TY - THES A1 - Köchel, Katrin T1 - Sekundärneoplasien bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus T1 - Secondary neoplasms in patients with primary aldosteronism N2 - Der primäre Hyperaldosteronismus ist die häufigste Ursache einer sekundären Hypertonie. Ein Aldosteronüberschuss kann in vitro und in vivo DNA-Schäden verursachen. In einzelnen Fallberichten wurde über eine Koinzidenz des primären Hyperaldosteronismus mit Nierenzellkarzinomen wie auch anderen Tumoren berichtet. Die Prävalenz benigner und maligner Neoplasien bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus wurde bislang jedoch noch nicht untersucht. In der multizentrischen MEPHISTO-Studie wurde die Prävalenz von benignen und malignen Tumorerkrankungen bei 338 Patienten mit bestätigtem primärem Hyperaldosteronismus untersucht. Hypertensive Probanden der populationsbasierten SHIP-Studie dienten als gematchte Kontrollgruppe. Bei 120 (35,5%) der 338 Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus war eine Tumorerkrankung diagnostiziert worden, 30 der Patienten hatten zwei oder mehr Neoplasien. Das Auftreten eines Malignoms wurde bei 9,5% der Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus und bei 6,0% der hypertensiven Kontrollgruppe dokumentiert (p=0,08). Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus und einem Malignom in der Vorgeschichte wiesen bei der Diagnose des primären Hyperaldosteronismus höhere Aldosteronspiegel auf (p=0,009). Es konnte zudem ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Höhe des Aldosteronspiegels und der Malignomprävalenz beobachtet werden (p=0,03). Insgesamt wurden unter den Patienten mit primären Hyperaldosteronismus 158 Neoplasien nachgewiesen, die in 62% der Fälle benigne und in 25% der Fälle maligne waren (14% Neoplasien unbekannter Dignität). Ein Nierenzellkarzinom wurde bei 5 Patienten (13% aller malignen Tumore) diagnostiziert, in der hypertensiven Kontrollgruppe trat kein Nierenzellkarzinom auf. Im Vergleich zur hypertensiven Kontrollgruppe wurde bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus ein Trend hin zu einer erhöhten Prävalenz von Malignomen beobachtet, der beim Nierenzellkarzinom besonders deutlich ausgeprägt und signifikant mit der Höhe des Aldosteronspiegels assoziiert war. N2 - Primary aldosteronism is the most common cause of secondary hypertension. Aldosterone excess can cause DNA damage in vitro and in vivo. Single case reports have reported a coincidence of primary aldosteronism with renal cell carcinoma and other tumors. However, the prevalence of benign and malignant neoplasms in patients with primary aldosteronism has not yet been studied. In the multicenter MEPHISTO study the prevalence of benign and malignant tumors was investigated in 338 patients with confirmed primary aldosteronism. Matched hypertensive subjects from the population based SHIP cohort served as controls. Of the 338 patients with primary aldosteronism, 120 (35.5%) had been diagnosed with a tumor at any time, 30 had two or more neoplasms. Lifetime malignancy occurence was reported in 9.5% of patients with primary aldosteronism and in 6.0% of hypertensive controls (p=0.08). Patients with primary aldosteronism and a history of malignancy had higher baseline aldosterone levels at diagnosis of primary aldosteronism (p=0.009) and a strong association between aldosterone levels and the prevalence of malignancies was observed (p=0.03). In total, 158 neoplasms were identified in the patients with primary aldosteronism, which were benign in 62% and malignant in 25% of cases (14% of unknown dignity). Renal cell carcinoma (RCC) was diagnosed in 5 patients (13% of all malignancies) and was not reported in controls. Compared to hypertensive controls, in patients with primary aldosteronism a trend towards an increased prevalence for malignancies was observed which was particularly obvious for renal cell carcinoma and significantly associated with baseline aldosterone levels. KW - Sekundärtumor KW - Aldosteron KW - Hyperaldosteronismus KW - Endokrinopathie KW - Neoplasma KW - Sekundärneoplasie KW - primärer Hyperaldosteronismus KW - neoplasm KW - aldosterone KW - primary aldosteronism KW - hypertension KW - arterielle Hypertonie Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207156 ER - TY - THES A1 - Norwig, Carla T1 - Expressionsprofil der Tight-Junction-Proteine bei Streptozocin-induzierter Polyneuropathie bei Ratten T1 - Expression profile of tight junction proteins in streptozocin-induced polyneuropathy in rats N2 - Diabetische Polyneuropathie ist die häufigste Folgeerkrankung eines Diabetes mellitus. Bei ca. 20 % der betroffenen Patienten tritt eine schmerzhafte Form der Polyneuropathie auf. Eine intakte Blut-Nerven-Barriere hält im Endoneurium ein spezifisches Milieu aufrecht. Die Dichtigkeit der Blut-Nerven-Barriere (BNB) wird durch Tight Junctions im Perineurium und in endoneuralen Kapillaren hergestellt. Eine Öffnung der BNB in Kombination mit einem algetischen Stimulus ist ein wesentlicher Mechanismus neuropathischer Schmerzen in traumatischen Tiermodellen. Über den Stellenwert von Störungen der BNB bei diabetischer Polyneuropathie wird kontrovers diskutiert. Diese Arbeit beleuchtet funktionelle Änderungen der BNB und die Expression wichtiger Tight-Junction-Proteine in einem Modell für schmerzhafte diabetische Polyneuropathie. Nach Genehmigung durch die Regierung von Unterfranken und unter Einhaltung der ARRIVE-Richtlinien wurde eine experimentelle diabetische Polyneuropathie in Wistar-Ratten durch einmalige intravenöse Gabe von Streptozocin (STZ) induziert. Zwei Wochen nach Diabetesinduktion trat eine mechanische Allodynie auf. Nach acht Wochen war eine selektive Öffnung der BNB für die niedermolekulare Verbindung Fluorescein-Natrium (376 Da) in vivo und ex vivo nachweisbar. Für die makromolekulare Testsubstanz Evans blue Albumin (69 kDa) erwies sich die BNB als intakt. Eine verstärkte endoneurale Ansammlung von Makrophagen wurde immunhistochemisch nicht beobachtet. Die Expression wichtiger Tight-Junction-Proteine in ganzem peripherem Nerv, in Spinalganglien und im Rückenmark wies keine signifikanten Änderungen in der quantitativen Echtzeit-PCR auf. Eine selektive Analyse nach Lasermikrodissektion zeigte jedoch eine Minderexpression von Cldn5 in endoneuralen Gefäßen und Cldn1 im Perineurium nach acht Wochen. Bei STZ-induzierter Polyneuropathie tritt somit eine größenselektive Öffnung der BNB auf, die sich zeitlich deutlich nach dem Beginn mechanischer Allodynie manifestiert. Die Öffnung korreliert mit einer Minderexpression von Cldn1 mRNA perineural und von Cldn5 mRNA in endoneuralen Gefäßen. In der multifaktoriellen Pathophysiologie der diabetischen Polyneuropathie kann die Öffnung der BNB als weiterer schädigender Kofaktor betrachtet werden, der zur Aufrechterhaltung neuropathischer Schmerzen beiträgt. N2 - Diabetic polyneuropathy is the most common complication in diabetes mellitus. Quality of life is severely affected if neuropathic pain occurs. An intact blood nerve barrier (BNB) protects nerves and creates an immune-privileged space inside the endoneurium. Build up by tight junction complexes sealing endoneurial endothelial and perineurial cells, the BNB’s most important components are tight junction proteins. An opening of the BNB with a concomitant algetic stimulus is an important mechanism of neuropathic pain. The relevance of vascular changes and BNB derangements in DPN remains a controversial debate. This project aims to further characterize the BNB in a model of painful diabetic neuropathy and evaluate expression levels of important tight junction proteins. All animal experiments were approved by the Regierung von Unterfranken and were conducted according to ARRIVE guidelines. Intravenous injection of STZ in male Wistar rats elicited high blood glucose levels and mechanical allodynia. Using micromolecular sodium fluorescein either intravenously (in vivo) or perineurally (ex vivo) the BNB tightness was decreased at eight weeks resulting in endoneurial accumulation of the tracer. There was no observable change in barrier tightness after application of Evans blue albumin in vivo nor ex vivo. The expression of important sealing tight junction proteins did not differ significantly in whole sciatic nerve, dorsal root ganglion nor spinal cord. Endoneurial macrophage infiltration was not observed. However, laser-assisted microdissection revealed decreased levels of Cldn1 mRNA in perineurium and Cldn5 mRNA in endoneurial vessels after 8 weeks. Differences between the STZ model and traumatic models of neuropathic pain exist regarding the degree of BNB opening and the involvement of immune cells. In STZ-induced neuropathy a size-selective opening of the BNB occurs several weeks after first signs of mechanical allodynia started. Opening of the BNB correlated with an expression decrease of important tight junction proteins. Despite the time lapse an opening of the BNB could be a pathological factor contributing to the upholding of nerve damage and neuropathic pain. KW - Diabetische Polyneuropathie KW - Schmerzforschung KW - Blut-Nerven-Barriere KW - Tight-Junction-Protein KW - Lasermikrodissektion KW - Neuropathischer Schmerz Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-260894 ER - TY - THES A1 - Gronemeyer, Karen T1 - Kardiovaskuläre und renale Komorbiditäten in Zusammenhang mit chronischem Hypoparathyreoidismus T1 - Cardiovascular and Renal Comorbidities in Chronic Hypoparathyroidism N2 - Der cHPT ist eine seltene Erkrankung, die durch zu niedriges Kalzium im Serum aufgrund einer zu geringen PTH-Sekretion über 6 Monate charakterisiert ist. Auch bei Patienten mit einem gut kontrollierten cHPT treten Komorbiditäten und Langzeitkomplikationen auf, die jedoch bisher kaum in prospektiven Studien untersucht wurden. Ziel dieser Arbeit war es daher, im Rahmen einer systematischen und prospektiv erfassten Studie das Auftreten kardiovaskulärer und renaler Komorbiditäten bei Patienten mit cHPT zu untersuchen und mögliche Prädiktoren für diese zu ermitteln. Außerdem erfolgte ein Vergleich mit gematchten Kontrollgruppen der deutschen Normalbevölkerung mithilfe der SHIP-TREND Studie. Patienten mit cHPT zeigten eine signifikant höhere QTc-Zeit, eine höhere Prävalenz für QTc-Zeit-Verlängerung und signifikant höhere systolische und diastolische Blutdruckwerte trotz tendenziell, jedoch nicht signifikant, häufigerer Einnahme antihypertensiver Medikamente. In der Echokardiographie lagen eine geringere linksventrikuläre Masse, eine geringere Prävalenz für linksventrikuläre Hypertrophie und signifikant häufiger Klappenstenosen vor. Eine renale Insuffizienz lag mit 21% der Patienten mit cHPT signifikant häufiger als bei gesunden Kontrollpersonen vor. Die Prävalenz renaler Kalzifikationen betrug 9,6%. Mögliche Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer und renaler Komorbiditäten bei cHPT sind weiterhin unklar. In dieser Studie zeigte sich eine mögliche Assoziation zwischen den Elektrolytstörungen wie Hyperphosphatämie und Hypomagnesiämie, der Hyperkalziurie und dem PTH-Mangel mit valvulären, vaskulären und renalen Kalzifikationen sowie den Blutdruckwerten und der Nierenfunktion. Demnach erscheint eine Überwachung der Serumelektrolyte sowie der Kalziumausscheidung im Urin notwendig und essenziell. Auch die Bedeutung der PTH-Ersatztherapie ist weiterhin im Hinblick auf die Prävention kardiovaskulärer und renaler Erkrankungen unklar. N2 - cHPT is a rare disease characterized by low serum calcium due to insufficient PTH secretion over 6 months. Comorbidities and long-term complications also occur in patients with well-controlled cHPT but have rarely been investigated in prospective studies. The aim of this study was therefore to investigate the occurrence of cardiovascular and renal comorbidities in patients with cHPT as part of a systematic and prospective study and to identify possible predictors for these. In addition, a comparison was made with matched control groups from the normal German population using the SHIP-TREND study. Patients with cHPT showed a significantly higher QTc time, a higher prevalence of QTc time prolongation and significantly higher systolic and diastolic blood pressure values despite a tendency, although not significant, to take antihypertensive medication more frequently. Echocardiography showed a lower left ventricular mass, a lower prevalence of left ventricular hypertrophy and significantly more frequent valve stenosis. Renal insufficiency was significantly more common in 21% of patients with cHPT than in healthy controls. The prevalence of renal calcifications was 9.6%. Possible risk factors for the occurrence of cardiovascular and renal comorbidities in cHPT remain unclear. This study showed a possible association between electrolyte disturbances such as hyperphosphatemia and hypomagnesemia, hypercalciuria and PTH deficiency with valvular, vascular and renal calcifications as well as blood pressure values and renal function. Accordingly, monitoring of serum electrolytes and urinary calcium excretion appears necessary and essential. The significance of PTH replacement therapy also remains unclear regarding the prevention of cardiovascular and renal diseases. KW - Hypoparathyreoidismus KW - Niereninsuffizienz KW - Verkalkung KW - Kardiovaskuläre Krankheit KW - Kardiovaskuläre Komorbiditäten KW - SHIP-TREND KW - renale Kalzifikationen Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360693 ER - TY - THES A1 - Brohm, Katharina Andrea T1 - (Differential-) Diagnostik bei primärem Hyperaldosteronismus: Ermittlung eines LC-MS/MS-spezifischen Aldosterongrenzwerts für den Kochsalzbelastungstest und Evaluation des Orthostasetests hinsichtlich der Differenzierung von Subgruppen T1 - (Differential) Diagnosis in Primary Aldosteronism: Determination of an LC-MS/MS-Specific Aldosterone Cut-Off Value for the Saline Infusion Test and Evaluation of the Postural Stimulation Test Regarding the Differentiation of Subtypes N2 - Der primäre Hyperaldosteronismus (PA) stellt aktuell den häufigsten Grund für das Vorliegen einer sekundären Hypertonie dar. Der in der Bestätigungsdiagnostik verwendete Kochsalzbelastungstest basiert dabei auf einem fehlenden Absinken der Aldosteronkonzentration im Testverlauf bei Patient:innen mit PA im Vergleich zu Patient:innen mit essentieller Hypertonie (EH). Die Konzentrationsbestimmung erfolgte bisher mittels Immunoassay. Mit der LC-MS/MS steht jedoch mittlerweile eine weitere wichtige analytische Methode in der quantitativen Bestimmung von Steroidhormonen zur Verfügung, welche in dieser Arbeit im Hinblick auf den Kochsalzbelastungstest untersucht wurde. Hohe Bedeutung kommt außerdem der Subtypdifferenzierung des PA zu, da die Ätiologie der Erkrankung wegweisend für die Art der Therapie ist. Das Ziel dieser Studie war einerseits die Ermittlung eines LC-MS/MS-spezifischen Aldosteron-Cut-off-Wertes im Kochsalzbelastungstest und die Evaluation des Nutzens der Bestimmung von Steroidprofilen in der Diagnostik des PA. Zum anderen wurde der diagnostische Nutzen des Orthostasetests zur Unterscheidung von unilateraler und bilateraler Genese bei vorliegendem PA untersucht. Im Rahmen dieser Studien wurden 187 bzw. 158 Patient:innen analysiert, die zwischen 2009 und 2019 bei Verdacht auf oder Vorliegen eines PA im Universitätsklinikum Würzburg vorstellig wurden. Die Diagnose wurde gemäß der aktuellen Leitlinie anhand der Ergebnisse des Kochsalzbelastungstests, NNVKs, Bildgebung und postoperativen Outcomes gestellt. Mithilfe der LC-MS/MS wurden erneut die Aldosteronkonzentrationen der aufbewahrten Serumproben des Kochsalzbelastungstests, sowie ein erweitertes Steroidpanel bestimmt. Unter Verwendung einer ROC-Analyse wurden die jeweils bestehenden Cut-off-Werte optimiert bzw. neu ermittelt. Die mittels Immunoassay bestimmten Aldosteronkonzentrationen lagen um 28 ng/L höher als die mittels LC-MS/MS bestimmten Konzentrationen. Trotzdem lag der neu ermittelte LC-MS/MS-spezifische Aldosteron-Cut-off-Wert für den Kochsalzbelastungstest bei 69 ng/L und damit höher als der für den Immunoassay geltende, optimierte Aldosteron-Cut-off von 54 ng/L. Unter Verwendung des LC-MS/MS- spezifischen Cut-off-Werts erreichte der Kochsalzbelastungstest eine Sensitivität von 78,6% bei einer Spezifität von 89,3%. Die Sensitivität des Immunoassay-spezifischen Cut-off-Werts betrug 95,2% bei einer Spezifität von 86,9%. Das Bestimmen des gesamten Steroidprofils führte zu keiner zusätzlichen diagnostischen Information bei Durchführung des Kochsalzbelastungstests. Bei Betrachtung der gesamten Patient:innenkohorte erreichte der Orthostasetest, basierend auf einem Absinken der Plasmaaldosteronkonzentration nach 4h in Orthostase um ≥ 28% eine Sensitivität von 36,7% bei einer Spezifität von 100%. Wurde das Vorliegen eines gültigen Tests (Cortisolabfall nach 4h ≥ 10%) oder das Vorliegen einer unilateralen Raumforderung in der Bildgebung vorausgesetzt, stieg die Sensitivität des Orthostasetests auf 51,4% bzw. 51,6% bei gleichbleibend hoher Spezifität von 100% an. Abschließend lässt sich sagen, dass der Orthostasetest keine Alternative zum NNVK darstellt, jedoch als einfache, nicht invasive Methode der zusätzlichen Orientierung zur Untersuchung der Ätiologie des PAs dienen kann. Eine prospektive Evaluation der jeweils neu ermittelten Cut-off-Werte wird notwendig sein, um deren Anwendbarkeit im klinischen Alltag zu überprüfen. Außerdem könnte die Bestimmung der Hybridsteroide 18-Oxocortisol und 18-Hydroxycortisol wegweisend für die Genese des PA sein. N2 - Primary aldosteronism (PA) is currently the most common cause of secondary hypertension. The saline infusion test used in confirmatory diagnostics is based on the lack of decrease in aldosterone concentration during the test in patients with PA compared to those with essential hypertension (EH). Until now, concentration determination has been performed using immunoassay. However, LC-MS/MS has now become an important analytical method for the quantitative determination of steroid hormones, which was investigated in this work in relation to the saline infusion test. Subtype differentiation of PA is also of great significance, as the subtype determines the therapy. The aim of this study was to determine an LC-MS/MS-specific aldosterone cut-off value in the saline infusion test and to evaluate the benefit of determining steroid profiles in the diagnosis of PA. Additionally, the diagnostic value of the postural stimulation test to differentiate between unilateral and bilateral disease in the presence of PA was investigated. In these studies, 187 and 158 patients, respectively, who presented with suspected or confirmed PA at the University Hospital Würzburg between 2009 and 2019 were analyzed. The diagnosis was made according to current guidelines based on the results of the saline infusion test, adrenal vein sampling, imaging, and postoperative outcomes. Using LC-MS/MS, aldosterone concentrations of the stored serum samples from the saline infusion test and an extended steroid panel were determined. ROC analysis was used to optimize or newly determine the existing cut-off values. Aldosterone concentrations determined by immunoassay were 28 ng/L higher than those determined by LC-MS/MS. Nevertheless, the newly determined LC-MS/MS-specific aldosterone cut-off value for the saline infusion test was 69 ng/L, which is higher than the optimized aldosterone cut-off of 54 ng/L for the immunoassay. Using the LC-MS/MS-specific cut-off value, the saline infusion test achieved a sensitivity of 78.6% with a specificity of 89.3%. The sensitivity of the immunoassay-specific cut-off value was 95.2% with a specificity of 86.9%. Determining the entire steroid profile did not provide any additional diagnostic information when performing the saline infusion test. Considering the entire patient cohort, the postural stimulation test, based on a decrease in plasma aldosterone concentration after 4 hours in an upright position by ≥ 28%, achieved a sensitivity of 36.7% with a specificity of 100%. When the test was considered valid (cortisol decrease after 4 hours ≥ 10%) or the presence of a unilateral mass on imaging was assumed, the sensitivity of the postural stimulation test increased to 51.4% and 51.6%, respectively, with a consistently high specificity of 100%. In conclusion, the postural stimulation test does not serve as an alternative to adrenal vein sampling but can provide additional information in investigating the subtype of PA as a simple, non-invasive method. A prospective evaluation of the newly determined cut-off values will be necessary to verify their applicability in clinical practice. Additionally, determining the hybrid steroids 18-oxocortisol and 18-hydroxycortisol could be crucial for understanding the subtype of PA. KW - Aldosteronismus KW - Aldosteron KW - primärer Hyperaldosteronismus KW - LC-MS/MS KW - Kochsalzbelastungstest KW - Orthostasetest Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-369382 ER -