TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 06 - 14. Februar 2017 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148086 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 06/2017 ER - TY - JOUR T1 - Campus Uni Würzburg April 2017 T2 - Campus Uni Würzburg N2 - Rappen statt pauken - Klausur? Hausarbeit? Von wegen! In der Pädagogik wählten Studierende einen ganz anderen Weg, um ihre Prüfung zu bestehen KW - Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität Würzburg Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148344 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/publikationen/campus/ VL - 04/2017 IS - 04 ER - TY - THES A1 - G. C. A. Lima, Ana Luiza T1 - Keratinozyten und neutrophile Granulozyten als wichtige Quelle entzündungsfördernder Mediatoren bei der Acne inversa T1 - Keratinocytes and neutrophils are important sources of proinflammatory molecules in acne inversa N2 - Hintergrund: Die pathogenetischen Mechanismen der chronisch-entzündlichen Hauterkrankung Acne inversa (AI) beinhalten epidermale Störungen wie psoriasiforme Hyperplasie und Keratinpfröpfe. Bei verschiedenen entzündlichen Hauterkrankungen sind die Keratinozyten eine wichtige Quelle proinflammatorischer Moleküle und können von IL-17+-Zellen stimuliert werden. Ziele und Methoden: Um die mögliche Rolle des Epithels in der Pathogenese der AI zu erforschen, führten wir immunhistochemische Färbungen sowie Western Blot-Analysen durch. Mithilfe dieser Untersuchungen wurde die Expression entzündungsassoziierter Moleküle wie Interleukin(IL)-17, der Inflammasom-Komponenten Caspase-1 und NLRP3, und der danger-associated molecular pattern (DAMP)-Moleküle S100A8 und S100A9 (Calprotectin) analysiert. Um eine mögliche Wirkung dieser proinflammatorischen Zytokine auf den entzündlichen Verlauf der AI zu untersuchen, wurde die Zusammensetzung der perifollikulären und tiefen Infiltrate verglichen. Ergebnisse: Die Zahl der IL-17+-Zellen ist in läsionaler und periläsionaler AI-Haut erhöht. Die Epidermis produziert proinflammatorische Moleküle und zeigt eine hochregulierte Expression von NLRP3, aktivierter Caspase-1 und S100A8/A9. Zusätzlich zeigt sich im Verlauf des AI-Entzündungsprozesses ein Zustrom von Zellen des angeborenen Immunsystems, insbesondere von IL-17-exprimierenden neutrophilen Granulozyten. Schlussfolgerungen: IL-17-produzierende Zellen sind in läsionaler und periläsionaler AI-Haut vermehrt und können die Einleitung des entzündlichen Prozesses beeinflussen. Die Epidermis stellt sich als eine wesentliche Quelle proinflammatorischer Zytokine dar und zeigt eine vermehrte Expression von S100A8/S100A9 sowie eine Aktivierung des Inflammasoms; hierdurch wird möglicherweise die Ausbreitung der Entzündung signifikant beeinflusst. Eine deutliche Zunahme von IL-17-exprimierenden neutrophilen Granulozyten wurde im tiefen Infiltrat beobachtet. N2 - Background: The pathogenesis of the chronic inflammatory skin disease acne inversa (AI, also known as hidradenitis suppurativa) involves epidermal alterations such as psoriasiform epidermal hyperplasia and keratin pluggings. Keratinocytes are an important source of proinflammatory molecules in inflammatory skin diseases and can be stimulated by IL-17+ cells. Objectives and Methods: To explore the possible role of the epithelium in the pathogenesis of AI, we performed immunohistochemical stainings and Western blot experiments to investigate localization and expression of inflammation-associated molecules, including the cytokine interleukin (IL)-17, components of the inflammasome including caspase-1 and the endogenous danger-associated molecular pattern (DAMP) molecules S100A8 and S100A9 (calprotectin). To examine a possible effect of upregulated proinflammatory cytokines on the inflammatory infiltrate, differences in the cellular composition of perifollicular and deep dermal infiltrates were analyzed. Results: The number of IL-17+ cells is increased in lesional and perilesional AI skin. The epidermis produces proinflammatory molecules and shows an upregulated expression of components of the NLRP3-inflammasome, activated caspase-1 and expression of S100A8/A9. Additionally, the course of the inflammatory process in AI involves influx of innate immune cells, particularly IL-17-expressing neutrophils. Conclusions: IL-17-producing cells are present in lesional and perilesional AI skin and may contribute to the initiation of inflammatory processes. Furthermore, the epidermis is a source of proinflammatory cytokines, shows inflammasome activation and expresses S100A8/S100A9, thereby possibly contributing to the propagation of inflammation. A massive influx of IL-17-expressing neutrophils is observed in the deep infiltrate. KW - Akne KW - Acne inversa KW - Entzündungsfördernde Mediatoren KW - Keratinozyten und neutrophile Granulozyten Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148034 ER - TY - THES A1 - Le Blanc Soto, Solange T1 - Role of FGF signaling in the adipogenic and osteogenic differentiation of human bone marrow stromal cells in a three-dimensional \(in\) \(vitro\) model T1 - Rolle der FGF-Signalgebung bei der adipogenen und osteogenen Differenzierung von humanen Knochenmarkstromazellen in einem dreidimensionalen \(in\) \(vitro\) Modell N2 - Adult human skeletal stem cells are considered to give rise to the bone marrow stromal compartment, including bone-forming osteoblasts and marrow adipocytes. Reduced osteogenesis and enhanced adipogenesis of these skeletal progenitors may contribute to the bone loss and marrow fat accumulation observed during aging and osteoporosis, the main disorder of bone remodeling. Concordantly, in vitro evidence indicates that adipogenic and osteogenic differentiation of human bone marrow stromal cells (hBMSCs) display an inverse relationship under numerous conditions. Hence, the identification of factors modulating inversely both differentiation pathways is of great therapeutic interest. Based on mRNA expression analysis of inversely regulated genes after switching differentiation conditions, our group had previously proposed that fibroblast growth factor 1 (FGF1) might play such a modulator role in hBMSC differentiation. The main aim of this work was, therefore, to investigate the role of FGF1 signaling in the adipogenic and osteogenic differentiation of hBMSCs using a three-dimensional (3D) culture system based on collagen type I hydrogels in order to better mimic the natural microenvironment. Adipogenic and osteogenic differentiation of hBMSCs embedded in collagen gels was successfully established. Treatment with recombinant human FGF1 (rhFGF1), as well as rhFGF2, throughout differentiation induction was found to exert a dose-dependent inhibitory effect on adipogenesis in hBMSCs. This inhibitory effect was found to be reversible and dependent on FGF receptors (FGFR) signaling, given that simultaneous pharmacological blockage of FGFRs rescued adipogenic differentiation. Additionally, matrix mineralization under osteogenic induction was also inhibited by rhFGF1 and rhFGF2 in a dose-dependent manner. A transient treatment with rhFGF1 and rhFGF2 during an expansion phase, however, enhanced proliferation of hBMSCs without affecting the differentiation capacity, although matrix mineralization under osteogenic conditions was hindered. Additionally, rhFGF1 and rhFGF2 treatments affected the matrix remodeling ability of hBMSCs, which displayed alterations in the cytoskeletal phenotype and the expression patterns of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). On the other hand, inhibition of FGFR signaling throughout differentiation induction elicited a strong enhancement of matrix mineralization under osteogenic conditions but had no significant effect on adipocyte formation under adipogenic induction. IX In conclusion, FGF1 and FGF2 signaling was found to support the expansion of bone marrow stromal precursors with adipogenic and osteogenic capacities, to hinder adipogenic and osteogenic differentiation if continuously present during differentiation induction and to alter the matrix remodeling ability of hBMSCs within a 3D collagenous microenvironment. N2 - Es wird angenommen, dass humane adulte skelettale Stammzellen das Knochenmarkstroma, einschliesslich der knochenbildenden Osteoblasten und den Knochenmark-Adipozyten bilden. Eine verringerte Osteogenese und eine erhöhte Adipogenese dieser skelettalen Vorläufer kann zu einem Knochenverlust und zu einer Verfettung des Knochenmarks beitragen, was während der Alterung und der Osteoporose, der Hauptstörung des Knochenumbaus, beobachtet wird. Übereinstimmend dazu konnte in einem in vitro Nachweis gezeigt werden, dass sich die adipogene und osteogene Differenzierung von humanen Knochenmarkstromazellen (hBMSCs) unter einer Vielzahl von Bedingungen invers verhält. Somit ist die Identifikation von Faktoren, welche beide Differenzierungssignalwege invers regulieren, von großem therapeutischem Interesse. Basierend auf mRNA Expressionsanalysen von Genen, die nach Änderung der Differenzierungsbedingungen invers reguliert wurden, hat unsere Gruppe bereits seit längerem angenommen, dass der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 1 (FGF1) eine solche Regulatorfunktion in der hBMSC Differenzierung einnehmen könnte. Das Hauptziel dieser Arbeit war deshalb die Rolle der FGF1 Signalgebung in der adipogenen und osteogenen Differenzierung von hBMSCs zu untersuchen. Dies erfolgte unter Einsatz von einem dreidimensionalen (3D) Kultursystem basierend auf Kollagen-Typ I-Hydrogelen um die natürliche Mikroumgebung besser imitieren zu können. Die adipogene und osteogene Differenzierung von in Kollagengelen eingebetteten hBMSCs konnte erfolgreich etabliert werden. Die Behandlung mit rekombinantem humanen FGF1 (rhFGF1), sowie mit rhFGF2, während der Differenzierungsinduktion führte zu einem dosisabhängigen hemmenden Effekt auf die Adipogenese in den hBMSCs. Dieser inhibierende Effekt ist reversibel und abhängig von Signalgebung der FGF Rezeptoren (FGFRs), da die gleichzeitige pharmakologische Blockierung von FGFRs die adipogene Differenzierung wiederhergestellt hatte. Zusätzlich wurde auch die Matrixmineralisierung durch rhFGF1 und rhFGF2 Gabe während der osteogenen Induktion in dosisabhängiger Weise inhibiert. Eine vorrübergehende Behandlung mit rhFGF1 und rhFGF2 während der Expansionsphase jedoch erhöhte die Proliferation von hBMSCs ohne die Differenzierungskapazität zu beeinflussen, obwohl die Matrixmineralisierung unter osteogenen Bedingungen verhindert wurde. Zudem beinflussten die Behandlungen mit rhFGF1 und rhFGF2 die Fähigkeit von hBMSCs die Matrix umzubauen, was sich durch phänotypische Veränderungen des Zytoskeletts und in einem veränderten Expressionsmuster von Metalloproteinasen (MMPs) und Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen (TIMPs) zeigte. XI Andererseits löste die Inhibition der FGFR Signalgebung während der Differenzierungsinduktion eine deutliche Zunahme der Matrixmineralisierung unter osteogenen Bedingungen aus, zeigte aber keinen signifikanten Effekt auf die Bildung von Adipozyten bei adipogener Induktion. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die FGF1 und FGF2 Signalgebung die Expansion von Vorläufern des Knochenmarkstroma mit adipogenen und osteogenen Kapazitäten unterstützt, deren Differenzierung hemmt bei kontinuierlicher Gabe während der Differenzierungsinduktion gegeben wird und die Fähigkeit des Matrixumbaus von hBMSCs innerhalb einer kollagenen 3D Mikroumgebung verändert. KW - Bone marrow stromal cell KW - Adipogenesis KW - Osteogenesis KW - Collagen gels KW - Fettzelle KW - Knochenbildung KW - Knochenmarkzelle KW - Fibroblastenwachstumsfaktor Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147659 ER - TY - THES A1 - Ezenwa, Paul Chinedu T1 - The Value of Human Dignity: A Socio-Cultural Approach to Analyzing the Crisis of Values among Igbo People of Nigeria T1 - Der Wert der Menschenwürde: Ein soziokultureller Ansatz zur Analyse der Krise der Werte unter den Igbo-Menschen in Nigeria N2 - Starting from conception till death, man as a being relates with others. In this relationship he often encounters lots of problems that threaten his existence. One of them is the threat to his dignity. This experience is vivid in many countries particularly in Africa. But my work is limited to an ethnic group in Nigeria, namely Igbo people. The work discloses the extent 'displacement of value' in Igboland has contributed to the devaluation of human dignity and the attempts made to combat it. This displacement resulted in what we can call "value crisis". Some elements, like Igbo culture and cultural communication with foreign cultures that have tentacles in modernized orientation, are discussed as 'transmission carriers'. In order to x-ray properly the heart of this research and communicate the necessary messages, the work is presented in six chapters. However, this summary will not be presented in chapters. Thus the need for a research on the reason for the failings and crisis of approach regarding this aspect of Igbo life that deals with the value of human dignity. This comes to term with the question which asked has the interest in the enhancement of the dignity of man waned because the effort towards this goal seem futile and unnecessary…Or is human dignity something we care about but take for granted as a cultural inheritance that no longer needs defence?” This question arouses thoughts on the value of HD. The entire work tried to justify the view that the protection of HD is for all times a true assignment of all. This must neither be considered to be relevant only for a time nor only for a portion or a group of individuals. Thus a special attention on this regard is demanded especially in modern day Igbo society. N2 - Von der Zeugung bis zum Tod ist der Mensch ein Wesen in Beziehung zu anderen. Unabhängig davon hat der Mensch ein Problem damit, die Würde des anderen wahr werden zulassen. Daher die Notwendigkeit einer Forschung bezüglich der Annäherungskrise in der Richtung eines Igbo Lebens, das sich mit dem Wert der menschlichen Würde beschäftigt. Das steht im Zusammenhang mit der Frage: Ist die Sorge um die menschliche Würde etwas, womit man sich mal beschäftigt hat, heute aber nicht mehr, weil die Mühe umsonst zu sein scheint, oder ist diese menschliche Würde etwas wichtiges, aber auch als selbstverständliches Kulturerbe, das keiner Verteidigung mehr bedarf? Diese Frage setzt Gedanken hinsichtlich der menschlichen Würde in Bewegung. Das Projekt berechtigt die Annahme, dass die Verteidigung des Werts der menschlichen Würde eine gemeinsame Aufgabe ist. Dabei sollte es nicht als für eine gewisse Zeit relevant angesehen werden, noch für eine bestimmte Gruppierung. Das bedarf einer gewissen Aufmerksamkeit in der modernen Gesellschaft der Igbo. KW - Dignity KW - Socio-Cultural KW - Crisis KW - Value KW - Igbo KW - Soziale-Kulturelle KW - Würde KW - Krise KW - Werte KW - Nigeria KW - Ibo KW - Menschenwürde Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147603 ER - TY - THES A1 - Chikezie, Aloysius Cheta T1 - THE VALUE OF WORK IN NIGERIA with Reference to Laborem Exercens T1 - DER WERT DER ARBEIT IN NIGERIA in Bezug auf Laborem exercens N2 - Work is seen by many thinkers as the fundamental dimension of man`s existence on earth. Through work, he provides his basic necessities on earth and co-operate with God in the work of creation. He received this mandate to work from the very beginning of creation by God. In carrying out this mandate, man every human being reflects the very action of the creator of the Universe. God worked and intended that man who is created in His image and likeness continues the work of creation by working. Even though Man suffers and sweats through work and yet, in spite of all this toil-perhaps in a sense because of it – work is a good thing for man. It is not only good in the sense that it is useful or something to enjoy; it is also good as being something worthy, that is to say something that corresponds to man's dignity that expresses this dignity and increases it. This project examines man as a creature called to work and born into work. It is true that through work, man provides himself and his family with the basic necessities of life and everyday needs for the reason he charges wages for his sweat. Work goes beyond and should exceed the boundaries of the material benefit that comes out of it to the satisfaction and fulfilment for the very purpose we should work. The modern society has attached so much importance to money and material possession, the question then is how do we go along working in the spirit of improvement and renewal of the earth? The modern man understands work only as a means of making his daily bread. For this reason, he engages himself in an occupation that he has little or no interest in. He ends up quarrelling everyday with the people that he or she is supposed to serve through work. The result is low work output and waste of talents and the society loses an opportunity for improvement as every creature is supposed to contribute uniquely. A good example is Nigeria, Africa’s most populous nation with a population estimate of about over 170,000,000 people and the sixth Oil producing Nation. N2 - Diese Dissertation betrachet den Mensch als eine Kreatur, die zur Arbeit berufen und in die Arbeit hineingeboren ist. Es ist wahr, dass man durch die Arbeit sich um die Grundbedürfnissen dieses Lebens und um die täglichen Bedarf für selbst und die Familie sorgt, aus diesem Grund verlangt er Lohn für seine Arbeit. Wir alle wissen, wie wichtig das Geld für die Gestaltung des Lebens ist. Allerdings bin ich der Meinung, dass der Grund für die Arbeit die Grenze vom Lohn und vom materiellen Nutzen übersteigen sollte. Vielmehr sollte es bei der Arbeit um die Erfüllung und die Zufriedenheit gehen. In der modernen Gesellschaft, in der viel Wert aufs Geld und auf materiellen Besitz gelegt wird, ist es unbedingt notwendig, sich darüber Gedanken zu machen, wie ernst es den Menschen mit dem Auftrag Gottes die Erde zu erneuern und die Welt zu verbessern ist. Der moderne Mensch versteht den Grund für die Arbeit nur als ein Mittel um das tägliche Brot zu zu erarbeiten. Deshalb sucht er manchmal einen Beruf, für den er keine Interesse hat und am Ende ist er weder mit sich noch mit den anderen die ihre Leistung brauchen zufrieden. Diese Situation raubt der Gesellschaft die Gelegenheit einer Entwicklung, da jeder Mensch etwas dazu beitragen sollte. Ein gutes Beispiel ist Nigeria mit etwa 170.000.000 Einwohnern, dass sehr reich an Mineralöl ist. KW - Nigeria KW - Work KW - Value KW - Laborem KW - Exercens KW - Arbeit KW - Wertschätzung KW - Arbeit KW - Katholische Theologie Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147592 ER - TY - THES A1 - Moradi, Mehri T1 - Differential roles of α-, β- and γ-actin isoforms in regulation of cytoskeletal dynamics and stability during axon elongation and collateral branch formation in motoneurons T1 - Rolle der α-, β- und γ-Aktin Isoformen bei Regulation von Dynamik und Stabilität des Zytoskeletts während des Axonwachstums und beim Ausbilden von axonalen Verzweigungen in Motoneuronen N2 - In highly polarized cells like neurons, cytoskeleton dynamics play a crucial role in establishing neuronal connections during development and are required for adult plasticity. Actin turnover is particularly important for neurite growth, axon path finding, branching and synaptogenesis. Motoneurons establish several thousand branches that innervate neuromuscular synapses (NMJs). Axonal branching and terminal arborization are fundamental events during the establishment of synapses in motor endplates. Branching process is triggered by the assembly of actin filaments along the axon shaft giving rise to filopodia formation. The unique contribution of the three actin isoforms, α-, β- and γ-actin, in filopodia stability and dynamics during this process is not well characterized. Here, we performed high resolution in situ hybridization and qRT-PCR and showed that in primary mouse motoneurons α-, β- and γ-actin isoforms are expressed and their transcripts are translocated into axons. Using FRAP experiments, we showed that transcripts for α-, β- and γ-actin become locally translated in axonal growth cones and translation hot spots of the axonal branch points. Using live cell imaging, we showed that shRNA depletion of α-actin reduces dynamics of axonal filopodia which correlates with reduced number of collateral branches and impairs axon elongation. Depletion of β-actin correlates with reduced dynamics of growth cone filopoida, disturbs axon elongation and impairs presynaptic differentiation. Also, depletion of γ-actin impairs axonal growth and decreases axonal filopodia dynamics. These findings implicate that actin isoforms accomplish unique functions during development of motor axons. Depletions of β- and γ-actin lead to compensatory upregulation of other two isoforms. Consistent with this, total actin levels remain unaltered and F-actin polymerization capacity is preserved. After the knockdown of either α- or γ-actin, the levels of β-actin increase in the G-actin pool indicating that polymerization and stability of β-actin filaments depend on α- or γ-actin. This study provides evidence both for unique and overlapping function of actin isoforms in motoneuron growth and differentiation. In the soma of developing motoneurons, actin isoforms act redundantly and thus could compensate for each other’s loss. In the axon, α-, β- and γ-actin accomplish specific functions, i.e. β-actin regulates axon elongation and plasticity and α- and γ-actin regulate axonal branching. Furthermore, we show that both axonal transport and local translation of α-, β- and γ-actin isoforms are impaired in Smn knockout motoneurons, indicating a role for Smn protein in RNA granule assembly and local translation of these actin isoforms in primary mouse motoneurons. N2 - In stark polaren Zellen wie den Neuronen ist die Etablierung neuronaler Netzwerke ein entscheidender Faktor bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems und spielt für die adulte Plastizität eine wesentliche Rolle. Besonders die Aktindynamik ist wichtig für das Neuritenwachstum, die axonale Wegfindung und Verzweigung, sowie die Synaptogenese. Motoneurone bilden mehrere tausend terminale Verzweigungen aus, um neuromuskuläre Endplatten (NMJ) zu innervieren. Die axonale Verzweigung ist ein fundamentales Ereignis bei Ausbildung synaptischer Verbindungen zwischen Motoneuron und innerviertem Muskel. Die Axonverzweigung geschieht durch die Polymerisierung von Aktin entlang des Axonschafts, was zur Entstehung von Filopodien und Lamellopodien führt. Allerdings ist die genaue Funktion der drei Aktin-Isoformen (α-, β- and γ-Actin), im Zusammenhang mit der Regulation der Filopodienstabilität und deren Dynamik, noch weitestgehend unbekannt. Somit konnten wir in dieser Arbeit mit Hilfe hoch sensitiver in situ Hybridisierungs- und qRT PCR Techniken zeigen, dass in primären Mausmotoneuronen alle drei Aktinisoformen (α-, β- und γ) exprimiert, und deren Transkripte entlang des axonalen Kompartiments transportiert werden. Unsere FRAP Daten weisen darauf hin, dass α-, β- und γ-Aktin sowohl im Wachstumskegel als auch an sogenannten „Translation Hot Spots“ innerhalb axonaler Verzweigungspunkte lokal synthetisiert werden. Anhand von „Live Cell Imaging“ Experimenten konnten wir dann zeigen, dass ein α-Aktin Knockdown die Dynamik axonaler Filopodien stark reduziert, und als Folge, die Anzahl von axonalen Verzweigungen und die Axonlänge verringert ist. Hingegen geht ein β-Aktin Knockdown mit reduzierter Filopodiendynamik im Wachstumskegel und betroffener Differenzierung präsynaptischer Strukturen einher. Veränderungen des axonalen Wachstum und der Filopodiendynamik sind ebenfalls bei einem γ-Aktin Knockdown zu beobachten. Diese Daten weisen darauf hin, dass die drei Aktinisoformen unterschiedliche Funktionen bei der Entwicklung von Motoraxonen haben. Darüber hinaus zeigen unsere Daten, dass die Herunterregulation einer Aktinisoform durch eine erhöhte Expression der beiden anderen Isoformen kompensiert wird. Dieser Kompensationsmechanismus erlaubt es, die gesamte Aktinmenge und somit die F-Aktin-Polymerisation in der Zelle aufrechtzuerhalten. Sehr interessant dabei ist die Beobachtung, dass nach einem α- oder γ-Actin Knockdown das G/F-Verhältnis verändert ist, so dass die Menge an β-Aktin im G-Aktin Pool steigt und im F-Aktin Pool abnimmt. Daher beruhen Polymerisation und Stabilität von β-Aktin auf den α-, und γ-Aktinisoformen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass alle drei Aktinisoformen übergreifende Funktionen während Wachstum und Differenzierung von Motoneuronen haben. Im Zellkörper von sich entwickelnden Motoneuronen übernehmen sie ähnliche Aufgaben und können sich somit gegenseitig kompensieren. Im Gegensatz dazu sind die Funktionen im axonalen Kompartiment wesentlich spezifischer. Hier reguliert β-Aktin axonales Wachstum und Plastizität, während α- und γ-Aktin eine entscheidende Rolle bei der Ausbildung axonaler Verzweigungen haben. Unsere Arbeit lässt nun Rückschlüsse über mögliche Funktionen des SMN Proteins beim Aufbau der sogenannten „RNA Granules“ und lokaler Proteinbiosynthese der verschiedenen Aktinisoformen in primären Mausmotoneuronen zu. KW - Motoneuron KW - Spinale Muskelatrophie KW - Actin KW - Actin Dynamics KW - Isomer KW - Motoneurons KW - Axon Branching KW - Spinal Muscular Atrophy Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147453 ER - TY - THES A1 - Dobnig, Daniela T1 - Quantitative Analyse von F\(_0\)-Intervallstrukturen in Lautäußerungen von Neugeborenen mit tonaler Sprachumgebung – Ein Beitrag zur Identifikation potenzieller Risikomarker für Sprachentwicklungsstörungen T1 - Quantitative analysis of F\(_0\) interval structures in vocal utterances of newborns with tonal language environment - A contribution to the identification of potential risk markers for language development disorders N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Identifizierung und quantitative Analyse intervallartiger Strukturen in den Melodieverläufen chinesischer Säuglinge der ersten Postnatalwoche. Das ausgewählte Probandenkollektiv bestand aus 55 medizinisch unauffälligen, ein bis sechs Tage alten chinesischen Neugeborenen, deren Mütter einen regelrechten Schwangerschaftsverlauf vorweisen konnten. Die Lautaufnahmen erfolgten an den beiden größten Kliniken im Zentrum Pekings durch zwei chinesische Studentinnen (Yun Feng; Yufang Ruan). Die Bearbeitung und Auswertung der digitalen Aufnahmen wurde anschließend im Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen der Poliklinik für Kieferorthopädie des Universitätsklinikums Würzburg durchgeführt. Insgesamt konnten 3641 Neugeborenenlaute (spontane Weinlaute) für die finale Analyse herangezogen werden. Mithilfe des Computerized-Speech-Lab- Systems (CSL©-System; Kay PENTAX/ USA) erfolgte die Erstellung der Frequenzspektrogramme. Anschließend wurden mit dem Programm Praat© die Melodie- und Intensitätsverläufe berechnet. Die weitere Analyse erfolgte mithilfe des Cry-Data-Analysis-Program (CDAP©; pw-project). Anhand der ermittelten Melodieverläufe konnten neben der Identifizierung von Intervall- und Melodietypstrukturen auch die Untersuchung zeitlicher Strukturen und die Analyse der Grundfrequenz (F0) erfolgen. Dies sind wichtige Kenngrößen in der vorsprachlichen Lautanalyse. Die Häufigkeitsverteilungen der Intervall- und Melodietypstrukturen erfolgten auf kindbasierter Ebene. Der Gruppenvergleich wurde zwischen männlichen und weiblichen Probanden durchgeführt. Die Untersuchung zeitlicher Strukturen und der Grundfrequenz (F0) innerhalb der Intervallstrukturen erfolgte auf lautbasierter Ebene. Der Gruppenvergleich erfolgte hier zwischen steigenden und fallenden Intervallen. Der Vergleich der Auftrittshäufigkeit der unterschiedlichen Intervall- und Melodietypstrukturen ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Probanden. Aufgrund des Untersuchungszeitraumes, der vor der Mini-Pubertät lag, war dieses Ergebnis zu erwarten. Für alle hier ermittelten Melodieeigenschaften konnten keine für die tonale Sprache spezifischen Phänomene festgestellt werden. Die hier untersuchten intervallartigen Phänomene scheinen regelhaft als Ausdruck der physiologischen laryngealen Regelung zu entstehen. Inwieweit die beobachtete Häufigkeit von Halbtonintervallen tatsächlich im Zusammenhang mit sprachspezifischen Frequenzmodulationsphänomenen stehen könnte, muss in nachfolgenden Studien untersucht werden. Allein die gefundenen sehr niedrigen F0min-Werte könnten typisch für die chinesischen Kinder sein (Dahlem 2008; Wermke et al. 2016). Die Auftrittshäufigkeit der musikalischen Intervalle entspricht den in der Literatur berichteten Ergebnissen. Neugeborene sind bereits in der Lage den Unterschied eines Halbtons zu erkennen. Weiterhin konnten signifikante Unterschiede bezüglich der Tonhöhenverhältnisse zwischen steigenden und fallenden Intervallen gefunden werden. Es wäre interessant, durch weiterführende Studien zu klären, ob sich im weiteren Verlauf der vorsprachlichen Entwicklung doch noch bestimmte Spezifika abzeichnen. Unter anderem auch mit dem Ziel, eventuell auftretende sprachspezifische Eigenschaften charakterisieren und somit von anderen, die Sprachentwicklung störenden Risikofaktoren, unterscheiden zu können. Für weiterführende Studien sollten sowohl der Umfang der Stichprobe als auch der Untersuchungszeitraum erweitert werden. Außerdem könnte man auch über eine „Verschärfung“ der Messkriterien nachdenken. Die vorliegende Arbeit hat erstmalig Referenzwerte und Fragestellungen für systematische Untersuchungen auf diesem Gebiet erarbeitet. N2 - The aim of this thesis was the identification and quantitative analysis of intervallic structures in the melody sequences of Chinese infants of the first postnatal week. The selected group of volunteers consisted of 55 medically unobtrusive, one to six day old Chinese newborns, whose mothers had a regular pregnancy. The sound recordings were conducted by two Chinese students (Yun Feng, Yufang Ruan) at the two largest clinics in the center of Beijing. The processing and evaluation of the digital images was then carried out at the Center for Pre-linguistic Development and Developmental Disorders of the Polyclinic for Orthodontics of the University Clinic of Würzburg. A total of 3641 newborn babies (spontaneous vintages) were used for the final analysis. The computerized speech lab (CSL © system, Kay PENTAX / USA) was used to create the frequency spectrograms. Subsequently the program Praat © was used to calculate the melody and intensity profiles. Further analysis was carried out using the Cry Data Analysis Program (CDAP ©; pw-project). On the basis of the determined melody sequences, the analysis of temporal structures and the analysis of the fundamental frequency (F0) could be carried out in addition to the identification of interval and melody type structures. These are important parameters in pre-speech sound analysis. The frequency distributions of the interval and melody types were carried out on a child-based basis. The group comparison was carried out between male and female volunteers. The investigation of temporal structures and the fundamental frequency (F0) within the interval structures took place at the sound level. The group comparison took place between rising and falling intervals. The comparison of the occurrence frequency of the different interval and melodietype structures showed no statistically significant differences between male and female subjects. This result was to be expected as a result of the examination period preceding the mini-puberty. No phenomena specific to the tonal language could be found for all the melody characteristics determined here. The intervallic phenomena investigated here appear to arise as an expression of physiological laryngeal regulation. The extent to which the observed frequency of halftone intervals may actually be associated with language-specific frequency modulation phenomena must be investigated in subsequent studies. The very low F0min values ​​found could be typical for the Chinese children (Dahlem 2008, Wermke et al., 2016). The occurrence frequency of the musical intervals corresponds to the results reported in the literature. Newborns are already able to recognize the difference of a halftone. Furthermore, significant differences in the pitch ratios between rising and falling intervals were found. It would be interesting to clarify by means of further studies whether certain specific features are still emerging in the course of the pre-linguistic development. Among other things, with the aim of characterizing possibly occurring language-specific characteristics and thus to be able to distinguish them from other risk factors that interfere with speech development. For further studies, the scope of the sample as well as the investigation period should be extended. In addition, one could also think about a "tightening" of the measuring criteria. This work has for the first time produced reference values ​​and questions for systematic investigations in this field KW - Intervall KW - tonal KW - Sprache KW - interval Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147494 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 05 - 07. Februar 2017 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148076 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 05/2017 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 04 - 31. Januar 2017 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148065 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 04/2017 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 03 - 24. Januar 2017 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148045 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 03/2017 ER - TY - THES A1 - Kraft, Andreas T1 - Kristalline Polymernetzwerke aus dodekatopischen [60]Fullerenderivaten T1 - Crystalline polymeric networks from dodecatopic [60]fullerene-derivatives N2 - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine Serie von dodekatopischen [60]Fullerenhexakisaddukten, die mit zwölf Carbonsäuregruppen dekoriert sind, auf ihre Eigenschaften hin untersucht, ausgedehnte, kristalline Polymernetzwerke mit einer eventuellen Porosität darzustellen. Hierbei wurden die Fähigkeiten der synthetisierten Dodekasäuren ausgenutzt über Wasserstoffbrückenbindungen und Metallkoordinationen supramolekulare Kontakte auszubilden und ausgedehnte Netzwerke zu knüpfen. In Kapitel 2 werden zunächst die grundlegenden physikalischen und chemischen Eigenschaften des sphärischen [60]Fullerenmoleküls, als Ausgangsverbindung für die Darstellung der supramolekularen Bausteine, vorgestellt. Insbesondere wird die chemische Funktionalisierbarkeit von C60 in verschiedenen Reaktionstypen unter Einbeziehung der selektiven, multiplen Funktionalisierbarkeit und der Fähigkeit Th-symmetrische Hexakisaddukte auszubilden, beschrieben. Danach folgt in dem Unterkapitel 2.5 ein kurzer Literaturüberblick über das intermolekulare Vernetzen von C60 und dessen Derivaten zu größeren Molekülverbänden und polymeren Strukturen mit besonderem Augenmerk auf metallorganische Hybridarchitekturen, die aus funktionalisierten Fullerenen und Metallionen oder Metallclustern aufgebaut sind. Die Synthese der vier dodekatopischen, Th-symmetrischen [60]Fullerenhexakis-addukte C2-H, C3-H, C4-H und C5-H mit unterschiedlich langen Alkylketten in den Seitenarmen wird in Kapitel 4.1 beschrieben. Der Strukturtyp ist in Abbildung 114 gezeigt. Auszugsweise wird hier auch die Identifizierung der Moleküle und Kontrolle ihrer Reinheit mittels spektroskopischer Methoden vorgestellt. In Kapitel 4.2 wird die Darstellung von Wasserstoffbrückenbindungsnetzwerken aus den synthetisierten Dodekasäuren beschrieben und deren erhaltenen Einkristallstrukturdaten diskutiert. Das Unterkapitel 4.2.2 beschäftigt sich zusätzlich mit der Kristallstruktur eines VAN-DER-WAALS-Netzwerkes des Dodekasäuremethylester C2- Me, welcher in situ bei Kristallisationsversuchen von C2-H erhalten wurde. Ein Vergleich der supramolekularen Netzwerke untereinander zeigt, dass das Packungsverhalten der Fullerenderivate, trotz Interaktion der Carbonsäuren mit benachbarten Fullerenbausteinen und Lösungsmittelmolekülen, maßgeblich von den großen, sphärischen Fullerengrundkörpern bestimmt wird. Die erhaltenen Netzwerke weisen dabei alle kubisch-dichteste ABC-Packungsmuster auf, wie es auch bei reinem C60 [244] im Festkörper oder bei den Fulleriden[214] beobachtet wird. Die unterschiedlich langen Seitenarme bestimmen dabei lediglich die Dimensionen der Packungen, eine mögliche Verzerrung, sowie die Ausprägungen der entstehenden Tetraeder- und Oktaederlücken. Im Fall von C4-H richten die Wasserstoffbrückenbindungen der Carbonsäuregruppen die Seitenarme aus und bilden somit ein geordnetes, poröses Netzwerk aus. In den supramolekularen Netzwerken wird überwiegend die Raumgruppe R 3 ̅ beobachtet, außer für C3-H, bei der die kritische Länge der Seitenketten, mit der Raumgruppe P1 ̅ , eine geringere Symmetrie erzwingt. Alle dargestellten supramolekularen Netzwerke sind in Abbildung 115 zusammengefasst. Obwohl die Anzahl der Säuregruppen in den Bausteinen jeweils gleich ist, wird in jedem Wasserstoffbrückennetzwerk ein eigener Typus an verknüpfenden H-Brückenbindungsclustern beobachtet. Bei C2-H erfolgt die Knüpfungsbindung durch die Bereitstellung und Auffüllung von hydrophilen und hydrophoben Taschen, wobei die Distanz zwischen den Säuregruppen durch die Interkalation von Lösungsmittelmolekülen überbrückt wird. In C3-H führt die dreidimensionale Vernetzung über „S“-förmige Säuredimere. Und bei C4-H handelt es sich um zwei interpenetrierende Teilgitter, bei der zwei helikale H-Brückennetzwerke ineinander verschachtelt sind. Gemäß der „goldenen Regel“ des Kristalldesigns[212] (siehe Kapitel 4.2) maximieren die Netzwerke die Anzahl der klassischen Säuredimere mit dem steigenden Grad der geometrischen Flexibilität der Seitenarme. Bei C2-H sind die Arme noch zu kurz, so dass die Verknüpfung über H-Brückencluster verläuft. C3-H bildet mit acht Armen Säuredimere aus und C4-H verwendet alle Seitenarme für die Ausbildung von Säuredimeren. Der Vergleich des raumausfüllenden VAN-DER-WAALS-Netzwerkes von C2-Me mit dem H-Brückennetzwerk von C2-H legt zudem nahe, dass die Ausprägung von Hohlräumen ein Effekt der gerichteten Wasserstoffbrückenbindungen sein muss. Aktivierungsversuche der Porenstruktur des H-Brückennetzwerks von C4-H und die Bestimmung der inneren Oberfläche durch Gasadsorption runden das Kapitel ab. Die innere Oberfläche konnte auf 40 m2g–1 für die BET-Adsorptionsisotherme mit Stickstoff bestimmt werden. Durch den Vergleich der Pulverdiffraktogramme vor und nach der Aktivierung konnte eine Phasenumwandlung festgestellt werden, die ein Kollabieren der Poren nahelegt. Die Implementierung von Metallen und Metallclustern in die Netzwerkstrukturen der Dodekasäuren wird im Kapitel 4.3 beschrieben. Hier konnte durch den Einbau von Zinkoxid-cluster in die Netzwerke von C2-H und C3-H die Hypothese eines „inversen MOFs“ aufgestellt werden. Da sich die Zinkoxid-Cluster formal in die vorhandenen H-Brückencluster der Fullerennetzwerke implementieren ließen, ohne dass sich das Packungsverhalten der Fullerengrundkörper wesentlich veränderte, kann geschlussfolgert werden, dass die strukturdirigierende Wirkung nicht wie in der klassischen MOF-Chemie üblich vom Metall, sondern vom organischen Bestandteil ausgeht. Das heißt Metall und Ligand tauschen hier ihre Funktionalität in Bezug auf ihre strukturdirigierende Wirkung. Die Zink-Fullerennetzwerke sind in Abbildung 116 dargestellt. Das Prinzip des „inversen MOFs“ ist jedoch nicht auf die Metallfullerennetzwerke CdC2 und CdC4 übertragbar. Die Struktur wird hier durch hohe Bereitschaft von Cadmium mit den Carbonsäuregruppen Komplexe zu bilden dominiert. Cadmium bildet „zick-zack“-förmige, lineare Metallstränge aus, an denen die Seitenarme der Fullerenbausteine über Koordination mit den Carbonsäuregruppen aufgespannt werden. In Abbildung 117 sind die beiden erhaltenen, porösen Cadmium-Netzwerke dargestellt. Im Netzwerk von CuC2, das in Abbildung 118 gezeigt ist, kann die strukturdirigierende Wirkung weder dem Metall, noch der Dodekasäure zugesprochen werden. Es kommt zur Ausbildung von zweidimensionalen metallorganischen Polymeren, indem je vier Fullerenbausteine über ein Kupferdimer koordiniert werden. Die Koordination von zwei weiteren Kupferionen, die jeweils endständig das Dimer zu einem Tetramer erweitern, führen zu einer vollständigen Inklusion der Metallionen in das Carbonsäurenetzwerk. Die freien Koordinationsstellen an den Kupferionen sind mit Wassermolekülen abgesättigt. Daraus resultiert die Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Wasser und den Carboxylgruppen der Seitenarme und somit die Ausbildung eines dreidimensionalen Netzwerkes mit einer sehr effektiven Raumausfüllung. Abbildung 118: Das Metallfullerennetzwerk von Kupfer und C2-H zeigt eine enge Verschachtelung der Bausteine und bildet keine Hohlräume aus. Das Metallfullerennetzwerk CaC2, das am Ende von Kapitel 4.3 behandelt wird, stellt einen Grenzfall zwischen H-Brücken- und Metallfullerennetzwerk dar. Die Struktur ist in Abbildung 119 gezeigt. Sie weist bezüglich der Clusterbildungen in den Oktaeder- und Tetraederlücken viele Parallelen zu den zinkhaltigen Netzwerken ZnC2 und ZnC3 auf. Die Clusterbildung von Kalzium erfolgt jedoch nur in jeder zweiten Oktaederlücke und die entstehenden Tetraederlücken werden, wie in dem H-Brückennetzwerk von C2-H von drei Carbonsäuren aus der oberen Schicht gefüllt. Die jeweils andere Oktaederlücke bleibt hingegen frei und schließt einen Hohlraum ein. Zudem ist CaC2 ein Hybridnetzwerk, da jeweils zwei Schichten zu einer metallorganischen Doppelschicht verknüpft sind und die Doppelschichten untereinander über Wasserstoffbrückenbindungen miteinander verbunden sind. Dabei entsteht die Koordination der Säuregruppen in hydrophilen Taschen, analog zum H-Brückennetzwerk von C2-H. Die erhaltenen Metallfullerennetzwerke wurden jeweils durch Pulverdiffraktometrie-untersuchungen in verschiedenen Aktivierungsversuchen untersucht. Die Netzwerke ZnC2 und CaC2 haben keine sinnvoll auswertbaren BET-Adsorptionsisothermen gezeigt. Von ZnC3 konnte eine geringe innere Oberfläche von 25 m2g–1, bei CdC2 30 m2g–1 und bei CdC4 29 m2g–1 bestimmt werden. Größere innere Oberflächen mit stabileren Porositäten können vermutlich dann erhalten werden, wenn eine Möglichkeit gefunden wird Fullerenhexakisaddukte mit rigideren Seitenarmen zu synthetisieren. Trotz des starken, multivalenten Einflusses der zwölf Säuregruppen und ihrer Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungs- und Metallcluster, konnte beobachtet werden, dass die strukturdirigierende Wirkung in den Netzwerken von C2-H, C3-H, C4-H, ZnC2, ZnC3 und CaC2 durch die Ausbildung eines jeweils kubisch dichtesten ABC-Packungsmusters vom nanoskaligen, sphärischen Fullerengerüst ausgeht. Es konnten in der vorliegenden Arbeit neue, vielseitige molekulare Bausteine für den Aufbau von dreidimensional vernetzten, kristallinen Strukturen entwickelt werden. Mit Hilfe dieser Bausteine konnten, in ihrer Komplexizität und ihrem Vernetzungsgrad einzigartige, Wasserstoffbrückennetzwerke im Einkristall untersucht werden. Durch den Einbau der oktaedrischen Bausteine in Metallfullerennetzwerke gelang hier zum ersten Mal die Implementierung von [6:0]Hexakisaddukten bei denen die isotrope, sphärische Funktionalisierung effizient für eine echte, dreidimensionale Vernetzung der Fullerengrundkörper genutzt wurde. Die wenigen bekannten fullerenhaltigen MOFs beinhalteten bisher Hexakisaddukte lediglich als lineare Linker oder waren, wie bei {[Cd(36)2](NO3)2}∞, lediglich zweidimensional verknüpft. Die neuen, außergewöhnlichen Strukturen der Metallfullerennetzwerke wurden beschrieben und diskutiert. Die Verwendung der Dodekasäuren als dodekatopische Linkermoleküle führte zusätzlich zu einer Ausweitung der Topizitätspalette in der MOF-Synthese, bei der bisher in der Literatur lediglich Linkermoleküle mit einer maximal oktatopischen[200] Qualität zum Einsatz kamen. Zusätzlich konnte der Begriff des „inversen MOFs“ eingeführt werden, bei dem der strukturdirigierende Einfluss vom organischen Baustein ausgeht und dadurch organischer Linker und anorganisches Koordinationszentrum ihre Funktion in der klassischen MOF-Synthese tauschen. N2 - In the present work, a series of dodecatopic [60]fullerene hexakisadducts bearing twelve carboxylic acids, has been synthesized and characterized. Their properties to build up crystalline, polymeric and possible porous structures have been investigated. This takes advantage of the synthesized dodecaacids in forming supramolecular contacts by hydrogen bonds or metal coordination to elongated frameworks. Chapter 2 introduces the basic physical and chemical properties of the spherical [60]fullerene as a precursor for the synthesis of the supramolecular building blocks. In particular the chemical functionalization of C60 in different types of reactions is developed, with special regard to the selective, multiple addition patterns which lead to Th-symmetrical hexakisadducts. The following chapter 2.5 gives a short literature survey concerning the intermolecular arrangement of C60 and its derivatives to build up enlarged molecular arrays and polymeric structures with a special focus on the metal-organic hybrid architectures built from functionalized fullerenes and metal ions or clusters. ... KW - Polymeres Netzwerk KW - Fullerenderivate KW - Polymerkristall KW - kristalline Polymere mit Porösitäten KW - Fulleren KW - Wasserstoffbrückenbindung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147262 ER - TY - THES A1 - Menzer, Alexander T1 - Massenspektrometrische Differenzierung bakterieller Infektionserreger mit dem Vitek MS-Routinetest-System (IVD) T1 - Mass spectrimetric identification of bacteria by Vitek MS Routine lab System (IVD) N2 - Untersucht wurde die Performance des Vitek MS-Systems anhand eines Keimspektrums von 1357 Isolaten im Zeitraum von Oktober 2011 bis April 2014. Das untersuchte Kollektiv bestand aus Isolaten der mikrobiologischen Routinediagnostik (n=1173), aus Stammsammlungen des Nationalen Referenzzentrum für Meningokokken und Haemophilus influenzae (n=128), sowie offizieller Stammsammlungen wie ATCC, DSMZ, LSM und anderen (n=56). Die Ergebnisse wurden entweder mit einer bereits vorhandenen Stammbezeichnung oder durch eine bzw. Kombinationen mehrerer molekularbiologischer (PCR der Teilabschnitte von Haushaltsgenen: 16S-rRNA-Untereinheit, sodA, recA) oder biochemischen Differenzierungsmethoden (Vitek 2, API-Systeme) verglichen. Mangels Referenzergebnisses wurden 25 Isolate (etwa 1,8%) aus der weiteren Betrachtung ausgeschlossen. Die verbliebenen 1332 Isolate wurden in 28 Bakterienordnungen, 109 Genera und 269 Spezies unterteilt. Auf Speziesebene konnten 1180 (etwa 88,6%) zum Vergleich herangezogen werden, da durch die Referenzmethoden nicht immer eine zuverlässige Speziesdifferenzierung gelang. Diese Referenzergebnisse wurden mit den Ergebnissen des Vitek MS-Systems verglichen. Eine Übereinstimmung zeigte sich auf Genusebene bei 86% (1157 von 1332 Isolaten) und auf Speziesebene bei 80% (944 von 1180 speziesdifferenzierten Keimen) der ausgewählten Stämme. Im Vergleich der Korrelationen der Vitek MS-Identifikationen und den Referenzergebnissen zeigte sich eine durchgehend gute Korrelation innerhalb der unterteilten Bakterienordnungen. Davon abweichend war die Speziesdifferenzierung von Keimen der Ordnung Enterobacteriales. Die beste Korrelation erreichte die Ordnung Clostridiales. Stämme ohne entsprechendes, dokumentiertes Korrelat in der Vitek MS-Datenbank (n=62) wurden ebenfalls in die Betrachtung mit eingeschlossen. Bei 31 Isolaten konnte kein Ergebnis ermittelt werden, 21 wurden massenspektrometrisch dem gleichen Genus zugeordnet, 10 Genusdifferenzierungen wichen ab. 315 Stämme wurden sowohl im Standardverfahren durch Konjugation von 1µl Ready-to-use Matrix als auch mit einem zweistufigen Säureextraktions- und Matrixkonjugationsverfahren gemessen und mit der solitären Konjugation der doppelten Matrixmenge verglichen. Die Abweichungen auf Genus- wie Speziesebene zwischen dem angewandten Standardprotokoll und den beiden anderen Verfahren waren deutlich signifikant. Im Vergleich der zweifachen Matrixmenge und dem zweistufigen Verfahren zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Aufgrund der Ergebnisse scheint jedoch die Säureextraktion Gram-positiver Kokken in der Genusdifferenzierung von Vorteil zu sein, sie erreichte jedoch kein ausreichendes Signifikanzniveau. Die Daten sprechen eher dafür, eine Optimierung des Probe-Matrix-Verhältnisses anzustreben, zum Beispiel im Rahmen eines ausgedehnten Anwendertrainings. N2 - Mass spectrimetric identification of bacteria by Vitek MS Routine lab System (IVD) KW - Bakterien / Taxonomie KW - MALDI-MS KW - Pathogener Mikroorganismus KW - Automatische Identifikation KW - Mikrobiologische Diagnostik KW - Vitek MS Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147355 ER - TY - THES A1 - Brühlmann, David T1 - Tailoring Recombinant Protein Quality by Rational Media Design T1 - Der Einfluss von Zellkulturmedien auf Qualitätsattribute von rekombinanten Proteinen N2 - Nowadays, more than half of the biotherapeutics are produced in mammalian cell lines as a result of correct protein folding and assembly as well as their faculty to bring about a variety of post-translational modifications. The widespread progression of biosimilars has moved the focus in mammalian cell-culture process development. Thereby, the modulation of quality attributes of recombinant therapeutic proteins has increasingly gained importance from early process development stages. Protein quality directly shapes the clinical efficacy and safety in vivo, and therefore, the control of the complex post-translational modifications, such as glycosylation (e.g. high mannose, fucosylation, galactosylation and sialylation), charge variants, aggregates and low-molecular-weight species formation, is pivotal for efficient receptor binding and for triggering the desired immune responses in patients. In the frame of biosimilar development, product quality modulation methods using the potential of the host cell line are particularly sought after to match the quality profile of the targeted reference medicinal product (RMP) as closely as possible. The environment the cell is dwelling in directly influences its metabolism and the resulting quality profile of the expressed protein. Thereby the cell culture medium plays a central role in upstream manufacturing. In this work, concentration adjustment of selected media components and supplementation with a variety of compounds was performed to alter various metabolic pathways, enzyme activities and in some cases the gene expression levels of Chinese Hamster Ovary (CHO) cells in culture. The supplementation of cell culture medium with the trisaccharide raffinose in fed-batch cultures entailed an increase of the abundance of high mannose glycans in two different CHO cell lines. Raffinose especially favored mannose 5 glycans. At the same time, it impaired cell culture performance, induced changes on the intracellular nucleotide levels and even varied the expression levels of glycosylation-related genes. Supplementation with a number of galactosyltransferase inhibiting compounds, in particular fluorinated galactose analogs (alpha- and beta-2F-peracetyl-galactose), consistently decreased the production of galactosylated monoclonal antibodies (mAb). By means of targeted addition during the culture rather than at the beginning, the inhibition was further increased, while limiting detrimental effects on both growth and productivity. High-throughput screening in 96-deepwell plates showed that spermine and L-ornithine also reduced the level of galactosylation. On the other hand, exploratory screening of a variety of potentially disulfide-bridge-reducing agents highlighted that the inherent low-molecular-species level of the proprietary platform cell culture process was likely due to favored reduction. This hypothesis was reinforced by the observation that supplementation of cysteine and N-acetylcysteine promoted fragmentation. Additionally, fragmentation decreased with higher protein expression. At that point, aiming to improve the efficiency in process development, a rational experimental design method was developed to identify and to define the optimal concentration range of quality modulating compounds by calling on a combination of high throughput fed-batch testing and multivariate data analysis. Seventeen medium supplements were tested in five parallel 96-deepwell plate experiments. The selection process of promising modulators for the follow-up experiment in shake tubes consisted in a three-step procedure, including principal component analysis, quantitative evaluation of their performance with respect to the specifications for biosimilarity and selection following a hierarchical order of decisions using a decision tree. The method resulted in a substantial improvement of the targeted glycosylation profile in only two experimental rounds. Subsequent development stages, namely validation and transfer to industrial-scale facilities require tight control of product quality. Accordingly, further mechanistic understanding of the underlying processes was acquired by non-targeted metabolomic profiling of a CHO cell line expressing a mAb cultured in four distinct process formats. Univariate analysis of intra- and extracellular metabolite and temporal glycosylation profiles provided insights in various pathways. The numerous of parameters were the main driver to carry out principal component analysis, and then, using the methodology of partial-least-square (PLS) projection on latent structures, a multivariate model was built to correlate the extracellular data with the distinct glycosylation profiles. The PLS observation model proved to be reliable and showed its great benefit for glycan pattern control in routine manufacturing, especially at large scale. Rather than relying on post-production interpretation of glycosylation results, glycosylation can be predicted in real-time based on the extracellular metabolite levels in the bioreactor. Finally, for the bioactivity assessment of the glycan differences between the biosimilar and the reference medicinal product (RMP), the health agencies may ask for in the drug registration process, extended ranges of glycan variants need to be generated so that the in vitro assays pick up the changes. The developed glycosylation modulator library enabled the generation of extreme glycosylation variants, including high mannose, afucosylated, galactosylated as well as sialic acid species of both a mAb and an antibody fusion molecule with three N-glycosylation sites. Moreover, to create increased variety, enzymatic glycoengineering was explored for galactosylation and sialylation. The glyco variants induced significant responses in the respective in vitro biological activity assays. The data of this work highlight the immense potential of cell culture medium optimization to adjust product quality. Medium and feed supplementation of a variety of compounds resulted in reproducible and important changes of the product quality profile of both mAbs and a fusion antibody. In addition to the intermediate modulation ranges that largely met the requirements for new-biological-entity and biosimilar development, medium supplementation even enabled quick and straightforward generation of extreme glycan variants suitable for biological activity testing. N2 - Mehr als die Hälfte der Biotherapeutika werden heutzutage aufgrund korrekter Proteinfaltung und korrektem Zusammenbau in tierischen Zelllinien hergestellt, welche zudem die Fähigkeit besitzen, verschiedene posttranslationale Modifikationen zu bewerkstelligen, hergestellt. Der ausgeprägte Aufschwung von Biosimilars hat den Entwicklungsschwerpunkt von Zellkulturverfahren verlagert. Dabei hat die Modulierung der Qualitätsattribute von rekombinanten Proteinen bereits in frühen Entwicklungsstadien eine wichtige Bedeutung erlangt. Die Qualitätsattribute beeinflussen die klinische Wirksamkeit und die In-Vivo-Sicherheit direkt. Somit ist die Regulierung der posttranslationalen Modifikationen, einschließlich der Glykosylierung (mannosereiche, fukosylierte, galaktosylierte und sialylierte Glykane), der Ladungsvarianten, sowie die Bildung von Aggregaten und niedermolekularen Spezien, für effiziente Rezeptorbindung und das Auslösen der gewünschten Immunantwort in Patienten entscheidend. Im Rahmen der Biosimilarentwicklung werden Methoden zur Anpassung der Produktqualität innerhalb des Potentials der Wirtszelle gesucht, um sie möglichst genau dem Referenzarzneimittel anzugleichen. Die Umgebung, in der die Zelle verweilt, beeinflusst ihren Metabolismus und das resultierende Produktqualitätsprofil. Dabei spielen Medien eine zentrale Rolle in der Zellkultur. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurden durch Adjustierung von ausgewählten Medienbestandteilen und Ergänzung mit einer Vielfalt von Stoffen diverse Stoffwechselwege, Enzymaktivitäten und in einigen Fällen das Genexpressionsniveau von kultivierten Chinesischen Hamster-Ovarialzellen (CHO) verändert. Die Ergänzung von Zellkulturmedium mit Raffinose, ein Trisaccharid, führte zu einer Erhöhung des mannosereichen Glykosylierungsmusters in zwei unterschiedlichen CHO-Zelllinien. Raffinose begünstigte hauptsächlich Mannose-5-Spezien. Gleichzeitig wurde die Zellkulturleistung beeinträchtigt und zudem intrazelluläre Nukleotidkonzentrationen sowie das Expressionsniveau von Glykosylierungsgenen verändert. Ergänzung mit mehreren Inhibitoren der Galaktosyltransferase, insbesondere fluorierte Galaktosenachbildungen (Alpha- und Beta-2F-Peracetyl-Galaktose), verringerte stetig die Produktion von galaktosylierten monoklonalen Antikörpern (mAb). Durch gezielte Zugabe im Verlauf der Kultur, statt bereits am Anfang, wurde die Inhibition weiter erhöht, und dabei die Einwirkung auf das Zellwachstum und die Produktivität beschränkt. Ein Hochdurchsatz-Screening in 96-Deep-Well-Platten zeigte, dass Spermin und L-Ornithin auch das Ausmaß der Galaktosylierung reduzierte. Andererseits zeigten erste Nachforschungen anhand eines Screenings einer Auswahl von potenziellen Disulfidbrücken-Reduktionsmittel, dass wahrscheinlich begünstigte Reduktion das inhärente Niedermolekular-Speziesniveau des firmeneigenen Zellkulturplattformverfahrens verursacht. Die Hypothese wurde durch die Beigabe von Cystein und N-Acetylcystein bekräftigt. Diese Stoffe begünstigten die Fragmentierung, wohingegen sie bei höherer Proteinexpression abnahm. Mit dem Ziel die Entwicklungseffizienz zu steigern, wurde daraufhin zur Identifikation von qualitätsverändernden Stoffen und Bestimmung der optimalen Konzentrationsbereichen eine rationale Versuchsanordnungsmethode entwickelt. Dazu wurde eine Kombination von Hochdurchsatz-Fed-Batch-Tests und multivariater Datenanalyse herbeigezogen. Siebzehn Mediumergänzungsstoffe wurden in fünf parallelen 96-Deep-Well-Platten-Experimenten getestet. Das Auswahlverfahren von erfolgsversprechenden Modulatoren fürs Nachfolgeexperiment in Schüttelröhrchen umfasste drei Schritte: Hauptkomponentenanalyse, quantitative Evaluierung der Leistung der Modulatoren hinsichtlich der Biosimilaritätsspezifikationen und die Auswahl in Anlehnung an eine hierarchische Entscheidungsreihenfolge mit Hilfe eines Entscheidungsbaums. Die Methode führte in nur zwei Versuchsreihen zu einer erheblichen Annäherung an das gewünschte Glykosylierungsprofil. Anschließende Entwicklungsschritte (Validierung und Transfer in die großtechnische Anlage) erforden eine rigorose Kontrolle der Produktqualität. Demzufolge konnte dank der Non-Targeted Metabolomics Analyse von vier verschiedenen Herstellungsverfahren einer mAb exprimierenden CHO-Zelllinie weitere mechanistische Kenntnisse der zugrunde liegenden Vorgängen gewonnen werden. Univariate Analysen der intra- und extrazellulären Stoffwechselprodukte und die zeitliche Glykosylierungsprofile lieferten einen Einblick in verschiedene Stoffwechselwege. Die Vielzahl von Parametern führte dazu, nach dem Prinzip der Hauptkomponentenanalyse vorzugehen, und dann anhand der Partial Least Squares (PLS)-Projektion auf latente Strukturen ein multivariates Modell zu erstellen, das die extrazellulären Daten mit den individuellen Glykosylierungsprofilen korreliert. Das PLS Beobachtungsmodell stellte sich als verlässlich heraus und zeigte seinen außerordentlichen Nutzen zur Regulierung der Glykanen in der Routineherstellung, insbesondere in der Großanlage. Anstatt sich auf Glykosylierungsresultate nach dem Ende der Produktion zu verlassen, kann die Glykosylierung, basierend auf den Niveaus der extrazellulären Stoffwechselprodukte im Bioreaktor, in Echtzeit vorausgesagt werden. Schließlich können im Rahmen des Arzneigenehmigungsverfahrens Gesundheitsbehörden verlangen, die Glykanunterschiede zwischen dem Biosimilar und dem Referenzarzneimittel zu untersuchen. Damit der biologische Test die Unterschiede nachweisen kann, muss eine erweiterte Palette von Glykanvarianten hergestellt werden. Die entwickelte Glykosylierungsmodulierungsbibliothek ermöglichte, extreme Varianten für mannosereiche, afukosylierte, galaktosylierte und sialylierte Glykane von mAb und einem Antikörperfusionsmolekül mit drei N-Glykosylierungsstellen zu generieren. Für erhöhte Variantenvielfalt wurde die enzymatische Glykoengineering Technologie für die Galaktosylierung und Sialylierung untersucht. Die Glykanvarianten erzeugten signifikante Antworten in der jeweiligen In-Vitro-Bestimmung der biologischen Aktivität. Die Ergebnisse unterstreichen das immense Potential von Zellkulturmediumoptimierung zur Anpassung der Produktqualität. Ergänzung des Mediums und der Nährstofflösung brachte reproduzierbare und beträchtliche Veränderungen der Produktqualität von mAb und eines Fusionsantikörpers hervor. Zusätzlich zu den intermediären Modulierungsbereichen, die mehr als ausreichend den Anforderungen für die Entwicklung von neuen biologischen Wirkstoffen und Biosimilars genügen, ermöglichte die Mediumergänzung auf schnelle und einfache Art und Weise selbst extreme Glykanvarianten zu bilden, die für die Bestimmung der biologischen Aktivität geeignet waren. KW - CHO cell culture KW - product qualitymodulation KW - media design KW - metabolism KW - glycosylation KW - high throughput KW - Zellkultur KW - CHO-Zelle KW - Produktivität KW - Nährboden KW - Stoffwechsel Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147345 ER - TY - CHAP ED - Brill, Michael ED - Jonsson, Gudberg ED - Schwab, Frank T1 - Research Network on Methodology for the Analysis of Social Interaction. Proceedings of the ninth meeting of MASI. T1 - Forschungsnetzwerk zur Methodik der Analyse sozialer Interaktionen. Berichte des neunten Meetings von MASI. N2 - T-pattern analysis supports studies of various aspects of human or animal behavior as well as interaction between human subjects and animal or artificial agents. The following proceedings give an overiew on the application of T-pattern analysis in different research fields like media, gaming, human behaviour, social and organisational interaction as well as sports and health. KW - Verhaltensmuster KW - T-Pattern KW - Theme KW - human behaviour KW - social interaction KW - detection KW - Verhaltensanalyse KW - Interaktion KW - Nonverbal KW - MASI KW - Untersuchungsinstrument KW - Muster KW - Bewegung KW - Gestik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147135 SN - 978-3-945459-16-4 ER - TY - THES A1 - Schmitt, Dominique T1 - Initial characterization of mouse Syap1 in the nervous system: Search for interaction partners, effects of gene knockdown and knockout, and tissue distribution with focus on the adult brain T1 - Erste Charakterisierung des Maus-Syap1 im Nervensystem: Suche nach Interaktionspartnern, Auswirkungen von Gen-Knockdown und-Knockout sowie Untersuchungen über die Verteilung im Gewebe mit Fokus auf das adulte Gehirn N2 - The synapse-associated protein of 47 kDa (Sap47) in Drosophila melanogaster is the founding member of a phylogenetically conserved protein family of hitherto unknown molecular function. Sap47 is localized throughout the entire neuropil of adult and larval brains and closely associated with glutamatergic presynaptic vesicles of larval motoneurons. Flies lacking the protein are viable and fertile and do not exhibit gross structural or marked behavioral deficiencies indicating that Sap47 is dispensable for basic synaptic function, or that its function is compensated by other related proteins. Syap1 - the mammalian homologue of Sap47 - was reported to play an essential role in Akt1 phosphorylation in various non-neuronal cells by promoting the association of mTORC2 with Akt1 which is critical for the downstream signaling cascade for adipogenesis. The function of Syap1 in the vertebrate nervous system, however, is unknown so far. The present study provides a first description of the subcellular localization of mouse Syap1 in cultured motoneurons as well as in selected structures of the adult mouse nervous system and reports initial functional experiments. Preceding all descriptive experiments, commercially available Syap1 antibodies were tested for their specificity and suitability for this study. One antibody raised against the human protein was found to recognize specifically both the human and murine Syap1 protein, providing an indispensable tool for biochemical, immunocytochemical and immunohistochemical studies. In the course of this work, a Syap1 knockout mouse was established and investigated. These mice are viable and fertile and do not show obvious changes in morphology or phenotype. As observed for Sap47 in flies, Syap1 is widely distributed in the synaptic neuropil, particularly in regions rich in glutamatergic synapses but it was also detected at perinuclear Golgi-associated sites in certain groups of neuronal somata. In motoneurons the protein is especially observed in similar perinuclear structures, partially overlapping with Golgi markers and in axons, dendrites and axonal growth cones. Biochemical and immunohistochemical analyses showed widespread Syap1 expression in the central nervous system with regionally distinct distribution patterns in cerebellum, hippocampus or olfactory bulb. Besides its expression in neurons, Syap1 is also detected in non-neuronal tissue e.g. liver, kidney and muscle tissue. In contrast, non-neuronal cells in the brain lack the typical perinuclear accumulation. First functional studies with cultured primary motoneurons on developmental, structural and functional aspects reveal no influence of Syap1 depletion on survival and morphological features such as axon length or dendritic length. Contrary to expectations, in neuronal tissues or cultured motoneurons a reduction of Akt phosphorylation at Ser473 or Thr308 was not detected after Syap1 knockdown or knockout. N2 - Das Synapsen-assoziierte Protein von 47 kDa (Sap47) in Drosophila melanogaster ist das Gründungsmitglied einer phylogenetisch konservierten Proteinfamilie von unbekannter molekularer Funktion. Sap47 ist im gesamten Neuropil des adulten und larvalen Gehirns lokalisiert und mit glutamatergen, präsynaptischen Vesikeln in larvalen Motoneuronen assoziiert. Fliegen, denen das Protein fehlt, sind lebensfähig und fruchtbar und weisen keine schwerwiegenden strukturellen oder ausgeprägten verhaltensbezogenen Defizite auf, was darauf hinweist, dass Sap47 für eine basale synaptische Funktion entbehrlich ist beziehungsweise das Fehlen seiner Funktion durch andere, eventuell verwandte Proteine, kompensiert werden kann. Über Syap1 - das Säugetierhomolog von Sap47 - wurde berichtet, dass es in verschiedenen nicht-neuronalen Zellen eine essentielle Rolle in der Akt1 Phosphorylierung spielt, indem es die Assoziation von mTORC2 und Akt1 begünstigt, welche für den nachgeschalteten Signalweg bei der Adipogenese essentiell ist. Die Funktion von Syap1 im Vertebraten-Nervensystem ist dagegen bislang unbekannt. Die vorliegende Studie liefert die Erstbeschreibung von neuronalem Syap1 über die subzelluläre Lokalisation des Proteins in kultivierten Motoneuronen sowie die Verteilung in ausgewählten Strukturen des adulten Nervensystems der Maus und beschreibt initiale funktionelle Experimente. Allen beschreibenden Experimenten voran, wurden kommerziell erhältliche Syap1 Antikörper auf ihre Spezifität und Tauglichkeit für diese Studie getestet. Einer der Antikörper, der gegen das humane Protein hergestellt wurde, erkennt spezifisch sowohl das humane, als auch das murine Syap1 Protein und stellt somit ein unentbehrliches Werkzeug für alle biochemischen, immunzytochemischen und immunhistochemischen Untersuchungen dar. Im Zuge der Arbeit wurde eine Syap1-Knockout Maus untersucht, welche vital und fruchtbar ist und keine offensichtlichen Veränderungen in ihrem morphologischen Phänotyp aufweist. Wie auch Sap47 in Fliegen, ist Syap1 im synaptischen Neuropil weit verbreitet, insbesondere in Regionen, die reich an glutamatergen Synapsen sind, aber es wurde auch in einer deutlichen, Golgi-assoziierten Akkumulation in bestimmten Gruppen neuronaler Zellkörper beobachtet. In Motoneuronen wurde das Protein besonders in ähnlichen perinukleären Strukturen detektiert, welche zum Teil mit Golgi Markern überlappen und zudem in Axonen, Dendriten und Wachstumskegeln detektiert. Wie biochemische und immunhistochemische Untersuchungen ergaben, zeigt das Syap1 Protein eine weit verbreitete Expression im zentralen Nervensystem mit Regionen-spezifischem Verteilungsmuster wie es beispielsweise im Kleinhirn, dem Hippocampus oder dem olfaktorischen Bulbus beobachtet wurde. Neben der Expression in Neuronen wurde Syap1 auch in nicht neuronalen Geweben wie der Leber, Niere und im Muskel detektiert. Nicht-neuronalen Zellen im Gehirn fehlte dagegen die typische perinukleäre Akkumulation in immunhistochemischen Färbungen. Erste funktionelle Studien mit kultivierten primären Motoneuronen über entwicklungsbezogene, strukturelle und funktionelle Gesichtspunkte ergaben keinen Einfluss einer Syap1 Depletion auf das Überleben oder morphologische Merkmale wie Axon- oder Dendritenlänge. Entgegen den Erwartungen, wurde nach Syap1 Knockdown oder Knockout in neuronalem Gewebe oder kultivierten Motoneuronen keine Reduktion in der Akt1 Phosphorylierung an Ser473 oder Thr308 detektiert. KW - Synapse KW - Nervensystem KW - Motoneuron KW - Golgi-Apparat KW - Syap1 KW - Sap47 KW - Synapse-associated protein KW - Golgi apparatus KW - Synapsen assoziiert Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147319 ER - TY - THES A1 - Benkert, Andreas T1 - Soft x-ray spectroscopic study of methanol and glycine peptides in different physical environments T1 - Weichröntgenspektroskopische Untersuchung von Methanol und Glycin Peptiden in unterschiedlichen physischen Umgebungen N2 - Ionenspezifische Effekte treten in einer Vielzahl von wässrigen Lösungen aus Elektrolyten und größeren Molekülen wie Peptiden auf. Die Ionen bewirken dabei Änderungen in Eigenschaften wie z.B. der Viskosität, den Aktivitäten von Enzymen, der Stabilität von Proteinen und deren Ein- bzw. Aussalzverhalten. Typischerweise wird die ionenabhängige Ausprägung derartiger Effekte mithilfe der Hofmeister–Serie beschrieben, die ursprünglich Ionen nach ihrer Fähigkeit ordnete, die Löslichkeit von Hühnereiweis in Wasser zu steigern oder zu unterdrücken. Die empirische Abfolge der Ionen in der Hofmeister–Serie kann jedoch bis heute nicht zweifelsfrei erklärt werden. Trotz weitreichender Bemühungen, ein molekulares Verständnis dieses Phänomens zu schaffen, konnte bisher keine Einigung über die zugrundeliegenden Mechanismen und die genauere Bestimmung und Lokalisierung der Wechselwirkung erzielt werden. Die resonante inelastische Weichröntgenstreuung (RIXS) kombiniert die beiden Methoden der Röntgenemissions– (XES) und Röntgenabsorptionsspektroskopie (XAS). So können mit RIXS Informationen sowohl über die besetzten als auch die unbesetzten elektronischen Zustände gesammelt und zu einem umfassenden Bild der elektronischen Struktur des Systems verknüpft werden, was diese Methode zu einem vielversprechenden Werkzeug macht, etwas mehr Licht auf die Thematik zu werfen. Die in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse zielen deshalb darauf ab, ein verbessertes Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Salzen und Peptiden in wässriger Lösung zu schaffen. Hierfür wird systematisch der Einfluss verschiedenster physikalischer Umgebungen auf die elektronische Struktur von kleinen Molekülen (Methanol und von Glycin abgeleitete Peptide) mittels Weichröntgenspektroskopie, unterstützt durch Dichtefunktionaltheorie (DFT) Rechnungen, untersucht. In einem ersten Schritt werden isolierte Moleküle ohne jeglicheWechselwirkung zu ihrer unmittelbaren Umgebung anhand von Methanol in der Gasphase als Modelsystem untersucht. Hierbei wird insbesondere der lokale und elementspezifische Charakter von RIXS demonstriert und die lokale elektronische Struktur von Methanols Hydroxyl– und Methylgruppe untersucht. Mithilfe von DFT–Rechnungen werden die beobachteten Emissionslinien in den XES–Spektren der Emission bestimmter Molekülorbitale zugeordnet und deren relative Emissionsintensitäten erläutert. Für eine resonante Anregung der ersten Resonanz an der Sauerstoff–K–Absorptionskante werden starke Isotopeneffekte beobachtet, die durch dynamische Prozesse an der Hydroxylgruppe erklärt werden können. Dies dient als hervorragendes Beispiel für mögliche Auswirkungen, die eine lokale Änderung in der Geometrie oder Symmetrie des Moleküls auf dessen elektronische Struktur haben kann. Im weiteren Verlauf dieser Arbeit wird das untersuchte Probensystem um die Aminosäure Glycin und deren kleinste Peptide Diglycin und Triglycin, vorerst in ihrer kristallinen Form als Festkörper, erweitert. Mithilfe von RIXS–Karten der Stickstoff– und Sauerstoff–K–Absorptionskanten wird erneut, unterstützt durch DFT–Rechnungen, ein umfassendes Bild der elektronischen Struktur der Moleküle gezeichnet. Ähnlich zum Fall von Methanol werden die Emissionsspektren an der Stickstoff–K–Kante stark von dynamischen Prozessen an der protonierten Aminogruppe der Moleküle beeinflusst. Zudem wird gezeigt, dass RIXS gezielt dazu verwendet werden kann, das Stickstoffatom in der Peptidbindung anzuregen und die elektronische Struktur in dessen lokaler Umgebung zu untersuchen. Desweiteren wird ein einfaches Baukastenprinzip für XES–Spektren dazu genutzt, die spektralen Anteile der Emission aus Übergängen an den beiden Stickstoffatomen in Diglycin zu isolieren. In wässriger Lösung kann eine leichte Veränderung der elektronischen Struktur der Moleküle durch die Wechselwirkung mit benachbarten Wassermolekülen, vermutlich an den geladenen funktionellen Gruppen, beobachtet werden. Die Auswirkungen auf die XES–Spektren sind jedoch eher gering. Deutlich größere Veränderungen werden beobachtet, wenn man den Protonierungszustand der Moleküle über den pH–Wert der Lösung manipuliert. Sowohl die Protonierung der Carboxylgruppe für kleine pH–Werte als auch die Deprotonierung der Aminogruppe in basischer Lösung führen zu starken Veränderungen in den RIXS–Karten. In einer umfangreichen Untersuchung der XES–Spektren von Glycin als Funktion des pH–Wertes wird gezeigt, dass sich die Änderungen jedoch nicht nur örtlich begrenzt auf die Umgebung der manipulierten funktionellen Gruppe, sondern auch auf die elektronische Struktur in weiter entfernten Bereichen des Moleküls auswirken. Als Beispiel für Systeme in denen Hofmeister–Effekte beobachtet werden, werden zu guter Letzt gemischte wässrige Lösungen aus Diglycin und verschiedenen Salzen untersucht. Um den Einfluss verschiedener Kationen auf die elektronische Struktur der Diglycin Moleküle zu erfassen wird eine Reihe unterschiedlicher Chloride verwendet, wohingegen eine Reihe von Kaliumsalzen für die Untersuchung verschiedener Anionen herangezogen wird. In beiden Fällen werden ionenspezifische Auswirkungen auf die XES–Spektren von Diglycin beobachtet, die qualitativ der Sortierung innerhalb der Hofmeister–Serie folgen. Die beobachteten Änderungen deuten dabei darauf hin, dass Kationen unterschiedlich stark mit dem Sauerstoff in der Peptidbindung und dessen unmittelbarer Umgebung wechselwirken, wohingegen Anionen eine gesteigerte Affinität zur Aminogruppe von Diglycin aufweisen. N2 - Ion-specific effects occur in a huge variety of aqueous solutions of electrolytes and larger molecules like peptides, altering properties such as viscosity, enzyme activity, protein stability, and salting-in and salting-out behavior of proteins. Typically, these type of effects are rationalized in terms of the Hofmeister series, which originally orders cations and anions according to their ability to enhance or suppress the solubility of proteins in water. This empirical order, however, is still not understood yet. Quite some effort was made to gain a molecular level understanding of this phenomenon, yet no consensus has been found about the underlying mechanisms and the determination and localization of the interaction sites. Resonant inelastic soft x-ray scattering (RIXS) combines x-ray emission (XES) and absorption spectroscopies (XAS), probing the partial local density of states of both occupied and unoccupied electronic states and is thus a promising candidate to shed more light onto the issue. The studies presented in this work are directed towards an improved understanding of the interaction between salts and peptides. In order to address this topic, the impact of different physical environments on the electronic structure of small molecules (i.e., methanol and glycine derived peptides) is investigated systematically using soft x-ray spectroscopic methods, corroborated with density functional theory (DFT) calculations. In a first step, molecules without any interactions to the surrounding are investigated, using gas-phase methanol as a model system. Thereby, the local and element specific character of RIXS is demonstrated and used to separately probe the local electronic structure of methanol’s hydroxyl and methyl group, respectively. The attribution of the observed emission features to distinct molecular orbitals is confirmed by DFT calculations, which also quantitatively explain the different relative intensities of the emission features. For resonant excitation of the O K pre-edge absorption resonance, strong isotope effects are found that are explained by dynamical processes at the hydroxyl group. This serves as an excellent example for possible consequences of a local change in the geometric structure or symmetry of a molecule on its electronic structure. In the following, the sample system is expanded to the amino acid glycine and its smallest derived peptides diglycine and triglycine. As a first step, they are studied in their crystalline form in solid state. Again, a comprehensive picture of the electronic structure is developed by measuring RIXS maps at the oxygen and nitrogen K absorption edge, corroborated by DFT calculations. Similar to the case of methanol, dynamic processes at the protonated amino group of the molecules after exciting the nitrogen atom have a strong influence on the emission spectra. Furthermore, it is shown that RIXS can be used to selectively excite the peptide nitrogen to probe the electronic structure around it. A simple building block approach for XES spectra is applied to separate the contribution of the emission attributed to transitions into core holes at the peptide and the amino nitrogen, respectively. In the aqueous solution, the surrounding water molecules slightly change the electronic structure, probably via interactions with the charged functional groups. The effects on the x-ray emission spectra, however, are rather small. Much bigger changes are observed when manipulating the protonation state of the functional groups by adjusting the pH value of the solution. A protonation of the carboxyl group at low pH values, as well as a deprotonation of the amino group at high pH values lead to striking changes in the shape of the RIXS maps. In a comprehensive study of glycine’s XES spectra at varying pH values, changes in the local electronic structure are not only observed in the immediate surrounding of the manipulated functional groups but also in more distant moieties of the molecule. Finally, the study is extended to mixed aqueous solutions of diglycine and a variety of different salts as examples for systems where Hofmeister effects are observed. To investigate the influence of different cations and anions on the electronic structure of diglycine, two series of chlorine and potassium salts are used. Ion-specific effects are identified for both cases. Some of the changes in the x-ray emission spectra of diglycine in the mixed solutions qualitatively follow the Hofmeister series as a function of the used salt. The observed trends thereby indicate an increased interaction between the electron density around the peptide oxygen with the cations, whereas anions seem to interact with the amino group of the peptide. KW - Methanol KW - Röntgenspektroskopie KW - Peptide KW - XES KW - Glycin Peptide KW - glycine peptides KW - ionenspezifische Effekte KW - ion-specific effects KW - RIXS KW - Hofmeister-Serie KW - Inelastische Röntgenstreuung KW - Hofmeister KW - Gasphase KW - wässrige Lösung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147111 ER - TY - THES A1 - Scherf-Clavel, Maike T1 - Anwendung der Trockenblutanalytik zur vereinfachten Überwachung der Nierenfunktion und zur Blutspiegelbestimmung von Metformin und Sitagliptin T1 - Application of dried-blood analytic for the simplified monitoring of the renal function and for the blood level determination of metformin and sitagliptin N2 - Die oralen Antidiabetika Metformin und Sitagliptin werden überwiegend renal eliminiert, weshalb während der Therapie regelmäßig die Nierenfunktion abgeschätzt werden sollte. Dies geschieht mithilfe von Serumkreatinin-basierten Formeln, zum Beispiel der Gleichung nach Cockcroft-Gault. Mit dem Ziel, zukünftig eine Möglichkeit für eine vereinfachte Kontrolle der Therapie mit Metformin und/oder Sitagliptin in Kapillarblutproben zu haben, wurde eine Methode zur Bestimmung der Konzentration von Kreatinin, Metformin und Sitagliptin aus Trockenblutproben (Dried Blood Spots, DBS) entwickelt. Als Träger zeigte Blotting Papier die besten Ergebnisse in Bezug auf die Handhabung und die Extraktionseffizienz. Aus einem einzelnen DBS gelang es, Metformin und Kreatinin mittels HPLC-UV und Sitagliptin mittels LC-MS/MS zu quantifizieren. Die flüssigchromatographischen Methoden wurden entsprechend der EMA- und FDA-Kriterien erfolgreich vollvalidiert. Die unteren Nachweisgrenzen (LLOQ) lagen bei 0,2 µg/mL für Metformin, 1,5 µg/mL für Kreatinin und 3 ng/mL für Sitagliptin. Da Referenzbereiche für Arzneistoffkonzentrationen in der Regel für Serum/Plasma angegeben werden, wurde das Verteilungsverhalten der beiden Antidiabetika zwischen Plasma (cP) und Blutzellen (cBZ) mittels in-vitro Inkubationsversuchen ermittelt. Für Metformin betrug der Verteilungskoeffizient cP/cBZ 4,65 ± 0,73, für Sitagliptin 5,58 ± 0,98. Damit lagen beide Arzneistoffe mehr als 4-fach höher im Plasma als in den Blutzellen vor. Erythrozyten waren zuvor schon als tiefes Kompartiment für Metformin beschrieben worden, für Sitagliptin waren dieses die ersten Daten die zeigten, dass der Arzneistoff ebenfalls eine relevante Verteilung in die Blutzellen zeigt. In Kooperation mit einer diabetologischen Schwerpunktpraxis wurde eine erste klinische Studie (Basisstudie) durchgeführt, die zum Ziel hatte, aus den DBS die Nierenfunktion abzuschätzen. In DBS von 70 Patienten wurden Metformin, und/oder Sitagliptin sowie Kreatinin quantifiziert. Mit Hilfe der von der Praxis übermittelten Serumkreatinin-konzentration konnte durch den Vergleich mit der Konzentration im Kapillarbut erstmalig ein Korrelationsfaktor bestimmt und verifiziert werden, um die Kapillarblut- in die Serumkonzentration des Kreatinins umzurechnen (F = cKapillarblut/cPlasma = 0,916 ± 0,088). So war es möglich, die Nierenfunktion über die Formel nach Cockcroft und Gault abzuschätzen. In der Basisstudie fiel auf, dass die Konzentration des Sitagliptins im Blut der Patienten signifikant mit steigendem Hämatokrit korrelierte (Pearson R = 0,396; p < 0,05). Die nähere Untersuchung dieser Beobachtung mittels in-vitro Verteilungsversuchen zeigte eine sehr stark inter-individuell schwankende Verteilung des Sitagliptins zwischen Plasma und den Blutzellen und eine vom Hämatokrit (Hct) linear abhängige Verteilung. In Blut mit einem höheren Hct fand sich mehr Arzneistoff in den Blutzellen als in Blut mit niedrigerem Hct, was die höheren Gesamtkonzentrationen an Sitagliptin im DBS erklärte. Dialyseversuche in-vitro bestätigten, dass die Eliminationszeit mit steigendem Hämatokrit des Blutes anstieg. Damit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass die Blutzellen ein tiefes Kompartiment für Sitagliptin darstellen. Eine zweite klinische Studie (Feldstudie) wurde in Kooperation mit 14 öffentlichen Apotheken mit dem Ziel, repräsentative Konzentrationen für die Kapillarblutspiegel der beiden Medikamente unter Alltagsbedingungen zu ermitteln, durchgeführt. In DBS von 84 Patienten wurden wiederum Metformin, Sitagliptin und Kreatinin quantifiziert. Aus den Daten der beiden Studienpopulationen (n = 134) wurde für Metformin eine mittlere Konzentration von 2,22 ± 1,16 µg/mL und für Sitagliptin von 432,20 ± 268,79 ng/mL bestimmt. Mittels populationspharmakokinetischer Methoden konnten für beide Arzneistoffe zum ersten Mal Eliminationshalbwertszeiten (t1/2) aus Kapillarblut für Patienten mit einer Kreatininclearance größer und kleiner als 60 mL/min bestimmt werden. Erwartungsgemäß waren die t1/2 bei besserer Nierenfunktion kürzer, sowohl für Metformin (11,9 h versus 18,5 h) als auch für Sitagliptin (8,4 h versus 13,0 h). Für Sitagliptin waren dies erstmalige klinische Belege für eine ansteigende Eliminationszeit mit sinkender Nierenfunktion. Die gewonnenen Daten boten zudem Gelegenheit, den literaturbekannten ungünstigen Effekt einer kombinierten Einnahme von Diuretika, NSAIDs, ACE-Inhibitoren und/oder Angiotensinrezeptorantagonisten („target drugs“) auf die Nierenfunktion („triple whammy“) zu betrachten. Tatsächlich korrelierten die Anzahl der eingenommenen „target drugs“ und auch die Dosis der Diuretika mit einer sinkenden Kreatininclearance der Patienten. Mit vorliegender Arbeit wurden zum einen neue Erkenntnisse über die Pharmakokinetik des Sitagliptins gewonnen, zum anderen wurde die Grundlage geschaffen, um aus einem DBS die Blutspiegel von Metformin und Sitagliptin im Zusammenhang mit der Nierenfunktion zu betrachten. In Zukunft könnte diese Methode für ein Therapeutisches Drug Monitoring der beiden Arzneistoffe eingesetzt werden um dieses für Patienten aufgrund der minimalinvasiven Blutabnahme wesentlich angenehmer zu gestalten. N2 - Patients´ kidney function should frequently be monitored under therapy with the oral antidiabetics metformin and sitagliptin due to their renal elimination. The creatinine clearance or the glomerular filtration rate can be estimated using serum creatinine-based equations such as the Cockcroft-Gault equation. Aiming at simplifying drug monitoring a method was developed to quantify creatinine, metformin and sitagliptin in dried blood spots (DBS). For sample collection blotting paper showed the best results regarding handling and extraction efficiency. A single DBS was used to quantify creatinine and metformin with HPLC-UV and sitagliptin with LC-MS/MS. Both chromatographic methods were subjected to a full validation following the current FDA and EMA guidelines. The lower limits of quantification (LLOQ) were 0.2 µg/mL for metformin, 1.5 µg/mL for creatinine and 3 ng/mL for sitagliptin. Since reference intervals for drug concentrations are typically reported for plasma/serum, in-vitro experiments were performed to investigate the distribution of the drugs between plasma (cP) and blood cells (cBC). For metformin the mean ratio of plasma to blood cell concentration cP/cBC was 4.65 ± 0.73, for sitagliptin 5.58 ± 0.98. Thus, both drugs were present at more than four times higher concentrations in plasma compared to blood cells. The erythrocytes had been identified as deep compartment of metformin before, but for sitagliptin these were the first data showing a drug distributing into blood cells. In collaboration with a physician specialized in diabetology a first clinical study (basic study) was performed to estimate the kidney function using DBS. In blood spots of 70 patients metformin, creatinine and sitagliptin were quantified. For the first time a correlation factor (F = ccapillary blood/cplasma = 0.916 ± 0.088) was determined and verified to translate capillary blood concentrations of creatinine into plasma concentrations. Thereby, the Cockcroft-Gault equation could be used to estimate the kidney function. In capillary blood samples of patients participating in the basic study the concentration of sitagliptin statistically significantly correlated with increasing hematocrit values (Pearson R = 0.396; p < 0,05). In-vitro experiments revealed a strong inter-individual variability of sitagliptin distribution between blood cells and plasma and also a distribution depending on the hematocrit (hct). With a higher hematocrit a bigger amount of the drug resided within the cells compared to blood with a lower hematocrit. In in-vitro dialysis experiments an increasing elimination time from venous blood was demonstrated with rising hct. Based on these results blood cells were identified as deep compartment for sitagliptin. A second clinical study (field study) was performed in cooperation with 14 community pharmacies to determine representative capillary blood concentrations under real-life conditions. In DBS of 84 patients metformin and/or sitagliptin and creatinine were quantified. In the cohort of both studies (n = 134) mean concentrations of 2.22 ± 1.16 µg/mL for metformin and 432.20 ± 268.79 ng/mL for sitagliptin were detected. Population pharmacokinetic methods were applied to calculate elimination half-lives (t1/2) from capillary blood for patients with creatinine clearances higher and lower than 60 mL/min. As expected, t1/2 were shorter in patients with a better renal function, both for metformin (11.9 h vs. 18.5 h) and for sitagliptin (8.4 h vs. 13. 0 h). For the first time an increasing elimination time with decreasing renal function was demonstrated for sitagliptin. The collected data provided the opportunity to examine the influence of drugs with known unfavorable impact on kidney function. The effect of the combined therapy with diuretics, NSAIDs, ACE-inhibitors and angiotensin receptor antagonists (“target drugs”) on the renal function has been termed “triple whammy”. Indeed, in the present study both the number of the target drugs as well as the dose of the diuretics correlated with a decreasing creatinine clearance. With the herein presented work new insights into the pharmacokinetics of sitagliptin were gained. Additionally, a basis was created to use a single dried-blood-spot for appraisal of the blood levels of metformin and sitagliptin in relation to the kidney function. This method might facilitate an easier and more pleasant future therapeutic drug monitoring of the compounds due to minimal invasive blood collection. KW - Pharmakotherapie KW - Diabetes mellitus KW - Metformin KW - Sitagliptin KW - Trockenblutanalytik KW - Kreatinin KW - Orale Antidiabetika KW - Nierenfunktion KW - Blutspiegel KW - Instrumentelle Analytik KW - Pharmakokinetik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146930 ER - TY - THES A1 - Hader, Kilian T1 - Lokalisierungsdynamik unter Berücksichtigung von Molekül-Feld-Wechselwirkung, Kern-Elektron-Kopplung und Exziton-Exziton-Annihilierung T1 - Localization dynamics considering molecule-field interaction, nuclear-electron coupling and exciton-exciton annihilation N2 - Diese Arbeit befasst sich mit verschiedenen Aspekten der Dynamik von Kernen, Elektronen und gekoppelten Kern-Elektron-Systemen, wobei je nach System unterschiedliche Herangehensweisen gewählt wurden. Zentrale Punkte sind bei allen drei Kapiteln einerseits die Lokalisierung von Teilchen und Energie und andererseits eine hohe Sensitivität in Bezug auf die Wahl der Anfangsbedingungen. Im ersten Teil wurden von der Carrier-Envelope-Phase (CEP) abhängende, laser-induzierte Lokalisierungen betrachtet. Das zentrale Element ist dabei das entwickelte Doppelpulsschema, mit welchem eine CEP-Abhängigkeit in beobachtbaren Größen erzeugt wird. Als Beispielsysteme wurden die Fragmentation im D₂⁺-Modellsystem und eine Isomerisierung im Doppelminimumpotential (DMP) untersucht. Als Observable wird die Asymmetrie betrachtet Im DMP kann die Asymmetrie mit dem Entantiomeren/Isomerenüberschuss gleich gesetzt werden kann und im D₂⁺-Modellsystem mit der Lokalisierung des Elektrons auf einem der beiden dissoziierenden Kerne. Eine Phasenabhängigkeit der Asymmetrien besteht nur für die CEP des zweiten Pulses φ₂, für welchen keine Begrenzungen für die Anzahl an Laserzyklen auftreten. Im DMP wurde die CEP-Abhängigkeit der Asymmetrien auch bei unterschiedlichen Startkonfigurationen untersucht. Für alle untersuchten Startkonfigurationen konnte ein Laserparametersatz gefunden werden, der für zumindest eine der beiden Asymmetrien eine CEP-Abhängigkeit liefert. Aufgrund der aufgehobenen energetischen Entartung der Paare gerader und ungerader Symmetrie ist die resultierende Lokalisierung zeitabhängig. Zur Messung der vorhergesagten Dynamiken ist z.B. die Aufnahme eines Photoelektronen-Spektrums denkbar. In nächsten Kapitel wurden unterschiedliche Dynamiken innerhalb eines 4d Kern-Elektron-Modells in der Nähe einer konischen Durchschneidung (CI) zweier Potentiale betrachtet. Hierbei ist hervorzuheben, dass eine solche gleichzeitige Untersuchung von Kern- und Elektron-Dynamik in Systemen mit CIs in der Literatur, nach Wissen des Autors, bisher nicht veröffentlicht ist. Das 4d-Potential wurde mit Hilfe des sogenannten Potfit-Algorithmus gefittet. Dieser Fit wurde anschließend verwendet, um die Dynamik des gekoppelten Systems mit Hilfe der ”Multi-Configuration Time-Dependent Hartree”(MCTDH)-Methode zu berechnen. Aus der Analyse der gekoppelten Kern-Elektron-Wellenfunktion ergaben sich zwei grundlegend unterschiedliche Klassen von Dynamiken: • Diabatisch: Kern- und Elektrondynamik sind nahezu entkoppelt. Der Kern bewegt sich und das Elektron bleibt statisch. • Adiabatisch: Kern- und Elektrondynamik sind stark gekoppelt. Die Kerndynamik findet auf Kreisbahnen statt. Mit der Rotation der Kerndichte um den Winkel φ geht eine Rotation der Elektron-Dichte einher. Die diabatische Bewegung entspricht der Dynamik durch die konische Durchschneidung und die adiabatische Bewegung der Dynamik auf der unteren Potentialfläche. Welche der beiden Dynamiken stattfindet, wird durch die Wahl der Anfangsbedingung bestimmt. Der wesentliche Unterschied zwischen den beiden Startzuständen ist dabei die Lage des Knotens im elektronischen Anteil der Wellenfunktion. In den diabatischen Bewegungen bleibt z.B. der pₓ -artige Charakter der elektronischen Wellenfunktion konstant, wohingegen sich bei der adiabatischen Dynamik der Charakter mit der Kernbewegung ändert. Die Zeitersparnis durch die Verwendung des MCTDH-Ansatzes im Vergleich zur Split-Operator-Methode liegt etwa bei einem Faktor 5. Das letzte Kapitel widmet sich der mikroskopischen Beschreibung von Exziton-Exziton- Annihilierung (EEA). Dabei werden numerische Lösungen der aus einem mikro- skopischen Modell hergeleiteten Ratengleichungen mit Messungen ( transienter Absorption) verglichen. Es wurden zwei Systeme untersucht: ein Squarain-basiertes Heteropolymer (SQA-SQB)ₙ und ein [2-methoxy-5-(2-ethylhexyloxy)-1,4-phenylenvinylen]-Polymer, auch bekannt als MEH-PPV. In beiden Fällen gelang die systematische Parameterbestimmung mit Hilfe einer Aufteilung in lokalisierte Subsysteme. Diese Subsysteme werden einzeln gewichtet und anschließend aufsummiert, wobei die Gewichte optimiert werden können. Aus den so erhaltenen Parametern ergibt sich für beide Systeme ein ähnliches Bild: • Durch ultraschnelle Lokalisierung der Anregung im fs-Bereich auf kleinere Aggregateinheiten bilden sich voneinander getrennte Subsysteme. • Die in den Subsystemen lokalisierten Exzitonen können sich nur innerhalb dieser Bereiche frei bewegen. Es ist ausreichend, direkt benachbarte Mono-, Bi-, Tri- und Tetra-Exzitonen in bis zu zwei Dimensionen zu berücksichtigen. • Auf einer fs-Zeitskala annihilieren direkt benachbarte Exzitonen. • Im MEH-PPV ergibt sich der Signalzerfall im fs-Bereich als Mittelwert aus einer schnellen (zwischen Ketten) und einer langsamen (innerhalb von Ketten) Annihilierung. • Im ps- bis ns-Bereich wird sowohl durch Diffusion vermittelte Annihilierung, also auch der Zerfall der ersten angeregten Zustände bedeutsam. N2 - In the present work the dynamics of nuclei, electrons, and coupled nuclei-electron systems are examined in different ways. Items that are central in all three chapters are, on the one hand localization of particles and energy and, on the other, a high sensitivity to the choice of initial condition. In the first chapter carrier-envelope-phase (CEP) dependent, laser induced localization is examined. The main element of the considerations is a double pulse scheme, which creates a CEP-dependence in the monitored observables. As example systems the fragmentation of a D₂⁺-model and the isomerization in a double well potential (DWP) are investigated. As an observable the asymmetry is chosen. In the DWP this entity can be related to enantiomeric or isomeric excess and in the D₂⁺-model it describes the localization of the electron on a fragment. The phase dependent part of the asymmetries only relies on the CEP φ₂ of the second pulse which does not have any restrictions on the amount of laser cycles. In the DWP a CEP-dependence of the asymmetries could be examined starting from different initial configurations. For all different initial conditions a set of laser parameters could be found which produces at least one CEP-dependent asymmetry. Due to the removed degeneracy between states of even and odd parity, the resulting localization in the left or right potential well is time-dependent. - fied such that the first pulse does not populate all states equally. A possible way to test the predicted behavior experimentally is the measurement of photo-electron spectra. In the next chapter coupled nucleus-electron-dynamics in the vicinity of a conical intersections (CI) of two potentials are investigated in a 4-d model system.Such examinations of coupled nucleus-electron-dynamics on equal footing in systems containing CIs is, to the author’s knowledge, not published in literature. The 4-d potential has been fitted by use of the so-called Potfit-algorithm which subsequently could be used to calculate the dynamics of the coupled system in the ”Multi-Configuration Time-Dependent Hartree”(MCTDH)-framework. The analysis of the coupled nucleus-electron-wavefunction yielded two fundamentally different classes of dynamics: • Diabatic: Nucleus- and electron dynamics are nearly uncoupled. The nucleus moves while the electron remains static. • Adiabatic: Nucleus- and electron dynamics are strongly coupled. The dynamic of the nucleus takes place on orbits. The rotation of the nuclear density by the angle φ is accompanied by a rotation of the electron-density at the same angle. The diabatic dynamics are present if the wave packet is passing through the conical intersection and the adiabatic dynamics can be attributed to a wave packet moving on the lower potential surface. Which of the two classes of dynamics takes place can be controlled by choice of the initial wavefunction. The most significant difference between the two initial wavefunctions is the plane in which the node of the electronic wavefunction is located. In case of a diabatic motion the pₓ -like character of the wavefunctions remains constant, while in case of a adiabatic motion the character changes with the motion of the nucleus.The time saving by usage of the MCTDH-method in comparison to the Split-Operator-method is about a factor of 5. The last chapter is dedicated to the microscopic description of exciton-exciton-annihilation (EEA). The numerical solution of the rate equations which are derived starting from a microscopic Hamiltonian, are compared with measurements. The experimental data are time-dependent traces of transient absorption measurements at different laser fluences which were available for two different systems:a squaraine-based copolymer (SQA-SQB)ₙ and a [2-methoxy-5-(2-ethylhexyloxy)-1,4-phenylenevinylene] polymer also know as MEH-PPV. In both cases a systematic parameter determination could be achieved by introduction of localized subsystems. These subsystems are weighted independently and are summed up whereby the weighs can be optimized. The resulting interpretation of the obtained parameters is similar for both systems: • Ultrafast localization of the excitation energy takes place in the fs-regime which leads to excitons residing on smaller subsystems. • Excitons in these subsystems can only move inside of these domains. A re- construction of experimental data is feasible by inclusion of mono-, bi-, tri- and tetra-excitons in up to two dimensions. • In the fs-regime neighbouring excitons annihilate • In the MEH-PPV polymer the signal decay in the fs-regime can be described as the average of a fast annihilation (between chains) and a slow annihilation (inside chains). •On a longer time-scale (ps to ns) diffusion-meditated annihilation and decay of the first excited states take place KW - Quantenmechanik KW - Quantenchemie KW - Laserstrahlung KW - Nichtadiabatischer Prozess KW - Exziton KW - multicycle CEP control KW - exciton exciton annihilation KW - exact conical intersection dynamics KW - coupled nuclear-electron MCTDH KW - quantum dynamics KW - Quantentheoretische Chemie Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146735 ER - TY - THES A1 - Kums, Juliane T1 - Entwicklung und Charakterisierung von \(Gaussia\) \(princeps\) Luziferase-Antikörper-Fusionsproteinen T1 - Development and characterization of \(Gaussia\) \(princeps\) luciferase antibody fusion proteins N2 - Antikörper, die Oberflächenantigene erkennen, sind sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie verschiedener Erkrankungen von enormer Bedeutung. Damit Antikörper in diesen Bereichen eingesetzt werden können, ist es sehr wichtig, dass die Interaktion eines Antikörpers oder auch eines Antikörperkonjugats mit seinem Antigen oder Fc-Rezeptoren ausreichend charakterisiert wird. Hierfür werden meist zellfreie Verfahren angewandt, wie die isotherme Titrationskalorimetrie oder die Oberflächenplasmonenresonanzspektroskopie. Diese unterliegen verschiedenen Limitationen, beispielsweise der Verfügbarkeit von rekombinantem Antigen. Vor allem aber werden zelluläre Einflüsse, die die Bindungseigenschaften der Antikörper beeinflussen, nicht berücksichtigt. Aber auch die derzeit angewandten Verfahren für zelluläre Bindungsstudien können problematisch sein, da sie meist auf Antikörpern basieren, die biochemisch markiert worden sind, was zu funktionellen Beeinträchtigungen führen kann. Außerdem zeigen solche Antikörper häufig keine einheitliche Stöchiometrie der jeweiligen Reporterstoffe und die Reproduzierbarkeit des Markierungsverfahrens ist in den meisten Fällen nicht gewährleistet. Positionsspezifische Markierungen sind jedoch vergleichsweise sehr aufwendig. Um die genannten Probleme zu umgehen, wurden in der vorliegenden Arbeit am Beispiel des Fn14-spezifischen Antikörpers 18D1 Antikörper-Fusionsproteine hergestellt und charakterisiert, die an verschiedenen Positionen genetisch mit der Gaussia princeps Luziferase (GpL) fusioniert worden sind. Dabei zeigte sich, dass die Positionierung der Luziferase am C-Terminus der leichten Kette des Antikörpers (GpL(CT-LC)) die Bindungseigenschaften der GpL-18D1-IgG1-Fusionsproteine an Fn14 und an die verschiedenen Fcγ-Rezeptoren (FcγR) nicht oder nur in geringem Umfang beeinflusst. Auch die agonistische Aktivität der GpL-18D1-IgG1-Fusionsproteine, welche abhängig ist von der Oligomerisierung über Protein G oder der FcγR-Bindung, wurde durch die GpL-Markierung nicht wesentlich beeinflusst. Diese Ergebnisse ließen sich am Bespiel von 18D1 ebenfalls auf die dimeren Antikörper-Isotypen IgG2, mIgG1 und mIgG2A übertragen. GpL-Fusionsproteine der Antikörper E09-IgG1 (CD95-spezifisch), G28.5-IgG1 (CD40-spezifisch) und BHA10-IgG1 (LTβR-spezifisch) zeigten gleichfalls keine gravierenden Veränderungen der Bindungseigenschaften oder den funktionellen Eigenschaften, was für eine breite Anwendbarkeit von GpL-Antikörper-Fusionsproteinen spricht. Zusammenfassend betrachtet zeigen die hier präsentierten Ergebnisse, dass die genetische Fusion der Gaussia princeps Luziferase an das C-terminale Ende der leichten Antikörperkette eine sehr gute Möglichkeit darstellt, Antigen-Antikörper-Interaktionen zu charakterisieren ohne dabei mit den Eigenschaften des Antikörpers zu interferieren. Dabei besticht dieser Ansatz im Vergleich zu anderen gängigen Verfahren durch seine Reproduzierbarkeit, eine einfache Handhabung, geringe Kosten und eine extrem hohe Sensitivität. Außerdem könnte dieses Antikörper-Fusionsproteinformat zukünftig auch in vielen Bereichen als Tracer eingesetzt werden mit dem Vorteil, dass keinerlei Radioaktivität benötigt werden würde. N2 - Antibodies raised against surface proteins are of enormous importance for diagnosis and therapy of various diseases. In the development of antibodies for these areas there is a high need for detailed characterization of the interactions of an antibody/antibody-conjugate with its antigen and Fc-receptors. Currently this binding properties are mostly evaluated by cell free assays like surface plasmon resonance and isothermal titration calorimetry. These methods have principle limitations, for example the need of recombinantly produced antigens and the fact that cellular factors which can influence the antigen-antibody interaction cannot be considered. However, the presently used methods for binding studies with intact cells have various limitations, too, e.g. the need for labeled antibodies. Biochemical labeling can influence the binding properties of the antibody and also its functional characteristics. Additionally the resulting antibody-populations can be heterogeneous relating to the amount of biochemical-labeling and the position of the labeling. Also the labeling procedure is not very reproducible. Side specific labeling methods on the other side are typically quite elaborate. To overcome these limitations, on the example of the Fn14-specific antibody 18D1-IgG1 antibody fusion protein formats were investigated which were genetically fused with the Gaussia princeps luciferase (GpL) at different sites of the antibody. Binding studies with these variants showed, that the C-terminus of the antibody light chain (e.g. with GpL, GpL(CT-LC)) is the best suited position for genetic antibody labeling, because GpL domain tagging to this position did not or only very weakly influence the binding properties of the antibody to Fn14 and the Fcγ-receptors. Moreover, the agonistic activity of the antibody which requires oligomerization through protein G or Fcγ-receptor binding for full appearance was not affected. Similar results were obtained for the dimeric 18D1 isotypes IgG2, mIgG1 and mIgG2A. Furthermore, GpL fusion proteins of the antibodies E09-IgG1 (CD95-specific), G28.5-IgG1 (CD40-specific) und BHA10-IgG1 (LTβR-specific) showed no big differences neither in their binding properties to their antigen and Fcγ-receptors nor with respect to their functional activities, indicating a broad applicability of GpL antibody fusion proteins. Summing up, the herein presented results reveal that C-terminal GpL-tagging of the antibody light chain is a versatile tool to characterize the binding properties of an antibody to its antigen without influencing the original properties of the antibody. The GpL antibody fusion proteins of this type are very easily manageable, show a high reproducibility, are cost-efficient and allow very sensitive cellular binding studies and could be used as tracer molecules in the future. KW - Luciferasen KW - zelluläre Bindungsstudien KW - 18D1 KW - Antikörper KW - Fn14 KW - TWEAK KW - cellular binding studies KW - Rekombinantes Protein KW - Gaussia princeps Luziferase Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146777 ER - TY - THES A1 - Dettmer, Isabel T1 - HRM, Qualifizierung und Rekrutierung in China - das Mismatch-Problem dargestellt am Beispiel der Hotellerie T1 - HRM, Recruitment and Qualification in China – the mismatch in the Chinese labor market N2 - "China im Wandel" ist das Schlagwort, wenn es um das "Reich der Mitte" geht. Primär war damit das rapide wirtschaftliche Wachstum über die letzten Jahrzehnte gemeint, aber auch zunehmend die Veränderungen in politischen und sozialen Bereichen. Der ökonomische Transformationsprozess hat auch einen anhaltenden institutionellen Wandel in Wirtschaft und Gesellschaft hervorgerufen. Für diese wirtschaftliche Transformation werden in China vor allem mehr qualifizierte Fachkräfte benötigt, nach denen die ausländischen wie inländischen Unternehmen auf dem chinesischen Arbeitsmarkt oft vergeblich suchen. Rekrutierung und Mitarbeiterbindung sowie die steigenden Lohnkosten stellen seit Jahren die größten Herausforderungen auf dem chinesischen Arbeitsmarkt dar. Das Mismatch-Problem ist augenscheinlich. Um die Gründe für diese Verzerrungen zu eruieren, setzt die vorliegende Studie dort an, wo Bildungsmarkt und Arbeitsmarkt aufeinandertreffen, und zwar dem Human Resource Management (HRM) von Unternehmen in China. Ziel dieser Studie ist es, einen Beitrag zur Diskussion über das Voranschreiten meritokratischer Verteilungsprozesse im Übergang von einer Plan- zur Marktwirtschaft in China zu leisten. Die Neue Institutionenökonomik (NIÖ) liefert mit der Signal- und Screeningtheorie (SST) Erklärungsansätze für solche personalökonomischen Probleme zwischen AG und AN. Mit Hilfe dieses auf China angewandten Ansatzes konnten die relevanten "Signale" beider Parteien im Rekrutierungsprozess sowie die Problemfelder Chinas Hotellerie identifiziert und analysiert werden. Somit richtet sich diese Studie nicht nur an Sinologen, sondern ebenso an Wirtschaftswissenschaftler und Praktiker mit Chinabezug. N2 - "Changing China" is a major catch phrase when we talk about the "Middle Kingdom" today. Primarily, this refers to China’s tremendous economic growth over the past few decades, and secondly, how this economic drive has simultaneously led to continuous changes in political and social institutions. For this transition process, however, China still requires a skilled workforce, for which foreign and domestic companies are desperately searching. Recruitment and retention, as well as the rising costs of labor, represent the major challenges in the contemporary Chinese labor market. This market faces a clearly evident mismatch between the demand for, and the supply of, highly trained labor. In order to find the reasons for this imbalance, this study focuses on the interface of educational and labor market institutions, namely Human Resource Management (HRM), and aims to make a contribution to the discussion about evolving meritocratic distribution processes in the course of market transition in China. With the help of the New Institutional Economics Theory (NIET) and its embedded Signaling and Screening Theory (SST), which provides a solution design for HR-related asymmetric information problems between employer and employee, the significant "signals" between both parties are identified and analyzed. Therefore, this study not only addresses the interests of sinologists, but also of economists and practitioners, working in or in cooperation with China. KW - HRM KW - Rekrutierung KW - China KW - Neue Institutionenökonomie KW - Transformation KW - Signal- und Screeningtheorie KW - Recruitment KW - Qualification Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138955 SN - 978-3-95826-046-7 (print) SN - 978-3-95826-047-4 (online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-046-7, 39,80 EUR PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Rygielski, Piotr T1 - Flexible Modeling of Data Center Networks for Capacity Management T1 - Elastische Modellierung von Rechenzentren-Netzen zwecks Kapazitätsverwaltung N2 - Nowadays, data centers are becoming increasingly dynamic due to the common adoption of virtualization technologies. Systems can scale their capacity on demand by growing and shrinking their resources dynamically based on the current load. However, the complexity and performance of modern data centers is influenced not only by the software architecture, middleware, and computing resources, but also by network virtualization, network protocols, network services, and configuration. The field of network virtualization is not as mature as server virtualization and there are multiple competing approaches and technologies. Performance modeling and prediction techniques provide a powerful tool to analyze the performance of modern data centers. However, given the wide variety of network virtualization approaches, no common approach exists for modeling and evaluating the performance of virtualized networks. The performance community has proposed multiple formalisms and models for evaluating the performance of infrastructures based on different network virtualization technologies. The existing performance models can be divided into two main categories: coarse-grained analytical models and highly-detailed simulation models. Analytical performance models are normally defined at a high level of abstraction and thus they abstract many details of the real network and therefore have limited predictive power. On the other hand, simulation models are normally focused on a selected networking technology and take into account many specific performance influencing factors, resulting in detailed models that are tightly bound to a given technology, infrastructure setup, or to a given protocol stack. Existing models are inflexible, that means, they provide a single solution method without providing means for the user to influence the solution accuracy and solution overhead. To allow for flexibility in the performance prediction, the user is required to build multiple different performance models obtaining multiple performance predictions. Each performance prediction may then have different focus, different performance metrics, prediction accuracy, and solving time. The goal of this thesis is to develop a modeling approach that does not require the user to have experience in any of the applied performance modeling formalisms. The approach offers the flexibility in the modeling and analysis by balancing between: (a) generic character and low overhead of coarse-grained analytical models, and (b) the more detailed simulation models with higher prediction accuracy. The contributions of this thesis intersect with technologies and research areas, such as: software engineering, model-driven software development, domain-specific modeling, performance modeling and prediction, networking and data center networks, network virtualization, Software-Defined Networking (SDN), Network Function Virtualization (NFV). The main contributions of this thesis compose the Descartes Network Infrastructure (DNI) approach and include: • Novel modeling abstractions for virtualized network infrastructures. This includes two meta-models that define modeling languages for modeling data center network performance. The DNI and miniDNI meta-models provide means for representing network infrastructures at two different abstraction levels. Regardless of which variant of the DNI meta-model is used, the modeling language provides generic modeling elements allowing to describe the majority of existing and future network technologies, while at the same time abstracting factors that have low influence on the overall performance. I focus on SDN and NFV as examples of modern virtualization technologies. • Network deployment meta-model—an interface between DNI and other meta- models that allows to define mapping between DNI and other descriptive models. The integration with other domain-specific models allows capturing behaviors that are not reflected in the DNI model, for example, software bottlenecks, server virtualization, and middleware overheads. • Flexible model solving with model transformations. The transformations enable solving a DNI model by transforming it into a predictive model. The model transformations vary in size and complexity depending on the amount of data abstracted in the transformation process and provided to the solver. In this thesis, I contribute six transformations that transform DNI models into various predictive models based on the following modeling formalisms: (a) OMNeT++ simulation, (b) Queueing Petri Nets (QPNs), (c) Layered Queueing Networks (LQNs). For each of these formalisms, multiple predictive models are generated (e.g., models with different level of detail): (a) two for OMNeT++, (b) two for QPNs, (c) two for LQNs. Some predictive models can be solved using multiple alternative solvers resulting in up to ten different automated solving methods for a single DNI model. • A model extraction method that supports the modeler in the modeling process by automatically prefilling the DNI model with the network traffic data. The contributed traffic profile abstraction and optimization method provides a trade-off by balancing between the size and the level of detail of the extracted profiles. • A method for selecting feasible solving methods for a DNI model. The method proposes a set of solvers based on trade-off analysis characterizing each transformation with respect to various parameters such as its specific limitations, expected prediction accuracy, expected run-time, required resources in terms of CPU and memory consumption, and scalability. • An evaluation of the approach in the context of two realistic systems. I evaluate the approach with focus on such factors like: prediction of network capacity and interface throughput, applicability, flexibility in trading-off between prediction accuracy and solving time. Despite not focusing on the maximization of the prediction accuracy, I demonstrate that in the majority of cases, the prediction error is low—up to 20% for uncalibrated models and up to 10% for calibrated models depending on the solving technique. In summary, this thesis presents the first approach to flexible run-time performance prediction in data center networks, including network based on SDN. It provides ability to flexibly balance between performance prediction accuracy and solving overhead. The approach provides the following key benefits: • It is possible to predict the impact of changes in the data center network on the performance. The changes include: changes in network topology, hardware configuration, traffic load, and applications deployment. • DNI can successfully model and predict the performance of multiple different of network infrastructures including proactive SDN scenarios. • The prediction process is flexible, that is, it provides balance between the granularity of the predictive models and the solving time. The decreased prediction accuracy is usually rewarded with savings of the solving time and consumption of resources required for solving. • The users are enabled to conduct performance analysis using multiple different prediction methods without requiring the expertise and experience in each of the modeling formalisms. The components of the DNI approach can be also applied to scenarios that are not considered in this thesis. The approach is generalizable and applicable for the following examples: (a) networks outside of data centers may be analyzed with DNI as long as the background traffic profile is known; (b) uncalibrated DNI models may serve as a basis for design-time performance analysis; (c) the method for extracting and compacting of traffic profiles may be used for other, non-network workloads as well. N2 - Durch Virtualisierung werden moderne Rechenzentren immer dynamischer. Systeme sind in der Lage ihre Kapazität hoch und runter zu skalieren , um die ankommende Last zu bedienen. Die Komplexität der modernen Systeme in Rechenzentren wird nicht nur von der Softwarearchitektur, Middleware und Rechenressourcen sondern auch von der Netzwerkvirtualisierung beeinflusst. Netzwerkvirtualisierung ist noch nicht so ausgereift wie die Virtualisierung von Rechenressourcen und es existieren derzeit unterschiedliche Netzwerkvirtualisierungstechnologien. Man kann aber keine der Technologien als Standardvirtualisierung für Netzwerke bezeichnen. Die Auswahl von Ansätzen durch Performanzanalyse von Netzwerken stellt eine Herausforderung dar, weil existierende Ansätze sich mehrheitlich auf einzelne Virtualisierungstechniken fokussieren und es keinen universellen Ansatz für Performanzanalyse gibt, der alle Techniken in Betracht nimmt. Die Forschungsgemeinschaft bietet verschiedene Performanzmodelle und Formalismen für Evaluierung der Performanz von virtualisierten Netzwerken an. Die bekannten Ansätze können in zwei Gruppen aufgegliedert werden: Grobetaillierte analytische Modelle und feindetaillierte Simulationsmodelle. Die analytischen Performanzmodelle abstrahieren viele Details und liefern daher nur beschränkt nutzbare Performanzvorhersagen. Auf der anderen Seite fokussiert sich die Gruppe der simulationsbasierenden Modelle auf bestimmte Teile des Systems (z.B. Protokoll, Typ von Switches) und ignoriert dadurch das große Bild der Systemlandschaft. ... KW - Modellierung KW - Leistungsbewertung KW - Netzwerk KW - Meta-modeling KW - Model transformation KW - Performance analysis KW - Simulation Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146235 ER - TY - INPR A1 - Arrowsmith, Merle A1 - Braunschweig, Holger A1 - Stennett, Tom T1 - Formation and Reactivity of Electron-Precise B–B Single and Multiple Bonds T2 - Angewandte Chemie, International Edition N2 - Recent years have seen rapid advances in the chemistry of small molecules containing electron-precise boron-boron bonds. This review provides an overview of the latest methods for the controlled synthesis of B–B single and multiple bonds as well as the ever-expanding range of reactivity displayed by the latter. KW - Boron KW - Main-group chemistry KW - Multiple bonding KW - Organoboron chemistry KW - Transition metals Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145631 N1 - This is the pre-peer reviewed version of the following article: Angew.Chem. Int. Ed. 2017, 56,96–115, which has been published in final form at 10.1002/anie.201610072. This article may be used for non-commercial purposes in accordance with Wiley Terms and Conditions for Self-Archiving. N1 - Submitted Version VL - 56 IS - 1 ER - TY - THES A1 - Reimer, Anastasija T1 - Search for novel antimicrobials against \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) and \(Chlamydia\) \(trachomatis\) T1 - Suche nach neuen Antimikrobiotika gegen \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) und \(Chlamydia\) \(trachomatis\) N2 - The obligate human pathogen Neisseria gonorrhoeae is responsible for the widespread sexually transmitted disease gonorrhoea, which in rare cases also leads to the development of disseminated gonococcal infection (DGI). DGI is mediated by PorBIA-expressing bacteria that invade host cells under low phosphate condition by interaction with the scavenger receptor-1 (SREC-I) expressed on the surface of endothelial cells. The interaction of PorBIA and SREC-I was analysed using different in vitro approaches, including surface plasmon resonance experiments that revealed a direct phosphate-independent high affinity interaction of SREC-I to PorBIA. However, the same binding affinity was also found for the other allele PorBIB, which indicates unspecific binding and suggests that the applied methods were unsuitable for this interaction analysis. Since N. gonorrhoeae was recently classified as a “super-bug” due to a rising number of antibiotic-resistant strains, this study aimed to discover inhibitors against the PorBIA-mediated invasion of N. gonorrhoeae. Additionally, inhibitors were searched against the human pathogen Chlamydia trachomatis, which causes sexually transmitted infections as well as infections of the upper inner eyelid. 68 compounds, including plant-derived small molecules, extracts or pure compounds of marine sponges or sponge-associated bacteria and pipecolic acid derivatives, were screened using an automated microscopy based approach. No active substances against N. gonorrhoeae could be identified, while seven highly antichlamydial compounds were detected. The pipecolic acid derivatives were synthesized as potential inhibitors of the virulence-associated “macrophage infectivity potentiator” (MIP), which exhibits a peptidyl prolyl cis-trans isomerase (PPIase) enzyme activity. This study investigated the role of C. trachomatis and N. gonorrhoeae MIP during infection. The two inhibitors PipN3 and PipN4 decreased the PPIase activity of recombinant chlamydial and neisserial MIP in a dose-dependent manner. Both compounds affected the chlamydial growth and development in epithelial cells. Furthermore, this work demonstrated the contribution of MIP to a prolonged survival of N. gonorrhoeae in the presence of neutrophils, which was significantly reduced in the presence of PipN3 and PipN4. SF2446A2 was one of the compounds that had a severe effect on the growth and development of C. trachomatis. The analysis of the mode of action of SF2446A2 revealed an inhibitory effect of the compound on the mitochondrial respiration and mitochondrial ATP production of the host cell. However, the chlamydial development was independent of proper functional mitochondria, which excluded the connection of the antichlamydial properties of SF2446A2 with its inhibition of the respiratory chain. Only the depletion of cellular ATP by blocking glycolysis and mitochondrial respiratory chain inhibited the chlamydial growth. A direct effect of SF2446A2 on C. trachomatis was assumed, since the growth of the bacteria N. gonorrhoeae and Staphylococcus aureus was also affected by the compound. In summary, this study identified the severe antichlamydial activity of plant-derived naphthoquinones and the compounds derived from marine sponges or sponge-associated bacteria SF2446A2, ageloline A and gelliusterol E. Furthermore, the work points out the importance of the MIP proteins during infection and presents pipecolic acid derivatives as novel antimicrobials against N. gonorrhoeae and C. trachomatis. N2 - Neisseria gonorrhoeae ist ein obligat humanpathogenes Bakterium, das für die weltweit verbreitete sexuell übertragbare Krankheit Gonorrhoe verantwortlich ist. In seltenen Fällen kann es auch zur Ausbildung der Disseminierten Gonokokken-Infektion (DGI) kommen, die mit der Expression des Gonokokken Oberflächenproteins PorBIA assoziiert ist. PorBIA-exprimierende Bakterien invadieren in die Wirtszelle unter phosphatfreien Bedingungen, was durch eine Interaktion mit dem zellulären Oberflächenrezeptor scavenger receptor-1 (SREC-I) vermittelt wird. Die direkte Interaktion zwischen PorBIA und SREC-I wurde mittels verschiedenster Methoden analysiert, einschließlich einer Oberflächenplasmonresonanz-analyse, die eine direkte Bindung von PorBIA zu SREC-I in einem phosphatunabhängigen Schritt aufzeigte. Allerdings wurde dieselbe Affinität auch zu PorBIB gefunden, was auf eine unspezifische Bindung hindeutet und dafür spricht, dass die verwendeten Methoden für diese Interaktionsanalyse ungeeignet sind. N. gonorrheae wurde vor kurzem wegen der stetig steigenden Anzahl antibiotikaresistenter Stämme als „Superkeim“ bezeichnet. Aufgrund dessen wurden Inhibitoren gegen die PorBIA-vermittelte Invasion von N. gonorrhoeae, aber auch gegen Chlamydia trachomatis, den humanpathogenen Erreger von sexuell übertragbaren Infektionen und chronisch-follikulärer Bindehautentzündung, gesucht. 68 niedermolekulare Substanzen wurden mittels eines automatisierten Fluoreszenzmikroskopieverfahrens auf ihre inhibitorische Wirkung hin analysiert. Zu den getesteten Substanzen zählten pflanzenabstammende Stoffe, Isolate aus marinen Schwämmen oder Schwamm-assoziierten Bakterien, sowie Pipecolinsäure-Derivate. Gegen N. gonorrheae konnten keine Substanzen identifiziert werden, während sieben antichlamydiale Inhibitoren detektiert wurden. Pipecolinsäurederivate wurden synthetisiert als potentielle Inhibitoren des virulenz-assoziierten Proteins “macrophage infectivity potentiator” (MIP), das eine Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase Aktivität besitzt. Diese Arbeit untersuchte die Rolle des MIP Proteins von N. gonorrhoeae und C. trachomatis während einer Infektion. Die zwei Inhibitoren PipN3 und PipN4 senkten die PPIase Aktivität des rekombinanten Chlamydien und Neisserien MIPs. Beide Substanzen beeinträchtigten das chlamydiale Wachstum und die Entwicklung in Epithelzellen. Ebenso konnte eine tragende Rolle des N. gonorrhoeae MIPs für das Überleben der Bakterien in Gegenwart von Neutrophilen aufgezeigt werden, das durch PipN3 und PipN4 inhibiert wurde. SF2446A2 war einer der Inhibitoren, der einen erheblichen Effekt auf das Wachstum und die Entwicklung von C. trachomatis aufgewiesen hat. Während der Analyse des Wirkmechanismus von SF2446A2 konnte eine Hemmung der mitochondrialen Atmungskette und eine Abnahme der mitochondrialen ATP Produktion in der Wirtszelle festgestellt werden. Allerdings war die Entwicklung von C. trachomatis unabhängig von der Funktionsfähigkeit der Mitochondrien. Eine Verbindung zwischen der antichlamydialen Wirkung von SF2446A2 und der Inhibierung der Mitochondrienatmungskette konnte damit ausgeschlossen werden. Nur das Reduzieren von zellulärem ATP durch Blockieren der Glykolyse und mitochondrialen Atmungskette verursachte eine Beeinträchtigung des Chlamydienwachstums. Eine direkte Auswirkung von SF2446A2 auf C. trachomatis wurde angenommen, da die Substanz auch das Wachstum von anderen Bakterien wie N. gonorrhoeae und Staphylococcus aureus inhibierte. Zusammengefasst identifizierte diese Studie die antichlamydiale Aktivität pflanzenabstammender Naphthochinone und der Isolate aus marinen Schwämmen oder Schwamm-assoziierten Bakterien SF2446A2, ageloline A und gelliusterol E. Ebenso verdeutlicht die Arbeit die Bedeutung der MIP Proteine während der Infektion und legt Pipecolinsäurederivate als mögliche neue Antibiotika gegen N. gonorrhoeae und C. trachomatis nahe. KW - Neisseria gonorrhoeae KW - antibiotics KW - Chlamydia trachomatis KW - Antimikrobieller Wirkstoff KW - Pipecolinsäurederivate KW - Neisseria KW - Chlamydia Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143168 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 02 - 17. Januar 2017 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146124 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 02/2017 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 01 - 10. Januar 2017 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146117 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 01/2017 ER - TY - THES A1 - Gläser, Katharina T1 - Einfluss hochfrequenter Felder des Mobilfunks auf das blutbildende System in vitro T1 - Effects of radiofrequency radiation on the human hematopoietic system in vitro N2 - Elektromagnetische Felder (EMF) sind in der Umwelt des Menschen allgegenwärtig. Unter Verwendung unterschiedlicher Frequenzen bilden sie die Grundlage zahlreicher Technologien und begegnen uns im Alltag in einer Vielzahl von Anwendungen. Eine sehr wichtige Anwendung von EMF ist die mobile Kommunikation. Die hierfür verwendeten Frequenzen liegen im hochfrequenten Bereich und variieren mit dem Mobilfunkstandard. Weit verbreitet ist die GSM- und UMTS-Modulation der zweiten (2G) und dritten Generation (3G). Zum neuesten Mobilfunkstandard zählt LTE (4G). Aus statistischen Daten geht hervor, dass derzeit weltweit mehr als sieben Milliarden Mobilfunk-Endgeräte existieren. Die weitverbreitete und stetig ansteigende Verwendung dieser Technologien verdeutlicht, dass viele Menschen, darunter auch zunehmend Kinder und Jugendliche, regelmäßig einer Exposition gegenüber EMF ausgesetzt sind. Die wichtigste Expositionsquelle stellt dabei das Mobiltelefon dar, da sich in diesem Szenario die Quelle sehr nah am menschlichen Körper befindet. In der Vergangenheit wurden zahlreiche in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen sowie epidemiologische Studien durchgeführt, um potentielle, nicht-thermische Effekte von Mobilfunkstrahlung auf biologische Systeme beurteilen zu können. Ein vollständiger Konsens konnte auf der Basis der erhaltenen Ergebnisse jedoch nicht erzielt werden, sodass weiterhin Bedenken zum schädlichen Potential dieser nichtionisierenden Strahlung bestehen. Insbesondere wurden Fragestellungen zu Langzeiteffekten sowie zu Effekten, die speziell bei Kindern eine besondere Rolle spielen, bisher nicht ausreichend adressiert. Kinder können empfindlicher auf Umwelteinflüsse reagieren und sind im Vergleich zu Erwachsenen teilweise höher gegenüber EMF exponiert. Dies gilt vor allem für Kopfregionen, in denen sich das aktive, für die Hämatopoese verantwortliche Knochenmark befindet. Vor diesem Hintergrund war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, den Einfluss von Mobilfunkstrahlung auf das humane blutbildende System zu untersuchen. Im Fokus standen dabei humane hämatopoetische Stammzellen, die mit Frequenzen der Mobilfunkstandards GSM (900 MHz), UMTS (1.950 MHz) und LTE (2.535 MHz) jeweils über einen kurzen (4 h) und einen langen (20 h) Zeitraum und mit unterschiedlichen Intensitäten (0 W/kg, 0,5 W/kg, 1 W/kg, 2 W/kg und 4 W/kg) exponiert wurden. Vergleichende Experimente erfolgten mit Zellen der Promyelozyten-Zelllinie HL-60. Mögliche Effekte wurden mit den Endpunkten Apoptose, oxidativer Stress, Zellzyklus, DNA-Schaden und –Reparatur sowie Differenzierung und Epigenetik in Form von Histonacetylierung bewertet. In keinem der genannten Endpunkte konnten klare Effekte durch Mobilfunkstrahlung ausgemacht werden, weder für die hämatopoetischen Stammzellen, noch für die Zelllinie HL-60. Die einzige Veränderung wurde bei der Quantifizierung von DNA-Schäden beobachtet. Hier zeigte sich nach der Kurzzeitexposition der Stammzellen mit der Modulation GSM eine kleine, aber statistisch signifikante Abnahme der DNA-Schäden verglichen mit der Scheinexposition. Diese Beobachtung ließ sich in weiteren Replikaten jedoch nicht reproduzieren und wurde daher als nicht biologisch relevant eingestuft. Insgesamt konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass durch Mobilfunkstrahlung mit Frequenzen der verbreiteten Modulationen GSM, UMTS und LTE sowie SAR-Werten, die unterhalb und oberhalb des empfohlenen Sicherheitsstandards liegen und typischerweise bei Handytelefonaten auftreten, keine Effekte in Zellen des blutbildenden Systems unter den gegebenen Versuchsbedingungen induziert wurden. Ein besonderer Fokus lag hierbei auf der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse. Weiterhin wurden zum ersten Mal humane hämatopoetische Stammzellen für derartige Untersuchungen eingesetzt. Dies hat insofern eine besondere Bedeutung, als hämatopoetische Stammzellen aufgrund ihrer multipotenten Eigenschaften eine breitere Analyse mit Hinblick auf die Kanzerogenese und auf das Immunsystem ermöglichen. Um über die Mobilfunk-Untersuchungen hinaus die hämatopoetischen Stammzellen besser charakterisieren zu können, sowie die Sensitivität von Blutzellen mit unterschiedlichem Differenzierungsstatus zu analysieren, wurden sie anderen Zellen des blutbildenden Systems (undifferenzierte und differenzierte HL-60-Zellen und TK6-Zellen) gegenübergestellt. Eine Behandlung der verschiedenen Zelltypen mit mutagenen Substanzen zeigte, dass sich die hämatopoetischen Stammzellen in den meisten der untersuchten Endpunkte von den Zelllinien unterschieden. Deutliche Abweichungen zeigten sich beim oxidativen Stress, der DNA-Reparatur und der Histonacetylierung; kein Unterschied konnte dagegen bei den DNA-Schäden beobachtet werden. Eine erste Interpretation der erhaltenen Ergebnisse ist auf der Grundlage der unterschiedlichen Eigenschaften von Zellen mit abweichendem Differenzierungsstatus möglich. Um jedoch eine eindeutige Aussage treffen zu können, müssten noch weitere Untersuchungen durchgeführt werden. N2 - Electromagnetic fields (EMF) are ubiquitous in the human environment. By using different frequencies, they form a basis for numerous technologies and are present in multiple applications of our everyday life. One very important application of EMF is mobile communication, where the frequencies vary depending on the modulation standard. The most common standards are the second (2G) and the third (3G) generation standard GSM and UMTS, respectively. The latest modulation type is the fourth generation standard (4G) LTE. Statistical data reveal that there are currently more than seven billion mobile phone subscriptions. With the widespread use of these technologies, many people, including an increasing number of children, are continuously exposed to EMF. Given its close proximity to the human body, the mobile phone is the main source of EMF exposure. A huge number of in vitro, in vivo and epidemiological studies have been performed in the past to investigate potential, non-thermal effects of mobile phone radiation on biological systems. However, no complete consensus has been reached, leading to ongoing concerns about the harmful potential of this type of non-ionizing radiation. Furthermore, two major concerns regarding long-term effects and children-specific effects were not thoroughly addressed so far. Children might react in a more sensitive way towards environmental influences and partially absorb more radiofrequency radiation than adults. This particularly applies to head regions where the active bone marrow, which is responsible for hematopoiesis, is located. The aim of the present study was to investigate effects of radiofrequency fields emitted by mobile phones on cells of the human hematopoietic system. The focus was on human hematopoietic stem cells which were exposed to modulated GSM (900 MHz), UMTS (1,950 MHz) and LTE (2,535 MHz) radiofrequency fields with SAR values ranging from 0 to 4 W/kg for short (4 h) and long (20 h) time periods. Comparative investigations were performed with cells of the promyelocytic cell line HL-60. Studied endpoints included apoptosis, oxidative stress, cell cycle, DNA damage and DNA repair, differentiation and epigenetics in terms of histone acetylation. In all but one of these end points, no clear effect of mobile phone radiation could be detected, neither in hematopoietic stem cells nor in HL-60 cells. The only alteration was observed when quantifying DNA damage. Compared to the sham exposure, a small but statistically significant decrease in DNA damage was found after exposure of hematopoietic stem cells to the GSM modulation for short time period. This observation could not be reproduced in subsequent replicate experiments, and was thus considered not biologically relevant. Overall, these investigations demonstrate that mobile phone radiation at frequencies used in the major technologies GSM, UMTS and LTE and with SAR values below and above the recommended safety limits did not induce effects in cells of the human hematopoietic system under the prevailing conditions. A particular focus was on the reproducibility of the results. Furthermore, for the first time human hematopoietic stem cells were subject for such investigations. This is of particular importance, since hematopoietic stem cells enable a broader analysis with respect to cancerogenesis and the immune system based on their multipotent characteristics. Moreover, in order to better characterize the hematopoietic stem cells as well as analyze the sensitivity of hematopoietic cells differing in their differentiation status, hematopoietic stem cells were compared to other cells of the hematopoietic system (i.e. undifferentiated and differentiated HL-60 cells and TK6 cells). Upon treatment with mutagenic substances, a clear distinction was observed between the stem cells and the other cell types for the majority of the investigated endpoints. Significant differences were revealed for oxidative stress, DNA repair and histone acetylation, whereas no difference was observed for DNA damage. A first interpretation of the results obtained can be made on the basis of the different characteristics of cells with a different differentiation status. However, in order to make a distinct statement, additional investigations need to be performed. KW - Mobilfunk KW - Elektromagnetische Felder KW - radiofrequency radiation KW - Nichtionisierende Strahlung KW - Hämatopoese KW - In vitro KW - Humane Hämatopoetische Stammzellen KW - Apoptose KW - Gentoxizität KW - Oxidativer Stress KW - Zellzyklus KW - Differenzierung KW - Epigenetik KW - human hematopoietic stem cells KW - apoptosis KW - genotoxicity KW - oxidative stress KW - differentiation KW - epigenetics KW - Hämatopoetische Stammzellen KW - Blutbildendes System Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145733 ER - TY - THES A1 - Gaviraghi, Beatrice T1 - Theoretical and numerical analysis of Fokker-Planck optimal control problems for jump-diffusion processes T1 - Theoretische und numerische Analyse von Fokker-Planck Optimalsteuerungsproblemen von Sprung-Diffusions-Prozessen N2 - The topic of this thesis is the theoretical and numerical analysis of optimal control problems, whose differential constraints are given by Fokker-Planck models related to jump-diffusion processes. We tackle the issue of controlling a stochastic process by formulating a deterministic optimization problem. The key idea of our approach is to focus on the probability density function of the process, whose time evolution is modeled by the Fokker-Planck equation. Our control framework is advantageous since it allows to model the action of the control over the entire range of the process, whose statistics are characterized by the shape of its probability density function. We first investigate jump-diffusion processes, illustrating their main properties. We define stochastic initial-value problems and present results on the existence and uniqueness of their solutions. We then discuss how numerical solutions of stochastic problems are computed, focusing on the Euler-Maruyama method. We put our attention to jump-diffusion models with time- and space-dependent coefficients and jumps given by a compound Poisson process. We derive the related Fokker-Planck equations, which take the form of partial integro-differential equations. Their differential term is governed by a parabolic operator, while the nonlocal integral operator is due to the presence of the jumps. The derivation is carried out in two cases. On the one hand, we consider a process with unbounded range. On the other hand, we confine the dynamic of the sample paths to a bounded domain, and thus the behavior of the process in proximity of the boundaries has to be specified. Throughout this thesis, we set the barriers of the domain to be reflecting. The Fokker-Planck equation, endowed with initial and boundary conditions, gives rise to Fokker-Planck problems. Their solvability is discussed in suitable functional spaces. The properties of their solutions are examined, namely their regularity, positivity and probability mass conservation. Since closed-form solutions to Fokker-Planck problems are usually not available, one has to resort to numerical methods. The first main achievement of this thesis is the definition and analysis of conservative and positive-preserving numerical methods for Fokker-Planck problems. Our SIMEX1 and SIMEX2 (Splitting-Implicit-Explicit) schemes are defined within the framework given by the method of lines. The differential operator is discretized by a finite volume scheme given by the Chang-Cooper method, while the integral operator is approximated by a mid-point rule. This leads to a large system of ordinary differential equations, that we approximate with the Strang-Marchuk splitting method. This technique decomposes the original problem in a sequence of different subproblems with simpler structure, which are separately solved and linked to each other through initial conditions and final solutions. After performing the splitting step, we carry out the time integration with first- and second-order time-differencing methods. These steps give rise to the SIMEX1 and SIMEX2 methods, respectively. A full convergence and stability analysis of our schemes is included. Moreover, we are able to prove that the positivity and the mass conservation of the solution to Fokker-Planck problems are satisfied at the discrete level by the numerical solutions computed with the SIMEX schemes. The second main achievement of this thesis is the theoretical analysis and the numerical solution of optimal control problems governed by Fokker-Planck models. The field of optimal control deals with finding control functions in such a way that given cost functionals are minimized. Our framework aims at the minimization of the difference between a known sequence of values and the first moment of a jump-diffusion process; therefore, this formulation can also be considered as a parameter estimation problem for stochastic processes. Two cases are discussed, in which the form of the cost functional is continuous-in-time and discrete-in-time, respectively. The control variable enters the state equation as a coefficient of the Fokker-Planck partial integro-differential operator. We also include in the cost functional a $L^1$-penalization term, which enhances the sparsity of the solution. Therefore, the resulting optimization problem is nonconvex and nonsmooth. We derive the first-order optimality systems satisfied by the optimal solution. The computation of the optimal solution is carried out by means of proximal iterative schemes in an infinite-dimensional framework. N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der theoretischen und numerischen Analyse von Optimalsteuerungsproblemen, deren Nebenbedingungen die Fokker-Planck-Gleichungen von Sprung-Diffusions-Prozessen sind. Unsere Strategie baut auf der Formulierung eines deterministischen Problems auf, um einen stochastischen Prozess zu steuern. Der Ausgangspunkt ist, die Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion des Prozesses zu betrachten, deren zeitliche Entwicklung durch die Fokker-Planck-Gleichung modelliert wird. Dieser Ansatz ist vorteilhaft, da er es ermöglicht, den gesamten Bereich des Prozesses durch die Wirkung der Steuerung zu beeinflussen. Zuerst beschäftigen wir uns mit Sprung-Diffusions-Prozessen. Wir definieren Ausgangswertprobleme, die durch stochastische Differentialgleichungen beschrieben werden, und präsentieren Ergebnisse zur Existenz und Eindeutigkeit ihrer Lösungen. Danach diskutieren wir, wie numerische Lösungen stochastischer Probleme berechnet werden, wobei wir uns auf die Euler-Maruyama-Methode konzentrieren. Wir wenden unsere Aufmerksamkeit auf Sprung-Diffusions-Modelle mit zeit- und raumabhängigen Koeffizienten und Sprüngen, die durch einen zusammengesetzten Poisson-Prozess modelliert sind. Wir leiten die zugehörigen Fokker-Planck-Glei-chungen her, die die Form von partiellen Integro-Differentialgleichungen haben. Ihr Differentialterm wird durch einen parabolischen Operator beschrieben, während der nichtlokale Integraloperator Spr\"{u}nge modelliert. Die Ableitung wird auf zwei unterschiedlichen Arten ausgef\"{u}hrt, je nachdem, ob wir einen Prozess mit unbegrenztem oder beschränktem Bereich betrachten. In dem zweiten Fall muss das Verhalten des Prozesses in der Nähe der Grenzen spezifiziert werden; in dieser Arbeit setzen wir reflektierende Grenzen. Die Fokker-Planck-Gleichung, zusammen mit einem Anfangswert und geeigneten Randbedingungen, erzeugt das Fokker-Planck-Problem. Die Lösbarkeit dieses Pro-blems in geeigneten Funktionenräumen und die Eigenschaften dessen Lösung werden diskutiert, nämlich die Positivität und die Wahrscheinlichkeitsmassenerhaltung. Da analytische Lösungen von Fokker-Planck-Problemen oft nicht verfügbar sind, m\"{u}ssen numerische Methoden verwendet werden. Die erste bemerkenswerte Leistung dieser Arbeit ist die Definition und Analyse von konservativen numerischen Verfahren, die Fokker-Planck-Probleme lösen. Unsere SIMEX1 und SIMEX2 (Splitting-Implizit-Explizit) Schemen basieren auf der Linienmethode. Der Differentialoperator wird durch das Finite-Volumen-Schema von Chang und Cooper diskretisiert, während der Integraloperator durch eine Mittelpunktregel angenähert wird. Dies führt zu einem großen System von gewöhnlichen Differentialgleichungen, das mit der Strang-Marchuk-Splitting-Methode gelöst wird. Diese Technik teilt das ursprüngliche Problem in eine Folge verschiedener Teilprobleme mit einer einfachen Struktur, die getrennt gelöst werden und danach durch deren Anfangswerte miteinander verbunden werden. Dank der Splitting-Methode kann jedes Teilproblem implizit oder explizit gelöst werden. Schließlich wird die numerische Integration des Anfangswertsproblems mit zwei Verfahren durchgeführt, n\"{a}mlich dem Euler-Verfahren und dem Predictor-Corrector-Verfahren. Eine umfassende Konvergenz- und Stabilitätsanalyse unserer Systeme ist enthalten. Darüber hinaus können wir beweisen, dass die Positivität und die Massenerhaltung der Lösung von Fokker-Planck-Problemen auf diskreter Ebene durch die numerischen Lösungen erfüllt werden, die mit den SIMEX-Schemen berechnet wurden. Die zweite bemerkenswerte Leistung dieser Arbeit ist die theoretische Analyse und die numerische Behandlung von Optimalsteuerungsproblemen, deren Nebenbedingungen die Fokker-Planck-Probleme von Sprung-Diffusions-Prozessen sind. Der Bereich der optimalen Steuerung befasst sich mit der Suche nach einer optimalen Funktion, die eine gegebene Zielfunktion minimiert. Wir zielen auf die Minimierung des Unterschieds zwischen einer bekannten Folge von Werten und dem ersten Moment eines Sprung-Diffusions-Prozesses. Auf diese Weise kann unsere Formulierung auch als ein Parameterschätzungsproblem für stochastische Prozesse angesehen werden. Zwei Fälle sind erläutert, in denen die Zielfunktion zeitstetig beziehungsweise zeitdiskret ist. Da die Steuerung ein Koeffizient des Integro-Differentialoperators der Zustandsglei-chung ist und die Zielfunktion einen $ L^1 $-Term beinhaltet, der die dünne Besetzung der Lösung erhöht, ist das Optimierungsproblem nichtkonvex und nichtglatt. Die von der optimalen L\"{o}sung erf\"{u}llten notwendigen Bedingungen werden hergeleitet, die man mit einem System beschreiben kann. Die Berechnung optimaler Lösungen wird mithilfe von Proximal-Methoden durchgeführt, die entsprechend um den unendlichdimensionalen Fall erweitert wurden. KW - Numerical analysis KW - Fokker-Planck KW - optimal control problems KW - jump-diffusion processes KW - Fokker-Planck-Gleichung KW - Optimale Kontrolle Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145645 ER - TY - THES A1 - Chouhan, Nitin Singh T1 - Time-odor learning in \(Drosophila\) \(melanogaster\) T1 - Olfaktorisches Zeitgedächtnis bei \(Drosophila\) \(melanogaster\) N2 - Endogenous clocks help animals to anticipate the daily environmental changes. These internal clocks rely on environmental cues, called Zeitgeber, for synchronization. The molecular clock consists of transcription-translation feedback loops and is located in about 150 neurons (Helfrich-Förster and Homberg, 1993; Helfrich-Förster, 2005). The core clock has the proteins Clock (CLK) and Cycle (CYC) that together act as a transcription activator for period (per) and timeless (tim) which then, via PER and TIM block their own transcription by inhibiting CLK/CYC activity (Darlington et al., 1998; Hardin, 2005; Dubruille and Emery, 2008). Light signals trigger the degradation of TIM through a blue-light sensing protein Cryptochrome (CRY) and thus, allows CLK/CYC to resume per and tim transcription (Emery et al., 1998; Stanewsky et al., 1998). Therefore, light acts as an important Zeitgeber for the clock entrainment. The mammalian clock consists of similarly intertwined feedback loops. Endogenous clocks facilitate appropriate alterations in a variety of behaviors according to the time of day. Also, these clocks can provide the phase information to the memory centers of the brain to form the time of day related associations (TOD). TOD memories promote appropriate usage of resources and concurrently better the survival success of an animal. For instance, animals can form time-place associations related to the availability of a biologically significant stimulus like food or mate. Such memories will help the animal to obtain resources at different locations at the appropriate time of day. The significance of these memories is supported by the fact that many organisms including bees, ants, rats and mice demonstrate time-place learning (Biebach et al. 1991; Mistlberger et al. 1997; Van der Zee et al. 2008; Wenger et al. 1991). Previous studies have shown that TOD related memories rely on an internal clock, but the identity of the clock and the underlying mechanism remain less well understood. The present study demonstrates that flies can also form TOD associated odor memories and further seeks to identify the appropriate mechanism. Hungry flies were trained in the morning to associate odor A with the sucrose reward and subsequently were exposed to odor B without reward. The same flies were exposed in the afternoon to odor B with and odor A without reward. Two cycles of the 65 reversal training on two subsequent days resulted in the significant retrieval of specific odor memories in the morning and afternoon tests. Therefore, flies were able to modulate their odor preference according to the time of day. In contrast, flies trained in a non-reversal manner were unable to form TOD related memories. The study also demonstrates that flies are only able to form time-odor memories when the two reciprocal training cycles occur at a minimum 6 h interval. This work also highlights the role of the internal state of flies in establishing timeodor memories. Prolonged starvation motivates flies to appropriate their search for the food. It increases the cost associated with a wrong choice in the T-maze test as it precludes the food discovery. Accordingly, an extended starvation promotes the TOD related changes in the odor preference in flies already with a single cycle of reversal training. Intriguingly, prolonged starvation is required for the time-odor memory acquisition but is dispensable during the memory retrieval. Endogenous oscillators promote time-odor associations in flies. Flies in constant darkness have functional rhythms and can form time-odor memories. In contrast, flies kept in constant light become arrhythmic and demonstrated no change in their odor preference through the day. Also, clock mutant flies per01 and clkAR, show compromised performance compared to CS flies when trained in the time-odor conditioning assay. These results suggest that flies need a per and clk dependent oscillator for establishing TOD related memories. Also, the clock governed rhythms are necessary for the timeodor memory acquisition but not for the retrieval. Pigment-Dispersing Factor (PDF) neuropeptide is a clock output factor (Park and Hall, 1998; Park et al., 2000; Helfrich-Förster, 2009). pdf01 mutant flies are unable to form significant time-odor memories. PDF is released by 8 neurons per hemisphere in the fly brain. This cluster includes the small (s-LNvs) and large (l-LNvs) ventral lateral neurons. Restoring PDF in these 16 neurons in the pdf01 mutant background rescues the time-odor learning defect. The PDF neuropeptide activates a seven transmembrane G-protein coupled receptor (PDFR) which is broadly expressed in the fly brain (Hyun et al., 2005). The present study shows that the expression of PDFR in about 10 dorsal neurons (DN1p) is sufficient for robust time-odor associations in flies. 66 In conclusion, flies use distinct endogenous oscillators to acquire and retrieve time-odor memories. The first oscillator is light dependent and likely signals through the PDF neuropeptide to promote the usage of the time as an associative cue during appetitive conditioning. In contrast, the second clock is light independent and specifically signals the time information for the memory retrieval. The identity of this clock and the underlying mechanism are open to investigation. N2 - Die endogenen circadianen Uhren helfen Tieren, die täglichen Veränderungen der Umwelt zu antizipieren. Diese internen Uhren stützen sich auf externe Umweltreize, sogenannte Zeitgeber, die den Tagesrhythmus vorgeben. Im Fliegengehirn bilden etwa 150 Neuronen die zentrale innere Uhr (Helfrich-Förster and Homberg, 1993; Helfrich- Förster, 2005). Diese Neuronen exprimieren die molekulare Uhr, die aus Transkriptions- Translations-Feedback-Schleifen besteht. Die Uhr besitzt die Proteine Clock (CLK) und Cycle (CYC), die zusammen die Transkription von period (per) und timeless (tim) aktivieren. PER und TIM bilden dann ein Heterodimer um die Transkription von clk und cyc zu blockieren (Darlington et al., 1998; Hardin, 2005; Dubruille and Emery, 2008). Lichtsignale lösen den Abbau von TIM durch das für blaues Licht sensitive‚ 'Sensing Protein Cryptochrome‘ (CRY) aus, daß wiederum CLK und CYC freisetzt um die per und tim Transkription wieder aufzunehmen (Emery et al., 1998; Stanewsky et al., 1998). Daher wirkt Licht als wichtiger Zeitgeber. Die innere Uhr der Säuger besteht aus ähnlich miteinander verflochtenen Rückkopplungsschleifen. Die internen Uhren ermöglichen und erleichtern Verhaltensveränderungen in einer Vielzahl von Situation, entsprechend der Tageszeit. Zudem wird die Information den jeweiligen Speicherorten im Gehirn bereit gestellt, um zeitbezogene Gedächtnisbildung zu ermöglichen. Zeitabhängige Gedächtnisbildung sorgt für eine angemessene Nutzung der Ressourcen und sichert gleichzeitig das Überleben des Tieres. Zum Beispiel können Tiere Zeit-Ort-Assoziationen im Zusammenhang mit der Verfügbarkeit einer biologisch wichtigen Ressource, wie Nahrung oder Paarungspartnern bilden. Solche Assoziationen helfen dem Tier Ressourcen an verschiedenen Orten, abhängig von der Tageszeit, zu erschließen. Die Wichtigkeit dieser Fähigkeit wird durch die Tatsache gestützt, daß zum Beispiel Bienen, Ameisen, Ratten und Mäuse ein zeitlich abhängiges Ortgedächtnis bilden können (Biebach et al. 1991; Mistlberger et al. 1997; Van der Zee et al. 2008; Wenger et al. 1991). Frühere Studien haben gezeigt, daß zeitbezogene Erinnerungen auf einer internen Uhr beruhen. Die genaue Identität dieser Uhr und die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch nicht ausreichend bekannt. In der vorliegenden Studie wird gezeigt, daß Fliegen in der Lage sind ein zeitabhängiges olfaktorisches Gedächtnis zu bilden. Zudem wird versucht die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu identifizieren. Hungrige Fliegen werden zu verschiedenen Tageszeiten konditioniert verschiedene Gerüche mit einer Saccharose-Belohnung zu assoziieren. Morgens ist Geruch A mit Zucker gepaart während Geruch B ohne Zucker präsentiert wird, am Nachmittag ist Geruch B belohnt, Geruch A nicht. Dieses reziproke Training wird an zwei aufeinander folgenden Tagen durchgeführt. Am dritten Tag werden die Fliegen entweder am Morgen oder Nachmittag auf ihre Geruchspräferenz zwischen A und B getestet. Die Fliegen modulieren ihre Geruchspräferenz abhängig von der Tageszeit. Im Gegensatz dazu sind Fliegen, die nicht mittels eines reziproken Trainings konditioniert wurden, nicht in der Lage, ein zeitabhängiges olfaktorisches Gedächtnis zu bilden. Die Ergebnisse zeigen auch, daß Fliegen nur dann in der Lage sind zeitbezogene Erinnerungen zu bilden, wenn die beiden reziproken Trainingszyklen mindestens 6 h voneinander getrennt durchgeführt werden. Die Arbeit ebeleuchtet zudem die Rolle des internen Zustands der Fliegen im Kontext des zeitabhängigen olfaktorischen Gedächtnisses. Länger andauernder Hunger motiviert die Fliegen stärker ihre Suche nach Nahrung zeitlich anzupassen. Schon ein Zyklus reziproken Trainings reicht für die Bildung Zeit-spezifischen Geruchsgedächtnisses aus. Die Erhöhung der Kosten, die mit einer falschen Wahl in einem T-maze-Test verbunden ist, kann offenbar zeitabhängige Änderungen der Geruchspräferenzen in Fliegen begünstigen. Erstaunlicherweise begünstigt der Hunger speziell die Gedächtnisbildung, ist jedoch für den Test nicht erforderlich. Endogene circadiane Oszillatoren werden für das zeitabhängige olfaktorische Gedächtnis der Fliegen gebraucht. Fliegen, die im Dauerdunkel gehalten wurden, zeigen rhythmisches Verhalten so wie zeitbezogenes olfaktorisches Gedächtnis. Im Gegensatz dazu sind im Dauerlicht aufgezogene Fliegen arrhythmisch und zeigen kein Zeit-spezifisches Geruchsgedächtnis. Zudem sind auch die arrhythmischen Mutanten per01 und clkAR in der Zeit-Geruchskonditionierung gestört. Diese Ergebnisse legen nahe, daß Fliegen einen per- und clk-abhängigen Oszillator benötigen, der von externen Lichtsignalen abhängig ist, um ein zeitabhängiges olfaktorisches Gedächtnis zu bilden. Außerdem wird der durch die innere Uhr vorgegebene Rhythmus nur während der Gedächtnisbildung und nicht für das Abrufen des Gelernten benötigt. Pigment dispersing factor (PDF) ist ein Neuropeptid, das von Neuronen der inneren Uhr gebildet wird (Park and Hall, 1998; Park et al., 2000; Helfrich-Förster, 2009). Die pdf01-Mutante ist nicht in der Lage ein signifikantes zeitbezogenes olfaktorisches Gedächtnis zu bilden. PDF wird von jeweils einer Gruppe von 8 Neuronen pro Hemisphäre, die die kleinen und großen ventral-lateralen Neuronen umfaßt, sezerniert. Die Wiederherstellung der Expression von PDF in diesen 16 Neuronen im pdf01 Mutanten Hintergrund, rettet das zeitabhängige olfaktorische Gedächtnis. Das PDF-Neuropeptid aktiviert einen sieben-Transmembran-G-Protein- gekoppelten Rezeptor (PDFR), der weit verbreitet im Fliegenhirn exprimiert wird (Hyun et al., 2005). Diese Studie zeigt, daß die Expression von PDFR in ~ 10 dorsalen Neuronen (DN1p) für eine robuste zeitabhängige olfaktorische Gedächtnisbildung in Fliegen ausreicht. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß Fliegen verschiedene endogene Oszillatoren benutzen um ein zeitabhängiges olfaktorische Gedächtnis zu bilden und abzurufen. Der erste Oszillator ist lichtabhängig und wahrscheinlich durch das PDF- Neuropeptid vermittelt. Es ermöglicht die Verwendung der Information 'Zeit' als assoziatives Signal während der appetitiven Konditionierung. Im Gegensatz dazu ist die zweite Uhr lichtunabhängig und vermittelt speziell die Zeitinformation für die Gedächtnisabfrage. Die Identität der zweiten Uhr und der zugrunde liegende Mechanismus sowie die zugrunde liegende Kommunikation zwischen den Neuronen, bedarf weiterer Untersuchungen. KW - Learning and memory KW - Circadian rhythms KW - Odor-feeding-time memory KW - Taufliege KW - Tagesrhythmus KW - Geruchswahrnehmung KW - Konditionierung KW - Molekulargenetik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145675 ER - TY - BOOK A1 - Schwemmer, Marius T1 - Studien zu Genealogie, Biographie und Werk von Joseph Willibald Michl (1745-1816) T1 - Studies about genealogy, biography und work of Joseph Willibald Michl (1745-1816) N2 - „Joseph Willibald Michl – Ein Komponist von vielem Kopfe“, so schrieb einst Christian Friedrich Daniel Schubart über den wohl bedeutendsten Spross einer Musikerfamilie, die über mindestens vier Generationen das Musikgeschehen der Oberpfalz, Bayerns und darüber hinaus mitgestaltete. Neben dem deutschen Dichter, Organisten, Komponisten und Journalisten Schubart, sprechen sich auch andere Zeitgenossen wie der englische Musikforscher Charles Burney oder der Historiker und Schriftsteller Lorenz von Westenrieder sprechen sich lobend über den „Churfürstlichen Kammer-Compositeur“ von Maximilian III. Joseph aus. Diese Studie untersucht die Genealogie, die Biographie und das Werk von Joseph Willibald Michl anhand neuer Quellen und schließt darüber hinaus Lücken in seinem Curriculum Vitae. Erstmals wird ein systematisch-thematisches Werkverzeichnis des Komponisten vorgelegt, um das heute noch greifbare musikalische Œuvre zu erfassen bzw. zur Klärung fraglicher oder offensichtlicher Falschzuweisungen beizutragen. In einer Analyse repräsentativ ausgewählter Werke der von Michl verwenden musikalischen Gattungen wird die Kompositionsart und Musiksprache Michls näher betrachtet N2 - A compser with a clever mind - was the verdict of Christian Friedrich Daniel Schubart about Joseph Willibald Michl who was probably the most famous sprout of a musician’s dynasty. Over four generations Michl’s family influenced the musical scene of the time from the Upper Palatinate to Bavaria and beyond. Next to Schubart who was not only a German poet but also an organist, a composer and a journalist Michl, electoral chamber music composer of Maximilian III, was also praised by the English musicologist Charles Burney and the historian and author Lorenz von Westenrieder. By means of new sources this study researches the genealogy, biography and work of Michl and apart from that completes his curriculum vitae. The study includes the first entire list of Michl’s works recording his musical oeuvre or resolving doubtfully or obviously mistaken classification. Michl’s manner of composition and his musical language is analysed at representatively selected works of different genres KW - Michl, Joseph Willibald KW - Andrea (Komponist) KW - Bernasconi KW - Hofkomponist KW - Kurfürst KW - Landshuter Gesangbuch KW - Maximilian KW - Münchner Hof KW - Mozart KW - Wolfgang Amadeus KW - Camerloher KW - Neumarkt KW - Weyarn / Stift Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145271 N1 - Korrigierte und aktualisierte 2. Auflage der 2010 veröffentlichten Dissertation ER - TY - THES A1 - Houshiar, Hamidreza T1 - Documentation and mapping with 3D point cloud processing T1 - Dokumentation und Kartierung mittels 3D-Punktwolkenverarbeitung N2 - 3D point clouds are a de facto standard for 3D documentation and modelling. The advances in laser scanning technology broadens the usability and access to 3D measurement systems. 3D point clouds are used in many disciplines such as robotics, 3D modelling, archeology and surveying. Scanners are able to acquire up to a million of points per second to represent the environment with a dense point cloud. This represents the captured environment with a very high degree of detail. The combination of laser scanning technology with photography adds color information to the point clouds. Thus the environment is represented more realistically. Full 3D models of environments, without any occlusion, require multiple scans. Merging point clouds is a challenging process. This thesis presents methods for point cloud registration based on the panorama images generated from the scans. Image representation of point clouds introduces 2D image processing methods to 3D point clouds. Several projection methods for the generation of panorama maps of point clouds are presented in this thesis. Additionally, methods for point cloud reduction and compression based on the panorama maps are proposed. Due to the large amounts of data generated from the 3D measurement systems these methods are necessary to improve the point cloud processing, transmission and archiving. This thesis introduces point cloud processing methods as a novel framework for the digitisation of archeological excavations. The framework replaces the conventional documentation methods for excavation sites. It employs point clouds for the generation of the digital documentation of an excavation with the help of an archeologist on-site. The 3D point cloud is used not only for data representation but also for analysis and knowledge generation. Finally, this thesis presents an autonomous indoor mobile mapping system. The mapping system focuses on the sensor placement planning method. Capturing a complete environment requires several scans. The sensor placement planning method solves for the minimum required scans to digitise large environments. Combining this method with a navigation system on a mobile robot platform enables it to acquire data fully autonomously. This thesis introduces a novel hole detection method for point clouds to detect obscured parts of a captured environment. The sensor placement planning method selects the next scan position with the most coverage of the obscured environment. This reduces the required number of scans. The navigation system on the robot platform consist of path planning, path following and obstacle avoidance. This guarantees the safe navigation of the mobile robot platform between the scan positions. The sensor placement planning method is designed as a stand alone process that could be used with a mobile robot platform for autonomous mapping of an environment or as an assistant tool for the surveyor on scanning projects. N2 - 3D-Punktwolken sind der de facto Standard bei der Dokumentation und Modellierung in 3D. Die Fortschritte in der Laserscanningtechnologie erweitern die Verwendbarkeit und die Verfügbarkeit von 3D-Messsystemen. 3D-Punktwolken werden in vielen Disziplinen verwendet, wie z.B. in der Robotik, 3D-Modellierung, Archäologie und Vermessung. Scanner sind in der Lage bis zu einer Million Punkte pro Sekunde zu erfassen, um die Umgebung mit einer dichten Punktwolke abzubilden und mit einem hohen Detaillierungsgrad darzustellen. Die Kombination der Laserscanningtechnologie mit Methoden der Photogrammetrie fügt den Punktwolken Farbinformationen hinzu. Somit wird die Umgebung realistischer dargestellt. Vollständige 3D-Modelle der Umgebung ohne Verschattungen benötigen mehrere Scans. Punktwolken zusammenzufügen ist eine anspruchsvolle Aufgabe. Diese Arbeit stellt Methoden zur Punktwolkenregistrierung basierend auf aus den Scans erzeugten Panoramabildern vor. Die Darstellung einer Punktwolke als Bild bringt Methoden der 2D-Bildverarbeitung an 3D-Punktwolken heran. Der Autor stellt mehrere Projektionsmethoden zur Erstellung von Panoramabildern aus 3D-Punktwolken vor. Außerdem werden Methoden zur Punktwolkenreduzierung und -kompression basierend auf diesen Panoramabildern vorgeschlagen. Aufgrund der großen Datenmenge, die von 3D-Messsystemen erzeugt wird, sind diese Methoden notwendig, um die Punktwolkenverarbeitung, -übertragung und -archivierung zu verbessern. Diese Arbeit präsentiert Methoden der Punktwolkenverarbeitung als neuartige Ablaufstruktur für die Digitalisierung von archäologischen Ausgrabungen. Durch diesen Ablauf werden konventionellen Methoden auf Ausgrabungsstätten ersetzt. Er verwendet Punktwolken für die Erzeugung der digitalen Dokumentation einer Ausgrabung mithilfe eines Archäologen vor Ort. Die 3D-Punktwolke kommt nicht nur für die Anzeige der Daten, sondern auch für die Analyse und Wissensgenerierung zum Einsatz. Schließlich stellt diese Arbeit ein autonomes Indoor-Mobile-Mapping-System mit Fokus auf der Positionsplanung des Messgeräts vor. Die Positionsplanung bestimmt die minimal benötigte Anzahl an Scans, um großflächige Umgebungen zu digitalisieren. Kombiniert mit einem Navigationssystem auf einer mobilen Roboterplattform ermöglicht diese Methode die vollautonome Datenerfassung. Diese Arbeit stellt eine neuartige Erkennungsmethode für Lücken in Punktwolken vor, um verdeckte Bereiche der erfassten Umgebung zu bestimmen. Die Positionsplanung bestimmt als nächste Scanposition diejenige mit der größten Abdeckung der verdeckten Umgebung. Das Navigationssystem des Roboters besteht aus der Pfadplanung, der Pfadverfolgung und einer Hindernisvermeidung um eine sichere Fortbewegung der mobilen Roboterplattform zwischen den Scanpositionen zu garantieren. Die Positionsplanungsmethode wurde als eigenständiges Verfahren entworfen, das auf einer mobilen Roboterplattform zur autonomen Kartierung einer Umgebung zum Einsatz kommen oder einem Vermesser bei einem Scanprojekt als Unterstützung dienen kann. T3 - Forschungsberichte in der Robotik = Research Notes in Robotics - 12 KW - 3D Punktwolke KW - Robotik KW - Registrierung KW - 3D Pointcloud KW - Feature Based Registration KW - Compression KW - Computer Vision KW - Robotics KW - Panorama Images Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-144493 SN - 978-3-945459-14-0 ER - TY - THES A1 - Butzmann, Elias T1 - Natur- und Ökotourismus im Nationalpark Berchtesgaden : Eine segment- und produktspezifische Analyse unter Anwendung der Product-based Typology for Nature-based Tourism T1 - Nature-based Tourism and Ecotourism in Berchtesgaden National Park : A Segment- and Product-specific Analysis applying the Product-based Typology for Nature-based Tourism N2 - Schutzgebiete und insbesondere Nationalparke haben nach den Richtlinien der IUCN ein Doppelmandat bzw. eine doppelte Funktion: Sie sollen zum einen Räume für Natur- und Artenschutz und zum anderen für Erholung, Umweltbildung und Tourismus bieten und durch letztgenanntes zur Stärkung der Regionalökonomie beitragen. Um diesen Spagat zu meistern, sollten sich Schutzgebiete bzw. deren Verwaltungen und kooperierende Destinationsmarketingorganisationen darüber im Klaren sein, welche Besuchersegmente bzw. Tourismusprodukte im Schutzgebiet anzutreffen sind, bzw. angeboten werden und welchen Einfluss diese auf die Erfüllung des Doppelmandates haben. Die deduktiv entworfene Product-based Typology for Nature-based Tourism von ARNEGGER et al. (2010) bietet hierfür einen zweidimensionalen Analyserahmen, der die Angebots- und Nachfrageperspektive auf den Tourismus und dessen Produkte vereint und bisher noch nicht empirisch angewendet wurde, was das vorrangige Ziel dieser Studie ist. Hierfür wurde von Theorien und empirischen Studien aus dem Kontext von Natur- und Ökotourismus eine Operationalisierung der Typologie abgeleitet, die am Beispiel des Nationalparks Berchtesgaden eingesetzt wurde. Dabei wurden zwei Ansätze verfolgt, eine angebotsseitige und eine nachfrageseitige Abgrenzung von Tourismusprodukten. Zur empirischen Erfassung von Tourismusprodukten wurde eine umfassende Besucherbefragung in der Sommersaison 2014 durchgeführt, bei der Informationen von rund 1.400 Besuchern des Nationalparks gesammelt werden konnten. Aus Sicht der Nachfrager wurden sechs Produkt-Cluster identifiziert, die sich bezüglich Reiseaktivitäten und Motiven unterscheiden. Das mit der höchsten Naturaffinität ist das Produkt-Cluster der „Naturbildungsurlauber“ bzw. der „Ökotouristen“. Auf der anderen Seite des Spektrums stehen die „Passiven Erholungsurlauber“ mit einer geringen Nationalparkaffinität. Des Weiteren wurden spezifische Tourismusprodukte aus der Angebotsperspektive, wie Exkursionen der Nationalparkverwaltung oder mehrtägige geführte Wanderungen von spezialisierten Nischenreiseveranstaltern, identifiziert. Nach der empirischen Abgrenzung der Produkte wurden diese dahingehend überprüft, ob sie sich bezüglich ökonomischer und ökologischer Indikatoren unterscheiden, um zu eruieren, inwieweit die Segmente aus Sicht einer nachhaltigen Regionalentwicklung bzw. aus Sicht des Doppelmandats zu beurteilen sind. Auch hier schneiden etwa die Naturbildungsurlauber relativ gut ab, da sie Muster von structured ecotourism aufweisen und sich durch eine hohe Naturaffinität, positive Einstellungen zu nachhaltigem Tourismus und relativ hohe Reiseausgaben auszeichnen. Bei drei Clustern zeigt sich ein gewisser trade-off: Während die Bergsteiger aus ökologischer jedoch nicht aus ökonomischer Perspektive interessant sind, ist dies bei den allgemeinen Vergnügungs- und Naturerlebnisurlaubern und den passiven Erholungsurlaubern genau umgekehrt. Basierend auf den Ergebnissen werden mögliche Adaptionen der Typologie diskutiert und darauf aufbauend ein Analyserahmen für eine „Typologie für Nachhaltige Park-Tourismus Produkte“ erarbeitet. Zudem werden theoretische und erste praktische Implikationen für das Management von Schutzgebiets-Destinationen diskutiert, um unter Berücksichtigung der trade-offs das Produktportfolio weiterzuentwickeln, das eine Destination auf den Pfad des sogenannten enlightened mass tourism bringen kann. N2 - National parks have a double mandate or a double function: on the one hand, they should provide spaces for nature and biodiversity protection, and on the other hand also for recreation, environmental education and tourism, thus to contribute to the strengthening of the regional economy. At the same time protected areas are visited by tourists with different travel motives and activities. The primary goal of this study is the first-time empirical application of the Product-based Typology for Nature-based Tourism developed by Arnegger, Woltering and Job (2010), which provides a two-dimensional analysis framework for the systematization of visitor segments and tourism products. For the empirical application a survey of about 1,400 visitors was conducted in summer season 2014 in the Berchtesgaden National Park. By means of cluster-analytical procedures, six product clusters different in terms of travel activities and motives could be identified and classified in the typology framework. The product cluster of the "special nature experience" tourists or "ecotourists" has the highest affinity to sustainability and is characterized by relatively high travel expenses. Concerning the double mandate of national parks, this segment can be assessed positively. Three clusters show a trade-off: While mountaineers are interesting from the ecological, but not from the regional economic point of view, this is exactly the opposite for two hedonistic clusters. Based on the results, possible adaptations of the Product-based Typology for Nature-based Tourism are discussed and an analysis framework for the development of a "Typology for Sustainable Park Tourism Products" is developed. Finally, theoretical and first practical implications for the management of protected areas are discussed. T3 - Würzburger Geographische Arbeiten - 116 KW - Ökotourismus KW - Nachhaltigkeit KW - Nationalpark KW - Tourismus KW - Segmentierung KW - Typologie KW - Berchtesgaden KW - Ecotourism Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141430 SN - 978-3-95826-048-1 (print) SN - 978-3-95826-049-8 (online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-048-1, 34,90 EUR PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - RPRT A1 - Reinders, Heinz A1 - Bünner, Laura A1 - Heeg, Miriam A1 - Hillesheim, Stefanie A1 - Sayegh, Helen T1 - Service Learning in den MINT-Fächern : Ergebnisse einer wissenschaftlichen Begleitstudie bei Schulen in Bayern und Sachsen-Anhalt N2 - In dieser wissenschaftlichen Begleitstudie treffen drei Themenbereiche aufeinander, die eine große öffentliche und wissenschaftliche Aktualität besitzen. Bereits seit Längerem gilt ein besonderes Augenmerk dem Fachkräftemangel in den sog. MINT-Berufen, also jenen Tätigkeitsbereichen, die naturwissenschaftlicher, mathematischer oder informationstechnologischer Kompetenzen bedürfen. Intensiv sind bereits die Anstrengungen, hier für die Zukunft Abhilfe zu schaffen. Auch die Vermittlung von Werten in pluralisierten Gesellschaften steht wieder weit oben auf der gesellschaftlichen Agenda. Schließlich erfährt das Lehr-Lern-Konzept des Service Learning in der letzten Dekade einen erheblichen Aufwind in Deutschland (Reinders, 2016a; Seifert, Zentner & Nagy, 2012). Das ursprünglich in den USA entwickelte Modell der Vermittlung von Werten und Fachwissen durch die Verknüpfung von akademischer Theorie und sozialer Praxis hat sich an Universitäten etabliert und ist an deutschen Schulen unter dem Begriff „Lernen durch Engagement“ zum gängigen didaktischen Repertoire geworden. An der Schnittstelle dieser drei Themen bewegt sich die in diesem Band vorgestellte empirische Studie, die durch die Begleitung eines von der Siemens und Freudenberg Stiftung initiierten Praxisprojekts möglich wurde. In diesem Praxisprojekt wurde Schulen in Bayern, Berlin und Sachsen-Anhalt die Gelegenheit gegeben, Service Learning als Methode einzusetzen, um SchülerInnen Werte mittels naturwissenschaftlicher Inhalte zu vermitteln. Das Ziel des Pilotprojekts ist es, die drei Aspekte MINT, Wertevermittlung und Service Learning zusammenzubringen. Durch die wissenschaftliche Begleitstudie werden grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisse darüber erwartet, ob und unter welchen Bedingungen das gewählte didaktische Modell in der Lage ist, dieses Ziel der Verknüpfung zu realisieren. T3 - Schriftenreihe Empirische Bildungsforschung - 35 KW - Service Learning KW - Mathematisch-naturwissenschaftlicher Unterricht KW - MINT KW - Lernen durch Engagement KW - Sekundarstufe 1 KW - Bayern KW - Sachsen-Anhalt KW - 6. Klasse KW - Bayern KW - Sachsen-Anhalt Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145080 SN - 978-3-945459-15-7 SN - 1867-9994 ER - TY - BOOK A1 - Reinders, Heinz T1 - Strukturelle Förderung des Mädchenfußballs : Rechtliche Regelungen zum jahrgangsversetzten Einsatz von Juniorinnen im Junioren-Fußball in den Landesverbänden des DFB N2 - Dieser Band berichtet die Ergebnisse einer Recherche zu rechtlichen Bedingungen für den Mädchenfußball in Deutschland. Konkret wird untersucht, ob und in welcher Form Juniorinnen berechtigt sind, jahrgangsälter am Spielbetrieb der Junioren teilzunehmen. Anlass für diese Übersicht ist zum einen der Umstand eines nachweislichen, körperlich-motorischen Vorsprungs von Jungen gegenüber Mädchen ab der Grundschulzeit. Zum anderen bietet der Deutsche Fußball-Bund durch seine Jugendordnung den Landesverbänden die Möglichkeit, Juniorinnen altersversetzt im Spielbetrieb der Junioren einzusetzen. Insgesamt zeigen die untersuchten Jugend- und Spielordnungen der Landesverbände eine deutliche Hinwendung zu den Grundsätzen des Deutschen Fußball-Bundes. T3 - Schriftenreihe des Nachwuchsförderzentrums für Juniorinnen - 4 KW - Deutscher Fußball-Bund KW - Sportrecht KW - Talentförderung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143673 SN - 978-3-945459-12-6 ER - TY - RPRT A1 - Fischer (Hrsg.), Doris T1 - Tourism in Würzburg: Suggestions on how to enhance the travel experience for Chinese tourists BT - A student project at the Julius-Maximilian-University Würzburg N2 - This report provides suggestions on how to enhance the travel experience for Chinese tourists in the German city of Würzburg. Based on a user experience survey and a market research, this work includes a quantitative and competitive analysis. It further provides concrete and hands-on measurements for the city council to improve the experience of Chinese visitors coming to Würzburg. KW - China KW - Tourismus KW - user experience KW - travel experience KW - Würzburg KW - chinese tourists KW - Würzburg Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143898 ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Hansen, Nis Hauke T1 - Mikroskopische Ladungstransportmechanismen und Exzitonen Annihilation in organischen Einkristallen und Dünnschichten T1 - Microscopic charge transport mechanisms and exciton annihilation in organic thin films and single crystals N2 - Um die Natur der Transportdynamik von Ladungsträgern auch auf mikroskopischen Längenskalen nicht-invasiv untersuchen zu können, wurde im ersten Schwerpunkt dieser Arbeit das PL- (Photolumineszenz-) Quenching (engl.: to quench: löschen; hier: strahlungslose Rekombination von Exzitonen) in einer organischen Dünnschicht durch die injizierten und akkumulierten Löcher in einer Transistorgeometrie analysiert. Diese Zusammenführung zweier Methoden - der elektrischen Charakterisierung von Dünnschichttransistoren und der Photolumineszenzspektroskopie - erfasst die Änderung des strahlenden Zerfalls von Exzitonen infolge der Wechselwirkung mit Ladungsträgern. Dadurch werden räumlich aufgelöste Informationen über die Ladungsverteilung und deren Spannungsabhängigkeit im Transistorkanal zugänglich. Durch den Vergleich mit den makroskopischen elektrischen Kenngrößen wie der Schwell- oder der Turn-On-Spannung kann die Funktionsweise der Transistoren damit detaillierter beschrieben werden, als es die Kenngrößen alleine ermöglichen. Außerdem wird die Quantifizierung dieser mikroskopischen Interaktionen möglich, welche beispielsweise als Verlustkanal in organischen Photovoltaikzellen und organicshen Leuchtdioden auftreten können. Die Abgrenzung zu anderen dissipativen Prozessen, wie beispielsweise der Exziton-Exziton Annihilation, Ladungsträgerrekombination, Triplett-Übergänge oder Rekombination an Störstellen oder metallischen Grenzflächen, erlaubt die detaillierte Analyse der Wechselwirkung von optisch angeregten Zuständen mit Elektronen und Löchern. Im zweiten Schwerpunkt dieser Arbeit werden die Transporteigenschaften des Naphthalindiimids Cl2-NDI betrachtet, bei dem der molekulare Überlapp sowie die Reorganisationsenergie in derselben Größenordnung von etwa 0,1 eV liegen. Um experimentell auf den mikroskopischen Transport zu schließen, werden nach der Optimierung des Kristallwachstums Einkristalltransistoren hergestellt, mit Hilfe derer die Beweglichkeit entlang verschiedener kristallographischer Richtungen als Funktion der Temperatur gemessen werden kann. Die einkristalline Natur der Proben und die spezielle Transistorgeometrie ermöglichen die Analyse der räumlichen Anisotropie des Stromflusses. Der gemessene Beweglichkeitstensor wird daraufhin mit simulierten Tensoren auf der Basis von Levich-Jortner Raten verglichen, um auf den zentralen Ladungstransfermechanismus zu schließen. N2 - In order to study charge transport in organic thin-film transistors on a microscopic length scale noninvasively, photoluminescence quenching by injected holes in transistor geometry was analyzed. The combination of these two techniques – the electrical characterization of transistors and the photoluminescence spectroscopy – captures the variation of radiative recombination of excitons, which results from the interaction with the accumulated charge carriers. Thereby, spatially resolved information about the charge distribution and its voltage dependence in the transistor channel become accessible. By comparison with the macroscopic electrical parameters, such as the threshold voltage or the turn-on voltage, the mode of operation of the transistors can thus be described in more detail than the characteristic values alone permit. In addition, the quantification of these microscopic interactions becomes possible, which can occur, for example, as a loss channel in organic photovoltaic cells and organic light-emitting diodes. The delimitation to other dissipative processes, such as exciton-exciton annihilation, charge carrier recombination, triplet transitions or recombination at impurities or metallic interfaces, allows the detailed analysis of the interaction of optically excited states with electrons and holes. The second focus of this work is on the transport properties of the naphthalene diimide Cl2-NDI in which the molecular overlap as well as the reorganization energy are of the same order of magnitude of approximately 0.1 eV. In order to close experimentally on the microscopic transport, after the optimization of crystal growth, single crystal transistors are produced by means of which the mobility along different crystallographic directions can be measured as a function of the temperature. The single crystal nature of the samples and the special transistor geometry allow the analysis of the spatial anisotropy of the current flow. The measured mobility tensor is then compared with simulated tensors based on Levich-Jortner rates to infer the central charge transfer mechanism. KW - Organischer Halbleiter KW - Ladungstransport KW - organic field-effect transistor KW - photoluminescence spectroscopy KW - electronic transport KW - single crystal KW - Organischer Feldeffekttransistor KW - Photolumineszenzspektroskopie KW - Elektronischer Transport KW - Einkristall Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143972 ER - TY - THES A1 - Leidner, Jacob Justus T1 - Empirical Studies on Auditing in Germany and the U.S. T1 - Empirische Studien im Bereich Wirtschaftsprüfung in Deutschland und den USA N2 - Chapter 2 concerns the audit market for German credit institutions (excluding savings banks and cooperative banks), and the presented study allows conclusions to be drawn regarding recent concentration levels of this particular audit market. The last reliable (statistical) studies concerning the audit market for German credit institutions were published several years ago (Grothe 2005; Lenz 1996b; Lenz 1997; Lenz 1998). This is surprising because parts of the new regulations concerning the audit market for public-interest entities—which should also apply to credit institutions (European Commission 2006c)—in Europe would require analyses of the audit market concentration to be performed on a regular basis. Therefore, this study begins to fill this research gap, and it reveals that the audit market for German credit institutions was highly concentrated (market leadership: KPMG AG WPG and PricewaterhouseCoopers AG WPG) in 2006 and 2010. Moreover, the findings also highlight that between these years, neither a notable trend toward higher levels of concentration nor a deconcentration process was evident. Finally, it is illustrated that the regulatory requirements for publishing audit fees and the corresponding right to claim exemption (§§ 285 Sentence 1 No. 17, 314 (1) No. 9 Commercial Code) do not allow the calculation of concentration figures that cover the entire audit market for credit institutions. Thus, it will continue to be necessary to use surrogates for audit fees, and analyses reveal that the arithmetic mean of the total business volume (or total assets) of a credit institution and its square root is a very good surrogate for calculating concentration measures based on audit fees. Chapter 3 seeks to determine whether public oversight of public-interest entities (PIEs) increases audit fees specifically in the financial industry, which is already a highly regulated industry characterized by intense supervision. To answer this question, a sample of 573 German credit institutions is examined over the 2009–2011 period, as not all credit institutions were considered PIEs in Germany (until very recently). First, the results show that a credit institution’s business risk is related to audit fees. In addition, the findings reveal not only that PIE credit institutions pay statistically significantly higher audit fees but also that this effect is economically substantial (representing an audit fee increase of 31.38%). Finally, there are several indications that the relationship between (other) credit institutions’ business risks and audit fees is greater for PIE credit institutions. Chapter 4 examines the association between the results of auditor ratification votes and perceived external financial reporting quality. As has been recently remarked by Wei et al. (2015), far too little is known about shareholders’ interests in and perceptions of the election, approval or ratification of auditors. Although auditor ratification by shareholders is normally a routine, non-binding action and the voting ratios are in the range of 95% or higher, the SEC emphasized the importance of this process by amending the disclosure requirements for such voting results in 2010 (SEC 2009; SEC 2010). This study demonstrates that the results of auditor ratification votes are associated with market reactions to earnings surprises (SEC registrants; 2010 to 2013). Moreover, there are moderate indications that this effect may be positively related to higher levels of information asymmetry between managers and shareholders, that such voting results contain incremental informational content beyond that of other publicly available audit-related information, and that the time lag between the ratification of an auditor and the earnings announcement influences the vote’s importance. Finally, the study sheds additional light on an overlooked audit-related topic (e.g., Dao et al. 2012; Hermanson et al. 2009; Krishnan and Ye 2005; Sainty et al. 2002), and illustrates its relation to accounting. More importantly, the provided evidence indicates that disclosure of the results of auditor ratification votes might benefit (prospective) shareholders. Chapter 5 addresses the question of whether and when shareholders may have a negative perception of an auditor’s economic dependence on the client. The results for a Big 4 client sample in the U.S. (2010 to 2014) show that the economic importance of the client—measured at the audit office-level—is negatively associated with shareholders’ perceptions of external financial reporting quality—measured in terms of the earnings response coefficient and the ex ante cost of equity capital—and, therefore, is perceived as a threat to auditor independence. Moreover, the study reveals that shareholders primarily regard independence due to client dependence as a problem for firms that are more likely to be in financially distressed conditions. N2 - Kapitel 2 analysiert den Markt für Abschlussprüferleistungen von deutschen Kreditinstituten (exklusive Sparkassen und Genossenschaften). Derartige Konzentrationsanalysen würden gemäß der Reform des europäischen Abschlussprüfermarktes auch für diesen Markt erforderlich. Aussagekräftige Studien dazu liegen zuletzt für die Jahre bis 2000 vor. Die empirische Untersuchung zeigt, dass der Markt für Abschlussprüferleistungen von deutschen Kreditinstituten hoch konzentriert ist und die Tendenz zu einer duopolistischen Struktur aufweist. Marktführende Anbieter sind die KPMG AG WPG und die PricewaterhouseCoopers AG WPG. Die Ergebnisse offenbaren zudem, dass zwischen den Jahren 2006 und 2010 weder Markteintritte oder -austritte von Abschlussprüfern, noch unterschiedliches Wachstum von Wirtschaftsprüfungsgesellschaften die Marktstruktur veränderten. Die Studie zeigt auch, dass neben den Abschlussprüferhonoraren spezielle Surrogate (wie das Geschäftsvolumen eines Kreditinstitutes) die Konzentration sehr gut abbilden. Dies ist von Interesse, da aufgrund der regulatorischen Anforderungen nicht alle Kreditinstitute ihre Abschlussprüferhonorare im Jahresabschluss offenlegen müssen und damit eine Konzentrationsanalyse mit Hilfe von Surrogaten unter Umständen erforderlich ist. Kapitel 3 geht der Frage nach, ob die zusätzliche Aufsicht von Unternehmen von öffentlichem Interesse (z. B. Enforcement-Verfahren durch die Deutsche Prüfstelle für Rechnungslegung oder anlassunabhängige Sonderuntersuchungen durch die Abschlussprüferaufsichtskommission) Abschlussprüferhonorare determiniert. Hierzu werden deutsche Kreditinstitute betrachtet (2009 bis 2011), da aufgrund besonderer regulatorischer Gegebenheiten nicht alle Kreditinstitute als Unternehmen von öffentlichem Interesse gelten. Die empirischen Ergebnisse weisen zunächst daraufhin, dass divergierende Geschäftsrisiken von Kreditinstituten Unterschiede in der Höhe der Abschlussprüferhonorare erklären können. Darüber hinaus zahlen Kreditinstitute, die als Unternehmen von öffentlichem Interesse gelten, nicht nur statistisch signifikant höhere Abschlussprüferhonorare, sondern dieser Effekt scheint auch einen ökonomisch bemerkenswerten Einfluss zu haben – einen Anstieg durchschnittlicher Abschlussprüferhonorare um 31.38%. Es gibt weiterhin einige empirische Hinweise, dass Abschlussprüfer Geschäftsrisiken von Kreditinstitute, die als Unternehmen von öffentlichem Interesse gelten, stärker in ihre Honorare einpreisen. Kapitel 4 befasst sich mit U.S.-amerikanischen gelisteten Unternehmen (2010 bis 2013), die eine Ratifizierung des Abschlussprüfers durch Aktionäre durchführen. Im Speziellen mag es diskussionswürdig sein, ob die Pflichtveröffentlichung des Ergebnisses der Ratifizierung des Abschlussprüfers für Aktionäre eine entscheidungsnützliche Information darstellt und damit für deren Investitionsentscheidungen hilfreich sein könnte. Die Studie kann einen empirischen Zusammenhang zwischen der Höhe der Zustimmung der Aktionäre zum Abschlussprüfer und der wahrgenommenen Rechnungslegungsqualität am Tag der Gewinnbekanntmachung feststellen. Zudem scheint es auch, dass diese empirisch gemessene Assoziation von der Ausprägung der Informationsasymmetrie zwischen dem Unternehmensmanagement und den Aktionären determiniert wird. Die Ergebnisse dieser Studie deuten in Summe darauf hin, dass die Veröffentlichung der Wahlergebnisse zur Ratifizierung von Abschlussprüfern eine entscheidungsnützliche Information für (zukünftige) Aktionäre darstellen könnte. Dies ist vor allem vor dem Hintergrund bedeutend, dass die Abstimmungsergebnisse oft nur gering variieren und diese Wahl eine Routineangelegenheit darstellt, freiwillig und nicht bindend ist. Kapitel 5 setzt sich mit der finanziellen Abhängigkeit eines Wirtschaftsprüfers von seinen Mandanten und der von den Aktionären wahrgenommenen Qualität der Rechnungslegung auseinander. Die zugrundeliegende Theorie nimmt an, dass die zukünftig erzielbaren Quasirenten bei wirtschaftlich bedeutenden Mandanten zu einer finanziellen Abhängigkeit des Wirtschaftsprüfers führen und durch diese Beeinträchtigung der Unabhängigkeit die (wahrgenommene) Prüfungsqualität und damit die (wahrgenommene) Rechnungslegungsqualität sinken. Die Ergebnisse der empirischen Untersuchung U.S.-amerikanischer Unternehmen (2010 bis 2014) legen nahe, dass Aktionäre eine hohe wirtschaftliche Bedeutung eines Mandanten als Bedrohung für die Unabhängigkeit des Wirtschaftsprüfers und damit der Qualität der geprüften Rechnungslegung wahrnehmen. Weitere Analysen offenbaren, dass dieser empirische Effekt insbesondere für Mandanten zu beobachten ist, welche sich in einer eher schlechten finanziellen Lage befinden. Die Ergebnisse der Studie weisen somit darauf hin, dass Unternehmenscharakteristika oder das Unternehmensumfeld die Beurteilung einer möglichen Gefährdung der Unabhängigkeit des Wirtschaftsprüfers beeinflussen dürften. KW - Deutschland KW - Wirtschaftsprüfer KW - audit fees KW - auditor independence KW - perceived external financial reporting quality KW - Unabhängigkeit KW - Rechtsvergleich KW - USA KW - Rechnungswesen KW - Abschlussprüfung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143901 ER - TY - THES A1 - Schich, Martin Friedemann T1 - Chronische Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung – Prävalenz und Wahrnehmung von Arzt und Patient T1 - Chronic Kidney Disease and Acute Kidney Injury in Coronary Heart Disease Patients - Awareness of Physicians and Patients N2 - Die chronische Niereninsuffizienz (CKD) ist ein weltweites Gesundheitsproblem. Insbesondere in den Industrienationen stellt es aufgrund des demographischen Wandels eine große gesundheitliche und finanzielle Herausforderung dar, da besonders ältere Menschen an einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden. Hypertonie und Diabetes mellitus sind wichtige Risikofaktoren sowohl für die Entstehung der CKD, als auch für die koronare Herzerkrankung (KHK). Die Wahrnehmung der CKD in der Bevölkerung ist niedrig, wodurch eine frühzeitige Diagnose erschwert wird. Die EUROASPIRE IV Studie hat es ermöglicht, die Prävalenz der CKD in einer Studienpopulation von KHK-Patienten im Raum Würzburg zu beschreiben. Nach den KDIGO-Leitlinien wurden die Patienten mit einer eGFRCKD-EPI<60ml/min als CKD-Patienten eingestuft. Zusätzlich wurde der Albumin/Kreatinin-Quotient (ACR) bestimmt. Zusammenhänge zwischen der Nierenfunktion und möglichen Determinanten wurden untersucht. Mit Hilfe eines Fragebogens wurde die Patienten-Awareness beschrieben. Retrospektiv erfolgte die Recherche, ob die Diagnose der CKD bei Aufnahme und/oder Entlassung des Indexaufenthalts im Arztbrief vermerkt wurde, dies wurde als Awareness der CKD seitens des behandelnden Arztes im Krankenhaus gewertet. 25% der 536-Teilnehmer wiesen am Tag der Untersuchung eine CKD auf. Das mediane Alter betrug 69 Jahre und die mediane eGFR lag bei 74 ml/min. Der ACR war mit 8,3 mg/g in der CKD-Gruppe deutlich erhöht (p<0,01). Das mediane Alter (p<0,01) und auch der prozentuale Anteil an Diabetikern (<0,01) waren in der CKD-Gruppe signifikant höher. 42,7% der Patienten mit CKD wussten von ihrer Nierenfunktionseinschränkung Bescheid. Bei 34 der 79 Patienten, die zum Zeitpunkt der Entlassung eine eGFR <60ml/min aufwiesen, wurde eine CKD im Arztbrief erwähnt. Die vorliegende Studie zeigt eine hohe Prävalenz von CKD und klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren wie beispielsweise Diabetes Mellitus. Trotz dieses hohen CKD-Anteils war sich nur ein geringer Teil der Patienten ihrer Nierenfunktionseinschränkung bewusst und wurde nur in geringem Maße von Ärzten im Entlassungsbrief erwähnt. Insgesamt war sowohl eine vermehrte Wahrnehmung der CKD seitens der Patienten als auch eine häufigere Erwähnung von CKD im Arztbrief mit zunehmendem Schweregrad der CKD assoziiert. N2 - Background Chronic kidney disease (CKD) is a worldwide health problem and a common comorbid condition in coronary heart disease (CHD). Hypertension and diabetes mellitus are usual risk factors for CKD and CHD. Especially elderly people suffer of CKD. But CKD awareness of patients and treating physicians is lacking and therefore diagnosis and therapy is hindered. Objectives To investigate prevalence of CKD and awareness of patients and treating physicians among patients previously hospitalized for CHD. Methods German participants of the EUROASPIRE IV study were interviewed between 6 months and three years after hospitalization for CHD, whether they have ever been told about kidney disease by a physician. Information from hospital discharge letters was extracted to describe physician’s awareness of kidney disease. CKD was described according to KDIGO-guidelines. Associations between CKD and possible determinants have been investigated. Results Of 536 CHD patients in stable conditions, 25% had impaired kidney function. Of those 42% were aware of CKD. There was an association between patient’s awareness and severity of CKD. During the index hospital stay (median 1.8 yrs prior to the study visit), 18% had evidence for acute kidney Injury. CKD and/or AKI was mentioned in 34 of 79 people with impaired kidney function (eGFR <60ml/min) in the discharge letter. Conclusion Although CKD is frequent in CHD, only a minor proportion of patients is aware of the disease and CKD is rarely being mentioned in hospital discharge letters. Patient’s and physician’s awareness is associated with CKD severity. KW - Chronische Niereninsuffizienz KW - Akutes Nierenversagen KW - Koronare Herzerkrankung KW - Awareness Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143265 ER - TY - THES A1 - Massig, Felix T1 - Vergleich verschiedener Operationsverfahren der Patellarückfläche bei Knieprothesenwechsel T1 - Comparison of different treatments of the Patella at the time of Knee Revision Arthroplasty N2 - Die Arthrose des Kniegelenkes stellt heutzutage die häufigste Gelenkerkrankung des Menschen dar. Nachdem die konservativen Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft sind, wird dem Patienten meist die Implantation einer Knietotalendoprothese empfohlen. Aufgrund von Schmerzen, einer Infektion, oder einer Lockerung der Prothese kann jedoch ein Wechsel des Gelenkersatzes notwendig werden. Das Femoropatellargelenk stellt bei solchen Revisionsoperationen das häufigste und bedeutendste Problem dar. Diese Studie vergleicht 5 operative Verfahren der Patella-rückflächenbearbeitung bei Revisionsoperationen. Hierzu wurden 118 Patienten anhand von 6 etablierten Scores sowie klinisch und radiologisch nach durchschnittlich ca. 2 Jahren nachuntersucht. Die Gruppe der Patienten, welche vor der Revisionsoperation eine ersetzte Patellarückfläche aufwiesen und bei welchen dieser Ersatz entnommen und somit ein knöcherner Rest hinterlassen wurde, zeigte in fast allen Scores deutliche, wenn auch nicht signifikant schlechtere Ergebnisse. Diese gliedern sich gut in die Arbeiten anderer Autoren zu diesem Thema ein. Weiterhin zeigte sich, dass der Kniescore nach Turba et al. für die Evaluation des Femoropatellargelenkes bei Knieprothesenrevisionen ungeeignet ist. Bei der Patellarückflächenbearbeitung während Revisionsoperationen sollte beim Hinweis auf eine Beschädigung der Patellakomponente diese gewechselt werden, ansonsten kann der bestehende Ersatz belassen werden. Das Entfernen eines bestehenden Ersatzes mit Hinterlassen eines knöchernen Restes sollte vermieden werden. Bei weiteren Studien zu diesem Thema wäre es wünschenswert, zusätzlich zur postoperativen Untersuchung eine präoperative Untersuchung durchzuführen. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden auf dem SICOT-Weltkongress der Orthopäden 2013 vorgestellt. N2 - Comparison of different treatments of the Patella at the time of Knee Revision Arthroplasty KW - Patella KW - Kniegelenkprothese KW - Revision KW - Knee KW - Resurface Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143434 ER - TY - THES A1 - Kämmerer, Christian T1 - Fehlmengenkosten in der Distributionslogistik: Analyse und Modellierung aus Sicht der Investitionsgüterindustrie T1 - Out-of-Stock Costs in Distributions Logistics: Analysis and Modeling from the Perspective of the Industrial Goods Industry N2 - In der wissenschaftlichen Diskussion wie auch auf betrieblicher Ebene werden Fehlmengenkosten bei mangelhafter Lieferfähigkeit mit Hinweis auf einen enormen und damit unwirtschaftlichen Erhebungsaufwand meist ignoriert. Stattdessen werden oft Sicherheitsbestände definiert, die ohne ausreichende Berücksichtigung der Kundenbedürfnisse und integrierte Modellansätze mögliche Bedarfs-spitzen auf Herstellerseite abfedern sollen. Findet doch eine Modellierung in quantitativen Ansätzen stochastischer Lagerhaltungsmodelle statt, so fehlen aus Sicht eines Investitionsgüterherstellers oft wichtige Parameter oder sind unzureichend modelliert. Die vorliegende Arbeit verfolgt das Ziel, Fehlmengenkosten auf der einen und Bestandskosten auf der anderen Seite inhaltlich genauer zu beleuchten und in eine grundsätzliche Beziehung zueinander zu setzen. Beide Kostenblöcke werden in der größtmöglichen Granularität in ein distributionslogistisches Modell überführt, sodass Determinanten, Hierarchien und Wechselwirkungen in einen nachvollziehbaren Gesamtzusammenhang gebracht werden. Zu diesem Zweck werden relevante Distributionsmodelle bei stochastischer Nachfrage geprüft und auf ihre Relevanz für die Problemstellung dieser Arbeit hin analysiert. Dabei konnte festgestellt werden, dass weder die verschiedenen Kostenarten von Fertigwarenbeständen ausreichend identifiziert, noch die unterschiedlichen Ausprägungen von Fehlmengenkosten umfänglich abgebildet wurden. Vor diesem Hintergrund kristallisiert sich heraus, dass existierende Modelle und Rechenbeispiele bei deren Umsetzung auf eine Problemstellung in der betrieblichen Praxis als weitestgehend untauglich eingestuft werden müssen. Im Sinne eines wertorientierten Bestandsmanagements wird in besonderer Weise darauf geachtet, dass kundenorientierte Strategien hinsichtlich eines festzulegenden Lieferservicegrades so festgelegt werden, dass keine isolierte Betrachtung von Bestandskosten einerseits und Fehlmengenkosten andererseits vorgenommen wird. Dadurch konnte ein klareres Bild geschaffen werden, dass einseitige Bestandssenkungen zwangsläufig erhöhte Fehlmengenkosten in definiertem Umfang nach sich ziehen. Diese können die Lieferfähigkeit über einen längeren Betrachtungszeitraum so negativ beeinflussen, dass das Nachfrageverhalten nachhaltig geschädigt wird und im Extremfall zu einem Abwanderungsverhalten der Kunden führt. Durch die Modifizierungen einiger wichtiger Prämissen und Modellparameter, welche die Merkmale der Investitionsgüterindustrie in besonderer Weise berücksichtigt, wurde ein dynamisches Entscheidungsmodell entwickelt, in dem nachvollziehbar eine nützliche Symbiose zwischen theoretischer Erkenntnis und praktischer Problemstellung geschaffen werden konnte. Diese Arbeit leistet damit einen wichtigen Beitrag, die oftmals auf reine Bestandssenkungen fokussierte Diskussion ohne adäquaten Modellansatz weitestgehend zu versachlichen und auf eine faktenbasierte, quantitative Grundlage zu stellen. N2 - In scientific discussion as well as on company levels, out-of-stock costs are often ignored in case of inadequate delivery capacity, with reference to an enormous and thus uneconomical analysis effort. Instead, safety stocks are often defined which are designed to cushion possible demand peaks on manufacturer's side without sufficient consideration of customer requirements and integrated model approaches. If modeling is carried out in quantitative approaches of stochastic inventory models, important parameter from an industrial goods manufacturer point of view are often missing or insufficiently modeled. The present thesis aims to elucidate out-of-stock costs on one hand and inventory costs on the other, and to establish a fundamental relationship with each other. Both cost pools are analyzed with its largest possible granularity into a distributive-logistic model, so that determinants, hierarchies and interactions are brought into a post-executable overall context. For this purpose, relevant distribution models for stochastic demand are examined and analyzed for their relevance for the problem definition of this paper. It was found that neither the different cost types of finished goods were adequately identified nor the different manifestations of out-of-stock costs were shown. Against this background, it emerges that existing models and sample calculations must be classified as largely unsuitable in their implementation to a problem in the operational practice. In the sense of value-oriented inventory management, particular attention is paid to the fact that customer-oriented strategies with regard to a service level to be defined are determined in such a way that no isolated consideration of inventory costs on one side and out-of-stock costs on the other side are undertaken. It gives a clearer picture that unilateral inventory reductions inevitably lead to increased out-of-stock costs to a defined extent. This situation may have a negative impact on the ability to deliver over a longer period of time so that demand behavior is sustainably damaged and, in extreme cases, leads to a churning behavior of the customers. By modifying some important premises and model parameters, which take particular account of the characteristics of industrial goods industry, a dynamic decision-making model was developed in which a useful symbiosis between theoretical knowledge and practical problem-solving could be established. Thus, this thesis makes an important contribution to largely disregard the discussion focused on pure inventory reductions without an adequate model approach and to put it on a factual, quantitative basis. KW - Fehlmengenkosten KW - Investitionsgüterindustrie KW - Bestandsmanagement KW - Out-of-Stock Costs KW - Modelle KW - Inventory Costs KW - Service Level KW - Inventory Management KW - Modeling KW - Bestandskosten KW - Lieferbereitschaftsgrad Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143013 ER - TY - JOUR A1 - Drenckhahn, Detlev T1 - Vorkommen des Atlantischen Wildkohls (Brassica oleracea L. subsp. oleracea) an den Kreidefelsen der Ostseeinsel Rügen, Deutschland T1 - Occurrence of Atlantic wild cabbage (Brassica oleracea L. subsp. oleracea) at the limestone cliffs of the baltic island of Rügen, Germany JF - Forum Geobotanicum N2 - Der Atlantische Wildkohl (Brassica oleracea L. subsp. oleracea) wächst auf den Küstenfelsen des Atlantiks und der Nordsee zwischen Nord-Spanien, Schottland und der Nordseeinsel Helgoland. 2001 wurde auch ein Vorkommen des Wildkohls an den Kreidefelsen der Ostseeinsel Rügen nachgewiesen, das aus ungefähr 50 Individuen besteht. Die Pflanzen unterscheiden sich phänotypisch nicht von Wildpflanzen der Atlantikküsten. Da alle verbreiteten Kultursorten des Gemüsekohls genetisch sehr eng mit dem Atlantischen Kohl verwandt sind, vom dem sie höchstwahrscheinlich abstammen, wird die Frage erörtert, ob eine spontane Rückverwandlung (Rückkreuzung) von in die Natur entwichenen Kultursorten in den Wildkohl-Phänotyp möglich ist. Dieses wird als wenig wahrscheinlich angesehen. Dagegen ist Introgression zwischen Kultursorten und Wildsorten gut belegt. Die Frage nach einer möglichen Hybridisierung von Grünkohl mit Pflanzen vom Wildkohlphänotyp oder mit anderen Kultursorten an der Kreideküste der dänischen Ostseeinsel Seeland wird anhand eigener Beobachtungen erörtert. Die dortige Population besteht offensichtlich aus verwilderten Kulturkohlhybriden, die sich deutlich von den Wildpflanzen Rügens unterscheiden. Das neue Vorkommen des Atlantischen Wildkohls in der westlichen Ostsee kann im Zusammenhang mit der Ostausbreitung anderer atlantischer Sippen im Rahmen des Klimawandels gesehen werden. N2 - The distribution area of the Atlantic wild cabbage (Brassica oleracea L. subsp. oleracea), hitherto known to be restricted to atlantic coastal cliffs between Northern Spain, Scotland and Helgoland, has expanded this century eastwards to the limestone cliffs of the island of Rügen in the Baltic Sea. The population size is about 50 individuals which are morphologically indistinguishable from Atlantic wild cabbage. The possibility is addressed whether the Rügen population might be derived by backcrossing and naturalization of escaped cultured Brassica oleracea varieties. Genetic studies have shown that the main cultured varieties grown today are closely related to Atlantic wild cabbage from which these varieties were most likely raised. Spontaneous reversal from cultured varieties to the atlantic wild phenotype has often been claimed but not been convincingly demonstrated in the literature and it is considered unlikely that such a full reversal would occur in the absence of crosspollination (introgression) with wild type cabbages. However, introgression of cultured varieties with wild types or naturalization of escaped cultured cole varieties to a more archaic phenotype has been reported. Such an introgression or naturalization process is currently taking place at the limestone coast of Zealand/Denmark. As documented and described in this study, the wild growing coles of Zealand look like descendents of kale and (headed) cabbage and differ considerably from the population of Rügen and Helgoland. The currently observed eastward extension of the atlantic range of wild Brassica oleracea into the Baltic Sea can be interpreted as a more general phenomenon of eastward expansion of the distribution area of other atlantic species in the course of climate warming. KW - Brassica oleracea KW - Atlantischer Wildkohl KW - Kohl Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142963 UR - http://www.forum-geobotanicum.net/articles/vol_7-2016/drenckhahn_brassica/drenckhahn_brassica_oleracea.pdf SN - 1867-9315 VL - 7 ER -