TY - THES A1 - Backs, Deborah T1 - Kardiale und pulmonale Verlaufsparameter beim Multiplen Myelom vor und nach Induktionstherapie und Prävalenz der kardialen Amyloidose T1 - Cardiac and pulmonary course parameters in multiple myeloma before and after induction therapy and prevalence of cardiac amyloidosis N2 - Das Multiple Myelom stellt in Deutschland die zweithäufigste hämatologische Neoplasie dar. Im Rahmen der Induktionstherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation werden gehäuft kardiotoxische Substanzen eingesetzt; eine der schwerwiegendsten kardialen Nebenwirkung hierdurch ist die Chemotherapie-induzierte Herzinsuffizienz. In bis zu 10 % der Fälle ist das Multiple Myelom mit einer kardialen Amyloidose (AL-Amyloidose) assoziiert. Deren klinischen Symptomatik kann gehäuft ebenfalls mit Zeichen der Herzinsuffizienz einhergehen. Die Echokardiographie stellt für die Diagnostik der Herzinsuffizienz den Goldstandard dar. Ziel dieser retrospektiven Kohortenstudie (AmcorRetro-Studie) war es durch den Vergleich der echokardiographischen Parameter vor/nach Induktionstherapie mögliche kardiotoxische Effekte und prognostischer Relevanz während der Therapie zu bestimmen. Des Weiteren erfolgte die Evaluation der Prävalenz der kardialen Amyloidose. In einer weiteren Analyse erfolgte pulmonaler Parameter mittels Lungenfunktionsdiagnostik während des Therapieverlaufes. Initial waren 325 Patienten, die im Rahmen der Therapie des Multiplen Myeloms in den Jahren von 2004 bis 2011 mindestens einmal an der Universitätsklinik Würzburg autolog stammzelltransplantiert wurden, eingeschlossen. In der hier vorliegenden Arbeit mit dem Schwerpunkt der echokardiographischen Endpunkte befinden sich 100 Patienten in der Kohorte, bei denen mindestens zwei serielle Echokardiographien (vor und nach Induktion) vorlagen. In der Analyse der echokardiographischen Parameter (Follow-up im Median 13 Monaten) konnte eine signifikante Reduktion der linken Vorhofparameter nachgewiesen werden (LADs: -1,5 mm, p = 0,009; Septumdicke: - 1 mm, p = 0,001). Es gab keine signifikanten Einflüsse auf die linksventrikuläre Pumpfunktion (vor/nach der Therapie ≥ 55%, p = 0,24), allerdings entwickelten drei Patienten eine Abnahme der systolischen Funktion < 50 % (p = 0,08). Im Gegensatz dazu zeigte sich eine signifikante Zunahme der diastolischen Dysfunktion um 16,5 % (p = 0,002). In der univariaten Cox-Regressionsanalyse war eine höhere systolische Pumpfunktion mit einem signifikanten Überleben assoziiert (HR= 0,89; p = 0,05). In unser Kohorte hatten sieben Patienten (N = 7/100) vor Induktion den histologischen Nachweis einer Amyloidose (Prävalenz 7 %), in zwei Fällen mit kardialer Beteiligung (N= 2/100). Im Vergleich der Lungenfunktionsdiagnostik (vor/nach Induktion) zeigte sich eine signifikante Zunahme des Residualvolumens (p = 0,04). In der univariaten Cox- Regressionsanalyse war eine hohe Vitalkapazität sowie hohe Einsekundenkapazität mit einem signifikanten Überlebensvorteil assoziiert. Dieser Trend zeigte sich ebenfalls auch nach trivariater Adjustierung für Alter und Geschlecht (VC in %: HR= 1,0; p= 0,03 und FEV1 in %: HR= 1,0; p = 0,07). Die Studie konnte mit der hier nachgewiesenen Prävalenz von 7 % bestätigen, dass die kardiale Amyloidose eine seltene Folgeerkrankung des Multiplen Myeloms ist. Die Stammzell-transplantation hat sowohl positive (Reduktion LADs, Septumdicke) als auch negative Auswirkungen (Anstieg diastolische Dysfunktion, im Trend Zunahme der Patienten mit eingeschränkter systolischer Funktion) auf die kardiale Funktion. Die systolische Funktion war als einziges prognoserelevant. Unter der Chemotherapie konnte eine Zunahme des Residualvolumens und somit eine direkte Lungenschädigung beobachtet werden. N2 - Multiple myeloma is the second most common haematological neoplasia in Germany. In therapy (induction therapy with autologous stem cell transplantation), cardiotoxic substances are frequently used; one of the most serious cardiac side effects is chemotherapy-induced heart failure. In up to 10 % of cases, multiple myeloma is associated with cardiac amyloidosis (AL amyloidosis). The clinical symptoms of multiple myeloma can also often be accompanied by signs of heart failure. Echocardiography is the gold standard for the diagnosis of heart failure. The aim of this retrospective cohort study (AmcorRetro study) was to determine possible cardiotoxic effects and prognostic relevance during therapy by comparing echocardiographic parameters before/after induction. In addition, the prevalence of cardiac amyloidosis was evaluated. In a further analysis, lung function diagnostics before and after induction therapy were used to check whether changes in lung function parameters occur during therapy. Initially, 325 patients who underwent at least one autologous stem cell transplant at the University Hospital of Würzburg in the years 2004 to 2011 were included in the treatment of multiple myeloma. In this study, which focuses on echocardiographic endpoints, 100 patients were included in the cohort with at least two serial echocardiographies (before and after induction). The analysis of the echocardiographic parameters (follow-up median 13 months) showed a significant reduction of the left atrial parameters (LADs: -1.5 mm, p = 0.009; septum thickness: - 1 mm, p = 0.001). There were no significant influences on left ventricular pump function (before/after therapy ≥ 55%, p = 0.24), however three patients developed a decrease of systolic function < 50% (p = 0.08). In contrast, diastolic dysfunction increased significantly by 16.5% (p = 0.002). In the univariate Cox regression analysis, a higher systolic pump function was associated with significant survival (HR= 0.89; p = 0.05). In our cohort seven patients (N = 7/100) had histological evidence of amyloidosis (prevalence 7 %) before induction, in two cases with cardiac involvement (N = 2/100). A comparison of lung function diagnostics (before/after induction) showed a significant increase in residual volume (by 0.2 L, p = 0.04). In the univariate Cox regression analysis a high vital capacity and a high one-second capacity were associated with a significant survival advantage. This trend was also observed after trivariate adjustment for age and sex (VC in %: HR= 1.0; p= 0.03 and FEV1 in %: HR= 1.0; p = 0.07). With the prevalence of 7 % demonstrated here, the study was able to confirm that cardiac amyloidosis is a rare secondary disease of multiple myeloma. Stem cell transplantation has both positive (reduction in LADs, septum thickness) and negative effects (increase in diastolic dysfunction, and in the trend also increase in patients with impaired systolic function) on cardiac function. Of the echocardiographic parameters, only LVEF was prognostically relevant. During chemotherapy, an increase in residual volume and thus direct lung damage could be observed. KW - Amyloidose KW - kardiale Amyloidose KW - Echokardiographie KW - Lungenfunktionsdiagnostik KW - Multiples Myelom KW - Transthorakale Echokardiographie KW - Lungenfunktionsprüfung Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-185442 ER - TY - JOUR A1 - Perkovic, Vlado A1 - Agarwal, Rajiv A1 - Fioretto, Paola A1 - Hemmelgarn, Brenda R. A1 - Levin, Adeera A1 - Thomas, Merlin C. A1 - Wanner, Christoph A1 - Kasiske, Bertram L. A1 - Wheeler, David C. A1 - Groop, Per-Henrik T1 - Management of patients with diabetes and CKD: conclusions from a "Kidney Disease: Improving Global Outcomes" (KDIGO) controversies conference JF - Kidney International N2 - The prevalence of diabetes around the world has reached epidemic proportions and is projected to increase to 642 million people by 2040. Diabetes is already the leading cause of end-stage kidney disease (ESKD) in most developed countries, and the growth in the number of people with ESKD around the world parallels the increase in diabetes. The presence of kidney disease is associated with a markedly elevated risk of cardiovascular disease and death in people with diabetes. Several new therapies and novel investigational agents targeting chronic kidney disease patients with diabetes are now under development. This conference was convened to assess our current state of knowledge regarding optimal glycemic control, current antidiabetic agents and their safety, and new therapies being developed to improve kidney function and cardiovascular outcomes for this vulnerable population. KW - stage renal-disease KW - converting enzyme-inhibition KW - dietary sodium restriction KW - intensive glucose control KW - albumin excretion rate KW - blood pressure KW - cardiovascular outcomes KW - randomized trial KW - glycemic control KW - receptor KW - antidiabetic agents KW - cardiovascular disease KW - chronic kidney disease KW - diabetes KW - renoprotection KW - antagonist Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-186599 VL - 90 IS - 6 ER - TY - THES A1 - Triebswetter, Susanne T1 - Charakterisierung von Langzeitüberlebenden in einem Kollektiv hämodialysepflichtiger Patienten mit Typ 2 Diabetes T1 - Long-term Survivor Characteristics in Hemodialysis Patients with Type 2 Diabetes N2 - Die Mortalitätsrate von Dialysepatienten ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöht; im Besonderen bei Patienten, die zugleich an einem Diabetes mellitus Typ 2 leiden. Es gibt zahlreiche Studien, die versuchen, Prädiktoren für das Kurz- und Langzeitüberleben von Dialysepatienten zu ermitteln. Studien, die dasselbe für hämodialysepflichtige Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus versuchen, sind jedoch noch selten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Überlebenden der Deutschen Diabetes Dialyse Studie (4D Studie) zu charakterisieren und Überlebenszeitanalysen durchzuführen, um Hypothesen für zukünftige Studien zu generieren und mögliche Risikofaktoren für eine erhöhte Mortalität zu ermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe der Daten der 4D-Studie Überlebenszeitanalysen für 1255 hämodialysepflichtige Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 aus 178 Dialysezentren in Deutschland durchgeführt (mittlere Beobachtungsdauer: 11,5 Jahre). Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität. Mit dem Cox Proportional Hazards Modell wurden Hazard Ratios für zehn ausgewählte Parameter (Alter, Geschlecht, Pflege, Body Mass Index, Albumin, Diabetesdauer, HbA1c, und kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre, periphere vaskuläre Vorerkrankungen) sowohl für das gesamte Kollektiv als auch für nach Geschlecht, Alter und Diabetesdauer aufgeteilte Subgruppen berechnet. Anschließend wurden für alle drei Subgruppen Interaktionsanalysen durchgeführt. Die Überlebenden des gesamten Studienzeitraumes von 11,5 Jahren sind im Durchschnitt jünger und häufiger männlich, haben weniger Vorerkrankungen und sind seltener pflegebedürftig, sind kürzer an Diabetes mellitus erkrankt, das HbA1c ist besser eingestellt und BMI und Serumalbumin liegen höher als bei den Verstorbenen. Pflegebedürftigkeit (HR = 1,199, p = 0,018), ein niedriges Serumalbumin (HR = 0,723, p = 0,002) sowie kardiovaskuläre (HR = 1,423, p < 0,001) und periphere vaskuläre Erkrankungen (HR = 1,549, p < 0,001) erhöhen das Mortalitätsrisiko signifikant. Weibliche Patienten verlieren ihren, in der Gesamtbevölkerung üblichen, Überlebensvorteil (HR = 1,019, p < 0,79). N2 - Data concerning long-term mortality predictors among large, purely diabetic hemodialysis collectives are scarce. With data from a multicenter, prospective, randomized trial among 1255 hemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and its observational follow-up study (the 4D study) the association of ten baseline candidate variables with mortality was assessed by Cox proportional hazards regression. Overall 103 participants survived the median follow-up of 11.5 years. Significant predictors of mortality were age, cardiovascular, and peripheral vascular disease, higher HbA1c and loss of self-dependency. Higher albumin and BMI had protective associations. There was no significant association with sex, diabetes duration and cerebrovascular diseases. Subgroup analyses by age and diabetes duration showed stronger associations of cerebrovascular disease and loss of self-dependency in younger patients. In conclusion long-term mortality risk in patients with T2DM on hemodialysis was associated with higher age, vascular diseases, higher HbA1c, loss of self-dependency and low energy resources, while it does not vary between sexes, diabetes duration and gender. KW - Chronische Niereninsuffizienz KW - Diabetes mellitus KW - Sterblichkeit KW - Risikofaktor KW - Dialyse KW - dialysis KW - diabetes KW - mortality KW - risk factors KW - chronic kidney disease KW - Diabetes Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-189821 ER - TY - THES A1 - Raida, Anna T1 - Messung der Plasmametanephrine mit Immunoassay oder Tandem-Massenspektrometrie zur Diagnose von Phäochromozytomen T1 - Measurements of Plasma Metanephrines by Immunoassay versus LC-MS/MS for Diagnosis of Pheochromocytoma N2 - Die biochemische Diagnostik von Phäochromozytomen und Paragangliomen (PPGL) basiert auf einem gesteigerten Katecholaminmetabolismus in dessen Folge es zu erhöhten Plasmametanephrinkonzentrationen (Normetanephrin NMN und/oder Metanephrin MN) kommt. Die variable endokrine Aktivität der Tumoren sowie Hormonzentrationen im Nanomol-pro-Liter-Bereich stellen hohe Anforderungen an analytische Messmethoden. Nicht oder spät diagnostizierte PPGL können lebensbedrohliche katecholaminerge Krisen verursachen. Demzufolge sind präzise Nachweisverfahren und validierte Messmethoden für die biochemische Diagnostik unerlässlich. Inwiefern die Messverfahren enzymgekoppelter Immunoassay (EIA) und Flüssigkeitschromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) zur Analyse von Plasmametanephrinen in gleichem Maße geeignet sind, ist aufgrund der kontroversen Studienlage unklar. Hierfür wurde eine Substudie im Rahmen der prospektiven monoaminproduzierenden Tumor (PMT)-Studie an fünf europäischen Zentren durchgeführt. Es wurden 341 Patienten (174 Männer, 167 Frauen), darunter 54 Patienten mit PPGL eingeschlossen. Die Blutproben wurden unter Standardbedingungen entnommen und mit beiden Messmethoden in spezialisierten Zentren analysiert. Für den EIA zeigte sich ein negativer Bias von 60% für NMN und 39% für MN. Dieser führte unter Verwendung oberer Grenzwerte nach Herstellerangaben zu einer Sensitivität von 74,1% und einer Spezifität von 98,9%. Für LC-MS/MS wurde eine signifikant höhere Sensitivität von 98,1% und eine Spezifität von 99,7% gezeigt. Die Berechnung der area under the curve (AUC) im Zuge der receiver-operating-characteristic (ROC)-Kurven-Analyse indizierte jedoch eine vergleichbar hohe diagnostische Testleistung für EIA (0,993) und LC-MS/MS (0,985). Durch eine Bias-korrigierte Grenzwertoptimierung stieg die Sensitivität des EIAs auf 96,2% bei einer Spezifität von 95,1% und führte dadurch zu einer vergleichbaren diagnostischen Testqualität wie LC-MS/MS. Fazit: Bei diesem kommerziell erhältlichen EIA resultiert die Verwendung oberer Grenzwerte nach Herstellerangaben in einer insuffizienten Sensitivität. Dies birgt das Risiko, Patienten mit PPGL nicht zu diagnostizieren. Eine Rekalibrierung des EIAs sowie eine Validierung der Referenzintervalle sind erforderlich. N2 - Context: Reports conflict concerning measurements of plasma metanephrines for diagnosis of pheochromocytomas/paragangliomas (PPGL) by immunoassays compared to other methods. Objective: To compare the performance of a commercially available enzyme-linked immunoassay (EIA) with liquid chromatographic tandem mass spectrometric (LC-MS/MS) measurements of metanephrines to diagnose PPGLs. Design: Sub-study of a prospective, multicenter trial to study the biochemical profiles of monoamine-producing tumors Patients: Patients included 174 males and 167 females with suspected PPGL (median age 54 years), of whom 54 had confirmed PPGL. Interventions: Plasma metanephrines were measured by EIA and LC-MS/MS, each in a specialized laboratory. Results: Plasma normetanephrine and metanephrine were measured 60% and 39% lower by EIA than by LC-MS/MS. Using upper cut-offs stipulated for the EIA, diagnostic sensitivity was only 74.1% at a specificity of 99.3%. In contrast, use of similar cut-offs for metanephrine and overall lower age-adjusted cutoffs for normetanephrine measured by LC-MS/MS returned a diagnostic sensitivity and specificity of 98.1% and 99.7%. Areas under receiver-operating characteristic curves, nevertheless, indicated comparable diagnostic performance of the EIA (0.993) and LC-MS/MS (0.985). Diagnostic sensitivity for the EIA increased to 96.2% with minimal loss in specificity (95.1%) following use of cut-offs for the EIA adapted to correct for the negative bias. Conclusions: EIA underestimates plasma metanephrines and diagnostic sensitivity is poor using commonly stipulated cut-offs, resulting in high risk for missing patients with PPGLs. Correction of this shortcoming can be achieved by appropriately determined cut-offs resulting in comparable diagnostic performance of EIA and LC-MS/MS assays. KW - Phäochromozytom KW - Immunassay KW - Tandem-Massenspektrometrie KW - Catecholamine KW - Plasmametanephrine KW - Immunoassay KW - Metanephrin KW - Normetanephrin Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167105 ER - TY - JOUR A1 - Lapa, Constantin A1 - Kircher, Stefan A1 - Schirbel, Andreas A1 - Rosenwald, Andreas A1 - Kropf, Saskia A1 - Pelzer, Theo A1 - Walles, Thorsten A1 - Buck, Andreas K. A1 - Weber, Wolfgang A. A1 - Wester, Hans-Juergen A1 - Herrmann, Ken A1 - Lückerath, Katharina T1 - Targeting CXCR4 with [\(^{68}\)Ga]Pentixafor: a suitable theranostic approach in pleural mesothelioma? JF - Oncotarget N2 - C-X-C motif chemokine receptor 4 (CXCR4) is a key factor for tumor growth and metastasis in several types of human cancer. This study investigated the feasibility of CXCR4-directed imaging with positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) using [\(^{68}\)Ga]Pentixafor in malignant pleural mesothelioma. Six patients with pleural mesothelioma underwent [\(^{68}\)Ga]Pentixafor-PET/CT. 2′-[\(^{18}\)F]fluoro-2′-deoxy-D-glucose ([\(^{18}\)F]FDG)-PET/CT (4/6 patients) and immunohistochemistry obtained from biopsy or surgery (all) served as standards of reference. Additionally, 9 surgical mesothelioma samples were available for histological work-up. Whereas [\(^{18}\)F]FDG-PET depicted active lesions in all patients, [\(^{68}\)Ga]Pentixafor-PET/CT recorded physiologic tracer distribution and none of the 6 patients presented [\(^{68}\)Ga]Pentixafor-positive lesions. This finding paralleled results of immunohistochemistry which also could not identify relevant CXCR4 surface expression in the samples analyzed. In contrast to past reports, our data suggest widely absence of CXCR4 expression in pleural mesothelioma. Hence, robust cell surface expression should be confirmed prior to targeting this chemokine receptor for diagnosis and/or therapy. KW - PET KW - CXCR4 KW - [\(^{68}\)Ga] pentixafor KW - pleural mesothelioma KW - theranostics Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-169989 VL - 8 IS - 57 ER - TY - JOUR A1 - Paschke, Ralf A1 - Lincke, Thomas A1 - Müller, Stefan P. A1 - Kreissl, Michael C. A1 - Dralle, Henning A1 - Fassnacht, Martin T1 - The Treatment of Well-Differentiated Thyroid Carcinoma JF - Deutsches Ärzteblatt International N2 - Background: Recent decades have seen a rise in the incidence of well-differentiated (mainly papillary) thyroid carcinoma around the world. In Germany, the age-adjusted incidence of well-differentiated thyroid carcinoma in 2010 was 3.5 per 100 000 men and 8.7 per 100 000 women per year. Method: This review is based on randomized, controlled trials and multicenter trials on the treatment of well-differentiated thyroid carcinoma that were retrieved by a selective literature search, as well as on three updated guidelines issued in the past two years. Results: The recommended extent of surgical resection depends on whether the tumor is classified as low-risk or high-risk, so that papillary microcar cinomas, which carry a highly favorable prognosis, will not be overtreated. More than 90% of localized, well-differentiated thyroid carcinomas can be cured with a combination of surgery and radioactive iodine therapy. Radio active iodine therapy is also effective in the treatment of well-differentiated thyroid carcinomas with distant metastases, yielding a 10-year survival rate of 90%, as long as there is good iodine uptake and the tumor goes into remission after treatment; otherwise, the 10-year survival rate is only 10%. In the past two years, better treatment options have become available for radioactive-iodine-resistant thyroid carcinoma. Phase 3 studies of two different tyrosine kinase inhibitors have shown that either one can markedly prolong progression-free survival, but not overall survival. Their more common clinically significant side effects are hand-foot syndrome, hypertension, diarrhea, proteinuria, and weight loss. Conclusion: Slow tumor growth, good resectability, and susceptibility to radioactive iodine therapy lend a favorable prognosis to most cases of well-differentiated thyroid carcinoma. The treatment should be risk-adjusted and interdisciplinary, in accordance with the current treatment guidelines. Even metastatic thyroid carcinoma has a favorable prognosis as long as there is good iodine uptake. The newly available medical treatment options for radioactive-iodine-resistant disease need to be further studied. KW - BRAF(V600E) mutation KW - distant metastases KW - papillary KW - guidelines KW - surgery KW - dissection KW - management KW - association KW - cancer KW - radioiodine therapy Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151636 VL - 112 SP - 452 EP - 458 ER - TY - JOUR A1 - Sbiera, Silviu A1 - Tryfonidou, Marianna A. A1 - Weigand, Isabel A1 - Grinwis, Guy C. M. A1 - Broeckx, Bart A1 - Herterich, Sabine A1 - Allolio, Bruno A1 - Deutschbein, Timo A1 - Fassnacht, Martin A1 - Meij, Björn P. T1 - Lack of Ubiquitin Specific Protease 8 (USP8) Mutations in Canine Corticotroph Pituitary Adenomas JF - Plos One N2 - Purpose Cushing’s disease (CD), also known as pituitary-dependent hyperadrenocorticism, is caused by adrenocorticotropic hormone (ACTH)-secreting pituitary tumours. Affected humans and dogs have similar clinical manifestations, however, the incidence of the canine disease is thousand-fold higher. This makes the dog an obvious model for studying the pathogenesis of pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Despite certain similarities identified at the molecular level, the question still remains whether the two species have a shared oncogenetic background. Recently, hotspot recurrent mutations in the gene encoding for ubiquitin specific protease 8 (USP8) have been identified as the main driver behind the formation of ACTH-secreting pituitary adenomas in humans. In this study, we aimed to verify whether USP8 mutations also play a role in the development of such tumours in dogs. Methods Presence of USP8 mutations was analysed by Sanger and PCR-cloning sequencing in 38 canine ACTH-secreting adenomas. Furthermore, the role of USP8 and EGFR protein expression was assessed by immunohistochemistry in a subset of 25 adenomas. Results None of the analysed canine ACTH-secreting adenomas presented mutations in the USP8 gene. In a subset of these adenomas, however, we observed an increased nuclear expression of USP8, a phenotype characteristic for the USP8 mutated human tumours, that correlated with smaller tumour size but elevated ACTH production in those tumours. Conclusions Canine ACTH-secreting pituitary adenomas lack mutations in the USP8 gene suggesting a different genetic background of pituitary tumourigenesis in dogs. However, elevated nuclear USP8 protein expression in a subset of tumours was associated with a similar phenotype as in their human counterparts, indicating a possible end-point convergence of the different genetic backgrounds in the two species. In order to establish the dog as a useful animal model for the study of CD, further comprehensive studies are needed. KW - cytoplasmic staining KW - dogs KW - adenomas KW - pituitary gland KW - pituitary adenomas KW - nuclear staining KW - mutation KW - protein expression Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148020 VL - 11 IS - 12 ER - TY - JOUR A1 - Kirschmer, Nadine A1 - Bandleon, Sandra A1 - von Ehrlich-Treuenstätt, Viktor A1 - Hartmann, Sonja A1 - Schaaf, Alice A1 - Lamprecht, Anna-Karina A1 - Miranda-Laferte, Erick A1 - Langsenlehner, Tanja A1 - Ritter, Oliver A1 - Eder, Petra T1 - TRPC4α and TRPC4β Similarly Affect Neonatal Cardiomyocyte Survival during Chronic GPCR Stimulation JF - PLoS ONE N2 - The Transient Receptor Potential Channel Subunit 4 (TRPC4) has been considered as a crucial Ca\(^{2+}\) component in cardiomyocytes promoting structural and functional remodeling in the course of pathological cardiac hypertrophy. TRPC4 assembles as homo or hetero-tetramer in the plasma membrane, allowing a non-selective Na\(^{+}\) and Ca\(^{2+}\) influx. Gαq protein-coupled receptor (GPCR) stimulation is known to increase TRPC4 channel activity and a TRPC4-mediated Ca\(^{2+}\) influx which has been regarded as ideal Ca\(^{2+}\) source for calcineurin and subsequent nuclear factor of activated T-cells (NFAT) activation. Functional properties of TRPC4 are also based on the expression of the TRPC4 splice variants TRPC4α and TRPC4β. Aim of the present study was to analyze cytosolic Ca\(^{2+}\) signals, signaling, hypertrophy and vitality of cardiomyocytes in dependence on the expression level of either TRPC4α or TRPC4β. The analysis of Ca\(^{2+}\) transients in neonatal rat cardiomyocytes (NRCs) showed that TRPC4α and TRPC4β affected Ca\(^{2+}\) cycling in beating cardiomyocytes with both splice variants inducing an elevation of the Ca\(^{2+}\) transient amplitude at baseline and TRPC4β increasing the Ca\(^{2+}\) peak during angiotensin II (Ang II) stimulation. NRCs infected with TRPC4β (Ad-C4β) also responded with a sustained Ca\(^{2+}\) influx when treated with Ang II under non-pacing conditions. Consistent with the Ca\(^{2+}\) data, NRCs infected with TRPC4α (Ad-C4α) showed an elevated calcineurin/NFAT activity and a baseline hypertrophic phenotype but did not further develop hypertrophy during chronic Ang II/phenylephrine stimulation. Down-regulation of endogenous TRPC4α reversed these effects, resulting in less hypertrophy of NRCs at baseline but a markedly increased hypertrophic enlargement after chronic agonist stimulation. Ad-C4β NRCs did not exhibit baseline calcineurin/NFAT activity or hypertrophy but responded with an increased calcineurin/NFAT activity after GPCR stimulation. However, this effect was not translated into an increased propensity towards hypertrophy but rather less hypertrophy during GPCR stimulation. Further analyses revealed that, although hypertrophy was preserved in Ad-C4α NRCs and even attenuated in Ad-C4β NRCs, cardiomyocytes had an increased apoptosis rate and thus were less viable after chronic GPCR stimulation. These findings suggest that TRPC4α and TRPC4β differentially affect Ca\(^{2+}\) signals, calcineurin/NFAT signaling and hypertrophy but similarly impair cardiomyocyte viability during GPCR stimulation. KW - Apoptosis KW - calcineurin signaling cascade KW - small interfering RNAs KW - G protein coupled receptors KW - hyperexpression techniques KW - heart KW - adenoviruses KW - cardiac pacing Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-178539 VL - 11 IS - 12 ER - TY - THES A1 - Körner, Thomas Samuel T1 - Einfluss einer erhöhten Kochsalzkonzentration in der Infusionslösung der Prädilutions-Hämodiafiltration auf die Entfernung proteingebundener Urämietoxine T1 - Haemodiafiltration at increased plasma ionic strength for improved protein-bound toxin removal N2 - Eine Erhöhung der Ionenstärke im Plasma durch Steigerung der [Na+] schwächt die Bindung proteingebundener Urämietoxine im Plasma, erhöht die Konzentration freier Toxine und macht sie auf diese Weise zugänglich für eine dialytische Elimination. Basierend auf diesen Zusammenhängen wurde ein bestehendes Prädilutions-Hämodiafiltrationsverfahren modifiziert (HDF-IPIS), indem NaCl hyperosmolar der verwendeten Infusionslösung zugesetzt wurde und eine regionale Hypernatriämie im Plasma resultierte. Die klinische Anwendbarkeit, Verträglichkeit und Effizienz der HDF-IPIS wurde in der vorliegenden Studie an acht Dialysepatienten randomisiert, kontrolliert und cross-over im Vergleich zur Hämodialyse (HD) und unmodifizierter Hämodia-filtration (HDF) demonstriert. Bei fehlenden klinischen Symptomen der Unverträglichkeit erzielte die HDF-IPIS verglichen mit der HD eine um 39 % größere Reduktionsratio für freies IS. Im Vergleich zu HD und normaler HDF war die dialytische Clearance von freiem IS bei der HDF-IPIS ebenfalls signifikant größer. Sämtliche Parameter der Hämokompatibilität, einschließlich der Hämolyseparameter, verhielten sich im Wesentlichen nicht anders als bei den Vergleichsbehandlungen. Über die Behandlungsdauer kam es jedoch beim modifizierten HDF-Verfahren zu einer unzureichenden Netto-Na+-Entfernung mit Anstieg der [Na+] im arteriellen Plasma von 132 ± 2 mmol/l auf 136 ± 3 mmol/l. Die vorliegende Pilotstudie zeigt die prinzipielle technische und klinische Durchführbarkeit der HDF-IPIS. Eine effektivere HDF-IPIS mit einer weiteren Steigerung der Toxinentfernung könnte durch eine stärkere Erhöhung der [Na+] im Plasma erzielt werden. Hierfür bedarf es jedoch weiterer Anpassungen am Dialysegerät, wie etwa einer geringeren [Na+] im Dialysat, um eine Kontrolle der Na+-Bilanz zu ermöglichen. N2 - Content: Haemodiafiltration at increased plasma ionic strength for improved protein-bound toxin removal KW - Hämodiafiltration KW - Indoxylsulfat KW - Urämie KW - Ionenstärke KW - Prädilutions-Hämodiafiltration KW - Urämietoxine KW - para-Cresyl-Sulfat Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-178258 ER - TY - THES A1 - Schrader [geb. Siebert], Hanna Mareike T1 - Einfluss des Komplementfaktors C1q auf das Remodelling nach Myokardinfarkt T1 - Influence of complement factor C1q on the remodeling after myocardial infarction N2 - Zur Untersuchung des Einflusses des klassischen Komplementaktivierungsweges auf das Remodelling nach Myokardinfarkt wurden C1qKO-Tiere mit Wildtyp-Tieren (WT) vor und nach Myokardinfarkt echokardiographisch und hämodynamisch untersucht. Nach Myokardinfarkt erfolgten außerdem eine Infarktgrößenbestimmung sowie eine fluoreszenzmikroskopische Messung des Kollagengehaltes. Die Anzahl neutrophiler Granulozyten, Makrophagen sowie apoptotischer Zellen wurde drei Tage nach Myokardinfarkt bestimmt. In der C1qKO-Gruppe zeigten sich vor Myokardinfarkt signifikant höhere Ejektionsfraktionen im Vergleich zur WT-Gruppe. Dies ließ sich nach Myokardinfarkt nicht mehr beobachten. Hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen C1qKO-Gruppe und WT-Gruppe. Ebenso zeigten sich keine Unterschiede in den Parametern Mortalität, Infarktgrößen, Organgewichte, Kollagengehalt des Gewebes, Makrophagenanzahl und Neutrophilenanzahl. Allerdings zeigte sich drei Tage nach Myokardinfarkt eine deutlich geringere Anzahl apoptotischer Zellen in der C1qKO- Gruppe im Vergleich zur WT-Gruppe. Insgesamt lassen sich die beobachteten Effekte aus einer vorherigen Studie bei C3-Defizienz nicht in den C1qKO- Tieren reproduzieren. Die Komplementaktivierung nach Myokardinfarkt ist somit nicht ausschließlich auf eine Aktivität des klassischen Komplementaktivierungsweges zurückzuführen. Vielmehr scheint ein Zusammenspiel aller drei Komplementaktivierungswege sowie zusätzlich eine Komplementaktivierung durch komplementunabhängige Proteasen zum linksventrikulären Remodelling nach Myokardinfarkt beizutragen. N2 - To investigate the influence of the classical complement activation pathway on the remodeling after myocardial infarction, C1qKO animals and wild type animals (WT) were examined echocardiographically and hemodynamically before and after myocardial infarction. Furthermore, infarct size determination and fluorescence microscopic measurements of the collagen content were performed after myocardial infarction. The number of neutrophilic granulocytes, macrophages and apoptotic cells was determined three days after myocardial infarction. Significantly higher ejection fractions were found in the C1qKO group before myocardial infarction compared to the WT group. This was no longer observed after myocardial infarction. There were no significant differences between C1qKO and WT animals. Likewise, there were no differences in the parameters mortality, infarct size, organ weight, collagen content of the tissue, number of macrophages and number of neutrophils. However, three days after myocardial infarction, there was a significantly lower number of apoptotic cells in the C1qKO group compared to the WT group. Overall, the observed effects from a previous study with C3 deficiency cannot be reproduced in the C1qKO animals. Complement activation following myocardial infarction is thus not exclusively due to activity of the classical complement activation pathway. Rather, an interaction of all three complement activation pathways as well as additional complement activation by complement-independent proteases seems to contribute to left ventricular remodeling after myocardial infarction. KW - Herzinfarkt KW - Remodeling KW - Komplement KW - myocardial infarction KW - klassischer Aktivierungsweg KW - remodeling KW - complement system KW - classical activation pathway Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-178552 ER - TY - THES A1 - Gmoser, Johanna T1 - Korrelation der thermographisch gemessenen Augenoberflächentemperatur mit klinischen und echokardiographischen Parametern im Herzinfarktmodell an der Maus T1 - Correlation of the thermographically measured ocular surface temperature with clinical and echocardiographic Parameters in the mouse myocardial infarct model N2 - Die Körpertemperatur kann als Marker für den gesundheitlichen Zustand eines Organismus genutzt werden. Auch beim akuten Myokardinfarkt spielt die Körpertemperatur eine Rolle. Die Aussagekraft von Temperaturdaten hängt dabei von der gewählten Körperstelle und thermodynamischen Aspekten ab. Die rektale Standardmessung ist nicht in der Lage, schnelle Veränderungen der Körpertemperatur zu erfassen, was insbesondere in akuten Krankheitsphasen wichtig sein kann. Dagegen kann die in dem vorliegenden Myokardinfarkt- Langzeitversuch genutzte Messung der Augenoberflächentemperatur (OST) mit einer flexiblen Wärmebildkamera auch schnelle Veränderungen der Körpertemperatur mit hoher Sensitivität erfassen. In dem murinen MI-Modell wurde ein signifikanter Abfall der OST der MI-Tiere bereits eine Stunde nach Operation beobachtet. Im Vergleich zeigten Sham-Tiere im Anschluss an die Operation einen konstanten Temperaturverlauf. Zwischen den rOSTd-Werten 6 h nach der Operation und an Tag 21 sowie Tag 56 erhobenen echokardiographischen Parametern bestanden deutliche Korrelationen. OST-Verlaufsmessungen im Anschluss an einen MI-Eingriff erlauben somit Aussagen über das Outcome der Versuchsmäuse. Zusammenfassend stellt die hier vorgestellte Wärmebildkamera mit aufgesetzter Makrolinse ein hilfreiches Werkzeug für Tierversuche dar. Das flexible Setup eignet sich nicht nur für OST-Messungen, sondern kann auch für exakte thermische Untersuchungen von Versuchstieren und andere qualitative und quantitative Zwecke genutzt werden. Die durch den vorgestellten Ansatz erzielte Stressreduktion bei Temperaturmessungen folgt den etablierten Regeln der 3 R’s für Tierexperimente und erhöht so die wissenschaftliche Qualität von Versuchsergebnissen. N2 - The body temperature can be used as a marker for the state of health of an organism. Also in acute myocardial infarction the body temperature plays a role. The meaningfulness of temperature data depends on the selected body part and thermodynamic aspects. The standard rectal is not able to detect rapid changes in body temperature, which can be particularly important in acute phases of illness. On the contrary, the measurement ocular surface temperature (OST) used in the present long-term myocardial infarction test can also detect rapid changes in body temperature with high sensitivity using a flexible thermal imaging camera. In the murine MI-model, a significant decrease in the OST of MI-animals was observed one hour after surgery. In comparison, sham animals showed a constant temperature after the operation. There were clear correlations between the rOSTd values 6 h after the operation and the echocardiographic parameters collected on day 21 and day 56. OST series measurements after MI-surgery allow statements about the outcome of the experimental mice. As a summary, the presented thermal imaging camera with attached macro lens is a helpful tool for animal experiments. The flexible setup is not only suitable for measuring OST, but can also be used for precise thermal investigation of experiment animals as well as further qualitative and quantitative measurements. The reduction in stress in temperature measurements achieve by the presented approach follows the established rules of the 3 R's for animal experiments and therefore enhances the scientific quality of test results. KW - Myokardinfarkt KW - Wärmebildkamera KW - Augenoberfläche KW - Myokardifarktmodell Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-179069 ER - TY - JOUR A1 - Altieri, Barbara A1 - Sbiera, Silviu A1 - Della Casa, Silvia A1 - Weigand, Isabel A1 - Wild, Vanessa A1 - Steinhauer, Sonja A1 - Fadda, Guido A1 - Kocot, Arkadius A1 - Bekteshi, Michaela A1 - Mambretti, Egle M. A1 - Rosenwald, Andreas A1 - Pontecorvi, Alfredo A1 - Fassnacht, Martin A1 - Ronchi, Cristina L. T1 - Livin/BIRC7 expression as malignancy marker in adrenocortical tumors JF - Oncotarget N2 - Livin/BIRC7 is a member of the inhibitors of apoptosis proteins family, which are involved in tumor development through the inhibition of caspases. Aim was to investigate the expression of livin and other members of its pathway in adrenocortical tumors and in the adrenocortical carcinoma (ACC) cell line NCI-H295R. The mRNA expression of livin, its isoforms α and β, XIAP, CASP3 and DIABLO was evaluated by qRT-PCR in 82 fresh-frozen adrenal tissues (34 ACC, 25 adenomas = ACA, 23 normal adrenal glands = NAG). Livin protein expression was assessed by immunohistochemistry in 270 paraffin-embedded tissues (192 ACC, 58 ACA, 20 NAG). Livin, CASP3 and cleaved caspase-3 were evaluated in NCI-H295R after induction of livin overexpression. Relative livin mRNA expression was significantly higher in ACC than in ACA and NAG (0.060 ± 0.116 vs 0.004 ± 0.014 and 0.002 ± 0.009, respectively, p < 0.01), being consistently higher in tumors than in adjacent NAG and isoform β more expressed than α. No significant differences in CASP3, XIAP and DIABLO levels were found among these groups. In immunohistochemistry, livin was localized in both cytoplasm and nuclei. The ratio between cytoplasmic and nuclear staining was significantly higher in ACC (1.51 ± 0.66) than in ACA (0.80 ± 0.35) and NAG (0.88 ± 0.27; p < 0.0001). No significant correlations were observed between livin expression and histopathological parameters or clinical outcome. In NCI-H295R cells, the livin overexpression slightly reduced the activation of CASP3, but did not correlate with cell viability. In conclusion, livin is specifically over-expressed in ACC, suggesting that it might be involved in adrenocortical tumorigenesis and represent a new molecular marker of malignancy. KW - cancer KW - livin KW - BIRC7 KW - adrenocortical cancer KW - adrenal tumor KW - caspase-3 Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-171887 VL - 8 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Magyar, Attila A1 - Wagner, Martin A1 - Thomas, Phillip A1 - Malsch, Carolin A1 - Schneider, Reinhard A1 - Störk, Stefan A1 - Heuschmann, Peter U A1 - Leyh, Rainer G A1 - Oezkur, Mehmet T1 - HO-1 concentrations 24 hours after cardiac surgery are associated with the incidence of acute kidney injury: a prospective cohort study JF - International Journal of Nephrology and Renovascular Disease N2 - Background: Acute kidney injury (AKI) is a serious complication after cardiac surgery that is associated with increased mortality and morbidity. Heme oxygenase-1 (HO-1) is an enzyme synthesized in renal tubular cells as one of the most intense responses to oxidant stress linked with protective, anti-inflammatory properties. Yet, it is unknown if serum HO-1 induction following cardiac surgical procedure involving cardiopulmonary bypass (CPB) is associated with incidence and severity of AKI. Patients and methods: In the present study, we used data from a prospective cohort study of 150 adult cardiac surgical patients. HO-1 measurements were performed before, immediately after and 24 hours post-CPB. In univariate and multivariate analyses, the association between HO-1 and AKI was investigated. Results: AKI with an incidence of 23.3% (35 patients) was not associated with an early elevation of HO-1 after CPB in all patients (P=0.88), whereas patients suffering from AKI developed a second burst of HO-1 24 hours after CBP. In patients without AKI, the HO-1 concentrations dropped to baseline values (P=0.031). Furthermore, early HO-1 induction was associated with CPB time (P=0.046), while the ones 24 hours later lost this association (P=0.219). Conclusion: The association of the second HO-1 burst 24 hours after CBP might help to distinguish between the causality of AKI in patients undergoing CBP, thus helping to adapt patient stratification and management. KW - acute kidney injury KW - cardiac surgery KW - heme oxygenase-1 KW - cardiopulmonary bypass Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-177250 VL - 12 ER - TY - JOUR A1 - Lapa, Constantin A1 - Reiter, Theresa A1 - Kircher, Malte A1 - Schirbel, Andreas A1 - Werner, Rudolf A. A1 - Pelzer, Theo A1 - Pizarro, Carmen A1 - Skowasch, Dirk A1 - Thomas, Lena A1 - Schlesinger-Irsch, Ulrike A1 - Thomas, Daniel A1 - Bundschuh, Ralph A. A1 - Bauer, Wolfgang R. A1 - Gartner, Florian C. T1 - Somatostatin receptor based PET/CT in patients with the suspicion of cardiac sarcoidosis: an initial comparison to cardiac MRI JF - Oncotarget N2 - Diagnosis of cardiac sarcoidosis is often challenging. Whereas cardiac magnetic resonance imaging (CMR) and positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) with \(^{18}\)F-fluorodeoxyglucose (FDG) are most commonly used to evaluate patients, PET/CT using radiolabeled somatostatin receptor (SSTR) ligands for visualization of inflammation might represent a more specific alternative. This study aimed to investigate the feasibility of SSTR–PET/CT for detecting cardiac sarcoidosis in comparison to CMR. 15 patients (6 males, 9 females) with sarcoidosis and suspicion on cardiac involvement underwent SSTR-PET/CT imaging and CMR. Images were visually scored. The AHA 17-segment model of the left myocardium was used for localization and comparison of inflamed myocardium for both imaging modalities. In semi-quantitative analysis, mean (SUV\(_{mean}\)) and maximum standardized uptake values (SUV\(_{max}\)) of affected myocardium were calculated and compared with both remote myocardium and left ventricular (LV) cavity. SSTR-PET was positive in 7/15, CMR in 10/15 patients. Of the 3 CMR+/PET- subjects, one patient with minor involvement (<25% of wall thickness in CMR) was missed by PET. The remaining two CMR+/PET- patients displayed no adverse cardiac events during follow-up. In the 17-segment model, PET/CT yielded 27 and CMR 29 positive segments. Overall concordance of the 2 modalities was 96.1% (245/255 segments analyzed). SUV\(_{mean}\) and SUV\(_{max}\) in inflamed areas were 2.0±1.2 and 2.6±1.2, respectively. The lesion-to-remote myocardium and lesion-to-LV cavity ratios were 1.8±0.2 and 1.9±0.2 for SUV\(_{mean}\) and 2.0±0.3 and 1.7±0.3 for SUV\(_{max}\), respectively. Detection of cardiac sarcoidosis by SSTR-PET/CT is feasible. Our data warrant further analysis in larger prospective series. KW - sarcoidosis KW - PET KW - SSTR KW - somatostatin receptor KW - DOTATOC Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-175423 VL - 7 IS - 47 ER - TY - THES A1 - Chen, Mengjia T1 - Right Ventricular Dysfunction contributes to Left Ventricular Thrombus Formation in Patients post Anterior Myocardial Infarction T1 - Rechtsventrikuläre Dysfunktion trägt zur linksventrikulären Thrombusbildung bei Patienten nach dem akuten Vorderwandinfarkt bei N2 - Our current data demonstrate that besides the known risk factors, including apical aneurysm, reduced left ventricular longitudinal systolic function (MAPSE) and advanced diastolic dysfunction, Right ventricular dysfunction as determined by reduced tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) or right ventricular fractional area change (RV_FAC) is independently associated with left ventricular thrombus formation in acute anterior myocardial infarction patients, especially in the setting of anterior myocardial infarction without the formation of an apical aneurysm. This study suggests that besides left ventricular abnormalities, right ventricular dysfunction likewise contributes LVT formation in patients with acute anterior myocardial infarction. N2 - Unsere aktuellen Daten zeigen, dass neben den bekannten Risikofaktoren, einschließlich des apikalen Aneurysmas, der verminderten linksventrikulären longitudinalen systolischen Funktion (MAPSE) und der fortgeschrittenen diastolischen Dysfunktion, die durch reduzierte TAPSE oder RV_FAC bestimmte rechtsventrikuläre Dysfunktion unabhängig mit der Thrombusbildung in linkem Ventrikel bei Patienten nach dem akuten Vorderwandinfarkt, insbesondere bei denen ohne apikales Aneurysma assoziert ist. Diese Studie legt nahe, dass neben linksventrikulärer Dysfunktion die rechtsventrikuläre Dysfunktion ebenfalls zur linksventrikulären Thombusbildung bei Patienten mit akutem anteriorem Myokardinfarkt beiträgt. KW - Thrombus KW - Workshop Neue Aspekte zur Linksventrikulären Dysfunktion (1992 : Erbach, Rheingau) KW - Herzinfarkt KW - Vorderwandinfarkt KW - left ventricular thrombus KW - linksventrikulärer Thrombus KW - myocardial infarction KW - Myokardinfarkt KW - Rechtsventrikuläre Thrombusbildung KW - Right ventricular dysfunction Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-204149 ER - TY - THES A1 - Henckel, Kay Yasmin T1 - Klinische Verträglichkeit der Langzeit-Enzymersatztherapie mit rekombinanter α- und β-Agalsidase bei Patienten mit Morbus Fabry T1 - Clinical tolerance of long-term enzyme replacement therapy with recombinant α- and β-Agalsidase in patients with Morbus Fabry N2 - Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte, lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Mangel an α-Galaktosidase A hervorgerufen wird. Der Enzymdefekt führt zu einer progressiven intrazellulären Akkumulation von Glykosphingolipiden, die sich epithelial, glomerulär und interstitiell ablagern. Dadurch kommt es frühzeitig zu Organschäden wie Niereninsuffizienz, Myokardinfarkt und zerebralem Insult. Seit 2001 ist eine exogene Substitution mit humaner, rekombinant hergestellter α-Galaktosidase A (Replagal® und Fabrazyme®) verfügbar. Die vorliegende Dissertation erfasst objektiv, systematisch und standardisiert das in der Praxis relevante Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen unter der Enzymersatztherapie. Zusätzlich werden anhand von Geschlecht, Prämedikation, Lebensalter, Therapie- und Infusionsdauer beide Präparate auf ihre Verträglichkeit miteinander verglichen und ihr Einfluss auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen untersucht. N2 - The dissertation is about the tolerance of long-term enzyme replacement therapy in patients with Morbus Fabry. Also the influence of sex, premedication, age and duration of infusion on the tolerace of replacement therapy was determined. KW - α- und β-Agalsidase KW - Enzymersatztherapie KW - Verträglichkeit der Enzymersatztherapie KW - Morbus Fabry KW - Morbus Fabry KW - enzyme replacement therapy KW - α-Agalsidase KW - β-Agalsidase Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74706 ER - TY - JOUR A1 - Fassnacht, Martin A1 - Sbiera, Silviu A1 - Dexneit, Thomas A1 - Reichardt, Sybille D. A1 - Michel, Kai D. A1 - van den Brandt, Jens A1 - Schmull, Sebastian A1 - Kraus, Luitgard A1 - Beyer, Melanie A1 - Mlynski, Robert A1 - Wortmann, Sebastian A1 - Allolio, Bruno A1 - Reichardt, Holger M. T1 - Influence of Short-Term Glucocorticoid Therapy on Regulatory T Cells In Vivo N2 - Background: Pre- and early clinical studies on patients with autoimmune diseases suggested that induction of regulatory T(Treg) cells may contribute to the immunosuppressive effects of glucocorticoids(GCs). Objective: We readdressed the influence of GC therapy on Treg cells in immunocompetent human subjects and naı¨ve mice. Methods: Mice were treated with increasing doses of intravenous dexamethasone followed by oral taper, and Treg cells in spleen and blood were analyzed by FACS. Sixteen patients with sudden hearing loss but without an inflammatory disease received high-dose intravenous prednisolone followed by stepwise dose reduction to low oral prednisolone. Peripheral blood Treg cells were analyzed prior and after a 14 day GC therapy based on different markers. Results: Repeated GC administration to mice for three days dose-dependently decreased the absolute numbers of Treg cells in blood (100 mg dexamethasone/kg body weight: 2.861.86104 cells/ml vs. 336116104 in control mice) and spleen (dexamethasone: 2.861.96105/spleen vs. 956226105/spleen in control mice), which slowly recovered after 14 days taper in spleen but not in blood. The relative frequency of FOXP3+ Treg cells amongst the CD4+ T cells also decreased in a dose dependent manner with the effect being more pronounced in blood than in spleen. The suppressive capacity of Treg cells was unaltered by GC treatment in vitro. In immunocompetent humans, GCs induced mild T cell lymphocytosis. However, it did not change the relative frequency of circulating Treg cells in a relevant manner, although there was some variation depending on the definition of the Treg cells (FOXP3+: 4.061.5% vs 3.461.5%*; AITR+: 0.660.4 vs 0.560.3%, CD127low: 4.061.3 vs 5.063.0%* and CTLA4+: 13.8611.5 vs 15.6612.5%; * p,0.05). Conclusion: Short-term GC therapy does not induce the hitherto supposed increase in circulating Treg cell frequency, neither in immunocompetent humans nor in mice. Thus, it is questionable that the clinical efficacy of GCs is achieved by modulating Treg cell numbers. KW - Medizin Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74749 ER - TY - THES A1 - Blohm, Elisabeth T1 - Lebensqualität bei Fabry-Patienten: Erhebung mit dem SF-36 Fragebogen T1 - Quality of Life in patients with Fabry's disease: Investigation with the SF-36 questionnaire N2 - Lebensqualität bei Fabry-Patienten: Erhebung mit dem SF-36®Fragebogen Elisabeth Blohm Hintergrund: Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte, lysosomale Speichererkrankung bedingt durch den Mangel an dem Enzym α-Galaktosidase A. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Fabry-Patienten ist im Vergleich zur Normalbevölkerung oder Patienten anderer chronischer Erkrankungen sowohl bei physischen als auch psychischen Aspekten reduziert. Es ist bekannt, dass für den Morbus Fabry typische Symptome, wie Schmerzen oder Dysfunktionen lebenswichtiger Organe, wie Herz- und Niereninsuffizienz, sowie frühzeitige Schlaganfälle zu einer signifikant verringerten gesundheitsbezogenen Lebensqualität beitragen. Fragestellung: Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe des SF-36-Fragebogens die gesundheitsbezogene Lebensqualität einer großen Kohorte von Fabry-Patienten zum Zeitpunkt der ersten Vorstellung in einem spezialisierten Fabry Zentrum zu ermitteln. Gleichzeitig sollten begleitende Faktoren identifiziert werden, die mit den verschiedenen Dimensionen der psychischen und physischen Funktionsfähigkeit assoziiert sind. Dabei legten wir einen Schwerpunkt auf die Nierenfunktion. Methoden: Es wurden 99 Patienten mit Morbus Fabry eingeschlossen. Wir untersuchten die Daten des ersten Besuchs in unserem Fabry-Zentrum. Die Patientencharakteristika der Studienteilnehmer und die verschiedenen Skalen der HRQoL wurden über die CKD-Stadien unter Verwendung von ANOVA, Kruskal-Wallis-Test, χ²-Test und Fisher’s-exact-Test verglichen. Die mit den verschiedenen Dimensionen der HRQoL assoziierten Faktoren wurden mittels einer linearen Regressionsanalyse untersucht. Im multivariaten Modell wurden die folgenden Variablen in das Modell aufgenommen: Alter, Geschlecht, Nierenfunktion, Schmerzen, Schmerztherapie und vaskuläres Ereignis. Ergebnisse: Die meisten Patienten, besonders die meisten Frauen, hatten eine erhaltene Nierenfunktion, wohingegen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit höherer Wahrscheinlichkeit männlich waren. Alle Patienten, die einer RRT erhielten, waren männlich; zwei von ihnen erhielten eine Nierentransplantation, sieben waren unter Dialyse. Eine eingeschränkte Nierenfunktion, besonders die Notwendigkeit einer RRT war über allen Skalen mit einer deutlichen Reduktion der HRQoL assoziiert. Desweiteren waren männliches Geschlecht, Schmerzen und Schmerztheapie signifikant und deutlich mit niedrigeren Werten in den SF-36-Skalen assoziiert. Im multivariaten Modell stellten sich eine eingeschränkte Nierenfunktion und Schmerzen als die Hauptfaktoren für reduzierte Werte in den physikalischen Kategorien heraus (körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenfunktion, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung und körperlicher Summenwert). Im Gegensatz dazu stellte sich heraus, dass die Notwendigkeit einer RRT mit reduzierter HRQoL in den psychischen und sozialen Kategorien assoziiert war. Schlussfolgerung: In dieser großen Kohorte von Fabry-Patienten aus einem Zentrum war die chronische Nierenerkrankung, besonders die Notwendigkeit einer RRT, ein entscheidender Faktor mir eine reduzierte HRQoL in physischen und psychisch/sozialen Aspekten des Lebens. Außerdem hatten Schmerzen eine unabhängige Beziehung mit niedrigeren Werten der physischen Skalen. Neben der Enzymersatztherapie könnten eine optimale Behandlung der Nierenerkrankung, sowie eine effektive Schmerztherapie helfen, die HRQoL von Fabry-Patienten zu verbessern. N2 - Health Related Quality of Life in Patients with Fabry Disease: Investigation with the SF-36® questionnaire Elisabeth Blohm Background Fabry disease is an X-linked lysosomal storage disorder caused by a deficiency of the enzyme α-galactosidase A. Health related quality of life (HRQoL) in patients with Fabry disease is reduced when compared to the healthy population and to other chronic diseases in physical as well as mental aspects of well-being. Fabry specific symptoms such as pain, vital organ dysfunction including heart and renal failure or premature strokes are known to contribute significantly to impaired HRQoL Aims The purpose of the current study was to characterize HRQoL as assessed by the SF-36® questionnaire in a large cohort of patients with Fabry disease of a single center. We aimed to identify factors associated with the various dimensions of physical and mental functioning, with a focus on kidney function. Methods 99 patients with Fabry disease were enrolled. We analyzed data from the first visit at our center. Characteristics of study participants and the different scales of HRQoL were compared across CKD stages (eGFR >60 ml/min vs. eGFR <60 ml/min vs. renal replacement therapy) using ANOVA, Kruskal-Wallis test, χ²- test, and Fisher’s exact test. Factors associated with the various dimensions of HRQoL were examined using linear regression analysis. In multivariate analyses, the following variables were included in the model: age, gender, kidney function, pain, pain-therapy, and vascular event. Results Most of the patients, in particular most women, had preserved kidney function, whereas patients with impaired kidney function were more likely to be male. All patients receiving RRT were of male gender, of which two underwent kidney transplantation and seven received dialysis. Impaired kidney function, particularly the need of RRT, was associated with markedly reduced HRQoL across all scales. Furthermore, male gender, pain and pain-therapy were significantly and meaningfully associated with lower scores on the SF-36 scales. In multivariate modeling, impaired kidney function and pain emerged as the main factors associated with lower scores in physical aspects of life (physical functioning, role physical, bodily pain, general health, PCS). In contrast, only the need for RRT was found to be associated with reduced HRQoL in mental/social parameter dimensions. Conclusion In this large cohort of Fabry patients recruited in a single center, chronic kidney disease, particularly the need of RRT, was a crucial factor for reduced HRQoL in physical and mental/social aspects of life. Furthermore, pain was independently related to lower scores on physical scales. Aside from enzyme replacement therapy, optimal treatment of kidney disease and an effective pain therapy may help to improve HRQoL in Fabry patients. KW - Lebensqualitaet KW - SF-36 Health survey KW - Morbus Fabry KW - Fabry's disease KW - SF-36 questionnaire Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71483 ER - TY - THES A1 - Gaudron, Philipp T1 - Differenzierung von frischen und alten linksventrikulären Thromben mittels Gewebedoppler- Echokardiographie T1 - Differentiation Between Fresh and Old Left Ventricular Thrombi by Deformation Imaging N2 - Nach einem fulminanten Myokardinfarkt können sich, basierend auf Veränderungen der Blutströmungseigenschaften im Bereich von dys- /akinetischen Bereichen und Aneurysmen des linken Ventrikels, Thromben bilden. Da ein frischer Thrombus mit einem hohen Risiko für eine systemische Embolie einhergeht (13%) und eine umgehende Vollantikoagulation des betroffenen Patienten erfordert, wäre es von klinischer Bedeutung eine Untersuchungsmethode zur Verfügung zu haben, mit der man frische von alten Thromben eindeutig unterscheiden kannIm Rahmen dieser Studie wurden innerhalb von 2 Jahren 52 Patienten mit linksventrikulären Thromben nach Myokardinfarkt untersucht. Es wurden eine echokardio-graphische Standarduntersuchung und zusätzlich Gewebedoppleraufnahmen angefertigt. Alle Studienteilnehmer wurden auf 2 verschiedene Studienteile aufgeteilt. In Studienteil 1 (n= 20) wurden die detektierten Thromben anhand der bekannten Altersanamnese des Thrombus als frisch (<3 Monate) oder alt (>3 Monate) klassifiziert. In Studienteil 2 (n=32) wurden die echokardiographischen Datensätze der Patienten ohne Kenntnis der individuellen Krankheitsgeschichte, von einer untersucherunabhängigen Person analysiert und ausgewertet. Die Thromben wurden anhand der in Studienteil 1 gewonnen Erkenntnisse als frisch (n=17) oder alt (n=15) klassifiziert. Alle Patienten erhielten unabhängig vom Alter des Thrombus eine Therapie mittels Phenprocoumon zur systemischen Vollantikoagulation.Die Patienten des 2. Studienteils wurden nach 6 Monaten zu einem Follow-Up eingeladen. Im Rahmen eigener Vorarbeiten im 1. Studienteil konnte gezeigt werden, dass der signifikanteste Unterscheidungsparameter zwischen Thromben verschiedenen Alters in der Messung der Strain- Rate (SR 1/s)zu finden war. Hierzu wurde der maximale SR- Peak in der isovolumetrischen Relaxationsperiode gemessen. Es ließ sich bei einem Cut-off Wert von 1s-1 eine eindeutige Klassifikation nach Frisch und Alt durchführen. Im Rahmen der Follow-Up Untersuchungen nach 6 Monaten sahen wir alle 32 Patienten erneut. Es konnte gezeigt werden, dass die Thromben die anhand der geschilderten Kriterien als frisch (SR- Peak ≥ 1s-1) klassifiziert worden waren, sich in 16 von 17 Fällen unter antikoagulativer Therapie aufgelöst hatten. In 1 von 17 Fällen fand eine Größenreduktion um mehr als 50% statt und das Residuum entsprach den Kriterien für einen alten Thrombus. Die als alt (SR- Peak < 1s-1) klassifizierten Thromben konnten, ebenfalls unter Therapie mit Phenprocoumon, in 14 von 15 Fällen unverändert in Ihrer Position, Größe, Morphologie und Verformungseigenschaft gefunden werden. Es konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass nach Durchführung der beschriebenen Messmethoden und somit unter Kenntnis des Alters eines Thrombus, eine Wahrscheinlichkeit zur Auflösung von Thromben angegeben werden kann. Für einen frischen Thrombus unter Therapie mit Phenprocoumon liegt diese Wahrscheinlichkeit bei 95 %. Patienten mit alten Thromben profitieren bezogen auf die Auflösung von Thromben nicht von einer Therapie mit Phenprocoumon. N2 - Background. Non-invasive echocardiographic differentiation between old and fresh left ventricular intracavitary thrombi after myocardial infarction would be of clinical importance for estimating the risk of systemic embolisation and thus, the need of anticoagulation. Methods. Between 2007 and 2009, 52 patients (41-87 years old) with echocardiographic documented LV thrombus after myocardial infarction were included in this two parted study: In the first part, 10 patients, each with a definite diagnosis of fresh or old thrombus, were included. In the second part, 32 consecutive patients with an incident thrombus after myocardial infarction detected by echocardiography (unknown thrombus age) were included and followed for 6 months with administration of Phenprocoumon throughout follow up. Data on medical history, standard echocardiography, strain-rate-imaging and magnetic resonance tomography were analyzed in all patients. Results. In part 1study, analysis of thrombus deformation revealed that the most rapid change in strain occurred in the isovolumetric relaxation period during rapid decreased cavity pressure. Fresh (thrombus age-range: 5-27 days) and old thrombus (thrombus age-range: 4-26 months) could be clearly differentiated by peak strain-rate during isovolumetric relaxation period without overlap (cut off value 1 s-1). In part 2 study, 17 thrombi were classified as “echocardiographically fresh” (=strain-rate>1 s-1) and 15 as “echocardiographically old”. After six month follow-up, 16 of the 17 thrombi disapperead in the fresh thrombi group (94%) and the remaining one thrombus size was diminished by more than 50% (presenting strain-rate pattern of an old thrombus). In contrast, 14 out of the 15 thrombi could be documented during follow up in the old thrombus group. In addition, the thrombus stiffness was calculated by an approximation of Hooke’s law in 16patients with mitral insufficiency: E=dP/dtMIN/SR (dP/dtMIN derived from mitral insufficiency), stiffness was significantly positively correlated with thrombus age (r=0.79; p<0.001). Conclusion. Fresh and old intracavitary thrombi can be reliably differentiated by deformation-imaging. Moreover, in fresh thrombi Phenprocoumon results in thrombus resolution in most patients. KW - Kardiologie KW - B-scan-Ultraschallkardiographie KW - Doppler-Echokardiographie KW - Ultraschallkardiographie KW - Time-motion-Ultraschallkardiographie KW - Gewebedoppler KW - Strain KW - Strainrate KW - TVI KW - Strain-Rate KW - Strain KW - tissue velocity imaging KW - Thrombi KW - infarction Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71175 ER - TY - THES A1 - Fischer, Regina Maria T1 - Einfluß verschiedener extrakorporaler Dialyseverfahren auf endotheliale Vorläuferzellen T1 - Endothelial progenitor cells in patients on extracorporeal maintenance dialysis therapy N2 - Zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen, kurz EPCs, werden als Biomarker für kardiovaskuläre Erkrankungen genutzt. In einer prospektiven, randomisierten Cross-over-Studie wurden 18 chronische Dialysepatienten während jeweils vier Wochen mit Low-Flux-HD, High-Flux-HD sowie Hämodiafilatration behandelt. EPCs wurden zu Beginn sowie am Ende jedes Intervalls bestimmt. Trotz deutlicher Unterschiede bezüglich der Toxinentfernung im mittelmolekularen Bereich zeigte sich kein Einfluss auf Qualität und Quantität der EPCs N2 - The number and function of endothelial progenitor cells (EPCs) are associated with the cardiovascular risk. In a prospective, randomized, cross-over trial, 18 maintenance dialysis patients were subjected to four weeks of each low-flux HD (LF-HD), high-flux HD (HF-HD), and online predilution hemodiafiltration (HDF). EPCs were determined at baseline and at the end of each four-week period. Despite a clear separation in middle molecular uremic toxin removal, there was no difference found in the effects of LF-HD, HF-HD, and HDF on EPCs KW - endotheliale Vorläuferzellen KW - Dialyse KW - Urämietoxine KW - endotheliale Vorläuferzellen KW - Dialyse KW - Urämietoxine KW - endothelial progenitor cells KW - hemodialysis KW - uremic toxins Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71353 ER - TY - THES A1 - Hubertus, Klaus Valentin T1 - Sensitive Messung von Superoxidanionen in kardiovaskulären Geweben T1 - Sensitive Measurement of superoxide anion in cardiovascular tissue N2 - Superoxidanionen (O2˙‾) sind eine von mehreren sogenannten reaktiven Sauerstoffspezies, die im menschlichen Körper intra-, aber auch extrazellulär vorkommen. Verschiedene Enzyme, z.B. in der mitochondrialen Atmungskette, die NADPH-Oxidase oder endotheliale NO-Synthasen bilden O2˙‾. Da es sich um eine sehr reaktive Substanz handelt, die mit der DNA sowie mit Proteinen und Lipiden interagiert und diese schädigen kann, spielt sie bei kardiovaskulären Erkrankungen wie etwa der chronischen Herzinsuffizienz, Hypertonie oder Arteriosklerose eine große Rolle, ist aber auch an vielen anderen Erkrankungen wie z.B. dem Diabetes mellitus pathophysiologisch beteiligt. Dies macht verständlich, dass es für die Forschung von entscheidender Bedeutung ist, Methoden zu entwickeln, die zur Erkennung und Quantifizierung von O2˙‾ geeignet sind. Bereits heute gibt es verschiedene Methoden, O2˙‾ nachzuweisen. Jede dieser Methoden hat jedoch ihre ganz spezifischen Vor- aber auch Nachteile. Wir haben eine neue, einfache, sehr schnelle und sensitive HPLC-Methode mit einem internen Standard entwickelt, mit der die O2˙‾-Produktion in Endothelzellen und aortalem Gewebe gut zu messen ist. Sie beruht auf der Tatsache, dass Dihydroethidium (DHE) mit O2.- zu 2-Hydroxyethidium (2-OH-E+) reagiert. Nach Trennung mittels HPLC wurde die Menge an entstandenem 2-OH-E+ durch einen elektrochemischen Detektor gemessen. Die Proben wurden durch isokrate Elution aufgetrennt, was bisher bei der Detektion von 2-OH-E+, DHE und O2˙‾ mit vielen Nachteilen verbunden war. Durch eine spezielle mobile Phase, die ein Ionen-Paar-Reagens enthielt, konnte diese Form der Elution nun auch zur Erkennung von O2˙‾ angewandt werden. DHE und seine Reaktionsprodukte konnten nicht nur eindeutig aufgetrennt werden, sondern die Auftrennung erfolgte auch sehr schnell in nur etwa 15min, was gegenüber älteren Methoden einen eindeutigen Zeitvorteil bringt. Anstatt zwei benötigten wir darüber hinaus nur eine Pumpe, was ebenfalls ein Vorteil der isokraten Elution ist. Wir erreichten auch über längere Messreihen stabile Bedingungen, da für die isokrate Elution die mobile Phase nicht verändert werden muss. Des Weiteren haben wir 3,4-Dihydroxyzimtsäure als internen Standard eingeführt, der sich hinsichtlich seiner Retentionszeit als sehr geeignet erwies und mit einem elektrochemischen Detektor klar und eindeutig nachweisbar war. Dies bietet große Vorteile gegenüber Methoden ohne internen Standard. Veränderungen der Konzentrationen von DHE, 2-OH-E+ und Ethidium aufgrund von Verdampfen des Lösungsmittels Methanol können ebenso erkannt werden wie Ungenauigkeiten während der Präparation sowie Schwankungen im HPLC-System, wie sie etwa bei langen Messreihen durch Auswaschungs-Effekte oder Verunreinigungen auftreten können. Da sich die Konzentration des internen Standards 3,4-Dihydroxyzimtsäure stets mitverändert, können die Messwerte normalisiert werden und somit die Verfälschungen aufgehoben werden. Dem zu Folge sind Messungen mit einem internen Standard gegenüber solchen ohne internen Standard deutlich valider. Sowohl die Stimulation von humanen aortalen Endothelzellen (HAEC) mit Glukose bzw. Tumornekrosefaktor α, als auch die Infusion von Angiotensin II bei männlichen Mäusen mit anschließender Untersuchung der Aorta führt bekanntermaßen zu einem Anstieg von O2˙‾. Dieser Effekt konnte nun auch mit unserer neu etablierten HPLC-Methode nachgewiesen werden. Ebenfalls war ein Anstieg des aortalen O2˙‾-Spiegels bei Ratten nach induziertem Myokardinfarkt bereits in mehreren früheren Arbeiten beschrieben worden. Dieser lag auch bei Messung mit unserer neu etablierten HPLC-Methode eindeutig vor. Die Signale waren hierbei für die untersuchten Substanzen 2-OH-E+, DHE sowie für den internen Standard 3,4-Dihydroxyzimtsäure eindeutig und gut voneinander getrennt. Zusammenfassend konnte somit gezeigt werden, dass sich anhand mehrerer etablierter in vitro und in vivo Modelle erhöhter Sauerstoffradikal-Produktion der Anstieg von O2˙‾ auch mit unserer neuen Variante der HPLC mit isokrater Elution, internem Standard und Messung mittels elektrochemischem Detektor nachweisen ließ. Es handelt sich um eine zuverlässige und sensitive Methode, die zusätzliche Vorteile für die Messung von O2˙‾ mit sich bringt. N2 - A new method of measuring superoxid anion in cardiovasvascular tissue. KW - HPLC KW - Sensitivität KW - Hyperoxidion KW - Superoxidanion KW - Dihydroethidium KW - HPLC KW - Sensitivity KW - Hyperoxidion Dihydroethidine Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70162 ER - TY - THES A1 - Fröhlich, Kilian T1 - Die Komorbidität von chronisch systolischer Herzinsuffizienz und chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung: Bedeutung und Konsequenzen unter besonderer Berücksichtigung geschlechtsspezifischer Aspekte T1 - The comorbidity of chronic heart failure and COPD: Importance, consequences and gender aspects N2 - Die Prävalenz der chronisch obstruktiven pulmonalen Erkrankung (COPD) bei der systolischen Herzinsuffizienz (HF) wird in der Literatur mit bis zu 20-30% angegeben. Die meisten Publikationen leiteten die Diagnose einer COPD aus anamnestischen Angaben ab, die tatsächliche Prävalenz der spirometrisch bestätigten COPD bei komorbider Herzinsuffizienz war bislang unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Anteile der Patienten mit anamnestischer COPD sowie mit spirometrisch verifizierter Obstruktiver Ventilationsstörung (OVS) bei einer großen Kohorte von Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz zu ermitteln, Charakteristika beider Patientengruppen miteinander zu vergleichen und geschlechtsspezifische Unterschiede aufzudecken. Im Rahmen einer retrospektiven Substudie der INH (Interdisziplinäres Netzwerk Herzinsuffizienz) - Studie wurden Lungenfunktionsanalysen, echokardiographische und anamnestische Befunde von insgesamt 632 Patienten ausgewertet. Die Patienten stellten sich hierzu 6 Monate nach stationärer Behandlung, die aufgrund einer kardialen Dekompensation erfolgt war, in der Herzinsuffizienzambulanz der Universitätsklinik vor. Die Prävalenz der anamnestischen COPD lag in unserem Kollektiv bei 24%. Spirometrisch liess sich eine Obstruktion aber nur bei 16% aller Patienten (98/632) bestätigen. Der positiv prädiktive Wert der anamnestischen COPD zur Vorhersage der spirometrisch bestätigen Atemwegsobstruktion lag mit 0,32 noch unterhalb der zufälligen Ratewahrscheinlichkeit von 0,5. Damit war die anamnestische COPD in 68% der Fälle nicht zutreffend diagnostiziert. Eine COPD konnte zudem bei mehr als der Hälfte aller Patienten mit anamnestischer COPD (83/151, entsprechend 55%), spirometrisch ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen mit anamestischer COPD war eine häufigere Einnahme von Schleifendiuretika bei vermehrtem Auftreten klinischer Stauungszeichen zu verzeichnen. Ferner erhielten Frauen (72 vs. 89%, P<0,01), nicht jedoch Männer mit OVS weniger häufig einen Betablocker, was sowohl als Ursache als auch als Konsequenz einer häufigeren (subklinischen) kardialen Dekompensation angesehen werden könnte. Weitere Hinweise darauf, dass v.a. bei Frauen oft keine „echte“, auf Nikotinabusus zurückzuführende COPD vorlag, finden sich bei der Betrachtung des Nichtraucheranteils bei der geschlechtsvergleichenden Analyse Frauen vs. Männer (66,7 vs. 26,5; P<0,01) bzw. bei der Subgruppenanalyse Frauen mit vs. ohne OVS (72,7 vs. 73,5; P=0,57). Die Komorbidität von OVS und Herzinsuffzienz hatte hingegen bei Männern besonders auf die physische Komponente der Lebensqualität negative Auswirkungen (SF 36 Physische Funktion Männer mit vs. ohne OVS 50 vs. 62, P<0,01). In einer Subgruppenanalyse von 278 Patienten, die aufgrund einer kardialen Dekompensation stationär behandelt wurden, und von denen bei 52 denen während des Aufenthaltes spirometrisch eine OVS festgestellt wurde, war die Obstruktion 6 Monate nach Entlassung bei der Hälfte der Patienten nicht mehr nachweisbar. In der multivariaten logistischen Regression waren nur bodyplethysmographischen Parameter wie das Residualvolumen (RLV), das Intrathorakale Gasvolumen (ITGV) und die Totale Lungenkapazität (TLC), nicht jedoch die spirometrischen Messparameter FEV1, FVC und FEV1/FVC prädiktiv für die Persistenz der OVS 6 Monate nach Entlassung. Unsere Daten belegen, dass bei Herzinsuffizienz die anamnestische COPD nur unzureichend mit der spirometrisch nachgewiesenen Obstruktion korreliert. Die COPD bei Herzinsuffizienz wird häufig überschätzt und somit ohne Indikation mit inhalativen Antiobstruktiva therapiert. Auch kommen Betablocker entgegen den Empfehlungen der Leitlinien bei Vorhandensein einer obstruktiven Ventilationsstörung sowie einer Herzinsuffizienz bei Frauen seltener zum Einsatz. Oft ist eine kardiale Stauung und nicht die COPD Ursache einer nachweisbaren Obstruktion. Zur korrekten Diagnose bei OVS und vermuteter kardialer Stauung sind Parameter der Bodyplethysmographie wie das RLV oder ITGV, die bei Erhöhung einen verlässlichen Hinweis auf eine zugrunde liegende COPD liefern, hilfreich. Nach diesen Daten erscheint bei Herzinsuffizienzpatienten mit Verdacht auf eine obstruktive Lungenerkrankung nach bestmöglicher Rekompensation und vor Beginn einer medikamentösen anti-obstruktiven Therapie die Durchführung einer Lungenfunktionsuntersuchung mit Spirometrie und Bodyplethysmographie grundsätzlich indiziert. N2 - Background: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the most common and clinically relevant obstructive ventilatory disorder (OVD). The prevalence of true COPD in heart failure patients is not exactly known, the differential diagnosis may be difficult due to overlapping symptoms. Gender aspects are important in both diseases. This study aimed to evaluate the role and etiology of OVD in patients with chronic systolic HF by assessment of pulmonary function, clinical status and laboratory tests. Methods: 6 months after hospitalization for systolic HF (left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤40%) pulmonary function was studied by spirometry in 632 outpatients. A diagnosis of OVD was made if the Tiffeneau ratio was <0.7 (ratio of 1sec-forced expiratory volume and forced vital capacity). A history of ‘COPD’ was assumed if stated in previous medical reports or if patients were on anti-obstructive agents. Results: The prevalence of anamnestic COPD was 24%, but only 16% of the patients had a COPD confirmed by spirometry. Anamnestic COPD was misdiagnosed in 68% of the cases. Patients received treatment without medical indication. Female patients were treated more often with betablockers and loop-diuretics than men. The percentage of nonsmokers was much higher in females. In an subgroup-analysis of 278 patients hospitalised because of acute decompensated heart failure OVD was not verifed in half of these individuals 6 months after discharge. Conclusion: In stable systolic HF, COPD is common but often misdiagnosed. Our data suggests that COPD in heart faulre is overestimated, probabyl due tue temporary OVD caused by pulmonal congestion. Spirometry and bodyplethysmography may help to differentiate between OVD and COPD and should be performed after cardial recompensation and before the beginning of an antiobstructive medical treatment. KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Herzinsuffizienz KW - Obstruktive Ventilationsstörung KW - Herzinsuffizienz KW - COPD KW - COPD KW - heart failure KW - gender Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69781 ER - TY - THES A1 - Kögler, Kai T1 - Interventionelle Therapie des ungeschützten linken Hauptstamms mit medikamenten-beschichteten Stents versus operatives Vorgehen mittels Bypass-Chirurgie: Vergleich beider Methoden unter besonderer Berücksichtigung des Alters und der Lebensqualität der Patienten T1 - Interventional therapy of unprotected left main with drug eluting stents versus bypass graft surgery taking into consideration the age of the patients and their quality of life N2 - Konsekutive Untersuchung bei therapiebedürftiger ungeschützer linker Hauptstammstenose. Vergleich Bypass-Operation versus interventioneller Versorgung (PCI) des linken Hauptstamms mit beschichteten Stents unter besonderer Berücksichtigung des Lebensalters und der Lebensqualität. Einschluss von 300 Patienten (95 PCI, 205 OP) im Zeitraum April 2004 - Dezember 2007. Vergleich von Patienten älter und jünger als 75 Jahre. Einschlusskriterien: ungeschütze Hauptstammstenose > 50%, Angina pectoris CCS II-III, Lebenserwartung > 1 Jahr, Notwendigkeit der Versorgung. Ausschlusskriterien: intakter Bypass auf linke Kranzarterie, Notwendigkeit der kombinierten Bypass- und Klappenoperation, ST-Hebungsinfarkt, klinische Instabilität. PCI mit beschichteten Stents (Sirolimus, Tacrolimus). Bypassoperation mit Herzlungenmaschine und am schlagenden Herzen. Primäre Endpunkte: Tod kardial und nicht kardial, Apoplex, Myokardinfarkt, Revaskularisation der Zielläsion (TLR). Sekundärer Endpunkt: Lebensqualität nach 6 Monaten. Höherer Euroscore und Parosnnet-Score in Gruppe > 75 Jahre. 100 % Erfolgrate bei der Indexprozedur (OP oder PCI). 12-Monats-Ergebisse: Keine Unterschiede Tod oder Myokardinfarkt. Nicht signifikante Erhöhung von Apoplexen in OP-Gruppe (6% versus 1 %). Signifikant höhere TLR-Rate in PCI-Gruppe (10,5% versus 1,5%). Ältere Patienten hatten in beiden Armen eine reduzierte körperliche Lebensqualität, sonst keine Unterschiede in beiden Altersgruppen und Therapiearmen. Die PCI des linken Hauptstamms ist eine Alternative bei sorgfältig selektierten Patienten, insbesondere älteren Patienten mit Komorbititäten. N2 - Consecutive analysis of patients with unprotected left main stenosis in need of treatment either with coronary bypass graft or coronary intervention with drug eluting stents taking into consideration the age of the patients and their quality of life. We included 300 patients (95 PCI, 205 OP) from April 2004 - December 2007. Comparison of patients under 75 and over 75 years. Inclusion criteria: unprotected left main stenosis > 50%, angina pectoris CCS II-III, life expectation > 1 year, need of treatment. Exclusion criteria: intact bypass graft on left coronary artery, neccessity of combined bypass and valve operation, ST-elevation infarction, clinical instability.PCI with drug eluting stents (Sirolimus, Tacrolimus). Bypass operation with heart-lung machine and off-pump operation. Primary end points: non-cardiac and cardiac death, stroke, myocardial infarction, target lesion revascularisation. Secondary end point: quality of life at 6 months. Higher Euroscore and Parsonett Score in patient group > 75 years. 100 % success with index procedure (CABG or PCI). 12 month results: no difference at death rates or myocardial infarction. No significant increase of stroke in bypass-graft group (6% versus 1%). Significant higher TLR-rate in PCI-group (10.5% versus 1.5%). Older patients suffered from reduced physical heatlth in both therapy groups. No other difference in the two age groups and therapy groups. PCI of unprotected left main is a therapy option in selected patients, especially those with comorbitities. KW - Koronare Herzkrankheit KW - Aortokoronarer Bypass KW - Perkutane transluminale koronare Angioplastie KW - Drug-eluting Stent KW - ungeschützter linker Hauptstamm KW - KHK KW - unprotected left main KW - coronary heart disease Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70269 ER - TY - THES A1 - Rodenberg, Hella Katharina T1 - Inflammation und Mangelernährung bei Dialysepatienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 T1 - Inflammation and malnutrition in patients with type 2 diabtes mellitus on hemodialysis N2 - In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss von hs-CRP und Albumin auf die kardiovaskuläre Ereignisrate und das Überleben von Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 an der Hämodialyse untersucht. Grundlagen für die hier dargestellte Auswertung sind die in der 4D Studie erhobenen Daten. Die 4D Studie hat prospektiv, randomisiert, doppelblind und placebo-kontrolliert untersucht, ob die Behandlung mit Atorvastatin bei Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 an der Hämodialyse den primären Endpunkt bestehend aus Herzinfarkt, kardialem Tod und Schlaganfall zu senken vermag. Die Daten zum hs-CRP und Albumin wurden bei Studienbeginn und nach sechs Monaten erhoben. In einer post-hoc Analyse mit Hilfe eines multivariaten Cox Regressionsmodels konnte bestätigt werden, dass ein erhöhter Spiegel an hs-CRP und ein verminderter Spiegel an Albumin im Zusammenhang mit einer vermehrten kardiovaskulären Ereignisrate und Mortalität stehen. Eine Behandlung mit Atorvastatin führte zwar nicht zu einer Risikosenkung für den primären Endpunkt oder die Mortalität, hatte aber einen stabilisierenden Effekt auf des hs-CRP Spiegel. N2 - In this dissertation the influence of high sensitive (hs)-CRP and Albumin on cardiovascular (cv) events and mortality in patients with type 2 diabetes mellitus on hemodialysis is determined. Based on the data of the „4D“ (Die Deutsche Dialyse Diabetes) Study a prospective, double-blind, placebo controlled study a post-hoc analysis was accomplished. The data of hs-CRP and Albumin were aroused at baseline and six month later. Via multivariate cox-regressions analysis it could be considered that elevated hs-CRP and reduced Albumin are associated with an increased risk for cv events and mortality. A treatment with Atorvastatin indeed didn’t neither reduce the risk for cv events nor the risk for mortality but had a stabilizing effect on hs-CRP level. KW - Hämodialyse KW - Mangelernährung KW - Proteinmangel KW - Inflammation KW - hs-CRP KW - Albumin KW - inflammation KW - malnutrition KW - hemodialysis KW - hs-CRP KW - albumin Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71145 ER - TY - THES A1 - Motschenbacher, Stephanie T1 - Einfluss einer Kombinationstherapie aus dem ACE-Hemmer Ramipril und dem Aktivator der löslichen Guanylatzyklase Ataciguat auf das kardiale Remodeling nach experimentellem Myokardinfarkt T1 - Influence of the ACE-inhibitor Ramipril and the soluble guanylyl cyclase activator Ataciguat on cardiac remodeling as a combination therapy after experimental myocardial infarction N2 - Die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) durch Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zentraler Mechanismus im NO/sGC/cGMP-Signalweg. Beim Syndrom der chronischen Herzinsuffizienz ist die Signalübertragung durch NO jedoch gestört. Daher untersuchten wir die Effekte des NO-unabhängigen sGC-Aktivators Ataciguat-Natrium (vormals HMR1766) auf Hämodynamik und linksventrikuläres Remodeling in der Postinfarktphase bei Ratten, alleine und in Kombination mit dem ACE-Hemmer Ramipril. 10 Tage nach experimentellem Myokardinfarkt wurden die Tiere für 9 Wochen über eine Sonde entweder mit Placebo, Ataciguat (10 mg/kg, zweimal täglich), Ramipril (1 mg/kg/Tag) oder einer Kombination aus beidem gefüttert. Die Infarktgröße war in allen Gruppen vergleichbar. Die Monotherapie mit Ataciguat bzw. Ramipril verbesserte die linksventrikuläre Funktion und führte zu einem geringeren Anstieg des linksventrikulären Füllungsdruckes (LVEDP) und –volumens (LVEDV) im Vergleich zu Placebo. Die Kombinationstherapie war den Monotherapien überlegen. Weiterhin konnten sowohl die Ventrikelkontraktilität (LV dP/dtmax/IP), als auch -relaxationsfähigkeit (LV dP/dtmin) verbessert werden und die Lungenflüssigkeit sowie die rechtsventrikuläre Hypertrophie signifikant durch die Monotherapien, bzw. noch weiter durch die Kombination gesenkt werden. Die in der Placebo-Gruppe erhöhten Werte für Myozytenquerschnitt und interstitielle Fibrose waren in der Ramipril- und Ataciguat-Gruppe signifikant und in der Kombination noch weiter vermindert. Zusätzlich konnte auch der Superoxidanionenspiegel im kardialen Gewebe am besten durch die Kombinationstherapie gesenkt werden. Dabei zeigte sich eine Beeinflussung der NADPH-Oxidase-Untereinheit gp91phox und des mitochondrialen Enzyms UCP3. Eine Langzeitbehandlung mit Ataciguat verbesserte also die linksventrikuläre Dysfunktion und das kardiale Remodeling bei Ratten nach Myokardinfarkt in vergleichbarem Ausmaß wie die Therapie mit Ramipril. Die Kombination aus Ataciguat und ACE-Hemmer war jedoch wesentlich effektiver. Folglich stellt die sGC-Aktivierung einen vielversprechenden Therapieansatz zur Prävention von kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt dar. N2 - Impairment of nitric oxide (NO) signaling contributes to progression of heart failure. Activation of soluble guanylate cyclase (sGC) by NO is the key event in NO/sGC/cyclicGMP signaling. In this work, the effects of the NO independent sGC activator Ataciguat alone and in combination with the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor ramipril, on hemodynamics and cardiac remodeling in rats after extensive myocardial infarction (MI) were investigated. KW - Herzinfarkt KW - Ratte KW - Oxidativer Stress KW - ACE-Hemmer KW - Guanylatcyclase KW - Cyclo-GMP KW - Ataciguat KW - Ramipril KW - Remodeling KW - Myokardinfarkt KW - ROS KW - Superoxidanionen KW - gp91phox KW - NOX KW - eNOS KW - cardiac remodeling KW - myocardial infarction KW - sGC KW - oxidative stress KW - Ataciguat Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74288 ER - TY - THES A1 - Backhaus, Birte T1 - Können mit Virtual-Reality-Simulationstraining die manuellen Fertigkeiten interventioneller Kardiologen verbessert werden? T1 - Does training with virtual-reality-simulation improve manual skills of interventional cardiologists? N2 - Durch Fortschritte in der Technologie haben interventionelle Eingriffe am Herzen in den letzten Jahrzehnten einen herausragenden Stellenwert entwickelt und zu einer Reduktion von aufwendigen Operationen am Herzen geführt. Die Ausbildung im Herzkatheterlabor, die nach dem konservativen „appreticeship-model“ erfolgt, gerät in Anbetracht der sinkenden finanziellen Mittel, Zeitmangel und der ethischen Fragen bezüglich Patientensicherheit immer mehr in Diskussion. Die Entwicklung der Virtual-Reality-Simulatoren für Kathetereingriffe bietet hier durch die Realitätsnähe einen Ansatzpunkt für die Möglichkeit eines individuell angepassten, repetitiven Trainings ohne die Gefährdung eines Patienten. Standardsituationen als auch seltene Komplikationen können nachgestellt werden. Diese Studie weist nach, dass Training an den Virtual-Reality-Simulatoren CATHI und Immersion zu einer Risikoreduktioin bei der Durchführung einer perkutanen Coronarintervention führt. Zur Untersuchung der Effekte von Virtual-Reality-Training auf die Performance einer perkutanen Coronarintervention wurde an der medizinischen Klinik Wuerzburg eine kontrolliert-radnomisierte Studie mit 33 Anfängern in der interventionellen Kardiologie durchgeführt. 16 Teilnehmer (Simulationsgruppe) erhielten ein intensives acht-stuendiges Simulationstraining an zwei verschiedenen Virtual-Reality-Simulatoren (CATHI und Immersion), 17 Teilnehmer bildeten die Kontrollgruppe, die den konservativen Ausbildungsgang repräsentierte und kein Simulationstraining erhielt. Alle Teilnehmer mussten in Form einer Prä- und Postevaluation unter realitätsnahen Umständen im Herzkatheterlabor der Uniklinik Würzburg innerhalb von 30 Minuten eine perkutane Coronarintervention an einem pulsatilen Herzkreislaufmodell aus Silikon (CoroSim) eigenständig vornehmen. Dabei musste eine an einer Aufteilung lokalisierte hochgradige Stenose ohne Abgänge mit einer Länge von 10mm und einem Gefäßdurchmesser von 4mm eröffnet werden. Die Ergebnisse zeigten für die Präevaluation keine gruppenspezifischen Unterschiede. Nach dem Simulationstraining zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Simulationsgruppe bei der Risikominimierung in Bezug auf Sicherheit bei der Anwendung des Führungskatheters, des Koronardrahts, des Ballon/Stents und bei der KM-Injektion, während sich die Kontrollgruppe in diesen Punkten nicht verbessern konnte. Die aktuelle Studie zeigt, dass Training an den Virtual-Reality-Simulatoren, als Ergänzung zur herkömmlichen Ausbildung, ein hohes Potential für die Optimierung von interventionellen Herzkathetereingriffen verfügt. N2 - Annually more than 800.000 diagnostic procedures and 300.000 percutaneous coronary interventions are performed in Germany. The need of interventional cardiologists is growing continuously. The education is following the "appranticeship-model" which means that trainees arrange procedures with the guidance of an experienced teacher. But this way of education is exposed to several problems like personnel and financial restrictions as well as ethical criticism. The development of realistic virtual-reality-simulation-systems could be a possible solution for this dilemma. It provides repetitive, individual, riskfree training of standard and also of rare situations. In the following study the effect of virtual-reality-training has been analyzed in a randomised controlled trial at the university hospital of Wuerzburg. The study was performed with the two simulation systems CATHI and Immersion and 33 participants, who who have been beginners in interventional cardiology. 16 cardiologists were given 8 hours of intensive training at both simulation systems (=simulation-group). 17 participants representated the conventional education without receiving simulation-training (=control-group). All particpants completed an pre- and postevaluation. At the beginning no differences between the groups could be documentated. After the virtual-reality-training the simulation-group could significantly improve the risk awareness in catheter-/ balloon- and stent-handling during a percutaneous coronarintervention. The results prove that virtual-reality-simulation is a valuable tool to improve risk awareness in interventional cardiology in addition to the conventional education. KW - Virtuelle Realitaet KW - Simulation KW - Kardiologie KW - Herzkatheter KW - virtual-reality KW - simulation KW - cardiology Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72654 ER - TY - THES A1 - Weber, Friedmar T1 - Mechanismen der Modulation der Kolonkarzinogenese durch definierte Nahrungsbestandteile wie Lycopin und beta-Carotin T1 - Mechanisms of the modulation of colon carcinogenesis by defined nutritional components such as lycopene and beta-carotene N2 - Epidemiologische Studien zeigen, dass eine obst-, gemüse- und ballststoffreiche Ernährung mit einer verminderten Inzidenz des kolorektalen Karzinoms verbunden ist. Von den vielen Komponenten einer solchen Ernährung wurde insbesondere für die Gruppe der Carotinoide wie beta-Carotin und Lycopin eine tumorprotektive Wirkung beschrieben. Es gibt eine Vielzahl von möglichen Mechanismen für diese Schutzwirkung: Carotinoide sind potente Antioxidantien, und oxidativer Stress ist ein etablierter Faktor in der Karzinogenese. Auch können viele Carotinoide zu Retinoiden umgewandelt werden, die bekannte anti-kanzerogene Eigenschaften besitzen. Um zu untersuchen, ob Carotinoide tumorprotektive Eigenschaften durch eine Beeinflussung der Zellzyklusprogression ausüben, wurden in dieser Arbeit die möglichen Effekte von beta-Carotin und Lycopin auf die Proliferation von humanen Kolonkarzinomzelllinien und die Expression der an der Zellzyklusregulation beteiligten Proteine cdk2, p53 und PCNA sowie der Cdk-Inhibitoren p21waf1/cip1 und p27kip1 untersucht. Hierzu dienten die humanen Kolonkarzinomzelllinien HT-29 und SW-620 als in vitro-Modell. Im Western Blot wurde anschließend die Expression der entsprechenden Proteine bestimmt. Die Inkubation der Zellen mit Lycopin und beta-Carotin führte zu verminderter Proliferation der untersuchten Zelllinien. Dies steht in Einklang zu anderen Untersuchungen, die anti-proliferative Effekte von beta-Carotin und Lycopin zeigten. Es ließen sich jedoch keine Effekte auf die Expression der untersuchten, an der Zellzykluskontrolle beteiligten Proteine nachweisen. Es ergibt sich somit aus dieser Arbeit kein Anhalt dafür, dass die proliferationshemmenden Effekte dieser Carotinoide durch eine Modulation der Progression im Zellzyklus vermittelt werden. Vielmehr scheinen andere Mechanismen eine Rolle zu spielen. Weitere Untersuchungen wären nötig, z.B. mittels Transcriptom- und Proteom-Analytik, um die hier ursächlichen genetischen Veränderungen zu identifizieren. Ein weiterer beschriebener Mechanismus der Proliferationshemmung in Kolonkarzinomzellen ist die Aktivierung von PPAR-gamma. PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) ist ein nukleärer Hormonrezeptor, der durch Liganden wie Prostaglandin D2, mehrfach ungesättigte Fettsäuren sowie Zyklooxygenase-Inhibitoren und Thiazolidindione aktiviert wird. Butyrat, das bei der bakteriellen Fermentation unverdauter Kohlenhydrate im Kolon entsteht, ist ein weiterer Ernährungsfaktor, der positiv mit einer erniedrigten kolorektalen Tumorinzidenz korreliert. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob die anti-proliferativen in vitro-Wirkungen der kurzkettigen Fettsäure Butyrat auf Kolonkarzinomzellen mit einer Modulation der Expression von PPAR-gamma einhergehen. Butyrat führte in dieser Arbeit zu einer Proliferationshemmung der Kolonkarzinomzelllinien HT-29, SW-480 und SW-620. Darüber hinaus induzierte es in allen drei untersuchten Zelllinien die Expression von PPAR-gamma-Protein, welches in unbehandelten Zellen nur minimal nachweisbar war. Sollten Wirkungen von Butyrat zumindest teilweise über PPAR-gamma vermittelt werden, so müsste auch dessen Heterodimerisierungspartner RXR-alpha(retinoid X receptor alpha) in den Zellen vorhanden sein. Es zeigte sich, dass alle drei Zelllinien unbehandelt RXR-alpha exprimieren. Unter Butyrat-Inkubation verringerte sich interessanterweise die Expression von RXR-alpha-Protein. Diese Ergebnisse lassen sich möglicherweise als negativer Feedback-Mechanismus erklären, um einen überschießenden Effekt von PPAR-gamma oder seiner Liganden zu verhindern. Die untersuchten Carotinoide hatten dagegen keinen Effekt auf die Expression von PPAR-gamma. Zur Untersuchung des molekularen Wirkmechanismus von Butyrat diente Trichostatin A (TSA), welches die Histondeacetylase (HDAC) hemmt, die DNA so zugänglicher für Transkriptionsfaktoren macht und dadurch die Expression verschiedener Proteine moduliert. TSA inhibierte in gleicher Weise wie Butyrat die Proliferation der Zellen, induzierte die Expression von PPAR-gamma und supprimierte die Expression von RXR-alpha. Es ist also eine HDAC-Inhibition als Wirkweg der Butyrat-Wirkung auf die Zellen am wahrscheinlichsten, wodurch vermehrt PPAR-gamma gebildet wird. Denkbar ist, dass durch die so erhöhten intrazellulären PPAR-gamma-Spiegel die tumorprotektive Wirkung physiologischer oder synthetischer Liganden verstärkt wird. Eine Kombinationstherapie aus Butyrat und PPAR-gamma-Liganden zur Tumorprotektion ist so prinzipiell denkbar. Zukünftige Untersuchungen müssen das Augenmerk insbesondere auch auf die Klärung der umgebungsabhängigen PPAR-gamma-Wirkung richten, um die teils diskrepanten Befunde an Tumorzellkulturen und Tiermodellen einerseits, im natürlichen Epithelzellverband andererseits zu klären. N2 - Epidemiological studies show that diets rich in fruit, vegetable and fiber are associated with a reduced incidence of colorectal cancer. Of special interest is for example the group of carotenoids, such as beta-carotene and lycopene. There are a number of possible tumor protective effects of carotenoids. They are potent antioxidants, and oxidative stress is a well-established factor in carcinogenesis. Also, many carotenoids are converted to retinoids, which have well-known anti-carcinogenic properties. We investigated whether carotenoids exert their tumor protective effects by influencing the cell cycle progression, possible effects of beta-carotene and lycopene on proliferation of human colon carcinoma cell lines (HT-29, SW-620) and expression of proteins involved in cell cycle regulation (cdk2, p53, PCNA, p21Waf1/Cip1 and p27kip1). Incubation of cells with lycopene and beta-carotene resulted in decreased proliferation of the cell lines examined. However, no effects on the expression of the examined proteins involved in cell cycle regulation could be observed. Another well known mechanism of the inhibition of proliferation in colon cancer cells is the activation of PPAR-gamma. PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) is a nuclear hormone receptor, which is activated by ligands such as prostaglandin D2, polyunsaturated fatty acids, cyclooxygenase inhibitors, and thiazolidinediones. Butyrate which is produced during the bacterial fermentation of undigested carbohydrates in the colon is another dietary factor which is positively correlated with decreased colorectal cancer incidence. We investigated if antiproliferative effects of the short-chain fatty acid butyrate on colon cancer cells is exerted by modulating the expression of PPAR-gamma. Butyrate resulted in inhibition of proliferation of colon carcinoma cell lines HT-29, SW-480 and SW-620. Moreover, Butyrate induced the expression of PPAR-gamma protein in the three cell lines. The necessary heterodimerisation partner of PPAR-gamma is RXR-alpha (retinoid X receptor alpha). It was found that all three untreated cell lines express RXR-alpha. Under incubation with butyrate, the expression of RXR-alpha protein decreased. These results can be explained as a negative feedback mechanism to prevent excessive effect of PPAR-gamma and its ligands. The examined carotenoids, however, had no effect on the expression of PPAR-gamma. To study the molecular mechanism of action of butyrate, we used trichostatin A (TSA). TSA inhibits histone deacetylase (HDAC), which makes DNA accessible for transcription factors, and thereby modulates the expression of various proteins. TSA, in the same way as butyrate, inhibited proliferation of the cells, induced expression of PPAR-gamma and suppressed expression of RXR-alpha. Thus, inhibition of HDAC is likely to be at least one way in which butyrate effects cell by forming increased PPAR-gamma. Tumor protective effects of physiological or synthetic ligands may be enhanced by increased intracellular PPAR-gamma. Combined treatment with butyrate and PPAR-gamma ligands might be an effective anti-tumor strategy. KW - Kolonkarzinogenese KW - Nahrung KW - Lycopin KW - beta-Carotin KW - Kolonkarzinogenese KW - Nahrung KW - Lycopin KW - beta-Carotin KW - colon carcinogenesis KW - nutritional components KW - lycopene KW - beta-carotene Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75605 ER - TY - JOUR A1 - Güder, Gülmisal A1 - Brenner, Susanne A1 - Angermann, Christiane E. A1 - Ertl, Georg A1 - Held, Matthias A1 - Sachs, Alfred P. A1 - Lammers, Jan Willem A1 - Zanen, Peter A1 - Hoes, Arno W. A1 - Störk, Stefan A1 - Rutten, Frans H. T1 - "GOLD or lower limit of normal definition? a comparison with expert-based diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease in a prospective cohort-study" N2 - Background: The Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) defines COPD as a fixed postbronchodilator ratio of forced expiratory volume in 1 second and forced vital capacity (FEV1/FVC) below 0.7. Agedependent cut-off values below the lower fifth percentile (LLN) of this ratio derived from the general population have been proposed as an alternative. We wanted to assess the diagnostic accuracy and prognostic capability of the GOLD and LLN definition when compared to an expert-based diagnosis. Methods: In a prospective cohort study, 405 patients aged ≥ 65 years with a general practitioner’s diagnosis of COPD were recruited and followed up for 4.5 (median; quartiles 3.9; 5.1) years. Prevalence rates of COPD according to GOLD and three LLN definitions and diagnostic performance measurements were calculated. The reference standard was the diagnosis of COPD of an expert panel that used all available diagnostic information, including spirometry and bodyplethysmography. Results: Compared to the expert panel diagnosis, ‘GOLD-COPD’ misclassified 69 (28%) patients, and the three LLNs misclassified 114 (46%), 96 (39%), and 98 (40%) patients, respectively. The GOLD classification led to more false positives, the LLNs to more false negative diagnoses. The main predictors beyond the FEV1/FVC ratio for an expert diagnosis of COPD were the FEV1 % predicted, and the residual volume/total lung capacity ratio (RV/TLC). Adding FEV1 and RV/TLC to GOLD or LLN improved the diagnostic accuracy, resulting in a significant reduction of up to 50% of the number of misdiagnoses. The expert diagnosis of COPD better predicts exacerbations, hospitalizations and mortality than GOLD or LLN. Conclusions: GOLD criteria over-diagnose COPD, while LLN definitions under-diagnose COPD in elderly patients as compared to an expert panel diagnosis. Incorporating FEV1 and RV/TLC into the GOLD-COPD or LLN-based definition brings both definitions closer to expert panel diagnosis of COPD, and to daily clinical practice. KW - Medizin KW - COPD diagnosis KW - lower limit of normal KW - GOLD KW - validation Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75193 ER - TY - THES A1 - Arquint, Flurina T1 - Einfluss der kardialen Biomarker N-terminales pro Brain natriuretisches Peptid und kardiales Troponin T auf plötzlichen Herztod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und Gesamtmortalität bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der Hämodialyse T1 - Effect of the cardial markers N-terminal-pro-B-type-natriuretic-peptide and Troponin T on the risk of sudden death, stroke, myocardial infarction, and all-cause mortality in type 2 diabetic patients on hemodialysis N2 - In dieser post-hoc Analyse der Deutschen Diabetes und Dialyse Studie wurde der Einfluss von NT-proBNP und Troponin T auf plötzlichen Herztod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und die Gesamtmortalität während vierjähriger Studiendauer bei 1255 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der Hämodialyse analysiert. Des Weiteren wurde die Bedeutung einer longitudinalen Messung der Biomarker nach 6 Monaten auf die Endpunkte untersucht. Patienten mit dem höchsten NT-proBNP respektive Troponin T wiesen die größte Ereignisrate für plötzlichen Herztod, Schlaganfall und die Gesamtmortalität auf. In der multivariaten Regressionsanalyse waren sowohl NT-proBNP als auch Troponin T jeweils starke unabhängige Prädiktoren für plötzlichen Herztod, Schlaganfall und die Gesamtmortalität. Eine Assoziation von NT-proBNP mit dem Auftreten von Myokardinfarkten wurde nicht gesehen. Nicht nur ein hoher Ausgangswert der Biomarker, sondern auch eine Zunahme von NT-proBNP und Troponin T nach 6 Monaten waren assoziiert mit einer schlechteren Langzeitprognose N2 - This post-hoc analysis of the German Diabetes and Dialysis study examined the effect of baseline and change from baseline after 6 months of NT-proBNP and Troponin T on sudden death, stroke, myocardial infarction, and all-cause mortality in 1255 hemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus with a median follow up of 4 years. Patients with increasing baseline NT-proBNP and Troponin T exhibited a higher risk of sudden death, stroke, and all-cause mortality. In multivariate regression analysis both, NT-proBNP and Troponin T, were independent predictors of sudden death, stroke, and all-cause mortality. Neither baseline nor change in NT-proBNP was significantly associated with myocardial infarction. Increased longitudinal levels of NT-proBNP and Troponin T during follow up were associated with higher risks of adverse cardiovascular outcomes and death. KW - Brain natriuretic Peptide KW - Troponin KW - Hämodialyse KW - Diabetes mellitus KW - Sterblichkeit KW - kardiovaskuläre Ereignisse KW - serielle Messungen KW - NT-proBNP KW - Troponin KW - hemodialysis KW - diabetes mellitus KW - mortality Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75274 ER - TY - JOUR A1 - Reiter, Theresa A1 - Ritter, Oliver A1 - Prince, Martin R. A1 - Nordbeck, Peter A1 - Wanner, Christoph A1 - Nagel, Eike A1 - Bauer, Wolfgang R. T1 - Minimizing Risk of Nephrogenic systemic fibrosis in Cardiovascular Magnetic Resonance N2 - Nephrogenic Systemic Fibrosis is a rare condition appearing only in patients with severe renal impairment or failure and presents with dermal lesions and involvement of internal organs. Although many cases are mild, an estimated 5 % have a progressive debilitating course. To date, there is no known effective treatment thus stressing the necessity of ample prevention measures. An association with the use of Gadolinium based contrast agents (GBCA) makes Nephrogenic Systemic Fibrosis a potential side effect of contrast enhanced magnetic resonance imaging and offers the opportunity for prevention by limiting use of gadolinium based contrast agents in renal failure patients. In itself toxic, Gadolinium is embedded into chelates that allow its safe use as a contrast agent. One NSF theory is that Gadolinium chelates distribute into the extracellular fluid compartment and set Gadolinium ions free, depending on multiple factors among which the duration of chelates exposure is directly related to the renal function. Major medical societies both in Europe and in North America have developed guidelines for the usage of GBCA. Since the establishment of these guidelines and the increased general awareness of this condition, the occurrence of NSF has been nearly eliminated. Giving an overview over the current knowledge of NSF pathobiochemistry, pathogenesis and treatment options this review focuses on the guidelines of the European Medicines Agency, the European Society of Urogenital Radiology, the FDA and the American College of Radiology from 2008 up to 2011 and the transfer of this knowledge into every day practice. KW - CMR Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75068 ER - TY - THES A1 - Ziener, Christian H. T1 - Spindephasierung im Kroghschen Kapillarmodell des Myokards T1 - Spin Dephasing in Krogh's Capillary Model of the Myocardium N2 - Der Zusammenhang zwischen den Parametern der Mikrostruktur des Myokards und der Spindephasierung wird hergestellt. Zur Beschreibung der Mikrostruktur des Myokards wurde das Kroghsche Kapillarmodell genutzt. In diesem Modell wird das Myokard auf eine einzige Kapillare reduziert, die von einem konzentrischen Gewebszylinder umgeben ist. In dem Gewebszylinder findet die Dephasierung und Diffusion statt. Mathematisch wird die Dephasierung durch die Bloch-Torrey-Gleichung beschrieben. Experimentell wurde der Signal-Zeit-Verlauf mittels einer PRESS-Sequenz und einer Gradienten-Echo-Sequenz gemessen. Mit den in dieser Arbeit vorgestellten Methoden ist der Zusammenhang zwischen Kapillarradius und Freien Induktionszerfall bekannt. N2 - The relation between the parameters of the microscopic structure of the myocardium and the spin dephasing is analyzed. The microscopic structure of the myocardium is described in terms of Krogh's capillary model. In this model the myocardium is reduced to a single capillary which is surrounded by a concentric tissue cylinder. In the tissue cylinder the dephasing and diffusion process occurs. Mathematically the dephasing process is described by the Bloch-Torrey-equation. Experimentally the Signal-time-decay was measured using a PRESS-sequence and a gradient-echo-sequence. Using the methods provided in this work, the relation between the capillary radius and the measured free induction decay can be given. KW - Herzmuskel KW - Magnetische Resonanz KW - Kernspinrelaxation KW - Myocardium KW - Dephasing KW - Magnetic Resonance Imaging Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73762 ER - TY - THES A1 - Boldt, Kristina T1 - Vergleichende Untersuchung der prognostischen Relevanz von BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ bei Patienten mit klinisch-anamnestischem Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz in der Hausarztpraxis- : Follow-up-Untersuchung zur Grundstudie zur Objektivierung der kardiovaskulären Dysfunktion im ambulanten und hausärztlichen Bereich mittels handgehaltener Echokardiographie und dem BNP-Schnelltest (Handheld-BNP-Studie) T1 - Prognostic utility of BNP, NT-proBNP, hsCRP and TNF-ɑ in the assessment of patients with suspected heart failure in primary care: The Handheld-BNP-Study N2 - Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung vor allem des höheren Lebensalters. Biomarker wie NT-proBNP, BNP, hsCRP haben neben ihrer Bedeutung für die Diagnose einer akuten Herzinsuffizienz einen großen Stellenwert in der Abschätzung der Prognose eines Patienten. Die prognostische Relevanz dieser Marker konnte auch bei nicht herzinsuffizienten, anderweitig kranken Patienten gezeigt werden. Unklar und wenig erforscht ist die Aussagekraft von Biomarkern in einem Kollektiv nicht akut dekompensierter Patienten, welche sich ambulant bei ihrem Hausarzt vorstellen. Die Handheld-BNP-Studie untersuchte im primärärztlichen Bereich das diagnostische Potential von BNP und der miniaturisierten Echokardiographie. Die vorliegende Follow-up-Studie untersucht die prognostische Relevanz von BNP sowie vergleichend den prognostischen Wert von NT-proBNP und der Kardiologendiagnose. Auch die prognostische Aussagekraft der inflammatorischen Marker hsCRP und TNF-ɑ, ebenso wie die Frage, ob durch eine Kombination der Marker die prognostische Abschätzung weiter gesteigerter werden kann, ist Gegenstand dieser Arbeit. Zuletzt wurde eine multivariate Regressionsanalyse durchgeführt, um den unabhängigen prognostischen Wert der Biomarker zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass bei diagnostisch naiven Patienten mit dem klinisch-anamnestischen Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz das kardiale wie auch das nicht-kardiale Mortalitätsrisiko sowie die Rate an Hospitalisierungen gegenüber der Allgemeinbevölkerung gleichen Alters erhöht sind, unabhängig vom Vorliegen einer Herzinsuffizienz. Eine Bestimmung der Biomarker BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ erwies sich in diesem Kollektiv als hilfreich, diejenigen mit erhöhtem Risiko zu erkennen. N2 - Heart failure is a very common disease especially among old people. In addition to their importance for the diagnosis of acute heart failure, biomarkers such as NT-proBNP, BNP, hsCRP and TNF-ɑ play a major role in the assessment of patients prognosis. The prognostic relevance of these markers could even be demonstrated on ill patients with a diagnosis other than heart failure. The significance of biomarkers in a group of not acutely decompensated patients, who consult their general practitioner, is unclear and little explored. The Handheld-BNP-study examined the diagnostic potential of BNP an the miniaturized echokardiography in a primary care setting. The follow-up-study at hand investigates the prognostic relevance of BNP and compares the prognostic value of NT-proBNP and the cardiologist diagnosis. The prognostic value of the inflammatory markers hsCRP and TNF-ɑ, as well as the question of wether the prognostic assessment can further be enhanced by a combination af these markers, are subject of this thesis. At last, a multivariate regression analysis was performed to investigate the independent prognostic value of biomarkers. The thesis shows that the cardiac and non-cardiac mortality risk and the hospitalization rate in diagnostically naive patients with diffuse symptoms who are potentially indicative of heart failure is high, compared to other people of similar age, irrespective of the presence of heart failure. A determination of the biomarkers BNP, NT-proBNP, hsCRP and TNF-ɑ in this cohort proved to be helpful to identify those at increased risk. KW - BNP KW - NT-proBNP KW - Herzinsuffizienz KW - Prognose KW - Hausarzt KW - BNP KW - NT-proBNP KW - Herzinsuffizienz KW - Hausarzt KW - Prognose KW - BNP KW - NT-proBNP KW - heart failure KW - primary care KW - prognosis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65088 ER - TY - THES A1 - Heimrich, Jutta T1 - Charakterisierung des mitochondrialen Tumorsuppressorgens MTUS1 T1 - Characterisation of the mitochondrial tumor suppressor gene MTUS1 N2 - Die Kanzerogenese ist gekennzeichnet durch eine Akkumulation genetischer Veränderungen im Promotor, der dem Pomotor folgenden, nicht codierenden oder in der codierenden Sequenz vor allem in Proto-Onkogenen und Tumorsuppressorgenen. Diese führen zu einer Aktivierung von Proto-Onkogenen zu Onkogenen und zu einer Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen, die maßgeblich an der Regulation und Kontrolle der Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Zellen beteiligt sind. Die Veränderungen können so zu einer abnorm erhöhten Proliferation und zur Entstehung maligner Zellen führen. Die Proliferation wird durch Wachstumsfaktoren reguliert, indem diese durch Bindung an spezifische Rezeptoren, die meist zu der Rezeptor Tyrosin Kinase (RTK) Familie der Rezeptoren gehören, Signalkaskaden wie die Ras/Raf/MEK/ERK-Signalkaskade aktivieren. So konnte auf dem Chromosom 8p21.3-22 das Tumorsuppressorgen MTUS1 identifiziert werden, dessen Expression in Kolontumoren signifikant vermindert und in der Pankreaskarzinomzelllinie MiaPaCa-2 nicht nachweisbar ist. MTUS1 scheint eine bedeutende Rolle bei der Zellproliferation zu spielen. Vorangegangene Untersuchungen konnten zeigen, dass MTUS1 durch die Interaktion mit dem AT2-Rezeptor über die Inhibierung der Ras/Raf/MEK/Erk-Signalkaskade die Proliferation inhibiert. Das Ziel dieser Arbeit war es die Tumorsuppressorgen-Funktion von MTUS1 weiter zu untersuchen, wobei als Grundlage die Hypothese galt, dass es sich bei dem Gen MTUS1 um ein Tumorsuppressorgen handelt, das durch seine Expression die Ras/Raf/MEK/Erk Signalkaskade und damit schließlich die Proliferation inhibiert. Um zu untersuchen ob die Inaktivierung von MTUS1 in MiaPaCa-2-Zellen beziehungsweise die verminderte Expression von MTUS in Kolontumoren durch genetische Alterationen verursacht ist, wurde die Sequenz von MTUS1 in MiaPaCa und in zwei Kolontumoren untersucht. Die Untersuchungen der MiaPaCa-2-Zelllinie im codierenden Bereich konnten eine Inaktivierung des MTUS1-Gens und damit einhergehende Expressionsminderung durch eine Mutation im diesem Bereich ausschließen. Bei der Sequenzanalyse der cDNA von Kolontumorzellen konnte im 5 UTR Bereich (5untranslatierter Bereich) vor Exon 1 eine Punktmutation detektiert werden, welche zu einer veränderten Translation und somit zur Inaktivierung von MTUS1 führen könnte. Bei der Überprüfung hinsichtlich genetischer Veränderungen in der MiaPaCa-Zelllinie und der Kolontumor-DNA im Bereich des Promotorbereichs, sowie der folgenden nicht codierenden Sequenz bis zum Exon 1 ergaben sich insgesamt vierzehn Änderungen im Vergleich zur Sequenz der Genbank Nr. AF165145. Dabei konnte festgestellt werden, dass elf Mutationen mit jeweils identischen Nukleotidveränderungen sowohl in MiaPaCa-2-DNA als auch in Kolontumor-DNA zu finden waren. Durch die ermittelten genetischen Aberrationen resultieren eine Vielzahl an Veränderungen der möglichen transcription factor binding sites (tfbs) verschiedener Transkriptionsfaktoren, die zu einer veränderten Transkription des Gens führen können. Durch die Etablierung von Knock-out-Mäusen für MTUS1 entstand die Möglichkeit, die komplexen Stoffwechselprozesse in der Gesamtheit eines lebenden Organismus, in vivo zu untersuchen und so Einblicke in die Rolle von Tumorsuppressorgenen, vor allem in der Organogenese, der Regulation der Zellzykluskontrolle, der Differenzierung und der Apoptose zu gewinnen. Der Nachweis des MTUS1 Knock-outs auf DNA-Ebene wurde mittels einer PCR-Reaktion mit DNA aus Knock-out-, Wildtyp- und heterozygoten Tieren durchgeführt. Auch für die korrekte Verpaarung der Tiere zur Aufrechterhaltung der Zucht und zur Generierung einer ausreichenden Anzahl an homozygoten, heterozygoten und Wildtyp-Tieren für die verschiedenen Untersuchungen war es notwendig, den korrekten Genotyp eines jeden Tieres zu ermitteln, was ebenfalls mit der PCR-Analyse der DNA der Tiere erfolgte. Des Weiteren wurden Proteine aus MTUS1-homozygoten und -Wildtyp-Zellen isoliert, die mit den Wachstumsfaktoren PDGF, EGF und Insulin inkubiert worden waren, und die p-Erk-Expression mittels Western-Blot untersucht. Diese zeigten eine Expressionssteigerung von p-Erk in homozygoten MTUS1 Knock-out-Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen nach der Inkubation mit allen Wachstumsfaktoren. Neben der von Nouet et al. postulierten Interaktion mit dem AT2-Rezeptor konnte in der vorliegenden Arbeit bestätigt werden, dass weitere Rezeptorsysteme an der Signaltransduktion von MTUS1 mittels der Ras/Raf/MEK/Erk Kaskade beteiligt sind. So wurde in der vorliegenden Arbeit nachgewiesen, dass neben AT2 auch die über die Wachstumsfaktoren EGF, PDGF und Insulin vermittelte Proliferation durch MTUS1 gehemmt wird. Damit konnte die Hypothese untermauert werden, dass MTUS1 die Phosphorylierung von Erk inhibiert und damit Proliferation mindert. Zusammenfassend konnte die Hypothese bestätigt werden, dass es sich bei dem Gen MTUS1 um ein Tumorsuppressorgen handelt, das seine proliferationsmindernde Funktion über eine Suppression des RTK-Signalwegs ausübt. N2 - Carcinogenesis is characterized by an accumulation of genetic alterations in proto-oncogenes and tumor suppressor genes via activation of proto-oncogenes to oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes, which play an important role in regulation and control of proliferation and apoptosis. These alterations can be located in the promoter, in the sequence following the promoter, in coding and non-coding sequences. The genetic alterations can cause an enhanced proliferation and the development of malignant cells. Proliferation is regulated by growth factors that activate specific signal cascades, e.g. the Ras/Raf/MEK/ERK cascade. On chromosome 8p21.3-22, the tumor suppressor gene MTUS 1 could be identified. It could be shown that the expression of MTUS 1 is lowered in colon cancer and not even detectable in the pancreatic cancer cell line MiaPaCa-2. MTUS 1 seems to play an important role in cell proliferation. Previous studies show a probable interaction of MTUS1 with AT2-receptor, which could lead to a down regulation of the Ras/Raf/MEK/ERK cascade and inhibition of cell proliferation. The aim of this study was to further investigate the tumor suppressor character of MTUS1, based on the hypothesis, that MTUS1 inhibits cell proliferation via the Ras/Raf/MEK/ERK cascade. To analyze whether the inactivation in MiaPaCa-2-cells respectively the increased expression of MTUS1 in colon cancer is caused by genetic alterations we analyzed the DNA sequence of MTUS1 in MiaPaCa-2-cells and in two colon cancers. The analysis of the coding sequence of MiaPaCa-2 did not reveal alterations that could cause an inactivation of MTUS1. The sequencing of cDNA of a colon cancer revealed a point mutation in the 5´ UTR that precedes exon 1 which could lead to an altered translation and the inactivation of MTUS1. The sequencing of the promoter and the non-coding sequence up to exon 1 of MiaPaCa-2 and the colon cancer DNA revealed 14 different genetic changes compared to the sequence of gene bank no. AF165145. 11 out of those 14 alterations could be found to be identical in MiaPaCa2-DNA and colon cancer DNA. These alterations can cause a shift in transcription factor binding sites, which could lead to a different level of transcription. By establishing a knock-out mouse model for MTUS1 we gained the possibility to investigate the interactions in vivo. Furthermore we gained insights into the role of MTUS1 in organogenesis, regulation of cell cycle control, differentiation and apoptosis. In order to detect the MTUS1 knock-out, we performed PCR with DNA of knock-out, wildtype and heterocygote mice. This was important for the correct further breeding and to generate an adequate number of homocygote, heterocygote and wildtype mice for further investigations. In addition, Western-Blot analysis with isolated proteins from homocygote and wildtype cells, which were treated with PDGF, EGF and insulin showed an increase of the expression of p-Erk in the homocygote cells after treatment with the entity of the examined growth factors in comparison to those of wildtype-cells. In addition to Nouet´s detected cooperation of the AT2-receptor in mediation the signals in the Ras/raf/MEK/ERK-pahtway we could establish that also proliferation transmitted via the mentioned growth factors is inhibited by MTUS1. We could confirm the hypothesis that MTUS1 inhibits proliferation through an inhibition of Erk phosphorylation. In summary, the hypothesis could be confirmed that MTUS1 is a tumor suppressor gene that is mediating his inhibiting influence through suppression of the Ras/raf/MEK/ERK-pathway. KW - Tumorsuppressor-Gen KW - MTUS1 KW - Tumorsuppressorgen KW - MTUS1 KW - tumor suppressor gene Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65432 ER - TY - THES A1 - Krauspe, Jan Christian T1 - MR-tomographische Analyse des linksventrikulären Remodellings nach Myokardinfarkt T1 - MRI-Analysis of left ventricular remodeling after myocardial infarction N2 - Die Myokardausdehnung wird als neuer Parameter der Infarktanatomie eingeführt. Dessen Entwicklung über die Zeit korreliert in hohem Maße mit der Entwicklung des enddiastolischen Volumens. Beide gemeinsam, die Myokardausdehnung und die Infarktausdehnung, bestimmen die Entwicklung des enddiastolischen Volumens im Laufe des linksventrikulären Remodellings nach Myokardinfarkt. Neben den bekannten verschiedenen Formen der Dilatation des linken Ventrikels kommt es bei zahlreichen Patienten auch zu einem Rückgang des enddiastolischen Volumens im Verlauf des Remodellings. N2 - Anatomy of myocardial infarction and the development of enddiastolic volume can be illustrated in by comparing remote extent und infarct extent during remodeling. Expansion of infarcted and remote myocardium following myocardial infarction may be viewed as variable repair and compensatory mechanisms, that are independent of each other. There is not only dilatation of left ventricular volume but also shrinking. KW - Herzinfarkt KW - NMR-Tomographie KW - Krankheitsverlauf KW - Enddiastolisches Volumen KW - Dilatation KW - Verringerung KW - MRI KW - myokardial infarction KW - remodeling Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72905 ER - TY - THES A1 - Bouma, Stefanie T1 - Kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis T1 - Cardiovascular risk factors in patients with rheumatic diseases N2 - Für Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis ist eine erhöhte Inzidenz an kardiovaskulären Ereignissen im Langzeitverlauf beschrieben (7-9). Strategien zur Prävention einer kardiovaskulären Erkrankung bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis sind bis zum heutigen Zeitpunkt noch unspezifisch, da klassische Risikofaktoren, die in der Normalpopulation zur Früherkennung eines erhöhten kardiovaskulären Ereignisrisikos etabliert sind, nicht sicher auf Patienten mit systemischer Inflammation übertragbar sind. Etablierte Methoden zum Screening von Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren sind das EKG und die Echokardiographie. Der Biomarker NTproBNP als Herzinsuffizienzparameter nimmt eine stets wichtiger werdende Rolle als Screening-Parameter ein. Ziel der Studie war es, die Prävalenz und Ausprägung kardiovaskulärer Risikofaktoren bzw. die kardiovaskuläre Morbidität bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen zu charakterisieren. Die vorliegende Querschnittuntersuchung an einer großen repräsentativen Kohorte von 783 rheumatologisch ambulant betreuten Patienten, bei denen das Vorliegen einer Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis nachgewiesen (n = 729) bzw. ausgeschlossen (n = 54) wurde, zeigte folgende wichtige Ergebnisse: - neben klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren muss bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis von weiteren erkrankungsspezifischen rheumatologischen Faktoren ausgegangen werden, die das kardiovaskuläre Risikoprofil speziell von Patienten mit RE beeinflussen. - ob klassische Screening-Parameter wie z.B. der EURO-Score auch bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis eine zuverlässige Risikoabschätzung erlauben muss in Folgeuntersuchungen evaluiert werden. - eine Kombination aus rheumatologischen und kardiologischen Untersuchungsmethoden kann möglicherweise eine gute Risikoabschätzung für Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis erbringen. N2 - For patients with rheumatic diseases an increased incidence of cardiovascular events is described in the long term 7-9. Today strategies for the prevention of cardiovascular disease in patients with rheumatic diseases are still unspecific as established classic risk factors for early detection of an increased risk for cardiovascular events in the general population cannot be transferred to patients with systemic inflammation. Established methods for screening of patients with cardiovascular risk factors are ECG and echocardiography. The biomarker NTproBNP as a heart failure parameter is taking a steadily increasing role as a screening parameter. The aim of this study was to characterize the prevalence and specification of cardiovascular risk factors and cardiovascular morbidity of patients with inflammatory rheumatic diseases. There were 783 patients from the Rheumatology Outpatient Clinic of the Medical Clinic and Polyclinic II of the Julius-Maximilians-University Würzburg and the Rheumatology outpatient clinic of the Juliushospital Würzburg consecutively included in the study. The present cross-sectional study on a large representative cohort of 783 outpatient rheumatology patients in whom the existence of a rheumatic disease was proven (n = 729) or excluded (n = 54) showed the following key findings: - Beside traditional cardiovascular risk factors in patients with rheumatic disease there must be assumed other rheumatological disease-specific factors which affect the cardiovascular risk profile, especially for these patients. - Whether traditional screening parameters e.g. EURO-score allow even at patients with rheumatic diseases a reliable risk assessment has to be evaluated in Follow-up studies. - A combination of rheumatological and cardiological examination methods may be a good risk assessment for patients with rheumatic diseases. KW - Krankheit KW - Koronare Herzkrankheit KW - Rheumatismus KW - Risikofaktor KW - Transthorakale Echokardiographie KW - Kardiovaskuläre Risikofaktoren KW - Rheumatischer Formenkreis KW - Euroscore KW - Vasoreaktivitäsmessung KW - Cardiovascular Riskfactors KW - rheumatic disease KW - CVD KW - Euroscore KW - TTE Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72087 ER - TY - THES A1 - Scholtka, Jacqueline T1 - Symptome und Befund der pulmonalen Sarkoidose. Eine retrospektive Verlaufsbeobachtung T1 - Symptoms and findings in pulmonary sarcoidosis. A retrospective follow-up N2 - 131 Patienten mit Sarkoidose der Medizinischen Klinik und Poliklinik I in Würzburg wurden rückblickend anhand der vorliegenden Krankenakten untersucht. Hierbei wurden insbesondere Daten zu Symptomen, Laboruntersuchungen, Lungenfunktionsuntersuchungen sowie radiologischen Untersuchungen gesammelt und ausgewertet. Es wird ein allgemeiner Überblick über die Häufigkeit der einzelnen Symptombereiche sowie Untersuchungsbefunde gegeben. Des weiteren wird anhand eines Bewertungsscores der Erkrankungsverlauf der Patienten abgebildet. N2 - 131 patients with sarcoidosis from the medical clinic I in Würzburg were followed up retrospectively based on patient records. In particular, data concerning clinical symptoms, laboratory findings, pulmonary function test results and radiological findings were collected and evaluated. The frequency of different categories of symptoms and findings is reviewed in general.Furthermore by using a scoring system the patients disease course is depicted. KW - Sarkoidose KW - Verlauf KW - Krankheitsverlauf KW - Befund KW - Symptome KW - retrospektiv KW - Verlaufsbeobachtung KW - symptoms KW - retrospective KW - follow-up Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72122 ER - TY - THES A1 - Wruck, Robert T1 - Wachstums- und Sekretionsverhalten humaner fetaler Lungenfibroblasten nach Applikation von Gamma-Strahlung in vitro T1 - Growth and secretion behavior of human fetal lung fibroblasts after application of gamma-radiation in vitro N2 - Der wesentliche Dosis limitierende Faktor einer Strahlentherapie thorakaler Malignome ist die Strahlenempfindlichkeit des Lungenparenchymes, da sich mit einer Häufigkeit von 25-75 % aller Patienten ein Strahlenschaden des Lungengewebes entwickeln kann. Die Inzidenz einer Lungenfibrose nach 6- 12 Monaten liegt bei 15-30%. Die Kombination zytostatischer Medikamente mit ionisierender Strahlung kann die Ansprechraten verbessern, kann andererseits die Inzidenz einer Pneumonitis erhöhen. Die konkreten Mechanismen, die zu einer Pneumonitis und einer strahleninduzierten Fibrose führen, sind bislang noch nicht vollständig bekannt. Es wird vermutet, daß die ortsständigen Zellen der Lunge eine aktivere Rolle in der Pathogenese als bisher angenommen, einnehmen. Tiermodelle der Strahlenschädiung der Lunge zeigten ein sehr frühe Expression von TGF-ß-mRNA and fibronectin-mRNA nach Bestrahlung. TGF-ß und Fibronectin sind in der BALF und Serum von an thorakalen Malignomen erkrankten, strahlentherapeutisch behandelten Patienten erhöht. Neben Makrophagen und Typ II Pneumocyten als zelluläre Quellen der genannten Cytokine, sind Fibroblasten in der Lage beide Agentien in erheblichem Umfang zu synthetisieren. Ziele Um die aktive Rolle von Fibroblasten in der Pathogenese der strahleninduzierten Lungenfibrose in Abwesenheit von Entzündungszellen zu untersuchen, bestrahlten wir Lungenfibroblasten in vitro und beobachteten folgende Parameter. 1. Zellwachstum 2. Synthese von Fibronectin 3. Synthese von Kollagen ( Procollagen-I-Peptid) 4. Synthese von TGF-ß1 Methoden Humane fetale Lungenfibroblasten (MRC-5 ,ICN Biochemicals Eschwege ,Deutschland) wurden in DME Medium kultiviert unter Zugabe von 10% FCS plus L-Glutamine, Penicillin G , Amphotericin B und Gentamycin; Luftfeuchtigkeit 100% , Temperatur 37°, CO2 5%, Medienwechsel erfolgten zweimal wöchentlich und 24 Stunden vor den Messungen. 24h nach der Aussaat der Zellen erfolgte die Strahlenapplikation (CO 60; 4.5, 7.5, 10.5 Gy ). Messungen erfolgten an den Tagen 3,6,9,12,15 nach Bestrahlung. Hierfür wurden folgende Materialien verwandt. Fibronectin (ELISA), Takara TGF beta (ELISA), DPC Biermann Procollagen-I-Peptide (ELISA), Takara LDH ( kinetischer Assay), Sigma Cell counts (Zählkammer) Alle Messungen wurden zweimal unternommen. Ergebnisse: 1. Das Zellwachstum wurde dosisabhängig gehemmt. 2. Beginnend am 3 Tag stieg die Syntheserate des Fibronectin dosisabhängig. 3. Ähnliche Beobachtungen wurde bzgl der Procollagen-I-Peptid Synthese beobachtet. 4. TGF-ß Spiegel fanden sich nach Bestrahlung ab Tag 6 bis zum 4-fachen über dem Ausgangswert erhöht und kehrten ziwschen den Tagen 9 und 15 auf das Ausgangsniveau zurück. 5. Eine Erhöhung des LDH wurde nicht beobachtet. Dies zeigte, dass eine Zytolyse kein wesentlichen Einfluß hatte. Disskusion: Bei Bestrahlung humaner fetaler Lungenfibroblasten wird das Zellwachstum dosisabhängig limitiert. Dies wurde nicht durch einen strahlenbedingt erhöhten Zelltod hervorgerufen , da das bestimmte LDH ( ein Marker der Zytolyse) in den Zellkulturüberständen nicht erhöht war. Wir vermuten, das durch Bestrahlung eine Differenzierung von Progenitor Fibroblasten zu postmitotischen Fibrocyten erfolgte, wie auch bereits von anderen Arbeitsgruppen berichtet. TGF-ß fand sich nach Bestrahlung in den Zellkulturüberständen deutlich erhöht. Es wird angenommen , daß TGF-ß eine Schlüsselrolle in der Pathogenese fibrosierender Erkrankungen der Lunge, der Leber, der Niere spielt und ebenso in die Enstehung der durch ionisierende Bestrahlung hervorgerufene Lungenfibrose eingebunden ist. Unsere Experimente haben gezeigt , daß Fibroblasten in der Lage sind große Mengen TGF-ß and Fibronectin - sogar in Abwesenheit von Entzündungszellen- zu erzeugen und sich vermutlich autokrin stimulieren können. Dieser Mechanismus wird als wichtiger Co-Faktor in der Pathobiologie verschiedener zur Fibrose führender Lungenerkrankungen angenommen. Schlussfolgerung Fibroblasten produzieren erhöhte Mengen TGF-ß und Fibronectin nach Applikation ionisierender Strahlung. Sie könnten in der Pathogenese der Strahlenschädigung der Lunge eine aktivere Rolle spielen als bisher angenommen. N2 - Introduction The major dosis limiting factor of radiation therapy of thoracic malignomas is the lung which may develop radiation injury with a frequency of 25-70% of patients .The incidence of lung fibrosis after 6-12 months ist 15-30 %. Combination of cytostatic drugs with ionizid radiation can improve response rates, but may result in a higher incidence of pneumonitis. The exact mechanisms leading to pneumonitis and radiation induced fibrosis of the lung are yet unknown.The structural cells of the lung are of the lung are probably involved in the pathogenesis in a more active way than thougt until now. Animal models of radiation injury of the lung showed a very early expression of TGF-beta -mRNA and fibronectin-mRNA after irradiation. TGF-ß and Fibronectin were elevated in BALF and in serum. Macrophages and type-II-pneumocytes are thought to be the cellular source, but fibroblasts also are capable to synthesize both agents in large amounts. Aims In order to investigate the active role of fibroblasts in the pathogenesis of radiation fibrosis we irradiated human lung fibroblasts in vitro. We focused on following points: 1. cell growth 2. synthesis of fibronectin 3. synthesis of collagen (procollagen-I-peptid) 4. synthesis of TGF-beta-1 Methods Human fetal lung fibroblasts (MRC-5 ,ICN Biochemicals Eschwege ,Germany) cultured in DME-medium plus 10 % FCS plus L-glutamine, penicillin G, amphotericin B and gentamycine; air humidity 100 %, temp. 37°C, CO2 5%; change of medium twice weekly and 24 hr. before measurements. 24hrs. after seeding, application of ionizing radiation (CO 60; 4.5, 7.5, 10.5 Gy ). Measurements on day 3,6,9,12,15 after irradiation: Fibronectin (ELISA), Takara TGF beta (ELISA), DPC Biermann Procollagen-I-Peptide (ELISA), Takara LDH ( kinetic assay), Sigma Cell counts (counting chamber) All measurements have been done twice. Results 1. cell growth was inhibited in a dose dependent manner. 2. Beginning at day 3 cell related synthesis of fibronectin was increased depending on the dose of irradiation. 3. Similar observations were made in synthesis of procollagen-I-peptide. 4. TGF-beta levels were increased four fold after irradiation beginning on day 6 and returned to basal values between day 9 and 15 (the cells treated with 10.5 Gy were an exception. Here we found a furthermore higher secretion rate ). 5. No elevation of LDH was noticed, showing that cytolysis was not important in these effects. Discussion Irradiation of fetal human lung fibroblasts inihibited cell growth in a dose depend manner. This was not due to cell death initiated by ionizing rays, because LDH ( marker of cytolysis) was not elevated in culture supernatants. We assume that irradiation induces differentiation of progenitor-fibroblasts to promitotic fibrocytes as reported by other groups. TGF-beta was considerably elevated in culture supernatants after irradiation. TGF-beta is assumed to play a key role in fibrosing disease of lung, liver and kidney and may be involved in radiation induced lung fibrosis as well. Our experiments show, that fibroblasts are able to produce high amounts of TGF-beta and fibronectins - even if inflammatory cells are absent- and may stimulate themselves in an autocrine manner.This mechanism is thought to be an important co-factor in the pathobiology of different fibrosing disorders of the lung and may be important in radiation injury of the lung as well. Conclusion Fibroblasts produce increased amounts of TGF-beta and fibronectin after irradiation. They may play a more active role in the pathogenesis of radiation injury than thought up to now. KW - Ionisierende Strahlung KW - Strahlentherapie KW - Lungenfibrose KW - Fibroblast KW - Transforming Growth Factor beta 1 KW - Prokollagen KW - Fibronectin KW - Radiation KW - radiation therapy KW - pulmonary fibrosis KW - fibroblast KW - transforming growth factor beta 1 KW - procollagen KW - fibronectin Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70698 ER - TY - THES A1 - Kleinbrahm, Kathrin T1 - Prävention hypertensiver Krisen in einem Rattenmodell für das Phäochromozytom mit akutem und chronischem Katecholaminexzess T1 - Prevention of hypertensive crises in rats induced by acute and chronic norepinephrine excess N2 - Hypertensive Entgleisungen werden bei Phäochromozytompatienten sowohl intra-/als auch präoperativ beobachtet. Die Wahl der antihypertensiven Therapie ist jedoch Gegenstand einer wissenschaftlichen Kontroverse. Der Stellenwert einzelner Behandlungsregime ist in Abwesenheit randomisierter kontrollierter Studien unklar. Seit den 50er Jahren ist Phenoxybenzamin (POB) das am häufigsten eingesetzte Medikament in der Vorbehandlung. Als Alternativen mit einem geringeren Nebenwirkungsprofil, werden selektive α1-Blocker und Calciumkanalantagonisten diskutiert. In dieser Arbeit wurde in einem Tiermodell geprüft, ob α1-Blocker (Urapidil), Calciumkanalantagonisten (Nitrendipin und Nifedipin) und irreversible α1/α2-Blocker (Phenoxybenzamin) vergleichbar wirkungsvoll in der Prävention hypertensiver Krisen sind. Zur Simulation eines chronischen Katecholaminexzesses wurden die Tiere drei Wochen mit Noradrenalin (NA) via osmotischer Pumpe (50 μg/h) behandelt. Anschließend wurden die Tiere narkotisiert und akute Katecholaminkrisen durch NA-Boli in aufsteigender Dosis simuliert (0,1-1000 µg/kg KG). POB (10 mg/kg KG, n=4), Urapidil (10 mg/kg KG, n=3) und Nitrendipin (600 µg/kg KG, n=6) senkten den systolischen Ausgangsblutdruck von 212 ± 12 mmHg um 52 ± 7%, 31 ± 9% und 50 ± 6%. Die anschließenden Katecholaminkrisen führten zu Druckanstiegen von 138 ± 3 mmHg, 235 ± 29 mmHg, 240 ± 30 mmHg in POB, Urapidil und Nitrendipin-behandelten Tieren (p<0,01). In einer zweiten Studie wurden die Tiere für sieben Tage zusätzlich zu der Noradrenalingabe mit POB (10 mg/kg KG/Tag, n=9), Nifedipin (10 mg/kg KG/Tag, n=10), oder dem Lösungsmittel 10% DMSO/Wasser (n=7) behandelt. Der systolische Ausgangsblutdruck lag bei 167 ± 7 mmHg (POB), 210 ± 7 mmHg (Nifedipin) und 217 ± 7 mmHg (Kontrolle) (p<0,01). Während der folgenden NA-Krisen lag der maximale systolische Blutdruck bei 220 ± 11 mmHg (POB), 282 ± 8 mmHg (Nifedipin) und 268 ± 16 mmHg (Kontrolle) (p<0,001). Anschließend erhielten die Tiere während der Katecholaminstimulation eine zusätzliche kontinuierliche Infusion mit Urapidil (Ebrantil®) oder Nifedipin (Adalat pro infusione®). Durch eine kontinuierliche Infusion mit Nifedipin - zusätzlich zur POB-Vorbehandlung - konnte der Blutdruck am effektivsten stabilisiert werden (137 ± 5 mmHg (POB), 272 ± 5 mmHg (Nifedipin) 225 ± 11mmHg (Kontrolle) (p<0,001). Es konnte gezeigt werden, dass POB verglichen mit Urapidil, Nitrendipin und Nifedipin hypertensive Krisensituationen am effektivsten vorbeugt. N2 - Calcium channel blockers and reversible α1-adrenoceptor blockers have been proposed as alternatives to POB in preoperative antihypertensive treatment of patient with pheochromocytoma. However these drugs were never sufficiently tested for this purpose and there are no consistent recommendations for antihypertensive pretreatment. POB, urapidil, nitrendipine and nifedipine were systemically tested in rats in order to prove effectiveness in controlling blood pressure during acute and chronic catecholamine excess as observed in patients with pheochromocytoma. Rats were treated with norepinephrine (NE) for three weeks via osmotic mini pumps (50 μg/h). Afterwards rats were anaesthetized, catheterized for hemodynamic measurements and acute catecholamine excess was stimulated by increasing doses of NE (0.1-1000 µg/kg BW IV). A single dose of POB (10 mg/kg BW, n=4), urapidil (10 mg/kg BW, n=3) and nitrendipine (600 µg/kg BW, n=6) lowered blood pressure from 212 ± 12 mmHg at baseline by 52 ± 7%, 31 ± 9% and 50 ± 6% resp. Subsequently stimulation of acute catecholamine excess lead to a maximum blood pressure of 138 ± 3 mmHg, 235 ± 29mmHg, 240 ± 30 mmHg in POB, urapidil and nitrendipine treated animals (p<0.01). In a second study animals were additionally treated with POB (10 mg/kg BW/d, n=9), nifedipine (10 mg/kg BW/d, n=10) or vehicle (n=7) for seven days prior to hemodynamic assessment. Baseline blood pressure was 167 ± 7 mmHg (POB), 210 ± 7 mmHg (nifedipine) and 217 ± 7 mmHg (controls) (p<0.01). During the following NE challenge maximum blood pressure was 220 ± 11 mmHg (POB), 282 ± 8 (nifedipine) and 268 ± 16 mmHg (controls) (p<0.001). Subsequently rats received an additional continous infusion with either urapidil (Ebrantil®) or nifedipine (Adalat pro infusione®) during acute NE bolus stimulation. A contious infusion with nifedipine in addition to POB pretreatment showed a significantly better hemodynamic stability 137 ± 5mmHg (POB), 272 ± 5mmHg (nifedipine) 225 ± 11mmHg (controls) (p<0.001). In summary all drugs which were tested in our studies lowered the blood pressure significantly. However only POB prevented recurring severe hypertensive episodes within NE excess. A pretreatment with POB and additional continous infusion with nifedipine provides superior hemodynamic stability. KW - Phäochromozytom KW - hypertensiver Krise KW - Phäochromozytom KW - hypertensiver Krise KW - hypertensive crises KW - pheochromozytom Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70678 ER - TY - THES A1 - Bönhof, Leoni Jacobea T1 - Herzinfarkt-scheinoperierte Ratten vs. gesunde Ratten: Ein Vergleich in der Cine-Herzmagnetresonanztomografie T1 - Heart infarct Sham-operated rats vs. healthy rats - A comparison in Cine Magnetic resonance imaging N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde überprüft, ob sich sham-operierte Versuchsratten und gesunde Vergleichsratten in via Cine-Herz-MRT zu erfassenden Parametern signifkant unterscheiden. Hierzu wurden an einem Bruker 7 Tesla-Magnetresonanztomografen drei verschiedene Tiergruppen à 6 Tiere untersucht. Der erste Vergleich fand statt zwischen der gesunden Vergleichsgruppe und einer ähnlich schweren Shamtiergruppe, die sich in der 8. postoperativen Woche befand. Nachdem hier keinerlei signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festzustellen waren, wurde der Vergleich ausgeweitet: Die Shamgruppe wurde zu einem frühen postoperativen Zeitpunkt (7-14 Tage postoperativ) ein zweites Mal mit der gesunden Gruppe verglichen. N2 - The aim of this study was to test whether heart infarction sham operated rats were disparable from healthy rats by parameters captured by Cine MRI, gold standard of cardiac imaging. Therefore three groups of animals were examined, right and left ventricular myocardial parameters were determined and a comprehensive comparison of cardiac parameters was done. The first comparison was drawn between a healthy animal group and sham operated animals of nearly similar weight and age, 8 weeks after surgical procedure. Furthermore, we compared the same healthy animals’ group with remarkably younger sham animals quite shortly (in the 2nd week) after surgery. KW - Herz KW - MRT KW - Cine KW - Ratte KW - Sham KW - Myokard KW - Infarkt KW - Cine KW - MRI KW - rats KW - heart KW - infarction Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71520 ER - TY - THES A1 - Bobinger, Tobias T1 - Einfluss von Monozyten auf Heilungsvorgänge und kardiale Thromboembolien nach einem Myokardinfarkt T1 - Role of monocytes in wound healing and thromboembolism after myocardial infarction N2 - Beim Myokardinfarkt führt die Unterbrechung der Blutversorgung zur Nekrose von Myozyten. Hierauf werden im Rahmen der Entzündungsreaktion verschiedene Reaktionen angestoßen, die dazu dienen sollen, die Integrität und Funktion des Herzens zu erhalten. Einen wichtigen Anteil an der Inflammationsreaktion haben die Monozyten, deren Funktion in diesem Rahmen bis jetzt nur wenig erforscht ist. In dieser Studie wurde die Rolle von Monozyten auf die Heilungsvorgänge nach einem Infarkt untersucht. Durch die Gabe von Clodronat-Liposom wurden in der Behandlungsgruppe die Monozyten ausgeschaltet. Es zeigte sich, dass die Mortalität in der Behandlungsgruppe aufgrund der Bildung eines linksventrikulären Thrombus deutlich erhöht ist. Dieser war bereits innerhalb der ersten 24h in den echokardiographischen Untersuchungen sichtbar. Veränderungen im Gerinnungssystem konnten als Ursache ausgeschlossen werden. Durch eine CD-31-Färbung wurde deutlich, dass in den infarzierten Herzen der Behandlungsgruppe ein Defekt im Endokard entstanden war, der als Ursache für die Entstehung der Thromben gewertet werden kann. Zudem wurde in der Behandlungsgruppe neben einem verschlechterten Abräumvorgang eine signifikant erniedrigte Kollagen-1-Produktion, ein erhöhtes MMP-9, ein leicht erniedrigtes TGF sowie erhöhtes VEGF gemessen. In dieser Studie wurde somit gezeigt, dass Monozyten ein essentieller Bestandteil der Heilungsvorgänge nach einem Infarkt sind. Durch eine eingeschränkte Monozytenfunktion wird zudem aufgrund von Defekten im Endothel die Bildung eines linksventrikulären Thrombus und folgender thromboembolischer Ereignisse begünstigt. N2 - Myocardial infarction leads to necrosis of cardiac myocytes. To obtain tissue integrity and function inflammatory cells are activated. The role of monocytes after myocardial infarction is poorly defined. We examined the role of monocytes after experimental myocardial infarction by monocyte depletion through injections of clodronate-containing liposomes. Thus, monocyte infiltration was reduced in the myocardium of the mice in the treatment group. Mortality was increased due to thromboembolic events in the treatment group. Left ventricular thrombi were seen as early as 24 hours after myocardial infarction. CD31-Staining showed endocardial defects before the onset of thrombus formation and in older thrombi. Changes in the blood coagulation or an increased infarct expansion were not observed. In summary, early healing defects are most likely caused by the monocyte depletion. Depletion of the monocytes also led to less clearance of cell debris, increased matrixmetalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor, less collagen-1 production and an unchanged tumor-growth-factor. Impaired monocyte function seems to be a major factor for the development of a left ventricular thrombus after myocardial infarction. KW - Monozyt KW - Monozyten-Makrophagen-System KW - Clodronsäure KW - Herzinfarkt KW - Embolie KW - Monocytes KW - myocardial infarction KW - clodronat-liposome KW - thromboembolism Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72195 ER - TY - THES A1 - Filko, Diana Andrea T1 - Untersuchungen zur Rolle von Dehydroepiandrosteron und seinem Sulfatester Dehydroepiandrosteronsulfat in der Pathogenese des Androgenexzesses beim Syndrom der polyzystischen Ovarien T1 - The role of dehydroepiandrosterone and its sulfate ester dehydroepiandrosterone sulfate in the pathogenesis of the androgen excess in polycystic ovary syndrome N2 - Das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCO-Syndrom) gehört zu den häufigsten endokrinen Erkrankungen junger erwachsener Frauen. Es ist in erster Linie durch eine Hyperandrogenämie charakterisiert. Eine der wichtigsten Quellen für die weibliche Androgenproduktion ist das Nebennierenrindensteroid Dehydroepiandrosteron (DHEA). DHEA kann durch das Enzym Hydroxysteroid-Sulfotransferase (SULT2A1) insbesondere in der Leber rasch zu Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) inaktiviert werden, jedoch findet die Rückaktivierung von DHEAS zu biologisch aktivem DHEA in den meisten Geweben nur in einem vernachlässigbaren Umfang statt. Somit spielt das Enzym SULT2A1 die entscheidende Rolle in der Regulation des Verhältnisses von biologisch aktivem DHEA und inaktivem DHEAS. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob das Verhältnis von DHEA zu DHEAS bei Patientinnen mit PCO-Syndrom gestört ist. Hierzu wurden Patientinnen mit PCO-Syndrom (n=89) und ein korrespondierendes gesundes Kollektiv untersucht. Die Serumkonzentrationen von DHEA, DHEAS und der periphere Androgenmetabolit Androstandiolglukuronid (ADG) wurden untersucht. Die mittleren Serumkonzentrationen von DHEAS und ADG unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Patientinnen mit PCO-Syndrom und dem Kontrollkollektiv. Dagegen war die mittlere Serumkonzentration des aktiven DHEA und somit auch der DHEA/DHEAS-Quotient bei PCOS-Patientinnen gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant erhöht. Es konnte eine Subkohorte an PCOS-Patientinnen identifiziert werden, die knapp ein Drittel des PCOS-Gesamtkollektives ausmachte, bei denen der DHEA/DHEAS-Quotient über der 90. Perzentile des Kontrollkollektivs lag. Auch die mittlere ADG Serumkonzentration war in dieser Subkohorte gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant erhöht. Klinisch (BMI, Taillenumfang, Serumlipide, Blutzucker) unterschieden sich die Patientinnen der neu identifizierten Kohorte nicht von den übrigen Patientinnen. Aus den Analysen kann geschlussfolgert werden, dass eine reduzierte Aktivität des Enzyms SULT2A1 ein bedeutsamer Mechanismus in der Pathogenese des Androgenexzesses bei einem Teil der PCOS-Patientinnen sein könnte. Es bleibt zu klären, worauf die verminderte Aktivität der SULT2A1 zurückzuführen ist. N2 - Polycystic ovary syndrome is one of the most common endocrine disorders of women in reproductive age. It is predominantly characterized by hyperandrogenemia. One of the most important sources for female androgen production is the adrenal steroid dehydroepiandrosterone (DHEA). DHEA can be rapidly inactivated to dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) particularly in the liver by the enzyme hydroxysteroid-sulfotransferase (SULT2A1). Conversion from inactive DHEAS to active DHEA occurs in the most tissues to a negligible degree. The enzyme SULT2A1 plays the crucial role in the regulation of the ratio of active DHEA and inactive DHEAS. In this study we examined, if the ratio between DHEA and DHEAS is disturbed in patients with polycystic ovary syndrome. We examined patients with polycystic ovary syndrome (n=89) and a correspondent healthy cohort. We measured the serum concentrations of DHEA, DHEAS and of androstanediolglucoronide (ADG). There was no significant difference in the serum concentrations of DHEAS and ADG between both cohorts. The serum concentration of DHEA and the DHEA/DHEAS ratio was significant elevated in patients with polycystic ovary syndrome. We identified a subcohort of patients with polycystic ovary syndrome, where the DHEA/DHEAS ratio was over the 90. percentile of the control cohort. In this subcohort, the serum concentration of ADG was significant elevated. There were no clinical differences in both groups. We suggest, that a reduced activity of the enzyme SULT2A1 is responsible for the androgen excess in some of the patients with polycystic ovary syndrome. Further studies have to show, what is the cause for the reduced activity of the enzyme SULT2A1. KW - Dehydroepiandrosteron KW - Hyperandrogenämie KW - Stein-Leventhal-Syndrom KW - SULT2A1 KW - Hydroxysteroid-Sulfotransferase KW - Interkonversion KW - DHEAS KW - DHEA KW - interconversion KW - hyperandrogenemia KW - polycystic ovary syndrome Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49947 ER - TY - THES A1 - Fiedler, Jan T1 - Endothelial microRNA-24 contributes to capillary density in the infarcted heart N2 - Cardiovascular disease is the most common mortality risk in the industrialized world. Myocardial infarction (MI) results in the irreversible loss of cardiac muscle, triggering pathophysiological remodelling of the ventricle and development of heart failure. Insufficient myocardial capillary density within the surviving myocardium after MI has been identified as a critical event in this process, although the underlying molecular signalling pathways of cardiac angiogenesis are mechanistically not well understood. The discovery of microRNAs (miRNAs, miRs), small non-coding RNAs with 19-25 nucleotides in length, has introduced a new level of the regulation of cardiac signalling pathways. MiRNAs regulate gene expression post-transcriptionally by binding to their complementary target messenger RNAs (mRNAs) and represent promising therapeutic targets for gene therapy. Here, it is shown that cardiac miR-24 is primarily expressed in cardiac endothelial cells and upregulated following MI in mice and hypoxic conditions in vitro. Enhanced miR-24 expression induces endothelial cell apoptosis and impairs endothelial capillary network formation. These effects on endothelial cell biology are at least in part mediated through targeting of transcription factor GATA2, histone deacetylase H2A.X, p21-activated kinase PAK4 and Ras p21 protein activator RASA1. Mechanistically, target repression abolishes respective and secondary downstream signalling cascades. Here it is shown that endothelial GATA2 is an important mediator of cell cycle, apoptosis and angiogenesis at least in part by regulation of cytoprotective heme oxygenase 1 (HMOX1). Moreover, additional control of endothelial apoptosis is achieved by the direct miR-24 target PAK4. Its kinase function is essential for anti-apoptotic Bad phosphorylation in endothelial cells. In a mouse model of MI, blocking of endothelial miR-24 by systemic administration of a specific antagonist (antagomir) enhances capillary density in the infarcted heart and preserves cardiac function. The current findings indicate miR-24 to act as a critical regulator of endothelial cell apoptosis and angiogenesis. Modulation of miR-24 may be potentially a suitable strategy for therapeutic intervention in the setting of ischemic heart diseases. N2 - Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in der industrialisierten Welt. Nach Myokardinfarkt (MI) kommt es zum Verlust kardialen Gewebes und zu pathologischen Umbauprozessen im Herzen, die oftmals in einer Herzinsuffizienz münden. Dabei spielt eine insuffiziente Gefäßversorgung im überlebenden Myokard eine wichtige Rolle. Zugrunde liegende molekulare Mechanismen oder gentherapeutische Strategien zur Verbesserung der Angiogenese nach MI sind jedoch nur unzureichend verstanden und etabliert. Die Entdeckung sogenannter microRNAs (miRNAs, miRs), kleiner nicht-kodierender RNAs mit einer Länge von 19-25 Nukleotiden, zeigt eine neue Ebene der Komplexität bei der Regulation kardiovaskulärer Signalwege auf. So regulieren miRNAs die Genexpression posttranskriptional durch inhibitorische Bindung an komplementäre messenger RNAs. Die Modulation von miRNAs und damit nachfolgenden Gen-Netzwerken könnte daher ein wichtiger Baustein bei der Entwicklung neuer Therapiestrategien in der kardiovaskulären Medizin werden. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass kardiale miR-24 überwiegend in kardialen Endothelzellen exprimiert ist und nach Myokardinfarkt im Mausmodell sowie nach Hypoxie in vitro hochreguliert wird. Die verstärkte miR-24-Expression induziert endotheliale Apoptose und vermindert die Kapillarbildungsfähigkeit endothelialer Zellen in einem Angiogeneseassay. Diese funktionalen Defekte werden über die Repression des Transkriptionsfaktors GATA2, der Histon-Deacetylase H2A.X, der p21-aktivierten Kinase PAK4 und dem p21 Protein-Aktivator RASA1 vermittelt. GATA2 wird in dieser Arbeit als wichtiger Faktor für die Zellzykluskontrolle, Apoptose und Angiogenese beschrieben, wobei die Regulation direkter Effektoren wie Hämoxygenase 1 (HMOX1) essentiell ist. Weiterhin wird über die miR-24-abhängige Modulation von PAK4 endotheliale Apoptose kontrolliert. PAK4 weist eine anti-apoptotische Funktion auf, indem es zu einer Phosphorylierung des Proteins Bad führt. Die spezifische Repression endogener miR-24 durch einen Antagonisten (Antagomir) in einem murinen MI-Modell erhöht die Kapillardichte im infarzierten Gewebe und verbessert die kardiale Funktion. Zusammenfassend zeigen die Erkenntnisse dieser Arbeit eine wichtige Funktion für miR-24 bei der Regulation endothelialer Apoptose und Angiogenese. Die Modulation von miR-24 könnte ein interessantes neues therapeutisches Konzept zur Verbesserung der Angiogenese nach MI darstellen. KW - Herzinfarkt KW - miRNS KW - Angiogenese KW - miRNA infarcted heart Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49809 ER - TY - THES A1 - Hackl, Andrea T1 - Einfluss von Dialyseverfahren und Dialysemembranpermeabilität auf die Entfernung von Urämietoxinen T1 - Protein-bound uraemic toxin removal in haemodialysis and post-dilution haemodiafiltration N2 - Im Vergleich zur Normalbevölkerung ist die Morbidität und Mortalität chronisch hämodialysepflichtiger Patienten signifikant erhöht. Daher wird intensiv an der Optimierung der Nierenersatztherapie einschließlich der Effizienzsteigerung der Dialysemembranen gearbeitet. PUREMA® H ist eine innovative synthetische High-Flux-Membran, die in Form der durchlässigeren PUREMA® H+ nochmals weiterentwickelt wurde. In der vorliegenden Untersuchung wurde ein klinischer Vergleich der PUREMA® H- und H+-Membranen sowohl im HD-, als auch im HDF- Verfahren hinsichtlich der Elimination von Urämietoxinen in Abhängigkeit von der Permeabilität der Membranen für Albumin angestellt. In einer prospektiven, randomisierten „Cross-over-Studie“ an acht chronisch dialysepflichtigen Patienten wurde die Behandlungseffizienz anhand von Plasmaclearances, Reduktionsraten und Dialysatmassentransfer von kleinmolekulargewichtigen Proteinen, sowie proteingebundenen Toxinen gemessen. Weder für die kleinmolekularen Substanzen Harnstoff, Kreatinin und Phosphat noch für die mittelmolekularen Marker b2m und Cystatin C ließen sich in HD und HDF Unterschiede zwischen den beiden Membranen ermitteln. Lediglich hinsichtlich der Reduktionsraten der größeren Substanzen Myoglobin und Retinol-bindendem Protein wurden im HD-Verfahren mit PUREMA® H+ signifikant bessere Ergebnisse erzielt..Dagegen ließ sich die Überlegenheit von HDF gegenüber HD im Bereich der mittelmolekularen und größeren Proteine durchgehend nachweisen. So lagen die Clearances für b2m in HDF im Schnitt 52% über den im HD-Verfahren ermittelten Werten. Bezüglich der proteingebundenen Toxine konnte weder zwischen den Membranen, noch zwischen HD und HDF ein signifikanter Unterschied in der Entfernung nachgewiesen werden. Die Reduktionsraten für die proteingebundenen Anteile von pCs betrugen zwischen ca.,40 und 48%, bei Indoxylsulfat lagen sie zwischen 50 und 55%. Interessanterweise fand sich ein hochgradiger direkter positiver Zusammenhang zwischen der Konzentration von pCs und IS im Plasma vor der Behandlung und der entfernten Masse der freien Fraktion im Dialysat. Der Albuminverlust ins Dialysat war bei PUREMA® H+ in beiden Verfahren signifikant größer als bei PUREMA® H, betrug jedoch maximal 1,4 g (PUREMA® H+ in HDF). Eine derartige Größenordnung ist klinisch als sehr gering einzustufen, so dass die Albuminpermeabilität von PUREMA® H+ noch gesteigert werden könnte, um damit über eine konsekutive Erhöhung der internen Filtration ggf. eine Verbesserung der konvektiven Entfernung von kleinmolekulargewichtigen Urämietoxinen herbeizuführen. Ob eine Steigerung der Porengröße auch zu einer effizienteren Elimination von proteingebundenen Urämietoxinen führt, dürfte jedoch höchst fraglich sein, da die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung im Gegensatz zu Diffusion nur für eine unbedeutende Rolle von Konvektion bei der Entfernung dieser Substanzen sprechen. Diesbezüglich sind alternative, z.B. adsorptive Behandlungsstrategien möglicherweise vielversprechender. N2 - The elimination of protein-bound compounds into dialysate is predicted by the level of pre-treatment plasma concentrations and depends particularly on diffusion. Lacking enhanced removal in online post-dilution haemodiafiltration emphasizes the minor significance of convection for the clearance of these solutes. Compared to LMW proteins, the highly protein-bound toxins pCS and IS are less effectively eliminated with all treatment forms. For a sustained decrease of pCS and IS plasma levels, alternative strategies promise to be more efficient therapy forms. KW - Dialyse KW - Urämie KW - Urämietoxine KW - Dialysemembran KW - HD KW - HDF KW - dialysis KW - uremic toxin Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57593 ER - TY - THES A1 - Stein, Sylvia T1 - Hemmung der Mobilisation und Funktion humaner endothelialer Vorläuferzellen durch den endogenen NO-Synthase-Inhibitor asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) bei koronarer Herzkrankheit T1 - Suppression of endothelial progenitor cells in human coronary artery disease by the endogenous nitric oxide synthase inhibitor asymmetric dimethylarginine N2 - Intaktes Endothel und die ausreichende Funktion der endothelialen NO-Synthase (eNOS) sind Voraussetzungen für gesunde Gefäße. Eine endotheliale Dysfunktion besteht bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren bzw. manifester koronarer Herzerkrankung (KHK). Endotheliale Vorläuferzellen (EPC) sind ein wichtiger Faktor für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Endothels. Im klinischen Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass diese Vorläuferzellen mit zunehmender Schwere der KHK in geringerem Maß im Blut zirkulieren. Die Anzahl der EPC war bei Patienten mit einer koronaren 3-Gefäßerkrankung um 77 % geringer, die Anzahl der kolonie-bildenden Einheiten (CFUs) um 50,3%, jeweils verglichen mit Patienten ohne KHK. Bei diesen Patienten konnte ebenfalls gezeigt werden, dass sich die Konzentration des endogenen eNOS-Inhibitors asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) im Plasma mit zunehmender Schwere der KHK erhöhte (0,47 ± 0,02 μmol/l bei fehlender KHK gegenüber 0,58 ± 0,02 μmol/l bei koronarer 3-Gefäßerkrankung). ADMA ist über eine Hemmung der eNOS an der Entstehung und Aufrechterhaltung einer endothelialen Dysfunktion beteiligt. Über diesen Weg wird vermutlich auch die Funktion der EPC erheblich eingeschränkt. Dies konnten wir anhand der In­vitro­Versuche mit EPC gesunder Spender zeigen. Dabei reduzierte sich unter ADMA-Einfluß die Anzahl der EPC in Kultur, die Anzahl und Größe der CFUs und ihre Funktion bzw. ihre Fähigkeit, sich in gefäßähnliche Strukturen zu integrieren. Eine gleichzeitige Gabe des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Rosuvastatin wirkte in all diesen In-vitro-Versuchen der hemmenden Wirkung von ADMA entgegen. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals eine inverse Korrelation zwischen ADMA-Spiegeln und der Anzahl und Funktion der EPC. Der negative Einfluss auf EPCs ist vermutlich ein wichtiger Mechanismus, über den ADMA der Entstehung und dem Fortschreiten kardiovaskulärer Erkrankungen Vorschub leistet. N2 - Endothelial progenitor cells play a pivotal role in regeneration of injured endothelium, thereby limiting the formation of atherosclerotic lesions. Reduced numbers of EPCs may affect progression of coronary artery disease. Regulation of EPC mobilization and function is mediated in part by nitric oxide (NO). Endogenous inhibitors of NO synthases, such as ADMA, contribute to endothelial dysfunction and injury. We tested the hypothesis that asymmetric dimethylarginine (ADMA) may be an endogenous inhibitor of endothelial progenitor cells (EPCs). We used flow cytometry and in vitro assays to investigate the relationship between EPC number and function with ADMA plasma levels in patients with stable angina. The plasma concentration of ADMA was related to the severity of coronary artery disease and correlated inversely with the number of circulating CD34+/CD133+ progenitor cells (r = -0.69; p < 0.0001) and endothelial colony forming units (CFUs) (r = -0.75; p < 0.0001). Adjusting for all patient characteristics, we confirmed these findings in multivariate regression analyses. In vitro differentiation of EPCs was repressed by ADMA in a concentration-dependent manner. Compared with untreated cells, ADMA reduced EPC incorporation into endothelial tube-like structures to 27 +/- 11% (p < 0.001). Asymmetric dimethylarginine repressed the formation of CFUs from cultured peripheral blood mononuclear cells to 35 +/- 7% (p < 0.001). Asymmetric dimethylarginine decreased endothelial nitric oxide synthase activity in EPCs to 64 +/- 6% (p < 0.05) when compared with controls. Co-incubation with the hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitor rosuvastatin abolished the detrimental effects of ADMA. CONCLUSIONS: Asymmetric dimethylarginine is an endogenous inhibitor of mobilization, differentiation, and function of EPCs. This contributes to the cardiovascular risk in patients with high ADMA levels and may explain low numbers and function of EPCs in patients with coronary artery disease. KW - endotheliale Vorläuferzellen KW - ADMA KW - NO-Synthase KW - asymmetrisches Dimethylarginin KW - koronare Herzkrankheit KW - asymmetric dimethylarginine KW - coronary artery disease KW - endothelial progenitor cells KW - nitric oxide synthase Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57317 ER - TY - THES A1 - Schammann, Markus T1 - Die Isoformen der Airway Trypsin-like Protease bei Mensch, Maus und Ratte. Charakterisierung einer neuen Proteasen-Familie und ihre Rolle in der humanen Nebennierentumorgenese T1 - The isoforms of the Airway Trypsin-like Protease in man, mouse and rat. Characterization of a new family of proteases and its role in human adrenal tumourigenesis. N2 - Ausgehend von der bereits bekannten AsP (Adrenal secretory Protease; RAT2) der Ratte, wurde in dieser Arbeit die neue Familie der „Airway Trypsin-like Serinproteasen“ mit ihren Isoformen bei Mensch, Maus und Ratte (HAT, MAT und RAT) untersucht. Die codierenden Gene wurden identifiziert. Bei Maus und Ratte existieren zwei Isoformen, eine kurze und eine lange, die das Ergebnis von alternativer Transkription sind. Beim Menschen konnte ein Stopcodon nachgewiesen werden, welches die Bildung einer kurzen Isoform verhindert. Ferner wurden der Aufbau, die Strukturdomänen und die Gewebeverteilung der Isoformen charakterisiert. Die Ergebnisse deuten auf ein multifunktionelles Protein hin, welches in viele physiologische Prozesse involviert sein dürfte. Die Rolle von AsP sollte über die Steuerung der adrenalen Mitogenese hinausreichen. Die weitverbreitete Expression der ATs in vielen Geweben stellt ihre spezifische Rolle für eine ausschließliche N-POMC-Spaltung und die Bildung von adrenalen Mitogenen in Frage, denn diese Spaltung fände an vielen verschiedenen Stellen statt, welche erkennbar in keiner Beziehung zur Nebennieren-Physiologie stehen. Ein wesentlicher Befund dieser Arbeit ist die Tatsache, dass sich die Ergebnisse bei der Ratte und der dortigen physiologischen Funktion der AsP/ RAT2 in der adrenalen Mitogenese nicht auf den Menschen übertragen lassen. Beim Menschen lässt sich HAT nicht in der Nebennierenrinde nachweisen, HAT stellt also nicht das humane Gegenstück zur AsP der Ratte dar. Umgekehrt finden sich auch bei den Nagern die langen, HAT-ähnlichen Isoformen nicht in der Nebenniere. Ferner konnte eine Beteiligung von HAT an der Nebennierentumorgenese anhand der vorliegenden Daten nicht bestätigt werden. HAT ließ sich in Nebennierenrinden-Tumoren praktisch nicht nachweisen. In Phäochromozytomen fand sich in 4 von 5 Gewebeproben eine HAT-Expression. Die chromaffinen Zellen im Nebennierenmark exprimieren u.a. POMC, so dass HAT hier evtl. doch eine physiologische Rolle einnehmen könnte. Über die Funktion der AT-Proteasen an anderen Orten ist bislang nur wenig bekannt, hier sind weitere Untersuchungen notwendig. Zusammenfassend gelang in dieser Arbeit die Charakterisierung einer interessanten, in mehreren Spezies konservierten Proteasenfamilie, die über ein komplexes Expressionsmuster verfügt. Im Gegensatz zum Menschen existieren in den Nagern zwei Isoformen, eine kurze und eine lange. Sie gehen durch den Mechanismus der alternativen Transkription aus einem einzigen Gen hervor. Aufgrund der breiten Expression in vielen Geweben dürfte die Funktion sehr vielschichtig sein. Eine Rolle in der humanen Nebennierentumorgenese konnte für das humane Homolog nicht nachgewiesen werden. N2 - Beginning with the already known AsP (Adrenal secretory Protease; RAT2) of the rat the new family of “Airway Trypsin-like Serine Proteases“ with its isoforms in man, mouse and rat (HAT, MAT and RAT) has been investigated. The coding genes have been identified. In mouse and rat two isoforms exist, a short one and a long one, which are generated by alternative transcription. In humans a stop-codon could be shown which prevents the generation of a short isoform. The isoforms’ structure, domain structure and tissue-expression have been characterized. The results suggest a multifunctional protein which should be involved in many physiological processes. The role of AsP should also exceed the control of adrenal mitogenesis. The widespread expression of the ATs in many tissues gives evidence against a specific role in exclusively cleaving N-POMC and producing adrenal mitogens as this cleavage would take place in many different locations which are obviously not related with adrenal physiology. A main result of this dissertation is the fact that the results from AsP/ RAT2 in rats with the physiological function in adrenal mitogenesis cannot be transferred to humans. Human HAT is not being found in the adrenal cortex and thus HAT is not the human homolog of the rat’s AsP. Moreover, in rodents the long HAT-like Isoforms are not being found in the adrenal as well. Furthermore the data did not show any involvement of HAT in adrenal tumourigenesis. There was no significant detection of HAT in adrenocortical tumors. In pheochromocytoma in 4 out of 5 tissue samples HAT expression could be found. The chromaffin cells in adrenal medulla express POMC so that HAT could perhaps play a physiological role there. Further studies will be necessary to investigate the function of AT proteases in other places. In summary this work could characterize an interesting family of proteases which is conserved in several species with a complex pattern of expression. In contrast to man rodents have two isoforms, a short one and a long one. They originate from one gene by the mechanism of alternative transcription. The widespread expression of ATs indicates a complex function. For human HAT a role in human adrenal tumourigenesis could not be proved. KW - Serinproteinasen KW - Transkription KW - Nebenniere KW - Tumor KW - HAT KW - AsP KW - HAT KW - AsP Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53733 ER - TY - THES A1 - Jaitner, Juliane T1 - Schnelle und reversible Reduktion der Thrombozytenaktivierung bei Diabetes durch den neuartigen P2Y12-Antagonisten AZD6140 (Ticagrelor) T1 - Fast and reversible reduction of thrombocyte activation in diabetes subjects using the new P2Y12-antagonist AZD6140 (ticagrelor) N2 - Die vorliegende Arbeit beschreibt Untersuchungen über die Auswirkungen des P2Y12-Rezeptor-Antagonisten AZD6140 (Ticagrelor) auf die Plättchenfunktionen diabetischer Ratten. AZD6140 ist ein reversibler, direkter, potenter und oraler Inhibitor des P2Y12-Rezeptors. AZD6140 reduziert als Einzeldosis von 5 mg/ kg Körpergewicht verabreicht die Empfindlichkeit der Plättchen hinsichtlich ADP schnell und reversibel. Zudem konnte bereits nach 30 Minuten eine signifikante Hemmung der Plättchenaggregation beobachtet werden. Auch die P-Selektin-Oberflächenexpression und die Plättchenadhäsion wurden nach Einmalgabe von AZD6140 signifikant reduziert. Eine chronische Behandlung diabetischer Ratten mit AZD6140 reduzierte die Plättchenaktivierung in vivo und die Plättchenempfindlichkeit in vitro. Zudem verminderte der P2Y12-Rezeptor-Antagonist nach zweiwöchiger Verabreichung signifikant die Sekretion des pro-inflammatorischen Zytokins RANTES. Der schnelle antithrombozytäre Effekt ist besonders bei Patienten, die für eine PCI vorgesehen sind, von Vorteil, da in solchen Situationen eine effektive, maximale, rasche und vorhersehbare Hemmung der ADP-induzierten Plättchenaggregation notwendig ist, um bessere klinische Ergebnisse erzielen zu können. Die reversible Wirkung von AZD6140 auf die thrombozytären Funktionen ist insbesondere bei vorbehandelten Patienten, die beispielsweise einen koronaren Bypass erhalten sollen, vorteilhaft, da in der Bypasschirurgie über exzessive Blutungsereignisse nach irreversibler antithrombozytärer Therapie berichtet wurde. Im Vergleich zu Clopidogrel ist die Behandlung mit diesem neuen P2Y12-Antagonisten mit einer stärkeren Plättchenhemmung und einer geringeren Variabilität in der Antwort auf die Therapie verbunden. Eine interindividuelle Variabilität in der Wirksamkeit, wie sie bei Clopidogrel zu finden ist, korreliert mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse, eine Tatsache, die sich besonders gravierend in kardiovaskulären Risikogruppen auswirkt. AZD6140 zeigt eine bessere Wirksamkeit, einen schnelleren Beginn und ein rascheres Ende seiner Wirkung auf die Plättchenfunktionen sowie eine geringere Verlängerung der Blutungszeit im Vergleich zu Clopidogrel. In klinischen Studien wurde das Wirkungsprofil von AZD6140 mit dem von Clopidogrel verglichen. Zuletzt wurde in der Phase III-Studie PLATO die signifikante Überlegenheit in der Wirksamkeit von AZD6140 gegenüber Clopidogrel bestätigt. N2 - The present work describes studies of the effects of the P2Y12 receptor antagonist AZD6140 (ticagrelor) on platelet functions of diabetic rats. AZD6140 is a reversible, direct, and potent oral inhibitor of the P2Y12 receptor. As a single dose of 5 mg / kg body weight AZD6140 reduced the sensitivity of platelets according to ADP quickly and reversibly. Moreover, after 30 minutes, a significant inhibition of platelet aggregation could be observed. The P-selectin surface expression and platelet adhesion were significantly reduced after a single dose of AZD6140. Chronic treatment of diabetic rats with AZD6140 reduced the platelet activation in vivo and the platelet sensitivity in vitro. In addition, after two weeks of administration the P2Y12 receptor antagonist significantly decreased the secretion of pro-inflammatory cytokine RANTES. The rapid antiplatelet effect is particularly beneficial in patients scheduled for PCI, as in such situations as an effective, maximum, rapid and predictable inhibition of ADP-induced platelet aggregation is necessary to achieve better clinical results. The reversible effect of AZD6140 on the platelet functions is especially advantageous in pre-treated patients receiving coronary bypass surgery. In bypass surgery, excessive bleeding after irreversible antiplatelet therapy has been reported. Compared with clopidogrel treatment with this new P2Y12 antagonists is connected with greater platelet inhibition and lower variability in the response to the therapy. An inter-individual variability in the effectiveness, as can be found at clopidogrel, correlates with an increased risk of adverse cardiovascular events, a fact that affects particularly serious in cardiovascular risk groups. AZD6140 shows better efficacy, a faster start and a quick end to its effects on platelet functions and a reduced increase in bleeding time compared to clopidogrel. In clinical trials, the effectivity profile of AZD6140 was compared with clopidogrel. In the phase III PLATO study the significant superiority in efficacy of AZD6140 was confirmed compared with clopidogrel. KW - Diabetes mellitus KW - Thrombozytenaktivierung KW - P2Y12-Rezeptor KW - AZD6140 KW - diabetes mellitus KW - thrombocyte activation KW - P2Y12-receptor KW - AZD6140 Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53266 ER - TY - THES A1 - Fischer, Martina T1 - Erythropoietin-Resistenz bei Dialysepatienten T1 - Erythropoietin resistance in dialysis patients N2 - Hintergrund Sowohl die Anzahl der Patienten, die an Diabetes mellitus Typ II erkrankten als auch die Zahl der Patienten, die sich einer Dialysetherapie unterziehen mussten, stiegen in den letzten Jahren stetig an. Im Vergleich zur Normalbe-völkerung ist die Mortalität bei Dialysepatienten um ein Vielfaches erhöht. Da mit dem Verlust der Nierenfunktion nicht nur die exkretorischen sondern auch die inkretorischen Aufgaben der Nieren, wie beispielsweise die Ausschüttung des Hormons Erythropoie-tin, nicht mehr geleistet werden können, sind diese Patienten auf eine Substitution angewiesen. Einige Dialyse-Patienten benötigen allerdings überdurchschnittlich viel Erythropoietin um den Ziel Hb-Wert zu erreichen und zu halten. Man spricht hier von EPO-Resistenz. Zwei kleine observationelle Studien haben im letzten Jahr suggeriert, dass die Gabe von Atorvastatin eine Verbesserung der EPO Resistenz bewirken könnte. Auch ein Zusam-menhang des erreichten Hämoglobinwertes und Inflammation mit einer EPO Resistenz wurde diskutiert10,11 Diese Studien waren allerdings weder verblindet noch an einem ausreichend großen Patienten-Klientel getestet. Das Ziel der vorliegenden Untersuchung lag daher darin, den Einfluss von Statinen auf die EPO-Resistenz in einer großen ran-domisierten Studie zu untersuchen. Des Weiteren wurden Zusammenhänge von EPO-Resistenz mit klinischen Parametern und Endpunkten evaluiert. Methoden Den Untersuchungen lagen die Daten der 4D-Studie („Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie“), einer multizentrischen, randomisierten, prospektiven Doppelblind-Studie mit 1255 an Diabetes mellitus erkrankten Dialysepatienten zu Grunde. Die Patienten wur-den in dieser Studie randomisiert, entweder 20 mg Atorvastatin pro Tag oder das ent-sprechende Placebo über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 4 Jahren zu erhalten. 10 Alle Patienten wurden weniger als 2 Jahre dialysiert und waren im Alter zwischen 18 und 80 Jahren alt. Nach einer Anlaufperiode von 4 Wochen erfolgte die Randomisierung: 619 Studienteilnehmer wurden auf Atorvastatin- und 636 auf Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt der 4D-Studie bestand aus Tod aufgrund kardialer Ursa-chen, tödlichem oder nicht tödlichem Schlaganfall und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Die sekundären Endpunkte waren definiert als Tod durch spezifische kardiale und zerebrovaskuläre Ereignisse, sowie Tod infolge anderer Ursachen. In regelmäßigen Abständen wurden die Teilnehmer unter Anderem auf Komedikation, Körpergewicht, Blutdruck, Puls und diverse hämatologische und biochemische Laborparameter untersucht. Im Speziellen wurde getestet, ob eine Wirkung von Atorvastatin 20 mg auf die EPO Resistenz bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus besteht. Dafür wurden die durch-schnittlichen Hämoglobinwerte, die mittlere EPO-Dosis und der mittlere EPO Resistenz Index für beide Patienten Gruppen über den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie dokumentiert und miteinander verglichen. Weiterhin waren die Zusammenhänge zwischen EPO Dosis in Kombination mit Hb-Wert bezogen auf die Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Ereignisse, plötzlichem Herztod, Schlaganfall und Myokardinfarkt ein Hauptpunkt der Analyse. Des Weiteren wurde die Assoziation von Hb-Variabilität zu den klinischen Endpunkten und die Beziehung zwischen Inflammation und EPO- Resis-tenz in der 4D-Studie evaluiert. Ergebnisse Obwohl eine deutliche Senkung der Lipidparameter durch Atorvastatin auch in dieser Studie nachgewiesen werden konnte (Atorvastatin-Gruppe von 121 mg/dl auf 72 mg/dl in vier Wochen, Placebo-Gruppe weitgehend unverändert), zeigte sich in der Primärstu-die keine signifikante Reduktion des primären Endpunktes. In den speziellen Analysen zur EPO Resistenz in der vorliegenden Arbeit konnte im Rahmen einer Post-hoc Auswertung der 4D Studiendaten gezeigt werden, dass Statine die EPO Resistenz, sowie EPO-Dosis und Hb-Wert von Dialysepatienten nicht signifikant beeinflussen. In der Atorvastatin-Behandlungsgruppe war gegenüber der Placebo-Gruppe keine Verbesserung dieser 3 Parameter während der 4 jährigen Beobachtungszeit zu verzeichnen. Hohe EPO Dosierungen, insbesondere in Zusammenhang mit nied-rigem Hb waren mit erhöhter Mortalität, kardiovaskulären Endpunkten und plötzlichem Herztod assoziiert. Die EPO-Resistenz, repräsentiert durch den EPO-Resistenz-Index ging mit erhöhten Inflammationswerten einher. Die Hämoglobin-Variabilität über ein Jahr zeigte in unserer Studie allerdings keinen Einfluss auf klinische Endpunkte. Schlussfolgerung Es gilt wissenschaftliche Arbeiten mit kleinen Fallzahlen und observationellem Charak-ter durch randomisierte große Studien kritisch zu beurteilen. Die erhöhte Mortalität und die gesteigerte Rate kardialer Ereignisse und Schlaganfälle bei EPO resistenten Patienten geben Anlass zu erhöhter Vorsicht bei der Gabe hoher EPO-Dosen an Dialysepatienten. Statine üben keinen beweisbaren klinisch bedeutsa-men günstigen Effekt auf die EPO-Resistenz bei diesen Patienten aus. Angesichts des Zusammenhanges zwischen EPO-Resistenz und Inflammation ist der antiinflammatorische Beitrag von Statinen -gemessen an anderen EPO-Resistenz bedingenden Faktoren- möglicherweise relativ zu klein, um sich klinisch bemerkbar zu machen. Weitere Studien zur Erforschung von Risikofaktoren für eine EPO-Resistenz sind daher zwingend notwendig, um weitere Zusammenhänge beleuchten und neue Therapiestrategien etablieren zu können. N2 - Atorvastatin does not improve erythropoietin resistance in hemodialysis patients: results from the 4D study ABSTRACT Background: Statins have been suggested to improve erythropoietin resistance in dialysis patients, but data from randomized clinical studies are missing. Furthermore, little is known about the impact of erythropoietin resistance status on specific cardiovascular outcomes in dialysis patients. Methods: We conducted a post-hoc analysis of the German Diabetes and Dialysis Study (4D Study), a multicenter, randomized, double blind prospective study of 1255 patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. Patients were randomly assigned to receive 20mg atorvastatin per day or matching placebo. Erythropoietin resistance status was evaluated every 6 months during a median follow-up of 4 years. By Cox regression analyses, we furthermore determined hazard ratios (HR) for pre-specified, adjudicated endpoints according to baseline erythropoietin resistance status and hemoglobin variability: sudden death (n=160), myocardial infarction (MI, n=200), stroke (n=103), cardiovascular events (CVE; n=469), and all-cause mortality (n=617). Results: Patients had a mean age of 66±8 years (54% male). No differences in hemoglobin, erythropoietin dose requirements, or erythropoietin resistance index were found between the atorvastatin- and the placebo-treated groups for any of the time points analysed during follow-up. Erythropoietin resistance was associated with inflammation, and meaningfully affected adverse outcomes: Patients with Epo doses > 100 IU/week/kg necessary for a sufficient hemoglobin level of 11 g/dl had an adjusted 2.5 fold increased risk of stroke. Similarly, these patients experienced significant, ≥70% higher rates of sudden death, combined cardiovascular events and mortality, while the risk of myocardial infarction was not affected. Higher hemoglobin variability did not increase adverse outcomes in the present analysis. Conclusions: This study in the 4D randomised controlled trial did not suggest any effect of atorvastatin in improving responsiveness to EPO therapy in maintenance hemodialysis patients. Resistance to erythropoietin was strongly associated with stroke, sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Further studies are needed to reduce erythropoietin resistance in hemodialysis patients. INTRODUCTION Despite an increase in the use of erythropoietin over the last decade, a substantial proportion of patients with chronic kidney disease (CKD) fail to achieve hemoglobin targets as recommended by the international guidelines (1,2). In this setting, the term epo-resistance is used to define the patients who fail to attain the target Hb despite a higher than usual dose of erythropoietin, or who continuously need a higher dose to maintain it. Approximately 10% of patients with CKD would fulfil this definition, but the true incidence of Epo hyporesponsiveness is not precisely known. The excessive administration of Epo in hyporensponsive patients poses an enormous burden on the social communities. It is accompanied by very high costs requiring large budgets, and competing with other patients needs. Most importantly, Epo resistance has been shown to be associated with an increased mortality (3). Therefore, it is important to reduce Epo resistance, with the potential to improve patient outcomes and support social healthcare systems. Chronic kidney disease, and in particular end-stage renal disease (ESRD) has been recognized as an inflammatory state with increased levels of CRP, IL-6 and TNF alfa. Evidence suggests that the inflammatory state increases the resistance to erythropoietin. Important mechanisms involved may be that cytokines could directly inhibit erythropoiesis and promote apoptosis of erythroid precursors (4-7), decrease iron availability for erythropoiesis and upregulate hepcidine. Likewise, statins have been suggested to decrease or attenuate inflammation in ESRD patients, and potentially reduce Epo resistance (8,9). However, the latter studies were small and uncontrolled, and the anti-inflammatory effect of statins did not translate into an improvement of survival in randomized trials (10,11). In this context, there has furthermore been much discussion and controversy about the impact of target haemoglobin and Epo responsiveness on cardiovascular events and survival in dialysis patients. The effect of statins on Epo resistance remains largely unclear, as the role of Epo resistance and target hemoglobin for the different components of cardiovascular events and survival in these patients. Hence, we conducted a post-hoc analysis of the 4D study, a randomized controlled trial to evaluate the effect of cholesterol lowering therapy in 1255 dialysis patients with type 2 diabetes mellitus. Our primary aim was to investigate the effect of atorvastatin 20mg od on ESA responsiveness in the patients receiving ESA therapy. Second, we hypothesized an association between ESA responsiveness and inflammation in dialysis patients. Finally, we assessed the effect of ESA responsiveness on sudden cardiac death, stroke, myocardial infarction, combined cardiovascular events and mortality, as the effect of haemoglobin variability on these endpoints. Statistical Analysis Patient characteristics are presented according to categories of Erythropoietin resistance status. Patients were divided into the following four groups: 1) Hb 8804; 11g/dl, EPO use 8804; 100 IU/kg/week 2) Hb 8804; 11g/dl, EPO use > 100 IU/kg/week, 3) Hb > 11g/dl, EPO use 8804; 100 IU/kg/week, 4) Hb > 11g/dl, EPO use > 100 IU/kg/week. Continuous variables were expressed as mean with standard deviation or median with interquartile range (IQR) as appropriate, and categorical variables were expressed as percentages. In order to investigate the impact of statins on erythropoietin resistance, the mean haemoglobin,the mean EPO dose,and the mean ESA index per patient for the 5 years of study were determined. The darbepoetin dose (ug/kg/wk) was converted to the equivalent EPO dose by multiplying x 200.The ESA index was computed from the EPO dose (U/kg/wk) divided by the Hb (g/dL). A comparison was made of the values for each of these three measurements between the atorvastatin- and placebo-treated groups. Furthermore, haemoglobin, Epo dose, and Esa index values were investigated longitudinally across the 5 years of study including differences from baseline by treatment. Second, the values of Epo dose and ESA index at baseline were compared between patients with different levels of CRP in order to assess the association of Epo resistance with inflammation. Patients were thereby grouped according to a CRP level of < or 8805;5mg/dl, and a level of < or 8805;10mg/dl in a second step. Third, the effect of erythropoietin resistance on clinical outcomes was assessed by Kaplan-Meier estimates for incidences of the pre-specified endpoints grouped by the categories of Erythropoietin resistance status (see above). Furthermore, relative risks were derived from Cox regression analyses, i.e. hazard ratios (HR) and corresponding 95% confidence intervals. The analyses were adjusted for the potential confounders age, gender, duration of diabetes, duration of haemodialysis, time on EPO therapy, co-morbidity, cholesterol level, CRP level, and ferritin. Similarly, in order to assess the impact of hemoglobin variability on clinical outcomes, Kaplan-Meier and Cox regression analyses were performed. The standard deviation for the first 4 hemoglobin values (baseline, 1, 6, and 12 months) was determined and patients grouped according to quartiles of this parameter. Kaplan-Meier plots were constructed for each of the four groups, as were adjusted hazard ratios and 95% confidence intervals calculated. All p-values are reported two-sided. Analyses were performed using SAS version 9.1.3. RESULTS Patient characteristics Between March 1998 and October 2002, a total of 1255 patients were included into the 4D study. The mean follow-up period was 3.96 years (median 4.0 years) on atorvastatin and 3.91 years (median 4.08 years) on placebo. During follow-up, 617 patients died, of whom 160 patients died of sudden cardiac death. Furthermore, a total of 200 patients experienced a fatal or non-fatal myocardial infarction. In the study population (n=1255), the mean (SD) age was 65.7 (8.3) years, and 54% of the patients were male. A total of 81% of the patients received erythropoietin. The mean (SD) baseline hemoglobin level was 10.9 (1.4) g/dl; with no significant difference between the atorvastatin and placebo groups. The baseline patient characteristics are shown in Table 1. Effect of atorvastatin on erythropoietin resistance There was no difference between the atorvastatin and placebo groups in mean haemoglobin, mean Epo dose, and mean ESA index, when the mean values over 5 years were calculated per patient. The respective values were 11.2 (1.0) vs 11.2 (1.1) g/dl for haemoglobin (p=0.99), 83.6 (48.5) vs 86.6 (49.8) IU/kg/week for Epo dose (p=0.33) and 7.6 (4.9) vs 7.9 (5.0) IU/kg/week/Hb for the ESA index (p=0.32). The results of the longitudinal analyses investigating the single timepoints separately across the 5 years of study including differences from baseline by treatment are shown in Figures 1A-C. Overall, the differences were very small and not statistically significant. Association of inflammation with erythropoietin resistance Patients with a CRP level above 5mg/L had higher doses of erythropoietin and a higher ESA index as compared to the patients with a CRP below 5mg/L. The median level of epo dose was 69 IU/kg/week (IQR 45 - 101) in the patients without, and 76 IU/kg/week (IQR 47 - 108) in the patients with inflammation, as defined by the cutoff of the CRP at 5mg/L. Accordingly, the values for the ESA index were 6,4 (IQR 4,1 - 9,5) and 7,1 (IQR 4,4 -10,8), respectingly, the comparison of which indicated a trend for a difference, as reflected by a p-value of 0.09. Further analyses were performed, using a higher cutoff for the presence of inflammation with a CRP level of 10mg/L. The association of epo resistance with inflammation was more pronounced, as reflected by significantly different levels of the ESA index in patients with and without inflammation. The ESA index was 6,4 (IQR 4,1 - 9,6) in patients with a CRP ≤ 10 mg/L, and 7,2 (IQR 4,5 - 11,1) in patients with a CRP > 10 mg/L (p = 0,034). The doses of erythropoietin were 70 (IQR 45 - 101,5) and 77 (IQR 48-113) IU/kg/week, respectively. Erythropoietin resistance status and risk of adverse clinical outcomes In Kaplan-Meier analyses, the group of patients with a sufficient haemoglobin >11 g/dL and low Epo dose ≤100 IU/week/kg showed the best survival and lowest rates of adverse cardiovascular outcomes (Figures 2A-D). When investigating relative risks by Cox regression analyses, these patients were used as the reference group. Compared to those, patients with sufficient hemoglobin >11 g/dl, but higher Epo use > 100 IU/week/kg had an adjusted 2.5 fold higher risk of stroke. Furthermore, the risk of sudden death was increased by 79%, and the risk of combined cardiovascular events by 73%, respectively. Similarly, these patients experiened a 70% higher mortality as compared to the reference group. Of note, low hemoglobin levels also affected outcomes, both with the use of low or high Epo doses. These patients with low hemoglobin levels < 11g/dl showed higher risks of sudden death, combined cardiovascular events and mortality as compared to the reference group. In contrast, myocardial infarction was not affected by neither combination of hemoglobin and Epo use (Table 2). Hemoglobin variability and risk of adverse clinical outcomes Overall, the risks of sudden death, stroke and myocardial infarction did not meaningfully differ between the quartiles of hemoglobin variability. Surprisingly, there was a lower incidence of cardiovascular events in the highest as compared to the lowest hemoglobin variability group, when cardiovascular events were analyzed in the combined endpoint. However, the risk of all-cause mortality did not differ across the quartiles of hemoglobin variability. DISCUSSION This study investigated the effect of statin use on erythropoietin resistance in hemodialysis patients, using data from the randomized controlled German Diabetes and Dialysis Study (4D Study). We have shown in a large group of 1255 patients that atorvastatin did not meaningfully affect erythropoietin resistance, the dose of erythropoietin, and the level of hemoglobin during a median of 4 years follow-up. There was an association between erythropoietin resistance and inflammation, as patients with a higher ESA index had higher levels of C-reactive protein. Furthermore, patients with higher Epo doses necessary for a sufficient hemoglobin level of 11 g/dl had an adjusted 2.5 fold increased risk of stroke. Similarly, these patients experienced significantly higher rates of sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Hemoglobin variability did not meaningfully impact on adverse outcomes in the present analysis. - comparison with literature - mechanisms This study had certain limitations. It was a post-hoc analysis within a selected cohort of German patients with type 2 diabetes mellitus on hemodialysis. Therefore, the associations found may not be generalisable to other patient populations. The double-blind treatment and setting of a randomized clinical trial was the major strength of this study. Further important strengths include the specific clinical outcomes to be analyzed. In this context, the long-term follow-up, adequate sample size and high incidence of pre-specified and centrally adjudicated endpoints are further to be mentioned. In conclusion, this post hoc analysis of 1255 patients in the 4D randomised controlled trial did not suggest any effect of atorvastatin in improving responsiveness to EPO therapy in maintenance HD patients. Resistance to erythropoietin was a strong risk factor for stroke, and furthermore increased the risks of sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Further studies with novel treatments are needed in order to address the problem of erythropoietin resistance in hemodialysis patients. KW - Diabetes mellitus KW - Dialyse KW - Extrakorporale Dialyse KW - Erythropoietin KW - Atorvastatin KW - Statine KW - ERI KW - 4D-Studie KW - Niereninsuffizienz KW - Diabetes mellitus KW - dialysis KW - erythropoietin resistance KW - ERI KW - Atorvastatins KW - kidney Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50866 ER - TY - THES A1 - Klett, Luise T1 - Die Behandlung internistischer Patienten mit septischem Schock durch die intravenöse Gabe von aktiviertem Protein C (Drotrecogin alpha) — eine retrospektive Fallstudie T1 - The treatment of patients with septic shock by intravenous application of activated protein C (Drotrecogin alpha) — a retrospective case series N2 - Vor dem Hintergrund der steigenden Inzidenz und der nahezu unverändert hohen Letalität der schweren Sepsis wurden in den letzten Jahren beeindruckende Fortschritte auf dem Gebiet der Diagnostik und v.a. der Therapie der Sepsis erlangt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss des neuen Medikaments Drotrecogin alpha (aktiviert) auf Patienten mit septischem Schock bzgl. Mortalität zu prüfen und Kriterien, die auf eventuellen Erfolg bzw. Misserfolg hinweisen, zu identifizieren. Hierzu wurden die Akten von 63 Patienten mit septischem Schock, die zwischen Oktober 2002 und September 2006 auf der internistischen Intensivstation der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Universitätsklinikums Würzburg betreut wurden, ausgewertet. Die ermittelten Daten wurden in Bezug auf neuere Literatur analysiert. Alle Patienten (44 Männer, 19 Frauen, Durchschnittsalter 53,4 ± 13,7 Jahre) wurden zusätzlich zur Standardsepsistherapie mit DrotAA (24 µg/kg KG/h) für eine Gesamtzeit von max. 96 h behandelt. Jedem Patienten mussten zur Kreislaufstabilisierung Katecholamine verabreicht werden, folglich befanden sich per definitionem alle Studienteilnehmer im septischen Schock. Der durchschnittliche Apache II-Score lag bei 36 und die mittlere Anzahl an Organversagen war 4,4 (100 % der Patienten erlitten ein Kreislaufversagen, 94 % hatten ein Lungenversagen, 78 % ein Nierenversagen, 68 % eine metabolische Azidose, 64 % eine DIC, 35 % ein Leberversagen). Insgesamt verstarben 30 der 63 Patienten (47,6 %) innerhalb von 30 d nach Beginn der Applikation von DrotAA. 46 % unserer Patienten sind innerhalb von 24 h nach Aufnahme auf die ITS mit DrotAA behandelt wurden. In der statistischen Analyse zeigte sich der Beginn der Therapie mit DrotAA innerhalb von 24 h jedoch nicht als signifikanter Prädiktor für die 30 d-Mortalität (HR: 0,87; 95 % CI: 0,422 – 1,791; p = 0,705). Die unabhängigen Prädiktoren des 30 d-Mortalitätsrisikos waren die Anzahl an Organversagen (HR je Organ: 1,51; 95 % CI: 1,14 – 1,99; p = 0,004), die Anzahl an verabreichten Antibiotika (HR je Medikament: 0,57; 95 % CI: 0,42 – 0,79; p = 0,001), das Ansteigen des Noradrenalinbedarfs (HR: 2,884; 95 % CI: 1,156 – 7,195; p = 0,023), das Ansteigen des CRP-Wertes (HR: 1,453; 95 % CI: 0,970 – 2,177; p = 0,070), sowie das Abfallen des Quick- (HR: 0,520; 95 % CI: 0,283 – 0,953; p = 0,034) bzw. des pH-Wertes (HR:0,428; 95 % CI: 0,188 – 0,973; p = 0,043). Verglichen mit der Literatur [45], war eine Behandlung mit DrotAA bei Patienten mit einem Apache II-Score ≥ 25 mit einem reduzierten Mortalitätsrisiko assoziiert. Signifikant war diese Differenz bei Patienten mit einem Apache II-Score von 35 – 44. Bei keinem der 63 Patienten traten während der Gabe von DrotAA intrakranielle Blutungen oder Blutungen, die die Gabe von mehr als drei Blutkonserven notwendig machten, auf. Mit den Daten dieser hier vorliegenden Untersuchung konnte gezeigt werden, dass eine DrotAA-Behandlung bei Patienten mit septischen Schock und höchsten Mortalitätsrisiken mit einem besseren Outcome assoziiert ist, als es entsprechend des Apache II-Scores zu erwarten wäre. N2 - Introduction: Against the background of increasing incidence and high lethality of severe sepsis, substantial progress in diagnostic and therapy was achieved in the last years. Activated drotrecogin alpha (DrotAA) is a new medication for severe sepsis. As a recombinant form of human activated protein C it has anti-thrombotic, anti-inflammatory and profibrinolytic properties. According to large trials the use of DrotAA should be restricted to patients with severe sepsis and highest risk of death. While these studies suffered from major exclusion criteria, this case-series presents the experience with DrotAA in “real world“ patients with septic shock and multi-organ failure. Methods: Between October 2002 and September 2006 63 patients with septic shock were treated with DrotAA (24 µg/kg/hr for up to 96 hours) in addition to standard care at the intensive care unit of the University Hospital Würzburg. The patient files were analysed retrospectively with regard to mortality in order to find criteria indicating a potential success or failure of the therapy. Results: All patients (44 men, 19 women, mean age 53.4±13.7 years) were treated with DrotAA (24 µg/kg/hr) in addition to standard sepsis therapy. 100% of the patients were in septic shock determined by the requirement of vasopressor therapy. The average APACHE II score was 36 and the average number of failed organs was 4.4 (100% cardiovascular failure, 94% lung failure, 78% kidney failure, 68% metabolic acidosis, 64% DIC, 35% liver failure). 30 of 63 patients (47.6%) died within 30 days after the start of the DrotAA-therapy. 46% of the patients were treated with DrotAA within 24 hours after arrival to the ICU. However, the start of the DrotAA therapy within 24 hours was no significant predictor of 30-day mortality risk (HR: 0.87; 95% CI: 0.422-1.791; p=0.705). Independent predictors of 30-day mortality risk were the number of failing organs (HR per organ: 1.51; 95% CI: 1.14-1.99; p=0.004), the number of applied antibiotics (HR per drug: 0.57; 95% CI: 0.42-0.79; p=0.001), the increasing requirement of norepinephrine (HR: 2.884; 95% CI: 1.156-7.195; p=0.023), the increase of CRP (HR: 1.453; 95% CI: 0.970-2.177; p=0.070), the decrease of thromboplastin time (HR: 0.520; 95% CI: 0.283-0.953; p=0.034) and pH value (HR 0.428; 95% CI: 0.188-0.973; p=0.043). In patients with APACHE II score ≥ 25 treatment with DrotAA was associated with a reduced mortality risk. This difference was significant in patients with an APACHE II score of 35-44. During the treatment with DrotAA no patient suffered from intracranial hemorrhage or bleedings requiring the application of three or more erythrocyte concentrates. Conclusion: Targeting treatment with DrotAA to patients with septic shock, multi-organ failure and high risk of death is associated with better survival than anticipated from baseline APACHE II scores although mortality risk remains still very high. KW - Sepsis KW - Protein C KW - Septischer Schock KW - APACHE KW - Organversagen KW - Drotrecogin alpha KW - severe sepsis KW - septic shock KW - activated protein C KW - Drotrecogin alpha Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51300 ER - TY - THES A1 - Liu, Dan T1 - Regional Myocardial Deformation in Adult Patients with Isolated Left Ventricular Non-compaction Cardiomyopathy T1 - Regionale Myokardfunktion bei erwachsenen Patienten mit isolierter ventrikulärer Non-Compaction-Kardiomyopathie N2 - Isolated left ventricular non-compaction cardiomyopathy (LVNC) is a congenital myocardial disease characterized by excessive and prominent trabeculations in the left ventricle with deep intertrabecular recesses. Trabeculation is, however, a non specific finding which is present not only in LVNC but also in other cardiomyopathies like dilated cardiomyopathy (DCM) and even in healthy controls, therefore, differential diagnosis keeps puzzling clinicians. Therefore the present study aimed to comprehensively explore regional myocardial deformation properties in adult patients with isolated LVNC using strain and strain rate imaging derived from tissue Doppler imaging and 2D speckle tracking. It was proposed that the knowledge of deformation properties in LVNC would help to differentiate patients with LVNC and DCM. A total of 14 patients with LVNC, 15 patients with DCM, and 15 healthy controls were included in this study. The groups were matched for age and gender. Standard 2D echocardiography was performed in all subjects, and tissue Doppler imaging (TDI) of all ventricular walls was acquired using parasternal long axis, apical 4-chamber, 2-chamber, and apical long axis views. Deformation imaging data derived from both TDI and grey scale images were analyzed. Clinical and standard echocardiographic findings in patients with LVNC and DCM were similar. In patients with LVNC, hypertrabeculation was mostly located in the apical and mid segments of the left ventricle and strikingly more than in patients with DCM. The extent of non-compaction was poorly related to global left ventricular systolic function (LVEF) as well as regional myocardial function assessed by strain rate imaging. Regional myocardial systolic deformation in patients with LVNC was significantly impaired in the left and right ventricles in both longitudinal and radial direction. There was a striking difference on longitudinal myocardial systolic function between LVNC and DCM patients, i.e., an increasing strain and strain rate gradient from apex to base in patients with LVNC, whereas patients with DCM displayed a homogeneously decreased strain and strain rate in all segments. Results derived from 2D speckle tracking method were consistent with those from TDI method. Analysis of myocardial mechanical asynchrony revealed a lack of myocardial contraction synchrony in the LVNC and DCM patients. The time to systolic peak velocity was obviously delayed in these two patient groups. However, the mechanical asynchrony features were similar in patients with LVNC and DCM and could not serve for differential diagnosis. In conclusion, LVNC and DCM are both cardiomyopathies presenting reduced regional myocardial function and mechanical asynchrony. Nevertheless differential diagnosis can be made by analysis of hypertrabeculation as well as analysis of regional myocardial deformation pattern. N2 - Isolierte ventrikuläre Non-Compaction-Kardiomyopathie (IVNM) ist eine angeborene myokardiale Erkrankung, gekennzeichnet durch Hypertrabekularisierung mit tiefen intertrabekulären Recessus des linken Ventrikels. Da ausgeprägte Trabekularisierung auch in anderen Kardiomyopathien wie der DCM oder sogar beim Gesunden vorkommt, gibt dieser unspezifische Befund dem Kliniker oft Rätsel auf. Ziel der vorliegenden Studie ist eine umfassende Untersuchung der regionalen myokardialen Wanddeformierungseigenschaften bei erwachsenen Patienten mit isolierter IVNM mittels Strain Rate Imaging und 2D Speckle Tracking. Die Annahme war, dass das Wissen um die Deformationseigenschaften bei IVNM helfen würde, diese von der DCM abzugrenzen. In die Studie wurden 14 Patienten mit IVNM, 15 mit DCM und 15 Gesunde als Kontrollgruppe eingeschlossen. Die jeweiligen Gruppen wurden nach Alter und Geschlecht angeglichen. Alle Patienten erhielten eine Standard 2D Echokardiographie. Gewebedoppler (TDI) wurde im apikalen Vier- und Zweikammerblick sowie in der apikalen langen Achse an allen ventrikulären Wänden durchgeführt. Analysiert wurden Daten aus Deformationsaufnahmen sowie TDI und Grey-scale-Bildern. Klinische und standard-echokardiographische Befunde bei IVNM und DCM waren vergleichbar. Bei Patienten mit IVNM war die Hypertrabekularisierung vor allem im apikalen und den mittleren Segmenten des linken Ventrikels lokalisiert, deutlich mehr als bei den Patienten des DCM-Kollektives. Das Non-Compaction Ausmaß korrelierte nur schwach mit der globalen linksventrikulären systolischen Funktion (LVEF). Ebenso verhielt es sich mit der mittels Strain Rate Imaging ermittelten regionalen linksventrikulären Funktion. Die regionale myokardiale systolische Deformation bei IVNM Patienten war links- und rechtsventrikulär sowohl longitudinal als auch radial signifikant vermindert. Auffällige Unterschiede zwischen den IVNM- und DCM-Kollektiven fanden sich in der longitudinalen myokardialen Funktion. Hier zeigten IVNM-Patienten vom Apex zur Basis zunehmende Strain- und Strain-Rate-Gradienten, wohingegen DCM-Patienten gleichmäßig über alle Segmente reduzierte Strain und Strain-Rate Werte aufwiesen. Die mittels 2D Speckle Tracking erhobenen Werte deckten sich mit den Ergebnissen aus den Gewebedoppler Aufnahmen. Die myokardiale kontraktions-Synchronie war bei beiden Patientenkollektiven gestört. Die Zeit bis zum Erreichen der systolischen Spitzengeschwindigkeit war bei beiden Gruppen verlängert. Die myokardialen Asynchronien waren in beiden Gruppen ähnlich und sind aus diesem Grund differentialdiagnostisch nicht hilfreich. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass IVNM und DCM Kardiomyopathien mit reduzierter regionaler myokardialer Funktion sind, die eine mechanische Asynchronie aufweisen. Nichtsdestotrotz kann man die Differentialdiagnose über eine Analyse der Hypertrabekularisierung sowie der regionalen myokardialen Deformierungsmuster stellen. KW - Ultraschallkardiographie KW - Gewebedoppler KW - Non-Compaction Kardiomyopathie KW - Speckle tracking KW - left ventricular non-compaction KW - speckle tracking Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-55838 ER - TY - THES A1 - Mameghani, Alexander Tapio T1 - Oxidiertes LDL und sein Bestandteil Lysophosphatidylcholin potenzieren die Angiotensin-II vermittelte Vasokonstriktion über Stimulation von RhoA T1 - Oxidized LDL and the component lysophosphatidylcholine are potentiating the angiotensin-II induced vasoconstriction through activation of rhoA N2 - RhoA stimuliert den Vasotonus durch eine Ca2+-Sensitivierung der glatten Muskelzellen, z.B. bei der Hypercholesterinämie oder Atherosklerose. Diese Studie untersuchte den Einfluss von oxidierten Lipoproteinen (OxLDL), die in atherosklerotischen Läsionen akkumulieren, auf den durch Angiotensin II (Ang II) erhöhten Vasotonus an isolierten Kaninchenaorten mit besonderem Augenmerk auf den RhoA/RhoA-KLinase-Signalweg. Zunächst wurde die Dilatationsfähigkeit des Endothels nach Vorinkubationen mit Ang II und Erhöhung des oxidativen Stresses überprüft und gezeigt, dass auch nach mehrstündiger Behandlung mit hohen Dosen des Vasokonstriktors die Endothel-abhängige Dilatationsfähigkeit voll erhalten blieb. OxLDL hatte keinen Einfluss auf den Vasotonus eines unstimulierten Gefäßes, potenzierte aber die Kontraktionsantwort durch Ang II. Dieser Effekt wurde durch die Behandlung mit Calyculin A und Staurosporin abgeschwächt. Eine RhoA-Kinase-Inhibition mit Y27632 hat den OxLDL-Effekt vollkommen aufgehoben und die RhoA-Inhibition durch die C3-ähnliche Transferase von Clostridium limosum deutlich abgeschwächt um ca. 50%. Lysophosphatidylcholin (LPC), ein Bestandteil von OxLDL, ruft denselben Effekt hervor wie OxLDL auf die Kontraktionsantwort von Ang II-stimulierten Aorten und dieser wird ebenso durch Y27632 vollkommen antagonisiert, wie durch die C3-ähnliche Transferase partiell vermindert. OxLDL und sein Bestandteil LPC vermitteln Ihren Effekt durch eine Stimulation des RhoA/RhoA-Kinase-Signaltransduktionsweg, was in atherosklerotischen Gefäßen zur Entstehung von Vasospasmen beitragen kann. N2 - RhoA stimulates the vascular tone via a Ca2+-sensitizing of smooth muscle cells, for e.g. in case of hypercholesterinemia or atherosclerosis. This study has investigated the influence of oxidized low-density-lipoproteins (OxLDL), which are accumulated in atherosclerotic lesions, on angiotensin-II (Ang II) induced vasoconstriction in isolated aortic rings of rabbits. We focused on the rhoA/rhoA-kinase-pathway. First we showed that treatment for hours with AngII and inductors of oxidative stress had no effect on the endothel-derived vasodilation. OxLDL alone had no effect on the vasodilatation, but it potentiates the vasoconstriction that was induced by Ang II. In absence of Ang II there was no vasoconstriction response of vascular smooth muscle if OxLDL was co-incubated. The effect of OxLDL is partially diminushed by calyculin A and staurosporine. Inhibition of rhoA-kinase by Y27632 led to a complete reduction of the OxLDL-effect and inhibition of rhoA by a C3-like transferase of clostridium limosum resulted in a 50% decrease. Lysophosphatidylcholine (LPC), a component of OxLDL, had the same effect on vasoconstriction and vasodilator-response as OxLDL. Treatment with Y27632 and the C3-like transferase modulated the effect of LPC the same way. OxLDL and the component LPC are taking influence on the rhoA/rhoA-kinase-pathway. This can be a cause of increase vascular tone in atherosclerotic lesions. KW - Vasokonstriktion KW - Arteriosklerose KW - Low-density-Lipoproteine KW - RhoA KW - OxLDL KW - Angiotensin KW - vasoconstriction KW - oxidized low-density-lipoprotein KW - rhoA KW - lysophosphatidylcholine Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53952 ER - TY - THES A1 - Fiedler, Stefanie T1 - Einfluss der Kurzzeittherapie mit dem Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten Rimonabant auf Thrombozytenaktivierung und proinflammatorische Chemokine bei Diabetes mellitus T1 - The influence of the cannabinoid receptor-1 antagonist rimonabant on platelet activation and pro-inflammatory chemokines in Zucker rats N2 - Nachdem sich in den verschiedenen Rio („Rimonabant in obesity“) -Studien bereits die Wirksamkeit des Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten Rimonabant durch Gewichtsreduktion und einer Verminderung des kardiovaskulären Risikos bei den untersuchten Patienten gezeigt hatte, stellte sich die Frage nach dem genauen Wirkprinzip. In unserer Arbeit konnten wir anhand von Versuchen an Ratten mit genetisch induzierter Glukosetoleranzstörung nachweisen, dass Rimonabant nicht nur eine Gewichtsreduktion, sondern auch eine Verbesserung des Lipidprofils bewirkt. Konkret fanden sich bei den behandelten Tieren nach zwei Wochen die atherogenetischen Triglyceride vermindert und das atheroprotektive HDL-Cholesterin im Vergleich zu den Kontrolltieren erhöht. Weiterhin konnten verminderte Mengen an Leukozyten, insbesondere der Neutrophilen und der Monozyten, als Zeugnis einer anti-inflammatorischen Wirkung nachgewiesen werden. Des Weiteren zeigte sich eine geminderte thrombozytäre Aktivität, verdeutlicht durch die reduzierte thrombozytäre Aktivierbarkeit durch Thrombin und die abgeschwächte Adhäsion an Fibrinogen-beschichteten Membranen. Auch lies sich eine Zunahme der VASP-Phosphorylierung als Marker einer gesteigerten Thrombozyten-Inhibition erkennen. Keine signifikanten Wirkungen fanden sich dagegen hinsichtlich des Blutglukosespiegels, des Gesamtcholesterins, der Gesamtzahl der Thrombozyten, und der pro-atherosklerotisch wirkenden Chemokine MCP-1 und RANTES. Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass der selektive Cannabinoid-1-Rezeptorantagonist Rimonabant einen viel versprechenden Ansatzpunkt in der Behandlung von übergewichtigen Patienten mit Diabetes mellitus darstellt. Durch die Verbesserung des Lipidprofils, die anti-inflammatorische Wirkung und durch die reduzierte Thrombozytenaktivität, trägt es maßgeblich dazu bei, das kardiovaskuläre Risiko bei dieser Patientengruppe zu senken. N2 - We investigated the effect of rimonabant, an cannabinoid receptor-1 antagonist, on inflammation and enhanced platelet activity in type 2 diabetic zucker rats, an experimental model of impaired glucose tolerance and the metabolic syndrome. Rimonabant was fed for 2 weeks to 3-month-old male obese zucker rats. We found, that rimonabant slowed weight gain in in rats with the metabolic syndrome and neutrophiles and monocytes were lowered by rimonabant. Platelet-bound-fibrinogen was also reduced by rimonabant. Platelets from obese rats were more sensitive to thrombin-induced aggregation and adhesion to fibrinogen, wich were both attenuated by rimonabnt theraby. But rimonabant shows no effect on the pro-inflammatory chemokines RANTES and MCP-1. In conclusion, rimonabant demonstrates positive modulation of circulating neutrophil and monocyte numbers and reduces platelet activation, wich may potentially contribute to a reduction of cardiovascular risk. KW - Thrombozyten KW - Diabetes mellitus KW - Chemokine KW - Rimonabant KW - Cannabionoid-1-Rezeptorantagonist KW - rimonabant KW - cannabinoid receptor-1 antagonist Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54621 ER - TY - THES A1 - Schröttle, Angelika T1 - Die Inhibition der Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen durch endotheliales Stickstoffmonoxid T1 - The inhibition of leukocyte-endothelial cell-interactions by endothelial nitric oxide N2 - Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase in Hinblick auf die Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen bei der spontanen Arterioskleroseentwicklung zu untersuchen. Apolipoprotein E knockout-Mäuse und Apolipoprotein E knockout/endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase knockout-Mäuse dienten dabei als genetisches Modell. Durch IVM-, Real-time PCR-, Western Blot und immunhistochemische Versuche konnte gezeigt werden, dass apoE/eNOS dko-Tiere im Vergleich zu apoE ko-Kontrollen signifikant erhöhte L/E-Interaktionen, eine verstärkte endotheliale Adhäsionsmolekülexpression und eine gesteigerte Makrophagen-Infiltration in die Gefäßwand aufweisen. Duplexsonographisch vergleichbare Widerstands-Indices bei beiden Genotypen belegen eine ähnliche Hämodynamik und schließen veränderte Flussbedingungen als Ursache der erhöhten L/E-Interaktionen aus. Zusammenfassend kann man sagen, dass die verminderte NO-Produktion in apoE/eNOS dko-Mäusen die gesteigerten Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen in diesem Modell bedingt und andere Quellen vaskulären Stickstoffmonoxids, genauer gesagt nNOS und iNOS, dies nicht zu kompensieren vermögen. Überraschenderweise nahm die eNOS-Deletion keinen Einfluss auf die Thrombozyten-Endothelzell-Interaktionen, was gegen eine bedeutende Rolle von Blutplättchen bei der beschleunigten Arterioskleroseentwicklung von apoE/eNOS dko-Mäusen spricht. N2 - It was the aim of the study to analyse the role of the endothelial nitric oxide synthase with regard to the leukocyte-endothelial cell-interactions in spontaneous arteriosclerosis development. Apolipoprotein E knockout mice and apolipoprotein E/endothelial nitric oxide synthase double knockout mice served as genetic models. Intravital microscopy, real-time PCR, western blot and immunohistochemical experiments revealed significantly increased leukocyte-endothelial cell (L/E)-interactions, an elevated expression of endothelial surface adhesion molecules and a heightened macrophage infiltration in carotid arteries in apoE/eNOS dko mice compared to apoE ko control animals. Comparable resistance indexes in duplex ultrasonography of both genotypes show similar hemodynamics and exclude altered flow conditions as cause of increased L/E-interactions. In summary you can say that reduced NO-production in apoE/eNOS dko mice causes the increased L/E-interactions and that other sources of vascular nitric oxide, more precisely nNOS and iNOS, are unable to compensate for that. Surprisingly, eNOS deletion didn’t influence platelet-endothelial cell-interactions, which argues against an important role of platelets in accelerated arteriosclerosis development of apoE/eNOS dko mice. KW - Arteriosklerose KW - Stickstoffmonoxid KW - Leukozyt KW - Endothel KW - endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase KW - Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen KW - endotheliale Adhäsionsmoleküle KW - ApoE/eNOS dko-Mäuse KW - arteriosclerosis KW - endothelial nitric oxide synthase KW - leukocyte-endothelial-interactions KW - endothelial adhesion molecules Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54411 ER - TY - THES A1 - Bös, Lena T1 - Reduktion der Mortalität im 4-Jahres-Follow-up nach Anwendung von Tirofiban bei elektiven perkutanen Koronarinterventionen (TOPSTAR-Studie) T1 - Long-term reduction of mortality in the 4-year follow-up of tirofiban therapy in elective percutaneous coronary interventions (TOPSTAR trial) N2 - Wie im Rahmen von groß angelegten, klinischen Studien gezeigt wurde, führt die Anwendung der intravenösen Glykoprotein IIb/IIIa – Rezeptorantagonisten wie Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban sowohl nach Anwendung in akuten als auch in elektiven perkutanen Koronarinterventionen zu einer deutlichen Reduktion der postinterventionellen Komplikationsrate. Bezüglich der periinterventionellen Gabe von Tirofiban bei Patienten, welche sich auf Grund einer stabilen Angina pectoris-Symptomatik einer elektiven PCI unterziehen, existieren bisher keine Daten über einen möglichen Langzeiteffekt. Die 2000/01 durchgeführte TOPSTAR-Studie war eine monozentrische, doppelblind-randomisierte, prospektive Studie, in deren Rahmen bei 96 Patienten mit stabiler Angina pectoris eine elektive perkutane Koronarintervention durchgeführt wurde. Nach Vorbehandlung mit Aspirin und Clopidogrel erfolgte die Gabe eines Bolus und einer sich darauf anschließenden 18-stündigen Infusion von Tirofiban bzw. einem Placebo (0,9%ige NaCl-Lösung). Über einen Zeitraum von neun Monaten nach stattgehabter Intervention zeigte sich eine statistisch signifikante Senkung der Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisierung des Zielgefäßes in der Tirofiban-Gruppe (2,0%) gegenüber der Placebo-Gruppe (13,04%; p<0,05). Ziel des vorliegenden 4-Jahres-Follow-up der TOPSTAR-Studie war es, den möglichen Langzeiteffekt einer periinterventionellen Tirofiban-Gabe in elektiven perkutanen Koronarinterventionen über einen Zeitraum von mehreren Jahren hinweg zu untersuchen. Von den in die TOPSTAR-Studie eingeschlossenen Patienten wurde daher frühestens 4,0 Jahre und spätestens 4,67 Jahre nach Randomisierung (Median 4,33 Jahre) der Follow-up-Status erhoben. Als primärer Endpunkt der Follow-up-Studie wurde die Gesamtmortalität definiert, bei dem sekundären, kombinierten Endpunkt handelte es sich um das Auftreten von Tod, Myokardinfarkt oder der Notwendigkeit zu einer operativen Revaskularisierung des Zielgefäßes. In 98,96% der Fälle (95/96 Patienten) wurden die benötigten Informationen über die Studienteilnehmer erhalten. Während in Hinblick auf Kriterien wie die regelmäßige Medikamenteneinnahme, die NYHA- oder CCS-Stadien, das Auftreten von Thrombosen oder Herzrhythmusstörungen, erneute Rehospitalisierungen auf Grund kardialer Ursachen, oder hinsichtlich notwendiger nicht-operativer Revaskularisierungen des Zielgefäßes keine Unterschiede zwischen der Tirofiban- und der Placebo-Gruppe nachgewiesen werden konnten, so zeigte sich jedoch im 4-Jahres-Follow-up eine eindeutige Reduktion des primären und des sekundären, kombinierten Endpunktes in der Studiengruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Über den gewählten Beobachtungszeitraum von mindestens vier Jahren nach stattgehabter PCI betrug die Gesamtmortalität 10,87% (5/46 Patienten) in der Placebo-Gruppe gegenüber 0,0% (0/50 Patienten) in der Tirofiban-Gruppe (p = 0,0171). Der sekundäre, kombinierte Endpunkt trat in 26,08% (12/46) in der Placebo-Gruppe verglichen mit 8,0% (4/50) in der Studiengruppe auf (Hazard ratio [HR] = 3,626; 95% confidence interval [Cl]: 1,246 to 8,983; p = 0,016). Wie die Analyse der Mortalität und des kombinierten Endpunktes mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode ergab, war die Wirksamkeit von Tirofiban über den gesamten Follow-up-Zeitraum hinweg ohne Abschwächung nachzuweisen. In der 4-Jahres-Follow-up-Erhebung wurde somit gezeigt, dass die Gabe des GP IIb/IIIa – Rezeptorantagonisten Tirofiban während elektiver perkutaner Koronarinterventionen die postinterventionelle Mortalitätsrate sowie den sekundären kombinierten Endpunkt aus Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisierung des Zielgefäßes über einen Zeitraum von vier Jahren signifikant senkt. N2 - The use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors like abciximab, eptifibatide and tirofiban reduces ischemic complications of elective and acute percutaneous coronary revascularisations. Regarding the use of GP IIb/IIIa inhibitors in patients with stable angina undergoing elective PCI, long term follow up has been limited and no data are available regarding the long term effect of tirofiban treatment in those patients. The TOPSTAR trial was a prospective, double blinded, single centre clinical trial that tested the effect of an additional treatment with tirofiban/placebo in 96 patients undergoing elective PCI. After pretreatment with aspirin and clopidogrel, a bolus of the study medication (10 µg/kg KG of either placebo or tirofiban) was administered followed by a continuous infusion for another 18 hours in a dosage of 0,15 µg/kg KG/min. Nine months after succesful PCI a significant reduction of the combined endpoint of death, myocardial infarction and target vessel revascularisation was shown in the tirofiban group (2,0 %) compared to the placebo group (13,04%, p<0,05). The aim of the four-year follow-up of the TOPSTAR trial was to examine the long term benefit of an additional treatment with tirofiban during elective PCI over several years. A total of 96 patients had their long-term follow-up status raised at a minimum of 4,0 years after randomisation (median 4,33 years). The pre-specified endpoint was 1) the all-cause mortality and 2) the combined endpoint of death, myocardial infarction and target vessel revascularisation by intention-to-treat-analysis. The four-year completeness rate was 98,95% (95/96 patients). After four years of follow-up a significant reduction of the primary endpoint and the secondary, combined endpoint was shown in the study group compared to the control group. After a minimum of four years, all cause mortality was 10,87% (5/46 patients) in the placebo group compared to 0% (0/50 patients) in the tirofiban group (p = 0,0171). The combined endpoint was 26,08% (12/46) in the placebo group compared to 8,0% (4/50) in the tirofiban group (hazard ratio [HR] = 3,626; 95% confidence interval [Cl]: 1,246 to 8,983; p = 0,016). The weight-adjusted Kaplan-Meier methodology, used to estimate the probability of death and of the combined endpoint demonstrated an effect of tirofiban during the maximum duration of follow-up. The 4-year follow-up of the TOPSTAR trial showed that an additional treatment with the GP IIb/IIIa inhibitor tirofiban during elective percutaneous coronary interventions could significantly reduce all-cause mortality and the combined endpoint of death, myocardial infarction and target vessel revascularisation over a follow-up period of four years. KW - Tirofiban KW - perkutane transluminale koronare Angioplastie KW - elektive perkutane Koronarintervention KW - GP IIb/IIIa Rezeptor-Antagonist KW - Langzeit-Follow-up KW - Reduktion der Mortalität KW - Koronarangiographie KW - elective PCI KW - GP IIb/IIIa inhibitor KW - long-term follow-up KW - mortality reduction KW - coronary angiography Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48404 ER - TY - THES A1 - Reichert, Matthias Christian T1 - Monomeres C-reaktives Protein erniedrigt die Aufnahme von acetyliertem LDL in humane Endothelzellen T1 - Modified C-reactive protein decreases acetylated LDL uptake in human endothelial cells N2 - Arteriosklerose mit ihren Folgeerkrankungen ist weltweit die Erkrankung mit der höchsten Mortalität und einer hohen Morbidität. Chronische Inflammationsprozesse spielen eine zentrale Rolle in der Atherogenese. Akutphaseproteinen, insbesondere dem C-reaktiven Protein (CRP) kommen als Marker chronischer Inflammationsprozesse in der Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse eine besondere Bedeutung zu. Erhöhte CRP-Spiegel wurden in zahlreichen Studien als Risikofaktor für Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen identifiziert. Inzwischen gibt es auch einige Hinweise, die eine Rolle von CRP über die Rolle als passiver Indikator hinaus als aktiven Teilnehmer in der Arteriosklerose aufzeigen. Oxidiertes LDL ist ebenso als Risikofaktor anerkannt, die Aufnahme in Endothelzellen ist ein wichtiger Teilschritt in der Pathogenese der Arteriosklerose. Acetyliertes LDL (acLDL) wurde als Modell für oxLDL gewählt. Wir konnten nun in der FACS-Analyse zeigen dass, sich die verschiedenen Konfigurationen von CRP, monomeres CRP (mCRP) und pentameres CRP(nCRP) in der Beeinflussung der Aufnahme von acLDL in Endothelzellen unterscheiden. M-CRP führt zur Erniedrigung der Aufnahme, nCRP nicht. Dies bestätigte sich auch in der Immunfluoreszenzfärbung, die auch eine deutlichen Abnahme der acLDLAufnahme unter Einfluss von mCRP in den Endothelzellen zeigte, nCRP bewirkte dies nach 1 und 8 Stunden Inkubation nicht. Es konnte hier also gezeigt werden, dass sich die beiden CRP-Konfigurationen in der Beeinflussung des oxLDL-Metabolismus unterscheiden. Um diesen Effekt näher zu charakterisieren, untersuchten wir die Rolle der mutmaßlichen CRP-Rezeptoren auf Endothelzellen, CD16 und CD32. Sie konnten in Endothelzellen nicht nachgewiesen werden und Antikörper gegen CD16 und CD32 hatten keinen Einfluss auf die LDL-Aufnahme in Endothelzellen. Wir konnten so zeigen, dass CD16 und CD32 (mit den Isoformen a,b und c), die als Rezeptoren für mCRP und nCRP gesehen werden, nicht exprimiert wurden und so nicht an den inhibitorischen Effekten von mCRP auf die acLDLAufnahme beteiligt sind. Wir schlagen daher vor, dass andere Rezeptoren und/oder nichtrezeptorvermittelte Signalwege, wie eine Interaktion mit der Zellmembran (wie beispielsweise mit Lipid rafts), an der Entstehung des mCRP-Effektes in Endothelzellen beteiligt sind. Weitere Untersuchungen sind noch nötig, um den Effekt und seine Bedeutung in der Pathogenese der Arteriosklerose besser zu verstehen. Ansatzpunkte für zukünftige Forschungen sind beispielsweise die Signalkaskade von CRP mit seinen Konfigurationen, die Rezeptoren von CRP und die Herkunft von mCRP in vivo. N2 - Arteriosclerosis and its associated diseases is the disease with the highest mortality worldwide and a high morbidity. Chronic Inflammation has a crucial role in Atherogenesis. Acute-phase proteins, especially C-reactive Protein (CRP) are important predictors for cardiovascular endpoints. Elevated CRP-Levels have been identified by various studies as independent risk factor for cardiovascular endpoints. There is emerging evidence for an active Role of CRP in Atherogenesis surpassing its role as a marker. Oxidized LDL (oxLDL) is well known as risk factor for arteriosclerosis, its uptake into endothelial cells is an important step in Atherogenesis. Acetylated LDL (acLDL) was chosen as model for oxLDL. We could show in FACS-Analysis, that the distinct configurations of CRP, monomeric CRP (mCRP) and pentameric CRP (nCRP) have different effects on the uptake of acLDL in endothelial cells. M-CRP decreases the uptake significantly, nCRP has no effect. This was confirmed in Immunofluorescence, where also a significant decrease in the uptake of acLDL under the influence of mCRP was seen. To further investigate this effect, we examined the role of the putative CRP-Receptors on endothelial cells, CD16 and CD32. In RT-PCR there was no mRNA expressed in the endothial cells, and function-blocking antibodies directed against CD16 and CD32 had no influence on the uptake of acLDL. We conclude, that CD16 and CD32 (with its isoforms a,b and c) are not expressed in endothelial cells and do not take part in the inhibitory effects of mCRP on the uptake of acLDL. We suggest that other receptors and/or non-receptormediated signalpathways, like an interaction with the cell membrane (e.g. lipid rafts) mediate this effect. Further investigations are needed to better understand this effect and its role in Atherogenesis, the signaling cascade of CRP and its configurations, the receptors for CRP and the origin of mCRP in vivo. KW - Arteriosklerose KW - CRP KW - nCRP KW - mCRP KW - LDL KW - oxLDL KW - Endothel KW - CD16 KW - CD32 KW - Arteriosclerosis KW - CRP KW - nCRP KW - mCRP KW - LDL KW - oxLDL KW - endothelial cells KW - CD16 KW - CD32 Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48501 ER - TY - THES A1 - Schenk, Andreas T1 - Die Rolle des Komplementfaktors C3 in der chronischen Herzinsuffizienz T1 - The role of complement component C3 in congestive heart failure N2 - Vergangene Studien zeigten, dass das Komplementsystem bei myokardialer Ischämie und Reperfusion einen negativen Einfluss auf den Reperfusionsschaden hat. Der Einfluss des Komplementsystems auf die Entstehung und Progression der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist allerdings bislang nicht untersucht. Diese Arbeit untersuchte deshalb in einem C3-Knockout(KO)-Modell pathophysiologische Auswirkungen des Komplementfaktors C3 auf die chronische Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp- und C3-KO-Mäusen wurden durch permanente Ligatur der linken Kranzarterie große Myokardinfarkte erzeugt, ein Modell für die Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp-Tieren wurde immunhistochemisch belegt, dass C3 im Myokard bis 8 Wochen nach Infarkt aktiviert wird. Die Überlebenszeit zwischen beiden Gruppen unterschied sich nicht signifikant. Bei der C3-defizienten Gruppe entwickelte sich bis Tag 21 nach Infarkt echokardiographisch eine geringere linksventrikuläre Dilatation. Im TUNEL-Assay war der Anteil apoptotischer Zellen 3 Tage nach Infarkt in der C3-KO-Gruppe reduziert. Bei C3 KOs kam es nach Infarkt zu einer geringeren myokardialen Einwanderung neutrophiler Granulozyten und polarisationsmikroskopisch stellte sich ein geringerer Kollagen-Anteil dar. Per Realtime-quantitativer PCR wurde bei den C3 KO-Tieren eine Erhöhung der TGF-β-Konzentration gemessen. Zusammenfassend spielt C3 eine negative Rolle in der Entwicklung der linksventrikulären Dilatation, am ehesten vermittelt durch seine Wirkung auf Apoptose, Inflammation und Remodeling der extrazellulären Matrix. Die Hemmung von Komplement könnte deshalb ein wichtiger neuer Ansatz in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz sein. N2 - It is well-known that complement plays a detrimental role in myocardial ischemia/reperfusion. Complement's influence on development and progression of congestive heart failure was not examined so far. In a C3-Knockout-Study we could show that C3-KO-Mice had less left ventricular dilatation, less apoptosis rate in myocardium, less inflammation, less collagen content in myocardium and a higher TGF-beta-concentration after myocardial infarction compared to wild-type-mice. In summary, C3 plays a negative role in the development of left ventricular dilatation, very likely caused by C3's influence on apoptosis, inflammation and remodeling of the extracellular matrix. Inhibition of complement might therefore be an attractive target to treat heart failure. KW - Komplement KW - Herzinsuffizienz KW - C3 KW - Complement KW - congestive heart failure KW - C3 Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52519 ER - TY - THES A1 - Schmid, Eric T1 - Charakterisierung des kardialen Phänotyps bei transgenen Mausmodellen mit Mutationen in kardialen kontraktilen Proteinen und dessen Veränderung durch arterielle Hypertonie T1 - Characterization of the cardiac phenotype in transgenic mouse models with mutations in cardiac contractile proteins and its modification by arterial hypertension N2 - Die Myokardhypertrophie ist in hohem Maß mit einer vorbestehenden bereits niedrig gradigen arteriellen Hypertonie verbunden und gilt als ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse. Für die familiäre hypertrophische Kardiomyopathie sind aktuell mehr als 450 Mutationen in über 13 Genen, welche für Sarkomerproteine codieren, insbesondere im kardialen Troponin T und im α-Myosin-Schwerkette Gen bekannt. Die hypertrophe Kardiomyopathie ist mit einer Prävalenz von 0,2% die häufigste monogenetisch autosomal-dominant vererbte kardiovaskuläre Erkrankung und eine der häufigsten Ursachen des plötzlichen Herztodes. Unter Berücksichtigung der dargelegten wissenschaftlichen Erkenntnisse resultierte die Aufgabenstellung dieser Arbeit in der Charakterisierung des kardialen Phänotyps bei transgenen Mausmodellen mit Mutationen in kardialen kontraktilen Proteinen (Troponin T und α-Myosin-Schwerkette) und dessen Veränderung durch arterielle Hypertonie (ausgelöst nach dem Goldblattmodell). In der Zusammenschau zeigten operierte Tiere bedeutend signifikant höhere systolische Blutdruckwerte als die „sham“ Gruppe (Messreihe 2007). Die MyHC-R403Q Gruppe zeigte im EKG präoperativ hoch signifikant verlängerte QT-Zeiten zur Kontrollgruppe auf. Dieses Ergebnis bestätigt, dass hypertrophe Kardiomyopathien mit einer QT-Zeit-Verlängerung assoziiert sind. Die MyHC-R403Q Tiere zeigten vier Wochen postoperativ im EKG ebenfalls eine signifikant verlängerte QT-Zeit, jedoch geringeren Ausmaßes, was vermutlich an einer zu starken Stenosierung des Gefäßlumens der Niere mit konsekutiven Niereninfarkt lag. Weiterhin wies diese Mauslinie präoperativ in der Echokardiographie signifikant größere linke Ventrikel ohne Wandverdickung auf. Man kann dies als Hinweis auf eine exzentrische Hypertrophie betrachten, postoperativ konnte allerdings keine Veränderung nachgewiesen werden. Möglicherweise beruht die exzentrische Hypertrophie auf sich entwickelnde schwere Klappenfehler. Eine eingeschränkte systolische Funktion der MyHC-R403Q Tiere konnte durch eine geringere fraktionelle Faserverkürzung prä- und postoperativ zur Kontrollgruppe festgestellt werden sowie zusätzlich eine Tendenz zur postoperativen links-ventrikulären Hypertrophie. Die TnT-Trunk Gruppe zeigte präoperativ eine Tendenz zu geringeren links-ventrikulären Wanddicken im Vergleich zur Kontrollgruppe als Hinweis auf eine geringere Herzmasse sowie signifikant geringere absolute Herzgewichte. Im Trend wiesen postoperativ TnT-Trunk Tiere eine auffallend gut erhaltene systolische Funktion auf. Zusammenfassend scheint die MyHC-R403Q Mutation im Vergleich zur TnT-Trunk Mutation eine bedeutendere Rolle für die Ausprägung einer hypertrophen Kardio-myopathie einzunehmen, wobei die geringere Fallzahl berücksichtigt werden sollte. N2 - Hypertrophic cardiomyopathy frequently coincides with a previously existing arterial hypertension and is regarded to be an independent risk factor for cardiovascular events. For familial hypertrophic cardiomyopathy there are currently more than 450 mutations in more than 13 genes identified which encode sarcomeric proteins, especially in the cardiac troponin T as well as in the myosin heavy chain gene. With a prevalence of 0, 2 %, hypertrophic cardiomyopathy is the most frequent cardiovascular disease which is passed on monogetically and autosomal-dominantly and it is counted among the most frequent causes for sudden death. With regard to these scientific conclusions, the aim of this paper is the characterisation of the cardiac phenotype concerning transgenic mouse models with mutations in cardiac contractile proteins (troponin t and myosin heavy chain) and its alteration by arterial hypertension (caused by the Goldblatt-model). Generally, operated animals showed a significant rise in systolic blood pressure results in comparison to the sham group (test series 2007). Preoperatively, the MyHC-R403Q group displayed significantly prolonged QT-times in ECG in comparison to the control group. This result affirms that hypertrophic cardiomyopathies go together with a QT interval dispersion. Four weeks after the operation, the animals of the MyHC-R403Q group again showed a significantly prolonged QT-time in ECG. This time, however, less distinctive, which is probably due to a hyper-stenosis of the renale vessels with a consequent infarct of the kidney. Moreover, the mouse line preoperatively displayed a significantly grown left ventricle without ventricular hypertrophy. This could be regarded as an intimation of excentric hypertrophia though postoperatively, no evidence for any deterioration was found. Excentric hypertropia perhaps results from severe valve defects which develop over time. A limited systolic function of the MyHC-R403Q animals was proved by evidence of a less significant fractional shortening of the pre – and postoperatively in comparison to the control group. Additionally, a tendency towards postoperative left-ventricular hypertrophy was diagnosed. The TnT-Trunk group’s display of a preoperative tendency to slighter left-ventricular wall thickness in comparison to the control group might be a clue for a lower cardiac mass as well as for significantly lower absolute heart weight. In conclusion, the MyHC-R403Q-mutation seems to play a bigger role for the development of hypertrophic cardiomyopathy in comparison to the TnT-Trunk mutation. However, the smaller number of cases has to be considered. KW - Hypertrophische Herzmuskelkrankheit KW - Herzmuskelkrankheit KW - Hypertonie KW - Sarkomer KW - Troponin KW - Mausmodell KW - transgen KW - Myosin-Schwerkette KW - QT-Zeit Verlängerung KW - transgenic KW - myosin heavy chain KW - cardiac troponin T KW - QT intervall dispersion KW - Hypertonie Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52690 ER - TY - THES A1 - Syamken, Karin T1 - Einfluß von Mycophenolatmofetil auf das Auftreten von Wundheilungsstörungen und Lymphozelen nach Nierentransplantation T1 - Impact of Mycophenolate Mofetil on Wound Complications and Lymphoceles after Kidney Transplantation N2 - Zielsetzung: Trotz verbesserter Wirksamkeit können moderne Immunsuppressiva unerwartete Nebenwirkungen aufweisen. In dieser Studie wurde der mögliche Zusammenhang zwischen der immunsuppressiven Therapie mit Mycophenolatmefetil (MMF)auf das Auftreten von Wundheilungsstörungen und Lympozelen nach Nierentransplantation untersucht. Methode: In diese Studie wurden 144 Patienten eingeschlossen, die eine immunsuppressive Therapie mit Cyclopsporin A und Prednisolon in Kombination mit MMF (n=77) oder Azathioprin (AZA, n=77)erhielten. Untersucht wurde das Auftreten von Wundheilungsstörungen und Lymphozelen innerhalb der ersten 6 Monate nach Nierentransplantation. Ergebnis: In der mit Azathioprin behandelten Patientengruppe traten mehr Abstoßungsreaktionen und folglicherweise auch mehr Steroidpulsetherapien auf, beides mögliche Riskofaktoren für Wundheilungsstörungen und Lymphozelen. Ebenso zeigte sich in dieser Gruppe eine höhrere Inzidenz an Wundinfektionen. Flüssigkeitsansammlungen um das Transplantat zeigten sich dagegen signifikant häufiger in der MMF-Gruppe(OR=2,6; p=0,03), daher war in dieser Gruppe auch der Interventionsbedarf größer: Drainage (17 vs. 5)und Sklerotherapie (8 vs. 0). Beide Gruppen unterschieden sich nicht bezüglich der Transplantatfunktion und anderer bekannter Risikofaktoren für die Entstehung von Lymphozelen. Die Lymphozelen bei Patienten mit akuten Abstossungsreaktionen waren weniger symptomatisch. Zusammenfassung: Es zeigte sich ein möglicher Zusamenhang zwischen dem Auftreten von Lymphozelen unter immunsuppressiver Therapie mit MMF. Um eine Verschlechterung der Transplantatfunktion, erhöhten Interventionsbedarf und verlängerte Krankenhausaufenthalte zu vermeiden, sollte den Patienten, die eine immunsuppressive Therapie mit MMF erhalten, erhöhte Aufmerksamkeit geschenkt werden. N2 - Background: Despite improved efficacy, modern immunosuppressive agents may show unanticipated side effects. In this study we invastigated the possible interactions of mycophenolate mofetil (MMF) with wound healing and lymphocele formation. Methods: We conducted a retrospective single-center analysis in 144 patients receiving a cyclosporine A-based immunosuppression with prednisolone and either MMF (n=77) or azathioprine (AZA, n=77). Endpoints were incidences of lymphocele formation and nonprimary wound healing during 6 monthsfollow-up. Results: AZA-treated patients had more rejection episodes and consecutively more steroid pulses, both being potential risk factors for endpoints. No graft was lost in any group and graft function were comparable. AZA patients demonstrated a trend for more frequent wound infections. Fluid accumulation around the graft, however, was more frequent in the MMF group (OR=2,6;p=0,03). Consequently, more drainage maneuvers (17 vs. 5 interventions)and sclerotherapies (8 vs. 0 interventions)were undertaken in MMF patients. Preassigned risk factors for lymphoceles reported before did not differ between both cohorts; patients experiencing acute rejection episodes had even less symptomatic lymphoceles (n=23).Conclusion: We found a possible relationship between the administration of MMF and lymphocele formation. To avoid the hazard of reinterventions, the prolongation of hospitalization and impairment of graft function, it requires awareness and attention in patients treated with this immunosuppressant. KW - Nierentransplantation KW - Mycophenolatmofetil KW - Immunsuppression KW - Wundheilung KW - Lymphozelen KW - Kidney transplantation KW - Mycophenolate mofetil KW - Immunosuppression KW - Wound Healing KW - Lymphoceles Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52488 ER - TY - THES A1 - Bauer, Tanja T1 - Untersuchung der Entstehung von intrazellulärem oxidativem Stress unter dem Einfluss von oxidiertem low density lipoprotein N2 - Zusammenfassend konnte durch diese Arbeit gezeigt werden, dass es unter dem Einfluss von oxLDL unabhängig von der intrazellulären Aufnahme und der Aktivierung der NAD(P)H-Oxidase sowohl in glatten Muskelzellen als auch in Endothelzellen zur Bildung von oxidativem Stress kommt. Einzelne Untergruppen der dabei generierten ROS konnten nicht nachgewiesen werden. Zudem konnte die extrazelluläre Bildung von O2•- durch oxLDL gezeigt werden. In auf dieser Arbeit basierenden nachfolgenden Arbeiten konnte nachgewiesen werden, dass die oxLDL-immanenten oxidativen Reaktionsketten bzw. Emissionsketten von reaktiven Radikalen nicht alleinig über die Aufnahme des Partikels an die Zellen weitergegeben werden müssen, sondern dass der physische Kontakt von zellulären Lipidmembranen mit den oxLDL-Lipiden ausreicht. N2 - In summary, it was shown that under the influence of oxLDL independently of the intracellular uptake and activation of NAD(P)H oxidase in both smooth muscle cells and endothelial cells oxidative stress was produced. Some subgroups of the thereby generated ROS could not be detected. Also the extracellular formation of O2•- by oxLDL was shown. In following studies could be proved, that oxLDL-intrinsic oxidative reaction chains and emission chains of reactive radicals not solely passed on the inclusion of the particle to the cells, but that the physical contact of cellular lipid membranes with the oxLDL lipids is sufficient. KW - oxLDL KW - oxidativer Stress KW - oxLDL KW - intrazellulärer Stress KW - oxLDL KW - oxidative stress Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51884 ER - TY - THES A1 - Mante, Johanna T1 - Dynamischer Mechanismus der Induktion von Kammerflimmern : Bedeutung von Aktionspotential-Restitution und -Alternans T1 - Dynamic mechanism for initiation of ventricular fibrillation : Meaning of action potential restitution and alternans N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden dynamische Mechanismen der Entstehung von Kammerflimmern dargestellt. Es wurde erläutert, dass ein APD-Alternans für die Induktion von Spiralwellenbrüchen als elektrophysiologisches Korrelat von Kammerflimmern wichtig ist. Es konnte gezeigt werden, dass die Restitution der Aktionspotentialdauer und der Leitungsgeschwindigkeit wichtige Determinanten zur Ausbildung eines diskordanten APD-Alternans sind. Dieser diskordante APD-Alternans ist ein Alternans des Myokards bei dem verschiedene Myokardregionen außer Phase schlagen. Es wurde erläutert, dass die Generierung eines diskordanten APD-Alternans zu einer spatiotemporalen Heterogenität und damit zur Entstehung eines lokalen Leitungsblockes führt, der wiederum den initialen Schritt eines Spiralwellenbruchs darstellt. In der Arbeit konnte dargestellt werden, dass insbesondere durch die Applikation von bestimmten Stimulations-Sets ein diskordanter APD-Alternans provoziert werden konnte. Dies entstand typischerweise durch eine kurz-lang-kurz-lang-Sequenz. Es bildete sich in der Versuchsreihe unter dieser Stimulationsgabe ein diskordanter APD-Alternans zwischen dem rechten und linken Ventrikel des Hundemyokards aus, der dann in einem lokalem Leitungsblock und Kammerflimmern resultierte. N2 - The Study describes the mechanism of the development of ventricular fibrillation. The Study shows that Alternans of Action Potential Duration (APD) is related to the breaking up of Spiral Waves. KW - Kammerflimmern KW - Sekundenherztod KW - Aktionspotenzial KW - Alternans KW - sudden cardiac death KW - ventricular fibrillation Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51263 ER - TY - THES A1 - Rützel, Sebastian T1 - Ezetimib reduziert Arteriosklerose in eNOS defizienten Apolipoprotein-E-Knockout Mäusen T1 - Ezetimibe reduces arteriosclerosis in eNOS deficient apolipoprotein-E-knockout mice N2 - Hypercholesterinämie ist ein wichtiger Risikofaktor für die Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen. Zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen zählt eine cholesterinsenkende Therapie heute zum üblichen Standard. Die bislang am häufigsten eingesetzte Präparate, die Statine verfügen neben der primären cholesterinsenkenden Wirkung auch über sogenannte pleiotrope Effekte: andere, den Krankheitsverlauf günstig beeinflussende Wirkungen, die unter Anderem über eine verbesserte endotheliale NO-Verfügbarkeit vermittelt werden. Ezetimib ist ein neuartiges Medikament, welches die Cholesterinresorption im Darm hemmt, das ebenfalls die Arterioskleroseentwicklung bremst und von dem wenig über zusätzliche, von der Cholesterinsenkung unabhängige Effekte bekannt ist. Um die Rolle der endothelialen NO-Synthase für die arterioprotektive Wirkung von Ezetimib näher beleuchten zu können wurde apoE-Ko und apoE/eNOS-Doppelknockoutmäusen eine fetthaltige Diät mit oder ohne 0,05 % Ezetimib verabreicht. Sowohl in apoE-Ko, als auch in apoE/eNOS-Dko Tieren bewirkte Ezetimib eine deutliche Senkung der Konzentration des Gesamtcholesterins und der atherogenen Lipoproteine. Aorten von apoE-Ko Mäusen, die mit Ezetimib gefüttert wurden, enthielten die gleiche Menge eNOS wie die von Tieren, denen Ezetimib vorenthalten wurde. In allen Gruppen konnte die Krankheitsprogression, gemessen an der Gesamtfläche der arteriosklerotischen Läsionen in den Aorten, durch Ezetimib signifikant günstig beeinflusst werden. Im Vergleich des Ausmaßes der Plaquereduktion zwischen apoE-Ko und apoE/eNOS-Dko Tieren fiel eine deutlich verstärkte Wirkung von Ezetimib in den männlichen apoE-Ko Mäusen auf. Obwohl in weiterführenden Untersuchungen weder eine Hochregulierung der Expression noch der Aktivität von eNOS durch Ezetimib nachzuweisen war, könnte dieses Phänomen durch eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit von NO in direkter Plaquenähe zu erklären sein. N2 - Hypercholesterolemia is an important risk factor for atherosclerosis and its complications. For prevention of cardiovascular disease, a cholesterol-lowering therapy is standard practice. The hitherto most widely used drugs, the statins have additional so-called pleiotropic effects beside the primary cholesterol-lowering effect: other effects which favourable influence the disease and which are among others mediated, through an enhanced endothelial NO availability. Ezetimibe is a novel drug that inhibits the absorption of cholesterol in the intestine, which also slows the development of atherosclerosis. Of this drug, little is known about additional effects which are independent of the cholesterol lowering effect. To investigate the role of endothelial NO synthase for the arterioprotektive effect of ezetimibe, a fatty diet with or without 0.05% ezetimibe was administered to apoE-ko and apoE / eNOS-doubleknockoutmice. Both in apoE-ko, as well as in apoE / eNOS-dko animals ezetimibe caused a significant reduction in the concentration of total cholesterol and atherogenic lipoproteins. Aortas of apoE-ko mice that were fed with ezetimibe contained the same amount of eNOS as the animals, which ezetimibe was withheld. In all groups the disease progression as measured by the total area of atherosclerotic lesions in the aorta, is affected significantly favorable by ezetimibe. When comparing the extent of plaque reduction between apoE-ko and apoE / eNOS-dko animals, the effect of ezetimibe was significantly enhanced in male apoE-Ko mice. Although further studies proved neither an upregulation of the expression nor of the activity of eNOS by ezetimibe, this phenomenon could be explained by an improved the bioavailability of NO in the immediate surroundings of the plaque by ezetimibe. KW - Arteriosklerose KW - Ezetimib KW - NO KW - eNOS KW - apoE-Knockout Maus KW - arteriosclerosis KW - ezetimibe KW - apoE-knockout mouse KW - NO KW - eNOS Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50809 ER - TY - THES A1 - Sanning, Petra T1 - Die Stressantwort der hormonellen Nebennierenrindenaktivität auf ACTH-Stimulation und in der Sepsis T1 - The adrenal activity on ACTH-Stimulation and in sepsis N2 - Das Steroidhormon Dehydroepiandrosteron (DHEA) und die sulfatierte Form Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) werden hauptsächlich in der Nebennierenrinde produziert und sind quantitativ das Hauptprodukt der Steroidsynthese der menschlichen Nebennierenrinde. Nur DHEA kann weiter verstoffwechselt werden und ist ein wichtiger Ausgangstoff sowohl für die weibliche wie die männliche Geschlechtshormonsynthese. Bei Patienten mit Sepsis wurde ein Abfall der DHEAS-Serumkonzentration nachgewiesen. Da bisher eine kontinuierliche Interkonversion zwischen DHEA und DHEAS angenommen wurde, schloss man aus diesem Befund auch auf eine niedrige DHEA-Konzentration. Neuere Erkenntnisse – unter anderem begründet durch eine Studie von Hammer et al.(5) – widerlegen jedoch die Hypothese der kontinuierlichen Interkonversion. Um den Einfluss der Sepsis auf die DHEA-Konzentration zu bestimmen, wurden für die Studie ACTH-Tests bei drei verschiedenen Kohorten durchgeführt. Die Ergebnisse der Studie weichen ab von der früheren Annahme eines DHEA-Mangels bei Patienten mit Sepsis und zeigen eine Differenz zwischen DHEA- und DHEAS-Konzentration im Sinne einer signifikant erhöhten DHEA-Konzentration und einer erniedrigten DHEAS-Konzentration. Die erhöhte DHEA-Konzentration konnte nicht für Patienten mit akuter Hüftfraktur nachgewiesen werden, sodass die Hochregulation von DHEA wahrscheinlich eine entzündugsspezifische Reaktion ist. Da die Werte für DHEAS bei der Sepsiskohorte im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant niedriger sind, könnte eine verminderte Aktivität bzw. Produktion der DHEA-Sulphotransferase der Grund für die erhöhte DHEA-Konzentration sein. Daraus folgt, dass DHEAS keinen verlässlicher Marker für die adrenale Androgenproduktion – insbesondere in pathologischen Situationen wie der Sepsis – darstellt, da die vorliegende Arbeit kein kontinuierliches Gleichgewicht von DHEA- und DHEAS-Konzentration ergab. Möglicherweise ist die erhöhte Serumkonzentration von DHEA als gegenregulatorischer Mechanismus zu verstehen, um das Gleichgewicht zwischen Cortisol- und DHEA-vermittelten Wirkungen aufrecht zu erhalten. Jedoch kann sich dieser Mechanismus erschöpfen, wie es der Verlauf bei schwerst betroffenen Patienten vermuten lässt. N2 - The hormon Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) is the most abundant adrenal steroid in the human circulation, but only the desulfated Dehydroepiandrosterone (DHEA) can be converted downstream to sex steroids. Whereas serum cortisol increases in response to septic shock, circulating levels of DHEAS decrease. It has been recently shown that the conversion of DHEA sulfotransferase(SULT2A1) is the rate-limiting step regulation the equilibrium between DHEA and DEHAS. In accordance with previous reports, we found significantly lower serum DHEAS in both our septic shock and trauma cohorts than in healthy controls. This may represent a stress-induced down-regulation of adrenal DHEAS output. Despite low circulating DHEAS, the levels of DHEA were actually significantly increased in the septic patients, a finding that detracts from the previous concept of DHEA deficiency in septic shock. Both cortisol and DHEA appeared to be maximally stimulated in septic shock, with no significant further increase elicited by exogenous ACTH stimulation. By contrast, despite significantly increased ciculating cortisol in the acute trauma cohort, circulating DHEA was significantly lower than in healthy controls. This suggests that up-regulation of DHEA may be as epsis-specific phenomenon, possibly representing a previously unrecognized, coutnterregulatory mechanism in the endocrine response to inflammatory stress. An up-regulation of DHEA in septic shock may aim a maintaining the balance between glucocorticoid- and DHEA-mediated effects on the immune and vascular system. Circulating DHEAS levels may not appropriately reflect the biologically active, circulating DHEA pool and thus may not be reliable marker of adrenal androgen output. Further studies are required if DHEA supplement in sepsis can help for a better outcome. KW - Dehydroepiandrosteron KW - Sepsis KW - Nebennierenrinde KW - adrenal insufficiency KW - DHEA KW - cortisol KW - DHEAS KW - sepsis Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50193 ER - TY - THES A1 - Rauh, Katharina T1 - Erythropoietin und Inflammation bei diabetischer Nephropathie T1 - Erythropoietin and Inflammation in Diabetic Chronic Kidney Disease N2 - Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz ist Anämie häufig. Zum Teil ist sie durch ungenügende EPO-Produktion bedingt. Zusätzlich wird die Hämoglobinsynthese, wie bei der Anämie chronischer Krankheiten (anemia of chronic disease, ACD) beschrieben, durch entzündliche Vorgänge unterdrückt. Der Stellenwert endogenen Erythropoietins bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und ACD bleibt noch unsicher sowie auch der Zusammenhang zwischen EPO und der Nierenfunktion. Diese Querschnittsanalyse schloss 224 Patienten mit Typ 2-Diabetes in allen Stadien chronischer Niereninsuffizienz (CNI-Stadium 1-5) ein. Das mediane Alter betrug 67 Jahre, 54 % waren männlich und die mediane GFR lag bei 49 ml/min. Gemäß den Definitionen der K/DOQI-Richtlinien waren 41 % der Patienten anämisch. Von der Studie ausgeschlossen wurden wegen der Anämie behandelte Patienten und solche mit Eisenmangel. Prädiktoren der log-transformierten EPO-Spiegel wurden unter Benutzung multivariater linearer Regressionsmodelle ausgewertet. Die univariate und inverse Beziehung zwischen GFR und EPO-Spiegeln (p = 0,009) wurde in der multivariaten Analyse nicht-signifikant. Erhöhtes CRP (p < 0,001), niedriges Ferritin (p = 0,002), kardiovaskuläre Ereignisse in der Vorgeschichte (p = 0,02) und Hypertension (p = 0,04) waren nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Hb, GFR und andere klinische Faktoren unabhängig mit erhöhten EPO-Spiegeln assoziiert. In der untersuchten Population fand sich kein Zusammenhang zwischen EPO-Spiegeln und Hämoglobin. Bei diabetischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz werden die EPO-Spiegel trotz gleichzeitig niedriger Hämoglobinspiegel vor allem durch Entzündungsparameter und den Eisenstatus vorhergesagt und sind dabei unabhängig von der Nierenfunktion. Deshalb könnte die Anämie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie hauptsächlich durch Inflammation entstehen, die zu einem relativen Eisenmangel und einer Resistenz des Knochenmarks gegenüber endogenem EPO führt. N2 - BACKGROUND: Anemia is prevalent in patients with type 2 diabetes mellitus (DM) and chronic kidney disease (CKD) and is caused in part by insufficient erythropoietin (EPO) production. In addition, inflammatory processes also suppress hemoglobin synthesis as described in anemia of chronic diseases (ACD). The role of endogenous EPO in diabetic CKD and in ACD and its relationship to kidney function remain uncertain. METHODS: This cross-sectional analysis included 224 diabetic patients with CKD stages 1 to 5 (median age 67 yrs, 54% male, median GFR 49 ml/min). Anemia was defined as per K/DOQI guidelines and was prevalent in 41% of the patients. Patients treated for anemia and iron deficient patients were excluded. Predictors of log-transformed EPO-levels were evaluated using multivariate linear regression modeling. RESULTS: The univariate and inverse relationship between GFR and EPO-level (p = 0.009) became non-significant in multivariate analyses. Elevated C-reactive protein (p < 0.001), low ferritin (p = 0.002) , history of CVD (p = 0.02) and hypertension (p = 0.04) were independently associated with elevated EPO-level, after adjusting for age, gender, hemoglobin, GFR, and other clinical factors. Hemoglobin was not associated with EPO-level in this population. CONCLUSIONS: In diabetic patients with CKD, elevated EPO-levels were predicted mainly by inflammatory markers and iron status, despite low hemoglobin levels and independent of kidney function. Therefore, anemia in diabetic CKD could be explained in part by inflammation-mediated iron dysregulation and resistance to endogenous EPO. KW - Diabetes mellitus KW - Anämie KW - Erythropoietin KW - Chronische Niereninsuffizienz KW - Entzündung KW - Inflammation KW - anemia KW - diabetes mellitus KW - chronic kidney disease KW - erythropoietin KW - inflammation Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66637 ER - TY - THES A1 - Link, Martin Benedikt [jetzt: Sittl, Martin] T1 - Die Rolle der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase im Herzen T1 - The role of neuronal nitric oxide synthase in the heart N2 - Diese Arbeit zeigt, dass die spezifische Inhibition der neuronalen NO-Synthase zu einer Reduktion der myokardialen Ökonomie führt. Umgekehrt lässt sich postulieren, dass die Produktion von Stickstoffmonoxid durch die nNOS eine gesteigerte Effizienz des Herzmuskelgewebes bewirkt. N2 - This study shows that specific inhibition of neuronal NO synthase leads to a reduction of myokardial efficiency. Vice versa one can postulate that the production of nitric oxide by nNOS improves the efficiency of the myokardium. KW - Stickstoffmonoxid-Synthase KW - Herzmuskel KW - nNOS KW - neuronal nitric oxide synthase KW - heart KW - nNOS Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69252 ER - TY - THES A1 - Wenemoser, Alexander T1 - Untersuchungen zur Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten am FACS-Flow-Zytometer unter dem Einfluss von Kulturüberständen bestrahlter Fibroblasten T1 - FACS-flow-studies on cell-proliferations of mouse-lung-fibroblasts under the influence of culture-supernatants of irradiated fibroblasts N2 - Experimentelle FACS-Flow-Analysen im Kontext einer radiogenen Lungenfibrose zur Veränderung der Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten unter dem Einfluss von Kulturüberständen bestrahlter Fibroblasten. Additiv einzelne Versuche mit Antikörperzugabe gegen TGF-beta zur Evaluation eines hemmenden Effektes auf eine postulierte Arretierung der Fibroblasten in der G1-Phase der Zellteilung durch die Zytokine der Kulturüberstände bestrahlter Maus-Lungen-Fibroblasten. N2 - FACS-Flow-Analyses on changes of cell-proliferations of mouse-lung-fibroblasts under the influence of culture-supernatants of irradiated fibroblasts in the context of a radiogenic lung fibrosis. Additionally some studies on a postulated inhibitory effect of an tgf-beta-antibody on the g1-phase cell-cycle-arrest of mitosis through cytokines in the supernatants of the irradiated fibroblasts. KW - Fibroblast KW - Lungenfibrose KW - FACS KW - Transforming Growth Factor beta KW - Bestrahlung KW - Fibrozyt KW - Maus-Lungen-Fibroblasten KW - FACS-Flow-Analysen KW - radiogene Lungenfibrose KW - lung fibroblasts KW - radiogenic lung fibrosis KW - fibrocyt KW - irradiated fibroblasts KW - TGF-beta antibody Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69929 ER - TY - THES A1 - Miller, Nadja Katrin T1 - Pleiotrope Effekte der Therapie mit Simvastatin und Ezetimib auf die Endothelfunktion in LDL-Rezeptor-Knockout Mäusen T1 - Pleiotropic effects of Simvastatin and Ezetimibe on the endothelial function in LDL receptor knockout mice N2 - Hypercholesterinämie und andere Risikofaktoren tragen zur Entstehung von Atherosklerose bei. Ein entscheidendes Merkmal der Pathogenese ist eine gestörte Endothelfunktion. Hierbei kommt es zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit von NO (Stickstoffmonoxid), welches vasodilatativ und atheroprotektiv wirkt. NO kann jedoch auch abhängig vom vaskulären Milieu proatherogen wirken. Es ist Produkt verschiedener NO-Synthasen (NOS). Die potenten Cholesterinsenker Simvastatin und Ezetimib haben vermutlich zusätzliche pleiotrope Effekte auf die Endothelfunktion, deren Untersuchung Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist. Hierzu wurden an LDL-R-KO Mäusen - neben Bestimmung der Plasmacholesterinspiegel und atherosklerotischer Plaqueläsionen - Messungen von NO und eNOS, korrelativen Parametern der endothelialen Funktion, durchgeführt. Endovaskuläre Messungen von NO zeigten erhöhte NO-Werte in direkter Nähe atherosklerotischer Plaques. Diese sind am ehesten als Korrelat einer erhöhten iNOS-Aktivität in den Läsionen anzusehen. Im Sinne der mehrdimensionalen Funktion von NO ist hier von einer proatherogenen Wirkung des NO auszugehen. Messungen der ubiquitären, im Blut zirkulierenden NO-Mengen dagegen zeigten eine signifikant erhöhte NO-Bioverfügbarkeit in mit Simvastatin behandelten Tieren. Dies belegt die bereits in der Literatur beschriebene Pleiotropie von Statinen, NO kommt hier eine atheroprotektive Bedeutung zu. Die rein quantitative Bestimmung der eNOS-Expression zeigte zum Zeitpunkt der Untersuchung keine signifikanten Unterschiede in allen Versuchsgruppen. Hierbei sind jedoch keine Rückschlüsse auf die Enzymaktivität oder die Genexpression in anderen Zielgeweben möglich. Simvastatin und Ezetimib wirken sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie über ihre cholesterinsenkende Wirkung hinaus atheroprotektiv. Die Untersuchungen zeigen, dass bei der Betrachtung der Endothelfunktion die verschiedenen NO-Produktionsquellen sowie der Funktionszustand des NO von entscheidender Bedeutung sind. N2 - Hypercholesterolemia and other risk factors are associated with the development of atherosclerosis. Endothelial dysfunction is one important step in the pathogenic process leading to a decreased nitric oxide (NO) bioavailability. NO provides vasodilatation and atheroprotection but depending on the vascular situation it can also have a proatherogenic effect. NO is produced by different isoforms of NO synthases (NOS). The lipid lowering therapy with Simvastatin and Ezetimibe supposably has additional pleiotropic effects on the endothelial integrity. For the current study plasma cholesterol levels and lesion areas of atherosclerotic plaques were measured in LDL receptor knockout mice. To assess the endothelial function we investigated bioavailability of NO and expression of eNOS. We found increased levels of endovascular NO close to atherosclerotic plaques, suggesting that here NO is produced by highly active iNOS in plaque lesions. According to NO’s multidimensional functions we assume that NO here has proatherogenic effects. For overall circulating NO we found increased levels in mice treated with Simvastatin, indicating the known pleiotropic effects of statins and the atheroprotective role of NO. The expression of eNOS did not show any difference at the point of our studies. However we cannot proof the enzymes’ activity or expression in other tissues. Lipid lowering therapy with Simvastatin, Ezetimibe, or both has an additional atheroprotective effect. Regarding the endothelial function the results show that we need to focus on different sources of NO production as well as the specific function of NO itself. KW - Atherosklerose KW - Simvastatin KW - Ezetimib KW - NO KW - eNOS KW - Atherosclerosis KW - Simvastatin KW - Ezetimibe KW - NO KW - eNOS Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70010 ER - TY - JOUR A1 - Bauer, Wolfgang R. A1 - Nadler, Walter T1 - Thermodynamics of Competitive Molecular Channel Transport: Application to Artificial Nuclear Pores N2 - In an analytical model channel transport is analyzed as a function of key parameters, determining efficiency and selectivity of particle transport in a competitive molecular environment. These key parameters are the concentration of particles, solvent-channel exchange dynamics, as well as particle-in-channel- and interparticle interaction. These parameters are explicitly related to translocation dynamics and channel occupation probability. Slowing down the exchange dynamics at the channel ends, or elevating the particle concentration reduces the in-channel binding strength necessary to maintain maximum transport. Optimized in-channel interaction may even shift from binding to repulsion. A simple equation gives the interrelation of access dynamics and concentration at this transition point. The model is readily transferred to competitive transport of different species, each of them having their individual in-channel affinity. Combinations of channel affinities are determined which differentially favor selectivity of certain species on the cost of others. Selectivity for a species increases if its in-channel binding enhances the species’ translocation probablity when compared to that of the other species. Selectivity increases particularly for a wide binding site, long channels, and fast access dynamics. Recent experiments on competitive transport of in-channel binding and inert molecules through artificial nuclear pores serve as a paradigm for our model. It explains qualitatively and quantitatively how binding molecules are favored for transport at the cost of the transport of inert molecules. KW - Thermodynamik KW - Transport KW - Molekül KW - Molecular Channel Transport KW - Artificial Nuclear Pores KW - Thermodynamics Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68484 ER - TY - THES A1 - Weigel, Inga Carla T1 - Progression der linksventrikulären Funktionseinschränkungen bei hypertensiven Patienten mit Herzinsuffizienz: Eine echokardiographische, zweidimensionale Speckle Tracking Studie T1 - Progression of Left Ventricular Functional Abnormalities in Hypertensive Patients with Heart Failure: An Ultrasonic Two-Dimensional Speckle Tracking Study N2 - Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten lebensbedrohlichen Erkrankungen, wobei eine arterielle Hypertonie als isolierte Herzinsuffizienzursache bei 9-20% der Patienten angenommen wird. Sowohl strukturelle als auch funktionelle myokardiale Schädigungen bei Patienten mit arterieller Hypertonie tragen zum Fortschreiten der myokardialen Dysfunktion bei. Dies führt zum Fortschreiten vom asymptomatischen Stadium zur klinisch relevanten Herzinsuffizienz. Es spricht Einiges dafür, dass sich systolische und diastolische Veränderungen des Herzens bei arteriellem Hypertonus schon in sehr frühen Stadien der Krankheit entwickeln, wenn die globale linksventrikuläre Ejektionsfraktion des Patienten noch im Normbereich liegt. Dies bewirkt wahrscheinlich auch den fortschreitenden Rückgang der linksventrikulären systolischen und diastolischen Funktion während sich eine klinisch erkennbare Krankheit entwickelt. Dementsprechend sind funktionelle Auffälligkeiten, die zu Herzinsuffizienzsymptomen führen, die Langzeitfolge der systolischen und diastolischen funktionellen Mängel, die durch konventionelle Echokardiographie initial nicht nachweisbar sind. Das vom Gewebedoppler abgeleitete „Strain Rate Imaging“ ist ein diagnostisches Werkzeug, das in vielen klinischen Studien, auch über Hypertonie, als geeignet erachtet wurde, die präzise Bestimmung der linksventrikulären regionalen Funktion zu bestimmen. Daher kann es für die Diagnose und Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung von Patienten mit arterieller Hypertonie genutzt werden. Einer der großen Nachteile dieser Technik ist jedoch seine erhebliche Abhängigkeit vom Messwinkel, der bei der Untersuchung verwendet wird. Das vor kurzem entwickelte zweidimensionale (2-D) Strain, welches auf dem Speckle Tracking zweidimensionaler schwarz-weiß Bilder basiert, beseitigt diese Einschränkungen. Bei dieser Arbeit wurde die linksventrikuläre systolische Funktion bei Patienten mit verschiedenen Stadien der Herzinsuffizienz im Rahmen einer hypertensiven Herzerkrankung erforscht. Dabei wurde die 2-D Strain Methode angewandt und durch Doppler Strain Messungen validiert. Diese Querschnittsstudie über Patienten, die an einer Hypertonie erkrankt sind, beinhaltet Personen mit allen Schweregraden einer Herzinsuffizienz. Diese Stadien werden nach der Klassifikation der New York Heart Association beschrieben. Demzufolge umfasst diese Studie alle Stadien der hypertensiven Herzerkrankung und gibt Einblicke in die Entwicklung morphologischer und funktioneller Schädigungen, die der Progression der Erkrankung zugrunde liegen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sich die linksventrikuläre longitudinale systolische Funktion von der NYHA Klasse I bis zur NYHA Klasse IV kontinuierlich zu verschlechtern scheint. Darüber hinaus sind sowohl die linksventrikuläre radial systolische als auch die linksventrikuläre zirkumferente systolische Schädigung typische Eigenschaften der fortgeschrittenen Stadien einer hypertoniebedingten Herzinsuffizienz (NYHA III und NYHA IV) und tragen zur globalen Dysfunktion des Herzens bei. Das 2-D Speckle Tracking kann ein sensitives und klinisch anwendbares Werkzeug bieten, um die Progression in den verschiedenen Stadien der hypertensiven Herzerkrankung zu charakterisieren. N2 - Objective: Two-dimensional (2-D) strain imaging is a novel echocardiographic technique for myocardial function evaluation. We sought to investigate left ventricular (LV) systolic function in patients with heart failure caused by hypertension using a 2-D strain approach and to validate this method against Doppler strain measurements. Methods: The study population comprised 81 patients (66.4 _ 7.4 years) with hypertension in New York Heart Association (NYHA) class I to IV and 20 healthy controls. Results: Decreased longitudinal strain was demonstrated in the basal septal segment in NYHA I, in the basal and mid septal and basal lateral segments in NYHA II, and in all segments in NYHA III and IV. Radial and circumferential strain were reduced in patients with NYHA III and IV. Independent predictors of strain were duration of HT, LV mass index, LV end-diastolic volume index, and systolic blood pressure. The agreement between 2-D and Doppler strain remained within acceptable ranges (mean difference _ 1 standard deviation: 0.61%-1.92%_2.38%-2.92% for longitudinal strain in particular segments and 4.98%_5.26% for radial strain). Conclusion: In hypertensive patients, (1) LV longitudinal systolic function progressively deteriorates from NYHA I to IV and abnormalities commence in the basal septum, (2) LV radial and circumferential systolic impairment appears in NYHA III and IV, and (3) 2-D strain measurement provides a feasible tool for the quantitation of LV systolic performance. KW - Hypertonie KW - Herzinsuffizienz KW - Ultraschallkardiographie KW - Speckle Tracking KW - Linksventrikuläre Funktion KW - Heart failure KW - Hypertension KW - Left ventricular function KW - 2-dimensional strain Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65922 ER - TY - THES A1 - Zausig, Veronika T1 - Therapieerfolge mit einem Inhibitor der Tyrosinkinase des Epidermal Growth Factor Receptors (Erlotinib) bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom T1 - Benefits in therapy with the tyrosinkinase-inhibitor of the epidermal growth factor receptor (erlotinib) among patients with non small-cell lung cancer N2 - In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob sich bei Patienten mit Bronchialkarzinom durch eine Second-Line-Chemotherapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib ein Nutzen erzielen lässt. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf Faktoren gelegt, die das progressionsfreie Überleben bei diesen Patienten möglicherweise beeinflussen können. Grundlage der Untersuchungen bildete ein Probanden- kollektiv von 42 Patienten, die sich mit der Diagnose nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom bis zum 31.12.2007 einer Second-Line-Chemotherapie mit Erlotinib unterzogen. Zu diesem Stichtag lagen für 23 Patienten Todesdaten vor. Das mediane progressionsfreie Überleben für alle untersuchten 42 Patienten betrug 3,88 Monate, wobei sich die Spanne von 0 bis 21 Monate erstreckte. Im Gesamten zeigten 59,52% der Patienten ein Ansprechen, das heißt, das progressionsfreie Überleben dauerte länger als einen Monat. Folgende allgemeine Patientenmerkmale wurden aus den Krankenblättern erhoben: Geschlecht, Alter, histologische Tumordiagnose, Tumorstadium nach Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation, Metastasensorte soweit Metastasen vorlagen, Zeitpunkt der Erstdiagnose, Rauchverhalten, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Vorerkrankungen, Begleitmedikation, ausgewählte Laborwerte sowie Zeitraum und Art der First-Line-Therapie. Was die Second-Line-Therapie unter Erlotinib betrifft, so wurden hier gezielt im Verlauf die aktuelle Dosis, Änderungen der Begleittherapie, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Toxizität (besonderes Augenmerk verdienten Nebenwirkungen an der Haut und im Gastrointestinaltrakt), Auffälligkeiten von einigen Laborwerten und das Tumorverhalten untersucht. Zum Abschluss wurden das Ende der Erlotinibtherapie, Grund des Absetzens, aktueller Stand, eventuell im Anschluss an die Erlotinibtherapie durchgeführte Therapien sowie im Falle des Todes der Todeszeitpunkt erfasst. Im Gesamtüberblick konnten somit das progressionsfreie Überleben unter Erlotinib, die Einnahmedauer des Tyrosinkinaseinhibitors und das absolute Überleben seit der Erstdiagnose festgestellt werden. Hauptziel der Untersuchung war es, herauszufinden, inwiefern unsere Patienten unter Erlotinib im Sinne einer Verlängerung ihres progressionsfreien Überlebens profitieren und welche Faktoren die Ansprechrate beeinflussen. Der Einfluss ausgewählter Merkmale wurde statistisch untersucht. Im Vergleich mit Angaben in der Literatur konnte für das untersuchte Probandenkollektiv eine repräsentative Verteilung der Patientenmerkmale ermittelt und somit eine gewisse Relevanz der Ergebnisse dieser Studie angenommen werden. Statistisch signifikante Unterschiede ergaben sich für folgende Faktoren: Einnahmedauer, Krankheitsverhalten bei Therapiebeginn, Karnofsky-Index während der Behandlung, Nebenwirkungen an der Haut sowie Veränderungen in der Serumchemie. Nonresponder nahmen folglich Erlotinib wie erwartet statistisch signifikant kürzer ein, zeigten zu Beginn der Erlotinibtherapie statistisch signifikant häufiger ein fortschreitendes Krankheitsgeschehen, wiesen während der Therapie statistisch signifikant häufiger einen schlechteren Karnofsky-Index auf, erlitten statistisch signifikant weniger häufig schwere Nebenwirkungen an der Haut (Grad 3 und 4) und ihnen waren statistisch signifikant häufiger Serumwertveränderungen zuzuschreiben. Das prognostische Hauptmerkmal, das sowohl bei unserem Patientengut als auch in der Literatur signifikante Bedeutung hat, ist wohl, dass Responder statistisch signifikant häufiger schwere Nebenwirkungen an der Haut erleiden. Da Auftreten und Schweregrad von follikulären Ekzemen also mit einem positiven Ansprechen von Erlotinib korreliert sind, könnte es vielleicht nützlich sein, wenn man bereits vor Beginn der Erlotinibtherapie vorhersagen könnte, wie wahrscheinlich Patienten solche Nebenwirkungen entwickeln werden. Insgesamt kann man sagen, dass der Einsatz dieser molekular zielgerichteten Substanz zu einer Erweiterung der Therapiemöglichkeiten im palliativen Setting bei Bronchialkarzinompatienten geführt hat. Die Behandlung mit Erlotinib bedeutet ein Benefit für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom, die im Voraus eine Chemotherapie erhalten hatten. Dieses Benefit beschränkt sich nicht auf klinische Subgruppen wie weibliches Geschlecht, Adenokarzinom in der Histologie und Nichtraucher. Diese klinischen Parameter allein sind wohl folglich nicht ausreichend, um Patienten im Vornherein zu identifizieren, die wahrscheinlich von der Therapie profitieren. Vielmehr sind bessere Methoden notwendig, um möglicherweise voraussagen zu können, wer von dem Tyrosinkinaseinhibitor profitieren wird. Hoffnungen ruhen auf der Etablierung molekularer prognostischer und prädiktiver Marker in der klinischen Routine. N2 - The aim of this study was to examine if patients with nsclc benefit from a second-line chemotherapy with the tyrosinekinase-inhibitor erlotinib. The main focus was laid on those factors which possibly influence progression-free survival in these patients. The data was obtained from 42 patients with nsclc who had undergone a second-line chemotherapy with erlotinib until 31.12.2007. On this day 23 of these patients had already died. The median progression-free survival of all patients was 3,88 months, ranging from 0 to 21 months. 59,52% of the patients showed a response, defined as a progression-free survival longer than one month. The following parameters were collected form the patients’ files: sex, age, general condition (evaluated with the karnowski-index), past medical history, side medication, smoking behaviour, date of first diagnosis, tumor histopathology, TNM stage, metastases if present, selected laboratory parameters as well as firstline-therapy substances and time-frame. During second-line-chemotherapy with erlotinib data was analyzed concerning drug dosage, toxicity (especially adverse reactions of skin and gastrointestinal tract), abnormality of some laboratory parameters, tumor response, side medication, and general condition (evaluated with the karnowski-index). At the end of the therapy with erlotinib data collection was completed with the following: reason for stopping the treatment, actual status, and options of future treatment, or time of death if the patient had died. Overall, progression-free-survival under erlotinib treatment, duration of treatment with the tyrosinkinase-inhibitor and absolute survival since time of first diagnosis were recorded. In most of the patients these data could be completely developped. Main aim of the study was to find out to what extent the patients benefit from erlotinib in terms of prolongation of their progression-free survival and which factors influence the rate of response. The influence of selected parameters was analyzed statistically. In comparison to data in the literature there could be detected a representative distribution of the patients' features for the analysed patient-collective. Consequently, a relevance of the results of this study could be assumed. Statistically significant differences resulted from the following factors: duration of taking, characteristics of the illness at the beginning, karnowski-index during the treatment, adverse reactions of skin and abnormality of some laboratory parameters. Thus, treatment of nonresponders with erlotinib was statistically significant shorter, nonresponders showed statistically significant more often a progressive disease at the beginning of the therapy with erlotinib, had during therapy statistically significant more often a worse karnowski-index, suffered statistically significant less often from severe adverse effects of the skin (grade 3 and 4) and they were ascribed statistically significant more often abnomalities of some laboratory parameters. The prognostic main feature which has importance both in our patient-collective and in the literature is that responder suffer statistically significant more often from severe adverse effects of the skin. Since incidence and severity of follicular eczema correlate with a positive response to erlotinib, it might be useful to predict already before the beginning of therapy with erlotinib in what probability patients will develop such toxicity. In summary, the application of this molecular targeted substance in second-line therapy represents an additional option in palliative care of patients with advanced stage nsclc. Patients with advanced stage lung cancer, who had previously received chemotherapy, benefit from a treatment with erlotinib concerning overall survival and progression-free survival. This benefit does not depend on sex, histopathology or smoking behaviour. These clinical parameters alone are not sufficient to identify those patients beforehand who are likely to benefit from erlotinib therapy. In fact, other methods are necessary to predict which patients will potentially benefit from a therapy with the tyrosinkinase-inhibitor. Future research will hopefully help to establish molecular prognostic and predictive markers in the clinical routine. KW - Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom KW - Erlotinib KW - Zweitlinientherapie KW - Nebenwirkungen KW - benefit KW - inhibitor of tyrosinkinase KW - non small cell lung cancer Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66559 ER - TY - THES A1 - Donhauser, Julian T1 - Veränderung im 3-Kanal-EKG in der dekompensierten Herzinsuffizienz T1 - Abnormalities in 3 lead ECG during acute cardiac decompensation N2 - Das Syndrom Herzinsuffizienz ist in Deutschland einer der häufigsten Beratungsanlässe in einer allgemeinmedizinischen Praxis und der häufigste Grund für eine stationäre Krankenhausaufnahme. Die Inzidenz ist weiter steigend. Die häufigste Todesursache dieser Patienten ist der plötzliche Herztod, meist auf Grund maligner Herzrhythmusstörungen. Es gibt verschiedene Kriterien, anhand derer das Risiko des Einzelnen, potenziell tödliche Herzrhythmusstörungen zu erleiden, individuell abgewägt werden kann. Eine zuverlässige Vorhersage ist nach wie vor schwierig. Neben der Symptomatik des Patienten und der Vorgeschichte spielen hier vor allem Ejektionsfraktion und EKG-Veränderungen eine Rolle. Zahlreiche Publikationen haben den Parametern STV-RR und STV-QT einen unabhängigen Stellenwert in der Risikostratifizierung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zugesprochen. Diese beiden Werte können aus der Analyse 30 aufeinanderfolgender Herzaktionen berechnet werden und spiegeln die zeitliche Dispersion des RR-Intervalls bzw. der QT-Zeit wider. Ziel dieser Arbeit war es, diese beiden Marker an einem bislang nicht etablierten Herzinsuffizienzmodell zu evaluieren. Dies ist zum einen interessant, da STV-RR und STV-QT im Rahmen des Monitorings intensivpflichtiger Patienten eine kardiale Dekompensation möglicherweise frühzeitig anzuzeigen vermögen, zum anderen lässt dieses Modell unter Umständen auch Rückschlüsse auf die Ätiologie dieser EKG-Veränderungen zu. Zu diesem Zweck wurde bei primär herzgesunden Schafen ein hypertensives Lungenödem induziert und die EKG-Parameter wurden mit dem Ausmaß der kardialen Dekompensation korreliert. Eine Gruppe gematchter Vergleichstiere wurde unter denselben Versuchsbedingungen mit Ausnahme der Ödeminduktion untersucht. Insgesamt wurden die Daten von 15 Schafen evaluiert, von denen 10 der Experiment- und 5 der Kontrollgruppe zugeordnet wurden. Es wurden sowohl intraindividuelle (Baseline- versus Endwerte) als auch interindividuelle Änderungen der EKG-Parameter ausgewertet. Die Vergleiche basierten dabei vornehmlich auf relativen Änderungen, da die Tiere zum Teil mit deutlich unterschiedlichen Baseline-Werten in den Versuch gestartet waren. Nicht alle Experimenttiere erreichten das maximal angestrebte Ausmaß der Dekompensation (130 % des Ausgangswertes des EVLW). Daher nahm die Anzahl der in die Auswertung miteinfließenden Tiere mit zunehmendem EVLW-Level ab. Zusätzlich wurde eine rein zeitbezogene Analyse durchgeführt. Es galt zu prüfen, ob sich im Rahmen der hypertensiven Entgleisung mit Hypervolämie und konsekutiver kardialer Dekompensation signifikante Änderungen von STV-RR oder STV-QT in Abhängigkeit vom Ausmaß des Lungenödems ergeben. Die Analyse der aus dem Schafmodell gewonnenen Daten ergab keine statistisch signifikanten Änderungen was STV-QT betrifft, zudem konnte keine Korrelation zwischen STV-QT und EVLW nachgewiesen werden. Das gesamte Experiment-Kollektiv betrachtet, fand sich auch kein signifikanter Abfall von STV-RR im Rahmen des Versuchs. Die Tiere einzeln betrachtet fand sich jedoch bei allen mit Ausnahme von Nr. 77 ein signifikanter Abfall des Parameters nach Anstieg von EVLW auf 130 % des Ausgangswerts. Das Kollektiv ohne Nr. 77 zeigte einen signifikanten Abfall von STV-RR (p = 0,001) bei einem EVLW Level von 130 %. Das gesamte Kollektiv (15 Schafe) betrachtet, ließ sich eine signifikante Korrelation von STV-RR mit EVLW (p = 0,0003) und dem RR-Intervall nachweisen (p = 1,5 x10-11). Diese Ergebnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass sich am gesunden Myokard im Rahmen einer akuten kardialen Dekompensation im Tiermodell keine verlässlichen, pathologischen Veränderungen von STV-QT ableiten lassen. Bezüglich STV-RR waren die Ergebnisse insofern nicht überraschend, als dass mit zunehmender Herzfrequenz bekanntermaßen die Herzfrequenzvariabilität abnimmt. Hier wäre ein Vergleich mit einer entsprechend tachykarden Kontrollgruppe nötig, um festzustellen, ob die registrierte Abnahme von STV-RR über die Grenzen des Normalen hinausgeht. Alternativ wäre auch eine erneute Evaluation in demselben Setting denkbar, jedoch mit Induktion einer strukturellen Veränderung des Myokards im Vorfeld zum Akutversuch. Da die Untersuchung an primär herzgesunden Tieren durchgeführt wurde, stellen diese Ergebnisse in keiner Weise den Stellenwert von STV-QT und STV-RR im Zusammenhang mit CHF und SCD in Frage. Vielmehr stützen sie die Theorie, dass strukturelle Veränderungen am Myokard, z.B. im Rahmen des kardialen Remodellings, für die entsprechenden pathologischen EKG-Veränderungen ursächlich sind. Ob die beiden Parameter sinnvoll beim Monitoring von Intensivpatienten zum Einsatz kommen könnten, lässt sich mit den erhaltenen Daten nicht abschließend beantworten. Unter den gegeben Versuchsbedingungen erfolgte die kardiale Dekompensation so rasch, dass die Herzfrequenz sich als sensitivster und zuverlässigster Parameter erwies, die akute Kreislaufbelastung anzuzeigen. Interessant bleibt die Frage, wie sich die beiden Parameter bei primär herzkranken Patienten im Rahmen einer kardialen Dekompensation verhalten, die sich - insbesondere wenn sie langsam und stetig erfolgt - erst spät auf einen klassischen Vitalparameter wie die Herzfrequenz auswirken kann. N2 - Abnormalities in 3 lead ECG during acute cardiac decompensation KW - Herzinsuffizienz KW - EKG KW - Tiermodell KW - Short-term-Variabilität KW - Herzfrequenzvariabilität Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-106860 ER - TY - THES A1 - van Elten, Elisabeth T1 - Altersabhängige Vulnerabilität für supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien bei Popdc2-Nullmutanten T1 - Age-dependent vulnerability for supraventricular und ventricular arrhythmias in popdc2 null mutant mice N2 - Im Rahmen der Suche nach genetischen Korrelaten für die Suszeptibilität für Herzrhythmusstörungen wurde man auf die Genfamilie mit der sogenannten Popey-Domäne aufmerksam. Ein Gen aus dieser Familie ist das Popdc2-Gen, welches für Transmembranproteine codiert, die möglicherweise eine Rolle in der Zell-Adhäsion und Zell-Interaktion spielen. Diese fanden sich sowohl in adulten Mäusen als auch im Reizleitungssystem des menschlichen Herzens in höherer Dichte. Eine systemische elektrophyiologische Charakterisierung der Podpc2-Nullmutanten erbrachte normale AV-Überleitungseigenschaften und Sinusknotenerholzeit. Im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen zeigten die transgenen Tiere eine erhöhte ektope Aktivität im Ventrikel nach Katecholamin-Stimulation(z.B. Kammerflimmern), sowie öfter Vorhofflimmern nach Burstmanövern. Arrhythmien konnten signifikant häufiger bei Popdc2-Knockout-Mäusen > 9 Monaten nachgewiesen werden, dies könnte auf eine altersabhängige Alteration hindeuten. Möglicherweise spielt das Popdc2-Gen eine wichtige Rolle in der Pathogenese des plötzlichen Herztods durch ventrikuläre Arrhythmien. N2 - With the aim of identification of new genes with a heart restricted gene expression pattern the Popeye domain containing gene family has been isolated. The Popdc2 gene is a member of the Popeye domain containing gene family and the predominantly expressed Popeye gene in adult mouse and human heart. It was found to be present with elevated levels in the myocytes of the cardiac conduction system. As transmembrane proteins the Popdc proteins may participate in cell-adhesion and cell-to-cell interaction. Findings from the intracardiac electro-physiology studies demonstrated no significant differences in atrioventricular conduction properties and sinus node function between WT and Popdc2 the transgenic mice were shown to have a higher incidence of ventricular ectopy, including ventricular fibrillation, after catecholamine stimulation and a higher rate of atrial fibrillation after atrial burst-maneuvers compared to the WT animals. The fact that arrhythmias were found preferentially in Popdc2 mice > 9 month probably reflects an age dependent process in the heart. The Popdc2 gene may alter cardiac excitation properties what might be critical in the pathogenesis of sudden cardiac death due to reentry ventricular arrhythmia. KW - Herzrhythmusstörungen KW - ventrikuläre Tachykardie KW - Popdc KW - cAMP Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-105507 ER - TY - THES A1 - Hartmann, Sonja T1 - Relevance of antibodies targeting the beta1-adrenergic receptor for renal function T1 - Relevanz von Antikörpern gegen den beta1-adrenergen Rezeptor für die Nierenfunktion N2 - Functionally active (conformational) autoantibodies directed against the β1-adrenergic receptor (β1-AR) are supposed to have a pathogenic relevance in human heart failure, particularly in idiopathic dilated cardiomyopathy (DCM). Prevalence of anti-β1-autoantibodies (anti-β1-aabs) in the healthy population is almost negligible, whereas it amounts to up to 30% in heart failure patients with idiopathic DCM. As β1-ARs are not restricted to the heart and are also highly expressed in particular segments of the nephron, it is conceivable that such autoantibodies might also affect kidney function to some extent through the activation of renal β1-ARs. In the kidney, β1-ARs are highly abundant in the juxtaglomerular apparatus, the distal convoluted tubules, the collecting duct, and the renal arteries. However, the functional significance of β1-ARs at these particular sites along the nephron is poorly understood, as are the effects of conformational stimulating anti-β1-aabs on renal β1-ARs. From the available literature, it is well known that the β1-adrenergic system is involved in, e.g., the regulation of renin-secretion from juxtaglomerular cells. In addition, the β1-adrenergic system is thought to be involved in the regulation of the urine pH via type B-intercalated cells in the collecting duct. In contrast, the regulation of salt- and fluid-secretion in the medullary collecting duct appears to occur independently from the SNS. As a consequence, the present work aimed to unravel the potential pathophysiological links between renal function, alterations in the cardiovascular system, and circulating agonist-like anti- β1-abs. We analyzed possible renal effects of anti-β1-abs in a human-analogous rat model. After immunization with a GST-fusion protein containing the second extracellular loop (β1-ECII) of the human β1-AR, Lewis-rats develop functionally active, stimulating, conformational anti-β1-ECII-abs. Within the first 6 months, anti-β1-ECII-ab-positive animals develop a hypertensive phenotype, which after 9 months evolves into a DCM phenotype. In n=40 GST/ β1-ECII-immunized Lewis rats and n=40 age-matched, 0.9% NaCl-injected control animals, we sequentially (i.e. at months 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, and 18 after start of immunization) analyzed the changes in renal function on a molecular, functional, and structural level. We could show that the presence of stimulating anti-β1-ECII-abs – even though having detrimental effects on the heart – has only a minor impact on kidney function and structure. Within the first 3 months after induction of anti-β1-ECII-abs, the levels and activity of renin were significantly increased in immunized compared to corresponding control animals, which was confirmed by experiments on isolated perfused kidneys, in which anti-β1-ECII-abs were able to directly induce the liberation of renin. However, within several weeks the initial anti-β1-ECII-ab-mediated RAAS activation was counter-regulated by auto-regulatory mechanisms activated in the kidney. Similarly, glomerular filtration rate (GFR) and renal blood flow (RBF) were initially decreased in the presence of the stimulating anti-β1-ECII-abs, but returned to control values within 3 months after immunization of the animals. Although expression of several pro-fibrotic markers was significantly up-regulated in anti-β1-ECII-ab-positive rats, no significant differences were noted on a histomorphological level with regard to the occurrence of renal fibrosis, glomerular damage, tubular damage, and perivascular fibrosis. Only a mild decrease in glomerular filtration function was observed in the kidneys of anti-β1-ECII-ab-positive animals from immunization-month 12 on, apparent by increased levels of urinary protein. Even though anti-β1-ECII-abs were able to induce mild changes in renal function, their effects were not strong enough to critically damage the kidneys in our rat-model. Differences between immunized anti-β1-ECII-ab-positive and corresponding control rats at later time-points (that is, from immunization-month 12 on) are most likely secondary to the progressive heart failure phenotype that immunized animals develop in the course of the experiment. The present study is the first to focus on the effects of stimulating anti-β1-ECII-abs on the kidney, and on the prevalence of these effects for the heart (referred to as cardio-renal crosstalk). Although our results were obtained in a rat model, they might contribute to better understand the situation in anti-β1-AR-aab-positive human patients. Following the results of our experiments, treatment of such patients should focus on direct and specific neutralization/elimination of stimulating anti-β1-ECII-aab or at least comprise therapeutic strategies that counteract the anti-β1-ECII-aab-effects on the heart by standard treatment for heart failure (i.e. ACE inhibitors, AT1-receptor blockers, and β-blockers) according to current guidelines. N2 - Funktionell aktive, konformationelle Autoantikörper, die gegen den β1-adrenergen Rezeptor (β1-AR) gerichtet sind, sind vermutlich pathologisch relevant bei Herzinsuffizienz, insbesondere bei der idiopathischen Dilativen Kardiomyopathie (DCM). Die Prävalenz solcher Antikörper ist in der gesunden Population vernachlässigbar, wohingegen sie bei der idiopathischen DCM 30% erreicht. Da β1-AR nicht nur im Herzen, sondern auch in der Niere stark exprimiert werden, ist naheliegend, dass solche Antikörper über eine Stimulation renaler β1-AR auch die Nierenfunktion beeinflussen können. In der Niere werden β1-AR überwiegend im juxtaglomerulären Apparat, im distalen Tubulus, in den Sammelrohren und in den renalen Arterien exprimiert. Die Bedeutung der in diesen Bereichen hohen Expression von β1-AR für die Nierenfunktion ist noch nicht vollständig geklärt, ebenso wie die renalen Effekte von stimulierenden β1-AR-Antikörpern. Aus der Literatur ist bekannt, dass das β1-adrenerge System unter anderem an der Renin-Sekretion der juxtaglomerulären Zellen beteiligt ist. Außerdem wird vermutet, dass das β1-adrenerge System in die Regulation des pH-Wertes des Urins über die Typ B-interkalierenden Zellen des Sammelrohrs eingreift, wohingegen die Regulation der Salz- und Wasserexkretion im medullären Sammelrohr wahrscheinlich unabhängig vom sympathischen Nervensystem abläuft. Die vorliegende Arbeit zielt darauf ab, die potentiellen pathophysiologischen Zusammenhänge zwischen renaler Funktion, Änderungen innerhalb des kardiovaskulären Systems und zirkulierenden, agonist-ähnlichen anti-β1-Autoantikörpern darzustellen. Wir haben die möglichen renalen Effekte der anti-β1-AK in einem human-ähnlichen Ratten-Modell untersucht. Nach Immunisierung mit einem GST-Fusionsprotein, welches den zweiten extrazellulären Loop des β1-AR beinhaltet, entwickeln Lewis-Ratten funktionell aktive, stimulierende Antikörper gegen β1-ECII. Anti-β1-ECII-AK-positive Tiere entwickeln nach ca. 6 Monaten einen hypertensiven Phänotyp, welcher nach 9 Monaten in einen DCM Phänotyp übergeht. Wir haben Änderungen der renalen Funktion auf molekularer, funktioneller, und struktureller Ebene in n=40 GST/ β1-ECII-immunisierten Lewis-Ratten und n=40 altersgleichen 0.9% NaCl-injizierten Kontrolltieren sequenziell (d.h. 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15 und 18 Monate nach Beginn der Immunisierung) analysiert. Wir konnten zeigen, dass die stimulierenden anti-β1-ECII-Antikörper – obwohl sie eine schädigende Wirkung auf das Herz haben – die Nierenfunktion und -Struktur nur gering beeinflussen. In den ersten Monaten nach Induktion der anti-β1-ECII-AK stieg die Reninkonzentration und -aktivität in den immunisierten Tieren im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollen signifikant an. Dieses Ergebnis konnte im Model der isolierten perfundierten Niere bestätigen werden, in dem anti-β1-ECII-AK eine direkte Freisetzung von Renin induzierten. Diese frühe AK-vermittelte Aktivierung des RAAS wurde jedoch innerhalb weniger Wochen durch autoregulatorische Mechanismen der Niere aufgehoben. Ebenso waren anfangs die glomeruläre Filtrationsrate und der renale Blutfluss in anti-β1-ECII-AK-positiven Ratten vermindert, kehrten jedoch nach 3 Monaten zu den Werten der Kontrolltiere zurück. Obwohl die Expression mehrerer pro-fibrotischer Marker signifikant erhöht war, konnten keine signifikanten Veränderungen auf histomorphologischer Ebene hinsichtlich des Auftretens renaler Fibrose, glomerulärer und tubulärer Schädigung, oder perivaskulärer Fibrose festgestellt werden. Lediglich die glomeruläre Filtrationsfunktion war ab dem 12. Immunisierungsmonat zunehmend beeinträchtigt, was sich an einer progredienten Proteinurie zeigte. Obwohl anti-β1-ECII-AK durchaus einen gewissen Effekt auf die Nierenfunktion haben, ist ihr Einfluss nicht stark genug um die Niere kritisch zu schädigen. Unterschiede zwischen immunisierten und Kontrolltieren, welche zu späteren Zeitpunkten (d.h. ab dem 12. Immunisierungsmonat) auftreten, sind wahrscheinlich sekundäre Effekte der progredienten Herzinsuffizienz, die die immunisierten Tiere im Verlauf des Experiments entwickeln. Unsere Studie ist die Erste, die sich mit den Effekten von stimulierenden anti-β1-AK auf die Niere und ihre Zusammenhänge mit der antikörper-induzierten Herzinsuffizienz (dem sogenannten kardio-renalen „Crosstalk“) befasst. Obwohl unsere Ergebnisse in einem Tiermodell erzielt wurden, könnten sie von großem Nutzen sein, um die Krankheitsentwicklung von anti-β1-Autoantikörper-positiven Patienten besser zu verstehen. Unseren Ergebnissen zufolge sollte die Behandlung von Autoimmun-DCM auf eine möglichst direkte und spezifische Neutralisierung/Eliminierung von anti-β1-Autoantikörpern abzielen und gleichzeitig alle kardio- und renal-protektiven Elemente der Standard-Therapie der Herzinsuffizienz (d.h. Gabe von ACE-Hemmern, AT1-Rezeptor-Inhibitoren und β-Blockern) einschließen. KW - Nierenfunktion KW - Beta-1-Rezeptor KW - kidney KW - Antikörper KW - beta1-adrenergic receptor KW - antibodies Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-106285 ER - TY - THES A1 - Neuser, Jonas Georg T1 - Pentaerythrityltetranitrat-Therapie bei experimentellem chronischem Herzinfarkt durch Koronarligatur in Ratten : Einfluss auf Remodeling, Hämodynamik und Redox-Stoffwechsel T1 - Pentaerythrityltetranitrate Therapy in Experimental Chronic Myocardial Infarction due to Coronary Artery Ligation in Rats N2 - Obwohl die Herzinsuffizienz eine sehr häufige Erkrankung darstellt, ist deren Entwicklung nicht vollständig verstanden und die Notwendigkeit für weitere Therapieoptionen gegeben. Die Forschungen der letzten Jahre haben dem Redox-­‐ Stoffwechsel eine führende Rolle zugeschrieben. Ziel dieser Arbeit war es, das kardiale Remodeling bei Herzinsuffizienz sowie die Möglichkeit der therapeutischen Beeinflussung mit dem organischen Nitrat Pentaerythrityltetranitrat zu untersuchen. Hierfür wurde bei Ratten ein Infarkt induziert und ab dem achten Tag nach der Infarzierung ein Placebo beziehungsweise das Verum Pentaerythrityltetranitrat verabreicht. Nach neun Wochen wurden hämodynamische Messungen durchgeführt, in einem Aortensegment die Superoxidanionenspiegel erfasst, Immunhistologische Studien des Myokards angefertigt und Aortengewebe mittels Gelelektrophorese und Western Blotting molekulargenetisch untersucht. Bei letzterem lag ein Schwerpunkt auf am Redox-­‐Stoffwechsel beteiligten Enzymen. Bei den Ergebnissen der hämodynamischen Messungen wiesen die scheinoperierten Tiere in nahezu allen Parametern signifikant bessere Werte als die infarzierten Tiere auf. Jedoch zeigte sich, dass unter Verum Kontraktilität, Ejektionsfraktion sowie das LVESV der infarzierten Tiere signifikant besser waren als unter Placebo. Die Kollagenablagerung war durch die Pentaerythrityltetranitrattherapie vermindert, die Angiogenese erhöht. Die Superoxidanionenspiegel im Herzen und der Aorta lagen bei Verumgabe nahezu auf dem Niveau der scheinoperierten Tiere. Die Expression der antioxidativ wirkenden Enzyme HO-­‐1, MnSOD und eNOS war durch Pentaerythrityltetranitrat signifikant gesteigert. Die erhobenen Daten lassen somit einen ergänzenden therapeutischen Effekt von Pentaerythrityltetranitrat in der Herzinsuffizienztherapie vermuten. N2 - Reduced NO bioavailability is reduced in ischemic heart disease and heart failure. We therefore investigated the effects of the organic nitrate pentaerythrityltetranitrate (PETN) in rats suffering from heart failure due to chronic myocardial infarction by coronary artery ligation. Myocardial superoxide anion formation and also myocardial fibrosis were attenuated by PETN leading to improved left ventricular remodeling and function KW - Pentaerythrityltetranitrat KW - Pentaerythrityltetranitrat KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Myokardinfarkt KW - Myokardiales Remodeling KW - Redox-Stoffwechsel Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-103670 ER - TY - THES A1 - Witz, Eva-Katharina T1 - Verbesserung des linksventrikulären Remodelings durch Inhibition des Transkriptionsfaktors Nuclear Factor kappa B (NF-κB) in Makrophagen und Granulozyten T1 - Improvement of left ventricular remodeling by inhibition of Nuclear Factor kappa B in macrophages and granulocytes N2 - Nach einem Myokardinfarkt werden ventrikuläres Remodeling und myokardiale Funktion unter anderem durch die ablaufenden Reaktionen des angeborenen Immunsystems beeinflusst. Von zentraler Bedeutung für die Regulation dieser Immunreaktion ist der Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B. Tiere, bei denen NF-κB durch das Fehlen seiner Untereinheit p50 global inaktiv ist, wei- sen einen Schutz vor linksventrikulärem Remodeling auf. Bisher ist jedoch un- klar, welche Zellen für diesen protektiven Effekt verantwortlich sind. Vorange- gangene Studien konnten zeigen, dass die Protektion nicht auf die fehlende NF- κB Aktivierung in Kardiomyozyten zurückzuführen ist. Aus Ischämie- Reperfusions-Experimenten an NF-κB-defizienten Tieren ergaben sich Hinwei- se, dass v.a. die Hemmung von NF-κB in Entzündungszellen die protektiven Effekte vermittelt. Durch Kreuzung von LysMCre- mit lox-IKKβ-Tieren erzeugten wir Tiere, denen makrophagenspezifisch IκB-Kinase β (IKKβ) fehlt. IKK deaktiviert den Inhibitor von NF-κB und ist somit essentiell für eine NF-κB-Aktivierung. Als Modell der Herzinsuffizienz diente der chronische Myokardinfarkt. Die Nachbeobachtung erfolgte über 56 Tage. Die Knockout-Tiere (KO) hatten im Vergleich zu den Wildtyp-Tiere (WT) eine signifikant bessere Überlebensrate (KO vs. WT, 100% vs. 49%, p < 0,01). Präoperativ sowie postoperativ an den Tagen 1, 21 und 56 wurden transthora- kale Echokardiographien durchgeführt. Bei gleicher Infarktgröße zeigten die KO-Tiere eine deutlich geringere linksventrikuläre Dilatation. Es konnte moleku- larbiologisch keine Reduktion der humoralen Entzündungsreaktion nachgewie- sen werden, ebenso blieb das Entzündungszellinfiltrat immunhistochemisch unverändert. Auch bezüglich Apoptoserate und Neovaskularisation zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen. Allerdings zeigten die LysM-IKKβ-KO-Tiere 56 Tage nach Myokardinfarkt einen deutlich erhöhten septalen Kollagen- gehalt als Hinweis auf ein verändertes extrazelluläres Remodeling. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass die protektiven Effek- te der globalen NF-κB-Hemmung durch die fehlende NF-κB-Aktivierung in Ma- krophagen und Granulozyten, nicht aber in Kardiomyozyten vermittelt wurden. Die durch die makrophagenspezifische NF-κB-Hemmung vermittelten Verände- rungen im Remodeling der extrazellulären Matrix führen zu einer Verbesserung der Überlebensrate, besseren funktionellen Ergebnissen und einem insgesamt verminderten linksventrikulären Remodeling nach Myokardinfarkt. N2 - Improvement of left ventricular remodeling by inhibition of Nuclear Factor kappa B in macrophages and granulocytes KW - Remodeling Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-103828 ER - TY - THES A1 - Haring, Bernhard T1 - Natriumkonsum, Bluthochdruck und Kognitive Beeinträchtigung T1 - Dietary Sodium, Hypertension and Cognitive Impairment N2 - Natrium ist mit verschiedenen physiologischen Prozessen verbunden und spielt insbesondere in der Blutdruckregulation sowie in der Entstehung eines essentiellen Hypertonus eine bedeutende Rolle. Die täglich konsumierte Natriummenge der Gegenwart übersteigt den physiologisch notwendigen Natriumbedarf sowie den von den Fachgesellschaften empfohlenen Referenzwerten bedeutend. Exzessiver Natriumkonsum bei gleichzeitigem Vorliegen eines Bluthochdrucks erhöht das kardiovaskuläre Risiko beträchtlich. Eine Konsumbeschränkung in Verbindung mit adäquatem Blutdruckmanagment wird von zahlreichen Fachgesellschaften empfohlen. Zum Zeitpunkt der Untersuchung ist weitestgehend ungeklärt, ob Bluthochdruck im Alter sowie ein exzessiver Natriumkonsum mit oder ohne begleitendem Hypertonus die kognitive Funktionsfähigkeit beeinträchtigt. Anhand der Daten der Women’s Health Initiative Memory Study, konnte vorliegende Arbeit einen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem Vorliegen eines Bluthochdrucks und dem Auftreten milder kognitiver Beeinträchtigung bei postmenopausalen Frauen ≥ 60 Jahre zeigen. Gleichzeitig weist vorliegende Untersuchung auf einen möglichen Zusammenhang zwischen erhöhtem Natriumkonsum und spätere kognitive Funktionsfähigkeit bei hypertensiven Frauen hin. Während eine natriumarme Ernährung das Risiko für kognitiven Abbau bei hypertensiven Individuen nicht erhöhte, wurde eine Assoziation zwischen natriumreicher Ernährung und einem gesteigerten Risiko für kognitive Verschlechterung beobachtet. Allerdings waren diese Ergebnisse nicht signifikant und bedürfen weiterer Überprüfung. Auswirkungen einer natriumreichen Ernährung auf die kognitive Funktionsfähigkeit bei normotensiven Frauen wurden nicht gefunden. Die Resultate dieser Untersuchung unterstreichen den über die kardiovaskuläre Prävention hinaus reichenden Stellenwert einer adäquaten Blutdruckregulation im Allgemeinen sowie einer Natriumrestriktion bei hypertensiven Individuen im Besonderen zum Erhalt kognitiver Funktionsfähigkeit. N2 - Dietary sodium is involved in many physiological processes and has been shown to play a major part in the development of hypertension. Daily sodium consumption currently exceeds the necessary amount and is far above recommended limits. Excessive dietary sodium intake has been associated with cardiovascular disease. To this point, it remains to be shown if hypertension and excessive dietary sodium intake are associated with cognitive decline in older individuals. Results of this investigation provide significant evidence for a robust association between hypertension and mild cognitive impairment in postmenopausal women aged 60 years and older. Moreover, findings indicate a possible relationship between dietary sodium intake and cognitive decline in hypertensive women. Whereas high sodium consumption was found to be associated with cognitive decline, low sodium intake was not associated with an increased risk for cognitive decline in hypertensive women. However, these results were statistically non-significant and further research is warranted. A relationship between high sodium intake and cognitive functioning in normotensive women was not observed. In conclusion, this investigation emphasizes the importance of blood pressure control for cognitive functioning and highlights the role of sodium consumption for hypertensive individuals. KW - Hypertonie KW - Alter KW - Demenz KW - Natriumkonsum KW - Bluthochdruck KW - Hypertension KW - kognitive Beeinträchtigung KW - dietary sodium KW - hypertension KW - cognitive decline Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123223 ER - TY - THES A1 - Stövesand, Torsten T1 - Rekrutierungsstrategien in deutschen Nierenzentren am Beispiel der EQUAL-Pilotstudie ["EQUAL-Studie - eine Europäische QUALitätsstudie zur Therapie bei fortgeschrittener chronischer Nierensuffizienz"] T1 - Recruitment strategies in German kidney centres using the example of the EQUAL pilot study ["The EQUAL study: a European study in chronic kidney disease stage 4 patients"] N2 - FAZIT: Die EQUAL-Studie stellt eine europäische Initiative zur Beantwortung wichtiger Fragen rund um die Betreuung älterer Patienten mit fortschreitender chronischen Niereninsuffizienz dar. Die Pilotstudie konnte in Deutschland erfolgreich durchgeführt werden. Es konnten insgesamt 30 Patienten eingeschlossen werden. Hierbei wurden geeignete Rekrutierungsarten und Rekrutierungsstrategien identifiziert. Die Hauptstudie konnte mit Modifikationen im Design und Organisation aktuell erfolgreich in Deutschland und Europa durchgeführt werden. N2 - The EQUAL study represents a European initiative of answering important questions about the medical care of older patients (age ≥ 65 years) with progressive chronic kidney disease [eGFR ≤ 20 ml/min/1,73m²]. The pilot study in Germany was successfully completed. Altogether 30 patients could be included in the study. In this connection we identified appropriate recruitment-sorts and recruitment-strategies. Currently the main study could be succeeded with modifications in design and organisation in Germany and other European countries (Netherlands, United Kingdom, Sweden and Italy) KW - Rekrutierungsstrategien KW - Nephrologie KW - EQUAL-Pilotstudie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119069 ER - TY - JOUR A1 - Kraft, Peter A1 - Drechsler, Christiane A1 - Schuhmann, Michael K. A1 - Gunreben, Ignaz A1 - Kleinschnitz, Christoph T1 - Characterization of Peripheral Immune Cell Subsets in Patients with Acute and Chronic Cerebrovascular Disease: A Case-Control Study JF - International Journal of Molecular Science N2 - Immune cells (IC) play a crucial role in murine stroke pathophysiology. However, data are limited on the role of these cells in ischemic stroke in humans. We therefore aimed to characterize and compare peripheral IC subsets in patients with acute ischemic stroke/transient ischemic attack (AIS/TIA), chronic cerebrovascular disease (CCD) and healthy volunteers (HV). We conducted a case-control study of patients with AIS/TIA (n = 116) or CCD (n = 117), and HV (n = 104) who were enrolled at the University Hospital Würzburg from 2010 to 2013. We determined the expression and quantity of IC subsets in the three study groups and performed correlation analyses with demographic and clinical parameters. The quantity of several IC subsets differed between the AIS/TIA, CCD, and HV groups. Several clinical and demographic variables independently predicted the quantity of IC subsets in patients with AIS/TIA. No significant changes in the quantity of IC subsets occurred within the first three days after AIS/TIA. Overall, these findings strengthen the evidence for a pathophysiologic role of IC in human ischemic stroke and the potential use of IC-based biomarkers for the prediction of stroke risk. A comprehensive description of IC kinetics is crucial to enable the design of targeted treatment strategies. KW - chronic cerebrovascular disease KW - lymphocytes KW - leukocytes KW - immune cells KW - biomarker KW - monocytes KW - regulatory T cells KW - ischemic stroke KW - thromboinflammation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126319 VL - 16 IS - 10 ER - TY - THES A1 - Münker, Claudia T1 - Einfluss der TRIB3 Expression auf die Insulinsensitivität von HepG2 Zellen T1 - Effect of TRIB3 expression on the insulin sensitivity on HepG2 cells N2 - Epidemiologische Studien sagen einen starken Anstieg der Prävalenz des Diabetes mellitus voraus. Da der Diabetes mellitus Typ 2 mit einem Anteil von 90-95% die weitaus häufigste Entität dieser Erkrankungsgruppe darstellt, ist es von entscheidender Bedeutung, die molekularen Mechanismen zu erforschen, die zu diesem Krankheitsbild beitragen. Die Insulinresistenz stellt ein sehr frühes Ereignis in der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 dar und kann nachgewiesen werden, lange bevor das Krankheitsbild in Erscheinung tritt. Tribbles Pseudokinase 3 (TRIB3) steht in der Diskussion eine Insulinresistenz zu erzeugten. Es soll durch direkte Protein-Protein-Interaktion den intrazellulären Insulinsignalweg blockieren, indem es die Phosphorylierung des Schlüsselpro-teins AKT verhindert. Da die Rolle von TRIB3 bei der Entstehung einer Insulinresistenz allerdings kontrovers diskutiert wird, sollte in der vorliegenden Arbeit die Bedeutung des TRIB3 Expressionsniveaus bezüglich einer hepatischen Insulinresistenz besser charakterisiert werden. In der Leber diabetischer Mäuse und insulinresistenter Menschen wurde eine TRIB3 Überexpression bis auf das 10-fache gegenüber den Kontrollen nachgewiesen. Aus diesem Grund wurde zunächst untersucht, ob eine isolierte TRIB3 Überexpression in unserem Zellmodell eine Insulinresistenz schaffen kann. Hierfür wurden die HepG2 Zellen mit einem TRIB3 Plasmid chemisch transfiziert und anschließend mit Insulin stimuliert. Es konnte gezeigt werden, dass eine selektive Überexpression von TRIB3 zu einer verminderten Phosphorylierung von AKT und damit zu einer Insulinresistenz führt. Im Umkehrschluss sollte anschließend untersucht werden, ob ein Knockdown von TRIB3 die Insulinsensibilität weiter verbessern kann. Hierfür wurde TRIB3-siRNA mittels Elektroporation in die HepG2 Zellen transfiziert und diese im Anschluss mit Insulin stimuliert. Es zeigte sich, dass ein TRIB3 Knockdown keinen Einfluss auf die Phosphorylierung von AKT nach Insulinstimulation hat und die Insulinempfindlichkeit von insulinsensiblen Zellen demnach nicht weiter steigern kann. Da die intrazellulären Mechanismen in einer insulinresistenten Stoffwechsellage jedoch auf andere Weise reguliert werden, ist dieses Ergebnis klar von einer diabetischen Stoffwechsellage abzugrenzen. Um diese zu simulieren, wurde ein neues Zellmodell etabliert. Wir inkubierten HepG2 Zellen mit Palmitinsäure und konnten nachweisen, dass anschließend sowohl eine TRIB3 Überexpression als auch eine Insulinresistenz (verminderte Phosphorylierung von AKT) vorliegt. Um zu überprüfen, ob ein Knockdown von TRIB3 die Palmitinsäure vermittelte Insulinresistenz verbessern kann, wurde TRIB3 mittels Einsatz von siRNA herabreguliert, die Zellen anschließend mit Palmitinsäure inkubiert und letztlich mit Insulin stimuliert. Es zeigte sich, dass ein TRIB3 Knockdown nicht zu einer vermehrten Phosphorylierung von AKT und damit zu einer besseren Insulinsensibilität führt. TRIB3 scheint demnach die Palmitinsäure vermittelte Insulinresistenz nicht zu vermitteln. Nichtsdestoweniger konnten wir nachweisen, dass durch die Palmitinsäureinkubation die Expression von CHOP, einem proapoptotischem Protein des Endoplasmatischen Retikulum Stresses, steigt. In der Literatur ist beschrieben, dass TRIB3 durch CHOP induziert werden kann und so lässt sich diskutieren, ob TRIB3 möglicherweise in diesem Zusammenhang induziert wird und in unserem Zellmodell zur Apoptose beiträgt. Die Rolle von TRIB3 in Stresssituationen bedarf aber noch weiterer Erforschung, da ihm sowohl zytoprotektive als auch zytotoxische Eigenschaften nachgesagt werden. N2 - Effect of TRIB3 expression on the insulin sensitivity on HepG2 cells KW - Insulinresistenz KW - TRIB3 KW - Insulinresistenz KW - Leber KW - Palmitinsäure Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-112065 ER - TY - THES A1 - Mathes, Denise Sandra T1 - Die Rolle von T-Lymphozyten im myokardialen Reperfusionsschaden T1 - The role of T-cells in myocardial reperfusion injury N2 - Der Myokardinfarkt (MI) gehört nach wie vor zu den führenden Todesursachen weltweit. Eine Minimierung der Infarktgröße, die durch die Dauer der Ischämie bestimmt wird, ist wesentlich für das Überleben und die Lebensqualität des Myokardinfarkt-Patienten. Die Reperfusion stellt aktuell eine zentrale klinische Intervention dar, um den myokardialen Schaden einzugrenzen. Dennoch führt die Reperfusion per se zu zusätzlichem Schaden am Herzen. Somit ist die Erforschung neuer Strategien zur Minimierung des myokardialen Reperfusionsschadens international von Interesse. Die Pathophysiologie des myokardialen Reperfusionsschadens ist vielschichtig und einige Komponenten sind auch heute in ihrer Wirkweise noch nicht vollständig mechanistisch verstanden. Die vorliegende Arbeit untersucht die Rolle von CD4+ T-Zellen und insbesondere deren Subpopulation der regulatorischen T-Zellen im myokardialen Reperfusionsschaden und stellt neue, auf T-Zellen abzielende, Therapien in Ergänzung zur myokardialen Reperfusion vor. Zunächst wurde eine Infiltration von T-Zellen in das Myokard nach Ischämie-Reperfusion (I/ R) untersucht. Nach der Ischämie-Reperfusion wurden infiltrierende CD4+ T-Zellen als quantitativ führend und aktiviert identifiziert und erwiesen sich in der Infarktgrößenbestimmung als relevante Mediatoren des Reperfusionsschadens. CD25+Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Treg) stellen eine Subpopulation von CD4+ T-Zellen mit immunsuppressiven Eigenschaften dar, die schnell und niederschwellig aktiviert werden können und kommen somit als zum Reperfusionsschaden beitragend in Frage. Mit Hilfe des DEREG (DEpletion of REGulatory T cells) -Mausmodells wurde gezeigt, dass regulatorische T-Zellen zum myokardialen Reperfusionsschaden beitragen; Treg-depletierte DEREG-Mäuse waren vor dem Reperfusionsschaden geschützt und zeigten kleinere Infarktgrößen als die Kontrolltiere. Zudem wurde mittels Transferexperimenten gezeigt, dass für den Treg-vermittelten Reperfusionsschaden die Anwesenheit von CD25- konventionellen T-Zellen (Tconv) erforderlich ist. Regulatorische T-Zellen stellen also einen in der vorliegenden Arbeit identifizierten potentiellen Angriffspunkt zur Reduktion des myokardialen Reperfusionsschadens dar. Anhand von T-Zell-Rezeptor transgenen OT-II Mäusen und MHC (Major Histocompatibility Complex) Klasse II Knockout (KO) Tieren wurde gezeigt, dass Autoantigenerkennung im myokardialen Reperfusionsschaden eine Rolle spielt. Zur vollen T-Zell-Aktivierung notwendig ist neben dem MHC Klasse II-Signalweg und Kostimulatoren auch das Moleküle CD154 (CD40L). Die Gabe eines inhibitorischen anti-CD154-Antikörpers reduzierte die Infarktgröße in Wildtyp-Tieren sigifikant. Der myokardiale Reperfusionsschaden kann neben Zellen der adaptiven Immunität auch durch Neutrophile Granulozyten, Plättchen oder Inflammation des Endothels verstärkt werden. Knockout Mäuse mit einer Defizienz an CD4+ T-Zellen verfügten über eine verbesserte Mikroperfusion. Mechanistisch war nach 24h Reperfusion die absolute Zellzahl an Neutrophilen Granulozyten im CD4 KO im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen unverändert; in Endothelzellen war die Regulation bestimmter Gene (VEGFα, TIMP-1 und Eng) nach I/ R im CD4 KO jedoch verändert. Zusammengefasst zeigt die vorliegende Arbeit eine zentrale Rolle der Antigen-Erkennung durch den T-Zell-Rezeptor zur Aktivierung von CD4+ T-Zellen im myokardialen Reperfusionsschaden. In Anwesenheit von CD4+Foxp3+ T-Zellen ist der Reperfusionsschaden erhöht. Somit können CD4+Foxp3+ T-Zellen potentiell als Ziel für neuartige Therapien des Myokardinfarkts genutzt werden. N2 - Myocardial infarction (MI) is still one of the leading causes of mortality worldwide. Minimizing infarct size, which is determined by duration of ischemia, is of paramount importance for the rescue of myocardial tissue determining myocardial infarct size and prognosis. Currently, reperfusion is a central clinical intervention to curtail myocardial ischemia. However, reperfusion itself is leading to additional damage to the heart. Therefore, investigating new strategies to minimize myocardial reperfusion injury is of international interest. The pathophysiology of myocardial reperfusion injury is complex and some of its components are still mechanistically not completely understood. The present work determines the role of CD4+ T-cells and in particular their subset of regulatory T-cells in myocardial reperfusion injury, providing approaches for new T-cell directed therapies in addition to myocardial reperfusion. Initially, an infiltration of T-cells into the myocardium was investigated after ischemia-reperfusion (I/ R). After ischemia-reperfusion, infiltrating CD4+ T-cells were identified as leading in quantity and activated and turned out to be relevant mediators of reperfusion injury influencing infarct size. CD25+Foxp3+ regulatory T (reg)-cells are a subpopulation of CD4+ T-cells with immunosuppressive features, being activated quickly and at a low threshold, thereby possibly mediating reperfusion injury. With the help of the DEREG (DEpletion of REGulatory T-cells) mouse model, regulatory T-cells were identified as involved in myocardial reperfusion injury; Treg-depleted DEREG mice were protected from reperfusion injury showing smaller infarct sizes than control mice. Additionally, transfer experiments revealed that Treg-mediated reperfusion injury needs the presence of CD25- conventional T-cells (Tconv). That means that Tregs are a potential target identified in the present work to reduce myocardial reperfusion injury. With the help of T-cell receptor transgenic OT-II mice and MHC (major histocompatibility complex) class II knockout (KO) mice, it was shown that recognition of autoantigen plays a role in myocardial reperfusion injury. Next to MHC class II-signaling and costimulators also the molecule CD154 (CD40L) is required for full T-cell activation. An inhibitory anti-CD154 antibody significantly reduced infarct size in wildtype mice. Besides by cells of the adaptive immunity, myocardial reperfusion injury can also be intensified by neutrophils, platelets or inflammation of the endothelium. Knockout mice deficient in CD4+ T-cells revealed a better microperfusion. Mechanistically, after 24h of reperfusion, the absolute cell number of neutrophils was not altered in CD4 KO versus wildtype mice; however, in endothelial cells, the regulation of specific genes (VEGFα, TIMP-1 and Eng) was altered after I/ R. In summary, the present work shows a central role of recognition of antigen by the T-cell receptor for activation of CD4+ T cells in myocardial reperfusion injury. In the presence of CD4+Foxp3+ regulatory T-cells, myocardial reperfusion injury is enhanced. Hence, CD4+Foxp3+ regulatory T-cells might constitute a new potential target for the therapy of myocardial infarction. KW - Reperfusion KW - T-Lymphozyt KW - Foxp3+CD4+ regulatorische T-Zelle Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-110802 ER - TY - JOUR A1 - Wagner, Martin A1 - Krämer, Johannes A1 - Blohm, Elisabeth A1 - Vergho, Dorothee A1 - Weidemann, Frank A1 - Breunig, Frank A1 - Wanner, Christoph T1 - Kidney function as an underestimated factor for reduced health related quality of life in patients with Fabry disease N2 - Background: Impairments of health related quality of life (HRQoL) are frequently observed in Fabry disease (FD) and are known to be related to neuropathic pain and cardiovascular events. This study aimed to explore the role of chronic kidney disease (CKD) in a large cohort of patients with FD. Methods: In 96 patients (53% female; age 40 ± 12 yrs) with genetically proven FD, HRQoL was assessed by the Medical Outcomes Study (SF-36) questionnaire. All patients were naïve to enzyme replacement therapy. Three categories for kidney dysfunction were chosen, eGFR ≥/<60 ml/min/1.73 m2 or need of renal replacement therapy (RRT). Minor (e.g. arrhythmia, angina pectoris, etc.) and major (e.g. myocardial infarction, coronary artery bypass, stroke or implantable cardioverter-defibrillator) vascular events as well as pain and pain therapy were considered in linear regression analyses with the dimensions of HRQoL. Results: Ten patients (10%) had impaired kidney function and a further nine were on RRT (9.4%). Kidney function and pain emerged as the main factors associated with lower scores on the SF 36, in particular on physical components (PCS beta-coefficients for CKD −6.2, for RRT −11.8, for pain −9.1, p < 0.05, respectively), while controlling for gender, vascular event and pain-therapy. Relationships were found for mental aspects of HRQoL. Age and history of vascular events were not related to HRQoL. Conclusion: Cardiovascular events and pain are important factors related to HRQoL, social functioning and depression. Our study highlights impaired chronic kidney disease, in particular after initiation of RRT, as a strong determinant of reduced HRQoL in FD. KW - Quality of life KW - SF-36 KW - Chronic kidney disease KW - Fabry disease Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-111159 UR - http://www.biomedcentral.com/1471-2369/15/188 ER - TY - JOUR A1 - Locatelli, Francesco A1 - Spasovski, Goce A1 - Dimkovic, Nada A1 - Wanner, Christoph A1 - Dellanna, Frank A1 - Pontoriero, Giuseppe T1 - The effects of colestilan versus placebo and sevelamer in patients with CKD 5D and hyperphosphataemia: a 1-year prospective randomized study JF - Nephrology Dialysis Transplantation N2 - BACKGROUND: This study compared the effects of short-term titrated colestilan (a novel non-absorbable, non-calcium, phosphate binder) with placebo, and evaluated the safety and efficacy of colestilan over 1 year compared with sevelamer, in patients with chronic kidney disease (CKD) 5D. METHODS: This prospective multicentre study comprised a 4-week phosphate binder washout period, a 16-week short-term, flexible-dose, treatment period (including a 4-week placebo-controlled withdrawal period) and a 40-week extension treatment phase. RESULTS: At Week 16 (the end of the 4-week placebo-controlled withdrawal period), serum phosphorus level was 0.43 mmol/L (1.32 mg/dL) lower with colestilan than placebo (P < 0.001; primary end point). Serum LDL-C level was also lower with colestilan than with placebo (P < 0.001). Both colestilan and sevelamer produced significant reductions from baseline in serum phosphorus levels (P < 0.001), maintained for 1 year, and the proportion of patients achieving target levels of ≤1.78 mmol/L (5.5 mg/dL) or ≤1.95 mmol/L (6.0 mg/dL) at study end were similar (65.3 and 73.3%, respectively, for colestilan, and 66.9 and 77.4%, respectively, for sevelamer). Serum calcium level remained stable in the colestilan group but tended to increase slightly in the sevelamer group (end-of-study increase of 0.035 mmol/L over baseline). Both binders produced similar reductions from baseline in LDL-C level (P < 0.001), and responder rates after 1 year, using a target of <1.83 mmol/L (70 mg/dL) or <2.59 mmol/L (100 mg/dL) were similar in both groups (50.7 and 85.3% for colestilan and 54.0 and 80.6% for sevelamer). Colestilan was generally well tolerated. CONCLUSIONS: Colestilan is effective and safe for the treatment of hyperphosphataemia in patients with CKD 5D, and affords similar long-term phosphorus and cholesterol reductions/responder rates to sevelamer. KW - chronic kidney disease KW - colestilan KW - hyperphosphataemia KW - placebo KW - sevelamer Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121114 VL - 29 IS - 5 ER - TY - JOUR A1 - Ladwig, Karl-Heinz A1 - Lederbogen, Florian A1 - Albus, Christian A1 - Angermann, Christiane A1 - Borggrefe, Martin A1 - Fischer, Denise A1 - Fritzsche, Kurt A1 - Haass, Markus A1 - Jordan, Jochen A1 - Jünger, Jana A1 - Kindermann, Ingrid A1 - Köllner, Volker A1 - Kuhn, Bernhard A1 - Scherer, Martin A1 - Seyfarth, Melchior A1 - Völler, Heinz A1 - Waller, Christiane A1 - Herrmann-Lingen, Christoph T1 - Position paper on the importance of psychosocial factors in cardiology: Update 2013 T1 - Positionspapier zur Bedeutung psychosozialer Faktoren in der Kardiologie: Update 2013 JF - GMS German Medical Science N2 - Background: The rapid progress of psychosomatic research in cardiology and also the increasing impact of psychosocial issues in the clinical daily routine have prompted the Clinical Commission of the German Heart Society (DGK) to agree to an update of the first state of the art paper on this issue which was originally released in 2008. Methods: The circle of experts was increased, general aspects were implemented and the state of the art was updated. Particular emphasis was dedicated to coronary heart diseases (CHD), heart rhythm diseases and heart failure because to date the evidence-based clinical knowledge is most advanced in these particular areas. Differences between men and women and over the life span were considered in the recommendations as were influences of cognitive capability and the interactive and synergistic impact of classical somatic risk factors on the affective comorbidity in heart disease patients. Results: A IA recommendation (recommendation grade I and evidence grade A) was given for the need to consider psychosocial risk factors in the estimation of coronary risks as etiological and prognostic risk factors. Furthermore, for the recommendation to routinely integrate psychosocial patient management into the care of heart surgery patients because in these patients, comorbid affective disorders (e.g. depression, anxiety and post-traumatic stress disorder) are highly prevalent and often have a malignant prognosis. A IB recommendation was given for the treatment of psychosocial risk factors aiming to prevent the onset of CHD, particularly if the psychosocial risk factor is harmful in itself (e.g. depression) or constrains the treatment of the somatic risk factors. Patients with acute and chronic CHD should be offered anti-depressive medication if these patients suffer from medium to severe states of depression and in this case medication with selective reuptake inhibitors should be given. In the long-term course of treatment with implanted cardioverter defibrillators (ICDs) a subjective health technology assessment is warranted. In particular, the likelihood of affective comorbidities and the onset of psychological crises should be carefully considered. Conclusions: The present state of the art paper presents an update of current empirical evidence in psychocardiology. The paper provides evidence-based recommendations for the integration of psychosocial factors into cardiological practice and highlights areas of high priority. The evidence for estimating the efficiency for psychotherapeutic and psychopharmacological interventions has increased substantially since the first release of the policy document but is, however, still weak. There remains an urgent need to establish curricula for physician competence in psychodiagnosis, communication and referral to ensure that current psychocardiac knowledge is translated into the daily routine. N2 - Hintergrund: Die rasche Weiterentwicklung der psychokardiologischen Forschung, aber auch die wachsende Verankerung psychosozialer Fragestellungen im klinischen Alltag haben die Klinische Kommission der DGK bewogen, einer Aktualisierung und Weiterentwicklung des 2008 erstmals publizierten Positionspapiers zur Bedeutung psychosozialer Faktoren in der Kardiologie zuzustimmen. Methoden: Der Kreis der Autoren wurde vergrößert, allgemeine Aspekte eingefügt und das Wissen in allen Abschnitten auf den heutigen Stand gebracht. Schwerpunkte der Empfehlungen sind die koronare Herzerkrankung, Herzrhythmusstörungen und die Herzinsuffizienz, da hier der Stand der empirischen Evidenz und des klinisches Wissens zu psychosozialen Fragestellungen am weitesten entwickelt ist. Berücksichtigt wurden bei den Empfehlungen Besonderheiten von Frauen und Männern, Unterschiede bzgl. der Lebensspanne, Einflüsse auf die kognitive Leistungsfähigkeit und die interaktive synergistische Bedeutung klassischer Risikofaktoren bei affektiver Komorbidität. Ergebnisse: Eine I-A-Empfehlung (Empfehlungsgrad I, Evidenzgrad A) wurde vergeben für die Aufforderung, psychosoziale Risikofaktoren bei der Einschätzung des KHK-Risikos zu berücksichtigen, die als unabhängige ätiologische und prognostische Risikofaktoren für das Auftreten der koronaren Herzerkrankung (KHK) und für Komplikationen im Behandlungsverlauf der KHK bedeutsam sind. Ferner für die Empfehlung, Patienten mit Herzoperationen von einem interdisziplinären Team zu betreuten, in dem die Möglichkeit besteht, auf psychosoziale Aspekte einzugehen, da bei diesen Patienten komorbide psychische Störungen wie Depressivität, Angst und posttraumatische Belastungsstörung häufig und prognostisch ungünstig sind. Eine I-B-Empfehlung wurde vergeben für die Behandlung psychosozialer Risikofaktoren mit dem Ziel einer Primärprävention der KHK, wenn das Risikomerkmal an sich Krankheitswert hat (z. B. Depression) oder die Behandlung klassischer Risikofaktoren erschwert ist. Eine antidepressive Pharmakotherapie soll Patienten nach akutem Koronarsyndrom sowie in der Phase der chronischen KHK angeboten werden, die an einer mindestens mittelschweren rezidivierenden depressiven Störung leiden. Dabei sollen vorzugsweise Substanzen aus der Gruppe der selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) zum Einsatz kommen. Bei der langfristigen ärztlichen Begleitung von ICD-Patienten sollen die psychosozialen Folgen der ICD-Technologie beachtet und insbesondere relevante Affektstörungen sowie Krisen bei ICD-Patienten erkannt und fachgerecht behandelt werden. Schlussfolgerungen: Das Positionspapier formuliert konkrete Anwendungsfelder mit hoher Priorität für die Einbeziehung psychosozialer Faktoren in die kardiologische Praxis, die eine leitlinienkonforme Evidenz aufweisen. Trotz deutlicher Fortschritte seit der Erstveröffentlichung des Positionspapiers existieren weiterhin Forschungsdefizite für die Bewertung der Wirksamkeit psychotherapeutischer und psychopharmakologischer Konzepte bei kardialen Patienten. Curricula für die Vermittlung von (psycho-)diagnostischer, kommunikativer und differenzialdiagnostischer Kompetenz müssen rasch entwickelt werden, um eine Transmission des aktuellen Wissensstands in die Alltagspraxis zu ermöglichen. KW - depression KW - anxiety KW - post-traumatic stress disorder KW - psychotherapy KW - psychopharmacology KW - Depression KW - Psychopharmakologie KW - Psychotherapie KW - posttraumatische Belastungsstörung KW - Angst Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121196 VL - 12 ER - TY - JOUR A1 - Schick, Martin A. A1 - Baar, Wolfgang A1 - Flemming, Sven A1 - Schlegel, Nicolas A1 - Wollborn, Jakob A1 - Held, Christopher A1 - Schneider, Reinhard A1 - Brock, Robert W. A1 - Roewer, Norbert A1 - Wunder, Christian T1 - Sepsis-induced acute kidney injury by standardized colon ascendens stent peritonitis in rats - a simple, reproducible animal model JF - Intensive Care Medicine Experimental N2 - Background Up to 50% of septic patients develop acute kidney injury (AKI). The pathomechanism of septic AKI is poorly understood. Therefore, we established an innovative rodent model to characterize sepsis-induced AKI by standardized colon ascendens stent peritonitis (sCASP). The model has a standardized focus of infection, an intensive care set up with monitoring of haemodynamics and oxygenation resulting in predictable impairment of renal function, AKI parameters as well as histopathology scoring. Methods Anaesthetized rats underwent the sCASP procedure, whereas sham animals were sham operated and control animals were just monitored invasively. Haemodynamic variables and blood gases were continuously measured. After 24 h, animals were reanesthetized; cardiac output (CO), inulin and PAH clearances were measured and later on kidneys were harvested; and creatinine, urea, cystatin C and neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) were analysed. Additional sCASP-treated animals were investigated after 3 and 9 days. Results All sCASP-treated animals survived, whilst ubiquitous peritonitis and significantly deteriorated clinical and macrohaemodynamic sepsis signs after 24 h (MAP, CO, heart rate) were obvious. Blood analyses showed increased lactate and IL-6 levels as well as leucopenia. Urine output, inulin and PAH clearance were significantly decreased in sCASP compared to sham and control. Additionally, significant increase in cystatin C and NGAL was detected. Standard parameters like serum creatinine and urea were elevated and sCASP-induced sepsis increased significantly in a time-dependent manner. The renal histopathological score of sCASP-treated animals deteriorated after 3 and 9 days. Conclusions The presented sCASP method is a standardized, reliable and reproducible method to induce septic AKI. The intensive care set up, continuous macrohaemodynamic and gas exchange monitoring, low mortality rate as well as the opportunity of detailed analyses of kidney function and impairments are advantages of this setup. Thus, our described method may serve as a new standard for experimental investigations of septic AKI. KW - CASP KW - animal model KW - acute kidney injury KW - sepsis Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126111 VL - 2 IS - 34 ER - TY - JOUR A1 - Schick, Martin Alexander A1 - Baar, Wolfgang A1 - Bruno, Raphael Romano A1 - Wollborn, Jakob A1 - Held, Christopher A1 - Schneider, Reinhard A1 - Flemming, Sven A1 - Schlegel, Nicolas A1 - Roewer, Norbert A1 - Neuhaus, Winfried A1 - Wunder, Christian T1 - Balanced hydroxyethylstarch (HES 130/0.4) impairs kidney function in-vivo without inflammation JF - PLoS One N2 - Volume therapy is a standard procedure in daily perioperative care, and there is an ongoing discussion about the benefits of colloid resuscitation with hydroxyethylstarch (HES). In sepsis HES should be avoided due to a higher risk for acute kidney injury (AKI). Results of the usage of HES in patients without sepsis are controversial. Therefore we conducted an animal study to evaluate the impact of 6% HES 130/0.4 on kidney integrity with sepsis or under healthy conditions Sepsis was induced by standardized Colon Ascendens Stent Peritonitis (sCASP). sCASP-group as well as control group (C) remained untreated for 24 h. After 18 h sCASP+HES group (sCASP+VOL) and control+HES (C+VOL) received 50 ml/KG balanced 6% HES (VOL) 130/0.4 over 6h. After 24h kidney function was measured via Inulin- and PAH-Clearance in re-anesthetized rats, and serum urea, creatinine (crea), cystatin C and Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as well as histopathology were analysed. In vitro human proximal tubule cells (PTC) were cultured +/- lipopolysaccharid (LPS) and with 0.1–4.0% VOL. Cell viability was measured with XTT-, cell toxicity with LDH-test. sCASP induced severe septic AKI demonstrated divergent results regarding renal function by clearance or creatinine measure focusing on VOL. Soleley HES (C+VOL) deteriorated renal function without sCASP. Histopathology revealed significantly derangements in all HES groups compared to control. In vitro LPS did not worsen the HES induced reduction of cell viability in PTC cells. For the first time, we demonstrated, that application of 50 ml/KG 6% HES 130/0.4 over 6 hours induced AKI without inflammation in vivo. Severity of sCASP induced septic AKI might be no longer susceptible to the way of volume expansion KW - colloids KW - kidneys KW - histopathology KW - blood KW - creatinine KW - sepsis KW - urine KW - inflammation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126068 VL - 10 IS - 9 ER - TY - THES A1 - Link, Daniela T1 - Die Untersuchung von Asymmetrischem und Symmetrischem Dimethylarginin, Homoarginin und C-reaktivem Protein als kardiovaskuläre Biomarker mit besonderer Berücksichtigung des Schlaganfalls bei terminal niereninsuffizienten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der Hämodialyse T1 - The examination of asymmetric and symmetric dimethylarginine, homoarginine and c-reactive protein as cardiovascular biomarkers with special focus on stroke in patients with type 2 diabetes mellitus on maintenance hemodialysis N2 - In dieser post-hoc Analyse der 4D Studie wurde evaluiert, in welchem Maße endotheliale Dysfunktion und Inflammation für die deutlich erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität terminal niereninsuffizienter Patienten verantwortlich sind. Das untersuchte Patientenkollektiv bestand aus 1255 Hämodialyse-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die multizentrisch, randomisiert und kontrolliert mit 20 mg Atorvastatin pro Tag oder Placebo behandelt wurden. Nutzen und Risiken dieser Therapie in Hinblick auf den primären Endpunkt bestehend aus kardialem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall wurden über einen medianen follow-up Zeitraum von vier Jahren evaluiert. Bei diesem Kollektiv wurden die Biomarker ADMA, SDMA, H-Arginin und SCRP gemessen und mit Hilfe eines multivariaten Cox-Regressionsmodells hinsichtlich ihres prädiktiven Wertes in Bezug auf Schlaganfall und kardiovaskuläre Ereignisse untersucht. SCRP wurde zusätzlich in Relation zu dem traditionellen kardiovaskulären Biomarker LDL-Cholesterin analysiert und der Einfluss von Atorvastatin auf die untersuchten Marker erforscht. Im Folgenden werden die wichtigsten Ergebnisse zusammengefasst. Patienten der zweiten Quartile (ADMA >0,77 bis ≤0,86 µmol L-1) hatten ein um 66% höheres Risiko einen Myokardinfarkt (HR 1.66, 95% KI 1.12-2.46) und ein um 36% höheres Risiko den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt zu erreichen (HR 1.36, 95% KI 1.05-1.77) als Patienten der ersten Quartile (ADMA ≤0,77 µmol L-1). SDMA war mit einer erhöhten Inzidenz von Schlaganfällen verbunden. Das Risiko einen Schlaganfall zu erleiden war für Patienten aus Quartile 3 (SDMA >2,45 bis ≤2,96 µmol L-1) um 125% (HR 2.25, 95% KI 1.24-4.11) und für Patienten aus Quartile 4 (SDMA >2,96 µmol L-1) um 90% (HR 1.89, 95% KI 1.02-3.53) höher als für Patienten aus Quartile 1. In Abhängigkeit des H-Arginin-Wertes sank das Risiko des plötzlichen Herztodes und der Gesamtmortalität: Patienten in Quartile 4 (>1,4 µmol L-1) hatten ein um 51% niedrigeres Risiko an plötzlichem Herztod zu versterben als Patienten in Quartile 1 (≤0,87 µmol L-1) (HR 0.49, 95% KI 0.29-0.85). Das Risiko der Gesamtmortalität war in Quartile 3 (>1,1 bis ≤1,4 µmol L-1) (HR 0.78, 95% KI 0.62-0.99) und 4 (HR 0.65, 95% KI 0.50-0.84) im Vergleich zu Quartile 1 am niedrigsten. Sensitives CRP als Baseline-Parameter wurde als Prädiktor für den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt (HR 1.10, 95% KI 1.01-1.18) und die Gesamtmortalität (HR 1.25, 95% KI 1.17-1.33) identifiziert. Ebenso war der Mittelwert zweier Messungen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert: Das Risiko einen Schlaganfall (HR 1.20, 95% KI 1.01-1.42) oder den plötzlichen Herztod (HR 1.20, 95% KI 1.05-1.37) zu erleiden stieg um 20% pro Einheit Anstieg in logarithmisch-transformiertem CRP, das den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt zu erreichen um 10% (HR 1.10, 95% KI 1.02-1.20) und die Gesamtmortalität um 30% (HR 1.30, 95% KI 1.21-1.39). Patienten, deren SCRP-Wert initial unterhalb des Medians von 5 mg L-1 lag und im Verlauf um mehr als 100% anstieg, hatten ein um mehr als 4fach erhöhtes Risiko einen Schlaganfall zu erleiden (HR 4.07, 95% KI 1.20-13.78) und ein um mehr als 60% erhöhtes Risiko zu versterben (HR 1.63, 95% KI 1.08-2.45) als Patienten, deren SCRP im Verlauf um 47,3% fiel. LDL in Kombination mit SCRP zeigte sich hier nicht prädiktiv für kardiovaskuläre Ereignisse. Die Atorvastatin-Behandlung beeinflusste außer dem LDL-Cholesterin keinen der untersuchten Parameter. In der Subgruppe der Patienten mit den höchsten CRP-Werten fand sich eine erhöhte Schlaganfallinzidenz unter denen, die mit Atorvastatin behandelt wurden. Insgesamt stellen hohes SDMA und SCRP als Verlaufsparameter im Gegensatz zu ADMA und H-Arginin unabhängige Prädiktoren für das Auftreten von Schlaganfällen bei Hämodialyse-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 dar. N2 - The underlying post-hoc analysis was carried out based on the data of the 4D study. Main goal was to elucidate the impact of endothelial dysfunction and inflammation on the extended morbidity and mortality of patients with end-stage renal disease. Patients’ collective consisted of 1255 patients, dependent on haemodialysis treatment and suffering from type 2 diabetes mellitus. The multicentre study was carried out fully randomized to avoid any bias. Patients were either treated with a daily dose of 20 mg of atorvastatin or received matching placebo. The impact on death from cardiac causes, myocardial infarction and stroke were evaluated over a median follow-up period of 4 years. Detected biomarkers were ADMA, SDMA, homoarginine and SCRP. Statistical evaluation was carried out using a multivariate Cox's proportional hazards model with respect to the response on stroke and cardiovascular events. Furthermore, in case of SCRP, the relationship between the state-of-the-art biomarker LDL cholesterol and the impact of atorvastatin on the respective markers were investigated. Hereafter, the major insight are briefly summarized: In comparison to patients of the first quartile (ADMA ≤0.77 µmol/L), patients of the second quartile (ADMA >0.77 to ≤0.86 µmol/L) had a by 66% (HR 1.66, 95% CI 1.12-2.46) increased risk of myocardial infarction as well as a 36% increased risk of suffering from the combined cardiovascular endpoint (HR 1.36, 95% CI 1.05-1.77). SDMA was associated with a higher incidence of stroke. As compared to quartile 1 (SDMA ≤0.87 µmol), the risk of suffering from stroke in quartile 3 (SDMA >2.45 to ≤2.96 µmol/L) and 4 (SDMA >2.96 µmol/L) was increased by 125% (HR 2.25 95% CI 1.24-4.11) and 90% (HR 1.89, 95% CI 1.02-3.53), respectively. Risk of sudden death and all-cause mortality were diminished as a function of homoarginine level. Hence, patients in quartile 4 (>1.4 µmol/L) had a 51% (HR 0.49, 95% CI 0.29-0.85) lower risk of sudden death than patients in quartile 1 (≤0.87 µmol/L). Lowest risk of all-cause mortality was found among patients of quartile 3 (>1.1 to ≤1.4 µmol/L) (HR 0.78, 95% CI 0.62-0.99) and 4 (HR 0.65, 95% CI 0.50-0.84). Baseline sensitive CRP was identified as predictive parameter of combined cardiovascular endpoint (HR 1.10, 95% CI 1.01-1.18) and all-cause mortality (HR 1.25, 95% CI 1.17-1.33). Furthermore, the mean average of two measurements was associated with a higher risk of cardiovascular event: risk of stroke (HR 1.20, 95% CI 1.01-1.42) or sudden death (HR 1.20, 95% CI 1.05-1.37) was increased by 20% per unit of logarithmic transformed SCRP; risk of combined cardiovascular endpoint and all-cause mortality were increased by 10% (HR 1.10, 95% CI 1.02-1.20) and 30% (HR 1.30, 95% CI 1.21-1.39), respectively. In case of patients with an initial SCRP level below the median of 5 mg/L, a drop in SCRP level by 47.3% or more during treatment was found to be beneficial with respect to stroke and all-cause mortality as compared to a level-increase of more than 100%. For the latter, the risk to suffer from stroke was found to be more than 4-fold higher (HR 4.07, 95% CI 1.20-13.78) and the risk of all-cause mortality was increased by more than 60% (HR 1.63, 95% CI 1.08-2.45). LDL in combination with SCRP was not found to be predictive of cardiovascular events. LDL cholesterol was the only parameter affected by atorvastatin treatment. Moreover, amongst the subgroup of patients with high levels of SCRP, atorvastatin was even found to increase the risk of stroke. In a nutshell, ADMA and homoarginine were not found to be predictive. Elevated SDMA and SCRP as a follow-up parameter, however, were identified as predictive for stroke for haemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus. KW - Schlaganfall KW - Chronische Niereninsuffizienz KW - Hämodialyse KW - ADMA/ADMA KW - SDMA/SDMA KW - Homoarginin/homoarginine KW - CRP/crp Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123603 ER - TY - JOUR A1 - Toepfer, Martin A1 - Corovic, Hamo A1 - Fette, Georg A1 - Klügl, Peter A1 - Störk, Stefan A1 - Puppe, Frank T1 - Fine-grained information extraction from German transthoracic echocardiography reports JF - BMC Medical Informatics and Decision Making N2 - Background Information extraction techniques that get structured representations out of unstructured data make a large amount of clinically relevant information about patients accessible for semantic applications. These methods typically rely on standardized terminologies that guide this process. Many languages and clinical domains, however, lack appropriate resources and tools, as well as evaluations of their applications, especially if detailed conceptualizations of the domain are required. For instance, German transthoracic echocardiography reports have not been targeted sufficiently before, despite of their importance for clinical trials. This work therefore aimed at development and evaluation of an information extraction component with a fine-grained terminology that enables to recognize almost all relevant information stated in German transthoracic echocardiography reports at the University Hospital of Würzburg. Methods A domain expert validated and iteratively refined an automatically inferred base terminology. The terminology was used by an ontology-driven information extraction system that outputs attribute value pairs. The final component has been mapped to the central elements of a standardized terminology, and it has been evaluated according to documents with different layouts. Results The final system achieved state-of-the-art precision (micro average.996) and recall (micro average.961) on 100 test documents that represent more than 90 % of all reports. In particular, principal aspects as defined in a standardized external terminology were recognized with f 1=.989 (micro average) and f 1=.963 (macro average). As a result of keyword matching and restraint concept extraction, the system obtained high precision also on unstructured or exceptionally short documents, and documents with uncommon layout. Conclusions The developed terminology and the proposed information extraction system allow to extract fine-grained information from German semi-structured transthoracic echocardiography reports with very high precision and high recall on the majority of documents at the University Hospital of Würzburg. Extracted results populate a clinical data warehouse which supports clinical research. Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125509 VL - 15 IS - 91 ER - TY - JOUR A1 - Wagner, Martin A1 - Ashby, Damien R. A1 - Kurtz, Caroline A1 - Alam, Ahsan A1 - Busbridge, Mark A1 - Raff, Ulrike A1 - Zimmermann, Josef A1 - Heuschmann, Peter U. A1 - Wanner, Christoph A1 - Schramm, Lothar T1 - Hepcidin-25 in diabetic chronic kidney disease is predictive for mortality and progression to end stage renal disease JF - PLoS One N2 - Background Anemia is common and is associated with impaired clinical outcomes in diabetic chronic kidney disease (CKD). It may be explained by reduced erythropoietin (EPO) synthesis, but recent data suggest that EPO-resistance and diminished iron availability due to inflammation contribute significantly. In this cohort study, we evaluated the impact of hepcidin-25—the key hormone of iron-metabolism—on clinical outcomes in diabetic patients with CKD along with endogenous EPO levels. Methods 249 diabetic patients with CKD of any stage, excluding end-stage renal disease (ESRD), were enrolled (2003–2005), if they were not on EPO-stimulating agent and iron therapy. Hepcidin-25 levels were measured by radioimmunoassay. The association of hepcidin-25 at baseline with clinical variables was investigated using linear regression models. All-cause mortality and a composite endpoint of CKD progression (ESRD or doubling of serum creatinine) were analyzed by Cox proportional hazards models. Results Patients (age 67 yrs, 53% male, GFR 51 ml/min, hemoglobin 131 g/L, EPO 13.5 U/L, hepcidin-25 62.0 ng/ml) were followed for a median time of 4.2 yrs. Forty-nine patients died (19.7%) and forty (16.1%) patients reached the composite endpoint. Elevated hepcidin levels were independently associated with higher ferritin-levels, lower EPO-levels and impaired kidney function (all p<0.05). Hepcidin was related to mortality, along with its interaction with EPO, older age, greater proteinuria and elevated CRP (all p<0.05). Hepcidin was also predictive for progression of CKD, aside from baseline GFR, proteinuria, low albumin- and hemoglobin-levels and a history of CVD (all p<0.05). Conclusions We found hepcidin-25 to be associated with EPO and impaired kidney function in diabetic CKD. Elevated hepcidin-25 and EPO-levels were independent predictors of mortality, while hepcidin-25 was also predictive for progression of CKD. Both hepcidin-25 and EPO may represent important prognostic factors of clinical outcome and have the potential to further define “high risk” populations in CKD. KW - diabetes mellitus KW - inflammation KW - type 2 diabetes KW - hemoglobin KW - chronic kidney disease KW - anemia KW - ferritin KW - proteinuria Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125514 VL - 10 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Güder, Gülmisal A1 - Brenner, Susanne A1 - Störk, Stefan A1 - Held, Matthias A1 - Broekhuizen, Berna D. L. A1 - Lammers, Jan-Willem J. A1 - Hoes, Arno W. A1 - Rutten, Frans H. T1 - Diagnostic and prognostic utility of mid-expiratory flow rate in older community-dwelling persons with respiratory symptoms, but without chronic obstructive pulmonary disease JF - BMC Pulmonary Medicine N2 - Background The maximal expiratory flow at 50 % of the forced vital capacity (MEF50) is the flow where half of forced vital capacity (FVC) remains to be exhaled. A reduced MEF50 has been suggested as a surrogate marker of small airways disease. The diagnostic and prognostic utility of this easy to assess spirometric variable in persons with respiratory symptoms, but without COPD is unclear. Methods We used data from the UHFO-COPD cohort in which 405 community-dwelling persons aged 65 years or over, and a general practitioner’s diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) underwent pulmonary function testing and echocardiography. In total 161 patients had no COPD according to the spirometric GOLD criteria. We considered MEF50 as reduced if < 60 % of predicted. Results Of the 161 patients without COPD (mean age 72 ± 5.7 years; 35 % male; follow-up 4.5 ± 1.1 years), 61 (37.9 %) had a reduced MEF50. They were older, had more pack-years of smoking, more respiratory symptoms, and used more frequently inhaled medication than the remaining 100 subjects. A reduced MEF50 was nearly twice as often associated with newly detected heart failure (HF) at assessment (29.5 % vs. 15.6 %, p = 0.045). In age-and sex-adjusted Cox regression analysis, a reduced MEF50 was significantly associated with episodes of acute bronchitis (hazard ratio 2.54 95 % confidence interval (1.26; 5.13) P = 0.009), and in trend with pneumonia (2.14 (0.98; 4.69) P = 0.06) and hospitalizations for pulmonary reasons (2.28 (0.93; 5.62) P = 0.07). Conclusions In older community-dwelling persons with pulmonary symptoms but without COPD, a reduced MEF50 may help to uncover unrecognized HF, and identify those at a higher risk for episodes of acute bronchitis, pneumonia and hospitalizations for pulmonary reasons. Echocardiography and close follow-up should be considered in these patients. Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125547 VL - 15 IS - 83 ER - TY - JOUR A1 - Liu, Dan A1 - Hu, Kai A1 - Pelzer, Heinz-Theo A1 - Störk, Stefan A1 - Weidemann, Frank T1 - Journey of a patient with chronic thromboembolic pulmonary hypertension JF - European Journal of Medical Research N2 - Right ventricle (RV) dysfunction is a key outcome determinant and a leading cause of death for patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). In this report, we followed the 5-year clinical journey of a patient with CTEPH. The tricuspid pressure gradient was significantly increased in the early phase of CTEPH and “normalized” at the late phase of this patient’s clinical journey, but this “normalized” gradient is not a positive treatment response but rather an ominous sign of advancing right heart failure owing to an exhaustion of RV contractile function. Thus, appropriate interpretation of the tricuspid pressure gradient change is of importance for assessing RV dysfunction and treatment outcome during follow-up in patients with CTEPH. Besides systolic pulmonary artery pressure (SPAP), other RV functional parameters such as tricuspid annular plane systolic excursion, RV fractional area change, and RV longitudinal strain, together with clinical markers, may provide additional guidance regarding functional improvement or progression in patients with CTEPH. KW - tricuspid pressure gradient KW - chronic thromboembolic pulmonary hypertension Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125009 VL - 20 IS - 20 ER - TY - JOUR A1 - Seyfried, Florian A1 - von Rahden, Burkhard H. A1 - Miras, Alexander D. A1 - Gasser, Martin A1 - Maeder, Uwe A1 - Kunzmann, Volker A1 - Germer, Christoph-Thomas A1 - Pelz, Jörg O. W. A1 - Kerscher, Alexander G. T1 - Incidence, time course and independent risk factors for metachronous peritoneal carcinomatosis of gastric origin – a longitudinal experience from a prospectively collected database of 1108 patients JF - BMC Cancer N2 - Background Comprehensive evidence on the incidence, time course and independent risk factors of metachronous peritoneal carcinomatosis (metaPC) in gastric cancer patients treated with curative intent in the context of available systemic combination chemotherapies is lacking. Methods Data from a prospectively collected single-institutional Center Cancer Registry with 1108 consecutive patients with gastric adenocarcinoma (GC), clinical, histological and survival data were analyzed for independent risk factors and prognosis with focus on the development of metaPC. Findings were then stratified to the time periods of treatment with surgery alone, 5-Fluorouracil-only and contemporary combined systemic perioperative chemotherapy strategies, respectively. Results Despite R0 D2 gastrectomy (n = 560), 49.6% (±5.4%) of the patients were diagnosed with tumour recurrence and 15.5% (±1.8%) developed metaPC after a median time of 17.7 (15.1-20.3) months after surgery resulting in a tumour related mortality of 100% with a median survival of 3.0 months (2.1 – 4.0). Independent risk factors for the development of metaPC were serosa positive T-category, nodal positive-status, signet cell and undifferentiated gradings (G3/G4). Contemporary systemic combination chemotherapy did not improve the incidence and prognosis of metaPC (p = 0.54). Conclusions Despite significant improvements in the overall survival for the complete cohort with gastric cancer over time, those patients with metaPC did not experience the same benefits. The lack of change in the incidence, and persistent poor prognosis of metaPC after curative surgery expose the need for further prevention and/or improved treatment options for this devastating condition. KW - recurrence survival KW - metachronous KW - peritoneal carcinomatosis KW - gastric cancer KW - risk factors KW - perioperative chemotherapy Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125014 VL - 15 IS - 73 ER - TY - THES A1 - Körbl, Daniela T1 - Thalidomid als Therapieoption beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom T1 - Treatment of refractory adrenocortical carcinoma with thalidomide N2 - Thalidomid als Therapieoption beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom: Eine retrospektive Studie Das adrenokortikale Karzinom (ACC) ist ein seltener Tumor mit einer schlechten Prognose. Im fortgeschrittenen Stadium gelten Mitotane und zytotoxische Chemotherapien als Standardtherapie, mit denen allerdings nur kurzzeitig eine Tumorkontrolle erreicht werden kann. Daher machte Thalidomid Hoffnung auf eine mögliche ´Rettungs´-Therapie. Im Rahmen dieser retrospektiven Studie sollte der Nutzen und die Tolerabilität von Thalidomid beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom untersucht werden. Insgesamt konnten 15 Patienten aus dem deutschen Nebennnierenkarzinomregister herausgefiltert werden, die den Einschlusskriterien entsprachen und Thalidomid als off-label erhalten haben. Als Endpunkt wurden das progressionsfreie Überleben, ausgewertet geblinded gemäß RECIST 1.1., und das Gesamtüberleben festgelegt. Alle 15 Patienten (7 Männer; medianes Alter 48,9 (Range 34,4 – 69,0) Jahre) waren bereits mit bis zu sechs systemischen Therapien vorbehandelt. Thalidomid wurde in einer Dosierung gemäß Verträglichkeit verabreicht (mediane Startdosis 100 mg/d) und das Restaging erfolgte alle 12 Wochen, das Erste im Median nach 10,9 Wochen. Das progressionfreie Überleben lag im Median bei 11,1 Wochen (Range 4,4 – 34,4 Wochen), das Gesamtüberleben lag im Median bei 34,4 Wochen (Range 5,1 – 111,1 Wochen). Während der erste Patient, der eine Krankheitsstabilisierung erfahren hat, die Behandlung aufgrund von Epistaxis und Diarrhoe Grad I nach 22,3 Wochen abbrach, zeigte der zweite Patient nach 34,4 Wochen weiterhin eine Krankheitsstabilisierung, obwohl er unter den vorangegangenen vier zytotoxischen Therapien progredient war. Unter Thalidomid wurden nur geringgradige bis mäßige Nebenwirkungen beobachtet (hauptsächlich Fatigue und gastrointestinale Nebenwirkungen). Schlussfolgerung: Thalidomid ist ein gut verträgliches Medikament, das nur bei einer Minderheit zahlreich vortherapierter Patienten zu einer Krankheitsstabilisierung führte. N2 - Treatment of refractory adrenocortical carcinoma with thalidomide: results of a restrospective analysis of 15 patients Objective: Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare malignancy with a dismal prognosis. The adrenotoxic drug mitotane and cytotoxic chemotherapy are considered standard of care in advanced stages but tumor control is often short-lived. In this contect, the use of thalidomide may be promising. Methods: Patients with refractory ACC treated with thalidomide were identified from the German Adrenocortical Carcinoma Registry. The main outcome measures were progression-free survival (PFS), measured according RECIST 1.1 by a blinded radiologist, and overall survival (OS) Results: Fifteen patients (7 males; median age 48,9 (range 34,4 – 69,0) years) progressing after mitotane and up to six other systemic treatments regimens were included. Thalidomide was administered according to tolerability (median starting dose 100 mg/d). Follow-up was scheduled every 12 weeks with a median interval between treatment initiation and first imaging of 10,9 (range 4,4 – 19,3) weeks. The median PFS was 11,1 (range 4,4 – 34,4) weeks and median OS was 34,4 (range 5,1 – 111,1) weeks. While the first patient with SD discontinued treatment due to mild epistaxis and diarrhea after 22,3 weeks the second patient has still SD and is on thalidomide more than 34 weeks after starting the treatment, although he progressed earlier to 4 different cytotoxic regimens. In general, thalidomide induced only mild or moderate adverse effects (mainly fatigue and gastrointestinal). Conclusion: Thalidomide was overall well tolerated but did result only in a minority of heaviliy pretreated patients in a clinically meaningful disease stabilization. KW - Thalidomid KW - Nebennierenrindenkrebs KW - fortgeschrittenes Nebennierenkarzinom Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119661 ER - TY - JOUR A1 - Frantz, Stefan A1 - Monaco, Claudia A1 - Arslan, Fatih T1 - Danger Signals in Cardiovascular Disease JF - Mediators of Inflammation N2 - No abstract available. KW - cardiovascular disease Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120110 SN - 1466-1861 VL - 2014 IS - 395278 ER - TY - THES A1 - Römer, Katrin T1 - Analyse muskelphysiologischer und histologischer Veränderungen nach experimentellem Myokardinfarkt bei Osteogenesis Imperfecta mit Kollagen I alpha2- Defekt und der Auswirkung auf das Remodeling am Mausmodell T1 - Collagen I defect in a mouse model of osteogenesis imperfecta (OIM) leads to early ventricular rupture after myocardial infarction N2 - Kollagen Typ I, als wesentlicher Bestandteil der ECM, spielt eine entscheidende Rolle in der Wundheilung nach Myokardinfarkt. Zum einen ist eine ausreichende Narbenbildung zur Gewährleistung der Ventrikelstabilität notwendig, zum anderen führt eine überschießende Kollagensynthese mit interstitieller Fibrose des Myokards zu einer kontraktilen Dysfunktion des Ventrikels. Inwiefern sich eine Verminderung oder das Fehlen an Kollagen Typ I auf die Wundheilung und das Remodeling auswirkt, untersuchten wir am Modell der Osteogenesis Imperfecta Maus (OIM). 12-16 Wochen alte homozygote OIM Tiere, sowie heterozygote und homozygote Kontrollen, wurden einer Unterbindung der linken Koronararterie mit konsekutiven Myokardinfarkt (AMI) oder einer „Schein“- Infarzierung unterzogen. Echokardiographische Kontrollen der Ventrikelfunktion erfolgten am Tag vor, am Tag 1, Tag 8 und 8 Wochen nach AMI und „Schein“- Infarzierung, bevor wir die Tiere opferten. Das experimentelle Protokoll ex vivo zur Analyse der mechanischen Eigenschaften des Gewebes und des Kontraktionsverhaltens umfasste die Bestimmung der isometrischen Kraft und der Kraft- Frequenz- Beziehung. Außerdem wurden alle Herzen unabhängig vom Zeitpunkt des Todes histologisch aufgearbeitet 1. zur Infarktgrößenbestimmung, 2. zur immunhistologischen Bestimmung des Kollagengehalts und 3. zur Untersuchung der Todesursache bei vorzeitigem Tod. Vor Beginn der Studie fanden wir keine Unterschiede zwischen den OIM-/- und den Kontrollgruppen in ihrer Ventrikelfunktion. In der frühen Phase (Tag 3 bis 7) nach AMI war die Sterblichkeitsrate der OIM-/- aufgrund von Ventrikelrupturen signifikant erhöht verglichen mit den Kontrollen (54% OIM-/- vs. 13% WT). Wir konnten keine Abhängigkeit von der Infarktgrösse als ursächlichen Faktor auf das Entstehen einer Ruptur beobachten, da auch Tiere ohne makro- und mikroskopischen Nachweis eines Infarktes aus diesem Grund verstarben. Nach 8 Wochen präsentierten die OIM-/- eine signifikant niedrigere Dilatation des linken Ventrikels, sowie einen geringeren linksventrikulären Durchmesser verglichen mit den Kontrollgruppen. In den muskelphysiologischen Versuchen der isometrischen Kraftentwicklung konnte sowohl in der Infarkt- als auch in der Sham- Gruppe eine höhere maximale Kraft der OIM-/- verglichen mit den heterozygoten und homozygoten Kontrollen beobachtet werden. Zum Erreichen vergleichbarer Kraftniveaus war bei den homozygoten OIM eine signifikant grössere Vordehnung notwendig, was indirekt für eine höhere Gewebecompliance spricht. Der Kollagengehalt in der Infarktnarbe der OIM-/- war gegenüber den OIM+/- und WT Tieren signifkant erniedrigt. Keine Unterschiede in den drei Gruppen fanden sich in der Infarktgrössenentwicklung nach AMI. N2 - Background: Collagen synthesis is an important process in early wound healing after myocardial infarction (MI). Interstitial fibrosis during chronic post infarction remodelling however is associated with impaired ventricular function. To assess the role of collagen I after MI we studied a mouse model of osteogenesis imperfecta (OI). Homozygous OI mice (OIM) lack pro-alpha 2 -(I) collagen, a defect that was previously shown to be associated with decreased chamber stiffness but normal left ventricular dimensions and systolic function. Methods: 12-16 weeks old homozygous, heterozygous OIM mice and wild type mice were subjected to a chronic myocardial infarction protocol or sham operation. Echocardiographic studies were performed before operation, on day 1, 8 and before sacrifice after 8 weeks. In a second group all animals were sacrificed on day 2. Collagen was quantified histologicaly and by real-time PCR. Matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9) expression in infarct border zone 2 days after MI was assessed by ELISA. Results: As determined by echocardiography baseline functional and geometrical parameters were not different between genotypes. After MI but not after sham operation homozygous OIM mice showed a significantly increased mortality due to early ventricular rupture (54% oim/oim vs 13% wt/wt) between day 3 and 7. Occurrence of fatal rupture was independent of infarct size. Surviving OIM mice revealed significantly less ventricular dilation when compared with heterozygous after completing the 8 weeks period. Infarct size was not different between genotypes after 2 days or 8 weeks. OIM mice revealed increased ventricular diameter as determined by echocardiography on day 1. Homozygous OIM showed significantly less collagen I mRNA within the infarct area. MMP-9 expression in the infarct border zone was significantly higher in OIM animals 2 days after MI. Conclusion: In the present model of OI we observed a high mortality due to ventricular rupture after MI. Early ventricular dilation, less collagen I expression and increased MMP-9 activity within infarct area account for this fatal outcome after acute MI. The OIM mouse model demonstrates the importance collagen I for early myocardial wound healing as well as remodelling. KW - Osteogenesis imperfecta KW - Kollagen KW - Herzinfarkt KW - Ventrikelruptur KW - Kollagendefekt KW - remodelling KW - ventricular ruptur KW - kollagen deficiency KW - osteogenesis imperfecta KW - myocardial infarction Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37593 ER - TY - THES A1 - Wierlemann, Alexander T1 - Entwicklung eines rechnergestützten Therapiemanagementsystems für die medizinische Onkologie T1 - Developement of a computer-basesd therapy-management system for medical oncology N2 - Durch die Einführung eines neuen fallpauschalierten Abrechnungssystems (Diangnosis related groups, DRG) sowie zahlreiche neue Maßnahmen der Qualitätssicherung wächst der Anteil administrativer Tätigkeiten für die klinisch tätigen Ärztinnen und Ärzte. Diese Entwicklung hat nicht zuletzt auch Auswirkungen auf die zeitlichen Ressourcen, die für die ärztlichen Kernaufgaben zur Verfügung stehen. In Bereichen mit intensiver klinischer Forschung steigen darüberhinaus auch die Anforderungen an die forschungsbegleitende Dokumentation. Eine effiziente Unterstützung bei der Kalkulation, Planung und Durchführung von Therapien durch Informationstechnologische (IT-) Systeme kann eine sinnvolle Entlastung der Ärzte darstellen. Es wurde ein einsatzfähiger Prototyp entwickelt, prgrammiert und implementiert. Anschließend wurde das Ergebnis mit potentiellen Anwendern der Software evaluiert. N2 - With the introduction of diagnoses related groups (DRG) and with other task for quality control, the part of adminitrative task in medical work rises every day. This development has an impact on the timely resources that are available for medical core issues. In departments with intense clinical research, the requirements for research-relatet documentation are rising. An effectiv support in calculation, planing and performing of therapies by modern information technology can bei a vital factor for clincial works. A ready-to-use prototyp of a computer-aided chemotherapy-system has been develepoed, programmed and implemented. Afterwards, the results were evalueted by possible users of this system. KW - Computergestützte Medizin KW - Chemotherapie KW - Onkologie KW - Computer-aided therapy KW - chemotherapy KW - oncology Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37366 ER - TY - THES A1 - Herrmann, Sebastian T1 - Quantifizierung der myokardialen Funktion und des Metabolismus bei Patienten mit Aortenklappenstenose vor und im Verlauf nach Aortenklappenersatz T1 - Myocardial Function and Metabolism in Patients wit Severe Aortic Valve Stenosis Before and After Aortic Valve Replacement N2 - Ziel dieser klinisch prospektiven Studie ist es myokardiale Fibrose bei Patienten mit hochgradiger symptomatischer Aortenklappenstenose nicht invasiv zu detektieren und ihren Einfluss auf das klinische Langzeitergebnis und auf regionale Deformationseigenschaften des linken -und rechten Ventrikels mittels neuerern echokardiographischen Verfahren wie der Gewebedopplertechnik vor und im Verlauf nach Aortenklappenersatz zu quantifizieren. Methoden: Bei 58 Patienten wurden intraoprativ Biopsien aus dem linken Ventrikel zur histologischen Beurteilung myokardialer Fibrose entnommen und im Serum Biomarker für Fibrose und chronische linksventrikuläre Druckbelastung vor Aortenklappenersatz bestimmt. Zusätzlich wurde bei allen Patienten eine koventionelle Echokardiographie (Beurteilung der globalen Herzfunktion mittels Ejektions Fraktion) zusammen mit einer Strain Rate Imaging Studie (Beurteilung regionaler Myokardfunktion) vor -, 14 Tage nach- und 9 Monate nach Aortenklappenersatz (AKE) durchgeführt. Des Weiteren wurde vor sowie 9 Monate nach AKE eine Gadolinium Late-Enhancement (LE) Magentresonaztomographie (MRT) Studie durchgeführt. (Detektion und Kontrolle der Myokardfibrose) Ergebnisse: Alle Patienten wurden gemäß des Schweregrades der Myokardfibrose aus den Biopsien in drei Gruppen eingeteilt. Gruppe Fibrose φ (n=21 keine Fibrose); Gruppe Fibrose I° (n=15 leichtgradige Fibrose); Gruppe Fibrose II° (n=22 hochgradige Fibrose). Biomarker für Fibrose und chronisch linksventrikukäre Druckbelastung P-III- N-P und NT-pro-BNP waren signifikant niedriger in Gruppe 1 gegenüber den beiden anderen Gruppen. An Hand der globalen Ejektions Fraktion waren Patienten aller drei Gruppen nicht zu unterscheiden. Im Gegensatz dazu war die regionale sytolische Funktion der Gruppe 1 im Vergleich zu Gruppe 3 signifikant höher. Gruppe 3 zeigte vor AKE häufiger und ausgeprägter LE im MRT, das auch neun Monate nach AKE unverändert war. Neun Monate nach Aortenklappenersatz konnte ein signifikant niedrigeres NYHA-Stadium in Gruppe 1 gegenüber Gruppe 3 dokumentiert werden. Zusammenfassung: Diese Daten lassen vermuten, dass bei Patienten mit hochgradiger Aortenklappenstenose myokardiale Fibrose einen signifikanten Einluss auf den klinischen Verlauf und auf die regionale Myokardfunktion hat sowie nicht invasiv detektiert und funktionell mittels Gewebedoppler evaluiert werden kann N2 - Aim of this clinical prospective study was to investigate the amount of myocardial fibrosis using invasive and non invasive methods to show the impact on clinical and functional outcome before and after aortic valve replacement.(AVR) Methods: Myocardial biopsies were taken during AVR to determine the amount of myocardial fibrosis and blood biomarkers were measured indicating chronic left ventricular pressure overload. In all patients conventional echocardiography (for LV ejection fraction) and strain rate imaging (evaluating regional myocardial function) were performed before, 14 days and 9 months after AVR . Furthermore all patients underwent a magnetic resonance imaging study (MRI) with Gadolinium late enhancement technique (LE) to determine myocardial replacement fibrosis. Results: Patients were assigned to three groups according to their amount of myocardial fibrosis in cardiac biopsies. Group Fibrosis φ (n=21 no Fibrosis); Group Fibrosis I° (n=15 mild Fibrose); Group Fibrosis II° (n=22 severe Fibrosis). Blood biomarkers for fibrosis(PIIINP) and chronic left ventricular pressure overload (NT-pro-BNP) were significant lower in group no fibrosis compared to the other fibrosis groups. No differences could be seen relating to ejection fraction. However regional myocardial function was significant higher in group no fibrosis compared to group severe fibrosis. In addition group severe fibrosis showed more often and more pronounced LE in cardiac MRI and it stayed unchanged 9 months after AVR. A significant better clinical NYHA-Class was documented in group no fibrosis than in group severe fibrosis. Conclusion: These data suggest that myocardial fibrosis has a significant impact on the clinical outcome and regional myocardial function in patients with severe aortic valve stenosis and it can be detected using noninvasive methods such as cardiac MRI and tissue doppler imaging. KW - Aortenstenose KW - Fibrose KW - Herzmuskel KW - Herzfunktion KW - Herzklappenfehler KW - B-scan-Ultraschallkardiographie KW - Doppler-Echokardiographie KW - Ultraschallkar KW - Aortic valve stenosis KW - Strain Rate Imaging KW - tissue doppler KW - echocardiography KW - fibrosis Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37188 ER - TY - THES A1 - Steimann, Iris T1 - Effekt von Pharmakotherapie und Komorbidität auf die Prognose chronisch herzinsuffizienter Patienten - eine prospektive Kohortenstudie T1 - Effect of pharmacotherapy and comorbidity on the prognosis of patients with chronic heart failure - a prospective cohort study N2 - Die chronische Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung des höheren Lebensalters und eine der wichtigsten Todesursachen in den Industrienationen. Die Prognose der chronischen Herzinsuffizienz konnte durch Einführung einer Therapie mit ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten und Betablockern deutlich verbessert werden. Allerdings wurde die Effektivität einer leitliniengerechten Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bisher nicht nachgewiesen. Ziel der vorliegenden prospektiven Kohortenstudie war es, diesen Effekt auf den Tod jeder Ursache, je nach Grad der Einhaltung der leitliniengerechten Pharmakotherapie, in einem konsekutiven Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten unter Berücksichtigung der Komorbidität zu bestimmen. Im Zeitraum von 2002-2003 wurden 1054 stationäre oder ambulante Pa-tienten mit chronischer Herzinsuffizienz jeder Ätiologie und jeden Schweregra-des konsekutiv in die Studie aufgenommen und über im Mittel 2 Jahre nachbeobachtet. Alle Patienten wurden detailliert klinisch, laborchemisch und echokardiographisch charakterisiert: das mediane Alter betrug 71,8 Jahre, 60% der Patienten waren männlich und 61% der Patienten hatten eine reduzierte und 39% eine erhaltene linksventrikuläre systolische Funktion. Der Grad der leitliniengerechten Pharmakotherapie (GLT) wurde gemäß der MAHLER Studie berechnet, um die Qualität der Pharmakotherapie zu mes-sen. Er basierte auf der Verschreibung von ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten, Betablockern und Mineralkortikoid-Rezeptorblockern (GLT-3), die gemäß der Europäischen Leitlinien für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz empfohlen sind. Zudem wurde der GLT-5 berechnet, der zusätzlich die Medikation mit Diuretika und Herzglykosiden berücksichtigte. Bei Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion betrug der mediane GLT-3 67%. Er war invers assoziiert mit dem Alter, der NYHA Klasse und der Häufigkeit der Komorbiditäten. In den Kategorien „niedrig“, „mittel“ und „hoch“ ergaben sich für den GLT-3 Mortalitätsraten von 79, 30 und 11 pro 100 Patientenjahre Follow-up. In der multivariablen Cox-Regressionsanalyse war ein hoher vs. niedriger GLT-3 ein unabhängiger Prä-diktor für ein niedrigeres Mortalitätsrisiko: Hazard Rate 0,50, 95%Konfidenzintervall (KI) 0,32-0,74, P<0,001. Außerdem blieb ein hoher GLT-3 bei Patienten höheren Alters (HR 0,42, 95%KI 0,27-0,66; P<0,001) und bei Frauen (HR 0,42, 95%KI 0,23-0,79; P=0,007) mit einem niedrigeren Mortalitätsrisiko assoziiert. Obwohl es bisher keine evidenzbasierten Leitlinien für Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion gibt, wurden diese im klinischen Alltag ähnlich behandelt wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion. Sie profitierten in unserer Studie von dieser Therapie in einem ähnlichen Maße wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion (HR 0,37, 95%KI 0,21-0,66, P<0,001). Zusammenfassend war in diesem konsekutiven Kollektiv eine leitlinien-gerechte Pharmakotherapie mit einer deutlich besseren Prognose der chroni-schen Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion assoziiert, unabhängig von Alter oder Geschlecht. Eine ähnliche Verbesserung der Prognose konnte auch bei Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion nachgewiesen werden. N2 - The syndrome of heart failure (CHF) is common in elderly persons and a main contributor to cardiovascular morbidity and mortality worldwide. The prognosis of heart failure has been considerably improved since the implementation of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors/angiotensin receptor type-1 blockers (ARB) and betablockers. So far, however, the effectiveness of adherence to current treatment guidelines has not been proven. The objective of this prospective cohort study was to estimate the effect of adherence to pharmacotherapeutic recommendations on all-cause death in non-selected patients with chronic heart failure. During the June 2002 and December 2003, 1,054 in- and outpatients with heart failure of any cause and severity were consecutively included and were followed over 2.5 years. All patients were characterized in detail regarding history, physical examination, medication, laboratory assessment, electro- and echocardiography. The guideline adherence indicator (GAI) was calculated according to the MAHLER study to measure the quality of the pharmacotherapy. The main analyses was based on the GAI-3 which comprised the three substance classes for which the best evidence from randomized trials is available: ACE inhibitors/ARB, betablockers and mineral receptor antagonists: In addition, the GAI-5 was calculated, which considered, in addition, the prescription of diuretics and cardiac glycosides. The mean age was 71.6 years, 60% of the patients were male, 61% exhibited a reduced and 39% a preserved left ventricular ejection fraction (LVEF). In patients with reduced LVEF, the median GLT-3 was 67%. It was inversely associated with age, New York Heart Association functional class, and the frequency of important comorbidities. Grouping GAI-3 into low, medium and high categories, the total mortality rates were 79, 30, and 11 per 100 person-years of follow-up, respectively. In multivariable Cox regression, high GAI-3 was independently predictive of lower mortality risk: hazard ratio (HR) 0.50 (95% confidence interval [CI] 0.32-0.74; P<0.001) vs. low GAI-3. Moreover, a high GAI-3 remained associated with lower total mortality risk in patients of high age (HR 0.42, 95%CI 0.27-0.66; P<0.001) and in females (HR 0.42, 95%CI 0.23-0.79; P=0.007). Despite lacking evidence-based guidelines for patients with preserved LVEF, in clinical practice, they were treated similarly to patients with reduced LVEF, and they seemed to benefit to a comparable extent (HR 0.37, 95%CI 0.21-0.66, P<0.001). In conclusion, in this community based cohort, better adherence to treatment guidelines was independently associated with a considerably improved prognosis in patients with heart failure and a reduced LVEF. These benefits were also apparent in old patients and women. Comparable effects were observed in patients with preserved LVEF. KW - Pharmakotherapie KW - Langfristige Prognose KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Sekundärkrankheit KW - Sterblichkeit KW - Kohortenstudie KW - leitliniengerechte Pharmakotherapie KW - Patientencharakteristika KW - prospektive Studie KW - prognosis KW - guideline adherence KW - comorbidity KW - chronic heart failure KW - cohort study Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-36229 ER - TY - THES A1 - Bischoff, Sebastian T1 - Lokalisation und Expression von spannungsabhängigen Natriumkanälen an ventrikulären, neonatalen Kardiomyozyten der Ratte T1 - Functional Protein Expression of Multiple Sodium Channel α-and β-Subunit Isoforms in Neonatal Cardiomyocytes N2 - Spannungsabhängige Natriumkanäle bestehen aus einer α-Untereinheit und zugehörigen β-Untereinheiten und sind verantwortlich für die schnelle Aufstrichphase eines Aktionspotenzials. Die α-Untereinheit bildet unter anderem die Pore, während die assoziierten β-Untereinheiten Zelladhäsionsaufgaben erfüllen und verantwortlich für Modulation der Kinetik und die Kommunikation mit dem Extrazellular-raum sind. In Vorarbeiten an Herzen von Säugetieren konnte gezeigt werden, dass sowohl die eigentliche kardiale Isoform Nav1.5, als auch die TTX-sensitiven, neuronalen Isoformen Nav1.1, Nav1.3 und Nav1.6 vorkom-men. Diesen Untersuchungen lagen adulte Kardiomyozyten zugrunde. Unklar war allerdings die Lokalisation und Expression von Natrium-kanälen an neonatalen Herzmuskelzellen. In der vorliegenden Arbeit erfolgte die Isolation ventrikulärer Kardio-myozyten von Herzen neonataler, ein bis zwei Tage alter Ratten. Diese wurden nach zwei Tagen in Kultur mit spezifischen Antikörpern gegen α-und β-Untereinheiten mithilfe immunzytochemischer Unter-suchungsmethoden gefärbt. Zusätzlich wurden Connexin 43 und α-Actinin als Marker für Disci intercalares und intrazelluläre Sarkomere im Sinne einer Doppelfärbung dargestellt. Die Auswertung erfolgte mittels konfokaler Mikroskopie. Die Ergebnisse zeigten eine Darstellung sowohl der kardialen (Nav1.5), als auch der neuronalen, TTX-sensitiven α-Natriumkanalisoformen (Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3 und Nav1.6). Ebenso ließen sich alle vier bekannten β-Untereinheiten detektieren. Im Unterschied zu adulten Kardiomyozyten zeigte sich kein iso-formenspezifisches Verteilungsmuster, sondern eine gleichmäßige Ver-teilung aller Natriumkanaluntereinheiten über die Zellmembran. Es konnte für die dargestellten Isoformen eine Kolokalisation mit Connexin 43 an den Disci intercalares detektiert werden. Dies weist auf eine wichtige Rolle bei der Erregungsfortleitung von Zelle zu Zelle hin. N2 - Voltage-gated sodium channels are composed of pore-forming α- and auxiliary β-subunits and are responsible for the rapid depolarization of cardiac action potentials. Recent evidence indicates that neuronal tetrodotoxin (TTX) sensitive sodium channel α-subunits are expressed in the heart in addition to the predominant cardiac TTX resistant Nav1.5 sodium channel α- subunit. These TTX-sensitive isoforms are preferentially localized in the transverse tubules. Since neonatal cardiomyocytes have yet to develop transverse-tubules, we determined the complement of sodium channel subunits expressed in these cells. Neonatal rat ventricular cardiomyocytes were stained with antibodies specific for individual isoforms of sodium channel α- and β-subunits. α-actinin, a component of the z-line, was used as an intracellular marker of sarcomere boundaries. TTX-sensitive sodium channel α-subunit isoforms Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4 and Nav1.6 were detected in neonatal rat heart but at levels reduced compared to the predominant cardiac α-subunit isoform, Nav1.5. Each of the β-subunit isoforms (β1-β4) was also expressed in neonatal cardiac cells. In contrast to adult cardiomyocytes, the α-subunits are distributed in punctate clusters across the membrane surface of neonatal cardiomyocytes; no isoform-specific subcellular localization is observed. KW - Natriumkanal KW - Herzmuskelzelle KW - Ratte KW - neonatal KW - Kardiomyozyt KW - Ratte KW - Herzmuskelzelle KW - Natriumkanal KW - spannungsabhängig KW - neonatal KW - Sodiumchannel KW - voltage Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37320 ER - TY - THES A1 - Langguth, Jan-Philipp T1 - Prädiktoren der generischen und krankheitsspezifischen Lebensqualität bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz T1 - Predictors of generic and disease-specific health-related quality of life in patients with chronic systolic heart failure N2 - No abstract available KW - Lebensqualität KW - Herzinsuffizienz KW - Depression KW - Prädiktoren KW - Lebensqualitätsfragebögen KW - heart failure KW - health related quality of life KW - depression KW - predictors Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37153 ER - TY - THES A1 - Drescher, Daniel Georg T1 - Untersuchungen zum Einfluss von Alter und Geschlecht auf die Konversion von DHEA in humanen peripheren mononukleären Blutzellen T1 - Studies on influence of age and sex concerning the conversion of DHEA in human peripheral blood mononuclear cells N2 - Dehydroepiandrosteron wirkt hauptsächlich indirekt über nachfolgende Umwandlung in Androgene und Östrogene sowie deren Zwischenprodukte in den peripheren Zielzellen, respektive Immunzellen. In vitro Versuche erbrachten den Nachweis von gesteigerter Interleukin-2 Sekretion durch T-Lymphozyten nach Gabe von DHEA, wohingegen es zu einer Inhibierung der Interleukin-6 Sekretion kam. Dementgegen wird im Altersprozess ein Abfall von DHEA und Interleukin-2 beobachtet bei gleichzeitigem Anstieg von Interleukin-6. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, in wieweit humane periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) über Expression und funktionale Aktivität der im DHEA-Downstream-Metabolismus essentiellen Enzyme verfügen und ob es alters- bzw. geschlechtsspezifische Unterschiede gibt. Die Studie wurde an 8 gesunden jüngeren Frauen sowie 8 gesunden jüngeren und 8 gesunden älteren Männern durchgeführt. Zur Bestimmung der mRNA-Expression der im DHEA-Downstreammetabolismus notwendigen Steroidenzyme in humanen PBMCs wurden qualitative, semiquantitative und quantitative RT-PCR Analysen sowie PBMC-Enzymfunktionsassays durchgeführt. Hierbei wurden PBMCs mit radioaktiv markiertem 4-14C-Testosteron, 4-14C-Androstendion bzw. 4-14C-DHEA inkubiert, extrahiert und mittels Dünnschichtchromatographie separiert. Die anschließende quantitative Auswertung der Konversionsprodukte erfolgte durch Phosphorimager-Analyse. Zusammenfassend lässt sich aussagen, dass humane periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) ausgehend von DHEA über alle notwendigen Steroidenzyme für einen effizienten Downstreammetabolismus zu aktiven Androgenen verfügen. Dies konnte sowohl durch den qualitativen und quantitativen Nachweis von mRNA der betreffenden Enzyme als auch durch die nachgewiesene Aktivität in PBMC-Enzymfunktionsassays bestätigt werden. Dabei zeigten sich signifikante alters- und geschlechtsspezifische Veränderungen im Androgenmetabolismus. Insbesondere konnte eine erhöhte 17beta-HSD5-Aktivität und -Expression in der älteren männlichen und weiblichen Probandengruppe im Vergleich zur jüngeren männlichen nachgewiesen werden, was sich in signifikant höheren Konversionsraten von DHEA zu Androstenediol und Androstenedion zu Testosteron widerspiegelte. Ebenso konnte eine signifikant erhöhte 5alpha-Reduktase-Aktivität in der älteren männlichen Probandengruppe im Vergleich zur jüngeren männlichen aufgezeigt werden. Dementgegen waren die Konversionsraten von DHEA zu Androstenedion via 3beta-Aktivität unter den einzelnen Probandengruppen ähnlich. Die vermehrte Konversion von DHEA zum immunmodulatorisch wirksamen Metabolit Androstendiol sowie von Androstendion zu Testosteron entspricht einer vermehrten Androgenaktivierung. Dieses Hochregulieren könnte einen kompensatorischen Mechanismus der peripheren Zielzelle darstellen, dem sinkenden DHEA-Serumspiegel während des Alterungsprozesses entgegenzuwirken und kann einen endokrinen Hinweis auf eine „Immunseneszenz“ geben. N2 - CONTEXT: Dehydroepiandrosterone (DHEA) mainly exerts indirect action via downstream conversion toward sex steroids within peripheral target cells including immune cells. In vitro DHEA has been shown to enhance IL-2 release from T lymphocytes, whereas it inhibits IL-6 secretion. Conversely, aging is associated with a decline in both DHEA and IL-2, whereas IL-6 increases. OBJECTIVE: The objective of the study was to investigate age and sex-related differences in expression and functional activity of steroidogenic enzymes involved in downstream conversion of DHEA in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). DESIGN: This study was cross-sectional. PARTICIPANTS/SETTING: Healthy young men (n = 8) and women (n = 8) and healthy middle-aged men (n = 8) were studied in an academic setting. MEASURES: mRNA expression of steroidogenic enzymes in PBMCs was measured by qualitative and quantitative RT-PCR analysis and enzyme activity assays after incubation of PBMCs with radiolabeled DHEA, 4-androstene-3,17-dione (androstenedione), and testosterone. RESULTS: RT-PCR analysis showed expression of all enzymes required for DHEA conversion toward active androgens and to the immune-stimulatory metabolite androstenediol. Steroid conversion patterns indicated a particularly increased activity of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5 (17beta-HSD5) in the older men and young women demonstrated by significantly higher conversion rates of DHEA to androstenediol and of androstenedione to testosterone (all P < 0.05). By contrast, conversion of DHEA to androstenedione via 3beta-HSD occurred at a similar rate. Quantitative RT-PCR analysis revealed increased expression of 17beta-HSD 5 mRNA in PBMCs from the older men. CONCLUSIONS: Our results provide evidence for significant changes in sex steroid metabolism by human PBMCs with aging, which may represent an endocrine link to immune senescence. KW - Testosteron KW - Testosteronstoffwechsel KW - Testosteronreductase KW - Dehydroepiandrosteron KW - Metabolismus KW - Steroidstoffwechsel KW - Blutzelle KW - Geschlechtsunterschied KW - Immunseneszenz KW - PBMC KW - DHEA KW - metabolism KW - steroids Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37359 ER - TY - THES A1 - Schumann, Isabelle T1 - Evaluation der Endothelfunktion bei ApoE/NOS Doppelknockout Mäusen T1 - Evaluation of endothelial dysfunction of ApoE/NOS double knockout mice N2 - Verschiedene NOS unterformen wirken sich unterschiedlich auf die endotheliale Funktion bzw dysfunktion aus. in der vorliegenden Arbeit wurde die Endothelfunktion anhand isolierter Ringe von mausaorta untersucht; im organbad N2 - different nos subgroups result in diffrent endothelial dysfunction. it is shown in terms of different isolated rings of micesaorta KW - Endotheldysfunktion KW - Atherosklerose KW - Mäuse KW - Endotheldysfunktion KW - Atherosklerose KW - Mäuse KW - Endotheldysfunction KW - Atherosklerose KW - Mice Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25383 ER - TY - THES A1 - Deeb, Iyad T1 - Periodische Proteinurie beim nephrotischen Syndrom - Konsequenzen für die Therapie T1 - Periodical proteinuria and neprotic syndrome - consequences for the therapie N2 - In einer Beobachtungsstudie an 20 Patienten mit fokal sklerosierender und membranöser Glomerulonephritis wurde der Effekt einer Therapie mit ACE- Hemmer, Methylprednisolon und Ciclosporin A über einen Zeitraum von bis zu 10 Jahren verfolgt. Die Effektivität der genannten Therapie ist in der Literatur gut dokumentiert. Die Studie beobachtet folgende neue, bislang nicht beschriebene Ergebnisse: 1. Das Ausmaß der Proteinurie beim nephrotischen Syndrom unterliegt einem 28-Tage-Zyklus. Als Arbeitshypothese nehmen wir zyklische Schwankungen in der Aktivität des Immunsystems an. 2. Die bislang gängige Praxis, das nephrotische Syndrom ein halbes Jahr lang oder allenfalls bis zur ersten Abnahme der Proteinurie zu therapieren bedarf einer Korrektur. Erst wenn die Periodizität der Proteinurie sistiert, kann die Therapie ausgeschlichen werden, ohne ein Rezidiv befürchten zu müssen. Auf jeden Fall muss wesentlich länger therapiert werden als gegenwärtig in der Literatur berichtet. 3. Vor allem Patienten der Kategorie mit sehr langem Intervall zwischen Erstmanifestation und Therapiebeginn bedürfen einer möglicherweise lebenslangen Therapie um kein Endstage Renal Failure zu erleiden. 4. Das bislang gültige therapeutische Fenster der Ciclosporin-A-Therapie von 80 – 120 ng/ml Talspiegel kann bei gutem Ansprechen auf 60 – 80 ng/ml reduziert werden ohne hohes Rezidivrisiko. N2 - 20 patients with focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) and membranous nephropathy (mGN) are examined in a clinical trial, concerning the effect of a combined therapy with ACE inhibitor, prednisolone and cyclosporine A in a period of 10 years. The efficiency of this therapy is well documented in literature. The trial recognizes the following yet unknown facts: 1. The level of proteinuria in nephrotic syndrome describes a 28 days cycle. We suppose a connection to the cyclic change of the immune system. 2. The common therapy of the nephrotic syndrome lasting a half year needs a change. The immunsuppressive therapy may only be reduced after the suspending of the cycles of the proteinuria, without risking a relapse. 3. A long period between the first symptoms and the beginning of the therapy is a bad prediction. 4. The common blood level of cyclosporine A of 80 - 120 ng/ml may be reduced to 60 - 80 ng/ml without risking a higher relapse rate. KW - Proteinurie KW - Nephrotisches Syndrom KW - Therapie KW - Nephrologie KW - Ciclosporin KW - Membranöse Glomerulonephritis KW - immunspressive Therapie KW - cyclosporine KW - membranous nephropathy KW - therapy KW - nephrotic syndrome Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25804 ER -