TY - THES A1 - Stengel, Helena Maria T1 - Paranodale und nodale Autoantikörper: Charakterisierung der Anti-Neurofascin-Autoantikörper-assoziierten Neuropathie und Untersuchung des Effektes von Anti-Contactin-1-Autoantikörpern im Zellkulturmodell T1 - Paranodal and nodal autoantibodies: Characterization of the anti-neurofascin autoantibody-associated neuropathy and examination of the effect of anti-contactin-1 autoantibodies in a cell culture model N2 - Die (Para-)nodopathie ist neben der primär axonalen und der primär demyelinisierenden Polyneuropathie eine neue Krankheitsentität, die sich durch eine Schädigung der Funktion des Ranvierschen Schnürringes auszeichnet. Die Forschung zu (para-)nodalen Autoantikörpern fokussierte sich bislang hauptsächlich auf Neurofascin-155- und Contactin-1-Autoantikörper der Subklasse IgG4. In dieser Studie wurden die Seren von insgesamt 264 PatientInnen mit CIDP, GBS oder anderen Formen von Polyneuropathien mittels Bindungsassays an murinen Ischiadicuszupfnerven und gegebenenfalls ELISA auf (para-)nodale Autoantikörper gescrennt. Positive Autoantikörperbefunde wurden bei IgG-Autoantikörpern mittels Bindungsassays an transfizierten HEK-293-Zellen und bei IgM-Autoantikörpern mittels Western Blot bestätigt. ELISA Untersuchungen dienten zur näheren Spezifizierung. Weiterhin wurde die zeitabhängige Wirkung von Contactin-1-Autoantikörpern im Zellkulturmodell untersucht. Die im folgenden dargestellten Ergebnisse zeigen, dass die (Para-)nodopathie nicht auf die bisher am häufigsten beschriebene Erkrankung mit IgG4-Autoantikörpern beschränkt werden sollte. Bei dem extrem schwer betroffenen IgG-Patient 1 konnte ein Pan-Neurofascin-IgG3-Autoantikörper nachgewiesen werden. Als charakteristische Symptome für diese Autoantikörper konnten in Übereinstimmung mit weiteren Fallberichten Tetraplegie, Beatmungspflichtigkeit sowie eine schwere Hirnnervenbeteiligung bis zur Locked-In-Symptomatik identifiziert werden. Diese Patienten heben sich deutlich von den PatientInnen mit den bisher hauptsächlich beschriebenen Neurofascin-155-IgG4-Autoantikörpern ab, die wie IgG-Patient 2 charakteristischerweise in jungem Alter an einer CIDP mit Tremor ohne Besserung unter IVIG-Therapie leiden. Es wurden fünf PatientInnen mit Neurofascin-155-IgM-Autoantikörpern identifiziert, die eine akut beginnende Erkrankung mit Tetraparese, Tremor und neuropathischen Schmerzen zeigten. Ob sich dieser Phänotyp als charakteristisch für eine Neurofascin-155-IgM-(Para-)nodopathie bestätigt, sollte in weiteren Studien untersucht werden. Im murinen Zellkulturmodell an cerebellären Neuronen und Spinalganglienneuronen zeigte sich nach Inkubation mit Contactin-1-IgG-Patientenantikörpern eine zeitabhängige, rasch reversible Verminderung der Contactin-1-Protein-Expression in immunhistochemischen Färbungen sowie Western Blots, die durch eine Internalisierung des Contactin-1-Proteins erklärbar wäre. Der Angriff von Autoantikörpern an Spinalganglienneuronen und cerebellären Neurone sollte in weitere pathophysiologische Überlegungen miteinbezogen werden, da hierdurch typische Symptome der (Para-)nodopathie wie eine sensible Ataxie oder ein cerebellärer Tremor erklärt werden könnten. N2 - (Para-)nodopathy is besides primary axonal and primary demyelinating polyneuropathy a new disease entity characterized by damage to the function of the node of ranvier. Research on (para)nodal autoantibodies has up to now mainly focused on neurofascin-155 and contactin-1 autoantibodies of IgG4 subclass. In this study sera from 264 patients with CIDP, GBS, or other forms of polyneuropathies were screened for the presence of (para-)nodal autoantibodies by binding assays on murine sciatic nerve and ELISA. Positive autoantibody findings were confirmed by binding assays on transfected HEK-293 cells for IgG autoantibodies and by western blot for IgM autoantibodies. ELISA assays were used for further specification. Furthermore the time-dependent effect of contactin-1 autoantibodies was investigated in a cell culture model. The results, presented in the following, show that (para-)nodopathy should not be limited to the up to now most commonly described disease with IgG4 autoantibodies. In the extremely severely affected IgG patient 1 pan-neurofascin IgG3 autoantibodies were detected. In accordance with other case reports tetraplegia, the need for artificial ventilation and severe cranial nerve involvement up to locked-in syndrome could be identified as characteristic symptoms for these autoantibodies. These patients clearly differ from the patients with neurofascin-155 IgG4 autoantibodies, which have been mainly described so far and who, like IgG patient 2, characteristically suffer from CIDP with tremor, have a younger age of onset and do not show improvement under IVIG therapy. Five patients with neurofascin-155 IgM autoantibodies were identified, who showed acute onset disease with tetraparesis, tremor, and neuropathic pain. Whether this phenotype is confirmed to be characteristic of neurofascin-155 IgM (para-)nodopathy should be investigated in further studies. In the murine cell culture model of cerebellar granule neurons and dorsal root ganglion neurons, incubation with contactin-1 IgG patient antibodies showed a time-dependent, rapidly reversible decrease in contactin-1 protein expression in immunohistochemical staining as well as western blots, which could be explained by internalization of contactin-1 protein. The effect of autoantibodies on dorsal root ganglion neurons and cerebellar granule neurons should be considered in further pathophysiological considerations, as this could explain typical symptoms of (para-)nodopathy such as sensory ataxia or cerebellar tremor. KW - Ranvier-Schnürring KW - Polyneuropathie KW - Guillain-Barré-Syndrom KW - Autoantikörper KW - Zellkultur KW - Paranodale und nodale Autoantikörper KW - Anti-Neurofascin-Autoantikörper-assoziierten Neuropathie KW - Pan-Neurofascin-IgG3 KW - Neurofascin-155-IgG4-(Para-)nodopathie KW - Neurofascin-155-IgM KW - Effekte von Contactin-1-IgG-Patientenantikörpern im Zellkulturmodell Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-254662 ER - TY - THES A1 - Schlüter, Dominique Carolin T1 - Präoperative Leberfunktionsevaluation mittels LiMAx Test beim Hepatozellulären Karzinom T1 - Preoperative liver function evaluation by LiMAx test in hepatocellular carcinoma N2 - Die Therapieentscheidung beim HCC richtet sich derzeit nach den BCLC-Kriterien. Die effektivste Therapieoption, eine Resektion, wird allerdings nur in den frühen Stadien empfohlen. Um postoperative Komplikationen zu vermeiden, benötigt es unter anderem eine effiziente präoperative Leberfunktionsevaluation zur Auswahl der Resektionskandidaten. Frühere Studien konnten zeigen, dass der LiMAx-Test hierfür geeignet ist. Da aber Daten zu HCC-Patienten noch fehlen, war das Ziel dieser Studie zu untersuchen, ob der LiMAx-Test die präoperative Evaluation von HCC-Patienten erleichtert und so die postoperative Morbidität und Mortalität insbesondere für Patienten mit Leberzirrhose gesenkt werden kann. Insgesamt erhielten 92 HCC Patienten zur Therapieevaluation eine LiMAx-Messung und wurden in eine Gruppe mit Zirrhose (LZ-Gruppe) und eine ohne (NL-Gruppe) eingeteilt und miteinander verglichen. Jeder Fall wurde in einer Tumorkonferenz besprochen und anhand der erhobenen Leberfunktionsparameter entschieden. 46 Patienten erhielten eine Resektion, 46 wurden abgelehnt, 17 aufgrund zu schlechter LiMAx-Ergebnisse. Die LiMAx-Werte der Resezierten waren mit 388 vs. 322µg/kg/h höher als die der abgelehnten Patienten (p=0,004). Zudem waren sie ein unabhängiger Risikofaktor für eine Leberzirrhose und Prädiktoren für eine unzureichende Leberfunktionsreserve. Ein unterer Grenzwert von 221µg/kg/h wurde ermittelt, bei welchem auch bei Zirrhosepatienten eine Resektion noch sicher durchgeführt werden kann. Generell gab es in der LZ-Gruppe nicht mehr postoperative Komplikationen als in der NL-Gruppe. Eine Vorhersage zur Entwicklung eines postoperativen Leberversagens durch den LiMAx-Test konnte in unserer Studie nicht gezeigt werden. Präoperativ eingesetzt, ermöglicht der LiMAx-Test somit eine effektive und sichere Evaluation von HCC Patienten, die von einer Resektion profitieren, mit niedriger postoperativer Morbiditäts- und Mortalitätsrate, sowohl bei Patienten mit oder ohne Leberzirrhose. N2 - The treatment decision in HCC is currently based on the BCLC criteria. However, the most effective therapeutic option, resection, is recommended only in the early stages. To avoid postoperative complications, it requires, among other things, an efficient preoperative liver function evaluation to select resection candidates. Previous studies have shown that the LiMAx test is suitable for this purpose. However, since data on HCC patients are still lacking, the aim of this study was to investigate whether the LiMAx test can facilitate the preoperative evaluation of HCC patients and thus reduce postoperative morbidity and mortality, especially for patients with liver cirrhosis. A total of 92 HCC patients received LiMAx measurement for treatment evaluation and were divided into a group with cirrhosis (LZ group) and one without (NL group) and afterwards compared. Each case was discussed in a tumor conference and a decision was made based on the liver function parameters obtained. 46 patients received resection, 46 were rejected, and 17 because of too poor LiMAx results. The LiMAx values of the resected patients were higher than those of the rejected patients, 388 vs. 322µg/kg/h (p=0.004). Moreover, they were an independent risk factor for liver cirrhosis and predictors of inadequate liver functional reserve. A lower limit of 221µg/kg/h was identified at which resection can still be safely performed even in cirrhotic patients. In general, there were no more postoperative complications in the LZ group than in the NL group. A prediction of the development of postoperative liver failure by the LiMAx test could not be shown in our study. Thus, used preoperatively, the LiMAx test allows an effective and safe evaluation of HCC patients who benefit from resection, with low postoperative morbidity and mortality rates, both in patients with or without liver cirrhosis. KW - Leberfunktion KW - Hepatozelluläres Karzinom KW - Leberresektion KW - Leberversagen KW - Leberfunktionsevaluation KW - LiMAx-Test KW - Leberfunktionsreserve KW - liver function capacity Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-254478 ER - TY - THES A1 - Mutterer, Angelika Christina T1 - Rekonstitution der prämaturen Immunoseneszenz-Parameter unter anti-TNF-alpha-Therapie bei juveniler idiopathischer Arthritis T1 - Reconstitution of Premature Immunosenescence in Juvenile Idiopathic Arthritis treated with TNFα Inhibitors N2 - Bei juveniler idiopathischer Arthritis konnte eine prämature Immunoseneszenz nachgewiesen werden. Ein Erklärungsmodell ist, dass die prämature Immunoseneszenz den primären Defekt darstellt, der das Immunsystem zum Versagen der Selbsttoleranz führt. Eine andere Deutungsmöglichkeit stellt die prämature Immunoseneszenz als Folge von chronischer Stimulation und Aktivierung des Immunsystems durch die Autoimmunerkrankung selbst dar. In dieser Arbeit wurden die Immunoseneszenz-Parameter (naive T-Zellen, RTE, IL-7-Level, TRECs, relative Telomerlänge, Ki-67-Expression) von JIA-Patienten - unterteilt in eine DMARD-Gruppe und eine TNFα-Inhibitor-Gruppe - mit denen von gesunden Vergleichsprobanden verglichen. Eine fortgeschrittenere Immunoseneszenz bei den Gesunden könnte möglicherweise durch vermehrte chronische Virusinfekte erklärt werden, die jedoch in dieser Arbeit nicht erfasst wurden. In der vorliegenden Arbeit konnte eine potenzielle Rekonstitutionsfähigkeit mit Verbesserung der Immunoseneszenz-Parameter bei DMARD-Therapie demonstriert werden. So trat ein höherer Anteil an naiven T-Zellen und an RTE auf, was vermuten lässt, dass der fortschreitende Verlust der Thymusfunktion bei Patienten mit Autoimmunerkrankung reversibel sein könnte. Bei Vergleich der TNFi-Patienten mit der DMARD-Gruppe konnte eine weiter fortgeschrittene Immunoseneszenz festgestellt werden. Dies könnte durch die Ansammlung von schwereren, DMARD-refraktären Patienten, aber auch durch die unterschiedliche, aber nicht-signifikante Altersverteilung bedingt sein. Bei längerer Einnahmedauer des TNFα-Inhibitors zeigte sich ein tendenziell stärkeres Auftreten von naiven T-Zellen und RTE, kombiniert mit geringeren Anteilen differenzierterer Subpopulationen. So scheinen TNFα-Inhibitoren die Fähigkeit zu besitzen, die prämature Immunoseneszenz positiv zu beeinflussen oder zumindest eine Verlangsamung des prämaturen Alterungsvorgangs zu bewirken. N2 - In juvenile idiopathic arthritis, a premature immunosenescence was shown. One possible explanation is that premature immunosenescence causes the primary defect which leads to the break-down of self-tolerance. Another possibility is that premature immunosenescence is the consequence of chronical stimulation and immune activation through the disease itself. For this dissertation, parameters of premature immunosenescence (namely naive T-cells, RTE, IL-7, TREC, RTL, expression of Ki-67) were determined in JIA patients - divided into two distinct groups with and without TNF alpha inhibitor (“DMARD”, “TNFi”) - and compared to healthy controls. More advanced immunosenescence in healthy subjects might be due to increased occurrence of chronic viral infections, which were not examined here. In DMARD, potential reconstitution with improvement of aging parameters was demonstrated. Higher percentages of naive T-cells and RTE could lead to the hypothesis that the progressive loss of thymic function might be reversible in patients with autoimmune diseases. In TNFi, parameters indicated more advanced immunosenescence. This could be explained by more severe cases of JIA, refractory to conventional treatment, or slightly, not-significant differences in the age distribution. With longer intake of TNFi, increased percentages of naive T-cells and RTE with decrease of further differentiated subsets were shown. Hence, TNFα inhibitors seem to have the ability to influence the immune system positively or to lead at least to a deceleration of the premature aging process. KW - Prämature Immunoseneszenz KW - Immunoseneszenz KW - juvenile idiopathische Arthritis KW - anti-TNF-alpha-Therapie KW - TNF alpha inhibitor KW - premature immunosenescence KW - juvenile idiopathic arthritis KW - anti TNF alpha therapy KW - TNF alpha inhibitor Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-254651 ER - TY - THES A1 - Cenik, Eren T1 - Merkmale der submaximalen Kraftmessung mit dem Manugraphy-System T1 - Characteristics of submaximal force measurement with the Manugraphy system N2 - Die Kraftverteilung einer gesunden Hand unterscheidet sich bei submaximaler Testleistung signifikant vom dem einer maximalen Leistung. Die meisten statistischen Auffälligkeiten werden hierbei beim großen Zylinder nachgewiesen und die wenigsten beim Verwenden des kleinsten Zylinders. Überraschenderweise sind Abweichungen im Kraftverteilungsmuster größer, wenn die rechte anstatt der linken Hand eine submaximale Kraftleistung erbringt. Die Kraftverteilung zwischen den Händen ist sehr ähnlich, wenn diese maximale Kraft ausüben. Aus diesem Grund kann oder muss eine gesunde Gegenseite zum Vergleich herangezogen werden, um einen Unterschied in der Kraftverteilung zu erkennen. Die Kraftverteilung zwischen Individuen variiert sehr stark. Es existiert kein universelles submaximales Kraftverteilungsmuster, sondern ein individuelles Muster. Daher ist es nicht möglich, einen Simulanten anhand eines typischen Betrugsmusters zu identifizieren. N2 - The force distribution of a healthy hand at submaximal test power differs significantly from that at maximal power. Most statistical anomalies are detected when using the large cylinder and the fewest when using the smallest cylinder. Surprisingly, deviations in the force distribution pattern are greater when the right rather than the left hand performs a submaximal force output. The force distribution between the hands is very similar when they exert maximum force. For this reason, a healthy opposite hand can or must be used for comparison to detect a difference in force distribution. The distribution of force between individuals varies greatly. There is no universal submaximal force distribution pattern, but an individual pattern. Therefore, it is not possible to identify a simulator by a typical cheating pattern. KW - Kraftmessung KW - Manugraphy-System KW - submaximale Kraftmessung KW - Handkraft KW - submaximale Kraftanstrengung KW - vorgetäuschter Kraftverlust KW - Manugraphy-System KW - submaximal force measurement KW - grip force KW - submaximal effort KW - feigned loss of strength Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-254505 ER - TY - THES A1 - Hirschfeld, Julian T1 - Bestimmung der alkalischen Phosphatase im Speichel bei Säuglingen als Biomarker für das dreidimensionale Kopfwachstum im ersten Lebensjahr T1 - Determination of alkaline phosphatase in saliva in infants as Biomarker for three-dimensional head growth in the first year of life N2 - Speichel ist ein Sekret, welches aus den Kopfspeicheldrüsen (Glandulae parotideae, Glandulae submandibulares und sublinguales) und mehreren kleinen Glandulae der Mundschleimhaut sezerniert wird. Bislang sind zahlreiche Biomarker bei unterschiedlichen Patientengruppen aus Speichel analysiert worden. In der vorliegenden Studie sollte eine non-invasive Methode entwickelt werden, um knöcherne Stoffwechselvorgänge longitudinal bei Säuglingen darstellen zu können. Die Bestimmung der Aktivität der alkalischen Phosphatase im Speichel eines wachsenden Säuglings könnte eine solche Methode darstellen. Bei Säuglingen ist bislang keine Speichelanalyse mit diesem Ziel beschreiben worden. Zusätzlich sollte die Aktivität des spezifischen Biomarkers der morphologischen Veränderung des Säuglingskopfes im ersten Lebensjahr gegenübergestellt werden. Es wurden 40 Säuglinge (19 männlich, 21 weiblich) ohne auffällige Kopfdeformitäten zu vier Zeitpunkten untersucht (T1: 4 Monate ± 14 Tage; T2: 6 Monate ± 14 Tage; T3: 8 Monate ± 14 Tage; T4: 10 Monate 14 Tage). An jedem Messtermin wurde ein 3D-Scan des Kopfes angefertigt und zeitgleich eine Speichelprobe entnommen. Die virtuellen Datensätze konnten mit Hilfe der Software Cranioform Analytics 4,0 ® der Firma Cranioform (Alpnach, Schweiz) analysiert werden. Die Aufarbeitung der Speichelproben erfolgte photometrisch mittels des VersaMax® Elisa Microplate Reader der Firma Molecular Devices GmbH. Durch dieses zusätzliche non-invasive Testverfahren sollte die alkalische Phosphatase (AP) als ein Biomarker des Knochenstoffwechsels im Speichel untersucht werden und so einen zusätzlichen Parameter generieren, anhand dessen auch Rückschlüsse auf knöcherne Wachstumsprozesse von Säuglingen gezogen werden können. In vorangegangenen Untersuchungen konnte anhand der 3D-Oberflächendaten die physiologische Kopfform und Entwicklung von Säuglingen einer Kontrollgruppe sowie von Säuglingen mit lagebedingtem Plagio-/Brachyzephalus analysiert werden. Die 3D-Datenbank sollte durch diese Studie vergrößert und durch die Verringerung der Messabstände präzisiert werden. Zusätzlich sollte während des Beobachtungszeitraumes ein Biomarker zur Wachstumsanalyse generiert werden. Es konnte die Aktivität der AP im Speichel nachgewiesen werden. Eine Korrelation der Aktivität mit den wachstumsbezogenen Parametern der Kontrollgruppe ergab keine Signifikanz. Die Erweiterung der 3D-Datenbank und der Nachweis der Aktivität der AP im Speichel der Probanden sollte einen weiteren Beitrag dazu leisten, die non-invasive Bildgebung in der Diagnostik sowie Langzeitkontrolle des Kopfwachstums bei Säuglingen zu etablieren und es sollte versucht werden, einen auf non-invasivem Weg gewonnen Biomarker als diagnostischen Parameter heranzuziehen. Weitere Untersuchungen sind hierfür notwendig, um zukünftig, ggf. über Speichelanalysen, Aussagen über Wachstumsaktivität und -dynamik im Säuglingsalter treffen zu können. N2 - Saliva is a secretion secreted by the parotid glands (parotid, submandibular, and sublingual glands) and several small glands of the oral mucosa. So far, numerous biomarkers from different patient groups have been analyzed from saliva. In the present study, a non-invasive method was to be developed in order to be able to depict bony metabolic processes longitudinally in infants. Determining the activity of alkaline phosphatase in the saliva of a growing infant could represent one such method. So far, such a saliva analysis with this aim in infants has not be discribed. In addition, the activity of the specific biomarker should be compared to the morphological changes in the infant's head in the first year of life. 40 infants (19 male, 21 female) without conspicuous head deformities were examined at four time points (T1: 4 months ± 14 days; T2: 6 months ± 14 days; T3: 8 months ± 14 days; T4: 10 months ± 14 days). A 3D head scan was performed at each measurement date and a saliva sample was taken at the same time. The virtual datasets were analyzed using the Cranioform Analytics 4.0® software from Cranioform (Alpnach, Switzerland). The saliva samples were processed photometrically using the VersaMax® Elisa Microplate Reader from Molecular Devices GmbH. With this non-invasive additional test procedure, alkaline phosphatase should be examined in the saliva as a biomarker of bone metabolism in order to generate an additional parameter , that can also be used to draw conclusions about the growth processes of infants. In previous studies, the physiological head shape and development of infants in a control group and infants with position-related plagiocephalus/brachycephalus could be analyzed using the 3D surface data. The 3D database was to enlarged by this study and made more precise by reducing the measurement distances. In addition, a biomarker for growth analysis should be generated during the observation period. The activity of the AP in the saliva could be detected. A correlation of the activity with the growth-related parameters of the control group showed no significance. The expansion of the 3D database and the detection of the activity of the AP in the saliva of the subjects should make a further contribution to establish the non-invasive imaging in diagnostics as well as long-term monitoring of head growth in infants and an attempt should be made to use biomarkers obtained non-invasively as diagnostic parameters. Further investigations are necessary possibly using salva analyses in order to be able to make statements about growth activity and growth dynamics in infancy. KW - Kopfwachstum KW - Biomarker KW - alkalische Phosphatase KW - Säugling Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-254190 ER - TY - THES A1 - Lisowski, Clivia T1 - Maturation of the \(Salmonella\) containing vacuole is compromised in G1 arrested host cells T1 - Die Reifung der \(Salmonella\)-enthaltenden Vakuole ist kompromittiert in G1-arretierten Wirtszellen N2 - The interaction of bacterial pathogens and the human host is a complex process that has shaped both organisms on a molecular, cellular and population level. When pathogenic bacteria infect the human body, a battle ensues between the host immune system and the pathogen. In order to escape an immune response and to colonize the host, pathogenic bacteria have developed diverse virulence strategies and some pathogens even replicate within host cells. For survival and propagation within the dynamic environment of a host cell, these bacteria interfere with the regulation of host pathways, such as the cell cycle, for their own benefit. The intracellular pathogen Salmonella Typhimurium invades eukaryotic cells and resides and replicates in a modified vacuolar compartment in which it is protected from the innate immune response. To this end, it employs a set of virulence factors that help to invade cells (SPI-1 effectors) and to hijack and modify the host endolysosomal system, in order to stabilize and mature its vacuolar niche (SPI-2 effectors). Previous studies have shown that Salmonella arrests host cells in G2/M phase and that Salmonella infected cells progress faster from G1 into S phase, suggesting that the G1 phase is disadvantageous for Salmonella infection. In fact, it has already been observed that Salmonella replication is impaired in G1 arrested cells. However, the reason for this impairment remained unclear. The current study addressed this question for the first time and revealed that the highly adapted, intracellular lifestyle of Salmonella is drastically altered upon G1 arrest of the host cell. It is shown that proteasomal degradation in G1 arrested cells is delayed and endolysosomal and autophagosomal trafficking is compromised. Accordingly, processing of lysosomal proteins is insufficient and lysosomal activity is decreased; resulting in uneven distribution and accumulation of endolysosomes and autophagosomes, containing undegraded cargo. The deregulation of these cellular signaling pathways affects maturation of the Salmonella containing vacuole (SCV). For the first time it is shown that acidification of SCVs is impaired upon G1 arrest. Thus, an important environmental factor for the switch from SPI-1 to SPI-2 gene expression is missing and the SPI-2 system is not activated. Consequently, targeting and modification of host cell structures by SPI-2 effectors e.g. recruitment of endolysosomal membrane proteins, like LAMP1, or exchange of endosomal cargo, is compromised. In addition, degradation of Salmonella SPI-1 effectors by the host proteasome is delayed. Their prolonged presence sustained the recruitment of early endosomes and contributed to the SCV remaining in an early, vulnerable maturation stage. Finally, it was shown that SCV membrane integrity is compromised; the early SCV ruptures and bacteria are released into the cytoplasm. Depending on the host cell type, SPI-2 independent, cytoplasmic replication is promoted. This might favor bacterial spreading, dissemination into the tissue and provide an advantage in host colonization. Overall, the present study establishes a link between host cell cycle regulation and the outcome of Salmonella infection. It fills the gap of knowledge as to why the host cell cycle stage is of critical importance for Salmonella infection and sheds light on a key aspect of host-pathogen interaction. N2 - Die Interaktion zwischen bakteriellen Krankheitserregern und dem menschlichen Wirt ist ein komplexer Prozess, der beide Organismen auf molekularer, zellulärer und Populationsebene geprägt hat. Wenn pathogene Bakterien den menschlichen Körper infizieren, kommt es zu einem Kampf zwischen dem Immunsystem des Wirtes und dem Krankheitserregers. Um einer Immunantwort zu entgehen und den Wirt zu besiedeln, haben pathogene Bakterien diverse Strategien entwickelt und einige Erreger vermehren sich sogar innerhalb von Wirtszellen. Zum Überleben und zur Vermehrung innerhalb der dynamischen Umgebung einer Wirtszelle, manipulieren diese Bakterien die Regulation zellulärer Netzwerke, wie zum Beispiel den Zellzyklus, zu ihrem eigenen Vorteil. Salmonella Typhimurium, ein intrazelluläres Bakterium, dringt in eukaryotische Wirtszellen ein und vermehrt sich in einem modifizierten, vakuolären Kompartiment, welches gleichzeitig vor der angeboren Immunantwort des Wirtes schützt. Zu diesem Zweck entwickelten Salmonellen eine Reihe von Virulenzfaktoren. Diese sind zum einen für die Invasion von Zellen verantwortlich (SPI-1 Faktoren), zum anderen greifen sie das endolysosomale System der Wirtszelle an und modifizieren es, mit dem Ziel die intrazelluläre Salmonellen-enthaltende Vakuole (SCV) zu stabilisieren und reifen zu lassen (SPI-2 Faktoren). Frühere Studien haben gezeigt, dass Salmonellen ihre Wirtszellen in der G2/M Phase blockieren. Zudem gehen Salmonellen-infizierte Zellen schneller von der G1 in die S-Phase über, was auf einen Nachteil der G1-Phase für die Salmonelleninfektion hindeutet. In der Tat wurde bereits beobachtet, dass die Vermehrung von Salmonellen in G1-arretierten Zellen beeinträchtigt war. Der Grund für diese Beeinträchtigung blieb jedoch unklar. Die vorliegende Studie befasst sich zum ersten Mal mit dieser Frage und zeigt auf, dass der hoch angepasste, intrazelluläre Lebensstil von Salmonellen während des G1-Arrest der Wirtszelle dramatisch verändert wird. Im Rahmen der hier vorgelegten Arbeit wurde gezeigt, dass der proteasomale Abbau in G1-arretierten Zellen verzögert und die endolysosomalen und autophagosomalen Transportnetzwerke beeinträchtigt sind. Dementsprechend ist die Prozessierung lysosomaler Proteine unzulänglich und die lysosomale Aktivität herabgesetzt; was zu einer ungleichmäßigen Verteilung und Anreicherung von Endolysosomen und Autophagosomen führt, die nicht abgebaute Stoffwechselprodukte akkumulieren. Die Deregulierung der genannten zellulären Signalwege beeinflusst die Reifung der SCV. Es konnte hier zum ersten Mal gezeigt werden, dass die Ansäuerung der SCV in G1-arretierten Zellen inhibiert ist. Somit fehlt ein essentieller Faktor für den Wechsel von SPI-1 zu SPI-2-Genexpression und das SPI-2 System wird nicht aktiviert. Folglich findet keine Modifikation der Wirtszelle durch SPI-2-Effektoren, z.B. die Rekrutierung endolysosomaler Membranproteine, wie LAMP1 oder der Austausch endosomaler Fracht statt. Zudem ist der Abbau von bakteriellen SPI-1-Effektoren durch das Wirtsproteasom verzögert. Die verlängerte Präsenz der SPI-1 Effektoren fördert eine anhaltende Rekrutierung von frühen Endosomen und trägt zum Verbleib der SCV in einem frühen, sehr instabilen Reifestadium bei. Schließlich wurde gezeigt, dass die Integrität der SCV Membran kompromittiert ist, die Vakuole aufbricht und die Bakterien ins Zytoplasma entlassen werden. In Abhängigkeit des Wirtszelltyps wird eine SPI-2 unabhängige, zytoplasmatische Vermehrung begünstigt, was möglicherweise die Ausbreitung der Bakterien ins Gewebe erleichtert und somit einen Vorteil bei der Besiedelung des Wirtes darstellt. Insgesamt etabliert die vorliegende Studie einen Zusammenhang zwischen der Regulation des Wirtszellzyklus und dem Ergebnis einer Salmonelleninfektion. Es wird aufgezeigt, warum der Zellzyklus der Wirtszelle von entscheidender Bedeutung für den Verlauf der Salmonelleninfektion ist und beleuchtet somit einen essentiellen Aspekt der Wirt-Pathogen-Interaktion. KW - Salmonella Typhimurium KW - Zellzyklus KW - Lysosom KW - endosomal trafficking KW - SCV maturation KW - Cell cycle KW - lysosome KW - Cells Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-185239 ER - TY - THES A1 - Staiger, Simona T1 - Chemical and physical nature of the barrier against active ingredient penetration into leaves: effects of adjuvants on the cuticular diffusion barrier T1 - Chemische und physikalische Beschaffenheit der Barriere gegenüber Wirkstoffen: Adjuvantieneffekte auf die kutikuläre Diffusionsbarriere N2 - Agrochemicals like systemic active ingredients (AI) need to penetrate the outermost barrier of the plant, known as the plant cuticle, to reach its right target site. Therefore, adjuvants are added to provide precise and efficient biodelivery by i.a. modifying the cuticular barrier and increasing the AI diffusion. This modification process is depicted as plasticization of the cuticular wax which mainly consists of very long-chain aliphatic (VLCA) and cyclic compounds. Plasticization of cuticular waxes is pictured as an increase of amorphous domains and/or a decrease of crystalline fractions, but comprehensive, experimental proof is lacking to date. Hence, the objective of this thesis was to i) elucidate the permeation barrier of the plant cuticle to AIs in terms of the different wax fractions and ii) holistically investigate the modification of this barrier using selected oil and surface active adjuvants, an aliphatic leaf wax and an artificial model wax. Therefore, the oil adjuvant methyl oleate (MeO) and other oil derivatives like methyl linolenate (MeLin), methyl stearate (MeSt) and oleic acid (OA) were selected. Three monodisperse, non-ionic alcohol ethoxylates with increasing ethylene oxide monomer (EO) number (C10E2, C10E5, C10E8) were chosen as representatives of the group of surface active agents (surfactants). Both adjuvant classes are commonly used as formulation aids for agrochemicals which are known for its penetration enhancing effect. The aliphatic leaf wax of Schefflera elegantissima was selected, as well as a model wax comprising the four most abundant cuticular wax compounds of this species. Permeation, transpiration and penetration studies were conducted using enzymatically isolated cuticles of Prunus laurocerasus and Garcinia xanthochymus. Cuticular permeability to the three organic solutes theobromine, caffeine and azoxystrobin differing in lipophilicity was measured using a steady-state two-chamber system separated by the isolated leaf cuticles of the evergreen species P. laurocerasus and G. xanthochymus. Treating the isolated cuticles with methanol selectively removed the cyclic fraction, and membrane permeability to the organic compounds was not altered. In contrast, fully dewaxing the membranes using chloroform resulted in a statistically significant increase in permeance for all compounds and species, except caffeine with cuticles of G. xanthochymus due to a matrix-specific influence on the semi-hydrophilic compound. Crystalline regions may reduce the accessibility to the lipophilic pathway across the waxes and also block hydrophilic domains in the cuticle. Knowing that the aliphatic wax fraction builds the cuticular diffusion barrier, the influence of the adjuvants on the phase behaviour of an aliphatic cuticular wax as well as the influence on the cuticular penetration of AIs were investigated. Differential scanning calorimetry (DSC) and Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR) were selected to investigate the phase behaviour and thus possible plasticization of pure Schefflera elegantissima leaf wax, its artificial model wax comprising the four most abundant compounds (n-nonacosane, n-hentriacontane, 1-triacontanol and 1-dotriacontanol) and wax adjuvant mixtures. DSC thermograms showed a shift of the melting ranges to lower temperatures and decreased absolute values of the total enthalpy of transition (EOT) for all adjuvant leaf wax blends at 50 % (w/w) adjuvant proportion. The highest decrease was found for C10E2 followed by MeO > OA and C10E8 > MeLin > MeSt. The aliphatic crystallinity determined by FTIR yielded declined values for the leaf and the artificial wax with 50 % MeO. All other adjuvant leaf wax blends did not show a significant decrease of crystallinity. As it is assumed that the cuticular wax is formed by crystalline domains which consist of aliphatic hydrocarbon chains and an amorphous fraction comprising aliphatic chain ends and functional groups, the plasticizers are depicted as wax disruptors influencing amorphization and/or crystallization. The adjuvants can increase crystalline domains using the aliphatic tail whereas their more hydrophilic head is embedded in the amorphous wax fraction. DSC and FTIR showed similar trends using the leaf wax and the model wax in combination with the adjuvants. In general, cuticular transpiration increased after adding the pure adjuvants to the surface of isolated cuticles or leaf envelopes. As waxes build the cuticular permeation barrier not only to AIs but also to water, the adjuvant wax interaction might affect the cuticular barrier properties leading to increased transpiration. Direct evidence for increased AI penetration with the adjuvants was given using isolated cuticles of P. laurocerasus in combination with the non-steady-state setup simulation of foliar penetration (SOFP) and caffeine at relative humidity levels (RH) of 30, 50 and 80 %. The increase in caffeine penetration was much more pronounced using C10E5 and C10E8 than MeO but always independent of RH. Only C10E2 exhibited an increased penetration enhancing effect positively related to RH. The role of the molecular structure of adjuvants in terms of humectant and plasticizer properties are discussed. Hence, the current work shows for the first time that the cuticular permeation barrier is associated with the VLCAs rather than the cyclic fraction and that adjuvants structurally influence this barrier resulting in penetration enhancing effects. Additionally, this work demonstrates that an artificial model wax is feasible to mimic the wax adjuvant interaction in conformity with a leaf wax, making it feasible for in-vitro experiments on a larger scale (e.g. screenings). This provides valuable knowledge about the cuticular barrier modification to enhance AI penetration which is a crucial factor concerning the optimization of AI formulations in agrochemistry. N2 - Um ihren optimalen Wirkort in der Pflanze zu erreichen, müssen Agrochemikalien wie systemische Wirkstoffe zunächst die Kutikula überwinden, die die äußerste Barriere der Pflanze darstellt. Es werden sogenannte Adjuvantien verwendet, die unter anderem die kutikuläre Barriere modifizieren, um eine präzise und effiziente Bereitstellung des Wirkstoffs wie auch eine erhöhte Wirkstoffdiffusion zu ermöglichen. Diese Modifikation wird als Weichmachereffekt der Adjuvantien im kutikulären Wachs verstanden. Die Wachse umfassen hauptsächlich langkettige Aliphaten (VLCA) und zyklische, organische Komponenten. Da die Wachse aus kristallinen, für Wirkstoffe unzugänglichen und amorphen, zugänglichen Bereichen bestehen, wird angenommen, dass der Weichmacherprozess eine Zunahme der amorphen Phase und/oder eine Abnahme der kristallinen Phase hervorruft. Allerdings sind umfassende, experimentelle Beweise bisher nicht verfügbar. Daher lag der Schwerpunkt dieser Arbeit auf i) der Aufklärung, wie die verschiedenen Wachsfraktionen zur kutikulären Permeationsbarriere gegenüber Wirkstoffen beitragen und ii) der ganzheitlichen Untersuchung der kutikulären Penetrationsbarriere hinsichtlich eines aliphatischen Pflanzen- und Modelwachses und des Einflusses ausgewählter Öl- und Tensid-Adjuvantien. Hierfür wurden die Öle Methyloleat (MeO), Methyllinolenat (MeLin), Methylstearat (MeSt) und Ölsäure (OA) und drei monodisperse, nicht-ionische Alkoholethoxylate (C10E2, C10E5, C10E8) mit zunehmender Ethylenoxidmonomerzahl (EO) verwendet. Beide Gruppen sind gängige Hilfsstoffe der Formulierung von Agrochemikalien, die für die Aufnahmebeschleunigung des Wirkstoffs bekannt sind. Das aliphatische Blattwachs von Schefflera elegantissima wurde verwendet wie auch ein Modelwachs, dass die vier Hauptkomponenten dieses kutikulären Blattwachses enthielt. Permeabilitäts-, Transpirations- und Penetrationsstudien wurden unter Verwendung enzymatisch isolierter Kutikeln von Prunus laurocerasus und Garcinia xanthochymus durchgeführt. Die kutikuläre Permeabilität gegenüber drei organischen Stoffen unterschiedlicher Lipophilie (Theobromin, Coffein und Azoxystrobin) wurde an isolierten Blattkutikeln der immergrünen Spezies Prunus laurocerasus und Garcinia xanthochymus mittels des Zweikammersystems im steady-state Zustand gemessen. Die zyklische Wachsfraktion konnte mit Hilfe von Methanol aus den isolierten Membranen extrahiert werden und die Membranen wiesen keine Veränderung in der Permeabilität gegenüber den drei Wirkstoffen auf. Im Gegensatz dazu konnte ein signifikanter Anstieg der Permeabilität für alle Substanzen und Spezies beobachtet werden, nachdem die Membranen vollkommen mittels Chloroform entwachst wurden. Einzig und allein für Coffein und Membranen von G. xanthochymus konnte keine Veränderung des Leitwerts festgestellt werden, was auf einen Matrix-spezifischen Einfluss auf semi-hydrophile Substanzen zurückzuführen ist. Hydrophile Bereiche in der Kutikula können durch kristalline, aliphatische Wachse blockiert werden und sind somit unzugänglich für hydrophile Substanzen. Auf Basis dieses neu gewonnenen Wissens der kutikulären Diffusionsbarriere wurde der Einfluss der Adjuvantien auf das Phasenverhalten eines aliphatischen Wachses wie auch ihr Einfluss auf die kutikuläre Wirkstoffpenetration untersucht. Dynamische Differenzkalorimetrie (DSC) und Fourier-Transform-Infrarotspektroskopie (FTIR) wurden verwendet, um das Phasenverhalten des Blattwachses von Schefflera elegantissima, ihres artifiziellen Modelwachses, das die vier Hauptkomponenten n-Nonacosan, n-Hentriacontan, 1-Triacontanol und 1-Dotriacontanol enthielt, und mögliche Weichmachereffekte durch Adjuvantien zu untersuchen. Mittels DSC konnten Schmelzbereiche, die zu niedrigeren Temperaturen verschobenen waren, und verringerte Beträge der Übergangsenthalpien (EOT) für alle Blattwachs-Adjuvantien-Mischungen bei 50 % Adjuvans-Zugabe (w/w) festgestellt werden. Die stärkste Abnahme wurde für C10E2 gefunden, gefolgt von MeO > OA und C10E8 > MeLin > MeSt. Die mittels FTIR bestimmte aliphatische Kristallinität war bei einem MeO-Anteil von 50 % signifikant gegenüber dem puren Blattwachs vermindert. Alle anderen Adjuvantien zeigten keine signifikanten Veränderungen der Kristallinität im Vergleich zum nativen Blattwachs. Es wird angenommen, dass das kutikuläre Wachs aus kristallinen und amorphen Bereichen aufgebaut ist: erstere umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffketten, letztere ihre Kettenenden und funktionellen Gruppen. Die Weichmacheradjuvantien können auf diese Bereiche mit einer Erhöhung der amorphen und/oder Erniedrigung der kristallinen Fraktion einwirken. Sie können mit ihrer aliphatischen Kette in die kristallinen Bereiche eindringen und diese erhöhen, wohingegen sich ihr hydrophilerer Kopf in der amorphen Phase verteilen kann. DSC und FTIR zeigten ähnliche Trends für das Pflanzen- und das Modelwachs in Kombination mit den Adjuvantien. Im Allgemeinen wiesen die isolierten Kutikeln und Blattumschläge von P. laurocerasus und G. xanthochymus erhöhte Leitwerte in Verbindung mit den Adjuvantien auf. Da die Wachse nicht nur die Permeationsbarriere für Wirkstoffe, sondern auch für Wasser darstellen, wird angenommen, dass die Wachs-Adjuvans-Interaktion verantwortlich für die erhöhte Transpiration ist. Erhöhte Wirkstoffpenetration durch Adjuvantien wurde mittels des non-steady-state Versuchs der Simulation der Blattpenetration (SOFP) an isolierten, kutikulären Membranen von P. laurocerasus unter Verwendung von Koffein bei relativen Luftfeuchten (RH) von 30, 50 und 80 % nachgewiesen. Die Zunahme der Flussrate unter Verwendung von C10E5 und C10E8 war deutlich höher als für C10E2, jedoch unabhängig von der RH. Nur für C10E2 konnte eine Abhängigkeit des Effekts von der Luftfeuchte festgestellt werden. Die Rolle der molekularen Struktur der Adjuvantien in Bezug auf „Humectant“- und Weichmachereigenschaften wird diskutiert. Die vorliegende Arbeit zeigt zum ersten Mal, dass die kutikuläre Permeationsbarriere mit den VLCAs und nicht mit der zyklischen Fraktion assoziiert ist und dass Adjuvantien wie Öle und Tenside diese Barriere strukturell beeinflussen können, was zu einer erhöhten Penetration führt. Außerdem veranschaulicht diese Arbeit, dass ein artifizielles Modelwachs die Wachs-Adjuvans-Interaktion eines Blattwachses imitieren kann und es gut geeignet für in-vitro Experimente ist, die in größerem Maßstab durchgeführt werden (z.B. Screenings). Das liefert bedeutsames Wissen über die kutikuläre Barriere und ihre Modifikation zur Erhöhung der Wirkstoffpenetration, die wichtige Faktoren in Bezug auf die optimierte Wirkstoffformulierung in der Agrarchemie darstellen. KW - Adjuvans KW - Pflanzenschutzmittel KW - Kutikula KW - Adjuvant KW - Plant Protection KW - Plant cuticle KW - Diffusion Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199375 ER - TY - THES A1 - Vietz, Melanie Sabrina T1 - Prävention von Angsterkrankungen: Etablierung und Validierung des Kognitiven Angstsensitivitätstrainings (KAST) - Deutsche Version T1 - Prevention of Anxiety Disorders: Implementation and Validation of the Cognitive Anxiety Sensitivity Treatment (CAST) - German Version N2 - Angsterkrankungen stellen mit einer 12-Monats-Prävalenz von 14% die häufigsten psychischen Erkrankungen in der westlichen Gesellschaft dar. Angesichts der hohen querschnittlichen wie sequentiellen Komorbidität von Angsterkrankungen, der ausgeprägten individuellen Einschränkungen sowie der hohen ökonomischen Belastung für das Gesundheitssystem ist neben therapeutischen Behandlungsansätzen die Entwicklung von kurzzeitigen, kostengünstigen und leicht zugänglichen Präventionsmaßnahmen von großer Bedeutung und steht zunehmend im Fokus des gesundheitspolitischen Interesses, um die Inzidenz von Angsterkrankungen zu reduzieren. Voraussetzung für die Entwicklung von gezielten und damit den effektivsten Präventionsmaßnahmen sind valide Risikofaktoren, die die Entstehung von Angsterkrankungen begünstigen. Ein Konstrukt, das in der Literatur als subklinisches Symptom in Form einer kognitiven Vulnerabilität für Angsterkrankungen und damit als Risikofaktor angesehen wird, ist die sogenannte Angstsensitivität (AS). AS umfasst die individuelle Tendenz, angstbezogene körperliche Symptome generell als bedrohlich einzustufen und mit aversiven Konsequenzen zu assoziieren. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Etablierung und Validierung eines Präventionsprogramms zur Reduktion der AS an einer nicht-klinischen Stichprobe von 100 Probanden (18-30 Jahre) mit einer erhöhten AS (Anxiety Sensitivity Index [ASI-3] ≥17) sowie die Rekrutierung von 100 alters- und geschlechtsangeglichenen Probanden mit niedriger Angstsensitivität (ASI-3 <17). In einem randomisiert-kontrollierten Studiendesign durchliefen die Probanden mit hoher AS entweder das über fünf Wochen angelegte „Kognitive Angstsensitivitätstraining“ (KAST) als erste deutschsprachige Übersetzung des Computer-basierten „Cognitive Anxiety Sensitivity Treatment“ (CAST) von Schmidt et al. (2014) oder wurden der Wartelisten-Kontrollgruppe zugeteilt. Das KAST Training bestand aus einer einmaligen Vermittlung kognitiv-behavioraler Psychoedukation zum Thema Stress und Anspannung sowie deren Auswirkungen auf den Körper und der Anleitung von zwei interozeptiven Expositionsübungen (‚Strohhalm-Atmung‘ und ‚Hyperventilation‘), die über den anschließenden Zeitraum von fünf Wochen in Form von Hausaufgaben wiederholt wurden. Es konnte gezeigt werden, dass die Teilnehmer des KAST-Programms nach Beendigung des Trainings (T1) eine signifikant niedrigere AS-Ausprägung im Vergleich zur Wartelisten-Kontrollgruppe aufwiesen und diese Reduktion auch über den Katamnese-Zeitraum von sechs Monaten (T2) stabil blieb. Ergänzend wurde auch die Targetierbarkeit weiterer intermediärer Risikomarker wie der Trennungsangst (TA), des Index der kardialen Sensitivität sowie der Herzratenvariabilität (HRV) untersucht, die jedoch nicht durch das KAST-Training direkt verändert werden konnten. Im Vergleich der Subgruppen von Probanden mit hoher AS und gleichzeitig hoher TA (Adult Separation Anxiety Questionnaire [ASA-27] ≥22) und Probanden mit hoher AS, aber niedriger TA (ASA-27 <22) zeigte sich, dass die AS-TA-Hochrisikogruppe ebenfalls gut von der KAST-Intervention profitieren und eine signifikante Reduktion der AS erzielen konnte, indem sie sich bei T1 dem Niveau der Gruppe mit niedriger TA anglich. Zudem korrelierte die prozentuale Veränderung der Einstiegswerte der inneren Anspannung während der Strohhalm-Atmungsübung positiv mit der prozentualen Veränderung der dimensionalen TA bei T1. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erstmalig auf die Wirksamkeit der deutschsprachigen Übersetzung des CAST-Programms (Schmidt et al., 2014), eines Computer-basierten, und damit leicht zu implementierenden sowie kostengünstigen Programms, in Bezug auf die Reduktion der AS sowie indirekt der TA hin und können damit zur indizierten und demnach besonders effektiven Prävention von Angsterkrankungen in Hochrisikogruppen beitragen. N2 - With a 12-month prevalence of 14%, anxiety disorders represent the most common mental disorders in Western societies. In the light of the high cross-sectional and sequential comorbidity of anxiety disorders, the pronounced individual impairment as well as the high economic burden on the health care system, the development of brief, cost-effective and easy accessible preventive interventions in addition to therapeutic treatment approaches is of great importance and progressively in the focus of health policy interest in order to reduce the incidence of anxiety disorders. Precondition for the development of targeted and therefore most effective preventive measures are valid risk factors, which facilitate the pathogenesis of anxiety disorders. One construct, which has been proposed as a subclinical symptom in terms of a cognitive vulnerability for anxiety disorders and therefore as a risk factor, is the so-called anxiety sensitivity (AS). AS encompasses the individual tendency to interpret anxiety-related bodily symptoms in general as threatening and associated with aversive consequences. Hence, the overarching goal of this thesis was the implementation and validation of a preventive program aimed at the amelioration of AS in a non-clinical sample of 100 probands (18-30 years) with elevated AS (Anxiety Sensitivity Index [ASI-3] ≥17) as well as the recruitment of 100 age- and sex-matched probands with low anxiety sensitivity (ASI-3 <17). In a randomized-controlled study design, participants with high AS either underwent the five-weeks “Kognitives Angstsensitivitätstraining” (KAST) as the first German translation of the computer-based Cognitive Anxiety Sensitivity Treatment (CAST) by Schmidt et al. (2014), or were assigned to a waitlist-control group. The KAST Training consisted of a single session of cognitive-behavioral psychoeducation about stress and tension as well as their effects on the body and the instruction of two interoceptive exposure exercises (‘straw-breathing’ and ‘hyperventilation’), which were repeated over the subsequent time period of five weeks in form of homework. It could be shown that participants in the KAST-program displayed a significant lower degree of AS after completion of the training (T1) compared to the waitlist-control group, and that this reduction remained stable over the follow-up-period of six months (T2). In addition, the effectivity in targeting other intermediate risk markers, such as separation anxiety (SA), index of cardiac sensitivity as well as heartrate variability (HRV), was investigated, but could not be observed to be directly altered by the KAST Training. A comparison of the subgroups of participants with high AS and simultaneously high SA (Adult Separation Anxiety Questionnaire [ASA-27] ≥22) and participants with high AS but low SA (ASA-27 <22) showed that the AS-SA-high-risk group could also benefit well from the KAST intervention and achieved a significant reduction of AS in so far, that they assimilated to the level of the group with low TA at T1. Moreover the percentage change of the initial values of internal tension during the straw-breathing exercise correlated positively with the percentage change of dimensional SA at T1. Taking together, the results of the present thesis for the first time indicate effectivity of the German translation of the CAST program (Schmidt et al., 2014), a computer-based and therefore easy-to-implement and cost-effective program, in terms of a reducing AS and, indirectly, also SA and can therefore contribute to indicated and thus especially effective prevention of anxiety disorders in high-risk groups. KW - Angststörung KW - Prävention KW - Angstsensitivität KW - Angsterkrankungen KW - Angst KW - Trennungsangst Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-223122 ER - TY - BOOK A1 - Schwemer, Daniel T1 - Keilschrifttexte aus Boghazköi 71: Nachlese und Textfunde seit 2017 (Lieferungen 1–5) N2 - Band 71 der Keilschrifttexte aus Boghazköi setzt die Publikation der keilschriftlichen Funde aus der Hethiterhauptstadt Boğazköy-Ḫattuša fort. Lieferungen 1–5 enthalten die Textfunde der Grabungskampagnen 2017 (Nr. 26–36), 2018 (Nr. 39–82), 2019 (Nr. 86–95), 2020 (Nr. 96–101), 2021 (Nr. 102–10) sowie Nachträge zu früheren Heften (Nr. 1–25, 37–38, 83–85, 111–24). KW - Boğazkale KW - Hethiter KW - Keilschrifttext KW - Boğazköy KW - Cuneiform text KW - Hittites Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-254729 UR - https://www.hethport.uni-wuerzburg.de/kbo ER - TY - THES A1 - Kryven, Myroslav T1 - Optimizing Crossings in Circular-Arc Drawings and Circular Layouts T1 - Kreuzungsoptimierung in Graphenzeichnungen mit Kreisbogen und in Kreiszeichnungen N2 - A graph is an abstract network that represents a set of objects, called vertices, and relations between these objects, called edges. Graphs can model various networks. For example, a social network where the vertices correspond to users of the network and the edges represent relations between the users. To better see the structure of a graph it is helpful to visualize it. The research field of visualizing graphs is called Graph Drawing. A standard visualization is a node-link diagram in the Euclidean plane. In such a representation the vertices are drawn as points in the plane and edges are drawn as Jordan curves between every two vertices connected by an edge. Edge crossings decrease the readability of a drawing, therefore, Crossing Optimization is a fundamental problem in Graph Drawing. Graphs that can be drawn with few crossings are called beyond-planar graphs. The topic that deals with definition and analysis of beyond-planar graphs is called Beyond Planarity and it is an important and relatively new research area in Graph Drawing. In general, beyond planar graphs posses drawings where edge crossings are restricted in some way. For example, the number of crossings may be bounded by a constant independent of the size of the graph. Crossings can also be restricted locally by, for example, restricting the number of crossings per edge, restricting the number of pairwise crossing edges, or bounding the crossing angle of two edges in the drawing from below. This PhD thesis defines and analyses beyond-planar graph classes that arise from such local restrictions on edge crossings. N2 - Ein Graph ist eine Datenstruktur bestehend aus einer Menge von Objekten (die Knoten genannt werden) und einer Menge von Beziehungen (die Kanten genannt werden) zwischen Paaren von Objekten. Graphen modellieren verschiedene Arten von Netzwerken. Um die Struktur eines Graphen zu verdeutlichen, ist es hilfreich den Graphen zu visualisieren. Das Forschungsgebiet der Visualisierung von Graphen heißt Graphenzeichnen. Eine klassische Visualisierungsmethode für Graphen sind sogenannte Node-Link-Diagramme. Bei dieser Darstellung werden die Knoten als Punkte gezeichnet und für jedes Paar von Knoten, die im Graph benachbart sind, werden die entsprechenden Punkte durch eine Kurve verbunden. Bei solchen Darstellungen möchte man Kreuzungen zwischen Kanten vermeiden, weil Kreuzungen die Lesbarkeit einer Zeichnung verringern. Deswegen ist Kreuzungsminimierung ein fundamentales Thema im Graphenzeichnen. Graphen, die mit wenig Kreuzungen gezeichnet werden können, heißen beyond-planar. Das Thema, das sich mit Definition und Analyse von beyond-planaren Graphen beschäftigt, heißt Beyond Planarity und ist ein wichtiges, noch recht junges Forschungsgebiet im Graphenzeichnen. Generell gilt für beyond-planare Graphen, dass sie eine Zeichnung besitzen, bei der die Art der Kreuzungen irgendwie eingeschränkt ist; zum Beispiel, wenn die Anzahl der Kreuzungen durch eine Konstante beschränkt ist (unabhängig von der Größe des Graphen). Kreuzungen können auch lokal beschränkt werden, indem wir zum Beispiel höchstens eine konstante Anzahl von Kreuzungen pro Kante erlauben oder höchstens eine konstante Anzahl von sich paarweise kreuzenden Kanten erlauben. Kreuzungen können auch dadurch beschränkt werden, dass wir den Winkel, unter dem sich kreuzende Kanten schneiden, nach unten beschränken. Diese Dissertation beschäftigt sich mit Klassen von beyond-planaren Graphen, die durch solche lokalen Einschränkungen von Kreuzungen definiert sind. N2 - A graph is an abstract network that represents a set of objects, called vertices, and relations between these objects, called edges. Graphs can model various networks. For example, a social network where the vertices correspond to users of the network and the edges represent relations between the users. To better see the structure of a graph it is helpful to visualize it. A standard visualization is a node-link diagram in the Euclidean plane. In such a representation the vertices are drawn as points in the plane and edges are drawn as Jordan curves between every two vertices connected by an edge. Edge crossings decrease the readability of a drawing, therefore, Crossing Optimization is a fundamental problem in Computer Science. This book explores the research frontiers and introduces novel approaches in Crossing Optimization. KW - Graphenzeichnen KW - graph drawing KW - beyond planarity KW - circular-arc drawings KW - circular layouts KW - crossing minimization Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-245960 SN - 978-3-95826-174-7 SN - 978-3-95826-175-4 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-174-7, 28,90 Euro. ER - TY - JOUR A1 - Kleiber, Nicole A1 - Lemus-Diaz, Nicolas A1 - Stiller, Carina A1 - Heinrichs, Marleen A1 - Mong-Quyen Mai, Mandy A1 - Hackert, Philipp A1 - Richter-Dennerlein, Ricarda A1 - Höbartner, Claudia A1 - Bohnsack, Katherine E. A1 - Bohnsack, Markus T. T1 - The RNA methyltransferase METTL8 installs m\(^3\)C\(_{32}\) in mitochondrial tRNAs\(^{Thr/Ser(UCN)}\) to optimise tRNA structure and mitochondrial translation JF - Nature Communication N2 - Modified nucleotides in tRNAs are important determinants of folding, structure and function. Here we identify METTL8 as a mitochondrial matrix protein and active RNA methyltransferase responsible for installing m\(^3\)C\(_{32}\) in the human mitochondrial (mt-)tRNA\(^{Thr}\) and mt-tRNA\(^{Ser(UCN)}\). METTL8 crosslinks to the anticodon stem loop (ASL) of many mt-tRNAs in cells, raising the question of how methylation target specificity is achieved. Dissection of mttRNA recognition elements revealed U\(_{34}\)G\(_{35}\) and t\(^6\)A\(_{37}\)/(ms\(^2\))i\(^6\)A\(_{37}\), present concomitantly only in the ASLs of the two substrate mt-tRNAs, as key determinants for METTL8-mediated methylation of C\(_{32}\). Several lines of evidence demonstrate the influence of U\(_{34}\), G\(_{35}\), and the m\(^3\)C\(_{32}\) and t\(^6\)A\(_{37}\)/(ms\(^2\))i\(^6\)A\(_{37}\) modifications in mt-tRNA\(^{Thr/Ser(UCN)}\) on the structure of these mt-tRNAs. Although mt-tRNA\(^{Thr/Ser(UCN)}\) lacking METTL8-mediated m\(^3\)C\(_{32}\) are efficiently aminoacylated and associate with mitochondrial ribosomes, mitochondrial translation is mildly impaired by lack of METTL8. Together these results define the cellular targets of METTL8 and shed new light on the role of m\(^3\)C\(_{32}\) within mt-tRNAs. KW - Modified Nucleotides in tRNAs KW - METTL8 KW - Mitochondrial Matrix Protein KW - RNA Methyltransferase KW - RNA KW - Enzymes KW - Organelles Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-254592 VL - 13 ER - TY - JOUR A1 - Dietzsch, Julia A1 - Bialas, David A1 - Bandorf, Johannes A1 - Würthner, Frank A1 - Höbartner, Claudia T1 - Tuning Exciton Coupling of Merocyanine Nucleoside Dimers by RNA, DNA and GNA Double Helix Conformations JF - Angewandte Chemie International Edition N2 - Exciton coupling between two or more chromophores in a specific environment is a key mechanism associated with color tuning and modulation of absorption energies. This concept is well exemplified by natural photosynthetic proteins, and can also be achieved in synthetic nucleic acid nanostructures. Here we report the coupling of barbituric acid merocyanine (BAM) nucleoside analogues and show that exciton coupling can be tuned by the double helix conformation. BAM is a nucleobase mimic that was incorporated in the phosphodiester backbone of RNA, DNA and GNA oligonucleotides. Duplexes with different backbone constitutions and geometries afforded different mutual dye arrangements, leading to distinct optical signatures due to competing modes of chromophore organization via electrostatic, dipolar, - stacking and hydrogen-bonding interactions. The realized supramolecular motifs include hydrogenbonded BAM–adenine base pairs and antiparallel as well as rotationally stacked BAM dimer aggregates with distinct absorption, CD and fluorescence properties. KW - Chromophore Assembly KW - Merocyanine KW - Nucleobase Analogue KW - Supramolecular Element KW - Nucleic Acids Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-254565 ER - TY - THES A1 - von Collani, Sina T1 - Substantivische Suffixableitungen im Deutschen der Goethezeit am Beispiel von Adolph Freiherr von Knigges \(Über\) \(den\) \(Umgang\) \(mit\) \(Menschen\) oder Über den Umgang mit abstrakten Suffixderivationen T1 - Nominal Suffix derivations in German of the Goethe period, using the example of Adolph Freiherr von Knigges “Über den Umgang mit Menschen“, or on dealing with abstract suffix derivations N2 - Der Hauptuntersuchungsgegenstand dieser Arbeit sind substantivische Suffixableitungen, die mindestens einmal im Korpus („Über den Umgang mit Menschen“ von Adolph Franz Friedrich Ludwig Freiherr (von) Knigge) ein Abstraktum bilden. In methodisch-theoretischer Hinsicht reiht sich die Arbeit u.a. in die Projekte der Innsbrucker Arbeitsstelle ein, bei der eine historisch-synchrone Wortbildungsanalyse im Mittelpunkt steht. Die Arbeit stellt einen Ausschnitt der Wortbildung unter graphematischen, morphologischen, funktionalen und lexikalischen Gesichtspunkten dar und vergleicht diesen Ausschnitt mit dem Wörterbuchbestand um 1800 und dem Bestand der neuhochdeutschen Sprache der Gegenwart. So soll gezeigt werden, inwieweit das Korpus einen sprachlichen Spiegel seiner Zeit abbildet bzw. inwieweit eine sprachliche Entwicklung (= Wortbildungswandel) stattgefunden hat. In einem Exkurs wird zusätzlich die abstrakte Wortbildung Umgang als Mittel zur Textbildung besprochen. N2 - The main object of this thesis are nominal suffix derivations that form an abstract at least once in the corpus (“Über den Umgang mit Menschen” by Adolph Franz Friedrich Ludwig Freiherr (von) Knigge). From a methodological-theoretical point of view, the treatise is similar to the projects of the Innsbrucker Arbeitsstelle, which focuses on a historical-synchronous word formation analysis. The study presents a section of word formation from a graphematic, morphological, functional and lexical point of view and compares it with the dictionary inventory of around 1800 and the inventory of the New High German language of the present. In this way, the author demonstrates to what extent the corpus is a realistic representation of its time and to what extent a linguistic development (= change in how word formation is done) has taken place. In an excursus, the abstract word formation Umgang as a means of text formation is additionally discussed. KW - Deutsche Sprachwissenschaft KW - Korpuslinguistik KW - Wortbildung KW - Derivation KW - Adolph Freiherr Knigge KW - Explizite Ableitung KW - Grammatisches Abstraktum KW - historisch-synchron Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253716 ER - TY - THES A1 - Köchel, Christoph T1 - Einfluss des Tyrosinkinase-Inhibitors Dasatinib auf Endozytose, Präsentation costimulatorischer Oberflächenmarker und Zytokinproduktion dendritischer Zellen T1 - Effects of tyrosine kinase inhibitor dasatinib on endocytosis, presentation of co-stimulatory molecules and cytokine production of dendritic cells N2 - Die Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) stellt einen Meilenstein der Hämatoonkologie im 21. Jahrhundert dar. Im Kontext der chronisch myeloischen Leukämie (CML) konnte das BCR-Abl-Fusionstranskript als pathognomonisches Korrelat identifiziert werden. Dessen pharmakologische Hemmung über bestimmte TKIs korrelierte nicht nur mit hervorragenden Remissionsraten, sondern auch mit einer deutlich besseren Verträglichkeit. Dasatinib verfügt als Zweitgenerations-TKI neben einer hohen Bindungsaffinität zum BCR-Abl-Fusionstranskript als Multi-TKI auch über weitere Zielstrukturen, zu welchen u.a. die Kinasen der Src-Familie (SFKs) gehören. Diese übernehmen bei verschiedenen Immunzellen wichtige regulatorische Funktionen. Bei einem Teil der CML-Patienten kann die TKI-Therapie unterbrochen werden und es findet sich eine anhaltende Remission. Hierfür wurden immunmodulatorische Effekte der TKIs angenommen. Für Dasatinib konnten in vitro und in vivo immunmodulatorische Effekte, u.a. auf T- und NK-Zellen nachgewiesen werden. Im Rahmen dieser Arbeit sollten mögliche immunmodulatorische Effekte auf dendritische Zellen monozytärer Abstammung (moDZ) in vitro untersucht werden. Die Generierung von moDZs erfolgte mittels Zugabe von IL-4 und GM-CSF aus Monozyten gesunder Blutspender. Dasatinib wurde in klinisch relevanten Konzentrationen (10-50 nM) ab Beginn der DZ-Generierung zugegeben, für ausgewählte Experimente auch kurz vor Reifung mit LPS. Dabei wurde der Einfluss von Dasatinib auf die Generierung von moDZs sowie wichtige Funktionen unreifer (Endozytose) und reifer DZs (Expression von zellulären und humoralen Effektorfunktionen) analysiert. Dasatinib bewirkte in einer Konzentration von 50 nM eine verminderte Generierung von moDZs aus Monozyten. Phänotypisch zeigte sich dabei eine verminderte Expression des DZ-typischen Markers CD1a bei einer persistierenden Expression des monozytären Markers CD14. Parallel fand sich auch eine Population CD1a/CD14-koexprimierender Zellen. Daneben konnte auch eine Apoptosesteigerung unter Dasatinib nachgewiesen werden. In Bezug auf die Makropinozytose FITC-konjugierter Dextranpartikel wurde keine relevante Modulation beschrieben. Nach Reifung mit LPS bewirkte Dasatinib 50 nM eine verminderte Expression der costimulatorischen Oberflächenmarker CD80 und CD86, sowie eine verminderte Sekretion von IL-12. Zusammenfassend zeigen unter Dasatinib generierte moDZs Eigenschaften, welche auch bei regulatorischen DZs beschrieben wurden. Eine Behandlung mit Dasatinib könnte folglich Immunantworten negativ modulieren. N2 - The introduction of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) represents a hallmark of hemato-oncology in the 21st century. The BCR-Abl fusion transcript was identified as the pathognomonic correlate of the chronic myeloid leukemia (CML). Therapy with TKIs correlated with excellent remission rates as well as a good tolerability. As a second-generation TKI, dasatinib has a high affinity to the BCR-Abl fusion transcript and addresses as a multi-TKI several other targets, including the Src-family-kinases (SFKs). SFKs play an important role in regulating various immune cells. In some CML patients, TKI therapy can be interrupted and sustained remission is found. In this respect immunomodulatory effects of the TKIs were assumed. For dasatinib, immunomodulatory effects, e.g. on T and NK cells, have been demonstrated in vitro and in vivo. Within the scope of this work, possible immunomodulatory effects on monocyte-derived dendritic cells (moDCs) were investigated in vitro. MoDCs were generated from monocytes of healthy blood donors by addition of IL-4 and GM-CSF. Dasatinib was added in clinically relevant concentrations (10-50 nM) from the beginning of DC generation and for selected experiments just before maturation with LPS. Possible effects of dasatinib on the generation of moDCs as well as important functions of immature (endocytosis) and mature DCs (expression of cellular and humoral effector functions) were then analyzed. Dasatinib hampered the generation of moDCs at a concentration of 50 nM. Phenotypically, a reduced expression of the DC marker CD1a was shown with a persistent expression of the monocytic marker CD14. Simultaneously a population of CD1a/CD14-coexpressing cells was found. Additionally an increase in apoptosis was demonstrated with dasatinib treatment. Dasatinib treatment did not affect macropinocytosis of FITC-conjugated dextran particles. Dasatinib 50 nM hampered the expression of CD80 and CD86, as well the secretion of IL-12 in LPS-matured moDCs. In summary, moDCs generated during dasatinib treatment show properties that have also been described in regulatory DCs. Treatment with dasatinib could therefore negatively modulate immune responses. KW - Dendritische Zelle KW - dendritische Zellen KW - Dasatinib KW - Immunmodulation Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-254210 ER - TY - THES A1 - König, Anika T1 - The role of the transcriptional regulators NFATc1 and Blimp-1 in follicular T-cells T1 - Die Rolle der Transkriptionsregulatoren NFATc1 und Blimp-1 in follikulären T-Zellen N2 - The defense against invading pathogens is, amongst other things, mediated via the action of antibodies. Class-switched antibodies and antibodies of high affinity are produced by plasma cells descending from germinal center B (GCB) cells. GCB cells develop in the germinal center (GC), a specialized microstructure found in the B-cell follicle of secondary lymphoid organs. GCB-cell maturation and proliferation are supported by follicular T- helper (Tfh) cells. On the other hand, follicular regulatory T (Tfr) cells control this process in quantity and quality preventing, for instance, the formation of autoantibodies directed against endogenous structures. The development of GCB, Tfh and Tfr cells essentially depends on the migration into the GC, which is mediated via the expression of the chemokine receptor CXCR5. One transcription factor highly expressed in follicular T cells, comprising Tfh and Tfr cells, is NFATc1. Tfr cells additionally express the transcriptional repressor Blimp-1, which is not expressed in Tfh cells. We found that NFATc1 is transactivating Cxcr5 via response elements in the promoter and enhancer in vitro. Blimp-1 binds to the same elements, transactivating Cxcr5 expression in cooperation with NFATc1, whilst mediating Cxcr5- repression on its own. In Tfr cells Blimp-1 suppresses CXCR5 expression in the absence of NFATc1. Blimp-1 itself is necessary to restrict Tfr-cell frequencies and to mediate Tfr- cell function as in mice with Blimp-1-ablated Tregs high frequencies of Tfr cells do not reduce GCB- or Tfh cell frequencies. NFATc1 and Blimp-1 double deficient Tfr cells show additional loss of function, which becomes visible in clearly expanded antibody titers. To evaluate the function of NFATc1 in Tfr cells, we not only deleted it, but also overexpressed a constitutive active form of NFATc1/aA (caNFATc1/aA) in regulatory T cells (Tregs). The latter is leading to an upregulation of CXCR5 per cell, without changing Tfh or Tfr-cell frequencies. However, the high density of surface CXCR5 enhances the migration of Tfr cells deep into the GC, which results in a tighter control of the antigen- specific humoral immune response. Additionally, caNFATc1/aA increases the expression of genes coding for Tfr effector molecules like Il1rn, Il10, Tigit and Ctla4. Interestingly, this part of the transcriptional change is dependent on the presence of Blimp-1. Furthermore, Blimp-1 regulates the expression of multiple chemokine receptor genes on the background of caNFATc1/aA. In contrast, when caNFATc1/aA is overexpressed in all T cells, the frequencies of Tfh- and GCB cells are dominantly reduced. This effect seems to stem from the conventional T- cell (Tcon) side, most probably originating from increased secretion of interleukin-2 (IL- 2) via the caNFATc1/aA overexpressing Tcons. IL-2 is known to hinder the germinal center reaction (GCR) and it might in its abundance not be neutralizable by Tfr cells. Taken together, NFATc1 and Blimp-1 cooperate to control the migration of Tfr cells into the GC. Tfr cells in the GC depend on NFATc1 and Blimp-1 to perform their proper function. Overexpression of caNFATc1 in Tregs strengthens Tfr function in a Blimp-1-dependent manner, whilst overexpression of caNFATc1 in all T cells dominantly diminishes the GCR. N2 - Die Abwehr von Krankheitserregern durch das Immunsystem wird unter anderem (u.a.) durch die Wirkung von Antikörpern vermittelt. Antikörper, welche einen Klassenwechsel und eine hohe Affinität aufweisen, werden von Plasmazellen gebildet, welche sich von Keimzentrums-B (GCB) -Zellen ableiten. GCB-Zellen evolvieren innerhalb des Keimzentrums (GC), einer Mikrostruktur, welche sich innerhalb des B-Zellfollikels sekundärer lymphoider Organe bildet. Die GCB-Zell-Reifung und -Proliferation wird durch follikuläre T-Helfer (Tfh) -Zellen unterstützt und durch follikuläre regulatorische T (Tfr) -Zellen kontrolliert, wodurch u.a. die Bildung von Autoantikörpern, welche körpereigene Strukturen angreifen, unterbunden wird. Die Entwicklung von GCB-, Tfh- und Tfr-Zellen ist in entscheidender Weise abhängig von der Expression des Chemokinrezeptors CXCR5 und der damit verbundenen Migration in das GC. NFATc1 ist ein Transkriptionsfaktor, welcher in follikulären T-Zellen, bestehend aus Tfh- und Tfr-Zellen, stark exprimiert wird. Im Gegensatz zu Tfh-Zellen exprimieren Tfr-Zellen zusätzlich den Transkriptionsrepressor Blimp-1. Wir haben herausgefunden, dass NFATc1 die Expression von Cxcr5 über die Bindung an Elemente innerhalb des Cxcr5-Promotors und -Enhancers in vitro transakiviert. Blimp-1 bindet an selbige Elemente und transaktiviert in Kooperation mit NFATc1 die Cxcr5-Expression, während es die Cxcr5- Expression alleine hemmt. In Tfr-Zellen supprimiert Blimp-1 die CXCR5-Expression in Abwesenheit von NFATc1. Blimp-1 beschränkt darüber hinaus das Vorkommen von Tfr-Zellen und spielt eine Rolle in der Effektorfunktion von Tfr-Zellen. Dies wird deutlich da das verstärkte Tfr-Zell-Vorkommen in Mäusen mit Blimp-1 defizienten Tregs nicht zu einer Reduktion der GCB-oder Tfh-Zellen führt. Der Verlust der Effektorfunktion akkumuliert in NFATc1 und Blimp-1 doppel-defizienten Tfr-Zellen, was sich in einem deutlichen Anstieg der Antikörpertiter im Serum immunisierter Tiere zeigt. Zur Überprüfung der Funktion von NFATc1 in Tfr-Zellen untersuchten wir sowohl dessen Deletion, als auch die Überexpression einer konstitutiv aktiven Form von NFATc1/aA (caNFATc1/aA) in regulatorischen T-Zellen (Tregs). Letztere steigert die CXCR5- Expression pro Zelle ohne das Vorkommen von Tfh- oder Tfr-Zellen zu verändern. Jedoch führte die erhöhte Oberflächenexpression von CXCR5 zu einer verstärkten Migration der Tfr-Zellen in das GC, was in einer verstärkten Kontrolle der antigenspezifischen Antikörpertiter resultierte. Darüber hinaus erhöht caNFATc1/aA in Abhängigkeit von Blimp-1, die Expression der Gene Il1rn, Il10, Tigit und Ctla4, welche mit der Effektorfunktion von Tfr-Zellen assoziiert werden. Blimp-1 wirkt auf dem Hintergrund der Überexpression von NFATc1 vor allem regulierend auf die Expression von Chemokinrezeptorgenen. Im Gegensatz zur Überexpression von caNFATc1/aA in Tregs allein, führt selbige Veränderung in allen T-Zellen zu einer deutlichen Reduktion des Vorkommens von Tfh- und GCB-Zellen nach Immunisierung. Dieser Effekt scheint durch konventionelle T-Zellen (Tcons) vermittelt zu sein und entsteht vermutlich durch eine erhöhte Sekretion von Interleukin-2 (IL-2) durch die caNFATc1/aA überexprimierenden Tcons. Dieses IL-2 scheint in seiner Menge nicht durch die vorliegenden Tfr-Zellen neutralisierbar zu sein und die Keimzentrumsreaktion (GCR) zu hemmen. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass NFATc1 und Blimp-1 kooperieren, um die Migration von Tfr-Zellen in das GC zu kontrollieren. Tfr-Zellen im GC sind in der Erfüllung ihrer ordnungsgemäßen Funktion abhängig von NFATc1 und Blimp-1. Die Überexpression von caNFATc1 in Tregs stärkt die Funktion von Tfr-Zellen in einer Blimp-1-abhängigen Weise, während die Überexpression von caNFATc1 in allen T-Zellen die GCR extrem minimiert. KW - Signaltransduktion KW - NFATc1 KW - follikuläre regulatorische T-Zelle KW - T-Lymphozyt KW - Blimp-1 KW - CXCR5 KW - germinal center KW - follicular regulatory T cell KW - Keimzentrumsreaktion KW - Zellmigration KW - Immunisierung Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209727 ER - TY - THES A1 - Krebes, Oliver T1 - Klinische Bewährung des Würzburger Stiftes über einen Beobachtungszeitraum von 9 Jahren - eine retrospektive Studie T1 - Clinical performance of the "Wuerzburg Post System" over an observation period of nine years - a retrospective study N2 - In der vorliegenden Untersuchung wurde eine neuartige Wurzelstiftkonstruktion („Würzburger Stift“) über einen Zeitraum von neun Jahren auf klinische Bewährung untersucht. Im Untersuchungszeitraum wurden 320 Stifte bei 229 Patienten im Rahmen der klinischen Studie (Ethikkommission Würzburg, 128/06) untersucht. Die mediane Überlebenszeit betrug 7,6 Jahren. Der Würzburger Stift erreicht in der Kaplan-Meier-Auswertung eine 9-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 46,7 %. Die häufigsten Versagensursachen waren Sekundärkaries und Dentinfrakturen. N2 - In the following study, a new design of dental post system (Würzburg Post System) was observed over a period of nine years to evaluate its clinical performance. During the investigation period 229 patients with 320 inserated posts were examined (Ethikkommission Würzburg, 128/06). The median survival time was 7.6 years. Kaplan-Meier-estimator showed a nine-year-survival of 46.7%. The main reasons for post failure were secondary caries and dentine fracture. KW - Wurzelstift KW - Wurzelkanalstift KW - Stiftstumpf-Aufbau-System Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-254132 ER - TY - THES A1 - Eirich, Philipp T1 - Accelerated non-Cartesian cardiovascular MR Imaging at 3T and 7T T1 - Beschleunigte nicht-kartesische MRT Herzbildgebung bei 3T und 7T N2 - In this work, accelerated non-Cartesian Magnetic Resonance Imaging (MRI) methods were established and applied to cardiovascular imaging (CMR) at different magnetic field strengths (3T and 7T). To enable rapid data acquisition, highly efficient spiral k-space trajectories were created. In addition, hybrid sampling patterns such as the twisting radial lines (TWIRL) k-space trajectory were studied. Imperfections of the dynamic gradient system of a MR scanner result in k-space sampling errors. Ultimately, these errors can lead to image artifacts in non-Cartesian acquisitions. Among other reasons such as an increased reconstruction complexity, they cause the lack of spiral sequences in clinical routine compared to standard Cartesian imaging. Therefore, the Gradient System Transfer Functions (GSTFs) of both scanners were determined and used for k-space trajectory correction in post-correction as well as in terms of a pre-emphasis. The GSTF pre-emphasis was implemented as a fully automatic procedure, which enabled a precise correction of arbitrary gradient waveforms for double-oblique slice orientations. Consequently, artifacts due to trajectory errors could be mitigated, which resulted in high image quality in non-Cartesian MRI. Additionally, the GSTF correction was validated by measuring pre-emphasized spiral gradient outputs, which showed high agreement with the theoretical gradient waveforms. Furthermore, it could be demonstrated that the performance of the GSTF correction is superior to a simple delay compensation approach. The developed pulse sequences were applied to gated as well as real-time CMR. Special focus lied on the implementation of a spiral imaging protocol to resolve the beating heart of animals and humans in real time and free breathing. In order to achieve real-time CMR with high spatiotemporal resolution, k-space undersampling was performed. For this reason, efficient sampling strategies were developed with the aim to facilitate compressed sensing (CS) during image reconstruction. The applied CS approach successfully removed aliasing artifacts and yielded high-resolution cardiac image series. Image reconstruction was performed offline in all cases such that the images were not available immediately after acquisition at the scanner. Spiral real-time CMR could be performed in free breathing, which led to an acquisition time of less than 1 minute for a whole short-axis stack. At 3T, the results were compared to the gold standard of electrocardiogram-gated Cartesian CMR in breath hold, which revealed similar values for important cardiovascular functional and volumetric parameters. This paves the way to an application of the developed framework in clinical routine of CMR. In addition, the spiral real-time protocol was transferred to swallowing and speech imaging at 3T, and first images were presented. The results were of high quality and confirm the straightforward utilization of the spiral sequence in other fields of MRI. In general, the GSTF correction yielded high-quality images at both field strengths, 3T and 7T. Off-resonance related blurring was mitigated by applying non-Cartesian readout gradients of short duration. At 7T, however, B1-inhomogeneity led to image artifacts in some cases. All in all, this work demonstrated great advances in accelerating the MRI process by combining efficient, undersampled non-Cartesian k-space coverage with CS reconstruction. Trajectory correction using the GSTF can be implemented at any scanner model and enables non-Cartesian imaging with high image quality. Especially MRI of dynamic processes greatly benefits from the presented rapid imaging approaches. N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden Methoden der beschleunigten Magnetresonanztomographie (MRT) etabliert, welche auf nicht-kartesischer Datenaufnahme beruhen. Diese wurden insbesondere in der Herzbildgebung bei verschiedenen Magnetfeldstärken (3T und 7T) angewendet. Der Fokus lag auf der Entwicklung von hocheffizienten spiralförmigen k-Raum Trajektorien, mit dem Zweck sehr kurze Aufnahmezeiten zu ermöglichen. Zusätzlich wurde eine hybride k-Raum Trajektorie untersucht, die sogenannte "twisting radial lines (TWIRL)" k-Raum Trajektorie. Ungenauigkeiten des dynamischen Gradientensystems eines MRT Scanners resultieren in fehlerbehafteter k-Raum Abtastung während der Datenaufnahme. In der nicht-kartesischen Bildgebung kann dies letztendlich zu Artefakten im rekonstruierten Bild führen. Zusammen mit anderen Hemmnissen, wie beispielsweise einer komplexeren Bildrekonstruktion, sind sie verantwortlich dafür, dass noch immer mehrheitlich kartesische Bildgebungssequenzen in der klinischen Routine durchgeführt werden. Aus diesem Grund wurden die Übertragungsfunktionen der Gradientensysteme der verwendeten MRT Scanner (eng. "Gradient System Transfer Function (GSTF)") bestimmt und für k-Raum Trajektorienkorrekturen verwendet. Diese Korrektur wurde sowohl in der Bildrekonstruktion nach bereits erfolgter Datenaufnahme angewendet als auch im Rahmen einer Vorverstärkung bevor die Gradienten ausgespielt werden. Diese Vorverstärkung wurde als vollständig automatisierter Prozess implementiert und ermöglichte eine präzise Korrektur beliebig gewählter Gradientenfunktionen aller Schichtorientierungen. Auf diesem Wege konnten die durch Trajektorienfehler verursachten Bildartefakte kompensiert werden, was zu hoher Bildqualität in der nicht-kartesischen MRT Bildgebung führte. Des Weiteren wurde die Gradientenkorrektur durch Messungen der tatsächlich ausgespielten Gradientenformen validiert. Diese wiesen eine hohe Übereinstimmung mit den theoretisch zu erwarteten Gradientenformen auf. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die auf der Impulsantwort basierende, umfassende Gradientenkorrektur eine höhere Bildqualität ermöglicht als eine einfache Korrektur mittels globaler Zeitverschiebungen. Die entwickelten MRT Sequenzen wurden sowohl in der segmentierten als auch in der Echtzeit-Herzbildgebung angewendet. Im Speziellen lag der Fokus auf der Implementierung eines Protokolls für die spirale MRT Bildgebung, welche das schlagende Herz von Tieren und Menschen in Echtzeit und freier Atmung auflösen kann. Um Echtzeit-Herzbildgebung mit hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung zu vereinen, wurde der k-Raum unterabgetastet. In diesem Zusammenhang wurden Strategien zur effizienten und komprimierten Datenaufnahme entwickelt, unter Anwendung der Modell-basierten "Compressed Sensing" (CS)-Technik. Diese Methode reduziert Aliasing-Artefakte in der Bildrekonstruktion von unterabgetasteten Daten und ermöglicht deshalb hochaufgelöste, dynamische Echtzeit-Bilderserien des schlagenden Herzens. Allerdings wurden die gemessenen Daten stets extern rekonstruiert, sodass die Bilder nicht unmittelbar nach der Aufnahme am MRT Scanner verfügbar waren. Die spirale Echtzeit-Herzbildgebung konnte in freier Atmung durchgeführt werden, was eine Messzeit aller Schichten in der kurzen Herzachse in unter 1 Minute ermöglichte. Bei 3T wurden die Ergebnisse mit dem Goldstandard der mittels eines Elektrokardiogramms segmentierten kartesischen Herzbildgebung im Atemstopp verglichen und es konnte gezeigt werden, dass wichtige funktionelle und volumetrische Herzparameter übereinstimmen. Dies ebnet den Weg zur Anwendung des entwickelten Protokolls in der klinischen Routine der Herzbildgebung am MRT. Darüber hinaus wurde das Protokoll in der Echtzeit-Bildgebung von Schlucken und Sprechen bei 3T getestet. Die Ergebnisse waren ebenfalls von hoher Qualität und bestätigen den unkomplizierten Transfer der spiralen Sequenz in andere Bereiche der MRT Bildgebung. Insgesamt lieferte die GSTF-Korrektur Bilder von hoher Qualität bei beiden Feldstärken, 3T und 7T. Eine durch off-Resonanz verursachte Bildunschärfe wurde durch kurze Auslesezeiten der nicht-kartesischen Gradienten abgeschwächt. Allerdings führte B1-Inhomogenität in manchen Fällen zu Bildartefakten bei 7T. Die vorliegende Arbeit stellt einen wesentlichen Beitrag zur Beschleunigung des MRT Bildgebungsprozesses dar, indem effiziente, unterabgetastete nicht-kartesische k-Raum Trajektorien mit der CS-Rekonstruktionstechnik kombiniert wurden. Trajektorien-Korrektur basierend auf der GSTF kann prinzipiell an jedem MRT Scanner implementiert werden und legt den Grundstein für nicht-kartesische Bildgebung mit hoher Bildqualität. Insbesondere die Bildgebung von dynamischen Prozessen profitiert von den hier vorgestellten beschleunigten Methoden zur Datenaufnahme. KW - Kernspintomografie KW - Bildgebendes Verfahren KW - Spirale KW - Artefakt KW - Übertragungsfunktion KW - MRT KW - MRI KW - Herzbildgebung KW - Cardiac imaging KW - Beschleunigte Bildgebung KW - Accelerated imaging KW - Gradient System Transfer Function KW - Echtzeitbildgebung KW - Real-time imaging KW - Compressed sensing Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253974 ER - TY - THES A1 - Höfler, Dorina T1 - Überexpression der katalytischen Na\(^+\)/K\(^+\)-ATPase Untereinheit α2 und nicht α1 verzögert kardiales Remodeling nach acht Wochen Myokardinfarkt T1 - Increased expression of the catalytic Na\(^+\)/K\(^+\)-ATPase α2-isoform and not α1 reduces cardiac remodeling after eight weeks of myocardial infarction N2 - Die Herzinsuffizienz und damit einhergehend die beeinträchtigte kardiale Funktion bei chronischer Ischämie nach Myokardinfarkt (MI) wird mit niedrigerer Aktivität der Na+/K+-ATPase (NKA) in Zusammenhang gebracht. Die beiden Isoformen der katalytischen Untereinheit NKA-α1 und α2 unterscheiden sich teilweise in Lokalisation, Funktion und Interaktion mit dem NCX und weiterer Signalpartner. Das Ziel des Projekts war es herauszufinden, ob die Isoform NKA-α2 im Gegensatz zu NKA-α1 einen protektiven Effekt bei chronischer Ischämie nach einem Myokardinfarkt aufweist und was die Hintergründe hierfür sind. Hierfür wurden transgene Mäuse verwendet, die kardial entweder NKA-α1 oder NKA-α2 stark überexprimieren. Diese Mäuse wurden mit WT Mäuse verglichen. Ein Myokardinfarkt wurde mittels Legierung der LAD induziert und die Herzen nach acht Wochen entnommen. Um das Remodeling bei chronischer Ischämie in Mäusen zu untersuchen, wurden die Zellgröße (WGA Färbung) und der Anteil des fibrotisch umgebauten Gewebes (PSR Färbung) gemessen. TG α2 Tiere zeigten nach chronischer Ischämie einerseits weniger stark hypertrophierte Zellen, andererseits in der kritischen Borderzone zwischen vitalem Gewebe und infarziertem Bereich weniger Fibrose. Dies ging einher mit einem signifikant weniger starkem Verlust der linksventrikulären Verkürzungsfraktion nach MI, welche ein Parameter der kardialen Funktion ist. Das Level des oxidativen Stresses (ROS Detektion) änderte sich nach acht Wochen MI in TG α2 Tieren im Vergleich zu TG α1 und WT nicht. Nach acht Wochen MI zeigte sich die Expression der totalen NKA reduziert; v.a. TG α2 Tiere zeigten tendenziell sehr niedrige Expressionslevel der totalen NKA. Die geringere NKA Aktivität könnte mit der verbesserten kardialen Funktion zusammenhängen. Da jedoch nach MI in WT Mäusen die NKA-α2 verstärkt und NKA-α1 reduziert exprimiert wird, gehen wir davon aus, dass die Expression der NKA-α2 eine für die Zelle protektive Anpassung nach chronischer Ischämie ist, um sich vor Remodeling und damit einhergehendem Funktionsverlust zu schützen. Vermutlich wird NKA so lange auf geringerem Niveau exprimiert, bis die Natrium- und Calciumkonzentration so stark ansteigt, dass die Gefahr der Arrhythmie und die kardiale Dysfunktion zu groß wird. Der Vorteil der TG α2 Tiere entsteht vermutlich aus der Reduzierung der totalen NKA nach acht Wochen MI, um die Inotropie kompensatorisch hoch zu halten, bis spezifisch die Isoform NKA-α2 verstärkt exprimiert wird, um den Natriumüberhang und konsekutiv via NCX den Calciumüberhang zu reduzieren. Hinzu kommt, dass die Isoform NKA-α2 die prädominierende Isoform ist, die in der Mikrodomäne der T-Tubuli mit dem NCX agiert und für den Ausgleich des Natrium- und Calciumhaushalts nach MI sorgt. Die gesteigerte Expression des NCXs nach MI in TG α2 Tieren mit verbessertem Abtransport von Calcium könnte zu der reduzierten Entwicklung von Hypertrophie und Fibrosierung beitragen. Dies wiederum verhindert den Progress der dilatativen Herzinsuffizienz bei chronischer Ischämie und bringt somit einen protektiven Effekt auf die Prognose und die kardiale Funktion nach MI mit sich. N2 - An inhibited Na+/K+-ATPase (NKA) pump activity could result in impaired cardiac function and reactive remodeling particularly in heart failure associated with myocardial infarction (MI). There are two different catalytic NKA isoforms, NKA-α1 and NKA-α2, which exhibit different characteristics regarding their sodium affinity, localization, and association with the Na/Ca exchanger (NCX) and regulation by signaling partners. Aim of the present study was to determine whether the overexpression of NKA-α2 and not NKA-α1 affects functional deterioration and remodeling during MI and why this protective benefit occurs. Transgenic mice with a cardiac overexpression of NKA-α2 (TG α2) and NKA-α1 (TG α1) were subjected to chronic MI injury for eight weeks. MI was induced by the surgical ligation of the left coronary artery. Non-transgenic (wildtype, WT) littermates were used as controls. The analyses of hypertrophy (gravimetry, WGA staining) and fibrosis (Picrosirius red staining) showed less cardiac remodeling after MI in TG α2 mice. Elevated NKA α2 expression in transgenic mice protects against functional deterioration which was shown in preserved fractional shortening after MI. Although the expression of total NKA is decreased after chronic ischemia, the increased expression of NKA isoform α2 and not α1 could be a favorable alteration that protects from heart failure progression induced by MI injury. We assume that total NKA expression is depressed in chronic heart failure especially in TG α2 mice to increase natrium and calcium load in the cell. This triggers greater calcium transients and strengthens cardiomyocyte contractions and thus cardiac output. But it is also a risk factor that promotes arrhythmias. So, by specifically increasing the expression of isoform NKA-α2 and not NKA-α1 excessive sodium elevation, functional deterioration and adverse remodeling could be limited. Presumably, NKA-α2 is the predominant isoform that regulates calcium cycling and interacts with NCX in the microdomain of the t-tubules. TG α2 mice are therefore more capable of preserving calcium homeostasis and regulating excitation contraction-coupling after chronic MI. The expression of NCX after MI is very likely increased, thus NCX helps in reverse mode to reduce calcium load in heart failure. This also protects TG α2 from hypertrophy and adverse remodeling after chronic MI, which implements better outcome in terms of deterioration of heart failure and cardiac dysfunction. KW - Na+/K+-ATPase KW - Remodeling KW - Myokardinfarkt Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-250773 ER - TY - THES A1 - Vinke, Wiebke T1 - Chondrogenes Differenzierungspotential von BMSCs unter Zugabe von Kartogenin bzw. der Peptidsequenzen KLER und WYRGRL in Pelletkulturen T1 - Potential for chondrogenic differentiation of BMSCs in pellet culture system with the addition of Kartogenin or the peptides KLER and WYRGRL N2 - Die in vitro Differenzierung von Knorpelgewebe unter Verwendung von mesenchymalen Stromazellen aus dem Knochenmark (BMSCs) als Zellquelle und Transforming growth factor ß (TGF-ß1) als Wachstumsfaktor ist bereits etabliert. In weiteren Studien haben sich neue möglich Differenzierungsfaktoren wie Kartogenin und Peptidsequenzen wie KLER und WYRGRL gezeigt. Ziel dieser Arbeit war es, den Effekt dieser drei Substanzen auf die chondrogene Differenzierung von mesenchymalen Stromazellen in einer Pelletkultur in Anwesenheit von TGF-β zu evaluieren. Die Analyse erfolgte (immun)histologisch und biochemisch durch Bestimmung der knorpelspezifischen EZM-Moleküle wie Kollagen II und Glykosaminoglykane bzw. des GAG- und Gesamtkollagengehaltes. Insgesamt konnte nach dreiwöchiger Kultur für keinen der drei zugegebenen Faktoren ein eindeutig positiver Effekt auf die chondrogene Differenzierung von BMSCs nachgewiesen werden. Unter konstanter KGN- Zugabe zeigte sich eine intensivere Kollagen II-Färbung, sowie ein signifikant höherer Kollagen- und GAG-Gehalt an Tag 10, jedoch auch eine intensivere Kollagen X Färbung. Diesbezüglich sollten noch weitere Untersuchungen, insbesondere auf mögliche unerwünschte hypertrophe Effekte durchgeführt werden. N2 - Chondrogenic differentiation of bone marrow derived mesenchymal stroma cells (BMSCs) with transforming growth factor-ß (TGF-ß) is already established. Further studies have shown new possible differentiation factors such as Kartogenin or the peptids KLER and WYRGRL. The aim of this study was to assess the effect of these three factors on the chondrogenic differentiation potential of BMSCs in pellet culture system with the addition of TGF-ß. Cartilage specific matrix components such as collagen II and glycosaminoglycans (GAG) were detected with immuno histological and biochemical analysis. After three weeks, there was no clear positive effect. Only the continuous addition of Kartogenin led to a more intensive collagen II stain and a significantly higher collagen and GAG content after 10 days, however the collagen X stain was more intensiv aswell. Further scientific studies are required to validate these observations, specifically the possible adverse effect of chondrogenic hypertrophy. KW - Differenzierung KW - Potential KW - Differenzierungspotential KW - Kartogenin KW - WYRGRL KW - KLER Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253958 ER - TY - THES A1 - Graf von Moltke, Heinrich-Michael T1 - Die medizinische Versorgungssituation der Geflüchteten in den dezentralen Unterkünften der Region Unterfranken T1 - The medical care situation of refugees in the decentralized accommodations in Lower Franconia N2 - Seit 2015 wurden viele Geflüchtete in Unterfranken auf dezentrale Unterkünfte in ländlichen Regionen verteilt. Ziel dieser Arbeit war es, die medizinische Versorgung der dort untergebrachten Geflüchteten zu beleuchten. Es konnte gezeigt werden, dass die Sprachbarriere das Hauptproblem bei medizinischen Vorstellungen darstellte. Jedoch lagen auch infrastrukturelle Probleme vor, wie die mangelnde Verfügbarkeit von ärztlichen Praxen und öffentlichen Verkehrsmitteln im ländlichen Raum. Dennoch wurde die medizinische Versorgung in den dezentralen Unterkünften Unterfrankens als gut und vergleichbar zur einheimischen Bevölkerung bewertet. Im Vergleich einer dezentralen Unterkunft zu einer Gemeinschaftsunterkunft in Bayern, welche nicht mit einer Krankenstation ausgestattet ist, überwiegen die negativen Aspekte der gemeinschaftlichen Unterbringung aus medizinischer Sicht. Bei den dezentralen Unterkünften in Unterfranken ist somit von einer besseren medizinischen Versorgungslage auszugehen. N2 - Since 2015, many refugees coming to Lower Franconia have been distributed to decentralized accommodations in rural regions. The aim of this thesis is to examine the medical care of those refugees housed there. It was shown that the language barrier was the main problem in medical evaluations. However, there were also infrastructural problems, such as the lack of medical practices available and of public transportation in rural areas. Nevertheless, the medical care at the decentralized accommodation units of Lower Franconia was rated as good and comparable to that of the local population. From a medical point of view and in comparison with not decentralized accommodations in Bavaria, which do not have an integrated hospital ward, the negative aspects of such communal accommodations are dominant. The decentralized accommodations in Lower Franconia can therefore be evaluated as providing better medical care. KW - Versorgungsstruktur KW - Geflüchtete KW - Dezentral KW - Unterfranken Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253481 ER - TY - THES A1 - Piepenbrink, Fides Teresa T1 - Gesundheit im freiwilligen Auslandsdienst T1 - Health in voluntary service abroad N2 - Relevanz: Im Rahmen längerer Einsätze in Entwicklungsländern werden Teilnehmer von Freiwilligendiensten mit besonderen physischen und psychischen Belastungen konfrontiert. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht wie häufig, unter welchen Umständen und woran Freiwillige hierbei erkranken. Es standen sowohl die physische und psychische Vorsorge sowie die Gefahren eines Auslandsaufenthaltes als auch die Versorgung und Nachsorge im Krankheitsfall sowie deren Dokumentation im Fokus der Untersuchung. Methoden: Neben der quantitativen Befragung einer definierten Gruppe von 165 Freiwilligen (Fragebogen 1) bzw. 20 Freiwilligen (Fragebogen 2) ermöglichten Experteninterviews als qualitatives Instrument den Abruf spezifischen Handlungs- und Erfahrungswissens aus den beteiligten Bereichen Entsendeorganisation, Tropenmedizin, Freiwillige und Psychologie in der Auseinandersetzung mit der zentralen Fragestellung der Untersuchung. Ergebnisse: Im untersuchten Kollektiv erkrankten 67,9 % der Freiwilligen während sowie 14,3 % nach dem Auslandsaufenthalt (Fragebogen 1, n = 28) bzw. je fünf Freiwillige während und nach dem Auslandsaufenthalt (Fragebogen 2, n = 6). Während die Zahlen in Bezug auf Erkrankungsraten im Vergleich variieren, stellten Durchfallerkrankungen in dieser wie auch in anderen Studien das häufigste Gesundheitsproblem dar. Das physische und psychische Gefährdungspotenzial eines Freiwilligen wird nach Expertenmeinung u.a. von Infektionskrankheiten, medizinischen Versorgungsmöglichkeiten, erhöhter Risikobereitschaft, Unfällen, Gewalt, Traumata, kulturellen Umständen, Überforderung, fehlendender Selbstwirksamkeit sowie der Umstände bei Rückkehr bestimmt. Schlussfolgerung: Zum Schutz der Freiwilligen sollte künftig ein definierter Prozess mit medizinischen Vor- und Nachsorgeuntersuchungen sowie umfassenden Seminaren mit tropen- und arbeitsmedizinischer Aufklärung, Sicherheitstraining, realitätsgetreuer Darstellung der Belastungen sowie Testung der psychologischen Eignung im Rahmen freiwilliger Auslandsdienste Anwendung finden. Für die Erhebung valider wissenschaftlicher Daten zum physischen und psychischen Gesundheitszustand von Freiwilligen ist ein strukturierter Fragebogen erforderlich, der verbindlich prospektiv, begleitend sowie abschließend zu beantworten ist und dessen Ergebnisse zentral gebündelt werden sollten. N2 - Relevance: As part of longer assignments in developing countries, participants in voluntary services are confronted with particular physical and mental stress. In the present work, it was examined how often, under what circumstances and what causes volunteers to become ill. The study focused on both physical and psychological precautions and the dangers of a stay abroad as well as care and follow-up care in case of illness and their documentation. Methods: In addition to the quantitative questioning of a defined group of 165 volunteers (questionnaire 1) or 20 volunteers (questionnaire 2), expert interviews as a qualitative instrument enabled the retrieval of specific practical knowledge and experience from the involved areas of the sending organization, tropical medicine, volunteers and psychology in dealing with the central question of the study. Results: In the examined group, 67.9% of the volunteers fell ill during and 14.3% after the stay abroad (questionnaire 1, n = 28) or five volunteers each during and after the stay abroad (questionnaire 2, n = 6). While the numbers in relation to disease rates vary in comparison, diarrheal diseases are the most common health problem in this study as well as in other studies, cultural circumstances, excessive demands, lack of self-efficacy and the circumstances upon return. Conclusion: To protect the volunteers, a defined process with medical preventive and follow-up examinations as well as comprehensive seminars with tropical and occupational medicine education, safety training, realistic representation of the stresses and testing of psychological suitability should be used in the context of voluntary service abroad. A structured questionnaire, that has to be answered prospectively, concomitantly and conclusively and whose results must be bundled centrally, is required for the collection of valid scientific data on the physical and mental health of volunteers. KW - Freiwilligendienst KW - Auslandseinsatz KW - Gesundheit Reise KW - Gesundheit KW - Health voluntary service KW - Freiwilligendienst Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253770 ER - TY - THES A1 - Darmstädter, Ina Helene T1 - Isolation und Charakterisierung primärer Harnblasenkarzinomzellen T1 - Isolation and characterization of primary bladder cancer cells N2 - Ziel dieser Dissertation war es Resektate von Harnblasenkarzinomen mit der Frage zu analysieren, inwieweit sog. Tumorstammzellen nachzuweisen sind. Hierfür wurden Operationspräparate mechanisch/enzymatisch bearbeitet über eine magnetische Zellseparation für Tumorzellen angereichert und anschließend durchflusszytometrisch analysiert. Es wurde zudem ein funktioneller Assay durchgeführt, der die Aktivität der Aldehyddehydrogenase untersucht. N2 - The overall aim of my dissertation was the characterization of cancer stem cells in bladder carcinoma. For this purpose, bladder cancer specimens were mechanically/enzymatically processed and enriched for tumor cells by magnetic cell separation. Finally, a detailed analysis of the tumor cells was performed using flow cytometry. Moreover, the acitivity of aldehyde dehydrogenase was determined in a functional assay. KW - Blasenkrebs KW - bladder cancer KW - Tumorstammzellen KW - cancer stem cells Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253791 ER - TY - THES A1 - Mahler, David T1 - Surface states in the topological material HgTe T1 - Oberflächenzustände im topologischen Material HgTe N2 - The motivation for this work has been contributing a step to the advancement of technology. A next leap in technology would be the realization of a scalable quantum computer. One potential route is via topological quantum computing. A profound understanding of topological materials is thus essential. My work contributes by the investigation of the exemplary topological material HgTe. The focus lies on the understanding of the topological surface states (TSS) and new possibilities to manipulate them appropriately. Traditionally top gate electrodes are used to adjust the carrier density in such semi-conductor materials. We found that the electric field of the top gate can further alter the properties of the HgTe layer. The formation of additional massive Volkov-Pankratov states limits the accessibility of the TSS. The understanding of these states and their interplay with the TSS is necessary to appropriately design devices and to ensure their desired properties. Similarly, I observed the existence and stability of TSSs even without a bandgap in the bulk band structure in the inversion induced Dirac semi-metal phase of compressively strained HgTe. The finding of topological surface states in inversion-induced Dirac semi-metals provides a consistent and simple explanation for the observation reported for \(\text{Cd}_3\text{As}_2\). These observations have only been possible due to the high quality of the MBE grown HgTe layers and the access of different phases of HgTe via strain engineering. As a starting point I performed Magneto-transport measurements on 67 nm thick tensilely strained HgTe layers grown on a CdTe substrate. We observed multiple transport channels in this three-dimensional topological insulator and successfully identified them. Not only do the expected topological surface states exist, but also additional massive surface states have been observed. These additional massive surface states are formed due to the electrical field applied at the top gate, which is routinely used to vary the carrier density in the HgTe layer. The additional massive surface states are called Volkov-Pankratov states after B. A. Volkov and O. A. Pankratov. They predicted the existence of similar massive surface states at the interface of materials with mutually inverted bands. We first found indications for such massive Volkov-Pankratov states in high-frequency compressibility measurements for very high electron densities in a fruitful collaboration with LPA in Paris. Magneto-transport measurements and \(k \cdot p\) calculations revealed that such Volkov-Pankratov states are also responsible for the observed whole transport. We also found indications for similar massive VPS in the electron regime, which coexist with the topological surface states. The topological surface states exist over the full investigated gate range including a regime of pure topological insulator transport. To increase the variability of the topological surface states we introduced a modulation doping layer in the buffer layer. This modulation doping layer also enabled us to separate and identify the top and bottom topological surface states. We used the variability of the bulk band structure of HgTe with strain to engineer the band structure of choice using virtual substrates. The virtual substrates enable us to grow compressively strained HgTe layers that do not possess a bandgap, but instead linear crossing points. These layers are predicted to beDirac semi-metals. Indeed I observed also topological surface states and massive Volkov-Pankratov states in the compressively strained Dirac semi-metal phase. The observation of topological surfaces states also in the Dirac semi-metal phase has two consequences: First, it highlights that no bulk bandgap is necessary to observe topological surface states. Second, the observation of TSS also in the Dirac semi-metal phase emphasizes the importance of the underlying band inversion in this phase. I could not find any clear signatures of the predicted disjoint topological surface states, which are typically called Fermi-arcs. The presence of topological surface states and massive Volkov-Pankratov states offer a simple explanation for the observed quantum Hall effect and other two-dimensional transport phenomena in the class of inversion induced Dirac semi-metals, as \(\text{Cd}_3\text{As}_2\). This emphasizes the importance of the inherent bulk band inversion of different topological materials and provides a consistent and elegant explanation for the observed phenomena in these materials. Additionally, it offers a route to design further experiments, devices, and thus the foundation for the induction of superconductivity and thus topological quantum computing. Another possible path towards quantum computing has been proposed based on the chiral anomaly. The chiral anomaly is an apparent transport anomaly that manifests itself as an additional magnetic field-driven current in three-dimensional topological semimetals with a linear crossing point in their bulk band structure. I observed the chiral anomaly in compressively strained HgTe samples and performed multiple control experiments to identify the observed reduction of the magnetoresistance with the chiral anomaly. First, the dependence of the so-called negative magnetoresistance on the angle and strength of the magnetic field has been shown to fit the expectation for the chiral anomaly. Second, extrinsic effects as scattering could be excluded as a source for the observed negative MR using samples with different mobilities and thus impurity concentrations. Third, the necessity of the linear crossing point has been shown by shifting the electrochemical potential away from the linear crossing points, which diminished the negative magnetoresistance. Fourth, I could not observe a negative magnetoresistance in the three-dimensional topological insulator phase of HgTe. These observations together prove the existence of the chiral anomaly and verify compressively strained HgTe as Dirac semi-metal. Surprisingly, the chiral anomaly is also present in unstrained HgTe samples, which constitute a semi-metal with a quadratic band touching point. This observation reveals the relevance of the Zeeman effect for the chiral anomaly due to the lifting of the spin-degeneracy in these samples. Additionally to the chiral anomaly, the Dirac semi-metal phase of compressively strained HgTe showed other interesting effects. For low magnetic fields, a strong weak-antilocalization has been observed. Such a strong weak-anti-localization correction in a three-dimensional layer is surprising and interesting. Additionally, non-trivial magnetic field strength and direction dependencies have been observed. These include a strong positive magnetoresistance for high magnetic fields, which could indicate a metal-insulator transition. On a more device-oriented note, the semi-metal phase of unstrained HgTe constitutes the lower limit of the by strain engineering adjustable minimal carrier density of the topological surface states and thus of very high mobility. To sum up, topological surface states have been observed in the three-dimensional topological insulator phase and the Dirac semi-metal phase of HgTe. The existence and accessibility of topological surface states are thus independent of the existence of a bandgap in the bulk band structure. The topological surface states can be accompanied by massive Volkov-Pankratov states. These VPS are created by electric fields, which are routinely applied to adjust the carrier density in semiconductor devices. The theoretical predicted chiral anomaly has been observed in the Dirac semi-metal phase of HgTe. In contrast to theoretical predictions, no indications for the Fermi-arc called disjoint surface states have been observed, but instead the topological and massive Volkov-Pankratov surface states have been found. These states are thus expected for all inversion-induced topological materials. N2 - Der technologische Fortschritt schreitet immer schneller voran. Um diese Entwicklung zu ermöglichen, werden die Strukturen immer kleiner. Das Erreichen atomarer Größen könnte bald die Abkehr von der üblichen Miniaturisierung erfordern und den Sprung zu einer neuen Technologie erzwingen. Die Motivation dieser Arbeit ist es das Verständnis topologischer Materialien zu erweitern und so einen Beitrag zu der Realisierung eines solchen potenziellen Technologiesprungs zu leisten. Eine vielversprechende Möglichkeit zur Aufrechterhaltung der aktuellen Entwicklungsgeschwindigkeit ist die Realisierung eines skalierbaren Quantencomputers. Eine mögliche Umsetzung ist das topologische Quantum-Computing, das zum Beispiel durch induzierte Supraleitung in topologische Oberflächenzustände realisiert werden könnte. Das tiefgehende Verständnis der topologischen Oberflächenzustände und deren Manipulation ist ein Schwerpunkt dieser Arbeit. Der zweite Schwerpunkt wurde kürzlich auch als ein potenzieller Pfad zur Realisierung eines Quantencomputers basierend auf „chiralen Qubits“ vorgeschlagen, nämlich dem Nachweis und die Untersuchung des Transportphänomens der sogenannten chiralen Anomalie in Dirac- und Weyl-Halbmetallen. Die Untersuchungen in dieser Arbeit wurden am MBE gewachsenen topologischen Material HgTe durchgeführt. HgTe zeichnet sich dadurch aus, dass verschiedene topologische Phasen realisierbar sind. Dazu wird die HgTe-Schicht durch die Wahl entsprechender Substrate verspannt. Als Startpunkt für die Analyse der topologischen Oberflächenzustände habe ich die topologische Isolator-Phase gewählt. Diese wird durch ein gedehntes MBE-Wachstum der HgTe-Schicht auf einem CdTe-Substrat realisiert. Eine hohe Qualität der HgTe-Schicht und Oberfläche wurde dabei mit Hilfe von schützenden \(\text{Cd}_0.7\text{Hg}_0.3\text{Te}\)-Schichten gewährleistet. Wir haben zusätzlich eine Modulationsdoping Schicht in der unteren \(\text{Cd}_0.7\text{Hg}_0.3\text{Te}\)-Schicht eingeführt, die für eine kleine endliche Elektronendichte in der HgTe-Schicht sorgt. Diese Dotierung gewährleistet eine zuverlässige elektrische Kontaktierung. Aus diesen Waferstücken haben wir mit Hilfe optischer Lithografie und trocknen Ätzens so genannte Hall-Bars strukturiert, die aus einem Strompfad mit vier längs und quer angeordneten Spannungsabgriffen besteht. Eine Möglichkeit zur Kontrolle der Ladungsträgerdichte in der HgTe-Schicht wird über eine aufgedampfte Gate-Elektrode geschaffen. Diese Hall-Bars habe ich mit Hilfe von niedrig frequenten Wechselspannungsmessungen unter hohen Magnetfeldern bis zu 30 T bei tiefen Temperaturen von 2 K in Helium-Kryostaten bzw. 0.1 K in \(\text{He}_3\text{/He}\_4\)-Misch-Kryostaten untersucht. Die hohe Qualität der HgTe-Schicht spiegelt sich in den zuverlässig erreichten hohen Beweglichkeiten in der Größenordnung von \(0.5 \times 10^{6}\,\text{cm}^{2}/\text{Vs}\) im Elektronenregime und \(0.03 \times 10^6\,\text{cm}^2/\text{Vs}\) im Lochregime wider. Eine Quantisierung des Magneto-Transport ist dadurch schon für kleine Magnetfelder von \(B \gtrsim 0.5\,\text{T}\) beobachtbar. Dies ermöglichte mir die Analyse der Dispersion der Landau Levels und damit der Nachweis der Existenz von sechs zweidimensionalen Transportkanälen. Zwei dieser Kanäle konnten wir mit den topologischen Oberflächenzuständen identifizieren. Den Einfluss der Spannungen, die an der Gate-Elektrode angelegt wurden, haben wir in hoch frequenten Compressibilitätsmessungen festgestellt. In diesen Messungen haben wir für sehr hohe Elektrodenspannungen Hinweise auf zusätzliche massive Volkov-Pankratov Zustände gefunden. Der Name ist dabei gewählt worden, um die Vorhersage derartiger Zustände durch B. A. Volkov und O. A. Pankratov zu würdigen. Den Ursprung der vier weiteren Transportkanäle konnten wir mit Hilfe von Bandstrukturberechnungen auf zusätzliche Oberflächenzustände zurückführen. Die Berechnung haben wir mit Hilfe des Kane Models in der \(k \cdot p\) Näherung unter Beachtung der Hatree Potentiale, welche die angelegte Spannung an der Gate-Elektrode repräsentieren, durchgeführt. Die elektronenartigen topologischen Oberflächenzustände konnten für den ganzen untersuchten Elektrodenspannungsbereich nachgewiesen werden. Wir haben aber auch ein signifikantes und manipulierbares Elektrodenspannungsfenster gefunden, in welchem nur topologische Oberflächenzustände besetzt sind. Eine Möglichkeit zur Manipulation der Eigenschaften der topologischen Oberflächenzustände ist die Variation der Verspannung mit Hilfe des MBE-Wachstums auf virtuellen Substraten aus alternierenden \(\text{Cd}_{0.5}\text{Zn}_{0.5}\text{Te}\)- und CdTe-Schichten mit einstellbarer Gitterkonstante. Die HgTe-Schicht haben wir durch das Wachstum auf ein entsprechendes virtuelles Substrates druck- anstatt zugverspannt. Die HgTe-Schicht befindet sich dadurch in der Dirac-Halbmetall anstatt der dreidimensionalen topologischen Isolator-Phase. Dirac- Halbmetalle zeichnen sich durch einen linearen Kreuzungspunkt der Volumenmaterialbänder aus. Ich konnte topologische Oberflächenzustände und massive Volkov-Pankratov Zustände auch in der Dirac-Halbmetall-Phase nachweisen. Dieser Umstand weist die Existenz und Stabilität der topologischen Oberflächenzustände auch ohne Bandlücke in der Bandstruktur des Volumenmaterials nach. Des Weiteren betont die Anwesenheit der topologischen Oberflächenzustände die Relevanz der inhärenten Bandinversion für die Klasse der inversionsinduzierten Dirac-Halbmetalle. In druckverspanntem HgTe habe ich Quanten-Hall-Effekt beobachtet, der nur in zweidimensionalen Systemen auftritt. Ähnliche Beobachtungen wurden auch für andere Dirac-Halbmetalle, wie \(\text{Cd}_3\text{As}_2\), berichtet. Die topologischen Oberflächenzustände schlage ich als einfache und einheitliche Erklärung für diesen zweidimensionalen Transport vor. Die Anwesenheit linearer Kreuzungspunkte in der Volumenmaterialbandstruktur druckverspannten HgTes konnte ich durch die Beobachtung der chiralen Anomalie nachweisen. Damit konnte ich nicht nur druckverspanntes HgTe als Dirac-Halbmetall nachweisen, sondern auch einen Beitrag zum besseren Verständnis der chiralen Anomalie leisten. Des Weiteren habe elektrodenspannungsabhängige Messungen gezeigt, dass parallel anwesende Oberflächenzustände das Signal der chiralen Anomalie zwar überlagern, dieses aber nicht verhindern. Außerdem habe ich Untersuchungen an unterspannten HgTe Schichten durchgeführt, welche Halbmetalle mit einem Berührungspunkt zweier Bänder mit quadratischer Dispersion darstellen. Auch in diesen Schichten wurde die chirale Anomalie beobachtet. Dies verdeutlicht die Relevanz des Zeeman-Effektes für die Ausbildung der chiralen Anomalie in HgTe. Die chirale Anomalie zeigte eine unerwartet Magnetfeldrichtungsabhängigkeit des Wiederstandes im Bezug zur Stromrichtung. Diese Magnetfeldrichtungsabhängigkeit betont die Notwendigkeit der Beschreibung des Widerstandes als Tensor, damit die dreidimensionale Ausdehnung der experimentellen Proben und der daraus folgenden Effekte, wie dem Planar-Halleffekt, korrekt beschrieben werden. Des Weiteren habe ich eine für dreidimensionale Proben außergewöhnlich stark ausgeprägte Weak-Antilokalisierung beobachtet. Diese könnte spezifisch für topologische Halbmetalle sein, da ähnliche Beobachtungen auch für das Weyl Halbmetall TaA berichtet wurden. Das Ziel dieser Arbeit war es einen Beitrag zum technologischen Fortschritt durch das bessere Verständnis topologischer Materialen zu leisten. Dieses Ziel konnte somit erreicht werden. Wir können alle Zustände, die wir in dem dreidimensionalen topologischen Isolator zugverspanntes HgTe beobachtet haben, ihrem Ursprung zuordnen. Dies ermöglicht uns die Präparation und Manipulation der gewünschten Zustände für komplexe Bauteile, wie topologische und supraleitende Hybridstrukturen, zu optimieren. Ich konnte auch zum besseren Verständnis der Materialklasse der inversionsinduzierten Dirac-Halbmetalle beigetragen, indem ich die an druckverspannten HgTe gewonnen Erkenntnisse auf die gesamte Materialklasse der inversionsinduzierten Dirac-Halbmetalle verallgemeinern konnte. Dies ist zum Beispiel anhand des Nachweises der Anwesenheit von topologischen Oberflächenzuständen geschehen. Außerdem konnte ich neue Einblicke in die chirale Anomalie gewinnen. Die Existenz linearer Kreuzungspunkte in der Volumenmaterialbandstruktur wurde dabei als notwendige Bedingung bestätigt. Damit konnte ich einen Beitrag zum Verständnis der Grundbausteine für zweimögliche Pfade zu einem potenziellen Quantencomputer in der Form von zug- und druckverspanntem HgTe leisten. KW - Quecksilbertellurid KW - Topologischer Isolator KW - Elektronischer Transport KW - Oberflächenzustand KW - Dirac semimetal KW - topological insulator KW - HgTe KW - topological surface states KW - Volkov-Pankratov states Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253982 ER - TY - THES A1 - Scheper genannt Bölkmann, Vincent T1 - Verletzungen und Schäden bei Breiten- und Leistungssportlern des modernen Fechtsports: eine Langzeitanalyse T1 - Acute and chronic injuries in modern fencing – A long-term evaluation N2 - There are only a few prospective studies about injury characteristics in modern fencing. The study aimed to identify the patterns of acute and chronic injuries in fencing. In retrospective questionnaire fencers were questioned about acute injuries and chronic health problems related to modern fencing. Additionally, fencers were questioned in a prospective observational study over a period of 18 months. Elite fencers as well as amateurs were part of the study. The study examined the frequency, location, severity, and the causes of incidences and possible interrelations. Acute and chronic injuries in fencing occur frequently. They mostly affect the lower extremities. Sprains and strains are the leading acute injuries, while chronic injuries include mostly tendinopathies and chronic pain. The injury rate and pattern differ between gender and performance level. Since typical injury causes can be identified, there can be valuable preventive measures concluded. N2 - Prospektive Studien zu Verletzungsmustern und deren Ursachen im modernen Fechtsport gibt es nur wenige. Das Ziel dieser Studie war es, typische Verletzungen und Schäden aufzudecken, sowie deren Entstehungsmuster, um potenzielle Präventionsmaßnahmen ableiten zu können. Wir befragten 353 Teilnehmer aus ganz Deutschland retrospektiv, von denen wir 163 Fechter für regelmäßige Follow-Ups über 18 Monate gewinnen konnten. Anschließend erfolgte die Analyse der Gesamtpopulation und im Vergleich zwischen den Disziplinen, Geschlechtern und Leistungsklassen. Das Risiko für Verletzungen und Schäden im Fechtsport ist vergleichsweise niedrig. Die meisten Verletzungen betrafen die untere Extremität. Dabei war vor allem der Bänder- und Muskelapparat von Sprunggelenk, Oberschenkel und Knie gefährdet. Verletzungen entstanden besonders im Rahmen des Ausfalles. Typische chron. Ereignisse im Fechtsport sind Entzündungen und Schmerzen der unteren Extremität. Das Risiko unterscheidet sich signifikant zwischen den Leistungsklassen sowie den Geschlechtern. Es konnten typische Risikofaktoren und Verletzungsmechanismen identifiziert werden. Daraus lassen sich sinnvolle Präventionsmaßnahmen ableiten. KW - Fechten KW - Verletzung KW - Injuries KW - Fencing KW - Fechtsport KW - Fechtverletzungen Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253693 ER - TY - THES A1 - Sigmund, Annika T1 - Beeinträchtigungen der handmotorischen Funktionen bei Schülerinnen und Schülern mit einer Cerebralparese im Fach Mathematik – Kriterienkatalog für den Umgang mit Arbeitsmitteln im Erstrechenunterricht T1 - Impairments of hand motor functions of students with cerebral palsy in the subject of mathematics – Criteria catalog for the use of working materials in first calculation lessons N2 - Das Ziel dieser Arbeit besteht darin, anhand von theoretischen Inhalten der Handmotorik bei Schülerinnen und Schülern (SuS) mit einer Cerebralparese, Kriterien abzuleiten, um die Handhabbarkeit von Erstrechenmaterialien feststellen zu können. Weiterhin werden theoretische Grundlagen des Erstrechenunterrichts, bezogen auf die mathematische Entwicklung, erläutert. Diese Inhalte werden verknüpft, indem die Bedeutung der Handmotorik für die Entwicklung mathematischer Kompetenzen für den Erstrechenunterricht im Kontext empirischer Studien erläutert wird. Die Verbindung der mathematischen Entwicklung mit der Handmotorik bei SuS mit einer Cerebralparese wird in der Folge erläutert. Es werden geeignete Kriterien erstellt, um ausgewählte Arbeitsmittel des Erstrechenunterrichts der didaktischen Lern- und Forschungsstelle der Universität Würzburg dahingehend zu bewerten, ob sie für SuS mit einer Beeinträchtigung der Handmotorik in Folge einer Cerebralparese handhabbar und somit eigenständig verwendbar sind. Daher richtet sich diese Arbeit speziell an Studierende des Lehramts und (angehende) Lehrkräfte. N2 - The aim of this work is to derive criteria for determining the manageability of first calculation materials. This is based on theoretical content of hand motor skills of people with cerebral palsy. Furthermore, theoretical basics of first calculation class, related to mathematical development, will be explained. This content will be linked by explaining the importance of hand motor skills for the development of mathematical competencies in first calculation class. It will be declared in the context of empirical studies. The connection of mathematical development with hand motor skills of students with cerebral palsy is subsequently described. T3 - LFS online - 3 KW - Erstrechenunterricht KW - Cerebrale Kinderlähmung KW - Sonderpädagogik KW - Mathematikunterricht KW - Körperbehindertenpädagogik KW - Cerebralparese KW - Mathematik KW - Arbeitsmittel KW - Handmotorik KW - Anfangsunterricht Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253251 SN - 2750-6347 ER - TY - THES A1 - Scheler, Maximilian Heinrich Julius T1 - Die operative Versorgung des Thoraxmagens - Eine Langzeitanalyse von 2008-2015 T1 - Surgical treatment of giant hiatal hernias - a long-term analysis from 2008-2015 N2 - Der Thoraxmagen beschreibt eine zirkuläre Schwachstelle der phrenikoösophagealen Membran mit einer schrittweisen Dislozierung der Magenkardia und des Ösophagus nach mediastinal. Die Therapie des Thoraxmagens kann konservativ im Sinne des „watchful waiting“ oder operativ erfolgen. Aufgrund der möglichen Komplikationen wird die elektive Operation durch die amerikanischen Leitlinien empfohlen. Ein zentrales Problem der Hiatushernienchirurgie stellt die hohe Anzahl an Rezidiven dar. Ob die Gründe hierfür in der Zwerchfellrekonstruktion, Speiseröhrenlänge, Fundoplicatio oder Netzaugmentation liegen, wird nach wie vor kontrovers diskutiert. In dieser Arbeit wurde die operative Versorgung des Thoraxmagens von 124 Patienten des Universitätsklinikums Würzburg im Zeitraum von September 2008 bis Juni 2015 untersucht. Hierfür war neben den perioperativen Daten auch die Rezidiv- und Letalitätsrate von Relevanz. Das Patientenkollektiv wurde sowohl in Hinblick auf das Lebensalter als auch auf die verschiedenen Versorgungsarten analysiert. Um die postoperative Lebensqualität zu beurteilen, erfolgte die Patientenbefragung mit Hilfe eines Symptomfragebogens und dem Gastrointestinalen Lebensqualitätsindex nach Eypasch (GIQLI). Zusätzlich wurden 17 Patienten postoperativ mittels MRT untersucht, um eine optimierte MRT-Sequenz zur Beurteilung der Hiatusregion zu evaluieren. Im Vergleich der Altersgruppen zeigte sich trotz einer erhöhten Komorbiditätsrate bei dem Patientenkollektiv ≥ 75 Jahre (p=0,002) kein signifikanter Unterschied bei Betrachtung der intraoperativen Komplikationen. Die Rezidivrate lag unabhängig vom Alter bei 20,2% im Untersuchungszeitraum, jedoch konnte eine verminderte Rezidivrate bei Patienten mit U-Shape Versorgung (p=0,015) festgestellt werden. In der postoperativen Patientenbefragung zeigten sich 87,0% der Patienten, unabhängig vom Alter und der Versorgungsart, zufrieden mit dem Operationsergebnis und beschrieben ihren Zustand im Vergleich zu präoperativ als gebessert. Die Ergebnisse des GIQLI erbrachten in dem untersuchten Patientenkollektiv ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erniedrigten Wert mit 95,4 Punkten. Die optimierte MRT-Sequenz zeichnete sich durch eine hohe diagnostische Konfidenz bei guter Bildqualität, kurzer Untersuchungsdauer und gleichzeitig hoher Akzeptanz der Patienten gegenüber dieser Art der Diagnostik aus. Zusammenfassend stellt die operative Versorgung von Thoraxmägen, unabhängig des Patientenalters, eine sichere Therapieform dar, die zu einer hohen Patientenzufriedenheit führt. Die modifizierte MRT-Untersuchung hat sich als diagnostische Methode bewährt und stellt eine Alternative zu strahlenexponierenden oder von Seiten der Patienten weniger gut tolerierten Untersuchungsmodalitäten dar. N2 - Giant hiatal hernias occur due to a circular weak point of the phrenic esophageal membrane with a gradual dislocation of the gastric cardia and the esophagus in mediastinal direction. Therapy of these giant hiatal hernias can be approached conservative, in the sense of “watchful waiting”, or surgically. Due to the possible complications however, the American guidelines highly recommend elective surgery. A central problem in hiatal hernia surgery is the high number of recurrences. Whether this is due to the art of reconstruction of the diaphragm, the length of the esophagus, the fundoplication or the mesh augmentation is still a matter of controversy. In this thesis, the surgical treatments of 124 patients with giant hiatal hernias were examined at the University Hospital Würzburg from September 2008 to June 2015. In addition to the perioperative data, the recurrence- and mortality rates were also taken into consideration. The patient collective was analyzed in regard to age, as well as the various types of care. In order to assess the postoperative quality of life, the patient survey was conducted with the help of a symptom questionnaire and the gastrointestinal quality of life index according to Eypasch (GIQLI). Furthermore, to evaluate an optimized MRI sequence for assessing the hiatus region, 17 patients were examined postoperatively using MRI. When comparing the different groups of age it appeared, that even with an increased comorbidity rate in the age ≥ 75 (p=0,002), there was no significant difference in intraoperative complications. Regardless of age, the recurrence rate was 20.2% in the study period. However, a reduced recurrence rate was found in patients with U-shape restoration (p=0.015). In the postoperative patient survey, 87.0% of the patients, regardless of age and type of care, stated to be satisfied with the result of the operation and also described their condition as improved in comparison to their preoperatively status. The results of the GIQLI showed a lower value compared to the general population, with 95.4 points in the examined patient group. The optimized MRT sequence was characterized by a high diagnostic confidence with a good image quality, short examination times and high patient acceptance for this diagnostic method. In summary, the surgical treatment of giant hiatal hernias is a safe type of therapy that leads to a high level of patient satisfaction, regardless of the patients age. The modified MRI examination was shown to be a valid diagnostic method and represents an alternative to other examination modalities that lead to radiation exposition or tend to be less tolerated by the patient. KW - Zwerchfellkrankheit KW - Zwerchfellbruch KW - Laparoskopie KW - Kernspintomografie KW - Thoraxmagen KW - Gastrointestinaler Lebensqualitätsindex nach Eypasch (GIQLI) Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253018 ER - TY - THES A1 - Schumann, Sarah T1 - Zeit- und Dosisabhängigkeit von DNA-Schäden induziert durch interne Bestrahlung mit unterschiedlichen Radionukliden T1 - Time and dose dependence of DNA damage induced by internal irradiation with various radionuclides N2 - In der Nuklearmedizin werden radioaktive Substanzen eingesetzt, um zu therapeutischen Zwecken gezielt bösartiges Gewebe zu zerstören oder in diagnostischen Anwendungen Stoffwechselvorgänge bildlich darzustellen. Die ionisierende Strahlung der eingesetzten Radionuklide kann jedoch auch DNA-Schäden in gesunden Zellen verursachen. DNA-Doppelstrangbrüche gehören dabei zu den kritischsten Läsionen, da sie schwer zu reparieren sind und eine fehlerhafte Reparatur zu Mutationen oder zum Zelltod führen kann. Während Radionuklidtherapien ist daher in Risikoorganen darauf zu achten, dass die deponierte Energie pro Masse, die Energiedosis, bestimmte Werte nicht überschreitet. Zu diesen Risikoorganen gehört auch das blutbildende System. Da eine Abschätzung der Energiedosis im Knochenmark häufig über die Bestimmung der Energiedosis im Blut als Surrogat erfolgt, ist deren Kenntnis von besonderem Interesse. In dieser Arbeit wurden daher Berechnungen der Energiedosis im Blut nach interner Bestrahlung durchgeführt und die Ergebnisse mit der Anzahl an strahlungsinduzierten DNA-Doppelstrangbrüchen in PBMCs korreliert. Zur Quantifizierung der DNA-Schäden wurden die Biomarker \(\gamma\)-H2AX und 53BP1 verwendet, die nach Entstehung eines Doppelstrangbruchs um diesen akkumulieren und sich durch Immunfluoreszenzfärbung als mikroskopische Foci sichtbar machen und quantifizieren lassen. Dadurch ermöglicht der \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Assay einen quantitativen Nachweis strahlungsinduzierter Doppelstrangbrüche. Somit konnten im Rahmen dieser Arbeit neue Kenntnisse über die Dosisabhängigkeit von DNA-Schäden in PBMCs während interner Bestrahlung mit unterschiedlichen Radionukliden sowohl ex vivo als auch in vivo gewonnen werden. Ex-vivo-Untersuchungen haben den Vorteil, dass sie unter gleichbleibenden, gut definierten Bedingungen durchgeführt werden können und somit eine Analyse der Induktion von Doppelstrangbrüchen bei festgelegten Energiedosen und einer konstanten Bestrahlungsdauer erlauben. In dieser Arbeit wurden Blutproben von gesunden Versuchspersonen durch Zugabe von Radionukliden in bestimmten Aktivitätskonzentrationen eine Stunde lang intern bestrahlt. Für die Bestrahlung wurden die \(\alpha\)-Emitter \(^{223}\)Ra und \(^{224}\)Ra, die \(\beta\)\(^{-}\)-Emitter \(^{177}\)Lu und \(^{90}\)Y, der \(\beta\)\(^{+}\)-Emitter \(^{68}\)Ga und der \(\gamma\)-Emitter \(^{99m}\)Tc verwendet. Der untersuchte Energiedosisbereich lag zwischen 5 mGy und 136 mGy. Nach der Bestrahlung von Blutproben mit \(\beta\)- beziehungsweise \(\gamma\)-Emittern wurde beobachtet, dass die Anzahl der strahlungsinduzierten \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Foci (RIF) in den PBMCs linear mit der Energiedosis im Blut ansteigt. Zudem zeigte sich, dass die Induktion der RIF unabhängig vom verwendeten Radionuklid und unabhängig von der Versuchsperson ist. Nach der Bestrahlung von Blutproben mit \(\alpha\)-Emittern waren zusätzlich zu den nach Expositionen mit \(\beta\)- beziehungsweise \(\gamma\)-Emittern beobachteten kleinen, runden Foci auch \(\gamma\)-H2AX+53BP1 enthaltende Spuren \(\alpha\)-Spuren) in den Zellkernen erkennbar, welche die Trajektorien der emittierten \(\alpha\)-Teilchen darstellten. Es konnte gezeigt werden, dass die Anzahl dieser \(\alpha\)-Spuren linear mit der Energiedosis im Blut zunimmt und damit ein geeigneter Parameter für die Biodosimetrie nach Expositionen mit \(\alpha\)-emittierenden Radionukliden ist. Auch in vivo wurde die Dosisabhängigkeit der DNA-Doppelstrangbrüche während der internen Bestrahlung durch Radionuklide mit unterschiedlichen Emissionseigenschaften untersucht. Aufgrund der neuen, vielversprechenden Entwicklungen von Radiopharmaka zur Therapie und Diagnostik des Prostatakarzinoms in den letzten Jahren wurden dafür Blutproben von Prostatakarzinom-Patienten während Therapie mit [\(^{177}\)Lu]Lu-PSMA I&T, während PET/CT-Diagnostik mit [\(^{68}\)Ga]Ga-PSMA I&T und während Therapie mit [\(^{223}\)Ra]RaCl\(_2\) untersucht. Während Therapie mit [\(^{177}\)Lu]Lu-PSMA I&T zeigte sich, dass die Anzahl der RIF in den ersten Stunden nach Therapiebeginn durch eine lineare Anpassungskurve angenähert werden kann, die mit der Energiedosis im Blut ansteigt, gefolgt von einem Rückgang der RIF zu späteren Zeitpunkten, der durch die DNA-Reparatur erklärt werden kann. Die gesamte Energiedosis im Blut lag im Mittel bei (109 \(\pm\) 28) mGy. Der linear dosisabhängige Anstieg der RIF zu Therapiebeginn gleicht der dosisabhängigen Induktion der RIF ex vivo nach Bestrahlung mit \(\beta\)- und \(\gamma\)-emittierenden Radionukliden und kann gut mit der entsprechenden Ex-vivo-Kalibrierkurve beschrieben werden. Zu späteren Zeitpunkten (48 h und 96 h nach Verabreichung) konnte in dieser Arbeit eine lineare Korrelation zwischen der Anzahl der noch verbleibenden RIF und der Dosisleistung nachgewiesen werden. Eine signifikante Korrelation der Anzahl der RIF 96 h nach Verabreichung mit dem PSA-Wert deutet zudem darauf hin, dass ein Zusammenhang mit klinischen Parametern besteht. Ein signifikanter Anstieg der \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Foci konnte auch nach Verabreichung von [\(^{68}\)Ga]Ga-PSMA I&T für diagnostische PET/CT-Untersuchungen beobachtet werden, obwohl die Energiedosen im Blut bis zum PET/CT-Scan nur < 3 mGy betrugen. Im Vergleich zur Ex-vivo-Kalibrierkurve war die Steigung der linearen Anpassungskurve in vivo im Bereich < 3 mGy in dieser Studie etwa um ein Zehnfaches höher, was auf eine mögliche Hypersensitivität im Niedrigdosisbereich hindeuten könnte. Der Beitrag der CT zur Energiedosis im Blut konnte durch Ex-vivo-Experimente auf etwa 12 mGy abgeschätzt werden. Auch während Therapie mit [\(^{223}\)Ra]RaCl\(_2\) lagen die berechneten Energiedosen im Blut im Niedrigdosisbereich < 17 mGy. Trotzdem konnten in dieser Studie erstmalig \(\alpha\)-Spuren in vivo nach der Verabreichung eines \(\alpha\)-emittierenden Radionuklids quantifiziert werden, deren Anzahl 3 h und 4 h nach Verabreichung des Radiopharmakons signifikant erhöht war. Auch zu späten Zeitpunkten, bis vier Wochen nach Therapiebeginn, waren noch \(\alpha\)-Spuren nachweisbar, was auf eine unvollständige Reparatur der komplexen, durch die \(\alpha\)-Teilchen induzierten DNA-Schäden hinweisen könnte. Leider erlaubte die geringe Anzahl an Patienten und Datenpunkten keine zuverlässigen Korrelationen mit der Energiedosis oder mit klinischen Parametern. Nachdem in dieser Arbeit gezeigt werden konnte, dass DNA-Schäden nach interner Bestrahlung mit \(\alpha\)-, \(\beta\)- und \(\gamma\)-emittierenden Radionukliden mit Hilfe des \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Assays zuverlässig nachgewiesen und anhand der Schadensgeometrie unterschieden werden können, wäre es in Zukunft interessant, DNA-Schäden auch nach Bestrahlung mit Radionuklidgemischen zu untersuchen. Dies könnte sowohl im Hinblick auf den Nachweis von Inkorporationen bei Strahlenunfällen hilfreich sein als auch zu einem besseren Verständnis der Effekte bei Behandlungen mit Radionuklidgemischen beitragen, welche vielversprechende Möglichkeiten für nuklearmedizinische Therapien bieten. Zudem zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass insbesondere im für die Diagnostik relevanten Bereich sehr niedriger Energiedosen < 10 mGy weiterer Forschungsbedarf besteht. Durch die Untersuchung der dosisabhängigen Reparatur der durch interne Bestrahlung induzierten DNA-Schäden könnte beispielsweise analysiert werden, ob die Reparaturfähigkeit im Niedrigdosisbereich eingeschränkt ist. Außerdem wäre es gerade im Bereich niedriger Dosen von Interesse, zu untersuchen, inwiefern Beobachtungen ex vivo das Verhalten in vivo geeignet repräsentieren. Um die erhöhten statistischen Unsicherheiten im Niedrigdosisbereich zu reduzieren, könnten zukünftig Verbesserungen auf dem Gebiet der automatisierten Auswertung der \(\gamma\)-H2AX+53BP1 enthaltenden Foci und Spuren hilfreich sein. Weitere Ziele zukünftiger Forschungsvorhaben könnten gezielte Untersuchungen zu Korrelationen zwischen der dosisabhängigen Induktion und Reparatur von DNA-Schäden und klinischen Parametern sowie die Analyse von DNA-Schäden während mehrerer Therapiezyklen darstellen. In Zusammenhang mit der Analyse klinischer Parameter wäre es denkbar, dass biodosimetrische Auswertungen zukünftig auch zur personalisierten Therapieplanung oder auch zur Vorhersage des Therapieerfolgs dienen und somit langfristig zu einer Optimierung nuklearmedizinischer Therapien beitragen könnten. N2 - In nuclear medicine, radioactive substances are applied for therapeutic purposes to destroy malignant tissue, or in diagnostic applications to visualize metabolic processes. However, the ionizing radiation of the applied radionuclides can also cause DNA damage in healthy cells. Among these, DNA double-strand breaks belong to the most critical lesions because they are difficult to repair and misrepair can lead to mutations or cell death. Therefore, during radionuclide therapies, it is of great importance to ensure that the deposited energy per mass, the absorbed dose, does not exceed certain values in organs at risk. One of these organs at risk is the hematopoietic system. As the absorbed dose to the bone marrow is often estimated by determining the absorbed dose to the blood as a surrogate, knowledge of the latter is of particular interest. Therefore, in this thesis, calculations of the absorbed dose to the blood after internal irradiation were performed and the results were correlated with the number of radiation-induced DNA double-strand breaks in PBMCs. To quantify DNA damage, the biomarkers \(\gamma\)-H2AX and 53BP1 were used, which accumulate around a double-strand break after its formation and which can be visualized and quantified as microscopic foci by immunofluorescence staining. Consequently, the \(\gamma\)-H2AX+53BP1 assay allows a quantitative detection of radiation-induced double-strand breaks. Thus, by combining absorbed dose calculations with a quantitative analysis of DNA damage in PBMCs during internal irradiation with various radionuclides both ex vivo and in vivo, new knowledge was gained in the context of this work. Ex-vivo examinations have the advantage that they can be carried out under constant, well-defined conditions and thus allow an analysis of the induction of double-strand breaks at preset absorbed doses and a constant irradiation duration. In this work, blood samples from healthy test persons were internally irradiated for one hour by adding radionuclides at defined activity concentrations. For the irradiation, the \(\alpha\)-emitters \(^{223}\)Ra and \(^{224}\)Ra, the \(\beta\)\(^{-}\)-emitters \(^{177}\)Lu and \(^{90}\)Y, the \(\beta\)\(^{+}\)-emitter \(^{68}\)Ga and the \(\gamma\)-emitter \(^{99m}\)Tc were used. The absorbed dose ranged from 5 mGy to 136 mGy. After irradiating blood samples with \(\beta\)- and \(\gamma\)-emitters, it was observed that the number of radiation-induced \(\gamma\)-H2AX+53BP1 foci (RIF) in the PBMCs increases linearly with the absorbed dose to the blood. Furthermore, it was shown that the induction of RIF is independent of the radionuclide applied and the test person. After irradiating blood samples with \(\alpha\)-emitters, in addition to the small round foci observed after exposure to \(\beta\)- and \(\gamma\)-emitters, \(\gamma\)-H2AX+53BP1 containing tracks (\(\alpha\)-tracks) were visible in the nuclei, which represented the trajectories of the emitted \(\alpha\)-particles. It was shown that the number of these \(\alpha\)-tracks increases linearly with the absorbed dose to the blood and is, therefore, a suitable parameter for biodosimetry after exposure to \(\alpha\)-emitting radionuclides. The absorbed dose dependence of DNA double-strand breaks during internal irradiation with radionuclides with different emission properties was also investigated in vivo. Due to the promising new developments of radiopharmaceuticals for therapy and diagnostics of prostate cancer in recent years, blood samples from prostate cancer patients were examined during therapy with [\(^{177}\)Lu]Lu-PSMA I&T, during PET/CT diagnostics with [\(^{68}\)Ga]Ga-PSMA I&T and during therapy with [\(^{223}\)Ra]RaCl\(_2\). During therapy with [\(^{177}\)Lu]Lu-PSMA I&T, it was shown that the number of RIF in the first hours after therapy start can be approximated by a linear fitting curve, which increases with the absorbed dose to the blood, followed by a decrease in RIF at later time points, which can be explained by DNA repair. The total absorbed dose to the blood was (109 \(\pm\) 28) mGy on average. The linear absorbed dose-dependent increase in RIF at the beginning of therapy is similar to the absorbed dose-dependent induction of RIF ex vivo after irradiation with \(\beta\)- and \(\gamma\)-emitting radionuclides and can be well described with the corresponding ex-vivo calibration curve. At later time points (48 h and 96 h after administration), a linear correlation between the number of remaining RIF and the dose rate was demonstrated in this work. A significant correlation of the number of RIF 96 h after administration with PSA levels also suggests a link to clinical parameters. A significant increase in \(\gamma\)-H2AX+53BP1 foci was also observed after administration of [\(^{68}\)Ga]Ga-PSMA I&T for diagnostic PET/CT examinations, despite the fact that absorbed doses to the blood were only < 3 mGy by the time of the PET/CT scan. Compared to the ex-vivo calibration curve, the slope of the linear in-vivo fitting curve in the range < 3 mGy in this study was approximately ten times higher, which may indicate a possible hypersensitivity in the low dose range. The contribution of the CT to the absorbed dose to the blood was estimated at approximately 12 mGy by ex-vivo experiments. During therapy with [\(^{223}\)Ra]RaCl\(_2\), the calculated absorbed doses to the blood were also in the low dose range < 17 mGy. Nevertheless, this study was the first to quantify \(\alpha\)-tracks in vivo after the administration of an \(\alpha\)-emitting radionuclide, with a significantly increased number of \(\alpha\)-tracks 3 h and 4 h after administration of the radiopharmaceutical. Even at late time points, up to four weeks after therapy start, \(\alpha\)-tracks were still detectable, which could indicate incomplete repair of the complex DNA damage induced by \(\alpha\)-particles. Unfortunately, the small number of patients and data points did not allow reliable correlations with the absorbed dose or clinical parameters. In this thesis, it was shown that DNA damage after internal irradiation with \(\alpha\)-, \(\beta\)- and \(\gamma\)-emitting radionuclides can be reliably detected by applying the \(\gamma\)-H2AX+53BP1 assay and distinguished by damage geometry. For future work, it would be of interest to additionally investigate DNA damage after irradiation with mixtures of radionuclides. This could be helpful for the detection of incorporations after radiation accidents, and could also contribute to a better understanding of the effects of therapeutic applications of radionuclide mixtures, which offer promising opportunities for nuclear medicine therapies. Furthermore, the results of this work show that there is need for further research, especially in the very low dose range < 10 mGy, which is relevant for diagnostics. By investigating the absorbed dose-dependent repair of DNA damage induced by internal irradiation, for example, it could be analyzed whether the repair capability is limited in the low dose range. Particularly in the range of low doses, it would also be of interest to investigate to what extent observations ex vivo adequately represent the behavior in vivo. In order to reduce the increased statistical uncertainties in the low dose range, future improvements in the field of automated evaluation of \(\gamma\)-H2AX+53BP1 containing foci and tracks could be helpful. Further objectives of future research projects could be investigations focussing on correlations between the absorbed dose-dependent induction and repair of DNA damage and clinical parameters as well as an analysis of DNA damage over several therapy cycles. In the context of the analysis of clinical parameters, it is conceivable that biodosimetric assessments could enhance personalized treatment planning or the prediction of therapy success, thus contributing, in the long-term, to an optimization of nuclear medicine therapies. KW - Nuklearmedizin KW - Dosimetrie KW - Radionuklid KW - DNS-Doppelstrangbruch KW - Biomarker KW - Medizinphysik KW - gamma-H2AX KW - 53BP1 KW - nuclear medicine KW - dosimetry KW - radionuclide KW - DNA damage KW - medical physics Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-223904 ER - TY - THES A1 - Kunz, Andreas Steven T1 - Vergleich von 3D-konformaler und intensitätsmodulierter Strahlentherapie beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom T1 - Comparison of 3D conformal and intensity modulated radiotherapy in non-small cell lung cancer N2 - Die vorliegende Arbeit soll dazu dienen, die Strahlentherapie bei Patienten mit histologisch gesichertem, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach 3D-konformalem sowie intensitätsmoduliertem Schema anhand definierter Outcome-Parameter und ihrer Nebenwirkungsraten zu vergleichen. Insgesamt wurde für diese monozentrisch durchgeführte Studie mit retrospektivem Design ein Kollektiv aus 111 Patienten/-innen untersucht. Anhand des untersuchtem Kollektivs konnte gezeigt werden, dass beide Therapieverfahren bezüglich der Überlebensraten und der Rezidiv- bzw. Metastasierungshäufigkeit im Rahmen des beobachteten Studienzeitraums miteinander vergleichbar sind. Auch für die Häufigkeit akuter Therapie-assoziierter Nebenwirkungen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Bestrahlungstechniken nachgewiesen werden; dagegen trat eine chronische Strahlenpneumonitis häufiger in der Patientengruppe auf, die primär eine 3D-CRT erhalten hatte. N2 - The purpose of this study is to compare radiotherapy in patients with histologically confirmed non-small cell lung cancer treated by means of 3D conformal as well as intensity modulated regimens on the basis of defined outcome parameters and their side effect rates. A total of 111 patients were examined for this monocentric study with retrospective design. On the basis of the investigated collective, it could be shown that both therapy methods are comparable with each other with regard to the survival rates and the recurrence or metastasis frequency within the observed study period. Also regarding the frequency of acute therapy-associated side effects, no significant difference between the two radiation techniques could be demonstrated; in contrast, chronic radiation pneumonitis occurred more frequently in the patient group that had primarily received 3D-CRT. KW - Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom KW - Strahlentherapie KW - 3D-konformale Radiotherapie KW - Intensitätsmodulierte Radiotherapie KW - 3D-conformal radiotherapy KW - intensity modulated radiotherapy Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253399 ER - TY - THES A1 - Kranz, Stefanie T1 - Morbidität von Nebennieren-Inzidentalomen mit (möglicher) autonomer Cortisol-Sekretion – Eine retro- und prospektive Studie mit dem Patientenkollektiv des Universitätsklinikums Würzburg von 1998 bis 2017 T1 - Morbidity of adrenal incidentalomas with (possible) autonomous cortisol secretion – A retro- and prospective study with the patient collective of the University Hospital Würzburg from 1998 to 2017 N2 - Aufgrund des zunehmenden Einsatzes von Schnittbildgebungen werden immer mehr Nebennieren-Raumforderungen zufällig entdeckt. Häufig ist bei diesen Zufallsbefunden („Inzidentalome“) laborchemisch eine „autonome Cortisol-Sekretion“ auffällig, ohne dass jedoch klinische Zeichen eines Glukokortikoid-Exzesses sichtbar wären. Ein florides Cushing-Syndrom führt bekanntermaßen zu einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität. Ziel unserer Untersuchung war es, die Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren und Ereignisse bei Patienten mit einem Nebennieren-Inzidentalom zu ermitteln. Hierbei wurden die Adenome hinsichtlich ihrer sekretorischen Aktivität in drei Subgruppen eingeteilt („nicht-funktionell“, „mögliche autonome Cortisol-Sekretion“ und „autonome Cortisol-Sekretion“) und getrennt voneinander betrachtet. Die vorliegende Einzelzenter-Studie umfasst einen Zeitraum von 20 Jahren und beinhaltet sowohl retro- als auch prospektive Elemente. Insgesamt konnten 260 Patienten mit einem Nachsorgeintervall von durchschnittlich fast 9 Jahren inkludiert werden. Die Raten von arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus und Dyslipidämie stiegen mit zunehmender Cortisol-Sekretion an; dies war sowohl bei der Erstdiagnose als auch bei der letzten erfassten Nachsorge zu beobachten. Patienten mit einem nicht-funktionellen Adenom wiesen nach der Erstdiagnose eine signifikant geringere Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse auf als Patienten mit einer autonomen Cortisol-Sekretion. Mittels einer multivariaten Cox-Regression wurden die Höhe des Serumcortisols im Dexamethason-Suppressionstest und eine positive Eigenanamnese als signifikante Einflussfaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse ermittelt. Eine klinisch unterschwellige, jedoch chronische Cortisol-Exposition im Sinne einer autonomen Cortisol-Sekretion erhöht demnach das Risiko der betroffenen Patienten für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. N2 - Due to the increased use of cross-sectional imaging, more and more adrenal masses are discovered incidentally. Frequently, these incidental findings ("incidentalomas") reveal "autonomic cortisol secretion" by laboratory tests, but without clinical signs of glucocorticoid excess. Florid Cushing's syndrome is known to lead to increased cardiovascular morbidity and mortality. The aim of our study was to determine the prevalence of cardiovascular risk factors and events in patients with adrenal incidentaloma. For this purpose, the adenomas were divided into three subgroups ("nonfunctional", "possible autonomous cortisol secretion" and "autonomous cortisol secretion") with respect to their secretory activity and are considered separately. The present single-center study covers a 20-year period and includes both retrospective and prospective elements. A total of 260 patients with an average follow-up period of almost 9 years were included. Rates of arterial hypertension, diabetes mellitus, and dyslipidemia increased with an elevated cortisol secretion; this was detected both at initial diagnosis and at the last follow-up. Patients with nonfunctional adenoma had a significantly lower incidence of cardiovascular events after initial diagnosis than patients with autonomic cortisol secretion. Using multivariate Cox regression, the level of serum cortisol in the dexamethasone suppression test and a positive self-reported history of cardiovascular events were found to be significant factors influencing the occurrence of cardiovascular events. Subclinical but chronic cortisol exposure in the sense of autonomic cortisol secretion thus increases the risk of affected patients for the development of cardiovascular diseases. KW - Nebenniere KW - Morbidität KW - Nebenniereninzidentalom KW - Incidentaloma KW - Inzidentalom Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252987 ER - TY - THES A1 - Lex, Veronika T1 - Auswirkung verschiedener Ausreifungscocktails auf die Kreuzpräsentationsfähigkeit dendritischer Zellen T1 - Effect of different maturation cocktails on cross-presentation ability of dendritic cells N2 - Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung optimaler DCs für die Generierung von therapeutischen Tumorvakzinen. Neben den essenziellen Eigenschaften der DCs wie der Migrationsfähigkeit, der Hochregulation kostimulatorischer Moleküle sowie der Zytokinausschüttung, ist auch die optimale Aufnahme von Tumor-spezifischen Antigenen und deren Präsentation besonders wichtig, um eine effiziente Immunantwort zur ermöglichen. Wichtigstes Ziel war es über einen optimalen Ausreifungscocktail der DCS eine effektive Antwort der zytotoxischen CD8\(^+\)-Zellen zu erzielen. Dies geschieht im Rahmen der Präsentation von z.B. exogenen Antigenen wie in unserem Falle eines CMV-Proteins über den Weg der sogenannten Kreuzpräsentation. Hierzu wurde im Rahmen dieser Arbeit der in unserer Klinik etablierte zytokinbasierte Ausreifungscocktail (IL-1β, TNFα) mit einem Ausreifungscocktail, welcher Toll-like-Rezeptor-Agonisten mit PGE\(_2\) kombiniert, verglichen. Wir konnten erstmals zeigen, dass PGE\(_2\) nicht nur einen Einfluss auf die Ausreifung, Zytokinproduktion und somit Migrationsfähigkeit der DCs hat wie in der Literatur beschrieben, sondern auch auf die Kreuzpräsentationsfähigkeit exogener Antigene. Das Weglassen von PGE\(_2\) im Cocktail 2 führte zu einer signifikant besseren Kreuzpräsentationsfähigkeit. Somit lässt sich durch unsere Experimente auf eine hemmende Wirkung von PGE\(_2\) auf die T-Zell-Aktivierung über die Kreuzpräsentation schließen. Als mögliche Schlussfolgerung unserer Experimente sollte bei der Arbeit mit Antigenen, welche über Kreuzpräsentation eine T-Zell-Antwort auslösen (Proteine, Tumorlysat, long-peptides) auf die Zugabe von PGE\(_2\) im Ausreifungscocktail verzichtet werden. N2 - The aim of this work was to develop optimal dentritic cells (DCs) for the generation of therapeutic tumor vaccines. Besides the essential properties of DCs such as migration ability, upregulation of costimulatory molecules as well as cytokine release, the optimal uptake of tumor-specific antigens and their presentation is also particularly important to enable an efficient immune response. The most important goal was to achieve an effective response of cytotoxic CD8\(^+\) cells via an optimal maturation cocktail for DCs. This is done in the context of the presentation of e.g. exogenous antigens like in our case a CMV protein via cross-presentation. For this purpose, we compared the cytokine-based maturation cocktail (IL-1β, TNFα) established in our clinic with a maturation cocktail combining Toll-like receptor agonists with prostaglandin E2 (PGE\(_2\)). We were able to show for the first time that PGE\(_2\) not only has an impact on maturation, cytokine production and thus migratory ability of DCs as described in the literature, but also on the cross-presentation ability of exogenous antigens. Elimination of PGE\(_2\) in cocktail 2 resulted in significantly better cross-presentation ability. Thus, our experiments suggest an inhibitory effect of PGE\(_2\) on T-cell activation via cross-presentation. As a possible conclusion of our experiments, the addition of PGE\(_2\) in the maturation cocktail should be avoided when working with antigens that trigger a T cell response via cross-presentation (proteins, tumor lysate, long-peptides). KW - Dendritische Zelle KW - Toll-like-Rezeptoren KW - Tumor KW - Prostaglandin E2 KW - T-Lymphozyt KW - Kreuzpräsentation KW - Antigenspezifische T-Zelle KW - Ausreifungscocktail Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253334 ER - TY - CHAP A1 - Kraft, Stephan T1 - Wo liegt die „Höhe 317“, und wann starb Gottfried Benns Bruder Siegfried? „In memoriam Höhe 317“ als Grenzfall eines Anlassgedichts T2 - Gelegenheitslyrik in der Moderne. Tradition und Transformation einer Gattung N2 - Kein Abstract verfügbar. KW - Benn, Gottfried / In memoriam Höhe 317 KW - Anlassgedicht Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252892 PB - Peter Lang CY - Bern u.a. ER - TY - THES A1 - Schäbler, Stefan T1 - Charakterisierung des circadianen Drosophila Metaboloms unter Zuhilfenahme massenspektrometrischer Methoden T1 - Characterization of the circadian Drosophila metabolome by applying mass-spectrometry-based approaches N2 - Die Fähigkeit sich an die Rotation der Erde und den daraus resultierenden Tag- und Nacht-Rhythmus anzupassen, basiert auf einer komplexen Regulation verschiedener physiologischer Prozesse. Auf molekularer Ebene liegt diesen Prozessen eine Orchestration von Uhr-Genen zugrunde – auch als innere Uhr bezeichnet – die einen aktivierenden bzw. reprimierenden Einfluss auf die Expression einer Vielzahl weiterer Gene hat. Ausgehend von dieser Regulation lassen sich auf unterschiedlichsten Ebenen tageszeitabhängige, wiederkehrende Rhythmen beobachten. Während diese wiederkehrenden Rhythmen auf einigen Ebenen bereits gut erforscht und beschrieben sind, gibt es weitere Ebenen wie den Metabolismus, über die das Wissen bisher noch begrenzt ist. So handelt es sich bei Drosophila beispielsweise um den Organismus, dessen innere Uhr auf molekularer Ebene wahrscheinlich mit am besten charakterisiert ist. Dennoch ist bisher nur wenig über Stoffklassen bekannt, deren Metabolismus durch die innere Uhr kontrolliert wird. Zwar konnte bereits gezeigt werden, dass sich eine gestörte innere Uhr auf die Anlage der Energiespeicher auswirkt, inwiefern dies allerdings einen Einfluss auf dem intermediären Stoffwechsel hat, blieb bisher weitgehend unerforscht. Auch die Frage, welche Metaboliten wiederkehrende, tageszeitabhängige Rhythmen aufweisen, wurde bisher nur für eine begrenzte Anzahl Metaboliten untersucht. Bei der hier durchgeführten Arbeit wurden deshalb zunächst die globalen Metabolit-Profile von Fliegen mit einer auf molekularer Ebene gestörten inneren Uhr (per01) mit Fliegen, die über eine funktionale Uhr verfügen (CantonS), zu zwei Zeitpunkten verglichen. Um die Anzahl der zeitgleich untersuchten Gewebe und somit die Komplexität der Probe zu reduzieren, wurden hierfür die Köpfe von den Körpern der Fliegen getrennt und separat analysiert. Beide Körperteile wurden sowohl auf kleine hydrophile als auch auf hydrophobe Metaboliten hin mittels UPLC-ESI-qTOF-MS untersucht. Die anschließend durchgeführte, statistische Analyse brachte hervor, dass sich Unterschiede zwischen den beiden Fliegenlinien besonders in den Spiegeln der essentiellen Aminosäuren, den Kynureninen, den Pterinaten sowie den Spiegeln der Glycero(phospho)lipiden und Fettsäureester zeigten. Bei den Lipiden zeigte sich, dass die Auswirkungen weniger ausgeprägt für die Anlage der Speicher- und Strukturlipide als für die Intermediate des Lipidabbaus, die Diacylglycerole (DAGs) sowie die Acylcarnitine (ACs), waren. Um zu bestätigen, dass die inneren Uhr tatsächlich einen regulatorischen Einfluss auf die ausgemachten Stoffwechselwege hat, wurden anschließend die Spiegel aller Mitglieder darauf hin untersucht, ob diese wiederkehrende, tageszeitabhängige Schwankungen aufweisen. Hierfür wurden Proben alle zwei Stunden über drei aufeinanderfolgende Tage genommen und analysiert, bevor mittels JTK_CYCLE eine statistische Analyse der Daten durchgeführt und die Metaboliten herausgefiltert wurden, die ein rhythmisches Verhalten bei einer Periodenlänge von 24h zeigten. Hierbei bestätigte sich, dass besonders die Mitglieder des intermediären Lipidmetablismus hiervon betroffen waren. So konnten zwar auch für einige Aminosäuren robuste Rhythmen ausgemacht werden, besonders ausgeprägt waren diese jedoch erneut bei den DAGs und den ACs. Die abschließende Untersuchung letzterer unter Freilaufbedingungen (DD) sowie in per01 brachte hervor, dass die ausgemachten Rhythmen unter diesen Bedingungen entweder nicht mehr detektiert werden konnten oder deutlich abgeschwächt vorlagen. Lediglich zwei kurzkettige ACs zeigten auch unter DD-Bedingungen statistisch signifikante Rhythmen in ihren Spiegeln. Dies spricht dafür, dass neben der Regulation durch die innere Uhr weitere Faktoren, wie beispielsweise das Licht, eine entscheidende Rolle zu spielen scheinen. N2 - The ability to adapt to the rotation of the earth and to the resulting day and night rhythm is based on a complex regulation of various endogenous processes. At the molecular level, these processes are based on an orchestration of clock genes - also known as the endogenous clock – which have an activating or repressing influence on the expression of diverse clock-controlled genes. Based on this regulation, recurring rhythms depending on the time of day can be observed at various levels, ranging from gene expression to behavior. While these recurring rhythms have been well characterized on certain output levels, little is known, however, on other levels like their influence on metabolism. Drosophila for example, is an organism whose endogenous clock is probably best characterized at the molecular level. However, little is known about substance classes and metabolic pathways that are controlled by the endogenous clock. It has already been shown that an impaired endogenous clock affects energy storage, but how an impaired clock influences intermediary lipid metabolism remains still unknown. Additionally, little is known on metabolites or metabolite classes, that display recurring, time-dependent rhythms. So far this has only been studied for certain metabolites or metabolite classes. Therefore, we compared global metabolite profiles at two timepoints between flies with an impaired endogenous clock (per01) and WT flies, possessing a functional clock (CantonS). In order to reduce the number of different tissues studied at once and thus the complexity of the sample, fly heads were separated from fly bodies and analyzed separately. In both body parts levels of small hydrophilic and hydrophobic metabolites were studied using UPLC-ESI-qTOF-MS. The subsequent statistical analysis revealed differences between the two fly lines, associated with the metabolism of essential amino acids, kynurenines, pterinates, glycero(phospho)lipids and fatty acid esters. Closer inspection of the lipid classes being affected revealed, that the effects were less pronounced for the formation of storage- and structural- lipids, compared to the intermediates of lipid degradation, the diacylglycerols (DAGs) and acylcarnitines (ACs). In order to confirm that the endogenous clock has indeed a regulatory influence on these metabolic pathways, the levels of all members were studied in a time-course experiment to determine, whether they display recurring, time-of-day-dependent fluctuations. For this purpose, samples were taken every two hours for three consecutive days, with heads and bodies analyzed separately, before a statistical analysis was carried out using JTK_CYCLE. The results were then filtered for those metabolites that showed a rhythmic behavior with a period length of 24 hours. The results confirmed that members of the intermediary lipid metabolism were particularly affected. Although robust rhythms could be detected for some amino acids, multiple DAG and AC species showed even more pronounced rhythms. The subsequent analysis of the latter under freerunning conditions (DD) and in per01 showed that the identified rhythms either diminished completely under these conditions or were significantly weakened. Only two short-chain ACs showed statistically significant rhythms in their levels under DD conditions. This suggests that in addition to regulation by the internal clock, other factors, such as light, seem to play a crucial role. KW - Drosophila KW - Lipidomik KW - LC-MS KW - Biochemische Analyse KW - Tagesrhythmus KW - QTOF KW - metabolomics KW - circadian rhythms KW - Metabolomik Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251908 ER - TY - THES A1 - Zebner, Jasper T1 - Zusammenhang zwischen EKG-Parametern und Serumkonzentrationen der trizyklischen Antidepressiva Amitriptylin und Doxepin T1 - Correlation between ECG-Parameters and serum-levels of tricyclic antidepressants Amitriptyline and Doxepine N2 - Viele Studien weisen auf einen Zusammenhang zwischen einer verlängerten QTc-Zeit und dem Auftreten von Torsade-de-Pointes-Tachyarrhythmien und dem plötzlichen Herztod hin. Auch AV-Blockierungen und Schenkelblöcke erhöhen das Risiko für kardiale Erkrankungen und Ereignisse deutlich. Eine direkte Beziehung zwischen Serumspiegeln der trizyklischen Antidepressiva und der Verlängerung der PQ-, QRS- oder QTc-Zeit wurde bisher jedoch nicht untersucht. Aus diesem Anlass wurde in dieser Arbeit nun versucht, eine Korrelation zwischen den Serumspiegeln der trizyklischen Antidepressiva Amitriptylin und Doxepin bzw. ihrer Metabolite und einigen EKG-Parametern zu identifizieren und zu beschreiben. Hierfür wurden die Daten von 172 Patienten der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie untersucht, die eine Serumspiegelbestimmung des Talspiegels im Steady-State der TZA einen Tag vor, einen Tag nach oder am selben Tag einer EKG-Ableitung erhalten hatten und keine pathologischen Elektrolytwerte vorwiesen. In der Rangkorrelation zeigte sich ein signifikanter positiver Zusammenhang zwischen Nortriptylin-Spiegel und QTcB (r = 0,24; p < 0,05) sowie QTcH (r = 0,205; p < 0,05), zwischen Nortriptylin und QTcF und QTcLC lag dieser Zusammenhang auf Trendniveau. Zwischen PQ-Zeit und Nortriptylin- (r = 0,226; p < 0,05) sowie Summenkonzentration (r = 0,195; p < 0,05) zeigte sich ebenfalls ein signifikanter positiver Zusammenhang. Im Mann-Whitney-U-Test waren die QTc-Zeiten der Patienten mit Summenspiegeln aus Amitriptylin und Nortriptylin jenseits der Warnschwelle von 300 ng/ml signifikant länger als bei den Patienten mit niedrigeren Summenspiegeln (QTcB = 449 zu 432 ms; QTcF = 423 zu 410 ms; QTcH = 423 zu 410 ms; QTcLC = 421 zu 409 ms; p < 0,05) und auch die PQ-Zeit dieser Gruppe war signifikant verlängert (PQ = 163 zu 179 ms; p < 0,05). Ähnliches galt für das Patientenkollektiv mit einem Nortriptylin-Spiegel oberhalb des Referenzbereichs von 170 ng/ml. Dieses zeigte signifikant längere QTc-Zeiten nach allen Korrekturmethoden (QTcB = 457 zu 432 ms; QTcF = 430 zu 409 ms; QTcH = 429 zu 410 ms; QTcLC = 427 zu 409 ms; p < 0,01) und zudem längere PQ- (164 zu 180 ms; p < 0,05) und QRS-Zeiten (98 zu 107 ms; p = 0,054). Diese Ergebnisse machen deutlich, dass eine regelmäßige EKG-Kontrolle während der Einnahme von trizyklischen Antidepressiva notwendig ist, um kardiale Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen und diesen vorzubeugen. Ebenso wichtig sind regelmäßige Serumspiegelbestimmungen, um das Risiko durch erhöhte Serumspiegel jenseits der Warnschwellen bzw. Referenzbereiche frühzeitig zu erkennen. Eine Beachtung der Tagesdosis allein reicht hier explizit nicht aus. N2 - Correlation between ECG-Parameters and serum-levels of tricyclic antidepressants Amitriptyline and Doxepine KW - Antidepressivum KW - Arzneimittelüberwachung KW - Q-T-Verlängerung KW - Therapeutic drug monitoring KW - qtc KW - nortriptyline KW - amitriptyline Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252707 ER - TY - THES A1 - Lux, Thomas Joachim T1 - Characterization of Junctional Proteins in the Dorsal Root Ganglion of Rats with Traumatic Nerve Injury T1 - Charakterisierung von Junktionsproteinen im Spinalganglion von Ratten mit traumatischer Nervenverletzung N2 - In my thesis, I characterized aGPCRs Adgrl1 and Adgrl3, tight junction proteins and the blood-DRG-barrier in rats’ lumbar dorsal root ganglions after traumatic neuropathy. In contrast to the otherwise tightly sealed barriers shielding neural tissues, the dorsal root ganglion’s neuron rich region is highly permeable in its healthy state. Furthermore, the DRG is a source of ectopic signal generation during neuropathy; the exact origin of which is still unclear. I documented expression of Adgrl1 and Adgrl3 in NF200 + , CGRP + and IB4 + neurons. One week after CCI, I observed transient downregulation of Adgrl1 in non-peptidergic nociceptors (IB4+). In the context of previous data, dCirl deletion causing an allodynia-like state in Drosophila, our research hints to a possible role of Adgrl1 nociceptive signal processing and pain resolution in neuropathy. Furthermore, I demonstrated similar claudin-1, claudin-12, claudin-19, and ZO-1 expression of the dorsal root ganglion’s neuron rich and fibre rich region. Claudin-5 expression in vessels of the neuron rich region was lower compared to the fibre rich region. Claudin-5 expression was decreased one week after nerve injury in vessels of the neuron rich region while permeability for small and large injected molecules remained unchanged. Nevertheless, we detected more CD68+ cells in the neuron rich region one week after CCI. As clinically relevant conclusion, we verified the high permeability of the neuron rich regions barrier as well as a vessel specific claudin-5 downregulation after CCI. We observed increased macrophage invasion into the neuron rich region after CCI. Furthermore, we identified aGPCR as potential target for further research and possible treatments for neuropathy, which should be easily accessible due to the blood-DRG-barriers leaky nature. Its precise function in peripheral tissues, its mechanisms of activation, and its role in pain resolution should be evaluated further. N2 - Die vorliegende Arbeit charakterisiert die aGPCR Adgrl1 und Adgrl3, repräsentative Tight Junction Proteine, sowie die Blut-Spinalganglion-Schranke in lumbalen Spinalganglien von Ratten mit und ohne traumatische Neuropathie. Die hohe Permeabilität der zellulären, neuronenreichen Region von Spinalganglien in naiven Tieren ist eine der wenigen Ausnahmen der sonst sehr dichten Barrieren des Nervensystems. Ich konnte die Expression von Adgrl1 und Adgrl3 in NF200+ , CGRP+ und IB4+ Neuronen nachweisen. Eine Woche nach CCI war die Adgrl1 Expression in nicht-peptidergen Nozizeptoren (IB4+ ) vorübergehend herabreguliert. Zusätzlich konnten wir eine ähnliche Expression von Claudin-1, Claudin-12, Claudin-19 und ZO-1 in der neuronenreichen sowie der faserreichen Region zeigen. Claudin-5 ist in Gefäßen der neuronenreichen Region niedriger exprimiert als in Gefäßen der faserreichen Region. Nach Nervenläsion war die Claudin-5 Immunoreaktivität in Gefäßen der neuronenreichen Region reduziert, die Permeabilität für große und kleine Moleküle jedoch unverändert. Allerdings konnten wir nach traumatischer Nervenverletzung vermehrt Makrophagen in der neuronenreichen Region nachweisen. Weiterhin haben wir einen neuen endogenen antinozizeptiven Rezeptor, Adrlg1, ähnlich den Opioidrezeptoren, als potenzielles, und aufgrund der permeablen Blut-Spinalganglion-Schranke therapeutisch gut erreichbares, Target für die antineuropathische Therapie identifiziert. KW - Neuropathy KW - Neuropathic Pain KW - Claudin KW - Latrophilin KW - Tight Junction Proteins KW - Dorsal Root Ganglion Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251926 ER - TY - THES A1 - Nakchbandi, Luis T1 - Adaptives motorisches Lernen und seine Konsolidierung bei Multipler Sklerose T1 - Adaptive motor learning and its consolidation in Multiple Scerosis N2 - Der Verlauf der Multiplen Sklerose ist heterogener Natur; die Fähigkeit zu einem intakten adaptiven motorischen Lernen und einer intakten Konsolidierung könnten einen milden Krankheitsverlauf begünstigen. In der vorliegenden Arbeit wurden das adaptive motorische Lernen und seine Konsolidierung bei MS-Patienten im Vergleich zu neurologisch gesunden Kontrollprobanden untersucht; außerdem wurde das Verhältnis dieser Formen des Lernens zu klinischen und apparativen Parametern des Krankheitsprogresses untersucht. Dazu führten 20 MS-Patienten und 20 Kontrollprobanden eine visuoadaptive Lernaufgabe durch. Hierzu sollten mittels Computerbildschirm und Computermaus geradlinige Zielbewegungen zwischen einem Startpunkt und einem Zielpunkt wechselnder Lokalisation durchgeführt werden, wobei in einem Rotationsmodus eine externe Ablenkung der Zielbewegung im Uhrzeigersinn eingeführt wurde, welche auszugleichen war. Die Übungssitzung wurde nach 24 Stunden und nach 72 Stunden wiederholt. Analysiert wurden die Richtungsfehler der Zielbewegungen, die Adaptationsrate an die Ablenkung und die Retention der erlernten Adaptation bis zur Folgesitzung. Motorische Einschränkung wurde durch den EDSS-Score und den 9-Loch-Stecktest quantifiziert, zentralnervöse Läsionslast wurde mittels cMRT und MEP ermittelt. Die Adaptation und Lernfähigkeit innerhalb einer Übungssitzung waren in der Patienten- und der Kontrollgruppe vergleichbar; jedoch zeigte sich eine signifikant verminderte Retentionsrate in der Patientengruppe an den Folgeuntersuchungstagen im Vergleich zur Kontrollgruppe. In den Korrelationsanalysen und Subgruppenvergleichen innerhalb der Patientengruppe nach Stratifizierung aufgrund von EDSS-Score, 9-Lochstecktest und zentralnervöser Läsionslast im MRT konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen klinischer Beeinträchtigung bzw. zentralnervöser Läsionslast auf der einen Seite und Adaptation bzw. Konsolidierung auf der anderen Seite identifiziert werden. Jedoch zeigte sich in der Patientengruppe für den ersten Nachuntersuchungstag eine signifikant höhere Retentionsrate in der Subgruppe mit geringerer Leistung im 9-Lochsteck-Test. Insgesamt deuten die vorliegenden Daten auf eine erhaltene Fähigkeit zu adaptivem motorischen Lernen und somit auf eine erhaltene rasch einsetzende Neuroplastizität bei leicht bis mittelgradig betroffenen MS-Patienten hin; jedoch sprechen die Daten für eine eingeschränkte Konsolidierungsfähigkeit. Zentralnervöse Läsionslast scheint Motoradaptation und Konsolidierung nicht zu verhindern. Das genaue Verhältnis der Motoradapation und Konsolidierung zum klinischen Funktionserhalt konnte nicht genauer aufgeklärt werden. Um die genaue Beziehung zwischen Motoradaptation und Konsolidierung und klinischer Beeinträchtigung bzw. ZNS-Läsionen zu eruieren, bedarf es weiterer Studien. N2 - Multiple Sclerosis is a heterogenous disease. The intact ability of motor adaptation and consolidation could contribute to a favorable clinical course of the disease. We aimed to evaluate the adaptive motor learning and its consolidation in people with multiple sclerosis compared to neurologically healthy individuals. Further we analyzed its relationship to clinical and paraclinical parameters of disease course. Therefore 20 people with MS and 20 healthy individuals performed a visuoadaptive motor task. Participants sat in front of a computer screen and performed straight movements from a central starting point towards targets of varying positions with a computer mouse. Later a perturbation was introduced rotating the movement 30° clockwise. The aim was to compensate for the perturbation. The training session was repeated after 24 hours and after 72 hours. We measured the directional error, the rate of adaptation to the perturbation and the rate of retention on the following sessions. Motor impairments were estimated by the EDSS-Score and the 9-Hole-Peg-Test, CNS lesions were evaluated with cranial MRI and MEP. The adaptive learning within the training sessions was comparable in the MS group and the control group. However, the retention rate after 24 hours and after 72 hours was significantly lower in the MS group compared to the control group. The correlation analyses and the subgroup analyses after stratifying the MS group by EDSS-Score, 9-Hole-Peg-Test and CNS lesion load showed no consistent relation between motor adaptation and consolidation on the one hand and clinical impairments and CNS lesion load on the other hand. However, the retention rate after 24 hours was significantly higher in the MS-subgroup with more impaired hand function measured by the 9-Hole-Peg-Test. Our data indicate a preserved motor adaptation and therefore a preserved rapid-onset plasticity in people with MS with mild to moderate disease course. However, the data suggest an impaired consolidation in people with MS. CNS lesions seem not to prevent adaptive learning and consolidation. The exact relationship between motor learning and consolidation on the one hand and preservation of motor function on the other hand could not be unraveled. There are more studies needed to evaluate the relationship between motor adaptation/consolidation and clinical impairment and CNS lesion load. KW - Multiple Sklerose KW - Konsolidierung KW - motorisches Lernen KW - Neuronale Plastizität KW - Visuomotorisches Lernen KW - Motoradaptation KW - visuomotorisches Lernen KW - Motorkonsolidierung KW - Neuroplastizität KW - multiple sclerosis KW - consolidation KW - visuoadaptive motor task KW - neuronal plasticity KW - motor learning Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252465 ER - TY - THES A1 - Viswanathan, Aravindan T1 - Biochemical and structural characterisation of modules within the SMN complex T1 - Biochemische und strukturelle Charakterisierung von Modulen des SMN-Komplexes N2 - Cellular proteome profiling revealed that most biomolecules do not exist in isolation, but rather are incorporated into modular complexes. These assembled complexes are usually very large, consisting of 10 subunits on an average and include either proteins alone, or proteins and nucleic acids. Consequently, such macromolecular assemblies rather than individual biopolymers perform the vast majority of cellular activities. The faithful assembly of such molecular assemblies is often aided by trans-acting factors in vivo, to preclude aggregation of complex components and/or non-cognate interactions. A paradigm for an assisted assembly of a macromolecular machine is the formation of the common Sm/LSm core of spliceosomal and histone-mRNA processing U snRNPs. The key assembly factors united in the Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) and the Survival Motor Neuron (SMN) complexes orchestrate the assembly of the Sm/LSm core on the U snRNAs. Assembly is initiated by the PRMT5-complex subunit pICln, which pre-arranges the Sm/LSm proteins into spatial positions occupied in the mature U snRNPs. The SMN complex subsequently binds these Sm/LSm units, displaces pICln and catalyses the Sm ring closure on the Sm-site of the U snRNA. The SMN complex consists of the eponoymous SMN protein linked in a modular network of interactions with eight other proteins, termed Gemins 2-8 and Unrip. Despite functional and structural characterisation of individual protein components and/or sub-complexes of this assembly machinery, coherent understanding of the structural framework of the core SMN complex remained elusive. The current work, employing a combined approach of biochemical and structural studies, aimed to contribute to the understanding of how distinct modules within the SMN complex coalecse to form the macromolecular SMN complex. A novel atomic resolution (1.5 Å) structure of the human Gemin8:7:6 sub-complex, illustrates how the peripheral Gemin7:6 module is tethered to the SMN complex via Gemin8’s C-terminus. In this model, Gemin7 engages with both Gemin6 and Gemin8 via the N- and C-termini of its Sm-fold like domain. This highly conserved interaction mode is reflected in the pronounced sequence conservation and identical biochemical behaviour of similar sub-complexes from divergent species, namely S. pombe and C. elegans. Despite lacking significant sequence similarity to the Sm proteins, the dimeric Gemin7:6 complex share structural resemblance to the Sm heteromers. The hypothesis that the dimeric Gemin7:6 functions as a Sm-surrogate during Sm core assembly could not be confirmed in this work. The functional relevance of the structural mimicry of the dimeric Gemin7:6 sub-complex with the Sm heterodimers therefore still remains unclear. Reduced levels of functional SMN protein is the cause of the devastating neurodegenerative disease, Spinal Muscular Atrophy (SMA). The C-terminal YG-zipper motif of SMN is a major hot-spot for most SMA patient mutations. In this work, adding to the existing inventory of the human and fission yeast YG-box models, a novel 2.2 Å crystal structure of the nematode SMN’s YG-box domain adopting the glycine zipper motif has been reported. Furthermore, it could be assessed that SMA patient mutations mapping to this YG-box domain greatly influences SMN’s self-association competency, a property reflected in both the human and nematode YG-box biochemical handles. The shared molecular architecture and biochemical behaviour of the nematode SMN YG-box domain with its human and fission yeast counterparts, reiterates the pronounced conservation of this oligomerisation motif across divergent organisms. Apart from serving as a multimerization domain, SMN’s YG-box also acts as interaction platform for Gemin8. A systematic investigation of SMA causing missense mutations uncovered that Gemin8’s incorporation into the SMN complex is influenced by the presence of certain SMA patient mutations, albeit independent of SMN’s oligomerisation status. Consequently, loss of Gemin8 association in the presence of SMA patient mutations would also affect the incorporation of Gemin7:6 sub-complex. Gemin8, therefore sculpts the heteromeric SMN complex by bridging the Gemin7:6 and SMN:Gemin2 sub-units, a modular feature shared in both the human and nematode SMN complexes. These findings provide an important foundation and a prospective structural framework for elucidating the core architecture of the SMN complex in the ongoing Cryo-EM studies. N2 - Systematische Untersuchungen von zellulären Bestandteilen haben gezeigt, dass viele Proteine nicht isoliert, sondern vielmehr in modularen Komplexen organisiert vorliegen. Mit durchschnittlich zehn Untereinheiten sind diese Komplexe sehr groß, wobei sie entweder ausschließlich aus Proteinen oder aber aus Proteinen und Nukleinsäuren bestehen können. Daher wird der Großteil zellulärer Aktivitäten nicht von einzelnen Biopolymeren, sondern von makromolekularen Komplexen verrichtet. Die Zusammenlagerung dieser Komplexe wird in vivo häufig von Hilfsfaktoren unterstützt, um die Aggregation der Einzelkomponenten und/oder unspezifische Wechselwirkungen zu verhindern. Ein Beispiel für eine derartige Zusammenlagerungshilfe ist die Bildung des Sm/LSm-Cores der mRNA-prozessierenden U snRNPs. Dabei wird die Anlagerung von Sm/LSm Proteinen an die U snRNAs durch eine Anzahl von Hilfsfaktoren orchestriert, die in Protein-Arginin-Methyltransferase 5 (PRMT5)- und dem Survival Motor Neuron (SMN)-Komplexen organisiert sind. Die Zusammenlagerung wird durch die PRMT5-Untereinheit pICln initiiert, die die räumliche Anordnung von Sm/LSm-Proteinen in höher-geordneten Komplexen stabilisiert. Diese werden anschließend auf den SMN-Komplex übertragen, wobei pICln verdrängt und die Verbindung mit der Sm-Seite der U snRNA sichergestellt wird. Der SMN-Komplex besteht aus dem SMN-Protein, das in einem modularen Netzwerk mit acht weiteren Proteinen (Gemins 2-8 und Unrip) interagiert. Auch wenn funktionale und strukturelle Charakterisierungen einzelner Proteinkomponenten und Module dieser Zusammenlagerungs-Maschinerie vorliegen, steht ein tiefergehendes Verständnis des strukturellen Organisation des Gesamt-Komplexes noch aus. In der vorliegenden Arbeit sollte unter Anwendung biochemischer und struktureller Techniken ein Beitrag dazu geleistet werden, die Interaktionen der verschiedenen Komponenten innerhalb des SMN-Komplexes zu verstehen, die so die dreidimensionale Organisation des SMN-Komplexes zu verstehen. Eine neuartige Kristallstruktur des humanen Gemin8:7:6-Subkomplexes bei einer Auflösung von 1.5 Å zeigt, wie der periphere Gemin7:6-Abschnitt durch den C-Terminus von Gemin8 zum SMN-Komplex dirigiert wird. In diesem Modell interagiert Gemin7 sowohl mit Gemin6 als auch Gemin8 über den N- und C-Terminus der Sm-ähnlichen Domäne. Dieser hochkonservierte Interaktionsmodus wird in der erwähnten konservierten Sequenz und dem gleichen biochemischen Verhalten ähnlicher Subkomplexe in divergenten Spezies einschließlich S. pombe und C. elegans widergespiegelt. Obwohl es keine signifikante Übereinstimmung mit der Sequenz von Sm-Proteinen gibt, weist der dimere Gemin7:6-Komplex markante strukturelle Ähnlichkeit mit dem einem Sm-Heterodimer auf. Die Annahme, der dimere Gemin7:6-Subkomplex würde als Hilfsfaktor über die direkte Interaktion mit Sm-Proteinen fungieren konnte in der vorliegenden Arbeit nicht bestätigt werden. Folglich bleibt die Funktion des dimeren Gemin7:6-Subkomplexes im Kontext der SMN-Zusammenlagerungsmaschinerie unklar. Verringerte Mengen des funktionellen SMN-Proteins sind die Ursache für die neurodegenerative Erkrankung Spinale Muskelatrophie (SMA). Das C-terminale YG-Zipper-Motiv von SMN stellt einen Hotspot für die meisten SMA-Mutationen dar. In dieser Arbeit wurde der bereits bekannten YG-Box aus H. sapiens und S. pombe eine neuartige Kristallstruktur der SMN YG-Box aus C. elegans mit einer Auflösung von 2.2 Å hinzugefügt. Zusätzlich wurde gezeigt, dass SMA-verursachende Missense-Mutationen in der YG-Box einen beträchtlichen Einfluss auf die Selbst-Interaktion von SMN haben, was aus biochemischen Versuchen mit der YG-Box aus H. sapiens und C. elegans ersichtlich wurde. Der molekulare Aufbau und das biochemische Verhalten der SMN YG-Box aus C. elegans, S. pombe und H. sapiens betont die Konservierung dieses Oligomerisierungsmotives über mehrere Organismen hinweg. Neben der Funktion als Multimerisationsdomäne dient die YG-Box von SMN auch als Interaktionsplattform für Gemin8. Eine systematische Untersuchung von SMA-verursachenden Missense-Mutationen ergab, dass die Einbindung von Gemin8 in den SMN-Komplex durch definierte Substitutionen massiv beeinflusst wird. Interessanterweise ist dieser Bindungsdefekt unabhängig vom SMN-Oligomerisierungsstatus. Demzufolge würde diese Klasse von SMA-Mutationen spezifisch die Inkorporation des Gemin7:6-Subkomplexes beeinflussen. Die Resultate dieser Arbeit bilden eine wichtige Grundlage für weitere strukturelle Untersuchungen des SMN-Komplexes über Kryo-Elektronenmikroskopie. KW - SMN complex KW - Macromolecular machine KW - Structural organisation KW - Proteom KW - Motoneuron Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-194749 ER - TY - THES A1 - Grunz, Katharina T1 - Regionalanästhesien in der Geburtshilfe - Eine Analyse neuroaxialer Verfahren in der Frauenklinik des Universitätsklinikums Würzburg T1 - Anesthesia in Obstetrics - An Analysis of Neuroaxial Procedures N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Qualitäts- und Komplikationsanalyse von Regionalanästhesien in der Geburtshilfe der Universitäts-Frauenklinik Würzburg. Zu diesem Zweck wurden die monozentrisch innerhalb eines Jahres (1.1.2018 - 31.12.2018) erhobenen Daten von 763 Gebärenden, die zur Unterstützung des Geburtsvorgangs eine Periduralanästhesie, eine kombinierte Spinal- und Periduralanästhesie oder eine reine Spinalanästhesie zur sekundären Sectio erhielten, ausgewertet. In die Betrachtung miteinbezogen wurden das Erfordernis von Mehrfachpunktionen und anästhesiologischen Verfahrenswechseln, die Katheterliegedauer sowie das Auftreten von Infektionen und Postpunktionskopfschmerz. In der vorliegenden Studie verliefen 73,0% der durchgeführten Regionalanästhesien komplikationslos. Das mit Abstand häufigste unerwünschte Ereignis war die Notwendigkeit zur Mehrfachpunktion (21,6%). Die Durchführung von Mehrfachpunktionen war häufiger nötig bei Patientinnen mit höherem BMI und vorbestehender Skoliose, was in erster Linie auf die erschwerten Punktionsverhältnisse zurückgeführt werden kann. Die Katheterliegedauer war mit durchschnittlich 11:35 Stunden kürzer als in Kollektiven mit Regionalanästhesieverfahren bei viszeralchirurgischen Eingriffen, wobei sich die prä- und postpartale Katheter-in-situ-Zeit im Gesamtkollektiv nicht wesentlich unterschieden. Eine signifikant längere Katheterverweildauer konnte bei Geburten per Sectio gegenüber Spontangeburten gezeigt werden. Während bezüglich der Liegedauer zwischen Erst- und Mehrfachgebärenden nach der Geburt kein Unterschied bestand, war in der Subgruppe der Multipara ein signifikant kürzeres Zeitfenster zwischen Katheteranlage und Entbindung zu beobachten. Infektionszeichen und Postpunktionskopfschmerz traten im Rahmen der Regionalanästhesie äußerst selten auf. Insbesondere kam es im gesamten Kollektiv zu keiner manifesten Infektion, die auf die lumbale Punktion zurückzuführen war. Zusammenfassend kann postuliert werden, dass Regionalanästhesieverfahren in der Geburtshilfe, trotz der für die Patientin und den durchführenden Anästhesisten anspruchsvollen Gesamtsituation, ein komplikationsarmes Prozedere darstellen. N2 - The aim of the present study was to analyze the quality and complication rate of regional anesthesia in obstetrics at the University Hospital Würzburg. For this purpose, data of 763 parturients, who received either epidural anesthesia or combined spinal epidural anesthesia for birth pain control, or spinal anesthesia for cesarean, were collected within one year (January 1st – December 31st 2018). The number of skin punctures, changes in anesthesiologic procedures, catheter duration time, and the incidence of infections and post dural puncture headache were analyzed retrospectively. In 73% of patients, regional anesthesia for childbirth was performed without any form of complication. The most common adverse event by far was the need for multiple skin punctures during catheter positioning (21.6%). Multiple punctures were frequently required in patients with a higher BMI and pre-existing scoliosis, which may be attributed to the more difficult puncture conditions. The average catheter duration time was 11:35 hours, which is considerably shorter than catheter duration reported for pain control after visceral surgery. A significantly longer catheter duration was found for births by cesarean compared to vaginal deliveries. While no difference was ascertained between primiparous and multiparous women in postdelivery catheter duration, multiparous had a significant shorter predelivery catheterization time. Signs of infection and post dural puncture headache occurred very rarely during regional anesthesia. Most importantly, no major infection due to the lumbar puncture was documented in the entire patient group. In summary, the presented study results confirm that, despite the overall challenge for both the patient and the performing anesthesiologist, regional anesthesia in obstetrics is a safe procedure with very few complications. KW - Epiduralanästhesie KW - Spinalanästhesie KW - Geburtshilfe KW - Komplikation KW - Regionalanästhesie KW - Katheterliegedauer KW - Postpunktionskopfschmerz KW - Obstetrics KW - Regional anesthesia KW - Catheter duration KW - Complication KW - Post dural puncture headache Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251417 ER - TY - THES A1 - Other, Katharina T1 - Expression des Chemokinrezeptors CCR7 in normalen, benignen und malignen Nebennierengeweben und seine Auswirkung auf den Krankheitsverlauf beim Nebennierenkarzinom T1 - Expression of the chemokine receptor CCR7 in normal adrenal gland and benign and malignant adrenal tumors and its correlation with clinical outcome in adrenocortical carcinoma N2 - Die Bindung des Chemokinrezeptors CCR7 mit seinen Liganden CCL19 und CCL21 initiiert neben immunmodulatorischen auch antiapoptotische Effekte und beeinflusst die Geschwindigkeit der Zellmigration. Ein Zusammenhang zwischen CCR7-Expression und Lymphknotenmetastasierung sowie Gesamtüberleben ist für verschiedene Tumor-Entitäten dokumentiert. In der vorliegenden Arbeit wird erstmalig die CCR7-Expression in der Nebenniere, bei Nebennierenadenomen (ACA) und beim Nebennierenkarzinom (ACC) untersucht. Methoden: Es wurden insgesamt 252 Nebennierengewebe (ACC n=128, ACC-Metastasen n=61, ACA n=59, normale Nebennieren n=4) mittels immunhistochemischer Färbung und 37 Gewebe (ACC n=9, ACA n=24, normale Nebennieren n=4) mittels quantitativer real-time PCR auf CCR7-Expression hin untersucht. Anschließend wurden die Beziehungen zwischen CCR7-Level (dargestellt durch einen semiquantitativen H-Score) und ACC-Metastasierung, dem Gesamt- und progressionsfreien Überleben der Patienten und verschiedenen klinischen bzw. histopathologischen Parametern wie ENSAT-Stadium, Hormonsekretion und Ki67-Index analysiert. Ergebnisse: CCR7 konnte in allen untersuchten Nebennierengeweben in unterschiedlicher Intensität nachgewiesen werden. In der gesunden Nebenniere fand sich eine starke CCR7-Expression in den äußeren Rindenzonen und dem Nebennierenmark. In den ACA zeigten sich vor allem in endokrin-inaktiven Adenomen (EIA, H-Score 2.4) und cortisolproduzierenden Adenomen (CPA, H-Score 2.3) hohe CCR7-Werte. EIA wiesen damit signifikant höhere CCR7-Level verglichen mit ACC und aldosteronproduzierenden Adenomen (APA) auf, deren H-Score bei 1.8 bzw. 1.3 lagen. CPA hatten eine signifikante höhere CCR7-Expression als APA (p<0.005). Bei den Nebennierenkarzinomen fand sich ein signifikanter Unterschied zwischen der CCR7-Membran-Expression von Lymphknotenmetastasen und den Primärtumoren (H-Score: 2.5 vs. 1.8; p<0.001), sowie zwischen Lymphknotenmetastasen und Lokalrezidiven (H-Score: 2.5 vs. 1.6; p<0.001) und Lymphknotenmetastasen und Lungenmetastasen (H-Score: 2.5 vs. 1.7; p=0.03). Hinweise für eine Korrelation zwischen CCR7-Expression und der Tumorgröße, der Hormonproduktion oder verschiedener Prognosefaktoren (ENSAT-Stadium, Weiss-Score, Ki67-Index) fanden sich nicht. Patienten mit Lymphknotenmetastasen bei Diagnose des ACC wiesen in ihren Primärtumoren signifikant höhere CCR7-Level auf als Patienten ohne Lymphknotenmetastasen (H-Score Mittelwert: 2.1 vs. 1.7; p=0.02). Die CCR7-Expression hatte in diesem Patientenkollektiv keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamt- oder das progressionsfreie Überleben. In der Tendenz erlitten Patienten mit hoher CCR7-Expression einen früheren Tumorprogress. Schlussfolgerung: CCR7 ist regelhaft in den unterschiedlichen Nebennierengeweben exprimiert. Entsprechend der Beobachtungen bei anderen Karzinomerkrankungen, war eine hohe CCR7-Expression mit tendenziell kürzerer progressionsfreier Zeit und einer frühen Lymphknotenmetastasierung assoziiert. Um zu klären, welche weitere Rolle CCR7 in der gesunden Nebenniere und den Nebennierentumoren spielt, sind weitere Untersuchungen notwendig. N2 - The chemokine receptor CCR7 and its ligands CCL19 and CCL21 are involved in the chemotaxis of cells of the immune system to and within lymphoid organs and CCR7 has been reported as a key factor of survival of cells and regulation of migratory speed. Correlations between lymph node metastasis, overall survival and CCR7 expression in different types of cancer are well documented. No data exist on CCR7 expression and its influence on adrenocortical carcinomas (ACC). Methods: CCR7 expression was investigated by qRT-PCR and immunohistochemistry in 252 tissues of adrenal gland (ACC n=128, metastases of ACC n=61, adrenocortical adenomas (ACA) n=59, normal adrenal glands n=4). The relationships between the CCR7 expression levels and clinical/histopathological parameters (i.e. ENSAT tumor stage, Ki67 index, Weiss score, metastasis status, progression free and overall survival) were investigated. Results: CCR7 was expressed in all investigated samples and it is highly expressed in the medulla and outer adrenocortical zones. Aldosterone-producing adenomas showed significantly lower CCR7 protein levels (H-score 1.3) compared to non-functioning (H-score 2.4) and cortisol-producing adenomas (H-score 2.3), whereas protein expression was variable in ACC. In ACC, CCR7 protein expression was significantly higher in lymph node metastases (H-score 2.5) compared to primary tumors (H-score 1.8), local recurrences (H-Score 1.6) or lung metastases (H-score 1.7). No significant correlation was seen for tumor size, hormone production or known prognostic factors (ENSAT tumor stage, Ki67 or Weiss score). Patients with lymph node metastasis at primary diagnosis have significant higher CCR7 expression in their primary tumor than patients without lymph node metastasis (2.1 vs. 1.7; p=0.02). In contrast to other tumor entities, CCR7 expression had no significant impact on patients’ survival but patients with higher CCR7 expression showed a trend towards shorter progression free survival. Conclusion: CCR7 is expressed on mRNA and protein level across normal adrenals, benign adrenocortical tumors, as well as ACCs. Patients with higher CCR7 expression showed a trend towards shorter progression free survival and early lymph node metastasis. CCR7 could play a role in adrenocortical homeostasis. KW - Nebenniere KW - Nebennierentumor KW - Chemokinrezpetor KW - CCR7 KW - C-C Chemokinrezeptor 7 KW - Nebennierenkarzinom KW - Nebennierengewebe KW - adrenocortical carcinoma Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251934 ER - TY - THES A1 - Schmeller, Christof T1 - Uniform distribution of zero ordinates of Epstein zeta-functions T1 - Gleichverteilung von Imaginärteilen nichttrivialer Nullstellen der Epsteinschen Zetafunktion N2 - The dissertation investigates the wide class of Epstein zeta-functions in terms of uniform distribution modulo one of the ordinates of their nontrivial zeros. Main results are a proof of a Landau type theorem for all Epstein zeta-functions as well as uniform distribution modulo one for the zero ordinates of all Epstein zeta-functions asscoiated with binary quadratic forms. N2 - Die vorliegende Arbeit untersucht, bei welchen Epsteinschen Zetafunktionen die Imaginärteile der nichttrivialen Nullstellen gleichverteilt modulo eins sind. Als zentrales Ergebnis wird dies für alle Epsteinschen Zetafunktionen, die durch binäre quadratische Formen gebildet werden, bewiesen. Außerdem wird unter anderem Landau's Theorem für alle Epsteinschen Zetafunktionen gezeigt. KW - Zetafunktion KW - Epstein, Paul KW - Gleichverteilung KW - Epstein zeta-function KW - Uniform distribution modulo one KW - Landau type theorem Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251999 ER - TY - THES A1 - Trippen, Raimund Dieter T1 - Phänotypisierung von Effektor T-Zellen bei Juveniler Idiopathischer Arthritis (JIA) T1 - Phenotyping of effector T cells in Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) N2 - Background: Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) is a heterogeneous disease with unknown etiology of arthritis for more than six weeks in patients aged under 16 years. Human Cytomegalovirus (HCMV) is a lymphotropic betaherpesvirus that persists in the human body and causes ongoing stimulation of the effector T-cell system. For both, JIA and HCMV, a premature immunosenescence is shown. Aim: To investigate the potential influence of HCMV on the prematurely altered immune system of JIA patients. Methods: T-cell phenotype, intracellular cytokine production and the expression of chemokine receptors were measured by flow cytometry (FACS). HCMV serostatus was measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Phenotype and cytokine production of lymphocytes derived from JIA patients and healthy donors were compared regarding their HCMV serostatus. Results: Both JIA patients and healthy donors showed an association between HCMV seropositivity and immunosenescence resulting in low proportions of naive T-cells and relatively higher proportions of differentiated T-cells. Within the JIA patients HCMV seropositivity was associated with higher intracellular IFNγ production. T-cells in JIA patients showed a higher CCR5 expression in association with HCMV seropositivity. This association was not seen in healthy donors. Conclusion: The T-cell phenotype was similarly associated with HCMV in JIA patients and healthy donors. In contrast, JIA patients showed evidence of TH1 predominance in association with HCMV seropositivity. Regarding CCR5 this effect is significantly stronger in JIA patients than in healthy donors. The present study suggests that HCMV associated changes of the T-cell differentiation may be corroborated in JIA patients. N2 - Hintergrund: Die Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA) ist eine heterogene Erkrankung mit unbekannter Ätiologie der Arthritis bei Patientinnen und Patienten unter 16 Jahren für mehr als sechs Wochen. Das Humane Zytomegalievirus (HCMV) ist ein lymphotropes Betaherpesvirus, das im menschlichen Körper persistiert und eine anhaltende Stimulation des Effektor-T-Zell-Systems bewirkt. Sowohl für JIA als auch für HCMV zeigt sich eine vorzeitige Immunoseneszenz. Ziel: Untersuchung des potenziellen Einflusses von HCMV auf das vorzeitig gealterte Immunsystem von JIA-Patientinnen und Patienten. Methoden: T-Zell-Phänotyp, intrazelluläre Zytokinproduktion und die Expression von Chemokinrezeptoren wurden mittels Durchflusszytometrie (FACS) gemessen. Der HCMV-Serostatus wurde mittels Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) gemessen. Phänotyp und Zytokinproduktion von Lymphozyten von JIA-Patientinnen und Patienten und Gesundkontrollen wurden hinsichtlich ihres HCMV-Serostatus verglichen. Ergebnisse: Sowohl JIA-Patientinnen und Patienten als auch Gesundkontrollen zeigten einen Zusammenhang zwischen HCMV-Seropositivität und Immunseneszenz, nämlich geringere Anteile naiver T-Zellen und relativ höhere Anteile an differenzierten T-Zellen. Bei den JIA-Patientinnen und Patienten war die HCMV-Seropositivität mit einer höheren intrazellulären IFNγ-Produktion verbunden. T-Zellen bei JIA-Patientinnen und Patienten zeigten eine höhere CCR5-Expression in Verbindung mit HCMV-Seropositivität. Diese Assoziation wurde bei Gesundkontrollen nicht beobachtet. Schlussfolgerung: Der T-Zell-Phänotyp war bei JIA-Patientinnen und Patienten und Gesundkontrollen ähnlich mit HCMV assoziiert. Im Gegensatz dazu zeigten JIA-Patientinnen und Patienten Hinweise auf eine TH1-Dominanz in Verbindung mit HCMV-Seropositivität. Bei CCR5 ist dieser Effekt bei JIA-Patientinnen und Patienten signifikant stärker als bei Gesundkontrollen. Die vorliegende Studie legt nahe, dass HCMV-assoziierte Veränderungen der T-Zell-Differenzierung bei JIA-Patientinnen und Patienten bestätigt werden können. KW - Juvenile idiopathische Arthritis KW - Humanes Cytomegalievirus KW - Immunsystem KW - Immunoseneszenz KW - Immunosenescence Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252026 ER - TY - THES A1 - Janzen, Dieter T1 - Functional analysis of ion channels and neuronal networks in 2D and 3D \(in\) \(vitro\) cell culture models T1 - Funktionelle Analyse von Ionenkanälen und neuronalen Netzwerken in 2D und 3D \(in\) \(vitro\) Zellkulturmodellen N2 - In the central nervous system, excitatory and inhibitory signal transduction processes are mediated by presynaptic release of neurotransmitters, which bind to postsynaptic receptors. Glycine receptors (GlyRs) and GABAA receptors (GABAARs) are ligand-gated ion channels that enable synaptic inhibition. One part of the present thesis elucidated the role of the GlyRα1 β8 β9 loop in receptor expression, localization, and function by means of amino acid substitutions at residue Q177. This residue is underlying a startle disease phenotype in the spontaneous mouse model shaky and affected homozygous animals are dying 4-6 weeks after birth. The residue is located in the β8 β9 loop and thus part of the signal transduction unit essential for proper ion channel function. Moreover, residue Q177 is involved in a hydrogen network important for ligand binding. We observed no difference in ion channel trafficking to the cellular membrane for GlyRα1Q177 variants. However, electrophysiological measurements demonstrated reduced glycine, taurine, and β alanine potency in comparison to the wildtype protein. Modeling revealed that some GlyRα1Q177 variants disrupt the hydrogen network around residue Q177. The largest alterations were observed for the Q177R variant, which displayed similar effects as the Q177K mutation present in shaky mice. Exchange with structurally related amino acids to the original glutamine preserved the hydrogen bond network. Our results underlined the importance of the GlyR β8 β9 loop for proper ion channel gating. GlyRs as well as GABAARs can be modulated by numerous allosteric substances. Recently, we focused on monoterpenes from plant extracts and showed positive allosteric modulation of GABAARs. Here, we focused on the effect of 11 sesquiterpenes and sesquiterpenoids (SQTs) on GABAARs. SQTs are compounds naturally occurring in plants. We tested SQTs of the volatile fractions of hop and chamomile, including their secondary metabolites generated during digestion. Using the patch-clamp technique on transfected cells and neurons, we were able to observe significant GABAAR modulation by some of the compounds analyzed. Furthermore, a possible binding mechanism of SQTs to the neurosteroid binding site of the GABAAR was revealed by modeling and docking studies. We successfully demonstrated GABAAR modulation by SQTs and their secondary metabolites. The second part of the thesis investigated three-dimensional (3D) in vitro cell culture models which are becoming more and more important in different part of natural sciences. The third dimension allows developing of complex models closer to the natural environment of cells, but also requires materials with mechanical and biological properties comparable to the native tissue of the encapsulated cells. This is especially challenging for 3D in vitro cultures of primary neurons and astrocytes as the brain is one of the softest tissues found in the body. Ultra-soft matrices that mimic the neuronal in vivo environment are difficult to handle. We have overcome these challenges using fiber scaffolds created by melt electrowriting to reinforce ultra-soft matrigel. Hence, the scaffolds enabled proper handling of the whole composites and thus structural and functional characterizations requiring movement of the composites to different experimental setups. Using these scaffold-matrigel composites, we successfully established methods necessary for the characterization of neuronal network formation. Before starting with neurons, a mouse fibroblast cell line was seeded in scaffold-matrigel composites and transfected with the GlyR. 3D cultured cells displayed high viability, could be immunocytochemically stained, and electrophysiologically analyzed. In a follow-up study, primary mouse cortical neurons in fiber-reinforced matrigel were grown for up to 21 days in vitro. Neurons displayed high viability, and quantification of neurite lengths and synapse density revealed a fully formed neuronal network already after 7 days in 3D culture. Calcium imaging and patch clamp experiments demonstrated spontaneous network activity, functional voltage-gated sodium channels as well as action potential firing. By combining ultra-soft hydrogels with fiber scaffolds, we successfully created a cell culture model suitable for future work in the context of cell-cell interactions between primary cells of the brain and tumor cells, which will help to elucidate the molecular pathology of aggressive brain tumors and possibly other disease mechanisms. N2 - Im zentralen Nervensystem wird die exzitatorische und inhibitorische Signaltransduktion durch die präsynaptische Ausschüttung von Neurotransmittern, die an postsynaptische Rezeptoren binden, gesteuert. Glycinrezeptoren (GlyRs) und GABAA-Rezeptoren (GABAARs) sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die die synaptische Inhibition ermöglichen. Ein Teil der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich mit dem Einfluss des GlyRα1 β8 β9-Loops auf Expression, Lokalisation und Funktion des Rezeptors. Dazu wurde ein Aminosäureaustausch an Position Q177 durchgeführt, welche dem Startle-Krankheit-Phänotyp des spontanen Mausmodells shaky zugrunde liegt. Betroffene homozygote Tiere versterben 4-6 Wochen nach Geburt. Die Position befindet sich im β8 β9-Loop und ist damit Teil einer Signaltransduktionseinheit, die essenziell für die korrekte Rezeptorfunktion ist. Zudem ist Position Q177 teil eines Wasserstoffbrückennetzwerks, welches für die Ligandenbindung erforderlich ist. Wir konnten keinen Einfluss der GlyRα1Q177-Varianten auf den Transport des Rezeptors zur Zellmembran feststellen. Allerdings zeigten elektrophysiologische Messungen eine verringerte Wirksamkeit von Glycin, Taurin und β Alanin verglichen mit dem Wildtyp-Protein. Mithilfe von Proteinmodellierung konnte gezeigt werden, dass manche der GlyRα1Q177-Varianten das Wasserstoffbrückennetzwerk im Umfeld von Position Q177 stören. Die größten Effekte wurden bei der Q177R-Variante beobachtet, die sich ähnlich zur Q177K-Mutation der shaky-Maus verhielt. Der Austausch zu einer Aminosäure, die strukturell ähnlich zum ursprünglichen Glutamin ist, störte das Wasserstoffbrückennetzwerk hingegen nicht. Unsere Ergebnisse zeigen, wie wichtig der GlyR β8 β9-Loop für die Aufrechterhaltung der Rezeptorfunktion ist. Sowohl GlyRs als auch GABAARs können durch verschiedenste allosterische Substanzen moduliert werden. Zuletzt zeigten wir positive allosterische Modulation von GABAARs durch Monoteperne aus Pflanzenextrakten. Hier haben wir uns auf den Effekt von 11 Sesquiterpenen und Sesquiterpenoiden (SQTs) auf GABAARs fokussiert. SQTs sind natürlich in Pflanzen vorkommende Stoffe. Wir testeten SQTs aus dem flüchtigen Anteil von Hopfen und Kamille, sowie deren sekundäre Metaboliten, die während der Verdauung entstehen. Mithilfe der Patch-Clamp-Methode konnten wir in transfizierten Zellenlinien und neuronalen Primärzellen signifikante Modulation von GABAARs durch einige der SQTs beobachten. Außerdem wurde mithilfe von Docking-Simulationen eine mögliche Bindung von SQTs in der Neurosteroid-Bindungstasche gezeigt. Zusammengefasst haben wir erfolgreich die Modulation von GABAARs durch SQTs und deren sekundäre Metaboliten demonstriert. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich mit dreidimensionalen (3D) in vitro Zellkulturmodellen, die zunehmend an Bedeutung gewinnen. Die dritte Dimension erlaubt die Entwicklungen von komplexen Modellen, die sich der natürlichen Umgebung von Zellen annähern. Dafür werden Materialien benötigt, deren mechanische und biologische Eigenschaften denen des ursprünglichen Gewebes der eingeschlossenen Zellen ähneln. Dies ist insbesondere eine Herausforderung bei 3D in vitro Kulturen von primären Neuronen und Astrozyten, da das Gehirn eines der weichsten Gewebe des Körpers ist. Ultraweiche Matrizen, welche die neuronale Umgebung nachahmen, sind schwer zu handhaben. Wir haben dieses Problem gelöst, indem wir ultraweiches Matrigel mit Fasergerüsten verstärkten, die mithilfe von Melt Electrowriting gedruckt wurden. Somit können diese Matrigel-Faser-Komposite für strukturelle und funktionelle Experimente benutzt werden, die häufige Bewegung und Transport der Proben voraussetzen. Mit diesen Matrigel-Faser-Kompositen haben wir Methoden etabliert, die für die Charakterisierung von neuronalen Netzwerken erforderlich sind. Anstelle von Neuronen haben wir dafür eine Mausfibroblasten-Zelllinie benutzt und mit dem GlyR transfiziert. Zellen in den Matrigel-Faser-Komposite zeigten eine hohe Viabilität, konnten immunocytochemisch angefärbt werden, und mithilfe von elektrophysiologischen Methoden gemessen werden. Darauf aufbauend haben wir primäre kortikale Mausneurone in faserverstärktem Matrigel für bis zu 21 Tage wachsen lassen. Die Neurone zeigten eine hohe Viabilität und durch Quantifikation von Neuritenlänge und Synapsendichte konnte ein vollständig ausgeformtes Netzwerk nach 7 Tagen in 3D-Kultur demonstriert werden. Mithilfe von Calcium-Imaging und Patch-Clamp-Experimenten wurden spontane Netzwerkaktivität, funktionelle spannungsgesteuerte Natriumkanäle, sowie Aktionspotentiale nachgewiesen. Somit konnten wir durch Kombination von einem ultraweichen Hydrogel mit Fasergerüsten erfolgreich ein Zellkulturmodell entwickeln, das zukünftig für die Erforschung von Zell-Zell-Interaktionen zwischen primären Gehirnzellen und Tumorzellen benutzt werden kann. Damit kann die molekulare Pathologie von aggressiven Hirntumoren und möglicherweise anderen Krankheitsmechanismen weiter aufgeklärt werden. KW - Zellkultur KW - Ionenkanal KW - Aminobuttersäure KW - Glycin KW - Rezeptor KW - 3D cell culture KW - neuronal network KW - ion channel KW - glycine receptor KW - GABA receptor KW - 3D-Zellkultur KW - Nervennetz KW - Glycinrezeptor KW - GABA-Rezeptor Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251700 ER - TY - THES A1 - Dombrovski, Veaceslav T1 - Software Framework to Support Operations of Nanosatellite Formations T1 - Software Framework für die Unterstützung des Betriebs von Nanosatelliten-Formationen N2 - Since the first CubeSat launch in 2003, the hardware and software complexity of the nanosatellites was continuosly increasing. To keep up with the continuously increasing mission complexity and to retain the primary advantages of a CubeSat mission, a new approach for the overall space and ground software architecture and protocol configuration is elaborated in this work. The aim of this thesis is to propose a uniform software and protocol architecture as a basis for software development, test, simulation and operation of multiple pico-/nanosatellites based on ultra-low power components. In contrast to single-CubeSat missions, current and upcoming nanosatellite formation missions require faster and more straightforward development, pre-flight testing and calibration procedures as well as simultaneous operation of multiple satellites. A dynamic and decentral Compass mission network was established in multiple active CubeSat missions, consisting of uniformly accessible nodes. Compass middleware was elaborated to unify the communication and functional interfaces between all involved mission-related software and hardware components. All systems can access each other via dynamic routes to perform service-based M2M communication. With the proposed model-based communication approach, all states, abilities and functionalities of a system are accessed in a uniform way. The Tiny scripting language was designed to allow dynamic code execution on ultra-low power components as a basis for constraint-based in-orbit scheduler and experiment execution. The implemented Compass Operations front-end enables far-reaching monitoring and control capabilities of all ground and space systems. Its integrated constraint-based operations task scheduler allows the recording of complex satellite operations, which are conducted automatically during the overpasses. The outcome of this thesis became an enabling technology for UWE-3, UWE-4 and NetSat CubeSat missions. N2 - Seit dem Launch des ersten CubeSats im Jahr 2003, hat die Komplexität der Nanosatelliten stetig zugenommen. Um mit den wachsenden Anforderungen Schritt zu halten und gleichzeitig nicht auf die Hauptvorteile einer CubeSat Mission zu verzichten, wird eine einheitliche Protokoll- und Softwarearchitektur für den gesamten Weltraum- und Bodensegment vorgeschlagen. Diese Arbeit schlägt eine einheitliche Software- und Protokoll-Architektur vor als Basis für Softwareentwicklung, Tests und Betrieb von mehreren Pico-/Nanosatelliten. Im Gegensatz zu Missionen mit nur einem CubeSat, erfordern künftige Nanosatelliten-Formationen eine schnellere und einfachere Entwicklung, Vorflug-Tests, Kalibrierungsvorgänge sowie die Möglichkeit mehrere Satelliten gleichzeitig zu betreiben. Ein dynamisches und dezentrales Compass Missionsnetzwerk wurde in mehreren CubeSat-Missionen realisiert, bestehend aus einheitlich zugänglichen Knoten. Die Compass-Middleware wurde entwickelt, um sowohl die Kommunikation als auch funktionale Schnittstellen zwischen allen beteiligten Software und Hardware Systemen in einer Mission zu vereinheitlichen: Rechner des Bedienpersonals, Bodenstationen, Mission-Server, Testeinrichtungen, Simulationen und Subsysteme aller Satelliten. Mit dem Ansatz der modellbasierten Kommunikation wird auf alle Zustände und Funktionen eines Systems einheitlich zugegriffen. Die entwickelte Tiny Skriptsprache ermöglicht die Ausführung von dynamischem Code auf energiesparenden Systemen, um so in-orbit Scheduler zu realisieren. Das Compass Operations Front-End bietet zahlreiche grafische Komponenten, mit denen alle Weltraum- und Bodensegment-Systeme einheitlich überwacht, kontrolliert und bedient werden. Der integrierte Betrieb-Scheduler ermöglicht die Aufzeichnung von komplexen Satellitenbetrieb-Aufgaben, die beim Überflug automatisch ausgeführt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden zur Enabling-Technologie für UWE-3, UWE-4 und NetSat Missionen. T3 - Forschungsberichte in der Robotik = Research Notes in Robotics - 23 KW - Kleinsatellit KW - Softwaresystem KW - Kommunikationsprotokoll KW - Betriebssystem KW - Compiler KW - Satellite formation KW - Distributed computing KW - Compass framework KW - Model based mission realization KW - Model based communication Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-249314 SN - 978-3-945459-38-6 ER - TY - THES A1 - Kreiser, Laura T1 - Hartgewebe-chirurgische Therapie der obstruktiven Schlafapnoe des Erwachsenen - eine Literaturanalyse mit Evidenztabellen T1 - Skeletal surgical theraphy of obstructive sleep apnea in adults - a systematic literature review N2 - Ein nicht erholsamer Schlaf kann vielfältige Konsequenzen sowohl gesundheitlicher als auch ökonomischer Art aufweisen. Das durch den demografischen Wandel in seiner Bedeutung zunehmende obstruktive Schlafapnoesyndrom kann mit seinen gesundheitlichen Risiken weitreichende Auswir- kungen auf das Individuum besitzen sowie signifikante gesellschaftliche Risiken und Kosten bergen. Wichtig erscheint demnach, sich der Bedeutung dieser Erkrankung bewusst zu werden und die Notwendigkeit der Therapie zu erkennen. Ziel dieser Arbeit bestand darin, die knochenchirurgischen Therapiemethoden als kausalen Therapieansatz der OSA aus der Primärliteratur darzustellen, deren Wirksamkeit insbesondere im Vergleich zur CPAP-Therapie zu eruieren und darauf aufbauend gegebenenfalls notwendige Diagnostik und prädisponierende Faktoren für einen chirurgischen Erfolg herauszuarbeiten. Dies geschah im Rahmen der Leitlinienerstellung der aktuellen S3-Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen, Kapitel „Schlafbezogene Atmungsstörungen bei Erwachsenen“. Hierbei konnten nach definierten Ein- und Ausschlusskriterien in der Datenbank PubMed und den Literaturverzeichnissen relevanter Studien 50 Studien mit insgesamt 1461 Patienten und zumeist niedrigem Evidenzgrad identifiziert werden, die eine Behandlung der OSA mittels Maxillomandibulärem Advancement MMA, Genioglossus Advancement GA oder der Distraktionsosteogenese DO analysierten. Nach neustem Kenntnisstand erscheinen der Apopnoe-Hypopnoe-Index AHI sowie Respiratory-Disturbance-Index RDI als alleiniges Erfolgskriterium obsolet, eine ganzheitliche Betrachtung des Patienten ist unabdingbar. Notwendig ist eine umfassende Diagnostik, welche über eine Polysomnografie hinausgeht. Das MMA zeigt sich im Rahmen dieser Literaturanalyse als erfolgreichste knochenchirurgische Therapiemethode. Auch wenn ein niedriger BMI sowie AHI und eine gering ausgeprägte Tagessymptomatik positive prädiktive Faktoren für einen Therapieerfolg darstellen, erscheint die MMA auch bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit hohem BMI und schwerwiegender OSA erfolgsversprechend, deren Wirksamkeit mit der den Goldstandard setzenden CPAP Therapie in vielfältigen Aspekten ohne signifikanten Unterschied verglichen werden kann. Hierzu zählen unter anderem polysomnografische Werte sowie die Schlafarchitektur und subjektive Veränderungen wie beispielsweise die Tagesmüdigkeit, quantifiziert anhand der Epworth Sleepiness Scale und die subjektive Zufriedenheit. Daneben erfolgte eine detaillierte Auswertung kephalometrischer Daten, der postoperativen Zufriedenheit, des Schnarchens sowie Komplikationen der Behandlungen. Schwierig erscheint allerdings auf der Basis des heutigen Wissenstandes präzise Grenzwerte festzulegen, anhand derer der Einsatz einer chirurgischen Therapie empfohlen werden kann. Die Tatsache der fehlenden Notwendigkeit einer kontinuierlichen Therapie ist ein wichtiger Vorteil dieser kausalen Therapiemethoden. Dennoch benötigt die Schlafmedizin als Querschnittsfach eine Bewertung der therapeutischen Methoden aus unterschiedlichen Sichtweisen. Die knochenchirurgischen Verfahren jedoch lediglich als Zweitlinientherapie anzusehen erscheint nach aktuellem Kenntnisstand obsolet. Die geringe Anzahl an qualitativ hochwertigen Studien erschweren eine differenzierte Aussage. Weitere Studien hoher Evidenz werden zukünftig notwendig sein, um die knochenchirurgischen Therapiemethoden als festen Bestandteil einer fächerübergreifenden Therapie der OSA zu etablieren. N2 - Unrestful sleep can have a variety of consequences, both health-related and economic. Obstructive sleep apnea syndrome, which is growing in importance due to underlying demographic changes, can have far-reaching effects on the individual with its health risks, as well as significant social risks and costs. The aim of this work was to evaluate the primary literature on skeletal surgical therapy methods as a form of causal therapy for OSA and compare their effectiveness to the gold-standard treatment CPAP. This was done within the framework of the guideline development of the S3-guideline "Nonrestorative sleep/sleep disorders", chapter "Sleep-related respiratory disorders in adults" from 2017. By using predefined inclusion and exclusion criteria, 50 studies with a total of 1461 patients and mostly a low level of evidence were identified in the Pub- Med database and the bibliographies of relevant articles, which analyzed the treatment of OSA using maxillomandibular advancement MMA, genioglossus advancement GA or distraction osteogenesis DO. According to the latest knowledge, the apopnea-hypopnea index (AHI) and the respiratory disturbance index (RDI) appear to be obsolete as the sole criteria for success; a holistic view of the patient is essential. Comprehensive diagnostics, which go beyond polysomnography, are necessary. In the context of this literature analysis, MMA is shown to be the most successful bone surgery therapy method. Even though a low BMI and AHI as well as low daily symptomatology are positive predictive factors for a successful therapy, MMA also appears to be effective in carefully selected patients with high BMI and AHI. The efficacy compares to the gold-standard CPAP therapy in many aspects without significant difference. These include polysomnographic values as well as sleep architecture and subjective changes such as daytime sleepiness, quantified using the Epworth Sleepiness Scale, and subjective satisfaction. In addition, a detailed evaluation of cephalometric data, further subjective changes such as snoring and complications of the treatments was performed. However, it seems to be difficult to define precise threshold values on the basis of which the use of surgical therapy can be recommended according to the current literature. The fact that there is no need for continuous therapy, as with CPAP, is an important advantage of the surgical approach. Nevertheless, as a cross-sectional field, sleep medicine needs an evaluation of all therapeutic methods from different points of view. To consider the bone surgical methods only as second-line therapy seems obsolete according to the current state of knowledge. The small number of high-quality studies makes a differentiated statement difficult. Further studies with high evidence will be necessary in the future to establish skeletal surgery as an integral part of an interdisciplinary therapy of OSA. KW - Schlafapnoe KW - Obstruktives Schlaf-Apnoe-Syndrom KW - Hartgewebe-chirurgische Therapie KW - Maxillo Mandibuläres Advancement KW - Genioglossus Advancement KW - Distraktionsosteogenese KW - OSAS Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252084 ER - TY - THES A1 - Möller, Jan T1 - Mechanisms and consequences of µ-opioid receptor dimerization T1 - Mechanismen und Konsequenzen der µ-Opioid-Rezeptor-Dimerisierung N2 - One third of all market approved drugs target G protein coupled receptors (GPCRs), covering a highly diverse spectrum of indications reaching from acute anti-allergic treatment over bloodpressure regulation, Parkinson's disease, schizophrenia up to the treatment of severe pain. GPCRs are key signaling proteins that mostly function as monomers, but for several receptors constitutive dimer formation has been described and in some cases is essential for function. I have investigated this problem using the μ-opioid receptor (µOR) as a model system - based both on its pharmacological importance and on specific biochemical data suggesting that it may present a particularly intriguing case of mono- vs- dimerization. The µOR is the prime target for the treatment of severe pain. In its inactive conformation it crystallizes as homodimer when bound to the antagonist β- funaltrexamine (β-FNA), whereas the active, agonist-bound receptor crystallizes as a monomer. Using single-molecule microscopy combined with superresolution techniques on intact cells, I describe here a dynamic monomer-dimer equilibrium of µORs where dimer formation is driven by specific agonists. The agonist DAMGO, but not morphine, induces dimer formation in a process that correlates temporally and, in its agonist, and phosphorylation dependence with β-arrestin2 binding to the receptors. This dimerization is independent from but may precede µOR internalization. Furthermore, the results show that the μOR tends to stay, on the cell surface, within compartments defined by actin fibers and its mobility is modulated by receptor activation. These data suggest a new level of GPCR regulation that links receptor compartmentalization and dimer formation to specific agonists and their downstream signals. N2 - Abgesehen davon, dass der μ-Opioid-Rezeptor das primäre Zielprotein zur Behandlung schwerer Schmerzen ist, führt die Aktivierung dieses Rezeptors zu einer Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen wie Atemdepression, Obstipation und Drogenabhängigkeit. Um die medizinischen Chemiker bei der Entwicklung neuer Arzneistoffe zu unterstützen, ist das Verständnis der molekularen Funktion insbesondere der Aktivierungs- und Deaktivierungsmechanismen des μ-Opioid-Rezeptors von voranschreitender Bedeutung. Die prominentesten Signalpartner des μ-Opioid-Rezeptors sind G-Proteine des Typs Gi, sowie nach vorheriger Phosphorylierung durch G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen, β- Arrestin2. Die neusten strukturbasierten Bemühungen zur Entwicklung sicherer Opioid-Schmerzmittel waren auf die Herstellung von Signal-selektiven konzentriert, die eine hohe Präferenz für G-Protein-Signalwege aufweisen und somit die β- Arrestin-vermittelten Nebenwirkungen umgehen sollen. In der Tat konnte, durch Knock-in -Mäuse mit phosphorylierungs-defizienten μ-Opioid-Rezeptoren gezeigt werden, dass die analgetischen Effekte verbessert wurden und die Toleranzentwicklung abgeschwächt wurde, wenn der Rezeptor eine Präferenz für den G-Protein Signalweg zeigte. Unerwarteterweise wurden die anderen Nebenwirkungen, wie Atemdepressionen, Obstipation, sowie Entzugssymptome jedoch dadurch verschlimmert. Ein Erklärungsversuch für dieses andauernde Problem bei der Entwicklung sicherer Opioid-Medikamente basiert auf der verminderten intrinsischen Aktivität dieser G- Protein Signalweg-betonten Arzneistoffe. ... KW - Pharmacology KW - Opiatrezeptor KW - Dimere Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219862 ER - TY - THES A1 - Sauter, Amelie Judith T1 - Herzratenvariabilität assoziiert mit der Zunahme von Suizidgedanken während der antidepressiven Therapie in Zusammenhang mit Traumatisierungen in der Kindheit T1 - Heart rate variability associated with suicidality in depressed patients N2 - Die Depression ist eine Erkrankung mit einer hohen Prävalenz, die mit einem hohen Risiko für Suizidalität assoziiert ist. Traumata während der Kindheit gelten als einer der Hauptrisikofaktoren für Depressionen und Suizide. Die Assoziation einer Hyperaktivität des adrenergen Nervensystems und sowohl Depressionen als auch Suizidalität ist gut belegt. Mit einer antidepressiven Behandlung können suizidale Handlungen verhindert werden, jedoch gibt es eine Subgruppe, in der Suizidgedanken während der Therapie neu auftreten oder sich intensivieren (TWOSI). Während bereits mehrere genetische Polymorphismen mit dem Auftreten von Suizidgedanken während der Therapie assoziiert werden konnten, gibt es noch keine geeignete Methode, diese Patienten vor Therapiebeginn zu identifizieren, um deren Krankheitsverlauf genauer zu überwachen. Im Rahmen unserer Studie untersuchten wir stationäre Patienten mit einer depressiven Episode mittels eines Langzeit-EKGs zur Messung der Herzfrequenz und verschiedener Herzratenvariabilitätsparameter. Außerdem wurde bei Studieneinschluss durch einen Selbstbeurteilungsfragebogen verschiedene Formen einer Traumatisierung in der Kindheit erhoben und sowohl bei Aufnahme als auch in den darauffolgenden Wochen eine Fremdbeurteilungsskala zur Erfassung der Suizidgedanken durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass elf der insgesamt 89 Patienten ein Neuauftreten oder eine Verschlechterung von Suizidgedanken zeigten. Hierbei stellte sich heraus, dass TWOSI� Patienten schwerwiegendere emotionale Missbrauchserfahrungen in ihrer Kindheit erlebt hatten. Zudem zeigten diese Patienten eine höhere adrenerge Aktivität, widergespiegelt durch eine erhöhte Herzfrequenz und eine niedrigere Herzratenvariabilität. Somit könnte sich mit zunehmender Schwere der Kindheitstraumatisierung ein Überwiegen der sympathischen Aktivität ergeben, und daraus wiederum ein höheres Risiko für die Intensivierung der Suizidgedanken während der Behandlung. Messungen des autonomen Nervensystems könnten in Zukunft als Werkzeug dienen, Patienten mit einem erhöhten Risiko für TWOSI zu identifizieren. N2 - Depression is a common disorder, which is associated with a high risk of suicidality. Among the many risk factors for both Major Depressive Disorder and suicidality are traumata during childhood. In addition, both conditions are associated with an increase of the adrenergic nervous system. Depression can be treated effectively with antidepressants and antidepressant medication is able to prevent suicide attempts. However, there is a long lasting discussion, if there is an emergence or an increase in suicidal ideation, called treatment emergent suicidal ideation (TESI) or treatment worsening suicidal ideation (TWOSI), caused by antidepressants, especially in the first few weeks of treatment or dose adjustments. Several genetic polymorphisms were identified to be associated with TWOSI, but yet, there is no suitable method to identify patients at risk before initiation of treatment . We recruited 89 depressed in-patients. Treatment Emergent or Worsening Suicidal Ideation (TWOSI) was defined as an emergence or an increase in the Columbia suicide severity rating scale in the first 4 weeks of treatment with antidepressants in a naturalistic setting. In addition, adverse events in childhood were assessed using the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ). We evaluated the adrenergic nervous system measuring heart rate and heart rate variability with a 24-h-ECG-recording in the first week after admission. 11 patients experienced TWOSI. These subjects had a higher score in the emotional abuse section of the CTQ. Patients with an increase in suicidal thoughts had a significantly higher heart rate and significantly lower heart rate variability parameters than the comparison group. Our findings suggest that adverse events in childhood lead to a higher adrenergic arousal and thus to a higher risk to develop suicidal ideation during multimodal treatment of depression including antidepressants. After replication in large studies HRV measures may be used to identify patients at risk for TWOSI. KW - Herzfrequenzvariabilität KW - Depression KW - Suizidalität KW - Trauma Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251779 ER - TY - THES A1 - Neitzke, Hannes T1 - "Maskulin und Feminin schuf er sie" - Die Personennamen in der Hebräischen Bibel im Lichte der Geschlechterdifferenz unter besonderer Berücksichtigung der Frauennamen T1 - "Masculine and Feminine He Created Them" - The Personal Names in the Hebrew Bible in the Light of Gender Difference with Special Reference to Women's Names N2 - Diese Magisterarbeit untersucht die althebräischen biblischen und epigraphischen Personennamen unter dem Gesichtspunkt des Geschlechts. Nach einem Durchgang durch die Forschungsgeschichte zu Frauennamen werden verschiedene Definitionsmöglichkeiten für den Begriff „Frauenname“ diskutiert. Die Spezifika von Frauennamen werden mithilfe der Datenbank ,Althebräische Personennamen‘ (DAHPN) ermittelt und gedeutet, abschließend wird auf die Geburt und Namengebung von Töchtern in der Hebräischen Bibel eingegangen. N2 - This master's thesis examines Ancient Hebrew biblical and epigraphic personal names from the perspective of gender. After a passage through the history of research on women's names, various possible definitions of the term "woman's name" are discussed. The specifics of women's names are identified and interpreted with the help of the database ,Ancient Hebrew Personal Names‘ (DAHPN). Finally, the birth and naming of daughters in the Hebrew Bible is discussed. KW - Bibel. Altes Testament KW - Namenkunde KW - Frauenname KW - Hebräisch KW - Geschlechterforschung KW - Geschlechterdifferenz KW - Gender studies Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251972 ER - TY - BOOK A1 - Wagner, Horst-Günter T1 - Golf von Neapel : Landschaftswandel durch Verstädterung N2 - In vielen mediterranen Küstenniederungen entstand seit 1950 infolge von Gebirgsentvölkerung, Infrastrukturausbau, neuer Gewerbe sowie illegaler Bautätigkeit ein fast lückenloses Verstädterungsband. Am Golf von Neapel konnte dieser Landschaftswandel über eine lange Zeit beobachtet und durch zahlreiche Vergleichsfotos, Kartierungen, Luft- und Satellitenbilder und Interviews dokumentiert werden. Horst-Günter Wagner zeigt in diesem Band die Veränderungen der Küstenebene und erläutert ihre Ursachen. KW - Golf von Neapel KW - Verstädterung KW - Urbanisierung KW - Verstädterungsband KW - Golf von Neapel Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-250525 SN - 978-3-534-40635-7 SN - 978-3-534-40636-4 PB - wbg Academic CY - Darmstadt ER - TY - THES A1 - Kasaragod, Vikram Babu T1 - Biochemical and Structural Basis for the Moonlighting Function of Gephyrin T1 - Biochemische und Strukturelle Basis für die duale Funktionalität von Gephyrin N2 - Neurons are specialized cells dedicated to transmit the nerve impulses throughout the human body across specialized structures called synapses. At the synaptic terminals, a crosstalk between multiple macromolecules regulates the structure and function of the presynaptic nerve endings and the postsynaptic recipient sites. Gephyrin is the central organizer at inhibitory postsynaptic specializations and plays a crucial role in the organization of these structures by anchoring GABAA receptors (GABAAR) and glycine receptors (GlyR) to the postsynaptic membrane. This 93 kDa protein features an N-terminal G domain and a C-terminal E domain and the latter interacts directly with the intracellular loop between transmembrane helices 3 and 4 of certain subunits of the GlyRs and GABAARs. Biochemical and structural analyses have already provided valuable insights into the gephyrin-GlyR interaction. Interestingly, biochemical studies on the gephyrin-GABAAR interaction demonstrated that the GABAARs also depend on the same binding site as the GlyRs for the interaction with the gephyrin, but the molecular basis for this receptor specific interaction of gephyrin was still unknown. Co-crystal structures of GephE-GABAAR α3- derived peptides with supporting biochemical data presented in this study deciphered the receptor-specific interactions of gephyrin in atomic detail. In its moonlighting function, gephyrin also catalyzes the terminal step of the evolutionarily conserved molybdenum cofactor biosynthesis. Molybdenum, an essential transition element has to be complexed with a pterin-based cofactor resulting in the formation of the molybdenum cofactor (Moco). Moco is an essential component at the active site of all molybdenum-containing enzymes with the exception of nitrogenase. Mutations in enzymes involved in this pathway lead to a rare yet severe disease called Moco deficiency, which manifest itself in severe neurodevelopmental abnormalities and early childhood death. Moco biosynthesis follows a complex multistep pathway, where in the penultimate step, the N-terminal G domain of gephyrin activates the molybdopterin to form an adenylated molybdopterin intermediate. In the terminal step, this intermediate is then transferred to the C-terminal E domain of gephyrin, which catalyzes the metal insertion and deadenylation reaction to form active Moco. Previous biochemical and structural studies provided valuable insights into the penultimate step of the Moco biosynthesis but the terminal step remained elusive. Through the course of my dissertation, I crystallized the C-terminal E domain in the apo-form as well as in complex with ADP and AMP. These structures shed lightonto the deadenylation reaction and the formation of a ternary E-domain-ADP-Mo/W complex and thus provide structural insight into the metal insertion mechanism. Moreover, the structures also provided molecular insights into a mutation leading to Moco deficiency. Finally, ternary complexes of GephE, ADP and receptor-derived peptides provided first clues regarding the integration of gephyrin’s dual functionality. In summary, during the course of the dissertation I was able to derive high resolution structural insights into the interactions between gephyrin and GABAARs, which explain the receptor-specific interaction of gephyrin and, furthermore, these studies can be extended in the future to understand GABAAR subunit-specific interactions of gephyrin. Finally, the understanding of Moco biosynthesis shed light on the molecular basis of the fatal Moco deficiency. N2 - Neurone sind spezialisierte Zellen, die über die Synapsen Nervenimpulse im menschlichen Körper übertragen. An den synaptischen Enden reguliert ein Netzwerk aus einer Vielzahl von Makromolekülen die Struktur und die Funktion der präsynaptischen Nervenenden und der postsynaptischen Kontaktstellen. Gephyrin ist der Hauptorganisator an inhibitorischen, postsynaptischen Spezialisierungen und spielt durch die Verankerung von GABAA-Rezeptoren (GABAAR) und Glycinrezeptoren (GlyR) in der postsynaptischen Membran eine zentrale Rolle für den Aufbau dieser Strukturen. Dieses 93 kDa Protein enthält eine N-terminale G-Domäne (GephG) und eine C-terminale E-Domäne (GephE), wobei letztere direkt mit der intrazellulären unstrukturierten Region zwischen Transmembranhelices 3 und 4 bestimmter Untereinheiten der GlyR und GABAAR interagiert. Biochemische und strukturelle Analysen lieferten bereits wertvolle Erkenntnisse über die Gephyrin-GlyR Interaktion. Interessanterweise zeigten Versuche zur Gephyrin-GABAAR Interaktion, dass GABAARs die gleiche Bindungsstelle auf Gephyrin benutzen wie GlyRs, wobei die molekulare Basis für diese Interaktion nicht bekannt war. In dieser Arbeit zeige ich Co-Kristallstrukturen von GephE-GABAARα3 sowie unterstützende biochemische Daten, die die atomaren Details der rezeptorspezifischen Interaktionen von Gephyrin entschlüsseln. Als zweite Funktion katalysiert Gephyrin den terminalen Schritt der evolutionär konservierten Molybdän Cofaktor Biosynthese. Dabei muss das essentielle Übergangselement Molybdän mit einem Pterin-basierten Cofaktor komplexiert werden, um den Molybdän Cofaktor (Moco) zu bilden. Moco ist essentieller Bestandteil im aktiven Zentrum aller Molybdän-enthaltenden Enzyme mit Ausnahme der Nitrogenase. Mutationen in Enzymen, die in die Molybdän Cofaktor Biosynthese involviert sind, verursachen eine Moco Defizienz, eine seltene, jedoch schwere Erkrankung, die sich durch schwere neurologische Entwicklungsstörungen und Tod im frühen Kindesalter äußert. Die Moco Biosynthese folgt einem komplexen mehrstufigen Ablauf. Im vorletzten Schritt adenyliert GephG das Molybdopterin und ein Zwischenprodukt entsteht. Im letzten Schritt wird dieses Zwischenprodukt auf GephE übertragen, das die Insertion des Metalls und die Deadenylierungsreaktion katalysiert, wodurch der aktive Moco entsteht. Frühere biochemische und strukturelle Studien brachten wertvolle Erkenntnisse über den vorletzten Schritt der Moco Biosynthese, aber die Kenntnisse über den letzten Schritt blieben vage. Während meiner Dissertation kristallisierte ich GephE in der apo-Form sowie im Komplex mit ADP oder AMP. Diese Strukturen gaben Aufschluss über die Deadenylierungsreaktion und die Formation eines ternären GephE-ADP-Mo/W Komplexes und gewährten so einen strukturellen Einblick in den Mechanismus der Metallinsertion. Darüber hinaus ermöglichten die Strukturen eine Mutation, die zu Moco Mangel führt, auf molekularer Ebene zu verstehen. Schließlich lieferten ternäre Komplexe aus GephE, ADP und von Rezeptoren abgeleiteten Peptiden ersten Aufschluss bezüglich der Verflechtung von Gephyrins dualer Funktion. Zusammenfassend konnte ich während der Dissertation hochauflösende strukturelle Einblicke in den Komplex aus GephE und GABAAR α3 Untereineinheit gewinnen, die die rezeptorspezifische Interaktion von Gephyrin erklären. Weiterhin können diese Studien in der Zukunft ausgeweitet werden, um die GABAAR-untereinheitenspezifische Interaktion mit Gephyrin zu verstehen. Schließlich erlauben die Studien zur Moco Biosynthese die tödliche Moco Defizienz auf molekularer Ebene zu verstehen. KW - Gephyrin KW - Moco biosynthesis Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143077 ER -