of the literary genre. Furthermore, my study provides a diverging approach since my analysis encompasses the complete works, not a selection of passages with a more explicit didactic character. The study aligns with the interests of feminist literary studies, acknowledging the literary character of the texts (structural performativity) and the symbolism of the illustrations. Consequently, it is crucial to identify the limits of the genre, which is traditionally oriented towards patriarchal hierarchy and feudal stability, which only allows for deviations from prescribed intelligible frameworks, for example, through metaphors. Despite their formal differences in addressees, both texts delve into the same topic of male and female behaviour. Thomasin's Der Welsche Gast is targeted first and foremost to an older audience. Although he addresses young noblemen and noblewomen, his primary aim was to educate the higher nobility of his time. The Winsbecke and Winsbeckin, however, appeal specifically to adolescent nobles. Firstly, I offer extensive theoretical insight into gender, gender studies, performativity and performance, and didactic moral poetry in the Middle Ages. Secondly, the subsequent analysis of the chosen corpus centres on three main categories: 1) Speech behaviour, 2) Physical behaviour, and 3) Emotional behaviour (including virtues and vices). Finally, I provide a summary of my findings in the concluding chapter. KW - Mittelhochdeutsch KW - Gender KW - Moraldidaxe KW - middle high german KW - conduct literature Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-359996 ER - TY - THES A1 - Hammel, Clara T1 - Einfluss longitudinaler Veränderungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion auf das Langzeitüberleben bei Herzinsuffizienzpatienten mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion oder reduzierter Ejektionsfraktion T1 - Impact of longitudinal changes in left ventricular ejection fraction on outcomes of patients with mid-range ejection fraction and reduced ejection N2 - Diese retrospektive Studie an der Universitätsklinik Würzburg diente der Beurteilung der longitudinalen Funktion in Bezug auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Die Gruppierung erfolgte anhand der jeweiligen Baseline LVEF. Eine weitere Unterteilung erfolgte in eine ischämische oder nicht-ischämische Genese der HF. Die Subgruppen wurden anhand der Baseline klinischen Charakteristika sowie der echokardiographischen Parameter verglichen. Hier ließ sich ein relativ ähnliches Patientenklientel mit vergleichbarem Alter, Geschlecht, BMI sowie kardialen Risikofaktoren zeigen. Signifikante Unterschiede ergab der Vergleich des NYHA-Stadiums, der Nierenfunktion sowie des Auftretens von Myokardinfarkten. Die Veränderung der LVEF über die Zeit hat einen zentralen Stellenwert zur Evaluation des Outcomes von Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Eine Verbesserung der LVEF fand sich signifikant häufiger bei HFrEF Patienten als bei HFmrEF Patienten, welche über die Zeit signifikant häufiger eine stabile LVEF aufwiesen. Außerdem war nach Auswertung der Überlebenskurven nach Kaplan-Meier in HFmrEF Patienten eine verbesserte oder unveränderte LVEF über die Zeit mit einem besseren Überleben verbunden, vor allem bei Patienten mit ischämischer Ätiologie. In der HFrEF Gruppe konnte gezeigt werden, dass sowohl Patienten mit ischämischer als auch mit nicht-ischämischer Ätiologie bei Vorliegen einer verbesserten oder unveränderten LVEF über die Zeit ein besseres Outcome aufwiesen. Eine erniedrigte MAPSE bedeutete vor allem bei HFmrEF Patienten mit nicht-ischämischer Ätiologie ein schlechteres Outcome. Die Ergebnisse dienten unter anderem der weiteren Charakterisierung der HFmrEF und HFrEF Gruppe sowie der Identifikation von Faktoren zur Beurteilung der Veränderung der LVEF über die Zeit und der Prognose des Langzeitüberlebens beider Gruppen. Ziel für die Zukunft sollte sein, auch für HFmrEF Patienten evidenzbasierte Herzinsuffizienz Therapien zu etablieren. N2 - This retrospective study at the University Hospital of Wuerzburg was designed to assess longitudinal function in relation to all-cause mortality in patients with HFmrEF and HFrEF. The grouping was based on the respective baseline LVEF. A further subdivision was made using coronary angiographic data into ischemic or non-ischemic genesis of HF. The subgroups were compared on the basis of baseline clinical characteristics and echocardiographic parameters. This revealed a relatively similar patient cohort with comparable age, gender, BMI and cardiac risk factors. Significant differences were found in the comparison of NYHA stage, renal function and the occurrence of myocardial infarction. The change in LVEF over time is of central importance for evaluating the outcome of patients with HFmrEF and HFrEF. An improvement in LVEF was significantly more common in HFrEF patients than in HFmrEF patients, who were significantly more likely to have a stable LVEF over time. Furthermore, according to the Kaplan-Meier survival curves in HFmrEF patients, improved or unchanged LVEF over time was associated with better survival, especially in patients with ischemic etiology. In the HFrEF group, it was shown that both patients with ischemic and non-ischemic etiology had a better outcome with improved or unchanged LVEF over time. A lower MAPSE was associated with a worse outcome, especially in HFmrEF patients with non-ischemic etiology. The results were used, among other things, to further characterize the HFmrEF and HFrEF groups and to identify factors for evaluating the change in LVEF over time and the prognosis of long-term survival in both groups. The aim for the future should be to establish evidence-based heart failure therapies for HFmrEF patients as well. KW - Transthorakale Echokardiographie KW - Herzinsuffizienz KW - MAPSE KW - HFmrEF KW - HFrEF KW - Langzeitüberleben KW - leicht reduzierte Herzinsuffizienz KW - reduzierte Herzinsuffizienz KW - longitudinale Funktion Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360025 ER - TY - THES A1 - Pollerhoff, Lena Katharina T1 - Age differences in prosociality across the adult lifespan: Insights from self-reports, experimental paradigms, and meta-analyses T1 - Altersunterschiede in Prosozialität über die erwachsene Lebensspanne hinweg: Erkenntnisse aus Selbstberichten, experimentellen Paradigmen und Meta-Analysen N2 - Human prosociality, encompassing generosity, cooperation, and volunteering, holds a vital role in our daily lives. Over the last decades, the question of whether prosociality undergoes changes over the adult lifespan has gained increased research attention. Earlier studies suggested increased prosociality in older compared to younger individuals. However, recent meta-analyses revealed that this age effect might be heterogeneous and modest. Moreover, the contributing factors and mechanisms behind these age-related variations remain to be identified. To unravel age-related differences in prosociality, the first study of this dissertation employed a meta-analytical approach to summarize existing findings and provide insight into their heterogeneity by exploring linear and quadratic age effects on self-reported and behavioral prosociality. Additionally, two empirical research studies investigated whether these age-related differences in prosociality were observed in real life, assessed through ecological momentary assessment (Study 2), and in a controlled laboratory setting by applying a modified dictator game (Study 3). Throughout these three studies, potential underlying behavioral and computational mechanisms were explored. The outcome of the meta-analysis (Study 1) revealed small linear age effects on prosociality and significant age group differences between younger and older adults, with higher levels of prosociality in older adults. Explorative evidence emerged in favor of a quadratic age effect on behavioral prosociality, indicating the highest levels in midlife. Additionally, heightened prosocial behavior among middle-aged adults was observed compared to younger adults, whereas no significant differences in prosocial behavior were noted between middle-aged and older adults. Situational and contextual features, such as the setting of the study and specific paradigm characteristics, moderated the age-prosociality relationship, highlighting the importance of the (social) context when studying prosociality. For Study 2, no significant age effect on real-life prosocial behavior was observed. However, evidence for a significant linear and quadratic age effect on experiencing empathy in real life emerged, indicating a midlife peak. Additionally, across all age groups, the link between an opportunity to empathize and age significantly predicted real-life prosocial behavior. This effect, indicating higher levels of prosocial behavior when there was a situation possibly evoking empathy, was most pronounced in midlife. Study 3 presented age differences in how older and younger adults integrate values related to monetary gains for self and others to make a potential prosocial decision. Younger individuals effectively combined both values in a multiplicative fashion, enhancing decision-making efficiency. Older adults showed an additive effect of values for self and other and displayed increased decision-making efficiency when considering the values separately. However, among older adults, individuals with better inhibitory control were better able to integrate information about both values in their decisions. Taken together, the findings of this dissertation offer new insights into the multi-faceted nature of prosociality across adulthood and the mechanisms that help explain these age-related disparities. While this dissertation observed increasing prosociality across the adult lifespan, it also questions the assumption that older adults are inherently more prosocial. The studies highlight midlife as a potential peak period in social development but also emphasize the importance of the (social) context and that different operationalizations might capture distinct facets of prosociality. This underpins the need for a comprehensive framework to understand age effects of prosociality better and guide potential interventions. N2 - Menschliche Prosozialität beinhaltet Verhaltensweisen wie Großzügigkeit, Kooperation und freiwilliges Engagement und spielt eine entscheidende Rolle in unserem täglichen Leben. In den letzten Jahrzehnten hat die Frage, ob sich Prosozialität über die erwachsene Lebensspanne hinweg verändert, zunehmende Bedeutung in der Forschung erfahren. Frühere Studien zeigten eine erhöhte Prosozialität bei älteren im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen. Meta-Analysen zeigten jedoch, dass dieser Alterseffekt heterogen und geringfügig sein könnte. Zusätzlich sind die Faktoren und Mechanismen, die zu diesen altersbedingten Veränderungen beitragen, noch wenig verstanden. Um die altersbedingten Unterschiede in Prosozialität besser zu charakterisieren, wurde in der ersten Studie dieser Dissertation ein meta-analytischer Ansatz verfolgt, um vorhandene Forschungsergebnisse systematisch zusammenzufassen und Einblicke in die zugrundeliegende Heterogenität zu erhalten. Hierfür wurden lineare und quadratische Alterseffekte auf selbstberichtete und verhaltensbezogene Prosozialität untersucht. Zusätzlich untersuchten zwei empirische Studien, ob diese altersbedingten Unterschiede in prosozialem Verhalten auch im realen Leben durch „ecological momentary assessment“ (wiederholte Selbstberichte im Alltag; Studie 2) und in einer kontrollierten Laboruntersuchung mittels eines modifizierten Diktator-Spiels (Studie 3) beobachtbar sind. Im Rahmen dieser drei Studien wurden zudem potenzielle zugrundeliegende Verhaltens- und komputationale Mechanismen untersucht. Die Ergebnisse der Meta-Analyse (Studie 1) zeigten einen geringfügigen linearen Anstieg von Prosozialität über das erwachsene Alter hinweg und signifikante Unterschiede zwischen jüngeren und älteren Erwachsenen, wobei ältere Erwachsene prosozialer waren. Zusätzlich zeigte eine explorative Analyse einen quadratischen Effekt von Alter auf prosoziales Verhalten, mit den höchsten Werten im mittleren Erwachsenenalter. Darüber hinaus verhielten sich mittelalte Erwachsene prosozialer im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen, während keine signifikanten Unterschiede zwischen mittelalten und älteren Erwachsenen gefunden wurden. Situative und kontextuelle Merkmale, wie beispielsweise das Setting der Studie und bestimmte Merkmale des Paradigmas, moderierten den Zusammenhang zwischen Alter und Prosozialität und heben damit die Bedeutung des (sozialen) Kontextes bei der Untersuchung von Prosozialität hervor. Studie 2 konnte keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Alter und prosozialem Verhalten im realen Leben finden. Es zeigte sich jedoch ein signifikanter linearer und quadratischer Alterseffekt auf das Erleben von Empathie im realen Leben, mit den höchsten Werten im mittelern Erwachsenenalter. Zudem zeigte sich, dass der Zusammenhang zwischen der Möglichkeit, in einer Situation Empathie zu empfinden, und dem Alter das Ausmaß an prosozialem Verhalten im realen Leben vorhersagte. Dieser Effekt, d.h. ein höheres Maß an prosozialem Verhalten in Situationen, die Empathie auslösen, war am stärksten im mittleren Erwachsenenalter ausgeprägt. In Studie 3 hingegen wurden Altersunterschiede in der Art und Weise beobachtet, wie ältere und jüngere Erwachsene die Werte potenzieller Gewinne für sich selbst versus für eine andere Person berücksichtigen, um eine mögliche prosoziale Entscheidung zu treffen. Jüngere Erwachsene kombinierten beide Werte auf multiplikative Weise, was zu einer erhöhten Entscheidungseffizienz führte. Ältere Erwachsene zeigten hingegen einen additiven Effekt der Werte für sich selbst und die andere Person auf ihre Entscheidungen und waren effizienter in ihrer Entscheidungsfindung, wenn sie die Werte separat betrachteten. Eine stärkere inhibitorische Kontrolle ermöglichte es älteren Erwachsenen, Informationen beider Werte in ihre Entscheidungsprozesse einzubeziehen. Die Ergebnisse dieser Dissertation liefern wertvolle Erkenntnisse zur vielschichtigen Natur der Prosozialität über die erwachsene Lebensspanne hinweg sowie zu den Mechanismen, die diese altersbedingten Unterschiede erklären können. Obwohl die Ergebnisse eine Zunahme an Prosozialität mit dem Alter stützen, hinterfragen sie auch die Annahme, dass ältere Erwachsene grundsätzlich prosozialer sind. Die einzelnen Studien setzen die Lebensmitte als möglichen Höhepunkt der sozialen Entwicklung in den Fokus, betonen aber auch die Bedeutung des (sozialen) Kontexts sowie die Tatsache, dass unterschiedliche Operationalisierungen möglicherweise unterschiedliche Facetten der Prosozialität erfassen. Dies hebt die Notwendigkeit einer umfassenden Übersichtsarbeit hervor, um Alterseffekte von Prosozialität besser verstehen und mögliche Interventionen erarbeiten zu können. KW - Altersunterschied KW - prosocial behavior KW - adult development KW - prosociality KW - older adults KW - Lebenslauf KW - Metaanalyse KW - prosocial Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-359445 ER - TY - THES A1 - Bakirci, Ezgi T1 - Development of \(In\) \(vitro\) Models for Tissue Engineering Applications Using a High-Resolution 3D Printing Technology T1 - Entwicklung von \(In\) \(vitro\)-Modellen für Tissue-Engineering-Anwendungen mithilfe einer hochauflösenden 3D-Drucktechnologie N2 - In vitro models mimic the tissue-specific anatomy and play essential roles in personalized medicine and disease treatments. As a sophisticated manufacturing technology, 3D printing overcomes the limitations of traditional technologies and provides an excellent potential for developing in vitro models to mimic native tissue. This thesis aims to investigate the potential of a high-resolution 3D printing technology, melt electrowriting (MEW), for fabricating in vitro models. MEW has a distinct capacity for depositing micron size fibers with a defined design. In this thesis, three approaches were used, including 1) extending the MEW polymer library for different biomedical applications, 2) developing in vitro models for evaluation of cell growth and migration toward the different matrices, and 3) studying the effect of scaffold designs and biochemical cues of microenvironments on cells. First, we introduce the MEW processability of (AB)n and (ABAC)n segmented copolymers, which have thermally reversible network formulation based on physical crosslinks. Bisurea segments are combined with hydrophobic poly(dimethylsiloxane) (PDMS) or hydrophilic poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide) (PPO-PEG-PPO) segments to form the (AB)n segmented copolymers. (ABAC)n segmented copolymers contain all three segments: in addition to bisurea, both hydrophobic and hydrophilic segments are available in the same polymer chain, resulting in tunable mechanical and biological behaviors. MEW copolymers either support cells attachment or dissolve without cytotoxic side effects when in contact with the polymers at lower concentrations, indicating that this copolymer class has potential in biological applications. The unique biological and surface properties, transparency, adjustable hydrophilicity of these copolymers could be beneficial in several in vitro models. The second manuscript addresses the design and development of a melt electrowritten competitive 3D radial migration device. The approach differs from most of the previous literature, as MEW is not used here to produce cell invasive scaffolds but to fabricate an in vitro device. The device is utilized to systematically determine the matrix which promotes cell migration and growth of glioblastoma cells. The glioblastoma cell migration is tested on four different Matrigel concentrations using a melt electrowritten radial device. The glioblastoma U87 cell growth and migration increase at Matrigel concentrations 6 and 8 mg mL-1 In the development of this radial device, the accuracy, and precision of melt electrowritten circular shapes were investigated. The results show that the printing speed and design diameter are essential parameters for the accuracy of printed constructs. It is the first instance where MEW is used for the production of in vitro devices. The influence of biochemical cues and scaffold designs on astrocytes and glioblastoma is investigated in the last manuscript. A fiber comprising the box and triangle-shaped pores within MEW scaffolds are modified with biochemical cues, including RGD and IKVAV peptides using a reactive NCO-sP(EO-stat-PO) macromer. The results show that astrocytes and glioblastoma cells exhibit different phenotypes on scaffold designs and peptide-coated scaffolds. N2 - In-vitro-Modelle sind Werkzeuge, die die gewebespezifische Anatomie nachbilden und eine wesentliche Rolle in der personalisierten Medizin und bei der Behandlung von Krankheiten spielen. Als hochentwickelte, multifunktionale Fertigungstechnologie überwindet der 3D-Druck die Grenzen herkömmlicher Technologien und bietet ein hervorragendes Potenzial für die Herstellung von In-vitro-Modellen. Der 3D-Druck ist eine der vielversprechendsten Techniken, um biologische Materialien in einer komplexen Anordnung zusammenzusetzen, die das natürliche Gewebe nachahmt. In dieser Arbeit soll das Potenzial der hochauflösenden 3D-Drucktechnologie melt electrowriting (MEW), für die Herstellung von In-vitro-Modellen untersucht werden. Wir konzentrieren uns auf drei Ansätze: 1) die Erweiterung der MEW-Polymerbibliothek für verschiedene biomedizinische Anwendungen, 2) die Entwicklung von In-vitro-Modellen zur Bewertung des Zellwachstums und der Zellmigration in Richtung der verschiedenen Matrizes und 3) die Untersuchung der Auswirkungen von MEW-Gerüstdesigns und biochemischen Faktoren der Mikroumgebung auf Zellen. Zunächst haben wir die MEW-Verarbeitbarkeit von segmentierten (AB)n- und (ABAC)n-Copolymeren vorgestellt, die eine thermisch reversible Netzwerkformulierung auf der Grundlage physikalischer Vernetzungen aufweisen. Bisurea-Segmente werden mit hydrophoben hydrophobic poly(dimethyl siloxane) (PDMS) oder hydrophilen poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide) (PPO-PEG-PPO) Segmenten kombiniert, um die (AB)n segmentierten Copolymere zu bilden. Segmentierte (ABAC)n-Copolymere enthalten alle drei Segmente: Zusätzlich zu den Bisurea-Segmenten sind sowohl hydrophobe als auch hydrophile Segmente in derselben Polymerkette vorhanden, was den segmentierten (ABAC)n-Copolymeren abstimmbare mechanische und biologische Eigenschaften verleiht. MEW-Copolymere unterstützten entweder die Anhaftung an Zellen oder lösten sich ohne zytotoxische Nebenwirkungen auf, wenn sie in niedrigeren Konzentrationen mit ihnen in Berührung kamen, was darauf hindeutet, dass diese Copolymerklasse über umfassende biologische Eigenschaften verfügt. Die einzigartigen biologischen Eigenschaften und Oberflächeneigenschaften, die Transparenz und die einstellbare Hydrophilie dieser Copolymere könnten in verschiedenen In-vitro-Modellen von Vorteil sein. Das zweite Manuskript befasst sich mit einem durch MEW hergestellten wettbewerbsfähigen 3D-Radialmigrationsdesign. Der Ansatz unterscheidet sich vom Großteil der MEW-Literatur, da MEW nicht zur Herstellung von invasiven Zellgerüsten verwendet wurde, sondern zur Herstellung eines In-vitro-Designs diente. Das Design wurde verwendet, um systematisch die Matrix zu bestimmen, die die Zellmigration und das Wachstum von Glioblastomzellen fördert. Die Migration der Glioblastomzellen wurde auf vier verschiedenen Matrigel-Konzentrationen unter Verwendung einer durch MEW hergestellten Radialvorrichtung getestet. Das Wachstum und die Migration der Glioblastomzellen U87 nahmen bei Matrigelkonzentrationen von 6 und 8 mg mL-1 zu. Wir untersuchten auch die Genauigkeit und Präzision der durch MEW erzeugten Kreisformen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Druckgeschwindigkeit und der Designdurchmesser wesentliche Parameter für die Genauigkeit der gedruckten Konstrukte sind. Die Arbeit ist die erste Studie, die MEW für die Herstellung von In-vitro-Modellen verwendet. Im letzten Manuskript wurde der Einfluss von biochemische Funktionalisierung in Kombination mit Gerüstdesigns auf Astrozyten und Glioblastome untersucht. Die kastenförmigen und achteckigen MEW-Gerüste wurden mit biochemischen Wirkstoffen modifiziert, darunter RGD- und IKVAV-Peptide unter Verwendung von reaktivem NCO-sP(EO-stat-PO). Wir fanden heraus, dass Astrozyten und Glioblastomzellen unterschiedliche Phänotypen auf den verschiedenen Designs und mit Peptiden beschichteten Gerüsten aufweisen. KW - Melt electrowriting KW - 3D-Druck KW - 3D printing KW - In vitro model Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251645 ER - TY - THES A1 - Heilig, Maximilian T1 - Experimentelle biomechanische Analyse von unterschiedlichen Knochenzementen bei der in-situ-Implantataugmentation T1 - Experimental biomechanical analysis of different bone cements for in situ implant augmentation N2 - Für den Funktionserhalt nach einer Fragilitätsfraktur ist eine stabile Osteosynthese, welche eine frühfunktionelle Nachbehandlung zur Vermeidung längerer Immobilität erlaubt, mit suffizienter Reposition essenziell. Die stabile Osteosynthese kann in osteoporotischem Knochen jedoch durch dessen schwache biomechanische Eigenschaften limitiert sein. Indem die in-situ-Implantataugmentation mit Knochenzement die Belastbarkeit des Knochens in Implantatnähe verbessert, kann auch in osteoporotischem Knochen eine stabile Osteosynthese erreicht werden. Ziel dieser Studie war es, eine vielversprechende Formulierung eines Magnesiumphosphatzementes so weiterzuentwickeln, dass deren Anwendung bei der in-situ-Implantataugmentation möglich wurde. In einem zweiten Schritt sollte die Formulierung gegenüber kommerziell erhältlichen Knochenzementen durch die Materialprüfung im Druckversuch und mithilfe eines biomechanischen Testmodells evaluiert werden. Die Vorversuche offenbarten die Nachteile der konventionellen, wasserbasierten Magnesiumphosphatzementformulierung bei der in-situ-Implantataugmentation: „Filter Pressing“ und eine unpassende Viskosität limitierten die Anwendung. Erst die Formulierung als vorgemischte Magnesiumphosphat-Paste mit Propan-1,2,3,-triol als Bindemittel verbesserte die Injizierbarkeit und ermöglichte eine verlässliche in-situ- Implantataugmentation. Bei der Zementevaluation zeigte Traumacem™ V+ als PMMA-Zement die höchste Kompressionsfestigkeit im Druckversuch, die höchste Rotationsstabilität in der Torsionsprüfung und eine sehr gute Injizierbarkeit. Paste-CPC und MgPO-Paste zeigten sich in Druckversuch und Torsionsprüfung untereinander vergleichbar, wobei die MgPO-Paste tendenziell eine initial höhere Stabilität aufweist. Für den Parameter Normalisiertes Drehmoment zeigten alle Zementgruppen einen statistisch signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe, was den stabilitätssteigernden Effekt aller verwendeten Knochenzemente demonstriert. Es konnte kein Effekt der in-situ-Implantataugmentation auf Phimax, also auf den, bis zum maximalen Drehmoment gefahrenen Winkel, gefunden werden. Die Korrelation zwischen Drehmoment und Knochendichte zeigte den Zusammenhang zwischen Rotationsstabilität und Knochendichte für die Kontrollgruppe, welcher jedoch bei Zementaugmentation mit Traumacem™ V+ und MgPO-Paste verschwand. Zusammengefasst wurde in dieser Studie erstmals eine biologisch vorteilhafte MgPO- Paste für den Einsatz bei der in-situ-Implantataugmentation entwickelt und verwendet. Weiter konnte der stabilitätssteigernde Effekt der Zementaugmentation mit dieser MgPO-Paste, sowie mit den Knochenzementen Traumacem™ V+ und Paste-CPC, für TFNA-Schenkelhalsklingen im isolierten Femurkopf-Modell gezeigt werden. Der Einsatz der MgPO-Paste bei der in-situ-Implantataugmentation bedarf bis zur eventuellen Marktreife einer Verbesserung der Injizierbarkeit sowie der Evaluation in klinischen Studien. N2 - A stable osteosynthesis with sufficient reduction is essential to achieve a good outcome in patients suffering a fragility fracture. However, the stability of the osteosynthesis may be limited in osteoporotic bone by its weak biomechanical properties. In situ implant augmentation with bone cement can help to achieve a sufficient osteosynthesis even in osteoporotic bone by improving the load-bearing capacity of the bone near the implant. The aim of this study was to further develop a promising formulation of a magnesium phosphate cement for in situ implant augmentation. Secondly, the formulation was to be evaluated against commercially available bone cements by material testing in compression and by using a biomechanical test model. The preliminary tests revealed the disadvantages of the conventional, water-based magnesium phosphate cement: filter pressing and an unsuitable viscosity limited its application. Only the formulation as a premixed magnesium phosphate paste with propane-1,2,3,-triol as a binding agent showed improved injectability and enabled reliable in situ implant augmentation. In cement evaluation, Traumacem™ V+ as PMMA cement showed the highest compressive strength in compression test, the highest rotational stability in torsion test and very good injectability. Paste-CPC and MgPO paste showed comparable performance to each other in compression and torsion test, with MgPO paste tending to show initially a higher stability. For the parameter “normalized torque”, all cement groups showed a statistically significant difference from the control group, demonstrating the effect of cement augmentation for all bone cements. No effect of in situ implant augmentation on Phi max , the angle driven to the maximum torque, could be found. The correlation between torque and bone mineral density showed the relationship between rotational stability and bone mineral density for the control group, but this correlation disappeared when cement augmentation with Traumacem™ V+ or MgPO paste was performed. In summary, this study was the first to develop and use a biologically beneficial MgPO paste for in situ implant augmentation. Further, the effect of cement augmentation with this MgPO paste, as well as with Traumacem™ V+ and Paste- CPC, was demonstrated for TFNA femoral neck blades in an isolated femoral head model. Before becoming commercially available, the use of MgPO paste for in situ implant augmentation may require improved injectability and evaluation in clinical studies. KW - Osteoporose KW - Implantat KW - Knochenzement KW - Magnesiumphosphate KW - in-situ-Implantataugmentation KW - TFNA KW - Schenkelhalsklinge KW - Injektion Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-319868 ER - TY - THES A1 - von Andrian-Werburg, Maximilian T. P. T1 - Sex/Gender: A Revised Integrative Model for Sex/Gender Differences and Its Application on Media Research T1 - Geschlecht?! Eine Revision des Integrativen Modells für Geschlechtsunterschiede und dessen medienpsychologische Anwendung N2 - Far more women than men like to watch sad films, and far more men than women use video-based pornography. Do sex-affiliated biological-evolutionary influences cause these apparent differences, are they caused by social-cultural ones associated with gender, or do these dimensions interact? In the first step of this thesis, the Integrative Model for Sex/Gender Differences was thoroughly discussed and substantially revised. The model subsumed the current state of knowledge in psychology, which is based on wrong assumptions or outdated knowledge. In the second chapter, the Revised Integrative Model for Sex/Gender Differences yielded a theoretical guide to drive an extensive literature review for studies that used biological- evolutionary variables to predict sex/gender differences in media selection, use, and effects. In the study process, a large number of 6231 study titles and, if these appeared promising, abstracts were assessed for eligibility. In sum, only 39 studies were discovered that were attached to the topics of the revised integrative model and briefly outlined. Topics researched were as broad as exploring the potential of online dating advertisements to evaluate Sexual Strategies Theory and assess neuronal sex differences that affect video game and website use. The following chapter dealt with biopsychosocial predictor variables of pornography use, which appeared to be strongly affected by biological-evolutionary variables like the sex drive. The last empirical chapter assessed predictor variables for sad film use, which were social-culturally driven variables, such as the masculine gender role affecting the use of sad films. Men are taught that the sadness a sad film induces in them is not a socially desirable emotion to experience for them. Therefore, they like to watch sad films less in the first place. The final discussion highlighted that in line with recent acknowledgments in psychology science, human behavior can only be sufficiently explained if nature and nurture approaches for research are combined. N2 - Weit mehr Frauen als Männer sehen sich gerne traurige Filme an, und weit mehr Männer als Frauen nutzen videobasierte Pornografie. Diese beiden offensichtlichen Geschlechtsunterschiede dienen in empirischen Beispielen in der vorliegenden Dissertation der Erforschung der Frage ob Geschlechtsunterschiede eher auf biologisch-evolutionäre Einflüsse (sex), auf soziokulturelle Einflüsse (gender), oder aber aus Interaktionen aus beiden Themengebieten zurückzuführen sind. Im ersten Schritt dieser Arbeit wurde hierzu das Integrative Modell für Geschlechtsunterschiede diskutiert und grundlegend überarbeitet. Das Modell subsumiert den vorhergehenden Wissens- stand zur Entstehungsgeschichte von Geschlechtsunterschieden in der Psychologie, welcher jedoch zu Teilen auf falschen Annahmen oder veraltetem Wissen beruht. Im zweiten Kapitel lieferte das überarbeitete Integrative Modell für Geschlechtsunterschiede einen theoretischen Leitfaden für eine umfangreiche Literaturrecherche nach Studien, die biologisch-evolutionäre Variablen zur Vorhersage von Geschlechtsunterschieden bei der Medienauswahl, -nutzung und -wirkung verwendeten. Dabei wurde eine große Anzahl von 6231 Studientiteln und, falls die Titel vielversprechend erschienen, auch Abstracts auf ihre Eignung geprüft. Insgesamt wurden 39 Studien gefunden, die den Themen des überarbeiteten integrativen Modells zugeordnet werden konnten. Diese untersuchten breitgefächerte Themen wie die Erforschung des Inhalts von Online-Dating-Anzeigen zur Evaluation der Sexual Strategies Theory hin zur Untersuchung von neuronalen Geschlechtsunterschieden, die in Verdacht stehen die Nutzung von Videospielen und Websiten zu beeinflussen. Das darauffolgende Kapitel befasste sich mit biopsychosozialen Prädiktorvariablen von Pornografiekonsum, welcher offenbar stark von biologisch-evolutionären Variablen wie dem Sexualtrieb beeinflusst wird. Im letzten empirischen Kapitel wurden Prädiktorvariablen für die Nutzung trauriger Filme untersucht. Das Gefallen trauriger Filme wird stark von sozial-kulturellen Variablen, wie z. B. durch die männliche Geschlechterrolle, beeinflusst. Männern wird durch Erziehung beigebracht, dass die Trauer, die solch Film in ihnen auslöst, keine sozial akzeptable Emotion für sie ist. Daher sehen sie sich traurige Filme von vornherein weniger gern an. In der abschließenden Diskussion wird hervorgehoben, dass nach neueren Erkenntnissen der Psychologie menschliches Verhalten nur dann hinreichend erklärt werden kann, wenn biologisch-evolutionäre und sozial-kulturelle Forschungsansätze kombiniert werden. N2 - Few topics have been the subject of more controversy than those encapsulated by the terms "sex" and "gender". Social-cultural and biological-evolutionary argumentation patterns frequently clash and especially the public debate appears to be stuck in a stalemate between the two competing parties. From a psychological perspective both topics appear deeply intertwined and are not easy to be separated. This study pursues an integrative approach to better understand the roots of differences best subsumed under the term sex/gender. It will become apparent that both nature and nurture variables interact and form the complex system of human behavior and experience. KW - Geschlecht KW - Neue Medien KW - Pornografie KW - Drama KW - Evolutionspsychologie KW - Sex/Gender KW - Biopsychosocial KW - Media Research Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-345669 SN - 978-3-95826-236-2 SN - 978-3-95826-237-9 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe bei Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-236-2, 33,80 Euro. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - JOUR A1 - Kern, Christian S. A1 - Haags, Anja A1 - Egger, Larissa A1 - Yang, Xiaosheng A1 - Kirschner, Hans A1 - Wolff, Susanne A1 - Seyller, Thomas A1 - Gottwald, Alexander A1 - Richter, Mathias A1 - de Giovannini, Umberto A1 - Rubio, Angel A1 - Ramsey, Michael G. A1 - Bocquet, François C. A1 - Soubatch, Serguei A1 - Tautz, F. Stefan A1 - Puschnig, Peter A1 - Moser, Simon T1 - Simple extension of the plane-wave final state in photoemission: bringing understanding to the photon-energy dependence of two-dimensional materials JF - Physical Review Research N2 - Angle-resolved photoemission spectroscopy (ARPES) is a method that measures orbital and band structure contrast through the momentum distribution of photoelectrons. Its simplest interpretation is obtained in the plane-wave approximation, according to which photoelectrons propagate freely to the detector. The photoelectron momentum distribution is then essentially given by the Fourier transform of the real-space orbital. While the plane-wave approximation is remarkably successful in describing the momentum distributions of aromatic compounds, it generally fails to capture kinetic-energy-dependent final-state interference and dichroism effects. Focusing our present study on quasi-freestanding monolayer graphene as the archetypical two-dimensional (2D) material, we observe an exemplary E\(_{kin}\)-dependent modulation of, and a redistribution of spectral weight within, its characteristic horseshoe signature around the \(\bar {K}\) and \(\bar {K´}\) points: both effects indeed cannot be rationalized by the plane-wave final state. Our data are, however, in remarkable agreement with ab initio time-dependent density functional simulations of a freestanding graphene layer and can be explained by a simple extension of the plane-wave final state, permitting the two dipole-allowed partial waves emitted from the C 2p\(_z\) orbitals to scatter in the potential of their immediate surroundings. Exploiting the absolute photon flux calibration of the Metrology Light Source, this scattered-wave approximation allows us to extract E\(_{kin}\)-dependent amplitudes and phases of both partial waves directly from photoemission data. The scattered-wave approximation thus represents a powerful yet intuitive refinement of the plane-wave final state in photoemission of 2D materials and beyond. Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-350330 VL - 5 IS - 3 ER - TY - JOUR T1 - Search for Multimessenger Sources of Gravitational Waves and High-energy Neutrinos with Advanced LIGO during Its First Observing Run, ANTARES, and IceCube JF - The Astrophysical Journal N2 - Astrophysical sources of gravitational waves, such as binary neutron star and black hole mergers or core-collapse supernovae, can drive relativistic outflows, giving rise to non-thermal high-energy emission. High-energy neutrinos are signatures of such outflows. The detection of gravitational waves and high-energy neutrinos from common sources could help establish the connection between the dynamics of the progenitor and the properties of the outflow. We searched for associated emission of gravitational waves and high-energy neutrinos from astrophysical transients with minimal assumptions using data from Advanced LIGO from its first observing run O1, and data from the Antares and IceCube neutrino observatories from the same time period. We focused on candidate events whose astrophysical origins could not be determined from a single messenger. We found no significant coincident candidate, which we used to constrain the rate density of astrophysical sources dependent on their gravitational-wave and neutrino emission processes. KW - gravitational waves KW - neutrinos KW - Electromagnetic signals KW - Events GW150914 KW - ray KW - emission Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360189 VL - 870 IS - 2 PB - The American Astronomical Society ER - TY - JOUR A1 - Schade, A. A1 - Bader, A. A1 - Huber, T. A1 - Kuhn, S. A1 - Czyszanowski, T. A1 - Pfenning, A. A1 - Rygała, M. A1 - Smołka, T. A1 - Motyka, M. A1 - Sęk, G. A1 - Hartmann, F. A1 - Höfling, S. T1 - Monolithic high contrast grating on GaSb/AlAsSb based epitaxial structures for mid-infrared wavelength applications JF - Optics Express N2 - We demonstrate monolithic high contrast gratings (MHCG) based on GaSb/AlAs0.08Sb0.92 epitaxial structures with sub-wavelength gratings enabling high reflection of unpolarized mid-infrared radiation at the wavelength range from 2.5 to 5 µm. We study the reflectivity wavelength dependence of MHCGs with ridge widths ranging from 220 to 984 nm and fixed 2.6 µm grating period and demonstrate that peak reflectivity of above 0.7 can be shifted from 3.0 to 4.3 µm for ridge widths from 220 to 984 nm, respectively. Maximum reflectivity of up to 0.9 at 4 µm can be achieved. The experiments are in good agreement with numerical simulations, confirming high process flexibility in terms of peak reflectivity and wavelength selection. MHCGs have hitherto been regarded as mirrors enabling high reflection of selected light polarization. With this work, we show that thoughtfully designed MHCG yields high reflectivity for both orthogonal polarizations simultaneously. Our experiment demonstrates that MHCGs are promising candidates to replace conventional mirrors like distributed Bragg reflectors to realize resonator based optical and optoelectronic devices such as resonant cavity enhanced light emitting diodes and resonant cavity enhanced photodetectors in the mid-infrared spectral region, for which epitaxial growth of distributed Bragg reflectors is challenging. KW - monolithic grating KW - high contrast KW - mid-infrared wavelength applications KW - epitaxial structures KW - GaSb/AlAsSb Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-350346 VL - 31 IS - 10 ER - TY - JOUR A1 - Schürger, Peter A1 - Engel, Volker T1 - On the relation between nodal structures in quantum wave functions and particle correlation JF - AIP Advances N2 - We study the influence of nodal structures in two-dimensional quantum mechanical densities on wave packet entanglement. This is motivated by our recent study [Entropy, 25, 970 (2023)], which showed that the mutual information derived from the momentum-space probability density of a coupled two-particle system exhibits an unusual time dependence, which is not encountered if the position-space density is employed in the calculation. In studying a model density, here, we identify cases where the mutual information increases with the number of nodes in the wave function and approaches a finite value, whereas in this limit, the linear correlation vanishes. The results of the analytical model are then applied to interpret the correlation measures for coupled electron-nuclear dynamics, which are treated by numerically solving the time-dependent Schrödinger equation. KW - nodal structures KW - information theory entropy KW - particle correlations KW - time-dependent Schrodinger equation KW - covariance and correlation KW - quantum wave functions KW - Schroedinger equation Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-350361 VL - 13 IS - 12 ER - TY - JOUR A1 - Willems, Suzanne A1 - Detta, Elena A1 - Baldini, Lorenzo A1 - Tietz, Deniz A1 - Trabocchi, Andrea A1 - Brunschweiger, Andreas T1 - Diversifying DNA-tagged amines by isocyanide multicomponent reactions for DNA-encoded library synthesis JF - ACS Omega N2 - In DNA-encoded library synthesis, amine-substituted building blocks are prevalent. We explored isocyanide multicomponent reactions to diversify DNA-tagged amines and reported the Ugi-azide reaction with high yields and a good substrate scope. In addition, the Ugi-aza-Wittig reaction and the Ugi-4-center-3-component reaction, which used bifunctional carboxylic acids to provide lactams, were explored. Five-, six-, and seven-membered lactams were synthesized from solid support-coupled DNA-tagged amines and bifunctional building blocks, providing access to structurally diverse scaffolds. KW - DNA-tagged amines KW - DNA-encoded library synthesis KW - isocyanide multicomponent reactions KW - Ugi-azide reaction KW - lactams Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-349809 SN - 2470-1343 VL - 9 IS - 7 ER - TY - JOUR A1 - Schmidt, Sebastian A1 - Holzgrabe, Ulrike T1 - Do the enantiomers of ketamine bind enantioselectively to human serum albumin? JF - European Journal of Pharmaceutical Sciences N2 - The binding of drugs to plasma proteins is an important process in the human body and has a significant influence on pharmacokinetic parameter. Human serum albumin (HSA) has the most important function as a transporter protein. The binding of ketamine to HSA has already been described in literature, but only of the racemate. The enantiomerically pure S-ketamine is used as injection solution for induction of anesthesia and has been approved by the Food and Drug Administration for the therapy of severe depression as a nasal spray in 2019. The question arises if there is enantioselective binding to HSA. Hence, the aim of this study was to investigate whether there is enantioselective binding of S-and R-ketamine to HSA or not. Ultrafiltration (UF) followed by chiral capillary electrophoretic analysis was used to determine the extent of protein binding. Bound fraction to HSA was 71.2 % and 64.9 % for enantiomerically pure R- and S-ketamine, respectively, and 66.5 % for the racemate. Detailed binding properties were studied by Saturation Transfer Difference (STD)-, waterLOGSY- and Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG)-NMR spectroscopy. With all three methods, the aromatic ring and the N-methyl group could be identified as the structural moieties most strongly involved in binding of ketamine to HSA. pK\(_{aff}\) values determined using UF and NMR indicate that ketamine is a weak affinity ligand to HSA and no significant differences in binding behavior were found between the individual enantiomers and the racemate. KW - protein binding KW - albumin KW - electrophoresis KW - nuclear magnetic resonance spectroscopy KW - ultrafiltration KW - enantioselectivity Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-349791 VL - 192 ER - TY - THES A1 - Adhikari, Bikash T1 - Targeted degradation of Myc-interacting oncoproteins T1 - Gezielte Degradation von mit Myc interagierenden Onkoproteinen N2 - The hallmark oncoprotein Myc is a major driver of tumorigenesis in various human cancer entities. However, Myc’s structural features make it challenging to develop small molecules against it. A promising strategy to indirectly inhibit the function of Myc is by targeting its interactors. Many Myc-interacting proteins have reported scaffolding functions which are difficult to target using conventional occupancy- driven inhibitors. Thus, in this thesis, the proteolysis targeting chimera (PROTAC) approach was used to target two oncoproteins interacting with Myc which promote the oncogenicity of Myc, Aurora-A and WDR5. PROTACs are bifunctional small molecules that bind to the target protein with one ligand and recruit a cellular E3- ligase with the other ligand to induce target degradation via the ubiquitin- proteasome system. So far, the most widely used E3-ligases for PROTAC development are Cereblon (CRBN) and von Hippel–Lindau tumor suppressor (VHL). Furthermore, there are cases of incompatibility between some E3-ligases and proteins to bring about degradation. Hence there is a need to explore new E3- ligases and a demand for a tool to predict degradative E3-ligases for the target protein in the PROTAC field. In the first part, a highly specific mitotic kinase Aurora-A degrader, JB170, was developed. This compound utilized Aurora-A inhibitor alisertib as the target ligand and thalidomide as the E3-ligase CRBN harness. The specificity of JB170 and the ternary complex formation was supported by the interactions between Aurora-A and CRBN. The PROTAC-mediated degradation of Aurora-A induced a distinct S- phase defect rather than mitotic arrest, shown by its catalytic inhibition. The finding demonstrates that Aurora-A has a non-catalytic role in the S-phase. Furthermore, the degradation of Aurora-A led to apoptosis in various cancer cell lines. In the second part, two different series of WDR5 PROTACs based on two protein- protein inhibitors of WDR5 were evaluated. The most efficient degraders from both series recruited VHL as a E3-ligase and showed partial degradation of WDR5. In addition, the degradation efficiency of the PROTACs was significantly affected by the linker nature and length, highlighting the importance of linker length and composition in PROTAC design. The degraders showed modest proliferation defects at best in cancer cell lines. However, overexpression of VHL increased the degradation efficiency and the antiproliferative effect of the PROTACs. In the last part, a rapamycin-based assay was developed to predict the degradative E3-ligase for a target. The assay was validated using the WDR5/VHL and Aurora- A/CRBN pairs. The result that WDR5 is degraded by VHL but not CRBN and Aurora-A is degraded by CRBN, matches observations made with PROTACs. This technique will be used in the future to find effective tissue-specific and essential E3-ligases for targeted degradation of oncoproteins using PROTACs. Collectively, the work presented here provides a strategy to improve PROTAC development and a starting point for developing Aurora-A and WDR5 PROTACs for cancer therapy. N2 - Das Onkoprotein Myc ist ein wichtiger Faktor bei der Tumorentstehung in verschiedenen menschlichen Krebsarten. Die strukturellen Merkmale von Myc machen es jedoch schwierig, kleine Moleküle gegen dieses Protein zu entwickeln. Eine vielversprechende Strategie zur indirekten Hemmung der Funktion von Myc besteht darin, auf seine Interaktoren abzuzielen. Viele Proteine, die mit Myc interagieren, haben Gerüstfunktionen, die mit herkömmlichen Inhibitoren nur schwer zu hemmen sind. Daher wurde in dieser Arbeit der PROTAC-Ansatz (Proteolysis Targeting Chimera) verwendet, um zwei Onkoproteine, die mit Myc interagieren und die Onkogenität von Myc fördern, ins Visier zu nehmen: Aurora-A und WDR5. PROTACs sind bifunktionale kleine Moleküle, die mit einem Liganden an das Zielprotein binden und mit dem anderen Liganden eine zelluläre E3-Ligase rekrutieren, um den Abbau des Zielproteins über das Ubiquitin-Proteasom-System einzuleiten. Die bisher am häufigsten verwendeten E3-Ligasen für die Entwicklung von PROTACs sind Cereblon (CRBN) und der von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor (VHL). Außerdem gibt es Fälle von Inkompatibilität zwischen einigen E3-Ligasen und Proteinen, die abgebaut werden sollen. Daher besteht die Notwendigkeit, neue E3-Ligasen zu erforschen und Werkzeuge zur Vorhersage abbauender E3-Ligasen für das Zielprotein zu entwickeln. Im ersten Teil wurde ein hochspezifischer Degrader der mitotischen Kinase Aurora-A, JB170, entwickelt. Bei dieser Verbindung wurde der Aurora-A-Inhibitor Alisertib als Zielligand und Thalidomid als Binder für die E3-Ligase CRBN verwendet. Die Spezifität von JB170 und die ternäre Komplexbildung wurden durch die Wechselwirkungen zwischen Aurora-A und CRBN unterstützt. Der durch PROTAC vermittelte Abbau von Aurora-A führte zu einem deutlichen Defekt in der S-Phase und nicht zu einem mitotischen Stillstand, wie es für dessen katalytische Hemmung beobachtet wurde. Dies zeigt, dass Aurora-A eine nicht-katalytische Funktion in der S-Phase hat. Außerdem führte der Abbau von Aurora-A in verschiedenen Krebszelllinien zur Apoptose. Im zweiten Teil wurden zwei verschiedene Serien von WDR5 PROTACs auf der Grundlage von zwei Protein-Protein-Inhibitoren von WDR5 untersucht. Die effizientesten Degrader aus beiden Serien rekrutierten VHL als E3-Ligase und zeigten einen teilweisen Abbau von WDR5. Darüber hinaus wurde die Abbaueffizienz der PROTACs erheblich von der Art und Länge des Linkers beeinflusst, was die Bedeutung der Linkerlänge und -zusammensetzung bei der Entwicklung von PROTACs unterstreicht. Die Abbauprodukte zeigten bestenfalls bescheidene Proliferationsdefekte in Krebszelllinien. Eine Überexpression von VHL erhöhte jedoch die Abbaueffizienz und den antiproliferativen Effekt der PROTACs. Im letzten Teil wurde ein auf Rapamycin basierender Assay entwickelt, um die abbauende E3-Ligase für ein Target vorherzusagen. Der Assay wurde anhand der Paare WDR5/VHL und Aurora-A/CRBN validiert. Das Ergebnis, dass WDR5 von VHL, aber nicht von CRBN abgebaut wird und Aurora-A von CRBN abgebaut wird, stimmt mit den Beobachtungen überein, die mit PROTACs gemacht wurden. Diese Technik wird in Zukunft eingesetzt werden, um wirksame gewebespezifische und essentielle E3-Ligasen für den gezielten Abbau von Onkoproteinen mit Hilfe von PROTACs zu finden. Insgesamt bieten die hier vorgestellten Arbeiten eine Strategie zur Verbesserung der PROTAC-Entwicklung und einen Ausgangspunkt für die Entwicklung von Aurora-A- und WDR5-PROTACs für die Krebstherapie. KW - Degradation KW - PROTACs KW - Oncoprotein KW - Cancer KW - Onkoprotein Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-317326 ER - TY - THES A1 - Dekant, Raphael H. T1 - Species-differences in the \(in\) \(vitro\) biotransformation of trifluoroethene (HFO-1123) T1 - Speziesunterschiede in der \(in\) \(vitro\) Biotransformation von Trifluorethen (HFO-1123) N2 - 1,1,2-trifluoroethene (HFO-1123) is intended for use as a refrigerant. Inhalation studies on HFO-1123 in rats suggested a low potential for toxicity, with no-observed-adverse-effect levels greater then 20,000 ppm. However, single inhalation exposure of Goettingen Minipigs and New Zealand White Rabbits resulted in mortality. It was assumed that conjugation of HFO-1123 with glutathione, via glutathione S-transferase, gives rise to S-(1,1,2-trifluoroethyl)-L-glutathione (1123-GSH), which is then transformed to the corresponding cysteine S-conjugate (S-(1,1,2-trifluoroethyl)-L-cysteine, 1123-CYS). Subsequent beta-lyase mediated cleavage of 1123-CYS may result in monofluoroacetic acid, a potent inhibitor of aconitase. Species-differences in 1123-GSH formation and 1123-CYS cleavage to MFA may explain species-differences in HFO-1123 toxicity. This study was designed to test the hypothesis, that GSH-dependent biotransformation and subsequent beta-lyase mediated formation of monofluoroacetic acid, a potent inhibitor of aconitase in the citric acid cycle, may play a key role in HFO-1123 toxicity and to evaluate if species-differences in the extent of MFA formation may account for the species-differences in HFO-1123 toxicity. The overall objective was to determine species-differences in HFO-1123 biotransformation in susceptible vs. less susceptible species and humans as a basis for human risk assessment. To this end, in vitro biotransformation of HFO-1123 and 1123-CYS was investigated in renal and hepatic subcellular fractions of mice, rats, humans, Goettingen Minipigs and NZW Rabbits. Furthermore, cytotoxicity and metabolism of 1123-CYS was assessed in cultured renal epithelial cells. Enzyme kinetic parameters for beta-lyase mediated cleavage of 1123-CYS in renal and hepatic cytosolic fractions were determined, and 19F-NMR was used to identify fluorine containing metabolites arising from 1123-CYS cleavage. Quantification of 1123-GSH formation in hepatic S9 fractions after incubation with HFO-1123 was performed by LC-MS/MS and hepatic metabolism of HFO-1123 was monitored by 19F-NMR. Rates of 1123-GSH formation were increased in rat, mouse and NZW Rabbit compared to human and Goettingen hepatic S9, indicating increased GSH dependent biotransformation in rats, mouse and NZW Rabbits. NZW Rabbit hepatic S9 exhibited increased 1123-GSH formation in the presence compared to the absence of acivicin, a specific gamma-GT inhibitor. This indicates increased gamma-GT mediated cleavage of 1123-GSH in NZW Rabbit hepatic S9 compared to the other species. 19F-NMR confirmed formation of 1123-GSH as the main metabolite of GSH mediated biotransformation of HFO-1123 in hepatic S9 fractions next to F-. Increased F- formation was detected in NZW Rabbit and Goettingen Minipig hepatic S9 in the presence of an NADPH regenerating system, indicating a higher rate of CYP-450 mediated metabolism in these species. Based on these findings, it is possible that CYP-450 mediated metabolism may contribute to HFO-1123 toxicity. In contrast to the increased formation of 1123-GSH in rat, mouse and NZW Rabbit hepatic S9 (compared to human and Goettingen Minipig), enzyme kinetic studies revealed a significantly higher beta-lyase activity towards 1123-CYS in renal cytosol of Goettingen Minipigs compared to cytosol from rats, mice, humans and NZW Rabbits. However, beta-lyase cleavage in renal NZW Rabbit cytosol was slightly increased compared to rat, mouse and human renal cytosols. 19F-NMR analysis confirmed increased time-dependent formation of MFA in renal Goettingen Minipig cytosol and NZW Rabbit (compared to human and rat cytosolic fractions). Three structurally not defined MFA-derivatives were detected exclusively in NZW Rabbit and Goettingen Minipig cytosols. Also, porcine kidney cells were more sensitive to cytotoxicity of 1123-CYS compared to rat and human kidney cells. Overall, increased beta-lyase mediate cleavage of 1123-CYS to MFA in Goettingen Minipig and NZW Rabbit kidney (compared to human and rat) may support the hypothesis that enzymatic cleavage by beta-lyases may account for the species-differences in HFO-1123 toxicity. However, the extent of GST mediated biotransformation in the liver as the initial step in HFO-1123 metabolism does not fully agree with this hypothesis, since 1123-GSH formation occurs at higher rates in rat, mouse and NZW Rabbit S9 as compared to the Goettingen Minipig. Based on the inconsistencies between the extent of GST and beta-lyase mediated biotransformation of HFO-1123 obtained by this study, a decisive statement about an increased biotransformation of HFO-1123 in susceptible species with a direct linkage to the species-specific toxicity cannot be drawn. Resulting from this, a clear and reliable conclusion regarding the risk for human health originating from HFO-1123 cannot be made. However, considering the death of Goettingen Minipigs and NZW Rabbits after inhalation exposure of HFO-1123 at concentrations great than 500 ppm and greater than 1250 ppm, respectively, this indicates a health concern for humans under peak exposure conditions. For a successful registration of HFO-1123 and its use as a refrigerant, further in vitro and in vivo investigations addressing uncertainties in the species-specific toxicity of HFO-1123 are urgently needed. N2 - 1,1,2-Trifluorethen (HFO-1123) besitzt hervorragende klimatische und thermische Eigenschaften für den Einsatz als Kühlmittel. In Inhalationsstudien an Ratten, Kaninchen und Schweinen, die im Rahmen der regulatorischen Toxizitätsprüfung durchgeführt wurden, konnten ausgeprägte Speziesunterschiede in der Toxizität von HFO-1123 nachgewiesen werden. In Ratten zeigte HFO-1123 ein geringes Potential für akute und chronische Toxizität, mit NOAELs („No-Observed-Adverse-Effect Level“) größer als 20.000 ppm. Im Gegensatz dazu führte die einmalige HFO-1123 Exposition von Goettingen Minischweinen und Weißen Neuseeländer Kaninchen zum Tod von Versuchstieren. Bereits die niedrigste verwendete Raumkonzentrationen von 65 ppm führten bei Goettingen Minischweinen zu ausgeprägter Toxizität (Kardiotoxizität, Neurotoxizität). Auf Grundlage der inhalativen Toxizität, sowie detaillierter Kenntnis der Biotransformation strukturverwandten Substanzen wurde vermutet, dass Speziesunterschiede in der Toxizität auf einer speziesspezifischen Biotransformation von HFO-1123 beruhen. Der erste Schritt in der vermuteten Bioaktivierung von HFO-1123 könnte demnach eine Glutathion S-transferase abhänge Konjugation mit Glutathion beinhalten und zur Bildung von S-(1,1,2-trifluoroethyl)-L-Glutathion (1123-GSH) führen. Das gebildete Glutathion-Konjugat könnte gamma-Glutamyltransferase, sowie Dipeptidase und Aminotransferase abhängig zu seinem korrespondierenden Cystein S-Konjugat, S-(1,1,2-trifluoroethyl)-L-Cysteine (1123-CYS) abgebaut werden. Wie andere Cystein S-Konjugate mit elektronegativen Substituenten am Schwefelatom, könnte dieses mittels Cysteinkonjugat-beta-Lyasen (beta-Lyasen) zu einem Thionoacylfluorid- Intermediat umgewandelt werden. Nach Hydrolyse entsteht voraussichtlich Monofluoressigsäure (MFA) als stabiler Metabolit. MFA greift in den Zitronensäurezyklus ein, indem das Enzym Aconitase irreversible gehemmt wird. Die Hemmung der Aconitase führt zu einem Abbruch des Zitronensäurezyklus und somit zu einem erheblichen Eingriff in die Energiegewinnung des Organismus. Speziesunterschiede in der Bildung von 1123-GSH sowie der Spaltung von 1123-CYS zu MFA könnten die speziespezifische Toxizität von HFO-1123 erklären. Ziel dieser Arbeit war es die im vorherigen Absatz aufgestellte Arbeitshypothese, einer Glutathion-abhängigen Biotransformation von HFO-1123, gefolgt von einer beta-Lyase vermittelten Bildung von MFA zu überprüfen um deren Beitrag in der speziesspezifischen Toxizität von HFO-1123 einzuschätzen. Unterschiede im Ausmaß der Bildung von MFA könnten ursächlich für die Speziesunterschiede in der Toxizität von HFO-1123 sein. Ergebnisse dieser Untersuchungen sollen als Grundlage für die Risikobewertung von HFO-1123 im Menschen dienen. Im Rahmen dieser Arbeit, wurde die in vitro Biotransformation von HFO-1123 und 1123-CYS in subzellulären Fraktionen von Leber und Niere der Spezies Ratte, Maus, Goettingen Minischwein, Kaninchen und Mensch untersucht. Zusätzlich wurde die Zytotoxizität und der Metabolismus von 1123-CYS in Nierenepithelzellen überprüft. Die Bildung von 1123-GSH wurde mittel LC-MS/MS in hepatischen S9 Fraktionen quantitativ bestimmt und die Entstehung weiterer Metabolite mittels 19F-NMR analysiert. Weiterhin wurde die Enzymkinetik der beta-Lyase vermittelten Spaltung von 1123-CYS in cytosolischen Leberfraktionen bestimmt und fluorhaltige Metabolite dieser Spaltung mittels 19F-NMR aufgezeichnet. In Leber S9 Fraktionen von Ratten, Mäusen und WN Kaninchen wurde eine gesteigerte Bildung von 1123-GSH im Vergleich zu S9 Fraktionen von Goettingen Minischweinen und Menschen beobachtet. Dies deutet auf eine gesteigerte Glutathion-abhängige Biotransformation in Ratten, Mäusen und WN Kaninchen hin. Zusätzlich zeigten Leber S9 Fraktionen von WN Kaninchen eine erhöhte Bildung von 1123-GSH in Anwesenheit von Acivicin, einem spezifischen gamma-GT Inhibitor. Dies deutet auf eine gesteigerte gamma-GT abhängige Spaltung von 1123-GSH in hepatischen S9 Fraktionen von WN Kaninchen hin. Zusätzlich bestätigten 19F-NMR Untersuchungen - neben anorganischem Fluorid (F-) - 1123-GSH als Hauptmetaboliten der Glutathion-abhängigen Biotransformation von HFO-1123. Die erhöhte Bildung von F- in Leber S9 Fraktionen von Goettingen Minischweinen und WN Kaninchen in Anwesenheit eines NADPH regenerierenden Systems, deutet weiterhin auf eine gesteigerte CYP-450 vermittelte Biotransformation in diesen Spezies hin. Jedoch ist der Beitrag der CYP-450 vermittelten Biotransformation von HFO-1123 zur speziesspezifischen Toxizität nicht geklärt. Im Gegensatz zur gesteigerten Bildung von 1123-GSH in Leber S9 Fraktionen von Ratten, Mäusen und Kaninchen (verglichen mit Leber S9 Fraktionen von Goettingen Minischweinen und Menschen), wurde in enzymkinetischen Untersuchungen eine erhöhte beta-Lyase Aktivität gegenüber 1123-CYS in Nierenzytosol von Goettingen Minischweinen im Vergleich zu zytosolischen Fraktionen von Ratten, Mäusen, Menschen und WN Kaninchen beobachtet. Trotz der niedrigeren beta-Lyase Aktivität in WN Kaninchen (verglichen mit Goettingen Minischwein), zeigte diese zytosolische Fraktion eine leicht erhöhte Aktivität im Vergleich zu Nierenzytosol von Ratten, Mäusen und Menschen. Im Einklang damit wurde eine erhöhte Bildung von MFA in Nierenzytosol von Goettingen Minischweinen und WN Kaninchen (im Vergleich zu zytosolischen Fraktionen von Menschen und Ratten) mittels 19F-NMR beobachtet. Interessanterweise wurde ausschließlich im Zytosol von Goettingen Minischweinen und WN Kaninchen die Bildung von drei strukturell nicht charakterisierten MFA-Derivaten nachgewiesen. Unterstützt wird die erhöhte beta-Lyase Aktivität in Nierenzytosol von Goettingen Minischweinen durch eine erhöhte Zytotoxizität von 1123-CYS in Nierenepithelzellen von Schweinen (Verglichen mit humanen und Ratten Nierenzellen). Grundsätzlich bestätigt die erhöhte beta-Lyase abhängige Spaltung von 1123-CYS zu MFA in Goettingen Minischweinen und WN Kaninchen die Annahme, dass eine beta-Lyase vermittelte Spaltung von 1123-CYS einen wichtigen Beitrag zur Toxizität von HFO-1123 leistet. Jedoch steht dem eine verminderte GST vermittelte Bildung von 1123-GSH in Goettingen Minischwein Leber S9 Fraktionen im Vergleich zu Ratten, Maus und WN Kaninchen entgegen. Auf Basis der bisher erhobenen Daten ist der Beitrag der Glutathion-abhängigen und beta-Lyase vermittelten Biotransformation zur Toxizität von HFO-1123 nicht abschließend geklärt und lässt eine eindeutige Aussage über eine vermehrte Biotransformation von HFO-1123 zu toxischen Metaboliten in empfindlichen Spezies im Zusammenhang mit der speziesspezifischen Toxizität nicht zu. Diese Unsicherheiten lassen keine Rückschlüsse über das Ausmaß der Biotransformation und Toxizität im Menschen zu. Für die Registrierung von HFO-1123 und seiner zukünftigen Verwendung als Kühlmittel sind weiter in vitro und in vivo Untersuchungen nötig, um die Sicherheit bei der Verwendung von HFO-1123 für die menschliche Gesundheit zu gewährleisten. KW - Biotransformation KW - Risikoanalyse KW - 19F-NMR KW - LC-MS/MS KW - Mercapturic acid pathway KW - Trifluoroethene KW - HFO-1123 Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-314035 ER - TY - THES A1 - Hajduk, Maurice Martin T1 - Darf es etwas mehr sein? Neuroenhancement im Studium – eine Befragung an Würzburger Hochschulen T1 - Can it be a little more? Neuroenhancement during studies - a survey at Würzburg universities N2 - Neuroenhancement (NE) bezeichnet die Einnahme psychotroper Substanzen mit dem Ziel der geistigen Leistungssteigerung oder Beruhigung. NE wird durch gesunde Perso- nen genutzt. Es besteht somit keine Indikation zur Einnahme psychotroper Wirkstoffe. Zum NE genutzte Substanzen sind z.B. Koffeintabletten, verschreibungspflichtige Medi- kamente oder illegale Substanzen. Die bisherige Forschung findet Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen NE und ADHS-Symptomen, einigen Aspekten psychischer Gesundheit, sowie Substanzkonsum. Bisher gibt es keine Forschung zu NE am Hoch- schulstandort Würzburg. Es wurde eine anonyme online Querschnittsbefragung im ersten Quartal 2021 durchge- führt. Eingeladen waren 5600 Studierende der Julius-Maximilians-Universität Würzburg und der Hochschule für angewandte Wissenschaften Würzburg Schweinfurt. Der Frage- bogen bestand aus 53 Items und enthielt u. a. die folgenden validierten Messinstrumente: ASRS, PSS-10, PHQ-4 und AUDIT-C. Die Response Rate lag bei 18% (n = 1011). Das Wissen über NE war weit unter den Stu- dierenden verbreitet. Die Prävalenz für Neuroenhancement im Studium lag bei 12.7%. Die drei meistgenannten Substanzen waren Koffeintabletten (6.6%), Cannabis (4.5%) und Methylphenidat (4.3%). Häufigster Anlass für NE war die Prüfungsvorbereitung. Es zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen den Fachbereichen, u.a. hinsichtlich der Prävalenz von NE. ADHS-Symptomen, Stress, Ängstlichkeit, und Depressivität waren positiv mit NE assoziiert. Ein stärkerer Effekt ergab sich für den Zusammenhang zwi- schen NE und riskanten Alkoholkonsum bzw. Tabakkonsum. Diese Ergebnisse wurden durch eine binomial logistische Regression bestätigt. Die konsumierten Substanzen, das Wissen über NE, die Prävalenz von NE und die Gründe für dessen Nutzung fügen sich nahtlos in die bisherige Forschung ein. Auch die Assoziation zwischen ADHS-Symptomen, Stress, Ängstlichkeit, Depressivität, riskan- tem Alkoholkonsum und Tabakkonsum bestätigt bisherige Forschungsergebnisse. Es konnte gezeigt werden, dass rund ein Zehntel der Studierenden NE bereits genutzt haben. In Anbetracht der gesundheitlichen Gefahren, die mit NE einhergehen ist die Etab- lierung bzw. der Ausbau von Aufklärung-, Beratungs- und Hilfsangeboten für Studie- rende anzustreben sowie weitere Forschung zum Thema indiziert. N2 - Neuroenhancement (NE) refers to the use of psychotropic substances with the aim of increasing mental performance or calming down. NE is used by healthy people. There is therefore no indication to take psychotropic substances. Substances used for NE include caffeine tablets, prescription drugs or illegal substances. Research has found evidence of a link between NE and ADHD symptoms, some aspects of mental health, and substance use. Up to now there has been no research on NE at the Würzburg university site. An anonymous online cross-sectional survey was conducted in the first quarter of 2021. 5,600 students from Julius-Maximilians-Universität Würzburg and the University of Applied Sciences Würzburg Schweinfurt were invited to participate. The questionnaire consisted of 53 items and included the following validated screening instruments: ASRS, PSS-10, PHQ-4 and AUDIT-C. The response rate was 18% (n = 1011). Knowledge about NE was widespread among the students. The prevalence of neuroenhancement during studies was 12.7%. The three most frequently mentioned substances were caffeine tablets (6.6%), cannabis (4.5%) and methylphenidate (4.3%). The most common reason for NE was exam preparation. There were clear differences between the subject areas, especially with regard to the prevalence of NE. ADHD symptoms, stress, anxiety and depression were positively associated with NE. A stronger effect was found for the relationship between NE and risky alcohol consumption or tobacco use. These results were confirmed by binomial logistic regression. The substances consumed, the knowledge about NE, the prevalence of NE and the reasons for its use fit in seamlessly with previous research. The association between ADHD symptoms, stress, anxiety, depression, risky alcohol consumption and tobacco consumption also confirms previous research findings. It was shown that around a tenth of students have already used NE. In view of the health risks associated with NE, the establishment or expansion of educational programs, counseling and support services for students is desirable and further research on the topic is indicated. KW - Psychische Gesundheit KW - Neuroenhancement KW - Cognitive Enhancement KW - Brain doping Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-359812 ER -