TY - THES A1 - Quast, Anja T1 - Die Bedeutung der "Minipubertät" im frühkindlichen Spracherwerb : Welchen Einfluss haben postnatale Sexualhormonkonzentrationen auf melodische, artikulatorische und temporale Eigenschaften von Komfortlauten von Säuglingen im fünften Lebensmonat? T1 - The importance of sex hormones for pre-speech development in early infancy N2 - Geschlechtsspezifische Differenzen in Hirnorganisation und –funktion sowie deren Entstehung sind gegenwärtig Gegenstand intensiver Forschung. Neben genetischen und epigenetischen Faktoren rückt dabei der potenzielle Einfluss von Sexualhormonen auf die frühkindliche Gehirnentwicklung und Hemisphärenlateralisierung zunehmend in den Fokus. Die vorliegende Arbeit widmete sich dieser aktuellen Thematik durch die zeitgleiche Untersuchung der postnatalen Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, auch als „Minipubertät“ bezeichnet, und frühkindlichen Sprachentwicklungsindikatoren. Sie entstand im Rahmen des Teilprojekts „Hormonstudie“ innerhalb der interdisziplinären Längsschnittstudie „GLaD-Study“ (Deutsche Sprachentwicklungsstudie) unter der Leitung von Prof. Dr. Kathleen Wermke am Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen (ZVES) der Poliklinik für Kieferorthopädie der Universität Würzburg. Erstmals wurde der Einfluss postnataler Sexualhormonkonzentrationen, d.h. der Östradiol- und Testosteronkonzentration, auf frühkindliche stimm- und sprachphysiologische Kenngrößen wie den artikulatorischen Entwicklungsstand, die Variablen der Grundfrequenz und die Lautlänge von marginalen Babbellauten im Alter von fünf Lebensmonaten analysiert. Hierfür wurden insgesamt über 2700 spontan geäußerte Vokalisationen von sechzehn Probanden (männlich: 7, weiblich: 9; Alter: 145 ± 7 Tage) nach der am ZVES vorgeschriebenen Routine mit Hilfe spezifischer Analysemethoden (CSL, PRAAT, CDAP) im Signalanalyselabor objektiv untersucht. Nach einer audiovisuellen Voranalyse unter Eliminierung sämtlicher Wein- und Schreilaute wurde ein altersadäquates, repräsentatives Lautspektrum von 911 marginalen Babbellauten ausgewählt und in melodischen und spektralen Analysen untersucht. Die daraus berechnete artikulatorische Leistung, die Melodiekomplexität, die Variablen der Grundfrequenz und die Lautlänge wurden mit den freien, bioaktiven Sexualhormonkonzentrationen sowie den Hormongesamtkonzentrationen korreliert. Eine multiple, hierarchische Regressionsanalyse identifizierte einen robusten, statistisch signifikanten positiven Zusammenhang zwischen der freien Östradiolkonzentration im Alter von vier Lebenswochen und den artikulatorischen Fähigkeiten der Säuglinge. Im Gegensatz dazu zeigte sich zwischen der logarithmierten freien Testosteronkonzentration der zwanzigsten Lebenswoche und den artikulatorischen Fähigkeiten eine statistisch signifikante, negative Korrelation. Darüberhinaus zeigten sich Korrelationen auf stimmphysiologischer Ebene. Die freie Östradiolkonzentration im Alter von zwanzig Wochen zeigte einen signifikanten, positiven Zusammenhang mit der minimalen Grundfrequenz. Die logarithmierte, freie Testosteronkonzentration zum Zeitpunkt der zwanzigsten Lebenswoche korrelierte negativ mit der Lautlänge. Diese Ergebnisse stützen die Annahme einer sprachfunktionellen Relevanz der „Minipubertät“. In einem hormonspezifischen Zeitfenster scheinen Sexualhormone die vorsprachliche Entwicklung von Säuglingen sowohl auf laryngealer als auch auf zerebraler Ebene zu beeinflussen. Dem Geschlecht per se fällt weniger Bedeutung zu als dem individuellen Verlauf der Sexualhormonkonzentrationen. Trotz zahlreicher offener Fragen bezüglich des Wirkmechanismus der Sexualhormone, könnte die postnatale Messung von freien Östradiol- bzw. Testosteronkonzentrationen zukünftig zur Identifikation potenzieller „Risikokinder“ dienen und eine frühzeitig einsetzende Sprachförderung dieser Kinder ermöglichen. Sollte sich dieser Ansatz bestätigen, wäre dies ein Durchbruch für die Frühdiagnostik von Sprachentwicklungsstörungen. Weiterführende Längsschnittstudien mit größerem Probandenkollektiv sind notwendig um die Generalisierbarkeit der Ergebnisse zu prüfen und die langfristige Auswirkung der „Minipubertät“ auf den Spracherwerb zu belegen. N2 - Gender-dependent differences in brain organisation and function as well as their development are subject of recent research. In addition to genetic and epigenetic factors, the potential influence of sex hormones on early brain development and hemispheric lateralization is gaining momentum. The present study focused on this topic by investigation of the postnatal sex hormone surge, also referred to as “minipuberty”, and properties of pre-speech babbling at the same time. It was embedded in the subproject "Hormone Study" within the interdisciplinary longitudinal study "GLaD-Study" (German Language Development Study) under the direction of Prof. Dr. Kathleen Wermke at the Center for Pre-Speech Development and Developmental Disorders (ZVES) at the Department of Orthodontics at the University of Würzburg. As far as we know, this is the first study to investigate the possible correlation between postnatal sex hormones, i.e. estradiol and testosterone, and early pre-speech characteristics like articulatory skills, fundamental frequency and duration of vocalisations in infants at the age of five months. In total, more than 2700 spontaneous vocalisations of sixteen infants (male: 7, female: 9, age: 145 ± 7 days) were analysed using specific software (CSL, PRAAT, CDAP) in the baby lab. By audiovisual pre-analysis cry utterances were excluded. An age-appropriate, representative sound spectrum of 911 comfort vocalisations remained and melodic and spectral analysis were performed. Individual articulatory skills, melody complexity, fundamental frequency parameters and duration of vocalisation were correlated to the unbound, bioactive fraction of sex hormones as well as to total hormone concentrations. A multiple, hierarchical regression approach revealed a robust, statistically significant, positive correlation between the free estradiol concentration at the age of four weeks and articulatory skills of the infants. In contrast, a statistically significant, negative correlation between the logarithmic free testosterone concentration at twenty weeks of life and articulatory skills was observed. In addition, voice parameters correlated with sex hormone concentrations. The free estradiol concentration at the age of twenty weeks showed a significant, positive correlation with the lowest fundamental frequency recorded for each infant. The logarithmic, free testosterone concentration at twenty weeks correlated negatively with the duration of the vocalisations. These findings support the assumption of the importance of sex hormones for vocal development and early communication in infants. During an early postnatal period, sex hormones seem to influence pre-speech development by changes in the viscoelastic properties of the vocal folds as well as by organisation of neuronal circuitries. Still, there are numerous open questions concerning the molecular mechanism of these hormone effects. Further studies with larger sample size and longitudinal design beyond the period of “mini-puberty” are required. KW - Spracherwerb KW - Minipubertät KW - vorsprachliche Entwicklung KW - Babbeln KW - Hormone KW - Säugling Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151049 ER - TY - THES A1 - Mittnacht, Maria Annette T1 - Herz- und Lungenfunktion bei morbider Adipositas und Einfluss einer Gewichtsabnahme auf kardiopulmonale Funktionsparameter und Atempumpe T1 - Improvement in lung and cardiac function by weight loss in obese patients N2 - Die Prävalenz von Adipositas steigt weltweit. In der vorliegenden Untersuchung wird nachgewiesen, dass bereits in einer Kohorte adipöser asymptomatischer Erwachsene funktionelle pulmonale und kardiale Einschränkungen vorliegen. Diese werden durch den Vergleich mit den Ergebnissen nach Gewichtsabnahme im Rahmen des OPTIFAST 52 Programms offensichtlich. Ein strukturiertes Gewichtsabnahmeprogramm führt zu einer signifikanten Verbesserung der pulmonalen und kardialen Parameter auch bei asymptomatischen adipösen Teilnehmern. Dies unterstreicht, wie wichtig aggressive Gewichtsabnahmeprogramme so früh wie möglich sind, um kardiopulmonale Morbidität zu vermeiden. N2 - The prevalence of obesity is increasing. Obesity can lead to cardiovascular and ventilatory complications as obstructive sleep apnea and obesity hypoventilation syndrome. The exact role of obesity in the pathophysiology of obstructive lung disease and pulmonary hypertension is unclear. Objective: To determine lung function and cardiac function in obese adults and to evaluate the effect of weight loss on lung and cardiac function. Design: In a prospective observational study bodyplethysmography, mouth occlusion pressure and echocardiography was performed in patients undergoing a one year structured weight loss program (OPTIFAST®). Results: After 6 months participation in the weight loss program we found a decrease of body weight, BMI and a significant improvement of lung function Additionally, we noticed a decrease of myocardial mass, left ventricular myocardial performance index, MAPSE and an increase of pulmonary outflow acceleration time reflecting a decrease of lung perfusion resistance. Conclusion: The structured weight loss program OPTIFAST can lead to an significant improvement of ventilatory and myocardial function in obese patients. KW - Fettsucht KW - Lungenfunktion KW - Herzfunktion KW - Optifast KW - Gewichtsabnahme KW - Hypoventilationssyndrom KW - Adipositas Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155290 ER - TY - THES A1 - Weigand, Isabel T1 - Consequences of Protein Kinase A mutations in adrenocortical cells and tumours T1 - Auswirkungen von Proteinkinase A Mutationen in Zellen und Tumoren der Nebenniere N2 - Adrenal Cushing’s Syndrome (CS) is a rare but life-threatening disease and therefore it is of great importance to understand the pathogenesis leading to adrenal CS. It is well accepted that Protein Kinase A (PKA) signalling mediates steroid secretion in adrenocortical cells. PKA is an inactive heterotetramer, consisting of two catalytic and two regulatory subunits. Upon cAMP binding to the regulatory subunits, the catalytic subunits are released and are able to phosphorylate their target proteins. Recently, activating somatic mutations affecting the catalytic subunit a of PKA have been identified in a sub-population of cortisol-producing adenomas (CPAs) associated with overt CS. Interestingly, the PKA regulatory subunit IIb has long been known to have significantly lower protein levels in a sub-group of CPAs compared to other adrenocortical tumours. Yet, it is unknown, why these CPAs lack the regulatory subunit IIb, neither are any functional consequences nor are the underlying regulation mechanisms leading to reduced RIIb levels known. The results obtained in this thesis show a clear connection between Ca mutations and reduced RIIb protein levels in CPAs but not in other adrenocortical tumours. Furthermore, a specific pattern of PKA subunit expression in the different zones of the normal adrenal gland is demonstrated. In addition, a Ca L206R mutation-mediated degradation of RIIb was observed in adrenocortical cells in vitro. RIIb degradation was found to be mediated by caspases and by performing mutagenesis experiments of the regulatory subunits IIb and Ia, S114 phosphorylation of RIIb was identified to make RIIb susceptible for degradation. LC-MS/MS revealed RIIb interaction partners to differ in the presence of either Ca WT and Ca L206R. These newly identified interaction partners are possibly involved in targeting RIIb to subcellular compartments or bringing it into spatial proximity of degrading enzymes. Furthermore, reducing RIIb protein levels in an in vitro system were shown to correlate with increased cortisol secretion also in the absence of PRKACA mutations. The inhibiting role of RIIb in cortisol secretion demonstrates a new function of this regulatory PKA subunit, improving the understanding of the complex regulation of PKA as key regulator in many cells. N2 - Das adrenale Cushing Syndrom, ausgelöst durch ein Kortisol-sekretierendes Nebennierenadenom (CPA), ist eine potentiell letale Erkrankung mit einer geringen Inzidenz. Schon lange ist bekannt, dass der Proteinkinase A (PKA)-Signalweg maßgeblich die Sekretion von Steroidhormonen in der Nebenniere reguliert. In ihrer inaktiven Form ist die PKA ein Heterotetramer aus zwei katalytischen und zwei regulatorischen Untereinheiten, welches über die Bindung des second messengers cAMP und die daraus resultierende Konformationsänderung aktiviert wird. Kürzlich wurden in etwa 40 % der CPAs, somatische Mutationen in der katalytischen Untereinheit a (Ca) der PKA identifiziert. Diese Mutation verhindert die Bindung der regulatorischen Untereinheiten, was zu einer konstitutiven Aktivierung des PKA-Signalwegs führt. Unabhängig davon war bereits einige Jahre zuvor erkannt worden, dass in einem Teil der CPAs die regulatorische Untereinheit IIb (RIIb) der PKA in geringerem Maße exprimiert wird. Ein Zusammenhang zwischen dieser verringerten Proteinmenge an RIIb und den Mutationen in Ca war bisher nicht bekannt. In dieser Dissertation konnte gezeigt werden, dass zwischen den Mutationen in Ca und der verringerten Proteinmenge von RIIb in CPAs, jedoch nicht in anderen Tumorentitäten der Nebenniere, ein klarer Zusammenhang besteht. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass auch die Zonen der normalen Nebenniere ein spezifisches Muster der Proteinkinase A Untereinheiten exprimieren. Zusätzlich konnten in in vitro Versuchen Caspasen identifiziert werden, die maßgeblich am Abbau von RIIb beteiligt sind. Durch Mutagenese-Experimente und den Austausch der Inhibitory-Sequenzen der regulatorischen Untereinheiten RIa und RIIb, konnte die Phosphorylierung von Ser114 an RIIb als essentiell für den Abbau identifiziert werden. Darüber hinaus wurden mittels LC-MS/MS neue RIIb Interaktionspartner in Zellen der Nebennierenrinde identifiziert, die sich in der An-oder Abwesenheit der Ca L206R Mutante unterscheiden. Ferner konnte für RIIb eine inhibierende Rolle, speziell in der Kortisol-Sekretion von Nebennierenrindenzellen, gezeigt werden. Dies stellt eine bislang unbekannte Funktion von RIIb dar, die das Verständnis der komplexen Regulierung von PKA als Schlüsselregulator in vielen Zellen verbessert. KW - Cushing-Syndrom KW - protein kinase a KW - cushing's syndrome KW - tumour KW - signalling KW - adrenal gland Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-160646 ER - TY - THES A1 - Bury, Daniel T1 - Die Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischen Vorstufen bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung T1 - The prevalence of type 2 diabetes mellitus and prediabetes in patients with bipolar disorder N2 - Die BiDi-Studie untersuchte die Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) und diabetischen Vorstufen (Prädiabetes) bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung. Hierzu wurde ein oraler Glukosetoleranztest (oGTT) durchgeführt. Basierend auf Vorstudien, gingen wir von einer bis zu 3-fach erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung aus. Die bipolaren Patienten (n = 85) wurden aus den Ambulanzen der Universitätskrankenhäuser in Würzburg und Dresden rekrutiert. Die Probanden waren affektiv euthym und seit mindestens 2 Monaten mit unveränderter Medikation (bezüglich Wirkstoff und Dosierung) eingestellt. Die Prävalenz des T2D lag bei 7 % (n = 6). Die Kriterien für Prädiabetes erfüllten 33 % (n = 28) der Probanden. Im Vergleich mit einer im Verhältnis 1:10 alters-, geschlechts- und BMI-adjustierten Kontrollgruppe (SHIP-Trend) ergab sich kein Hinweis auf ein erhöhtes T2D-Risiko bei bipolaren Patienten. Die Prävalenz diabetischer Vorstufen lag in der BiDi-Gruppe sogar signifikant niedriger als in der SHIP-Trend-Kontrollgruppe. Die Ergebnisse stehen im Widerspruch zur Hypothese einer erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung, die auf epidemiologischen Studien ohne BMI-Adjustierung der Kontrollgruppen basierte. Demnach scheint der übergewichtige BMI bei bipolaren Patienten der wesentliche Faktor zu sein, der die erhöhte T2D-Prävalenz bedingt. In der BiDi-Studie konnte der übergewichtige BMI (29,15 kg/m²) am ehesten durch eine Vielzahl gleichzeitig verordneter und mit dem Risiko einer Gewichtszunahme einhergehender Psychopharmaka erklärt werden. T2D/Prädiabetes war innerhalb des bipolaren Kollektivs signifikant mit höherem Alter, höherem BMI, größerem Bauchumfang und höherem Summenscore im FINDRISK-Fragebogen assoziiert. N2 - The BiDi-Study assessed the prevalence of type 2 diabetes mellitus (T2D) and prediabetes among patients with bipolar disorder. 85 euthymic outpatients with bipolar disorder from two university hospitals in Germany (Wuerzburg and Dresden) underwent an oral glucose tolerance test, laboratory screening and clinical measurements. T2D was found in 7 % of the patients, prediabetic abnormalities in 33 %. The group of patients with T2D or prediabetes was significantly older, had higher BMI, a larger waist circumference and a higher FINDRISC score. Compared to age, sex and BMI matched controls from the SHIP-Trend study, no increased prevalence of T2D was found among our sample of patients with bipolar disorder. The healthy controls showed a significantly higher prevalence of prediabetes compared to the bipolar patients. Our findings stand in contrast to previous studies showing an increased prevalence of T2D in bipolar patients compared to age and sex matched controls. Hence, the increased BMI (29,15 kg/m²) seems to be the main contributing factor to the elevated risk of T2D among patients with bipolar disorder. KW - Manisch-depressive Krankheit KW - Diabetes mellitus KW - Bipolare affektive Störung KW - Diabetes Mellitus Typ 2 KW - Prädiabetes Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167883 ER - TY - THES A1 - Knecht [geb. Hauk], Franziska T1 - Der Einfluss der Ernährung auf das autonome Nervensystem – ein Modell kindlicher Essstörungen T1 - The impact of nutrition on the autonomic nervous system – a model of eating disorders in childhood N2 - Essstörungen sind durch eine autonome Regulationsstörung gekennzeichnet, die vermutlich pathophysiologisch relevant ist. Es konnte gezeigt werden, dass in unterschiedlichen Ernährungszuständen das autonome Nervensystem (ANS) verschieden reguliert wird. Adipöse Kinder weisen im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen eine reduzierte Herzfrequenzvariabilität (HRV) und einen erniedrigten Vagotonus auf, während Anorexia nervosa (AN)-Patienten eine erhöhte HRV mit Vagusdominanz besitzen. Während das momentane Körpergewicht und der aktuelle Body Mass Index (BMI) im Verlauf einer Ernährungsintervention weitgehend konstant bleiben, entwickelt sich die HRV nachhaltig positiv. Es konnte ein qualitativer Zusammenhang zwischen der Änderung des BMI und der HRV-Änderung nachgewiesen werden. Offensichtlich reagiert das ANS im Sinne einer „autonomen Wende“ auf die Ernährungsumstellung, noch bevor eine signifikante Änderung des Körpergewichts messbar wird. Der Reiz für die Anpassung des ANS liegt scheinbar in der Dynamik metabolischer Zustände, initiiert durch Änderung der Kalorienzufuhr, und wirkt sich erst langfristig auf den BMI aus. Am Beispiel der Anorexia nervosa führt das Refeeding aus einer Kalorienzufuhr gemäß modifiziertem NICE-Ernährungsprotokoll, mit Supplementierung von Vitamin B-Komplexen sowie Omega-3-Fettsäuren (O-3-FS), bereits frühzeitig zu einer „autonomen Wende“ mit Regulierung der HRV in Richtung altersentsprechenden Normbereich. Die autonome Regulationsstörung ist möglicherweise weniger die Ursache als die Folge des Hungerns bei AN. Die HRV ist bei adipösen Kindern reduziert und spiegelt so einen frühen kardiovaskulären Risikofaktor wider. Durch Ernährungsinterventionen zeigen sich zwar oft nur leichte Erfolge bei der Gewichtsreduzierung, jedoch können signifikante HRV-Verbesserungen, insbesondere in der Nacht, erreicht werden. Diese HRV-Zunahme gilt als Indikator für ein reduziertes kardiovaskuläres Risiko, das offensichtlich durch eine Ernährung knapp unterhalb des Solls erreicht werden kann. Das HRV-Profil adipöser Kinder und Jugendliche spiegelt sich auch abgestuft in der Einteilung in die verschiedenen Risikogruppen des Metabolischen Syndroms wider. Die HRV dient demzufolge bei Kindern und Jugendlichen als verlässlicher Surrogatparameter für das kardiovaskuläre Risiko. Pathophysiologisch ist ein Modell des normokalorischen Ernährungszustands anzunehmen, in dem das autonome Nervensystem in individuell bestimmten Grenzen ausgewogen reguliert wird. Aus einer Änderung der Ernährung resultiert ein autonomer Effekt: die vagotone Ausgangslage der AN-Patienten wird durch Refeeding positiv beeinflusst (HRV-Abnahme, Herzfrequenzanstieg); umgekehrt verhält es sich durch Kalorienrestriktion bei Adipositas (HRV-Zugewinn, Herzfrequenzabnahme). Der HF/LF (high frequency/low-frequency)-Quotient, als möglicher Repräsentant der autonomen Balance, bleibt jedoch unverändert. Bei kalorischer Unter- oder Überversorgung wird die intrinsische Herzfrequenz unabhängig vom Sympathikus-Parasympathikus-Gleichgewicht angepasst. VLF (very low frequency) kann wahrscheinlich als metabolischer Parameter angesehen werden und verhält sich umgekehrt proportional zur Thermogenese. Die metabolisch bedingten Veränderungen der autonomen Regulation werden durch Optimierung der Kalorienzufuhr unabhängig vom aktuellen BMI aufgehoben und normalisiert. Diese Anpassungsmechanismen werden offensichtlich auch von psychischen Veränderungen begleitet, die eine Verhaltensänderung der Kinder und Jugendliche bedingen. Im Rahmen der Essstörungen gilt diese Beobachtung als besonderes Therapiehindernis. O-3-FS und Betablocker haben möglicherweise einen zusätzlichen positiven Effekt auf die HRV. Die Orientierung am BMI als Messparameter für Interventionserfolg ist unzulänglich. Effekte einer hypo- bzw. hyperkalorischen Ernährung auf die HRV bzw. intrinsische Herzrate lassen sich einfach erfassen und sind im Langzeit-Elektrokardiogramm (LZ-EKG) zugängig. Therapieeffekte sind anhand der HRV-Analyse noch vor Änderung des BMI sichtbar. Die im LZ-EKG einfach praktikable HRV-Messung dient als objektive und aktuelle Diagnostik für die Therapiebewertung bei Essstörungen. Angesichts der Kenntnis um die Präsenz einer autonomen Regulationsstörung im Vorfeld vieler kardiovaskulärer Erkrankungen, verspricht die HRV-Analyse zukünftig präventiven Nutzen. N2 - Eating disorders are characterized by an autonomic dysfunction, measured by 24 hour heart rate variability (HRV) analysis, that is thought to be pathophysiologically relevant. Obese children have a reduced HRV and a decreased vagal tone compared to healthy peers, reflecting an early cardiovascular risk factor. In contrast, anorexia nervosa (AN) patients have an increased HRV with vagus dominance and respond poorly to treatment. It has been shown that the autonomic nervous system (ANS) is differently regulated depending on the nutritional state. The HRV profile also reflectes graded risk scores of the development of the metabolic syndrome. While the current body weight and the body mass index (BMI) remain largely constant in the course of a nutritional intervention, the HRV improves sustainably, especially at night. A correlation between the change in BMI and the HRV change could be demonstrated. Obviously, the ANS reacts to the change in diet in the sense of an "autonomous turn" even before a significant change in body weight becomes measurable. The stimulus for adapting ANS appears to be in the dynamics of metabolic states initiated by changes in caloric intake, and only affects BMI in the long term. Pathophysiologically, a model of the normocaloric nutritional state is assumed, in which the autonomic nervous system is balanced in individually determined limits. A change in diet results in an autonomous effect, independent of the current BMI: the vagotone starting position of the AN patients is positively influenced by refeeding (HRV decrease, increase in heart rate) and contrary changes occur among the obese children with optimized diet. However, the HF / LF (high frequency / low-frequency) quotient, as a possible representative of the autonomous balance, remains unchanged. Thus, in caloric under- or oversupply, the intrinsic heart rate is adjusted independently of the sympatho-vagal balance. VLF (very low frequency) can probably be considered as a metabolic parameter. O-3-FS and beta-blockers may have an additional positive effect on HRV. Dietary interventions often provide only modest weight-change benefits, but significant HRV improvements can be achieved. Therefore, focussing on BMI as major measuring parameter for intervention success is inadequate. HRV serves as a reliable surrogate parameter for cardiovascular risk in children and adolescents and promises future preventive benefits. KW - Herzfrequenzvariabilität KW - Anorexia nervosa KW - Adipositas KW - Essstörung KW - Autonomes Nervensystem KW - heart rate variability KW - eating disorder KW - childhood obesity KW - anorexia Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174725 ER - TY - THES A1 - Klör, Miriam T1 - Macht das Subklinische Cushing-Syndrom krank? Untersuchung zur kardio-metabolischen Morbidität anhand des Patientenkollektivs des Universitätsklinikums Würzburg T1 - Pathological significance of the suclinical Cushing syndrome. A survey of the cardio-metabolic morbidity by reference to the patient base of the Universitätsklinikum Würzburg N2 - Durch zunehmenden, breiteren Einsatz bildgebender Verfahren werden immer häufiger Nebennierenraumforderungen zufällig entdeckt, sog. Inzidentalome. Ist für Tumorentitäten wie dem Conn-Adenom, adrenocorticalen Carcinom, Phäochromozytom oder manifesten Cushing-Syndrom der Krankheitswert belegt, ist dies bei den anderen Nebennierenadenomen unklarer. Diese Adenome sind in der Regel hormoninaktiv; eine Subgruppe jedoch weist ein sog. Subklinisches Cushing-Syndrom auf, beim welchem autonom Cortisol sezerniert wird, aber keine klinische Stigmata eines manifesten Cushing-Syndroms festzustellen sind. Zahlreiche Definitionen für dieses Syndrom sind beschrieben. Allerdings besteht keine Einigkeit über eine allgemeingültige Definition oder zur Frage, ob das Subklinische Cushing-Syndrom überhaupt einen Krankheitswert (zum Beispiel im metabolischen Bereich) besitzt. Genau diesen beiden Punkten widmet sich die vorliegende Arbeit, die sog. WISO Studie (Würzburg Incidentaloma Study on clinical Outcome). Hierbei wurden unterschiedliche aus der Literatur stammenden Definitionen des Subklinische Cushing-Syndroms auf ein großes Nebenniereninzidentalom-Patientenkollektiv angewendet. Das Patientenkollektiv bildeten Personen, bei denen zwischen 1999-2008 in der Universitätsklinik Würzburg ein Nebennieren-Inzidentalom aufgefallen war bzw. die zur weiteren Abklärung einer auswärts zufällig gefundenen Nebennieren-Raumforderung in der Uniklinik waren. Insgesamt umfasst die Studie ein Kollektiv von 288 Patienten. Um die erhobenen Daten in Bezug auf das kardiovaskuläre Risiko quantifizierbar und vergleichbar zu machen, wurde ein eigener Score erarbeitet, der sich am Framingham-Score orientierte. Dieser wurde zum sog. „WISO-Framingham-Score“ modifiziert. Im Endeffekt konnte so für jeden Patienten eine individuelle Erkrankungslast berechnet und diese untereinander verglichen werden. Mit keiner der angewandten 13 Definitionen ließ sich zuverlässig eine Patientengruppe herausfiltern, die kardio-metabolisch gesehen signifikant "kränker" war als das Vergleichskollektiv. Desweiteren ließen sich die zum Teil sehr positiven Ergebnisse einiger Forschungsgruppen in Bezug auf einzelne kardio-metabolische Erkrankungsparameter nicht reproduzieren. Lediglich die Patienten mit einem pathologischen Speichelcortisol-Tagesprofil (n=4) zeigten einen annähernd signifikanten Unterschied in ihrer kardio-metabolischen Gesamtmorbidität (p = 0,05), wobei hier die "Positivgruppe" zu klein war, um verlässliche Aussagen zu treffen. Auch wenn wir nicht abschließend belegen können, dass das Subklinische Cushing-Syndrom keinen Krankheitswert besitzt, so legen unsere Ergebnisse diese Vermutung doch nahe. N2 - The incidental detection of adrenal lesions, so called incidentaloma, has been increasing for years due to improvements in imaging techniques and the widespread usage of radiographic imaging. The majority of those incidentaloma are hormoninactive adenoma, but in few cases, a subtle, silent hypercortisolism is detected. This constellation is called subclinical Cushing syndrome (SCS). The pathological significance of entities like Conn adenoma, ACC or phaechromozytoma is clear, whereas the significance of the subclinical Cushing syndrome is still unclear today. While numerous definitions for the SCS are noted in literature, the data acquired from these sources is inconsistent and contradictory. The present study (“WISO-Studie”) attempts to answer the question of pathological significance. For this purpose, we used several published and unpublished definitions for the SCS on a group of patients with an adrenal incidentaloma, and compared their cardio-metabolic situation/risk. The present study includs 288 people who were under medical treatment by the Universitätsklinikum Würzburg between the years 1999 and 2008. In order to compare the cardio-metabolic situation/risk we modified the published “Framingham-Score” referred to as the “WISO-Framingham-Score”. Utilizing this score, we attributed each patient with a certain value to describe their individual cardio-metabolic morbidity and then compared these values with the values found in the comparison group. With none of the 13 different definitions (that were) used in the study was it possible to isolate a group of patients that suffered more from a hypercortisolism, that showed significantly a higher cardio-metabolic morbidity than the comparison group (0,155 ≤ p ≤ 0,908). Merely the cardio-metabolic morbidity in the group of patients with a disturbed salivary cortisol-rhythm was - approximately significant (p=0,05) - worse than in the comparison group. With the present study we cannot conclude the missing pathological significance of a SCS but the results allow this assumption. KW - Nebenniere KW - Subklinisches Cushing-Syndrom KW - subclinical cushing syndrome KW - Inzidentalome KW - Nebennierenadenome KW - incidentaloma KW - adrenal lesion KW - adenoma Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-104304 ER - TY - THES A1 - Körbl, Daniela T1 - Thalidomid als Therapieoption beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom T1 - Treatment of refractory adrenocortical carcinoma with thalidomide N2 - Thalidomid als Therapieoption beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom: Eine retrospektive Studie Das adrenokortikale Karzinom (ACC) ist ein seltener Tumor mit einer schlechten Prognose. Im fortgeschrittenen Stadium gelten Mitotane und zytotoxische Chemotherapien als Standardtherapie, mit denen allerdings nur kurzzeitig eine Tumorkontrolle erreicht werden kann. Daher machte Thalidomid Hoffnung auf eine mögliche ´Rettungs´-Therapie. Im Rahmen dieser retrospektiven Studie sollte der Nutzen und die Tolerabilität von Thalidomid beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom untersucht werden. Insgesamt konnten 15 Patienten aus dem deutschen Nebennnierenkarzinomregister herausgefiltert werden, die den Einschlusskriterien entsprachen und Thalidomid als off-label erhalten haben. Als Endpunkt wurden das progressionsfreie Überleben, ausgewertet geblinded gemäß RECIST 1.1., und das Gesamtüberleben festgelegt. Alle 15 Patienten (7 Männer; medianes Alter 48,9 (Range 34,4 – 69,0) Jahre) waren bereits mit bis zu sechs systemischen Therapien vorbehandelt. Thalidomid wurde in einer Dosierung gemäß Verträglichkeit verabreicht (mediane Startdosis 100 mg/d) und das Restaging erfolgte alle 12 Wochen, das Erste im Median nach 10,9 Wochen. Das progressionfreie Überleben lag im Median bei 11,1 Wochen (Range 4,4 – 34,4 Wochen), das Gesamtüberleben lag im Median bei 34,4 Wochen (Range 5,1 – 111,1 Wochen). Während der erste Patient, der eine Krankheitsstabilisierung erfahren hat, die Behandlung aufgrund von Epistaxis und Diarrhoe Grad I nach 22,3 Wochen abbrach, zeigte der zweite Patient nach 34,4 Wochen weiterhin eine Krankheitsstabilisierung, obwohl er unter den vorangegangenen vier zytotoxischen Therapien progredient war. Unter Thalidomid wurden nur geringgradige bis mäßige Nebenwirkungen beobachtet (hauptsächlich Fatigue und gastrointestinale Nebenwirkungen). Schlussfolgerung: Thalidomid ist ein gut verträgliches Medikament, das nur bei einer Minderheit zahlreich vortherapierter Patienten zu einer Krankheitsstabilisierung führte. N2 - Treatment of refractory adrenocortical carcinoma with thalidomide: results of a restrospective analysis of 15 patients Objective: Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare malignancy with a dismal prognosis. The adrenotoxic drug mitotane and cytotoxic chemotherapy are considered standard of care in advanced stages but tumor control is often short-lived. In this contect, the use of thalidomide may be promising. Methods: Patients with refractory ACC treated with thalidomide were identified from the German Adrenocortical Carcinoma Registry. The main outcome measures were progression-free survival (PFS), measured according RECIST 1.1 by a blinded radiologist, and overall survival (OS) Results: Fifteen patients (7 males; median age 48,9 (range 34,4 – 69,0) years) progressing after mitotane and up to six other systemic treatments regimens were included. Thalidomide was administered according to tolerability (median starting dose 100 mg/d). Follow-up was scheduled every 12 weeks with a median interval between treatment initiation and first imaging of 10,9 (range 4,4 – 19,3) weeks. The median PFS was 11,1 (range 4,4 – 34,4) weeks and median OS was 34,4 (range 5,1 – 111,1) weeks. While the first patient with SD discontinued treatment due to mild epistaxis and diarrhea after 22,3 weeks the second patient has still SD and is on thalidomide more than 34 weeks after starting the treatment, although he progressed earlier to 4 different cytotoxic regimens. In general, thalidomide induced only mild or moderate adverse effects (mainly fatigue and gastrointestinal). Conclusion: Thalidomide was overall well tolerated but did result only in a minority of heaviliy pretreated patients in a clinically meaningful disease stabilization. KW - Thalidomid KW - Nebennierenrindenkrebs KW - fortgeschrittenes Nebennierenkarzinom Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119661 ER - TY - THES A1 - Schuster, Daniel T1 - Analyse der B-Zell-Entwicklung und -Differenzierung bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie T1 - Analysis of B-cell development and differentiation in patients with chronic immune thrombocytopenia N2 - Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine erworbene Autoimmunerkrankung, bei der sich Autoantikörper gegen Thrombozyten bilden. Dadurch werden diese, unter anderem in der Milz, vermehrt abgebaut und es treten Blutungskomplikationen auf. Der fehlgeleiteten Immunabwehr wird versucht mit medikamentösen Therapien wie z. B. mit Glucocorticoiden und Rituximab bis hin zur Splenektomie entgegenzuwirken. Im Rahmen dieser Arbeit untersuchte ich durchflusszytometrisch die Verteilung der B-Zell-Subpopulationen bei Patienten mit chronischer, primärer ITP und Gesunden hinsichtlich einer möglichen Störung in der B-Zell-Entwicklung und -Differenzierung. Dabei wurden 7 Knochenmark-, 28 Blut- und 12 Milzproben von ITP-Patienten sowie 5 Knochenmark- und 10 Milzproben von Gesunden aufbereitet. Anschließend wurden die B-Zell-Subpopulationen mittels immunphänotypischer Marker gefärbt um die Proben danach durchflusszytometrisch zu vermessen und zu charakterisieren. Zusätzlich erfolgte der Vergleich zu laboreigenen, bereits etablierten Referenzwerten von 220 Blutproben von Gesunden. Bei den Knochenmarkproben konnten keine signifikanten Unterschiede in der Verteilung von Vorläufer-B-Zellen zwischen den ITP-Patienten und den Gesunden beobachtet werden, d. h. die frühe B-Zell-Entwicklung im Knochenmark erscheint bei der ITP auf zellulärer Ebene nicht beeinträchtigt. Die Analyse der Blutproben zeigte, dass auch keine signifikanten Unterschiede in der Verteilung von naiven B-Zellen zwischen den ITP-Patienten und den Gesunden vorzufinden sind. Dies bekräftigt, dass bei der ITP auf zellulärer Ebene keine Abweichungen in der frühen pre-immunen B-Zell-Entwicklung vorzuliegen scheinen und eine intakte B-Zell-Reifung bis hin zur naiven B-Zelle stattfindet. Es zeigte sich jedoch bei den ITP-Patienten ein erhöhter Anteil an anergen B-Zellen und atypischen Gedächtnis-B-Zellen, von denen allgemein angenommen wird, dass sie aus einer chronischen bzw. dysregulierten antigen-abhängigen B-Zell-Aktivierung entstammen. Aus der Untersuchung der Milzproben zeigte sich zudem, dass bei den ITP-Patienten der Anteil der antikörperproduzierenden Plasmablasten im Vergleich zu den Gesunden erhöht ist. Folglich lassen sich bei der ITP auf zellulärer Ebene vor allem Abweichungen in der späten Phase der B-Zell-Differenzierung nachweisen. Es kann somit angenommen werden, dass Störungen der B-Zell-Entwicklung, wie sie auf zellulärer Ebene bei verschiedenen mit sekundärer ITP einhergehenden Erkrankungen (systemischer Lupus erythematodes, variables Immundefektsyndrom) beschrieben wurden, bei der primären ITP nicht für die Produktion von antithrombozytären Antikörpern notwendig sind. Eine weitere detaillierte Aufarbeitung, auf welcher Ebene der B-Zell-Differenzierung der Toleranzverlust gegenüber thrombozytären Antigenen auftritt, ist entscheidend für die zukünftige Entwicklung spezifischer, zellgerichteter Therapien. N2 - Immune thrombocytopenia (ITP) is an acquired autoimmune disease in which autoantibodies against platelets are produced. As a result, the platelets are increasingly reduced in the spleen, and bleeding disorders occur. The misdirected immune defense is tried to counteract with drug therapies such as glucocorticoids and rituximab up to surgery with splenectomy. In this study, I used flow cytometry to investigate the distribution of B-cell subpopulations in patients with chronic, primary ITP and healthy individuals regarding possible disruptions in B-cell development and differentiation. 7 bone marrow, 28 blood and 12 spleen samples from ITP patients as well as 5 bone marrow and 10 spleen samples from healthy individuals were processed. The B-cell subpopulations were stained using immunophenotypic markers to measure and characterize the samples by flow cytometry. In addition, the results were compared with the laboratory's own established reference values of 220 blood samples from healthy individuals. No significant differences in the distribution of precursor B cells between the ITP patients and the healthy subjects could be observed in the bone marrow samples. Therefore, the early B-cell development in the bone marrow does not appear to be impaired in ITP at the cellular level. The analysis of the blood samples showed that there were no significant differences in the distribution of naive B cells between the ITP patients and the healthy individuals. This confirms that in ITP at the cellular level there seem to be no deviations in the early pre-immune B-cell development and that intact B-cell maturation takes place up to naive B-cells. However, ITP patients revealed an increased proportion of anergic B-cells and atypical memory B-cells, which are generally assumed to originate from chronic or dysregulated antigen-dependent B-cell activation. The examination of the spleen samples also displayed that the proportion of antibody-producing plasmablasts in ITP patients is higher than in healthy individuals. Consequently, in ITP at the cellular level especially deviations in the late phase of B-cell differentiation can be detected. It can thus be assumed that disorders of B-cell development, as described at the cellular level in various diseases associated with secondary ITP (systemic lupus erythematosus, variable immunodeficiency syndrome), are not necessary for the production of anti-platelet antibodies in primary ITP. A further detailed investigation at which stage of the B-cell differentiation a loss of tolerance to platelet antigens occurs is crucial for the future development of specific, cell-directed therapies. KW - Essenzielle Thrombozytopenie KW - B-Zelle KW - B-Lymphozyt KW - Durchflusscytometrie KW - Immunthrombozytopenie KW - ITP KW - B-Zelle KW - Durchflusszytometrie KW - immune thrombocytopenia KW - b-cell KW - b-lymphocyte KW - flow cytometry Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-215854 ER - TY - THES A1 - Dexneit, Thomas T1 - Regulatorische T-Zellen und Glukokortikoide – bei Gesunden und bei Nebennierenkarzinompatienten T1 - Regulatory T-cells and glucocorticoids – in healthy humans and in patients with adrenocortical carcinoma N2 - Das Nebennierenkarzinom ist eine seltene Erkrankung mit einer limitierten Prognose. Bei zahlreichen Tumorentitäten wurde gezeigt, dass das Immunsystem entscheidenden Einfluss auf den Erkrankungsverlauf und die Prognose hat. Aufgrund der geringen Prävalenz gab es entsprechende Studien beim Nebennierenkarzinom bisher nicht. Dabei lag die Vermutung nahe, dass die Interaktion Tumor - Immunsystem beim Nebennierenkarzinom besonders ausgeprägt ist, da dieses häufig Glukokortikoide sezerniert, die bekanntermaßen stark die unterschiedlichen Immunzellen beeinflussen. Im ersten Teil der Arbeit zeigte sich, dass Patienten mit Nebennierenkarzinom (n=163) im Vergleich zu gesunden Probanden (n=19) eine signifikant erhöhte Frequenz regulatorischer T-Zellen im peripheren Blut aufweisen (9,25% vs. 4,4%). Das Ausmaß des Glukokortikoid-Exzesses dagegen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Anzahl dieser Immunzellen. Bezogen auf die Prognose war eine größere Anzahl regulatorischer T-Zellen im Blut mit einer schlechteren Prognose beim Nebennierenkarzinom assoziiert (HR für Tod: 1,8854 (95% CI 1,088-3,158), p=0,023). Bei der Analyse des Tumorimmuninfiltrats (n=58) zeigte sich, dass Nebennierenkarzinome, ihre Rezidive und Metastasen durch CD8 positive zytotoxische T-Zellen, CD4 positive T-Helfer-Zellen, FoxP3 positive regulatorische T-Zellen und CD209 positive dendritische Zellen infiltriert werden. Insgesamt ist die Anzahl der Immunzellen im Tumor allerdings als relativ gering anzusehen. In der Korrelation des Immuninfiltrats mit dem Gesamt- und Rezidiv-freien Überleben zeigten sich keine signifikanten Ergebnisse. Es zeigte sich lediglich bei den T-Helferzellen ein leichter Trend zu einem längeren Überleben, je größer das Immuninfiltrat war (HR für Tod 0,63 (95% CI: 0,305-1,291), p=0,205). Im zweiten Teil der Arbeit wurde speziell die Rolle von Glukokortikoiden in vivo auf regulatorische T-Zellen untersucht. Hierbei zeigte sich in einem Mausmodell, entgegen der Hypothese, dass Glukokortikoide Treg induzieren, dass die Behandlung gesunder Mäuse mit Dexamethason zu einem dosisabhängigen Abfall der absoluten Zahl der regulatorischen T-Zellen führte (z. B. im Blut nach 3 Tagen: 1,3x104 in der 0,8 mg/kg Kohorte vs. 0,07x104 in der 100 mg/kg Kohorte), und sich dies auch bei der relativen Zahl der FOXP3-positiven T-Zellen bestätigte. Ähnlich fielen dann auch die Ergebnisse bei immunkompetenten Menschen aus. Hierbei kam es durch die 14-tägige Steroidgabe zwar zu einer milden T-Zell-Lymphozytose, allerdings war keine relevante Veränderung der Anzahl der zirkulierenden regulatorischen T-Zellen zu erkennen; insbesondere kein Anstieg der Selben (z. B. Anteil der FOXP3-positiven T-Zellen 4,0% vs. 3,4%; p<0.05). Damit widerlegen diese in vivo Daten die weitläufige Vermutung, dass eine kurzfristige Glukokortikoid-Gabe zu einer Induktion von regulatorischen T-Zellen führt. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass - wie bei anderen Tumoren auch - regulatorische T-Zellen bei Patienten mit Nebennierenkarzinom gehäuft vorkommen. Allerdings spielt hierbei der Glukokortikoid-Exzess der Tumore scheinbar keine wesentliche Rolle. Diese fehlende Interaktion zwischen den Steroiden und dieser Immunzell-Subpopulation bestätigt sich dann auch bei den in vivo Arbeiten an gesunden Mäusen und Menschen. Aus diesem Grund ist der Einfluss von Glukokortikoiden auf regulatorische T-Zellen zumindest teilweise neu zu bewerten. N2 - Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare disease with a limited prognosis. Numerous tumour entities showed that the immune system has significant influence on course of disease and prognosis. There were no appropriate studies dealing with ACC so far due to the low prevalence. Thereby the assumption is suggested that the interaction between tumour and immune system in ACC are particularly distinct as it frequently secretes glucocorticoids which, as is known, strongly influences the different immune cells. In the first part of the thesis it became apparent that patients with ACC (n=163), compared to healthy subjects (n=19), had a significantly increased frequency of regulatory T-cells (Treg) in peripheral blood (9.25 % vs. 4.4 %). The extent of glucocorticoid excess in contrast had no significant influence on the number of these immune cells. With regard to the prognosis, a higher number of Treg in blood was associated with a poorer prognosis at ACC (HR for death 1.8854 (95 % Cl 1.088-3.158), p=0.023). The analysis showed that ACC, their recurrences and metastasis were infiltrated by CD8 positive cytotoxic T-cells, CD4 positive T-helper cells, FoxP3 positive regulatory T-cells and CD209 positive dendritic cells. However, the number of immune cells in the tumour was relatively small. In the correlation of the infiltrating immune cells with the overall and progression-free survival no significant differences were discerned. There was only a slight tendency towards a longer survival, the larger the number of infiltrating CD4-cells was (HR for death 0.63 (95 % Cl 0.305-1.291), p=0.205). In the second part of the thesis, the role of glucocorticoids in vivo on Treg was analysed. In a mouse model treatment of healthy mice with dexamethasone led to a dose-dependent decrease of the absolute number of Treg (e.g. in blood after 3 days: 1.3x104 in the 0.8 mg/kg cohort vs. 0.07x104 in the 100 mg/kg cohort), contrary to the hypothesis that glucocorticoids induce Treg. This also was confirmed at relative number of FoxP3-positive T-cells. Immunocompetent people achieved similar results. 14-day steroid application resulted in a mild T-cell lymphocytosis. However, there was no relevant alteration in the number of circulating Treg, especially no increase of them (e.g. proportion of FoxP3-positive T-cells 4.0 % vs. 3.4 %, p<0.05). Thereby these in vivo data disproved the common assumption that a short-term glucocorticoid application leads to an induction of regulatory T-cells. To conclude, this thesis showed that -as with other tumours- Treg occur cumulatively in patients with ACC. Nonetheless, the glucocorticoid-excess seemingly played no considerable role. This failing interaction between steroids and this immune cell-subpopulation is proven in in vivo works with healthy mice and humans. For this reason, the influence of glucocorticoids on Treg has to be revaluated partially. KW - Regulatorischer T-Lymphozyt KW - Nebennierenrindenkrebs KW - Glucocorticosteroide KW - Immuninfiltration KW - Treg KW - Nebennierenkarzinom Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-116522 ER - TY - THES A1 - Gruber, Isabella T1 - Langzeiteffektivität der präoperativen Patientenselektion in der Behandlung der Adipositas mit Laparoscopic adjustable gastric banding. Ergebnisse einer retrospektiven Studie an 166 Patienten T1 - Long-term efficiency of preoperative selection of patients in the treatment of obesity with laparoscopic adjustable gastric banding. Results of a retrospective study on 166 patients N2 - Einleitung: Eine präoperative Selektion adipöser Patienten anhand objektiver Kriterien soll entscheidend sein für den Gewichtsverlauf nach Implantation eines Magenbandes (Laparoscopic adjustable gastric banding, LAGB). Es ist unbekannt, ob die präoperative Selektion Auswirkungen auf das Langzeitergebnis des LAGB hat. Material und Methoden: Die vorliegende Studie suchte nach objektiven Variablen mit signifikanter Vorhersagekraft für das Langzeitergebnis des LAGB. Hierfür wurde der Gewichtsverlauf nach LAGB in einem jährlichen Intervall analysiert. 166 Patienten (91,2 %) nahmen an der retrospektiven Studie teil (Lost to Follow-up 8,8 %). Das mediane Follow-up des gesamten Patientenguts betrug 83,1 Monate (Range 0,1 - 177,3 Monate) und endete am Tag des abschließenden Interviews mit den Studienteilnehmern, jedoch spätestens bei ersatzloser Explantation des Magenbandes (Studienende). Eine Per-Protokoll-Analyse untersuchte den Gewichtsverlauf von Patienten ohne ersatzlose Explantation des Magenbandes (N = 111). Der prozentuale Verlust an Übergewicht (Excess Weight Loss, EWL %) am Studienende entschied über das Langzeitergebnis (Success: EWL ≥ 50,0 % mit LAGB, No Success: EWL < 50,0 % mit LAGB oder ersatzlose Explantation des LAGB; Failure: EWL < 20,0 % mit LAGB oder ersatzlose Explantation des LAGB, No Failure: EWL ≥ 20,0 % mit LAGB). Zur Abschätzung von prädiktiven Faktoren hinsichtlich der abhängigen Variablen Success und No Success sowie Failure und No Failure wurde eine binär logistische Regressionsanalyse durchgeführt. Folgende präoperative Kovariaten wurden auf ihren prädiktiven Langzeiteffekt analysiert: Alter, Body-Mass-Index, Übergewicht (Excess Weight), Geschlecht, Adipositas assoziierte Komorbiditäten (Diabetes Mellitus Typ II, arterieller Hypertonus, Schlafapnoe, Gelenkbeschwerden, Belastungsdyspnoe), Bandart (Swedish adjustable gastric banding, Lap Band), Operationstechnik (Pars flaccida, retrogastrisch). Ergebnisse: In der vorliegenden Studie war der EWL (%) im Langzeitverlauf moderat. Der höchste mediane EWL (%) des gesamten Patientenguts wurde im 2. postoperativen Jahr erreicht und betrug 43,2 % (Range -34,1 - 178,8 %) (N = 155). Mit zunehmendem Follow-up sank der EWL (%). Im 5.-, 10.- und 14. postoperativen Jahr betrugen der mediane EWL 39,7 % (Range -39,7 - 162,0 %) (N = 126), 31,0 % (Range -37,6 - 139,7 %) (N = 65) und 31,9 % (Range -34,0 - 108,6 %) (N = 27). Am Studienende wurde am häufigsten ein EWL-Level von 30 - 40 % (12 %, N = 20) erreicht. Prüfkonforme Patienten erreichten am Studienende einen medianen EWL von 33,2 % (Range -81,4 - 116,7 %) (N = 111). Wie bereits in der Literatur berichtet nahmen mit zunehmendem Follow-up die Anteile an Success und No Failure ab. Im 2. postoperativen Jahr betrugen die Success- und No Success-Raten 38,0 % und 62,0 % (Failure: 24,7 %, No-Failure: 75,3 %). Bis zum 10. postoperativen Jahr reduzierte sich der Success-Anteil auf 17,2 % und der No Success-Anteil stieg auf 82,8 % (Failure: 60,9 %, No Failure: 39,1 %). Am Studienende erfüllten 18,7 % (N = 31) der Patienten das Kriterium Success und 81,3 % (N = 135) das Kriterium No Success (Failure: 52,4 %, N = 87; No Failure: 47,6 %, N = 79). Die postoperative Komplikationsrate war hoch, jedoch vergleichbar mit aktuellen Langzeitstudien: 47,6 % (N = 79) der Patienten entwickelten postoperativ eine oder mehrere Band-assoziierte Komplikationen. Slippage (20,5 %, N = 34), Pouchdilatation (20,5 %, N = 34) und Portdislokation/Portdiskonnektion (12,7 %, N = 21) traten am häufigsten auf. 33,1 % (N = 55) der Magenbänder wurden ersatzlos entfernt nach einer medianen Zeit von 40,7 Monaten (Range 0,1 - 163,6 Monate). Diese Studie belegte die positiven Langzeiteffekte des LAGB auf Adipositas-assoziierte Komorbiditäten: 79,4 % (N = 54) der präoperativ hypertonen Patienten und 72,0 % (N = 18) der Patienten mit initialem Diabetes Mellitus Typ II erreichten am Studienende eine Remission und Heilung (Reduktion und Absetzen der Antihypertensiva bzw. Antidiabetika) ihrer Komorbidität. In der Regressionsanalyse fanden sich keine objektiv fassbaren Parameter, die präoperativ ein erfolgreiches Langzeitergebnis nach Implantation eines Magenbandes vorhersagen konnten. Die wichtige präoperative Selektion der Patienten wird dadurch erschwert und basiert somit weiterhin auf eher subjektiven Parametern wie Eindruck der Patienten-Compliance, des patientenseitigen Verstehens der Prozedur sowie Patientenwunsch. LAGB ist heute kein bariatrischer Eingriff der ersten Wahl. Jedoch gibt es Patienten, die aufgrund der potentiellen Reversibilität und geringen Mortalität ein LAGB bevorzugen. Wird heute ein LAGB durchgeführt, erscheint auf Basis der klinischen Erfahrung eine engmaschige Anbindung der Patienten in der postoperativen Nachsorge notwendig, um ein optimales Ergebnis zu erreichen. Bei Versagen des Verfahrens (nicht zufriedenstellender Gewichtsverlauf und/oder Auftreten von Band-assoziierten Komplikationen) sind die Entfernung des Magenbandes und die Umwandlung in ein alternatives adipositaschirurgisches Verfahren zumindest zu diskutieren. N2 - Background: A reasonable preoperative selection of obese patients seems to be important for a successful outcome of laparoscopic adjustable gastric banding (LAGB). It is unknown whether the preoperative selection has influence on the long-term outcome of LAGB. The present study focused on objective predictors of a successful long-term outcome of LAGB, weight loss outcomes and band-related complications. Materials and Methods: Between May 1997 and December 2008, 182 obese patients received a LAGB in the Surgical Department of the Julius-Maximilians-University of Wuerzburg, Germany. Data were collected by retrospective study of the patient files and in a final interview at the end of the follow-up period. Complete weight loss data were collected on 166 patients in a yearly follow-up. 16 patients were lost during follow-up (lost to follow up 8,8 %). The median follow-up of all patients was 83,1 months (range 0,1 - 177,3 months). The follow-up ended on the day of final interview, at latest however on the day of band removal. A separate per-protocol-analysis investigated the weight loss of patients without band removal during the follow-up (n = 111). 166 patients were analysed according to possible predictive characteristics for successful long-term outcome after LAGB. The excess weight loss (EWL %) at the end of the follow-up defined the long-term outcome (success vs. no success, failure vs. no failure): Success was defined as EWL ≥ 50,0 % without band removal, no success as EWL < 50,0 % with LAGB or band removal. Failure was defined as EWL < 20,0 % with LAGB or band removal, no failure as EWL ≥ 20,0 % without band removal. Possible preoperative objective predictors of outcome were age, body mass-index, excess weight, sex, obesity related comorbidities (type 2 diabetes mellitus, arterial hypertension, sleep apnea, joint-disease, dyspnea), type of band (Swedish adjustable gastric banding, Lap Band) and operative technique (pars flaccida, retrogastric). Binary logistic regression analysis was performed using the outcome measure as dependent variable (success vs. no success, failure vs. no failure) and candidates` preoperative features as independent variable. Results: In the present study, the EWL (%) was moderate in the long term. The highest median EWL (%) of all patients was 43,2 % (range -34,1 - 178,8 %) (n = 155) and was reached in the second postoperative year. With increasing follow-up the EWL (%) declined. In the fifth-, tenth- and fourteenth postoperative year the median EWL was 39,7 % (range -39,7 - 162,0 %) (n = 126), 31,0% (range -37,6 - 139,7 %) (n = 65) and 31,9 % (range -34,0 - 108,6 %) (n = 27). At the end of the follow-up the most reached EWL-level was 30 - 40 % (12 %, n = 20). Patients of the per-protocol-analysis reached a median EWL of 33,2 % (range -81,4 - 116,7 %) (n = 111) at the end of the follow-up. As reported in the literature, the success rate and the no failure rate declined progressively with increasing follow-up. In the second postoperative year the success rate and the no success rate were 38,0 % and 62,0 % (failure 24,7 %, no failure 75,3 %). Until the tenth postoperative year, the success rate fell to 17,2 % and the no success rate increased to 82,8 % (failure 60,9 %, no failure 39,1 %). At the end of the follow-up, 18,7 % (n = 31) of all patients met the criterion success and 81,3 % (n = 135) the criterion no success (failure 52,4 %, no failure 47,6 %). The postoperative complication rate was high but comparable with long-term studies: 47,6 % (n = 79) of all patients experienced one or more band-related complications. Slippage (20,5 %, n = 34), pouchdilatation (20,5 %, n = 34) and portdislocation/portdisconnection (12,7 %, n = 21) were the most frequent complications. 33,1 % (n = 55) of the gastric bands were removed without substitution after a median time of 40,7 months (range 0,1 - 163,6 months). This study showed positive long-term effects of LAGB on obesity related comorbidities: 79,4 % (n = 54) of the preoperative hypertensive patients and 72,0 % (n = 18) of the patients with initial type 2 diabetes mellitus had a remission and resolution of the comorbidity at the end of the follow-up. Logistic regression analysis didn´t find objective preoperative parameters that predict a successful long-term outcome after LAGB. The important selection of patients is made difficult and continues to base on subjective parameters (impression of patients` compliance, understanding of the procedure and patients` wish). LAGB is not a first-line option for the surgical treatment of morbid obesity today. However, there are people who prefer LAGB because of its potential reversibility and low mortality. Based on clinical experience, a close postoperative follow-up is necessary to achieve successful long-term results of LAGB. After failure of the procedure (insufficient weight loss or band related complications) surgeons and patients have at least to discuss the band removal and the converting to an alternative obesity surgery procedure. KW - Gastric-banding KW - Magenchirurgie KW - Fettsucht KW - Adipositas KW - Obesity KW - Langzeiteffektivität KW - Long-term efficiency KW - Patientenselektion KW - Selection of patients KW - Bariatrische Chirurgie KW - Bariatric surgery Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-110960 ER - TY - THES A1 - Thies, Elena-Daphne Dorothée T1 - Die Prognose des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms in Abhängigkeit von der zum Erreichen eines erkrankungsfreien Zustands benötigten Zahl der I-131-Therapien T1 - The number of 131-I therapy courses needed to archieve complete remission is an indicator of prognosis in patients with differentiated thyroid carcinoma N2 - Ziel: Abschätzung der Risiken des Rezidivs des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms, der Karzinom-bedingten Mortalität und der Karzinom-bedingten Reduktion der Lebenserwartung in Abhängigkeit von der Anzahl der zum Erreichen eines krankheitsfreien Zustands benötigten I-131-Therapien (Radioiodtherapien) und der für die Krankheitsfreiheit benötigten kumulativen Aktivität. Methoden: Analyse anhand von in der Würzburger Schilddrüsenkarzinom-Datenbank erfassten Verlaufsdaten unter Berücksichtigung eigener zusätzlicher Erhebungen zum follow-up.von 896 Patienten, die nach einer oder mehreren Radioiodtherapien im Therapieverlauf Erkrankungsfreiheit erreichten (negative TSH-stimulierte Thyreoglobulin-Messung in Kombination mit einer negativen I-131-Ganzkörperszintigraphie). Ergebnisse: Die erfassbare Nachsorgedauer betrug in Median 9.0 Jahre (Spannbreite 0.1-31.8 Jahre). Rezidiv-Raten nach 5 und 10 Jahren und am Ende der Nachsorge betrugen 1,0±0,3%, 4,0±0,7% und 6,2±1,1%. Die Schilddrüsenkarzinom-bedingte Sterberate betrug jeweils 0,1±0,1%, 0,5±0,3% und 3,4±1,1%. Mit einer zunehmenden Anzahl von benötigten Radioiodtherapien nahm die Rezidivrate zu (p=0.001). Die Schilddrüsenkarzinom-bedingte Sterblichkeitsrate ist ab 4 benötigten Radioiodtherapien erhöht. Bei Patienten, die nach einer Radioiodtherapie krankheitsfrei waren, finden sich zwischen Niedrig- und Hochrisikopatienten keine Unterschiede bezüglich Rezidiv- und Sterblichkeitsrate. Bei Patienten, die zwei Radioiodtherapien benötigten, waren Rezidiv- und Sterblichkeitsrate der Hochrisikopatienten erhöht. Bezüglich der kumulativ benötigten Aktivität zeigten sich nur bei Patienten, die eine kumulative Aktivität von über 22,2 GBq benötigten, erhöhte Rezidiv- und Sterberaten. Im vorliegenden Studienkollektiv mit einer inhärent guten Prognose zeigte sich eine uneingeschränkte Lebenserwartung unabhängig von der benötigen Anzahl der Radioiodtherapien oder der benötigten kumulativen Aktivität. Fazit: Falls mehr als eine Radioiodtherapie oder eine hohe kumulative I-131 Aktivität benötigt wird, um einen krankheitsfreien Zustand zu erreichen, muss mit einer Rezidiv- und Schilddrüsenkarzinom-bedingten Sterblichkeits-Rate gerechnet werden, vor allem bei Hochrisikopatienten. N2 - Purpose: To assess the risk of differentiated thyroid cancer (DTC) recurrence, DTC-related mortality and life expectancy in relation to the number of courses of 131-I therapy (RIT) and cumulative 131-I activities required to achieve complete remission (CR). Methods: The study was a database review of 1,229 patients with DTC, 333 without and 896 with CR (negative TSHstimulated thyroglobulin and negative 131-I diagnostic wholebody scintigraphy) after one or more courses of RIT. Results: The median follow-up was 9.0 years (range 0.1–31.8 years) after CR. Recurrence rates at 5 years, 10 years and the end of follow-up were 1.0±0.3 %, 4.0±0.7 % and 6.2 ±1.1 %, and DTC-related mortality was 0.1±0.1 %, 0.5± 0.3 % and 3.4±1.1 %, respectively. Recurrence rates also increased with an increasing number of RIT courses required (p=0.001). DTC-related mortality increased from four RIT courses. In patients with CR after one RIT course, there were no differences in recurrence or DTC-related mortality rates between low-risk and high-risk patients. In patients requiring two RIT courses these rates remain elevated in high-risk patients. Recurrence and DTC-related mortality rates were only significantly elevated in those requiring a cumulative activity over 22.2 GBq (600 mCi) from multiple RIT courses for CR. Regardless of the number of RIT courses or activity needed, life expectancy was not significantly lowered. Conclusion: If more than one RIT course is needed to achieve CR, higher recurrence and DTC-related mortality rates are observed, especially in high-risk patients. Patients requiring >22.2 GBq 131-I for CR should be followed in the same way as patients in whom CR is never reached as long-term mortality rates are similar. KW - Differentiated thyroid carcinoma KW - Schilddrüsenkarzinom KW - 131-I Ablation KW - Prognose KW - Überleben KW - Differentiated thyroid carcinoma KW - 131-I ablation KW - prognosis KW - life expectancy Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-110981 N1 - Die Doktorarbeit wurde unter dem englischen Titel: "The number of 131-I therapy courses needed to archieve complete remission is an indicator of prognosis in patients with differentiated thyroid carcinoma.", publiziert. Dies entspricht nicht hundertprozentig der deutschen Übersetzung und enthält schon Ergebnisse. ER - TY - THES A1 - Slotta, Anja Maria T1 - The Role of Protein Kinase D 1 in the regulation of murine adipose tissue function under physiological and pathophysiological conditions T1 - Die Bedeutung von Protein Kinase D 1 in der Funktion von murinem Fettgewebe unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen N2 - Adipocytes are specialized cells found in vertebrates to ensure survival in terms of adaption to food deficit and abundance. However, their dysfunction accounts for the pathophysiology of metabolic diseases such as T2DM. Preliminary data generated by Mona Löffler suggested that PKD1 is involved in adipocyte function. Here, I show that PKD1 expression and activity is linked to lipid metabolism of murine adipocytes. PKD1 gene expression and activity was reduced in murine white adipose tissue upon fasting, a physiological condition which induces lipolysis. Isoproterenol-stimulated lipolysis in adipose tissue and 3T3-L1 adipocytes reduced PKD1 gene expression. Silencing ATGL in adipocytes inhibited isoproterenol-stimulated lipolysis, however, the β-adrenergic stimulation of ATGL-silenced adipocytes lowered PKD1 expression levels as well. Adipose tissue of obese mice exhibited high PKD1 RNA levels but paradoxically lower protein levels of phosphorylated PKD1-Ser916. However, HFD generated a second PKD1 protein product of low molecular weight in mouse adipose tissue. Furthermore, constitutively active PKD1 predominantly displayed nuclear localization in 3T3-L1 adipocytes containing many fat vacuoles. However, adipocytes overexpressing non-functional PKD1 contained fewer lipid droplets and PKD1-KD was distributed in cytoplasm. Most importantly, deficiency of PKD1 in mouse adipose tissue caused expression of genes involved in adaptive thermogenesis such as UCP-1 and thus generated brown-like phenotype adipocytes. Thus, PKD1 is implicated in adipose tissue function and presents an interesting target for therapeutic approaches in the prevention of obesity and associated diseases. N2 - Adipozyten sind spezialisierte Zellen der Wirbeltiere, die das Überleben durch Anpassung an Nahrungsmangel und Nahrungsüberfluss gewährleisten. Eine Dysfunktion von Adipozyten bedingt jedoch die Pathophysiologie von Stoffwechselerkrankungen wie dem T2DM. Vorläufige Ergebnisse von Mona Löfflers Versuchen zeigten, dass PKD1 in der Funktion von Adipozyten involviert ist. Innerhalb dieser Arbeit konnte dargestellt werden, dass die Expression und Aktivität von PKD1 in murinen Adipozyten an den Lipidmetabolismus gekoppelt ist. Beim Hungern von murinem weißen Fettgewebe, einem physiologischen Zustand, der Lipolyse induziert, war die Genexpression von PKD1 reduziert. Isoproterenol-stimulierte Lipolyse führte ebenfalls zu verminderter Expression von PKD1 in murinen weißen Fettgewebe und 3T3-L1 Adipozyten. In ATGL-silenced Adipozyten war die Isoproterenol-stimulierte Lipolyse zwar inhibiert, allerdings wurde die Genexpression von PKD1 durch die β-adrenerge Stimulation ebenfalls vermindert. Fettgewebe von adipösen Mäusen hingegen wiesen hohe PKD1 RNA Level sowie einen niedrigen Proteingehalt der phosphorylierten Form PKD1-Ser916 auf. Fettreiche Ernährung von Mäusen generierte in Fettgewebe jedoch ein weiteres Produkt von PKD1 mit niedrigem Molekulargewicht im Western Blot. Des Weiteren wurde dargestellt, dass konstitutiv aktives PKD1 in 3T3-L1 Adipozyten vorwiegend nuklear lokalisiert war und diese Adipozyten einen hohen Gehalt von Fettvakuolen aufwiesen. Adipozyten, die funktionsloses PKD1 exprimierten, enthielten wenige Lipidtropfen und PKD1-KD war im Cytoplasma verteilt. Vor allem zeigte diese Arbeit, dass die Deletion von PKD1 spezifisch in murinem Fettgewebe die Expression von Genen wie UCP-1 verursachte, die eine Rolle in adaptiver Thermogenese spielen, und dadurch einen brown-like Phänotypen generierte. Zusammenfassend ist PKD1 in die Funktionen von Adipozyten verwickelt und stellt ein attraktives Ziel für therapeutische Ansätze in der Prävention von Übergewicht und damit assoziierten Erkrankungen dar. KW - adipocyte KW - murine KW - pkd KW - Protein Kinase D KW - adipose KW - Protein Kinase D 1 KW - PKD1 Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-179112 ER - TY - THES A1 - Rehm, Alexandra T1 - Etablierung von USP8 und USP48 Mutationen in Zelllinien für Cushing-Syndrom Analysen mittels CRISPR/Cas9 T1 - Establishment of USP8 and USP48 mutations in cell lines for cushing-syndrom analyses with CRISPR/Cas9 N2 - Morbus Cushing ist die häufigste Ursache für endogenes Cushing-Syndrom und führt auf Grund eines kortikotropen Hypophysenadenoms zu einem Glucocorticoid Überschuss und wiederum zu einer hohen Morbidität und Mortalität. Die Ursache hierfür sind unter anderem somatische Mutationen in den Deubiquitinasen USP8 und USP48. Das Ziel dieser Arbeit war es mittels der CRISPR/Cas9-Methode, die Mutationen USP8 und USP48 in Zelllinien zu etablieren und diese für Cushing-Syndrom Analysen zu verwenden. Hierfür wurden in dieser Arbeit gRNAs für USP8 und USP48 designt, welche anschließend in die humane embryonale Zelllinie HEK293AD Zellen transfiziert wurden. Diese Zellen wurden zu monoklonalen Zellen vereinzelt. Ziel war einen Knock-out von USP8 bzw. USP48 zu generieren. Es konnte ein erfolgreicher Zellklon generiert werden mit einem Knock-out von USP48. Ebenfalls konnte ein Genomediting von USP8 in Exon 20 durchgeführt werden. Zusammenfassend konnte die CRISPR/Cas9 Methode für ein M. Cushing-Zellmodells etabliert und eine gute Ausgangsbasis für weitere Experimente (z.B. ein gezielter Knock-in von USP8- und USP48- Mutationen) generiert werden. N2 - Cushing disease (CD) is the most common reason for endogenous Cushing syndrome (CS). It is caused by corticotrope adenoma of the pituitary resulting in hypercortisolism that is associated with high morbidity and mortality. One of the underlying reasons are the activating mutations of the deubiquitinase USP8 and USP48. The objective of this work was to establish the USP8 and USP48 mutations in cell lines by the CRISPR/Cas9 method in order to use them for further CS analyses. Therefore, we designed gRNAs against USP8 and USP48 which were transfected into the human embryonal cell line of HEK293AD cells. Those cells were separated to generate monoclonal cell lines entailing the knock-out of either USP8 or USP48. We successfully provided a cell clone with a knock-out of USP48. Furthermore, we were able to edit the genome of USP8 in exon 20. In summary we were able to establish the CRISPR/Cas9 method for a CD cell model and provided a good baseline for further experiments (i.e., creating a knock-in of USP8 and USP48 mutations). KW - Cushing-Syndrom KW - CRISPR/Cas-Methode KW - Pathogenese KW - Somatische Mutation KW - USP8 KW - USP48 Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-234503 ER - TY - THES A1 - Henning, Judith Esther Kristin T1 - Wirkung einer Gemcitabin-basierten Chemotherapie beim Nebennierenrindenkarzinom und Untersuchung möglicher prädiktiver und prognostischer Marker T1 - Efficacy of a Gemcitabin-based chemotherapy in patients with adrenocortical cancer and assessment of predictive and prognostic factors N2 - Das Nebennierenrindenkarzinom (Adrenocortical Cancer, ACC) ist eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose vor allem in fortgeschrittenen Tumorstadien. Diese Studie untersucht ein großes Kollektiv (n=114) an Patienten mit fortgeschrittenem ACC, die mit einer Gemcitabin (Gem)-basierten Therapie behandelt wurden. Hier zeigte sich eine moderate Wirksamkeit mit einem „clinical benefit“ (definiert als ein progressionsfreies Überleben von vier oder mehr Monaten) bei 18% der Patienten und einer guten Verträglichkeit (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 11% der Patienten). Als mögliche prädiktiver Marker für die Gem-Wirksamkeit und prognostische Marker für das Gesamt-Überleben wurden die große Untereinheit M1 der Ribonukleotidreduktase (RRM1) und der Transmembrantransporter human Equilibrative Nucleosie Transporter 1 (hENT1) untersucht. Keiner der Marker hatte einen prädiktiven Vorhersagewert auf das Ansprechen auf die Gem-basierte Therapie oder das progressionsfreie Überleben nach Beginn der Gem-basierten Therapie. Für die Untersuchung des prognostischen Werts wurden weitere Gewebe untersucht (hENT1 und RRM1 mRNA: 30 ACC, 20 adrenokortikale Adenome (ACA) and 21 normale Nebennieren (nNN), Gewebe für hENT1-Proteinuntersuchung: 303 ACC von 262 Pateinten, 51 ACA, 18 nNN, für RRM1-Proteinuntersuchung: 279 ACC von 238 Patienten, 45 ACA, 12nNN). Es fand sich signifikant weniger hENT1-mRNA und häufiger eine negative hENT1-Protein-Membranfärbung (hENT1m) in ACCs als in ACAs und nNN und tendenziell häufiger negatives hENT1m in Metastasen im Vergleich zu Primärtumoren und Rezidiven. Patienten mit negativem hENT1m hatten ein kürzeres krankheitsspezifisches Überleben und progressionsfreies Überleben unabhängig von der Therapie als Patienten mit positivem hENT1m. Die RRM1-Expression korrelierte nicht mit den Überlebenszeiten unabhängig von der Therapie. Zusammenfassend zeigt eine Gem-basierte Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem ACC eine moderate Wirksamkeit und einer guten Verträglichkeit. Weder hENT1 noch RRM1 eignen sich als prädiktive Markert für die Wirksamkeit einer Gem-basierten Therapie. hENT1 könnte ein möglicher prognostischer Marker für das ACC sein. N2 - Adrenocortical Cancer (ACC) is a rare malignant neoplasm with poor prognosis. In this study, we analyzed 114 patients with advanced ACC who received a treatment with gemcitabin (Gem)-based therapy. We found the Gem-based therapy was generally well tolerated with severe adverse events in only 11% of patients. However, outcomes remained dismal with only 18% of patients experiencing a clinical benefit which was defined as progression-free survival of at least four months. As possible predictive markers for Gem-efficacy and prognostic markers for overall outcome independent of therapy, we evaluated the mRNA and protein expression of human equilibrative transporter 1 (hENT1) and the large subunit of the ribonucleotide reductase (RRM1). Neither one showed any correlations to the efficacy of Gem-based treatment or survival in this trial. Additionally, we compared the expression of mRNA- and protein-expression in different adrenocortical tissues (Tissue for hENT1- and RRM1-mRNA: 30 ACC, 20 adrenocortical adenoma (ACA) and 21 normal adrenal gland (NAG), tissue for protein-expression for hENT1: 303 ACC of 262 patients, 51 ACA, 18 NAG, protein-expression for RRM1: 279 ACC of 238 patients, 45 ACA, 12NAG). We could show that hENT1 mRNA levels were significantly lower and that hENT1 membranous protein (hENT1m) was more often negative in ACC-tissue than in ACA- or NAG-tissue. Additionally, we found that hENT1m tends to be more often negative in metastasis than in recurrent or primary tumors. Patients with negative hENT1m staining had a significantly shorter disease-specific survival and progression-free survival after primary surgery than patients with positive hENT1m staining independent of therapy. Assessment of RRM1 showed no correlation of mRNA or protein expression levels to disease-specific survival or progression-free survival after primary surgery independent of therapy. In conclusion, Gem-based therapy is a well-tolerated and moderately active therapeutic option for patients with advanced ACC. Neither RRM1 nor hENT1 had any predictive value for Gem-based treatment, however, hENT1 mRNA and membranous protein staining could be a promising prognostic biomarker in patients with ACC. KW - Nebennierenrindenkarzinom KW - Gemcitabin KW - hENT1 KW - RRM1 KW - prädiktiver Marker KW - prognostischer Marker KW - hENT1 KW - RRM1 KW - prognostic biomarker KW - predictive biomarker Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-215265 ER - TY - THES A1 - Gronemeyer, Karen T1 - Kardiovaskuläre und renale Komorbiditäten in Zusammenhang mit chronischem Hypoparathyreoidismus T1 - Cardiovascular and Renal Comorbidities in Chronic Hypoparathyroidism N2 - Der cHPT ist eine seltene Erkrankung, die durch zu niedriges Kalzium im Serum aufgrund einer zu geringen PTH-Sekretion über 6 Monate charakterisiert ist. Auch bei Patienten mit einem gut kontrollierten cHPT treten Komorbiditäten und Langzeitkomplikationen auf, die jedoch bisher kaum in prospektiven Studien untersucht wurden. Ziel dieser Arbeit war es daher, im Rahmen einer systematischen und prospektiv erfassten Studie das Auftreten kardiovaskulärer und renaler Komorbiditäten bei Patienten mit cHPT zu untersuchen und mögliche Prädiktoren für diese zu ermitteln. Außerdem erfolgte ein Vergleich mit gematchten Kontrollgruppen der deutschen Normalbevölkerung mithilfe der SHIP-TREND Studie. Patienten mit cHPT zeigten eine signifikant höhere QTc-Zeit, eine höhere Prävalenz für QTc-Zeit-Verlängerung und signifikant höhere systolische und diastolische Blutdruckwerte trotz tendenziell, jedoch nicht signifikant, häufigerer Einnahme antihypertensiver Medikamente. In der Echokardiographie lagen eine geringere linksventrikuläre Masse, eine geringere Prävalenz für linksventrikuläre Hypertrophie und signifikant häufiger Klappenstenosen vor. Eine renale Insuffizienz lag mit 21% der Patienten mit cHPT signifikant häufiger als bei gesunden Kontrollpersonen vor. Die Prävalenz renaler Kalzifikationen betrug 9,6%. Mögliche Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer und renaler Komorbiditäten bei cHPT sind weiterhin unklar. In dieser Studie zeigte sich eine mögliche Assoziation zwischen den Elektrolytstörungen wie Hyperphosphatämie und Hypomagnesiämie, der Hyperkalziurie und dem PTH-Mangel mit valvulären, vaskulären und renalen Kalzifikationen sowie den Blutdruckwerten und der Nierenfunktion. Demnach erscheint eine Überwachung der Serumelektrolyte sowie der Kalziumausscheidung im Urin notwendig und essenziell. Auch die Bedeutung der PTH-Ersatztherapie ist weiterhin im Hinblick auf die Prävention kardiovaskulärer und renaler Erkrankungen unklar. N2 - cHPT is a rare disease characterized by low serum calcium due to insufficient PTH secretion over 6 months. Comorbidities and long-term complications also occur in patients with well-controlled cHPT but have rarely been investigated in prospective studies. The aim of this study was therefore to investigate the occurrence of cardiovascular and renal comorbidities in patients with cHPT as part of a systematic and prospective study and to identify possible predictors for these. In addition, a comparison was made with matched control groups from the normal German population using the SHIP-TREND study. Patients with cHPT showed a significantly higher QTc time, a higher prevalence of QTc time prolongation and significantly higher systolic and diastolic blood pressure values despite a tendency, although not significant, to take antihypertensive medication more frequently. Echocardiography showed a lower left ventricular mass, a lower prevalence of left ventricular hypertrophy and significantly more frequent valve stenosis. Renal insufficiency was significantly more common in 21% of patients with cHPT than in healthy controls. The prevalence of renal calcifications was 9.6%. Possible risk factors for the occurrence of cardiovascular and renal comorbidities in cHPT remain unclear. This study showed a possible association between electrolyte disturbances such as hyperphosphatemia and hypomagnesemia, hypercalciuria and PTH deficiency with valvular, vascular and renal calcifications as well as blood pressure values and renal function. Accordingly, monitoring of serum electrolytes and urinary calcium excretion appears necessary and essential. The significance of PTH replacement therapy also remains unclear regarding the prevention of cardiovascular and renal diseases. KW - Hypoparathyreoidismus KW - Niereninsuffizienz KW - Verkalkung KW - Kardiovaskuläre Krankheit KW - Kardiovaskuläre Komorbiditäten KW - SHIP-TREND KW - renale Kalzifikationen Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360693 ER -