TY - THES A1 - Guhn, Anne T1 - Modulating the Fear Network: Preclinical Studies on Prefrontal Cortex Stimulation T1 - Modulation des Furchtnetzwerkes: Vorklinische Studien zur Stimulation des Präfrontalkortex N2 - Pavlovian fear conditioning describes a form of associative learning in which a previously neutral stimulus elicits a conditioned fear response after it has been temporally paired with an aversive consequence. Once acquired, the fear response can be extinguished by repeatedly presenting the former neutral stimulus in the absence of the aversive consequence. Although most patients suffering from anxiety disorders cannot recall a specific conditioned association between a formerly neutral stimulus and the feeling of anxiety, the produced behavioral symptoms, such as avoidance or safety behavior to prevent the anticipated aversive consequence are commonly exhibited in all anxiety disorders. Moreover, there is considerable similarity between the neural structures involved in fear and extinction in the rodent and in the human. Translational research thus contributes to the understanding of neural circuitries involved in the development and maintenance of anxiety disorders, and further provides hypotheses for improvements in treatment strategies aiming at inhibiting the fear response. Since the failure to appropriately inhibit or extinguish a fear response is a key feature of pathological anxiety, the present preclinical research focuses on the interplay between the amygdala and the medial prefrontal cortex (mPFC) during fear learning with particular regard to the prefrontal recruitment during fear extinction and its recall. By firstly demonstrating an increased mPFC activity over the time course of extinction learning with functional near-infrared spectroscopy, the main study of this dissertation focused on repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) as brain stimulation technique suitable to enhance extinction learning. Since hypofrontality is assumed to underlie the maintenance of pathological anxiety, rTMS application revealed an increased mPFC activity, which resulted in a decreased fear response on the behavioral level both during extinction learning as well as during the recall of extinction 24 hours later and in the absence of another stimulation. The following attempt to improve the generalization of extinction with rTMS from an extinguished stimulus to a second stimulus which was reinforced but not extinguished was at least partially evidenced. By revealing an increased prefrontal activity to the non-extinguished stimulus, the active and the placebo rTMS condition, however, did not differ on behavioral parameters. These preclinical findings were discussed in the light of genetic and environmental risk factors with special regard to the combination of a risk variant of the neuropeptide S receptor 1 gene polymorphism (NPSR1 rs324981) and anxiety sensitivity. While the protective homozygous AA genotype group showed no correlation with anxiety sensitivity, the NPSR1 T genotype group exhibited an inverse correlation with anxiety sensitivity in the presence of emotionally negative stimuli. In light of other findings assuming a role of the NPSR1 T allele in panic disorder, the revealed hypofrontality was discussed to define a risk group of patients who might particularly benefit from an augmentation of exposure therapy with rTMS. Taken together, the presented studies support the central role of the prefrontal cortex in fear extinction and suggest the usefulness of rTMS as an augmentation strategy to exposure therapy in order to decrease therapy relapse rates. The combination of rTMS and extinction has been herein evidenced to modulate fear processes in a preclinical approach thereby establishing important implications for the design of future clinical studies. N2 - Die Furchtkonditionierung nach Pavlov beschreibt einen assoziativen Lernmechanismus bei dem ein ursprünglich neutraler Stimulus nach wiederholter kontingenter Darbietung mit einem aversiven Stimulus zu einer konditionierten Furchtreaktion führt, die darauffolgend allein durch den nun konditionierten Reiz ausgelöst werden kann. Obwohl die meisten Angstpatienten keine initiale Reiz-Reaktionsverbindung erinnern können, gelten die Mechanismen der Furchtkonditionierung als Erklärungsmodelle für die Entstehung und Aufrechterhaltung von Angststörungen. Evidenz erhalten sie zudem durch den Einsatz und die Wirksamkeit expositionsbasierter Methoden in der Behandlung von Angststörungen. Ihnen liegt die Extinktion einer erworbenen konditionierten Reaktion zugrunde, bei der der konditionierte Reiz wiederholt ohne seine erwartete aversive Konsequenz dargeboten wird. Dies führt in der Folge zu einer abnehmenden Furchtreaktion. Da die neuronalen Strukturen, die in den Erwerb und die Extinktion einer konditionierten Furchtreaktion involviert sind, weitgehend speziesübergreifend sind, lassen sich aus Tiermodellen wertvolle Hypothesen zur Verbesserung bestehender Behandlungsstrategien mit dem Ziel der Reduktion der erworbenen Furchtreaktion generieren. Eine unzureichende Inhibition bzw. Extinktion der Furchtreaktion gilt als Charakteristikum von pathologischer Angst. Die im Rahmen dieser Dissertation vorgestellten Studien beschäftigen sich mit dem zugrundliegenden neurobiologischen Ungleichgewicht zwischen der Amygdala und dem Präfrontalkortex, das als ursächlich für die Aufrechterhaltung pathologischer Angst vermutet wird. Zunächst wird hierbei eine Untersuchung vorgestellt, bei der die zunehmende Beteiligung des Präfrontalkortex' über den Verlauf eines Extinktionstrainings erstmals mit der funktionellen Nahinfrarot- Spektroskopie dargestellt werden konnte. Da zunehmende Evidenz auf eine unzureichende präfrontale Kortexaktivierung bei pathologischer Angst hindeutet, beschäftigt sich die Hauptstudie dieser Dissertation mit der Fragestellung, ob die Aktivität des Präfrontalkortex' mit Hilfe der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) gesteigert werden kann. In Analogie zu tierexperimentellen Untersuchungen konnte in einer Gruppe gesunder Probanden nach einer Stimulation mit rTMS verglichen mit einer Placebobedingung eine verringerte Furchtreaktion gezeigt werden, die auch während des Abrufs des Extinktionsgedächtnis nach 24 Stunden und unabhängig von einer erneuten Stimulation noch nachweisbar war. In einem nächsten Schritt wurde, wiederum in Anlehnung an tierexperimentelle Studien, die Generalisierung eines Extinktionstrainings auf einen ebenfalls konditionierten, aber nicht extingierten Stimulus untersucht. Hierbei zeigte sich eine partielle Bestätigung der Hypothesen. So konnten zwar auf behavioraler Ebene keine Gruppenunterschiede zwischen einer aktiven und einer Placebobedingung detektiert werden, in der aktiven Gruppe ließ sich 24 Stunden nach der Stimulation jedoch eine erhöhte präfrontale Kortexaktivierung auf den nicht-extingierten Stimulus zeigen. Diese Studienergebnisse werden auf Basis einer weiteren Arbeit zu Gen-Umwelt-Einflüssen diskutiert. Hierbei konnte eine Konstellation bestehend aus der Risikovariante (T Allel) des Neuropeptid S Rezeptor Gens (NPSR1 rs324981) und einer erhöhten Angstsensitivität im Unterschied zu einer homozygoten AA Genotyp-Gruppe mit einer verringerten präfrontalen Kortexaktivierung auf negative emotionale Stimuli assoziiert werden. Unter Einbezug des literarischen Kontexts zu NPSR1 und dem Auftreten der Panikstörung legen diese Ergebnisse nahe, dass insbesondere solche und ähnliche Risikogruppen von einer Augmentationsstrategie mit rTMS profitieren könnten. Zusammenfassend bestätigen die vorliegenden Studien die Rolle des Präfrontalkortex bei der Furchtextinktion und legen den Einsatz der rTMS für die Verbesserung der Expositionstherapie nahe. Aus diesen präklinischen Arbeiten werden Hinweise für die Umsetzung von klinischen Studien generiert, die über die Augmentation von Exposition mit rTMS zu einer Rückfallreduktion bei der Therapie von Angststörungen beitragen könnten. KW - Angststörung KW - Fear Conditioning KW - Fear Extinction KW - Transcranial Magnetic Stimulation KW - Anxiety Disorders KW - Prefrontalt Cortex KW - Konditionierung KW - Präfrontaler Cortex KW - Fear Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133403 ER - TY - THES A1 - Wiemer, Julian T1 - Maintaining factors of fear-relevant illusory correlations T1 - Aufrechterhaltende Faktoren von angstbezogenen Zusammenhangsverschätzungen N2 - Biased cognitive processes are very likely involved in the maintenance of fears and anxiety. One of such cognitive processes is the perceived relationship between fear-relevant stimuli and aversive consequences. If this relationship is perceived although objective contingencies have been random, it is called an (a posteriori) illusory correlation. If this relationship is overestimated before objective contingencies are experienced, it is called an (a priori) expectancy bias. Previous investigations showed that fear-relevant illusory correlations exist, but very few is known about how and why this cognitive bias develops. In the present dissertation thesis, a model is proposed based on a review of the literature on fear-relevant illusory correlations. This model describes how psychological factors might have an influence on fear and illusory correlations. Several critical implications of the model were tested in four experiments. Experiment 1 tested the hypothesis that people do not only overestimate the proportion of aversive consequences (startle sounds) following emotionally negative stimuli (pictures of mutilations) relative to neutral stimuli (pictures of household objects), but also following highly arousing positive stimuli (pictures of erotic scenes), because arousal might be an important determinant of illusory correlations. The result was a significant expectancy bias for negative stimuli and a much smaller expectancy bias for positive stimuli. Unexpectedly, expectancy bias was restricted to women. An a posteriori illusory correlation was not found overall, but only in those participants who perceived the aversive consequences following negative stimuli as particularly aversive. Experiment 2 tested the same hypothesis as experiment 1 using a paradigm that evoked distinct basic emotions (pictures inducing fear, anger, disgust or happiness). Only negative emotions resulted in illusory correlations with aversive outcomes (startle sounds), especially the emotions of fear and disgust. As in experiment 1, the extent of these illusory correlations was correlated with the perceived aversiveness of aversive outcomes. Moreover, only women overestimated the proportion of aversive outcomes during pictures that evoked fear, anger or disgust. Experiment 3 used functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) to measure biased brain activity in female spider phobics during an illusory correlation paradigm. Both spider phobics and healthy controls expected more aversive outcomes (painful electrical shocks) following pictures of spiders than following neutral control stimuli (pictures of mushrooms). Spider phobics but not healthy controls overestimated the proportion of aversive outcomes following pictures of spiders in a trial-by-trial memory task. This a posteriori illusory correlation was correlated with enhanced shock aversiveness and activity in primary sensory-motor cortex in phobic participants. Moreover, spider phobics’ brain activity in the left dorsolateral prefrontal cortex was elevated in response to spider images. This activity also predicted the extent of the illusory correlation, which supports the theory that executive and attentional resources play an important role in the maintenance of illusory correlations. Experiment 4 tested the hypothesis that the enhanced aversiveness of some outcomes would be sufficient to causally induce an illusory correlation. Neutral images (colored geometric figures) were paired with differently aversive outcomes (three startle sounds varying in intensity). Participants developed an illusory correlation between those images, which predicted the most aversive sound and this sound, which means that this association was overestimated relative to the other associations. The extent of the illusory correlation was positively correlated with participants’ self-reported anxiety. The results imply that the previously found relationship between illusory correlations and outcome aversiveness might reflect a causal impact of outcome aversiveness or salience on illusory correlations. In sum, the conducted experiments indicate that illusory correlations between fear-relevant stimuli and aversive consequences might persist – among other factors - because of an enhanced aversiveness or salience of aversive consequences following feared stimuli. This assumption is based on correlational findings, a neural measure of outcome perception and a causal influence of outcome aversiveness on illusory correlations. Implications of these findings were integrated into a model of fear-relevant illusory correlations and potential implications are discussed. Future investigations should further elucidate the role of executive functions and gender effects. Moreover, the trial-by-trial assessment of illusory correlations is recommended to increase reliability of the concept. From a clinical perspective, the down-regulation of aversive experiences and the allocation of attention to non-aversive experiences might help to cure anxiety and cognitive bias. N2 - Verzerrte kognitive Prozesse sind sehr wahrscheinlich an der Aufrechterhaltung von Furcht und Angst beteiligt. Ein solcher kognitiver Prozess ist der wahrgenommene Zusammenhang zwischen Reizen, vor denen bereits Angst besteht und unangenehmen Konsequenzen. Wenn so ein Zusammenhang wahrgenommen wird, obwohl die objektiven Kontingenzen zufällig sind, spricht man von einer illusorischen Korrelation (a posteriori). Wenn so ein Zusammenhang überschätzt wird, bevor objektive Kontingenzen erlebt werden, spricht man von einer Erwartungsverzerrung (a priori). Frühere Untersuchungen zeigten, dass angstrelevante illusorische Korrelationen existieren, aber bisher ist nur wenig darüber bekannt, wie und warum diese entstehen. In der vorliegenden Dissertation wird ein Modell vorgeschlagen, dass auf bisherigen Erkenntnissen zu angstrelevanten illusorischen Korrelationen beruht. Das Modell beschreibt, welche psychologischen Faktoren die Entstehung von Angst und illusorischen Korrelationen begünstigen könnten. Mehrere Implikationen dieses Modells wurden in vier Experimenten getestet. Experiment 1 überprüfte die Hypothese, dass Menschen nicht nur die Häufigkeit unangenehmer Konsequenzen (Schreckgeräusche) nach emotional negativen Reizen (Bilder von Verletzungen) überschätzen, verglichen mit neutralen Reizen (Bilder von Haushaltsgegenständen), sondern auch nach sehr aufregenden positiven Reizen (Bilder von erotischen Szenen), weil die allgemeine Erregung einen Einfluss auf illusorische Korrelationen haben sollte. Das Ergebnis war eine signifikante Erwartungsverzerrung bei negativen Reizen und eine sehr viel kleinere Erwartungsverzerrung bei positiven Reizen. Unerwarteter Weise waren Erwartungsverzerrungen auf Frauen beschränkt. Eine illusorische Korrelation (a posteriori) konnte im Allgemeinen nicht festgestellt werden, sondern lediglich bei solchen Probanden, die die unangenehmen Konsequenzen nach negativen Reizen als besonders unangenehm empfanden. Experiment 2 überprüfte die gleiche Hypothese wie Experiment 1 anhand einer Versuchsanordnung, die verschiedene Basisemotionen hervorrufen sollte (durch Bilder, die Angst, Ärger, Ekel oder Freude induzierten). Nur negative Emotionen führten zu illusorischen Korrelationen (a posteriori) mit unangenehmen Ereignissen (Schreckgeräusche), insbesondere die Emotionen Angst und Ekel. Wie auch in Experiment 1 korrelierte das Ausmaß der illusorischen Korrelation mit der wahrgenommenen Unangenehmheit der unangenehmen Ereignisse bei der entsprechenden Bildkategorie. Darüber hinaus überschätzten nur Frauen den Anteil negativer Ereignisse bei Bildern, die Angst, Ekel, oder Ärger hervorriefen. Experiment 3 verwendete funktionelle Magnetresonanztomografie (fMRT), um verzerrte Gehirnaktivität bei Spinnenphobikerinnen während eines Versuchs zu illusorischen Korrelationen zu messen. Sowohl Spinnenphobikerinnen als auch gesunde Kontrollprobandinnen erwarteten mehr unangenehme Konsequenzen (schmerzhafte elektrische Reize) bei Bildern von Spinnen als bei neutralen Kontrollreizen (Bilder von Pilzen). Spinnenphobikerinnen, aber nicht gesunde Kontrollprobandinnen überschätzten jedoch im Nachhinein den Anteil unangenehmer Konsequenzen bei Bildern von Spinnen in einer Trial-by-Trial Gedächtnisaufgabe. Diese illusorische Korrelation (a posteriori) korrelierte mit der erhöhten Unangenehmheit der elektrischen Reize und mit Aktivierung im primären senso-motorischen Kortex der phobischen Teilnehmerinnen. Darüber hinaus wiesen Spinnenphobikerinnen in Reaktion auf die Bilder von Spinnen eine erhöhte Aktivierung im linken dorsolateralen präfrontalen Kortex auf. Diese Aktivität sagte auch das Ausmaß der illusorischen Korrelation vorher, was die These unterstützt, dass exekutive und Aufmerksamkeitsressourcen eine wichtige Rolle in der Aufrechterhaltung illusorischer Korrelationen spielen. Experiment 4 überprüfte die Hypothese, dass die erhöhte Unangenehmheit mancher Konsequenzen hinreichend sein würde, um kausal eine illusorische Korrelation hervorzurufen. Neutrale Bilder (geometrische Figuren in drei verschiedenen Farben) wurden mit unterschiedlich unangenehmen Konsequenzen gepaart (Schreckgeräusche in drei verschiedenen Intensitäten). Bei den Probanden entwickelte sich eine illusorische Korrelation mit der Farbe, die das unangenehmste Geräusch voraussagte und diesem Geräusch, das heißt, der Zusammenhang wurde im Vergleich zu den anderen Zusammenhängen überschätzt. Das Ausmaß der illusorischen Korrelation korrelierte positiv mit der Ängstlichkeit der Teilnehmer. Die Ergebnisse legen nahe, dass der bisher gefundene Zusammenhang zwischen illusorischen Korrelationen und der Unangenehmheit der unangenehmen Konsequenzen auf einen kausalen Einfluss der Unangenehmheit oder Salienz der Konsequenzen auf illusorische Korrelationen zurückgehen könnte. Zusammengefasst zeigten die durchgeführten Experimente, dass illusorische Korrelationen zwischen angstrelevanten Reizen und unangenehmen Konsequenzen – neben anderen Einflussfaktoren – aufgrund einer erhöhten Unangenehmheit oder Salienz unangenehmer Konsequenzen bei gefürchteten Reizen bestehen könnten. Diese Annahme basiert auf korrelativen Ergebnissen, einem neuralen Maß der Konsequenzverarbeitung und dem gefundenen kausalen Einfluss der Unangenehmheit unangenehmer Konsequenzen auf illusorische Korrelationen. Implikationen dieser Befunde werden in ein Modell zu angstrelevanten illusorischen Korrelationen integriert und diskutiert. Zukünftige Studien sollten die Rolle exekutiver Funktionen und Geschlechtsunterschiede genauer untersuchen. Es empfiehlt sich dabei, illusorische Korrelationen Trial-by-Trial zu erfassen, um die Reliabilität des Konzepts zu erhöhen. Aus klinischer Sicht könnten die Beruhigung unangenehmer Erfahrungen und die Aufmerksamkeitsallokation auf nicht-unangenehme Erfahrungen helfen, Ängste und kognitive Verzerrungen zu vermindern. KW - Verzerrte Kognition KW - Angststörung KW - Verzerrte Kognition KW - Illusorische Korrelation KW - Gefahrenlernen KW - Funktionelle Kernspintomografie KW - cognitive bias KW - illusory correlation KW - threat learning KW - functional magnetic resonance imaging KW - Assoziatives Gedächtnis Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-116960 ER -