TY - THES A1 - Rossow, Leonie T1 - Einfluss der Lysyloxidase-katalysierten Matrix-Quervernetzung auf Tumorwachstum, -metabolismus und -malignität T1 - Effects of LOX(L)-catalyzed extracellular matrix crosslinking on tumor growth, metabolism and malignity N2 - Die EZM bildet ein Netzwerk quervernetzter Proteine, welches alle Zellen im Tumor umgibt. Sie übt direkte Effekte auf die Medikamenteneinbringung und -verteilung aus und somit auch auf die therapeutische Effizienz von Chemotherapeutika. Die LOX(L)-Proteinfamilie katalysiert die oxidative Desaminierung von Lysinresten in Elastin und Kollagenfasern und ermöglicht dadurch eine intra- und intermolekulare Quervernetzung. Diese wird für die Reifung und Stabilisierung der Kollagene in der EZM benötigt. Eine erhöhte LOX(L)-Expression steigert durch eine verstärkte EZM-Quervernetzung die Gewebesteifheit im Tumor und bildet so eine physikalische Diffusionsbarriere. Durch diese Barriere wird die Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen reduziert. Die resultierende Hypoxie im Tumor kann eine fehlgeleitete Angiogenese triggern und zu einer Aktivierung maligner Signalkaskaden führen. In dieser Arbeit wurden durch eine LOX(L)-Inhibierung mittels βAPN einerseits und eine ektopische LOX-/LOXL2-Überexpression andererseits Auswirkungen solcher Eingriffe auf verschiedene Indikatoren wie Zellproliferation und apoptose, Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen, Angiogenese, Hypoxie, Makrophageninfiltration und die Expression verschiedener Wachstumsfaktoren analysiert. Die Versuche wurden an fünf verschiedenen Tumoren (4T1-, E0771- und EMT6-Brustkarzinome, LLC-Lungenkarzinome und MT6-Fibrosarkome) durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Arbeit demonstrieren eine direkte Verbindung zwischen der EZM und einer Therapieresistenz. Nach βAPN-Behandlung konnte eine verbesserte Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen beobachtet werden, welches in einer Verringerung maligner Signalkaskaden und folglich auch in einer verbesserten Vaskularisierung resultierte. Als Konsequenz wurde die therapeutische Effizienz von Chemotherapeutika verbessert. Im Gegensatz dazu führte eine LOX-/LOXL2-Überexpression zu einer erhöhten Therapieresistenz. Die vorliegende Studie zeigt, dass die Modifizierung der EZM durch eine Hemmung von LOX(L) das Potenzial birgt, das Ansprechen von Chemotherapeutika in der Behandlung von Krebserkrankungen zu verbessern. N2 - The extracellular matrix (ECM) forms a network of cross-linked proteins, which surrounds all cells in the tumor. The ECM has direct effects on the accumulation and distribution of drugs and therefore also on the therapeutic efficacy of chemotherapeutics. The LOX protein family catalyzes the oxidative deamination of lysin-residues in elastins and collagen fibers and as a consequence allows an intra- and intermolecular crosslinking. This is necessary for the maturation and stabilization of the collagens in the ECM. An elevated LOX(L)-expression increases the stiffness through a higher cross-linked ECM and thus builds a physical diffusion barrier. Because of this barrier the oxygen and nutritional supply is limited. The resulting hypoxia in the tumor could promote errant angiogenesis and lead to an activation of malign signal cascades. In this dissertation, effects on different influences were examined on the one hand through a LOX(L)-inhibition with βAPN and on the other hand through an ectopic LOX /LOXL2-overexpression. These influences were cell proliferation and -apoptosis, supply with oxygen and nutrients, angiogenesis, hypoxia, infiltration of macrophages and the expression of various growth factors. The experiments were performed on five different tumor models (4T1, E0771, EMT6 breast carcinomas, LLC lung carcinomas and MT6 fibrosarcomas). The results of this work demonstrate a direct link between the ECM and a therapeutic resistance of tumors. After βAPN-treatment a better supply with oxygen and nutrients could be determined, which ended up in a reduction of malign signal cascades and thus in a better vascularization. As a consequence the therapeutic efficacy of chemotherapeutics was improved. In contrast, LOX /LOXL2-overexpression lead to a higher therapeutic resistance. This dissertation shows that modification of the ECM through LOX(L)-inhibition has the potential to improve response of chemotherapeutics in the treatment of cancer. KW - Lysyl-Oxidase KW - Tumor KW - β-Aminopropionitril Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180346 ER - TY - THES A1 - Keppler, Sarah T1 - Characterization of Novel Mutations in Receptor-Tyrosine Kinases in Multiple Myeloma T1 - Charakterisierung neuer Mutationen in Rezeptor-Tyrosin Kinasen im Multiplen Myelom N2 - Multiple myeloma (MM) is a disease of terminally differentiated B-cells which accumulate in the bone marrow leading to bone lesions, hematopoietic insufficiency and hypercalcemia. Genetically, MM is characterized by a great heterogeneity. A recent next-generation sequencing approach resulted in the identification of a signaling network with an accumulation of mutations in receptor-tyrosine kinases (RTKs), adhesion molecules and downstream effectors. A deep-sequencing amplicon approach of the coding DNA sequence of the six RTKs EPHA2, EGFR, ERBB3, IGF1R, NTRK1 and NTRK2 was conducted in a patient cohort (75 MM samples and 68 corresponding normal samples) of the “Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM)” to further elucidate the role of RTKs in MM. As an initial approach the detected mutations were correlated with cytogenetic abnormalities and clinical data in the course of this thesis. RTK mutations were present in 13% of MM patients of the DSMM XI trial and accumulated in the ligand-binding and tyrosine-kinase domain. The newly identified mutations were associated with an adverse patient survival, but not with any cytogenetic abnormality common in MM. Especially rare patient-specific SNPs (single nucleotide polymorphism) had a negative impact on patient survival. For a more comprehensive understanding of the role of rare RTK SNPs in MM, a second amplicon sequencing approach was performed in a patient cohort of the DSMM XII trial that included 75 tumor and 184 normal samples. This approach identified a total of 23 different mutations in the six RTKs EPHA2, EGFR, ERBB3, IGF1R, NTRK1 and NTRK2 affecting 24 patients. These mutations could furthermore be divided into 20 rare SNPs and 3 SNVs (single nucleotide variant). In contrast to the first study, the rare SNPs were significantly associated with the adverse prognostic factor del17p. IGF1R was among the most commonly mutated RTKs in the first amplicon sequencing approach and is known to play an important role in diverse cellular processes such as cell proliferation and survival. To study the role of IGF1R mutations in the hard-to-transfect MM cells, stable IGF1R-knockdown MM cell lines were established. One of the knockdown cell lines (L363-C/C9) as well as a IGF1R-WT MM cell line (AMO1) were subsequently used for the stable overexpression of WT IGF1R and mutant IGF1R (N1129S, D1146N). Overall, an impact on the MAPK and PI3K/AKT signaling pathways was observed upon the IGF1R knockdown as well as upon WT and mutant IGF1R overexpression. The resulting signaling pattern, however, differed between different MM cell lines used in this thesis as well as in a parallel performed master thesis which further demonstrates the great heterogeneity described in MM. Taken together, the conducted sequencing and functional studies illustrate the importance of RTKs and especially of IGF1R and its mutants in the pathogenesis of MM. Moreover, the results support the potential role of IGF1R as a therapeutic target for a subset of MM patients with mutated IGF1R and/or IGF1R overexpression. N2 - Das Multiple Myelom (MM) ist eine maligne Erkrankung ausdifferenzierter B-Zellen, den sogenannten Plasmazellen, welche sich im Knochenmark anhäufen. Symptome des MM sind, unter anderem, Knochenläsionen, Hyperkalzämie und hämatopoetische Insuffizienz. Zusätzlich ist das MM durch eine große genetische Heterogenität geprägt. In einer kürzlich durchgeführten Next-Generation Sequencing Studie wurde eine Akkumulation von Mutationen in Rezeptortyrosinkinasen (RTK), Adhesionmolekülen und den zugehörigen Effektoren identifiziert. Dies erlaubte die Definition eines inter- und intrazellulären Signalnetzwerkes. Um die Rolle der RTKs im MM genauer zu definieren, wurde die kodierende DNA Sequenz der sechs RTKs EPHA2, EGFR, ERBB3, IGF1R, NTRK1 und NTRK2 in einer einheitlich therapierten Patientenkohorte (75 Patienten) der „Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom“ (DSMM) mittels eines Amplikonansatzes sequenziert. Die identifizierten Mutationen wurden im Rahmen dieser Arbeit validiert und anschließend mit zytogenetischen Anomalitäten und klinischen Daten korreliert. RTK Mutationen waren in 13 % der MM Patienten vorhanden und akkumulierten besonders in den Ligandenbindungs- und der Tyrosinkinase- Domänen. Die neu identifizierten RTK Mutationen hatten einen signifikant negativen Einfluss auf das Überleben, jedoch konnte kein Zusammenhang zwischen den Mutationen und zytogenetischen Alterationen festgestellt werden. Besonders seltene, Patienten-spezifische SNPs hatten einen negativen Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit, das ereignisfreie und das progressionsfreie Überleben. Um die Rolle dieser seltenen SNPs im MM besser zu verstehen, wurde ein zweiter Amplikonansatz in einer neuen Patientenkohorte der DSMM XII Studie durchgeführt. Hierbei wurden die sechs RTKs EPHA2, EGFR, ERBB3, IGF1R, NTRK1 und NTRK2 in 75 Tumor und 184 Normalproben sequenziert. Bei diesem Ansatz wurden 23 unterschiedliche Mutationen in 24 Patienten identifiziert. Diese Mutation konnten in 20 seltene SNPs und 3 SNVs (single nuleotide variant) unterteilt werden und waren, im Gegensatz zu Mutationen der ersten Studie, signifikant mit dem negativ prognostischen Faktor del17p assoziiert. IGF1R war bei der initialen Amplikon-Sequenzierstudie unter den am häufigsten mutierten RTKs und spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen zellulären Prozessen, z. B. der Zellproliferation und dem Überleben. Um eine funktionelle Untersuchung der IGF1R Mutation in den schwer-zu-transfizierenden MM-Zellen zu ermöglichen, wurden stabile IGF1R-knockdown MM-Zelllinien etabliert. Eine dieser knockdown Zelllinien (L363-C/C9) sowie eine IGF1R WT MM-Zelllinie (AMO1) wurden anschließend für die stabile Überexpression von IGF1R WT, IGF1R D1146N und IGF1R N1129S verwendet. Funktionelle Analysen zeigten, dass sowohl IGF1R-knockdown als auch die Überexpression von IGF1R WT, IGF1R D1146N und IGF1R N1129S einen Einfluss auf den MAPK und den PI3K/AKT Signalweg haben. Der Einfluss des IGF1R WT, als auch der zwei Mutanten IGF1R D1146N und IGF1R N1129S unterschied sich jedoch in den in dieser Arbeit und in einer parallel durchgeführten Masterarbeit verwendeten Zelllinien. Diese Unterschiede verdeutlichen zusätzlich die große Heterogenität für die das MM bekannt ist. Zusammengenommen verdeutlichen die durchgeführten Sequenzier- und funktionellen Studien die wichtige Rolle der RTKs, besonders von IGF1R, im MM. Darüber hinaus unterstützen die erhaltenen Ergebnisse die potenzielle Rolle von IGF1R als therapeutisches Ziel für MM-Patienten mit mutiertem IGF1R und / oder IGF1R-Überexpression. KW - Plasmozytom KW - Rezeptor-Tyrosinkinasen KW - Multiple Myeloma KW - Amplicon Sequencing KW - Receptor-Tyrosine Kinases KW - IGF1R Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155720 ER - TY - THES A1 - Feiden, Anna Marie Elisabeth T1 - Die Bedeutung der miR-146b beim Prostatakarzinom – eine molekularbiologische Funktionsanalyse anhand von LNCaP-Zellen sowie eine klinische Analyse an zwei Prostatakarzinomkollektiven T1 - MiR-146b functions as tumor suppressor in Prostate Cancer by regulating the expression of nras N2 - Die miR-146b Expression war signifikant supprimiert im Prostatakarzinomgewebe im Vergleich zum benignen Prostatahyperplasiegewebe. Dies konnte anhand eines Prostatakarzinompatientenkollektivs signifikant nachgewiesen werden. Nach ektoper Steigerung der miR-146b Expression in LNCaP-Zellen mittels transienter Transfektion zeigte sich eine signifikante Proliferationsinhibierung. N-Ras konnte als direktes Target der miR-146b nachgewiesen werden: mittels qRT-PCR zeigte sich eine inverse Expression von miR-146b und N-Ras in transfizierten LNCaP-Zellen. Der Luciferase-Assay bestätigte N-Ras als direktes Target der miR-146b. Die Targetbeziehung von N-Ras und miR-146b konnte auch in vivo (Prostatakarzinompatientenkollektiv) bestätigt werden. N2 - MiR-146b expression was sign. down regulated in PCa tissue compared to BPH. Transient transfection of miR-146b was successfully performed. Proliferation was inhibited in cells with up-regulated miR-146b. Nras was predicted as target; qRT-PCR showed inverse expression of miR-146b and nras in transiently transfected cells. Luciferase Assay confirmed nras to be a target of miR-146b. An inverse association of both was shown in a PCa collective indicating a miR-146b mediated regulation of nras in primary PCa cases. KW - Prostatakarzinom KW - Tumorsuppressor KW - MicroRNA-146b KW - N-Ras Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161909 ER - TY - THES A1 - Orth, Martin Franz T1 - Generierung und funktionelle Charakterisierung von stabil transfizierten, induzierbar LASP1 spezifische shRNA exprimierenden RT4- und T24-Blasenkarzinomzelllinien T1 - Generation and Functional Characterization of Stably Transduced, Inducible LASP1 Specific shRNA Expressing RT4 and T24 Bladder Cancer Celllines N2 - LASP1 spielt eine Schlüsselrolle in verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen, wie etwa in der Entwicklung, Zellstruktur, Zellkommunikation, Tumorgenese und Metastasierung. Die Vielseitigkeit von LASP1 ist hauptsächlich durch seine besondere Proteinstruktur bedingt, die eine Interaktion mit vielen verschiedenen Bindepartnern ermöglicht. Effekte von LASP1 werden aber wahrscheinlich nicht nur durch cytosolische Interaktion mit Bindepartnern vermittelt, sondern auch, in Folge einer Translokation in den Zellkern, durch nukleäre Interaktion, evtl. als transkriptioneller Co-Faktor. Besonders die Rolle von LASP1 in diversen Krebserkrankungen stand in den letzten Jahren im Fokus der Forschung. Sowohl in Karzinomen, als auch in Medulloblastom und Leukämien wächst die Evidenz für eine LASP1-Überexpression, die vor allem durch fehlende microRNA Regulation und Mutationen im p53 Tumorsuppressor bedingt scheint. Die hohe LASP1-Expression konnte in vielen in vitro und in vivo Studien mit vermehrter Proliferation, Migration und/ oder Invasion von Krebszelllinien in direkten Zusammenhang gebracht werden. Dieser Effekt von LASP1 auf Tumoraggressivität ist eine mögliche Erklärung für die mit hoher LASP1-Expression korrelierte schlechtere Prognose in verschiedenen Krebserkrankungen. Das Transitionalzellkarzinom ist die fünfhäufigste Krebserkrankung des Menschen und weist eine hohe Rezidivrate auf. Daher sind regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen notwendig. Angesichts bisher fehlender verlässlicher Biomarker für das Transitionalzellkarzinom ist die Zystoskopie weiterhin der Goldstandard in der Nachsorge. Diese wird aber von Patienten als unangenehm empfunden, ist mit einem Infektionsrisiko verbunden, von der Erfahrung des Untersuchers abhängig und kostenintensiv. Tatsächlich ist das Transitionalzellkarzinom eine der teuersten Krebserkrankungen in der Nachsorge, weshalb die Entwicklung alternativer Diagnostikverfahren auch gesundheitsökonomische Relevanz hat. LASP1 wurde als ein vielversprechender Biomarker des Transitionalzellkarzinom-Rezidivs identifiziert, der durch einfache Proteinmengenbestimmung mittels Western Blot im Urinpellet evaluiert werden kann. Zum damaligen Zeitpunkt gab es außerdem bereits erste Hinweise auf eine funktionelle Relevanz von LASP1 im Blasenkarzinom in vitro. Angesichts dieser Erkenntnisse wurden als Ziele dieser Arbeit formuliert, 1) die Generierung von stabil transfizierten, induzierbar LASP1 spezifische shRNA exprimierenden Transitionalzellkarzinomzelllinien, 2) die funktionelle Charakterisierung eines LASP1-Knockdowns in selbigen in vitro, und 3) der Vergleich von Eigenschaften von LASP1 im Transitionalzellkarzinom mit denen in anderen Karzinomen. Für die zwei Transitionalzellkarzinomzelllinien T24 und RT4 konnte eine 4-5-Fache LASP1-Überexpression, verglichen mit normalem Urothel, gezeigt werden. Beide Zelllinien wurden erfolgreich mit einem induzierbar shRNA gegen LASP1 exprimierenden Konstrukt transduziert, sodass ein 50 % LASP1-Knockdown durch Doxycyclin induziert werden kann. Bei der Evaluierung des Effektes des LASP1-Knockdowns auf die Adhäsion, Proliferation und Migration dieser Zelllinien in vitro konnte eine signifikante Reduktion der Migration in beiden Zelllinien nachgewiesen werden. Passend dazu ergab eine GSEA von TCGA Daten zum Blasenkarzinom eine Korrelation von LASP1-Expression mit diversen Gen-Sets, die mit dem Phänotyp Metastasierung annotiert sind. Des Weiteren konnte für T24 und RT4 eine nukleäre LASP1-Lokalisation nachgewiesen werden, die abhängig von der Serin-146 Phosphorylierung war. Bioinformatische Analysen ergaben eine hochsignifikante, negative Korrelation von LASP1-Expression und miR-203 im Blasenkarzinom. Eine Korrelation von LASP1-Expression mit Prognose konnte mittels TCGA Daten für das Blasenkarzinom nicht festgestellt werden. Jedoch lagen lediglich Expressionsdaten auf mRNA Level vor, die meisten LASP1 mit Prognose assoziierenden Studien basieren hingegen auf Immunhistochemie, also der Expression auf Proteinlevel, welche in Blasenkrebszelllinien von der Expression auf mRNA Level abweichen kann. Die generierten Zelllinien wiesen nach lentiviraler Transduktion, Selektion und Sorten im Vergleich zum Wildtyp teilweise veränderte Zelleigenschaften auf, und ein Verlust des Fluoreszenzsignals des der shRNA vorangestellten tRFP wurde beobachtet. Daher müssen die Zellen bei weiterer Verwendung regelmäßig mit Puromycin nachselektioniert werden und die Validität dieser Zellen als Modell für das Transitionalzellkarzinom, besonders im Xenograft Mausmodell, ist kritisch zu hinterfragen. Entsprechend sind die Ergebnisse dieser Arbeit im Einklang mit bisherigen Studien zu LASP1. Damit unterstreicht diese Arbeit einmal mehr die Relevanz von LASP1 in diversen Krebserkrankungen. Weitere Studien zum Wert von LASP1 als prognostischer oder gar diagnostischer Marker erscheinen daher vielversprechend. N2 - The LIM and SH3 protein 1 (LASP1) plays key roles as a nucleo-cytoplasmic shuttling protein and a putative transcriptional co-factor in various physiological and pathological processes including development, cell structure, cell signaling, tumorigenesis, and metastasis. Moreover, LASP1 is overexpressed in a broad range of cancers. In several studies, the overexpression of LASP1 has been linked to increased tumor aggressiveness in vitro and in vivo. Furthermore, in various tumor entities, like breast carcinoma and colorectal carcinoma LASP1 expression correlates with worse prognosis. Recently, LASP1 has been evaluated as a marker for the transitional cell carcinoma (TCC), especially for TCC recurrence due to limitations in case of hematuria. TCC is the fourth most common cancer in men, with a high recurrence rate. To date, there is no established bona fide marker for predicting recurrence. Hence, expensive cystoscopy is still the gold standard in followup examinations. Earlier work, however, demonstrated that the LASP1 protein concentration in urinary cell pellets has good predictive values for TCC recurrence. Here, the functional role of LASP1 in TCC was investigated. Thus, the invasive TCC cell line T24 and the non-invasive TCC cell line RT4, which both presented a fourfold higher LASP1 protein expression than normal urothelium, were lentiviral transduced with an inducible shRNA expression system directed against LASP1. With those cell lines the impact of LASP1 knockdown on proliferation, migration, and adhesion was assessed. At a knock down efficiency of around 50%, adhesion and proliferation remained unchanged, but migration was significantly reduced. Moreover, cytoplasmic and nuclear localization of LASP1 was observed in protein extracts from the TCC cell lines. Interestingly, serine 146 phosphorylated LASP1 was primarily located in the nucleus. Furthermore, analysis of microRNA expression data from The Cancer Genome Atlas project indicated a potential regulation of LASP1 expression by mir-203 in TCC. Hence, those findings are consistent with previous reports on LASP1 in other cancer entities and confirm again the important role of LASP1 in cancers. In conclusion, LASP1 is highly overexpressed in TCC and has impact on migration, possibly due to its nuclear localization and intranuclear interactions. Future studies have to identify the nuclear interaction partners and to validate the value of LASP1 as a diagnostic and prognostic biomarker in the TCC. KW - Biomarker KW - Urothelkrebs KW - LASP1 Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161309 ER - TY - THES A1 - Kaiser, Philipp Johannes T1 - Perioperativer Verlauf der Plasmaspiegel von Osteopontin und TGF beta 1 bei HNO-Tumoren T1 - Perioperative changes in osteopontin and TGFβ1 plasma levels in head and neck cancer N2 - Hintergrund: Über den Verlauf der Expression von Osteopontin (OPN) nach Tumorresektion ist bisher wenig bekannt. In dieser Studie bestimmten wir den zeitlichen Verlauf der OPN Plasmaspiegel vor und nach Operation. Methoden: Zwischen 2011 und 2013 wurden 41 Patienten mit HNO-Tumoren in einer prospektiven Studie erfasst (Gruppe A). Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Plasmaproben entnommen: T 0) vor, T1) am ersten postoperativen Tag, T2) eine Woche nach Operation und T3) vier Wochen nach Operation. Osteopontin und TGF β1 Plasmaspiegel wurden mit kommerziellen ELISA-Systemen bestimmt. Die Ergebnisse wurden mit 131 HNO-Tumorpatienten verglichen, von denen n=42 (Gruppe B1) primär bestrahlt, beziehungsweise n=89 (Gruppe B2) postoperativ bestrahlt wurden. Ergebnisse: Es zeigte sich ein signifikanter OPN Anstieg am ersten postoperativen Tag (T0 vs T1, p<0,01). OPN Plasmaspiegel sanken drei bis 4 Wochen nach der Operation zurück auf ihren Ausgangswert. OPN Plasmaspiegel waren positiv mit der postoperativen TGF β1 Expression korreliert, was ein Zusammenhang zu Wundheilungsprozessen vermuten lässt. Die Auswertung der Überlebenszahlen zeigte einen signifikanten Vorsprung für Patienten mit niedrigen OPN Plasmaspiegeln sowohl in der primär bestrahlten, als auch in der postoperativ bestrahlten Gruppe (B1: 33 vs 11,5 Monate, p>0,017, B2: Median nicht erreicht vs 33,4 Monate, p=0,031). TGF β1 war in Gruppe B1 ebenso prognostisch signifikant (33,0 vs 10,7 Monate, p=0,003). Schlussfolgerung: Patienten mit HNO-Tumoren zeigten einen Anstieg von Osteopontin Plasmaspiegeln unmittelbar nach Operation. Innerhalb der folgenden vier Wochen sinken die OPN Plasmaspiegel wieder auf ihr präoperatives Niveau. Der langanhaltende Anstieg hängt wahrscheinlich mit Wundheilprozessen zusammen. Die prätherapeutischen Plasmaspiegel von Osteopontin und TGF β1 hatten prognostische Aussagekraft. N2 - Background: In head and neck cancer little is known about the kinetics of osteopontin (OPN) expression after tumor resection. In this study we evaluated the time course of OPN plasma levels before and after surgery. Methods: Between 2011 and 2013 41 consecutive head and neck cancer patients were enrolled in a prospective study (group A). At different time points plasma samples were collected: T0) before, T1) 1 day, T2) 1 week and T3) 4 weeks after surgery. Osteopontin and TGFβ1 plasma concentrations were measured with a commercial ELISA system. Data were compared to 131 head and neck cancer patients treated with primary (n=42) or postoperative radiotherapy (n=89; group B1 and B2). Results: A significant OPN increase was seen as early as 1 day after surgery (T0 to T1, p<0.01). OPN levels decreased to base line 3-4 weeks after surgery. OPN values were correlated with postoperative TGFβ1 expression suggesting a relation to wound healing. Survival analysis showed a significant benefit for patients with lower OPN levels both in the primary and postoperative radiotherapy group (B1: 33 vs 11.5 months, p=0.017, B2: median not reached vs 33.4, p=0.031). TGFβ1 was also of prognostic significance in group B1 (33.0 vs 10.7 months, p=0.003). Conclusions: Patients with head and neck cancer showed an increase in osteopontin plasma levels directly after surgery. Four weeks later OPN concentration decreased to pre-surgery levels. This long lasting increase was presumably associated to wound healing. Both pretherapeutic osteopontin and TGFβ1 had prognostic impact. KW - Perioperativer Verlauf KW - Osteopontin KW - TGFβ1 KW - HNO-Tumor KW - Überleben Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161779 ER - TY - THES A1 - Zhi, Yingjun T1 - Immunhistochemische Analyse der Antikörper PAT-SM6 und PAT-LM1 auf Kolonkarzinomen und deren Metastasen T1 - Immunohistochemical analysis of the antibodies PAT-SM6 and PAT-LM1 of colon cancer and the metastases N2 - Das kolorektale Karzinom stellt die dritthäufigste Tumorerkrankung weltweit dar. Die Risikofaktoren sind vielseitig und werden in exogene und endogene Faktoren eingeteilt. Eine wichtige Präventionsmaßnahme von Kolonkarzinom ist die komplette endoskopische Koloskopie, die ab dem 55. Lebensjahr empfohlen wird. Der Goldstandard zur Behandlung von Kolonkarzinom ist nach wie vor die chirurgische Tumorresektion mit mikroskopisch nachgewiesener Tumorfreiheit. Eine chirurgische Sanierung der Fernmetastasen, welche am häufigsten in der Leber vorkommen, ist bei betroffenen Patienten anzustreben. Eine adjuvante Chemotherapie wird je nach UICC-Stadium des Tumors durchgeführt. Im Gegensatz zur Behandlung einiger maligner Tumorerkrankungen ist der Einsatz von Antikörpern noch kein fester Bestandteil der Therapie von Kolonkarzinomen. In dieser Arbeit wurde Untersuchungsmaterial von 41 Patienten mit Kolonkarzinom, die am Universitätsklinikum Würzburg in den Jahren 1997 bis 2012 behandelt wurden, analysiert. Dabei wurden Paraffinschnitte vom Primärtumor, regionalen Lymphknotenmetastasen und Lebermetastasen der einzelnen Patienten mit 2 verschiedenen monoklonalen IgM-Antikörpern, PAT-SM6 und PAT-LM1, gefärbt und mikroskopisch untersucht. Der Antikörper PAT-SM6 wurde aus einem an einem Magenkarzinom erkrankten Patienten isoliert und bindet an eine Isotyp-Form des 'Glucose-Regulated' Protein (GRP)-78PAT-SM6. Als Zielstruktur des PAT-LM1 Antikörpers wurde eine tumorspezifische Form von NONO (Non-POU domain-containing octamer-binding protein) identifiziert (NONOPAT-LM1). Für beide Rezeptor-Isoformen wurde nachgewiesen, dass sie nur auf malignen epithelialen Zellen, nicht aber auf gesunden Zellen exprimiert werden. Anhand dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass PAT-SM6 die Tumorzellen der Lebermetastasen stärker anfärbte als Zellen des Primärtumors. Für die PAT-LM1 Antikörperfärbung wurde ein ähnliches Resultat erzielt. In Bezug auf das Lebensalter der Patienten wiesen die Tumorzellen von älteren Patienten (ab dem 65. Lebensjahr) eine stärkere Antikörperbindung durch PAT-SM6 und PAT-LM1 auf. Interessant war auch die Feststellung, dass die Tumorzellen der Lebermetastasen von verstorbenen Patienten durch PAT-LM1 stärker gefärbt waren als die von zum Untersuchungszeitpunkt noch lebenden Patienten. Die Bindungsunterschiede zwischen PAT-SM6 und PAT-LM1 könnten neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten bei Kolonkarzinomen bieten und somit zukünftig eine individuelle Tumortherapie ermöglichen. N2 - Colorectal carcinoma is one of the most frequently malignant tumor disease worldwide. Two antibodies, PAT-SM6 and PAT-LM1 were used on primary tumor of colon cancer and metastases for the immunohistochemical analyses. It could been shown that both antibodies had a strong affinity to metastases and the tumorcells of older patients. KW - PAT-SM6 KW - PAT-LM1 KW - Kolonkarzinom Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150456 ER - TY - THES A1 - Stumpf, Miriam T1 - Untersuchungen zum Ausbreitungsweg follikulärer Lymphome: Erhaltene reaktive Keimzentren sind ein deutlicher Hinweis auf ein (noch) lokales Erkrankungsstadium T1 - Preserved reactive germinal centers in follicular lymphoma is a strong histopathologic indicator of limited disease stage N2 - Follikuläre Lymphome (FL) zählen zu den Non-Hodgkin-Lymphomen und stellen die größte Untergruppe der B-Zell-Lymphome dar. Bedingt durch ihren meist indolenten Verlauf werden sie oft erst in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium III/IV diagnostiziert und stellen dann eine systemische Erkrankung dar. Gelegentlich wird in der histopathologischen Untersuchung eines befallenen Lymphknotens eine nur partielle Infiltration beobachtet, die häufig auch in den angeschlossenen Stagingmaßnahmen mit einer nur lokalen Tumorausbreitung (klinisches Stadium I/II) assoziiert ist. Ein solches lokal begrenztes Stadium kann gemäß der Standard-Behandlungsprotokolle mit einer alleinigen Strahlentherapie ausreichend kontrolliert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, eine mögliche Assoziation einer nur partiellen Lymphknoteninfiltration beim FL mit einem lokal begrenzten klinischen Stadium zu untersuchen. Zum anderen sollte die Inzidenz einer nur partiellen Lymphknoten- Infiltration beim FL bestimmt werden. Der Vergleich der Studienkohorte mit einer nur partiellen Lymphknoteninfiltration, definiert als zumindest ein vollständig erhaltener Lymphfollikel, mit der Kontrollkohorte zeigte einen hochsignifikanten Unterschied: In der Studienkohorte befanden sich 38 von 40 Fälle (95%) in einem lokalen Stadium, wohingegen die Kontrollkohorte mit vollständiger Lymphknoteninfiltration nur bei 10 von 49 Patienten (20%) ein lokales Krankheitsstadium (p<0.001) aufwies. Um die erhaltenen Ergebnisse zu validieren, wurden alle FL Grad 1-3A aus dem exemplarischen Jahr 2001 untersucht. Hier zeigte sich in 34 Fällen (11 %) eine nur partielle Infiltration. In allen 18 Fällen mit mindestens einem vollständig erhaltenen reaktiven Keimzentrum lag in Übereinstimmung mit der initialen Studienkohorte ein lokales Krankheitsstadium I/II vor (p<0.001). Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eindrücklich, dass follikuläre Lymphome mit einem nur partiellen Befall der Lymphknoten häufig mit einem (noch) lokalen klinischen Stadium assoziiert sind. In diesen Fällen käme eine alleinige Bestrahlung als Therapieoption in Betracht. N2 - Follicular lymphoma belongs to the non-Hodgkin lymphoma and represents the greatest subtype of B-cell-lymphomas. Due to their mostly indolent clinical course they are often diagnosed in clinical stages III/IV, i.e. as a systemic disease. We occasionally observed in cases with preserved reactive follicle structures (so called partial infiltration) an association with an only limited clinical stage I/II. According to standard protocolsthese cases can be controlled with radiotherapy alone. The purpose of this study was to analyze a possible association of a partial infiltration of follicular lymphoma with a limited stage I/II of disease and to determine the incidence of a partial infiltration in FL. Comparing the study group of 53 lymph node biopsies with a partial infiltration defined as at least one totally preserved follicle with the control group we found a highly significant difference: In the study group 38 of 40 cases (95%) showed a local clinical stage, while the control groupwith total infiltration of the lymph node only in 10 of 49 patients (20%) presented a local stage of disease (p<0.001). To validate these results all follicular lymphoma cases WHO grade1-3A in the exemplary year 2001 were examined. In 34 cases (11%) a partial lymph node infiltration was found. In all the 18 cases with at least one totally preserved reactive GC a local stage of disease I/II (p<0.001) was found according to the results of the initial study group. The results show impressively that follicular lymphoma with a partial infiltration of the lymph node are often associated with a (still) local clinical stage of disease. In these cases radiotherapy alone can be regarded as a treatment option. KW - follikulärer KW - Lymphknoten KW - Keimzentrum KW - follikuläre Lymphome erhaltene reaktive Keimzentren KW - follicular lymphoma reactive germinal centers Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-170077 ER - TY - THES A1 - Oberski, Vanessa T1 - IMP3-Expression in Mantelzelllymphomen T1 - IMP3 expression in mantle cell lymphomas N2 - Das Mantelzelllymphom (MCL) gehört zu den aggressiven, mit bislang zur Verfügung stehenden Therapien nicht heilbaren, Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL). Das MCL weist eine schlechte Prognose auf. Charakteristisch für das MCL ist die t(11,14)- Translokation, die das Cyclin D1- Gen betrifft. Darüber hinaus finden sich zahlreiche weitere genetische Alterationen mit Häufung bestimmter Zugewinne und Verluste von genetischem Material. Einer der am häufigsten chromosomal zugewonnene Abschnitte in MCL ist der kurze Arm von Chromosom 7 (7p). In Fällen mit dieser genetischen Veränderung fand sich das IMP3/IGF2BP3-Gen (Insulin-like growth factor 2 mRNAbinding protein 3) unter den am stärksten differentiell exprimierten Genen. In dieser Arbeit konnte in einer immunhistochemischen Analyse eine stark variable IMP3-Protein-Expression in einer Serie von insgesamt 172 primären MCL gezeigt werden. Darüber hinaus fand sich in diesem Kollektiv eine signifikante Korrelation der IMP3-Expression mit der Proliferationsfraktion (Ki67-Immunhistochemie) sowie auch eine Assoziation mit einer blastoiden Morphologie. Es konnte jedoch letztlich keine statistisch signifikante Assoziation der IMP-3-Protein-Expression mit einem chromosomalen Zugewinn von 7p, dem Genort von IMP3, nachgewiesen werden, so dass hier offenbar auch noch andere Mechanismen für die Regulation eine wichtige Rolle spielen. In einer darüber hinaus untersuchten Vergleichsgruppe von 20 Fällen von Lymphknoten mit Infiltraten durch ein small lymphocytic Lymphoma (SLL) zeigte sich insgesamt nur eine geringe IMP3-Expression. Der Befund einer vermehrten IMP3-Protein-Expression in einer Teilgruppe von MCL mit erhöhter Tumorzellproliferation unterstützt die Idee, dass eine Aktivierung des IGFSignalweges in MCL möglicherweise die Proliferation und biologische Aggressivität begünstigt. Daher könnte eine therapeutische Manipulation dieses Signalweges vermutlich eine zukünftige therapeutische Option für das MCL darstellen. N2 - The mantle cell lymphoma (MCL) is one of the most aggressive non-Hodgkin´s lymphomas (NHL) with poor prognosis. As of today, no therapy is capable to cure this lymphoma. One of the key MCL characteristics is the t(11,14)-translocation, involving the cyclin D1 gene. In addition, there are numerous further genetic alterations, especially gains and losses of genetic material. One of the most commonly affected chromosomal sections is the short arm of chromosome 7 (7p). IMP3/IGF2BP3 gene (insulin-like growth factor 2mRNAbinding protein3) is among the strongest differentially expressed genes in cases with this genetic alteration. This work analyses a series of 172 primary MCL cases with the help of immunohistochemistry. These cases have highly variable IMP3 protein expression. This thesis showed significant correlation between the IMP3 expression and the proliferation levels (Ki67 immunohistochemistry), as well with the blastoid morphology of these cases. However, no statistically significant association was found between the IMP3 protein expression and the chromosomal gains of 7p (the locus of IMP3), suggesting that other mechanisms can be responsible for the regulation of IMP3 in MCL. The analysis of the control group (20 cases of lymphnodes infiltrated with a small lymphocytic lymphoma - SLL) showed overall only a small IMP3 expression. The study of seven secondary MCL cases showed no major differences in IMP3 protein expression between the primary diagnoses and later relapses. The findings of the correlation between the IMP3 protein expression and the increased proliferation support the idea that the activation of the IGF signaling pathway possibly favors proliferation and biological aggressiveness in MCL. Therefore, future MCL therapy research could include therapeutic manipulation of the IGF signaling pathway. KW - IMP3 KW - Mantelzelllymphom KW - MCL KW - IGF2BP3 Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-168770 ER - TY - THES A1 - Pischimarov, Jordan Ivanov T1 - Bioinformatische Methoden zur Identifizierung und Klassifizierung somatischer Mutationen in hämatologischen Erkrankungen T1 - Bioinformatics approaches for the detection and classification of somatic mutations in hematological malignancies N2 - Die Sequenzierungstechnologien entwickeln sich stetig weiter, dies ermöglicht eine zuvor nicht erreichte Ausbeute an experimentellen Daten und auch an Neuentwicklungen von zuvor nicht realisierbaren Experimenten. Zugleich werden spezifische Datenbanken, Algorithmen und Softwareprogramme entwickelt, um die neu entstandenen Daten zu analysieren. Während der Untersuchung bioinformatischer Methoden für die Identifizierung und Klassifizierung somatischer Mutationen in hämatologischen Erkrankungen, zeigte sich eine hohe Vielfalt an alternativen Softwaretools die für die jeweiligen Analyseschritte genutzt werden können. Derzeit existiert noch kein Standard zur effizienten Analyse von Mutationen aus Next-Generation-Sequencing (NGS)-Daten. Die unterschiedlichen Methoden und Pipelines generieren Kandidaten, die zum größten Anteil in allen Ansätzen identifiziert werden können, jedoch werden Software spezifische Kandidaten nicht einheitlich detektiert. Um eine einheitliche und effiziente Analyse von NGS-Daten durchzuführen war im Rahmen dieser Arbeit die Entwicklung einer benutzerfreundlichen und einheitlichen Pipeline vorgesehen. Hierfür wurden zunächst die essentiellen Analysen wie die Identifizierung der Basen, die Alignierung und die Identifizierung der Mutationen untersucht. Des Weiteren wurden unter Berücksichtigung von Effizienz und Performance diverse verfügbare Softwaretools getestet, ausgewertet und sowohl mögliche Verbesserungen als auch Erleichterungen der bisherigen Analysen vorgestellt und diskutiert. Durch Mitwirken in Konsortien wie der klinischen Forschergruppe 216 (KFO 216) und International Cancer Genome Consortium (ICGC) oder auch bei Haus-internen Projekten wurden Datensätze zu den Entitäten Multiples Myelom (MM), Burkitt Lymphom (BL) und Follikuläres Lymphom (FL) erstellt und analysiert. Die Selektion geeigneter Softwaretools und die Generierung der Pipeline basieren auf komparativen Analysen dieser Daten, sowie auf geteilte Ergebnisse und Erfahrungen in der Literatur und auch in Foren. Durch die gezielte Entwicklung von Skripten konnten biologische und klinische Fragestellungen bearbeitet werden. Hierzu zählten eine einheitliche Annotation der Gennamen, sowie die Erstellung von Genmutations-Heatmaps mit nicht Variant-Calling-File (VCF)-Syntax konformen Dateien. Des Weiteren konnten nicht abgedeckte Regionen des Genoms in den NGS-Daten identifiziert und analysiert werden. Neue Projekte zur detaillierten Untersuchung der Verteilung von wiederkehrender Mutationen und Funktionsassays zu einzelnen Mutationskandidaten konnten basierend auf den Ergebnissen initiiert werden. Durch eigens erstellte Python-Skripte konnte somit die Funktionalität der Pipeline erweitert werden und zu wichtigen Erkenntnissen bei der biologischen Interpretation der Sequenzierungsdaten führen, wie beispielsweise zu der Detektion von drei neuen molekularen Subgruppen im MM. Die Erweiterungen, der in dieser Arbeit entwickelten Pipeline verbesserte somit die Effizienz der Analyse und die Vergleichbarkeit unserer Daten. Des Weiteren konnte durch die Erstellung eines eigenen Skripts die Analyse von unbeachteten Regionen in den NGS-Daten erfolgen. N2 - The sequencing technologies, while still being under further development, render it possible to develop novel experiments and allow the generation of larger amounts of utilizable data. At the same time novel software tools, databases and algorithms are developed to analyze these larger amounts of data. The analysis of somatic mutations in hematological malignancies showed that a high variety of alternative software tools can be used for different analysis steps. Furthermore there is currently no standardized procedure for the efficient identification and analysis of mutations in NGS data. The different pipeline and methods are, for the most part, able to identify the same mutation candidates, however there are software specific candidates which are not called by all pipelines. The scope of this dissertation was therefore to develop a user-friendly pipeline which is able to call candidate mutations uniformly and efficiently. For this purpose necessary analysis steps including base calling, alignment generation and variant calling were investigated. Furthermore available software tools were tested and evaluated regarding their efficiency and performance. Possible improvements of these software tools and previously performed analysis are explained and discussed in this work. NGS data sets of the different cancer entities multiple myeloma (MM), Burkitt lymphoma (BL) and follicular lymphoma (FL) were generated and analyzed within the framework of cooperate projects like the International Cancer Genome Consortium (ICGC) and the Clinical Research Group 216 (KFO) as well as for internal projects. The development of the pipeline and selection of suitable software tools is based on the comparative analysis of the generated data sets, as well as previously described results and experiences in literature and forums. The selective development of certain python scripts enabled the evaluation of novel biological and clinical questions by standardizing gene names in the annotation step, generating heat- maps of non-standardized VCF-files as well as the identification and analysis of uncovered regions in NGS data sets. This work and the obtained results thereby provide the groundwork for further projects e.g. the analysis of the distribution of recurrent mutations or the functional analysis of specific mutation candidates. This extensions of the developed pipeline with python scripts helped to improve the efficiency and comparability of the NGS data. The interpretation of the NGS data with the extended script for example led to the discovery of three distinct molecular subgroups in MM. Furthermore the generation of the novel python scripts helped to analyze uncovered regions in the NGS data sets.  KW - Pipeline-Rechner KW - somatische Mutationen KW - Sequenzierung KW - Bioinformatik KW - Identifizierungspipeline KW - Next Generation Sequencing KW - Variantcalling KW - Bioinformatic KW - somatic mutations KW - DNS-Sequenz KW - Somatische Mutation Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147773 ER - TY - THES A1 - Bachmann, Johanna T1 - Klinische Evaluation der körperstereotaktischen Bestrahlung in Abdomen und Becken T1 - Clinical Evaluation of stereotactic body radiotherapy in the abdomen and pelvis N2 - Die stereotaktische Bestrahlung als Therapie der Wahl bei Tumorerkrankungen ist, verglichen mit anderen Therapieverfahren ein sehr junges Behandlungsverfahren. Diese Studie evaluiert die Therapie von Abdomen- und Beckentumoren mittels körperstereotaktischer Bestrahlung, stellt die klinischen Ergebnisse dieser Behandlungsform vor und versucht, wie andere Arbeiten in diesem Bereich, bestehende Therapieschemata zu verbessern bzw. patientenkonformer zu gestalten. Das rekrutierte Patientenkollektiv umfasst lediglich fünf Patienten mit primärem Lebertumor (siehe Tab. 9), was die Aussagekraft der Studie zu dieser Tumorentität einschränkt. Im Vergleich zu anderen Studien wie zum Beispiel der von Mendez-Romero et al. [89] oder Blomgren et al. [7] entwickelten die Patienten dieser Studie nur geringgradige Toxizitäten. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit für ein Auftreten von Akut- bzw. Spättoxizitäten sinkt, wenn das Bestrahlungsvolumen des Lebertumors klein ist und das den Tumor umgebende Gewebe geschützt wird [8]. Die in der Studie gewonnenen Ergebnisse und auch der Vergleich mit anderen Studien zeigen, dass die Behandlung von Leberprimärtumoren mittels Radiotherapie, vor allem bei Bestehen von Komorbiditäten wie zum Beispiel der Leberzirrhose, eine effektive und nebenwirkungsarme Therapieoption darstellt, die in Bezug auf bestrahlungsinduzierte Nebenwirkungen gut verträglich ist. Mit Aufkommen der stereotaktischen Radiotherapie eignet sich die Bestrahlung auch als Primärtherapie bei Lebermetastasen. Es lassen sich vier Schlüsse ziehen bezüglich der radiotherapeutischen Behandlung von sekundären Lebertumoren: 1. Die Wahl des Verfahrens wird bestimmt durch die Anzahl der Leberläsionen und deren Größe. Bei bis zu drei Läsionen und einer Größe von 5 cm bis 10 cm ist eine Bestrahlung dieser möglich [104]. 2. Ergebnisse dieser Studie als auch Ergebnisse veröffentlicht von Milano [106] oder Herfarth [8] zeigten, dass kleine Zielvolumina bis 47 ccm einen positiven Einfluss auf den Schweregrad der Toxizitäten sowie die Manifestation von Rezidiven haben. Darüber hinaus wird die Wahrscheinlichkeit einer Kuration erhöht durch einen guten Allgemeinzustand des Patienten bei Therapiebeginn [104]. Außerdem zeigte die eigene Studie eine statistische Signifikanz zwischen Overall survival und einem guten Karnofsky-Index (STATISTICA-Graph 7). 3. High-dose Bestrahlungseinheiten mit Dosen von 3 x 12,5Gy oder 1 x 26Gy sind hinsichtlich der zu erwartenden niedriggradig ausfallenden Toxizitäten gerechtfertigt und versprechen darüber hinaus bessere lokale Kontrollen im Vergleich zu einer low-dose Therapie. 4. Bei hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom ist die chirurgische Exzision nach wie vor das therapeutische Verfahren der Wahl, vor allem bei multiplem Leberbefall. Allerdings veranschaulichen die klinischen Ergebnisse, die in dieser Arbeit unter anderem bzgl. der hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinome als auch der Mammakarzinome vorgestellt wurden, die Notwendigkeit einer Anpassung des radiotherapeutischen Verfahrens an die vorliegende Tumorentität. Die Patienten, welche an einem kolorektalen Rezidiv erkrankt waren, wurden alle im Rahmen der Primärtumortherapie operativ versorgt. Die Bedeutung einer radiotherapeutischen Behandlung liegt im Falle des kolorektalen Rezidivs vor allem in Therapiesituationen in denen eine Resektion nicht möglich erscheint sowie im Rahmen der Palliation. In letztgenanntem Fall sollte die Strahlendosis nicht zu hoch gewählt werden, da dies höhergradige Akut- bzw. Spättoxizitäten zur Folge hat sowie ein schlechteres Disease-Free-Survival; Dies gilt insbesondere für Patienten mit radiogener Vorbelastung. Im Rahmen der Datenauswertung der Patientinnen mit gynäkologischem Rezidiv zeigt sich eine Beeinflussung des Outcomes durch die Lokalisation des Tumors sowie dessen Ausdehnung: kleine Rezidive (bis 4,5 cm) und eine paravaginale Lage wiesen das längste DFS und eine positive Korrelation bzgl. einer längeren Überlebenszeit auf [124] [125]. Darüber hinaus hat ein kurzes Intervall von Primarius zu Rezidiv keinen negativen Einfluss auf das DFS nach Behandlung des Rezidivtumors [123]. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Radiotherapie in Form der stereotaktischen Bestrahlung eine effektive und nebenwirkungsarme Therapieform darstellt, deren Potential im Sinne des Einsatzspektrums dieses Therapieverfahrens noch nicht ausgeschöpft ist. Hier bedarf es weiterer klinischer Studien um Faktoren wie z.B. der Bestrahlungsdosis dem jeweiligen Tumorcharakter anzupassen. N2 - The purpose was to evaluate the clinical results of stereotactic body radiotherapy in primary and secondary liver tumors and recurrent gynecological and colorectal cancer. In summary patient selection as well as image-guided SBRT lead to high rates of local control. Aside from the group of patients with recurrent gynecological cancer no severe acute or late toxicity were observed. KW - Stereotaxie KW - Strahlentherapie KW - Körperstereotaktische Bestrahlung Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-107207 ER -