TY  - THES
A1  - Soares Machado, Jéssica
T1  - Dosimetry-based Assessment of Radiation-associated Cancer risk for \(^9\)\(^9\)\(^m\)Tc-MAG3 Scans in Infants and Optimization of Administered Activities for \(^6\)\(^8\)Ga-labelled Peptides in Children and Adolescents
T1  - Dosimetrie-basierte Abschätzung des strahlungsassoziierten Krebsrisikos für \(^9\)\(^9\)\(^m\)Tc-MAG3-Scans bei Säuglingen und Optimierung der verabreichten Aktivitäten für \(^6\)\(^8\)Ga-markierte Peptide bei Kindern und Jugendlichen
N2  - In 2006, 0.18 Mio pediatric nuclear medicine diagnostic exams were performed worldwide. However, for most of the radiopharmaceuticals used data on biokinetics and, as a consequence on dosimetry, are missing or have not been made publicly available. Therefore, most of the dosimetry assessments presented today for diagnostic agents in children and adolescents rely on the biokinetics data of adults. Even for one of the most common nuclear medicine exams for this patient group, renal scintigraphy with 99mTc-MAG3 for assessing renal function measured data on biokinetics is available only from a study performed on four children of different ages. In particular, renal scans are among the most frequent exams performed on infants and toddlers. Due to the young age, this patient group can be classified as a risk group with a higher probability of developing stochastic radiation effects compared to adults. As there are only limited data on biokinetics and dosimetry in this patient group, the aim of this study is to reassess the dosimetry and the associated radiation risk for a larger number of infants undergoing 99mTc-MAG3 renal scans based on a retrospective analysis of existing patient data. 
Data were collected retrospectively from 34 patients younger than 20 months with normal (20 patients) and abnormal renal function (14 patients) undergoing 99mTc-MAG3 scans. The patient-specific organ activity was estimated based on a retrospective calibration which was performed based on a set of two 3D-printed infant kidneys (newborns: 8.6 ml; 1-year-old: 23.4 ml) filled with known activities. Both phantoms were scanned at different positions along the anteroposterior axis inside a water phantom, providing depth- and size-dependent attenuation correction factors for planar imaging. Time-activity curves were determined by drawing kidney, bladder, and whole body regions-of-interest for each patient, and subsequently applying the calibration factor for conversion of counts to activity. Patient-specific time-integrated activity coefficients were obtained by integrating the organ-specific time-activity curves. Absorbed and effective dose coefficients for each patient were assessed with OLINDA/EXM for the provided newborn and 1-year-old phantom. Based on absorbed dose values, the radiation risk estimation was performed individually for each of the 34 patients with the National Cancer Institute’s Radiation Risk Assessment Tool.
The patients’ organ-specific mean absorbed dose coefficients for the patients with normal renal function were 0.04±0.03 mGy/MBq for the kidneys and 0.27±0.24 mGy/MBq for the bladder. This resulted in a mean effective dose coefficient of 0.02±0.02 mSv/MBq. Based on the dosimetry results, the evaluation of the excess lifetime risk (ELR) for the development of radiation-induced cancer showed that the group of newborns has an ELR of 16.8 per 100,000 persons, which is higher in comparison with the 1-year-old group with an ELR of 14.7 per 100,000 persons. With regard to the 14 patients with abnormal renal function, the mean values for the organ absorbed dose coefficients for the patients were: 0.40±0.34 mGy/MBq for the kidneys and 0.46±0.37 mGy/MBq for the bladder. The corresponding effective dose coefficients (mSv/MBq) was: 0.05±0.02 mSv/MBq. The mean ELR (per 100,000 persons) for developing cancer from radiation exposure for patients with abnormal renal function was 29.2±18.7 per 100,000 persons. 
As a result, the radiation-associated stochastic risk increases with the organ doses, taking age- and gender-specific influences into account. Overall, the lifetime radiation risk associated with the 99mTc-MAG3 scans is very low in comparison to the general population risk for developing cancer.
Furthermore, due to the increasing demand for PET-scans in children and adolescents with 68Ga-labelled peptides, in this work published data sets for those compounds were analyzed to derive recommendations for the administered activities in children and adolescents. The recommendation for the activities to be administered were based on the weight-independent effective dose model, proposed by the EANM Pediatric Dosage Card for application in pediatric nuclear medicine. The aim was to derive recommendations on administered activities for obtaining age-independent effective doses. Consequently, the corresponding weight-dependent effective dose coefficients were rescaled according to the formalism of the EANM dosage card, to determine the radiopharmaceutical class of 68Ga-labeled peptides (“multiples”), and to calculate the baseline activities based on the biokinetics of these compounds and an upper limit of the administered activity of 185 MBq for an adult. Analogous to 18F-fluoride, a minimum activity of 14 MBq is recommended. As a result, for those pediatric nuclear medicine applications involving 68Ga-labeled peptides, new values for the EANM dosage card were proposed and implemented based on the results derived in this work. 
Overall, despite the low additional radiation-related cancer risk, all efforts should be undertaken to optimize administered activities in children and adolescents for obtaining sufficient diagnostic information with minimal associated radiation risk.
N2  - Im Jahr 2006 wurden weltweit 0,18 Mio. nuklearmedizinische Diagnostikuntersuchungen bei Kindern durchgeführt. Für die meisten Radiopharmazeutika fehlen jedoch Daten zur Biokinetik und damit zur Dosimetrie oder diese wurden nicht öffentlich zugänglich gemacht. Daher basieren die meisten der heute vorgestellten Dosimetriedaten für Diagnostika bei Kindern und Jugendlichen auf den biokinetischen Daten von Erwachsenen. Selbst für eine der häufigsten nuklearmedizinischen Untersuchungen für diese Patientengruppe, die Nierenszintigraphie mit 99mTc-MAG3 für Bestimmung der Nierenfunktion, wurden Daten zur Biokinetik bisher nur für vier Kinder unterschiedlichen Alters erhoben. Insbesondere Nierenuntersuchungen gehören zu den häufigsten Untersuchungen bei Säuglingen und Kleinkindern. Aufgrund des jungen Alters kann diese Patientengruppe als Hochrisikogruppe mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für das Eintreten stochastischer Strahlenwirkungen im Vergleich zu Erwachsenen eingestuft werden. Da es in dieser Patientengruppe nur begrenzte Daten zur Biokinetik und Dosimetrie gibt, ist das Ziel dieser Arbeit, die Dosimetrie und das damit verbundene Strahlenrisiko für eine größere Anzahl von Kleinkindern, die sich 99mTc-MAG3-Nierenscans unterziehen, auf der Grundlage einer retrospektiven Analyse bestehender Patientendaten neu zu bewerten. 
Die Daten wurden retrospektiv von 34 Patienten unter 20 Monaten mit normaler (20 Patienten) und eingeschränkter Nierenfunktion (14 Patienten) erhoben, bei denen 99mTc-MAG3-Scans durchgeführt wurden. Die patientenspezifische Organaktivität wurde basierend auf einer retrospektiven Kalibrierung abgeschätzt. Diese Kalibrierung basiert auf einem Satz von zwei 3D-gedruckten Säuglingsnieren, die mit bekannten Aktivitäten gefüllt wurden. Beide Phantome wurden an verschiedenen Positionen entlang der anteroposterioren Achse innerhalb eines Wasserphantoms gescannt und lieferten tiefen- und größenabhängige Schwächungskorrekturfaktoren für die planare Bildgebung. Die Zeit-Aktivitäts-Kurven wurden bestimmt, indem für jeden Patienten Nieren-, Blasen- und Ganzkörperregionen eingezeichnet und anschließend der entsprechende Kalibrierfaktor für die Umwandlung der Zählraten in Aktivität angewendet wurde. Patientenspezifische zeitintegrierte Aktivitätskoeffizienten wurden durch Integration der organspezifischen Zeit-Aktivitätskurven ermittelt. Die Energie- und effektiven Dosiskoeffizienten für jeden Patienten wurden mit OLINDA/EXM für das bereitgestellte Neugeborenen- und 1-Jahres-Phantom ermittelt. Basierend auf diesen Werten für die Energiedosen wurde eine individuelle Abschätzung des Strahlenrisikos für jeden der 34 Patienten mit dem Radiation Risk Assessment Tool des National Cancer Institute durchgeführt.
Die organspezifischen mittleren Energiedosiskoeffizienten der Patienten mit normaler Nierenfunktion lagen bei 0,04±0,03 mGy/MBq für die Nieren und 0,27±0,24 mGy/MBq für die Blase, was in einem mittleren effektiven Dosiskoeffizienten von 0,02±0,02 mSv/MBq resultiert. Basierend auf den  Ergebnissen der Dosimetrie, zeigte die Auswertung des zusätzlichen Lebenszeitrisikos ("excess lifetime risk", ELR) für die Entwicklung von strahleninduziertem Krebs, dass die Gruppe der Neugeborenen ein ELR von 16,8 pro 100.000 Personen aufweist, was höher ist als das der Gruppe der 1-jährigen mit 14,7 pro 100.000 Personen. Bei den 14 Patienten mit abnormaler Nierenfunktion waren die Mittelwerte für die Koeffizienten der organspezifischen Energiedosen für die Patienten: 0,40±0,34 mGy/MBq für die Nieren; 0,46±0,37 mGy/MBq für die Blase. Der effektivendosiskoeffizienten (mSv/MBq) waren: 0,05±0,02 mSv/MBq. Der mittlere ELR (pro 100.000 Personen) für die Entstehung von Krebs durch die Strahlenexposition von Patienten mit abnormaler Nierenfunktion betrug 29,2±18,7 pro 100.000 Personen. 
Das mit der Strahlung verbundene stochastische Risiko steigt mit den Organdosen unter Berücksichtigung alters- und geschlechtsspezifischer Einflüsse. Im Allgemeinen ist das mit den 99mTc-MAG3-Scans verbundene lebenslange Strahlenrisiko im Vergleich zum allgemeinen Bevölkerungsrisiko für die Entstehung von Krebs sehr gering.
Aufgrund der steigenden Nachfrage nach PET-Scans bei Kindern und Jugendlichen mit 68Ga-markierten Peptiden wurden zusätzlich publizierte Datensätze für diese Verbindungen analysiert, um Empfehlungen für zu verabreichende Aktivitäten bei Kindern und Jugendlichen abzuleiten. 
Die Dosisberechnungen dazu basierten auf dem Modell einer gewichtsunabhängigen effektiven Dosis, das von der EANM Pediatric Dosage Card für den Einsatz in der pädiatrischen Nuklearmedizin vorgeschlagen wurde. Ziel war es, Empfehlungen zu verabreichenden Aktivitäten so aufzuteilen, dass sich altersunabhängige effektive Dosen ergeben. Dazu wurden die entsprechenden gewichtsabhängigen effektiven Dosiskoeffizienten gemäß dem Formalismus der EANM-Dosierungsempfehlung neu berechnet, um die radiopharmazeutische Klasse der 68Ga-markierten Peptide ("Multiples") zu bestimmen und die Werte für Basisaktivität zu berechnen. Diese basierend auf den Biokinetiken dieser Verbindungen und einer Obergrenze der verabreichten Aktivität von 185 MBq für einen Erwachsenen. Analog zu 18F-Fluorid, wird eine Mindestaktivität von 14 MBq empfohlen. Darauf basierend wurden für die pädiatrischen nuklearmedizinischen Anwendungen mit 68Ga-markierten Peptiden neue Werte für die EANM-Dosierungsempfehlung vorgeschlagen. 
Insgesamt sollten, trotz des geringen zusätzlichen strahlenbedingten Krebsrisikos, alle Anstrengungen unternommen werden, um die verabreichten Aktivitäten bei Kindern und Jugendlichen zu optimieren, um ausreichende diagnostische Informationen bei minimalem zusätzlichem Strahlenrisiko zu erhalten.
KW  - Biokinetics
KW  - Absorbed Doses
KW  - Risk Assessment
KW  - Pediatric Patients
KW  - Dosimetry
KW  - Nuclear Medicine
KW  - Pediatric Nuclear Medicine
KW  - Diagnostic Imaging Exams
KW  - Radiation Protection
KW  - Administered Activities
KW  - Radiation-associated Cancer Risk
KW  - Ga-68-labelled Peptides
KW  - Tc-99m-MAG3 Scans
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-192640
ER  - 
TY  - THES
A1  - Salas Ramirez, Maikol
T1  - Methods to Improve Bone Marrow Dosimetry in Molecular Radiotherapy
T1  - Methoden zur Verbesserung der Knochenmarkdosimetrie in der molekularen Strahlentherapie
N2  - Bone marrow dosimetry is a topic of high interest in molecular radiotherapy. Predicting the level of hematological toxicity is one of the most important goals of nuclear medicine radiation dosimetry. To achieve this, it is necessary to quantify the absorbed dose to the active bone marrow, thus aiming at administering the most efficient therapy with a minimum level of adverse effects in the patient. The anatomical complexity of trabecular bone and bone marrow leads to the need of applying non-nuclear medicine imaging methods for determining the spatial distribution of soft tissue, adipose tissue, and bone in spongiosa.
Therefore, the two objectives of this dissertation are: i) to apply magnetic resonance imaging (MRI) for quantification of the fat volume fraction, and ii) to validate a method based on dual-energy quantitative computed tomography (DEQCT) for quantification of the trabecular bone volume fraction.
In a first step, an MRI sequence (two-point Dixon) for fat-water separation was validated in a 3 Tesla system by quantifying the fat volume fraction in a phantom and the lumbar vertebrae of volunteers and comparing with magnetic resonance spectroscopy (MRS). After successful validation, the fat volume fraction was retrospectively measured in the five lumbar vertebrae of 44 patient images acquired in the clinical routine. The two-point Dixon showed a good quantification of the fat volume fraction in the phantom experiment (-9.8% maximum relative error with respect to the nominal values). In the volunteers, a non-significant difference between MRI and MRS was found for the quantification of the fat volume fraction in volumes-of-interest with similar dimensions and position in both quantification methodologies (MRI and MRS). In the study with patient data, the marrow conversion (red → yellow marrow) was found to be age-dependent, and slower in males (0.3% per year) than in females (0.5% per year). Also, considerable variability of the fat volume fraction in patients of similar ages and the same gender was observed.
These results enable the use of two-point Dixon MRI in the quantification of the fat volume fraction in the bone marrow. Additionally, the constant marrow conversion during adulthood suggests that a patient-specific approach should replace the assumption of a constant cellularity volume fraction of 0.7 (reference man) (1,2) as proposed by the International Commission on Radiological Protection (ICRP).
In a second step, a quantification method based on DEQCT was validated in two CT systems: i) a clinical CT integrated into a SPECT/CT and ii) a dual-source computed tomography (DSCT) system. The method was applied in two phantoms: the first was used to validate the DEQCT method by the quantification of the hydroxyapatite volume fraction in three vials of 50 ml each and three different hydroxyapatite concentrations (100 mg/cm3, 200 mg/cm3, 300 mg/cm3). The second phantom was the European spine phantom (ESP), an anthropomorphic spine phantom. It was used to quantify the bone mineral content (BMC) on the whole vertebra and the hydroxyapatite volume fraction (VFHA) in the spongiosa region of each vertebra of the phantom. Lastly, the BMC of lumbar vertebrae 1 (LV1) and 2 (LV2) was measured in a patient using DEQCT and dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA). Furthermore, the hydroxyapatite volume fraction (VFHA) and the bone volume fraction (VFB) was calculated for both the whole vertebrae and the spongiosa region of LV1 and LV2.
The measured and nominal hydroxyapatite volume fraction in the vial phantom showed a good correlation (maximum relative error: 14.2%). The quantification of the BMC on the whole vertebra and the VFHA on the spongiosa region showed larger relative errors than in the validation phantom. The quantification of BMC on LV1 and LV2 showed relative errors between DEXA and DSCT equal to 7.6% (LV1) and -8.4% (LV2). Also, the values of the VFHA (mineral bone) were smaller than the VFB. This result is consistent with the bone composition (mineral bone plus organic material).
The DEQCT method enables the quantification of hydroxyapatite (mineral bone) and bone (mineral bone plus organic material) in a clinical setting. However, the method showed an overestimation of the quantified mineral bone volume fraction. This overestimation might be related to the lack of detailed information on the CT X-ray spectra and detector sensitivity. Also, the DEQCT method showed a dependency on the CT reconstruction kernel and the chemical description of the materials to be quantified.
Based on the results of this work, the feasibility for quantifying the fat volume fraction and the bone volume fraction in the spongiosa in a clinical setting has been demonstrated/proven. Furthermore, the differences in fat volume fraction in females and males, as well as the variability of the fat volume fraction in subjects of similar ages, questions the approximation of the cellularity volume fraction by only a single ICRP reference value in bone marrow dosimetry for molecular radiotherapy. Lastly, this study presents the first approach for non-invasive quantification of the bone volume fraction (mineral bone plus organic material) for improved bone marrow dosimetry.
N2  - Die Knochenmarkdosimetrie ist von großem Interesse für die Radionuklidtherapie. Die Vorhersage des Grades der hämatologischen Toxizität ist eines der wichtigsten Ziele der nuklearmedizinischen Dosimetrie. Um dieses Ziel zu erreichen, ist es erforderlich, die Energiedosis des aktiven Knochenmarks zu quantifizieren, um dem Patienten so eine möglichst effiziente Therapie mit einem minimalen Maß an unerwünschten Nebenwirkungen verabreichen zu können. Die anatomische Komplexität von Knochentrabekel und Knochenmark macht es erforderlich, nicht-nuklearmedizinische bildgebende Verfahren anzuwenden, um die räumliche Verteilung von Weichgewebe, Fettgewebe und Knochen in der Spongiosa zu bestimmen.
Daher sind die zwei Ziele dieser Dissertation: i) die Anwendung der Magnetresonanztomographie (MRT) zur Quantifizierung des Fettvolumenanteils und ii) die Validierung einer auf der quantitativen Dual-Energy Computertomographie (engl. Dual-energy quantitative computed tomography, DEQCT) basierenden Methode zur Quantifizierung des Knochentrabekelvolumenanteils.
In einem ersten Schritt wurde eine Zweipunkt-Dixon-Sequenz der MRT zur Fett-Wasser-Trennung in einem 3 Tesla-System validiert, indem der Fettvolumenanteil in einem Phantom und in den Lendenwirbeln von Probanden quantifiziert und mit mittels der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) ermittelten Werten verglichen wurde. Nach erfolgreicher Validierung wurde der Fettvolumenanteil retrospektiv an den fünf Lendenwirbeln von 44 in der im klinischen Routine aufgenommenen Patientendatensätzen gemessen. Die Zweipunkt-Dixon-Methode zeigte eine gute Quantifizierung des Fettvolumenanteils im Phantomexperiment (-9,8% maximaler relativer Fehler in Bezug auf die Nennwerte). Bei den Probanden wurde ein nicht signifikanter Unterschied zwischen MRT und MRS für die Quantifizierung des Fettvolumenanteils in einem Zielvolumen mit ähnlichen Dimensionen und ähnlicher Orientierung festgestellt. In der Patientenstudie wurde festgestellt, dass die Umwandlung des Knochenmarks (rotes Knochenmark → gelbes Knochenmark) altersabhängig und bei Männern (0,3% pro Jahr) langsamer als bei Frauen (0,5% pro Jahr) voranschreitet. Es wurde allerdings auch eine beträchtliche Variabilität des Fettvolumenanteils bei Patienten ähnlichen Alters und gleichen Geschlechts beobachtet.
Diese Ergebnisse ermöglichen die Verwendung der Zweipunkt-Dixon-MRT zur Quantifizierung des Fettvolumenanteils im Knochenmark. Darüber hinaus legt die konstante Umwandlung des Knochenmarks im Erwachsenenalter nahe, dass der von der Internationalen Strahlenschutzkommission (engl. International Commission on Radiological Protection, ICRP) vorgeschlagene konstante Zellvolumenanteil von 0,7 (Referenzwert für einen männlichen Erwachsenen) (1,2) durch einen patientenspezifischen Ansatz ersetzt werden sollte.
In einem zweiten Schritt wurde eine auf DEQCT basierende Quantifizierungsmethode in zwei CT-Systemen validiert: i) ein in ein SPECT/CT integriertes klinisches CT und ii) ein Dual-Source-Computertomographie-System (DSCT). Die Methode wurde an zwei Phantomen erprobt: Das erste diente zur Validierung der DEQCT-Methode, wobei der Hydroxylapatit-Volumenanteil in drei 50-Milliter-Phiolen mit drei verschiedenen Hydroxylapatit-Konzentrationen (100 mg/cm3, 200 mg/cm3, 300 mg/cm3) quantifiziert wurde. Das zweite Phantom war das European Spine Phantom (ESP), ein anthropomorphes Wirbelsäulenphantom. Es wurde verwendet, um den Knochenmineralgehalt (engl. Bone Mineral Content, BMC) des gesamten Wirbels und den Hydroxylapatit-Volumenanteil (VFHA) in der Spongiosa-Region jedes Phantomwirbels zu quantifizieren. Schließlich wurde der BMC der Lendenwirbel 1 (LV1) und 2 (LV2) bei einem Patienten unter Verwendung von DEQCT und Dual-Röntgen-Absorptiometrie (engl. dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA) gemessen. Darüber hinaus wurden der Hydroxylapatit-Volumenanteil (VFHA) und der Knochenvolumenanteil (VFB) sowohl für die gesamten Wirbel als auch für die Spongiosa-Region von LV1 und LV2 berechnet.
Der gemessene und der nominelle Hydroxylapatit-Volumenanteil in den Phiolen zeigten eine gute Korrelation (maximaler relativer Fehler: 14,2%). Die Quantifizierung des BMC im gesamten Wirbel und des VFHA in der Spongiosa-Region zeigten größere relative Fehler als im Validierungsphantom: Die BMC-Quantifizierung für LV1 und LV2 ergaben relative Fehler zwischen DEXA und DSCT in Höhe von 7,6% (LV1) und -8,4% (LV2). Auch die Werte des VFHA (mineralischer Knochen) waren kleiner als die des VFB. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit der Knochenzusammensetzung (Knochenmineral plus organisches Material).
Die DEQCT-Methode ermöglicht die Quantifizierung von Hydroxylapatit (mineralischer Knochen) und Knochen (mineralischer Knochen plus organisches Material) in einem klinischen Umfeld. Die Methode zeigte jedoch eine Überschätzung des quantifizierten mineralischen Knochenvolumenanteils. Diese Überschätzung könnte mit dem Mangel an detaillierten Informationen über die CT-Röntgenspektren und die Detektorempfindlichkeit zusammenhängen. Auch die DEQCT-Methode zeigte eine Abhängigkeit vom verwendeten CT-Rekonstruktionsalgorithmus und der chemischen Beschreibung der zu quantifizierenden Materialien.
Die Ergebnisse dieser Dissertation zeigen die Machbarkeit einer Quantifizierung des Fettvolumenteils und des Knochenvolumenteils in der Spongiosa in einem klinischen Kontext. Darüber hinaus geben die Unterschiede im Fettvolumenanteil von Frauen und Männern sowie die Variabilität des Fettvolumenanteils bei Individuen ähnlichen Alters Grund zur kritischen Auseinandersetzung mit der Näherung des Zellvolumenanteils durch nur einen einzelnen ICRP-Referenzwert in der Knochenmarkdosimetrie bei Radionuklidtherapien. Zusätzlich wird in dieser Arbeit der erste Ansatz für eine nicht-invasive Quantifizierung des Volumenanteils des Knochens (Knochenmineral plus organisches Material) für eine verbesserte Dosimetrie des Knochenmarks vorgestellt.
KW  - 2-point Dixon
KW  - MRI
KW  - DEQCT
KW  - Bone Quantification
KW  - Fat Quantification
KW  - Molecular Radiotherapy
KW  - Internal Dosimetry
KW  - Bone Marrow Dosimetry
KW  - Nuclar Medicine
Y1  - 2020
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208503
ER  -