TY - JOUR A1 - Medler, Juliane A1 - Nelke, Johannes A1 - Weisenberger, Daniela A1 - Steinfatt, Tim A1 - Rothaug, Moritz A1 - Berr, Susanne A1 - Hünig, Thomas A1 - Beilhack, Andreas A1 - Wajant, Harald T1 - TNFRSF receptor-specific antibody fusion proteins with targeting controlled FcγR-independent agonistic activity JF - Cell Death & Disease N2 - Antibodies specific for TNFRSF receptors that bind soluble ligands without getting properly activated generally act as strong agonists upon FcγR binding. Systematic analyses revealed that the FcγR dependency of such antibodies to act as potent agonists is largely independent from isotype, FcγR type, and of the epitope recognized. This suggests that the sole cellular attachment, achieved by Fc domain-FcγR interaction, dominantly determines the agonistic activity of antibodies recognizing TNFRSF receptors poorly responsive to soluble ligands. In accordance with this hypothesis, we demonstrated that antibody fusion proteins harboring domains allowing FcγR-independent cell surface anchoring also act as strong agonist provided they have access to their target. This finding defines a general possibility to generate anti-TNFRSF receptor antibodies with FcγR-independent agonism. Moreover, anti-TNFRSF receptor antibody fusion proteins with an anchoring domain promise superior applicability to conventional systemically active agonists when an anchoring target with localized disease associated expression can be addressed. KW - biologics KW - proteins Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-223948 VL - 10 ER - TY - THES A1 - Jorgacevic, Ivana T1 - Elucidating the interconnection of GvHD and Western diet-induced atherosclerosis T1 - Aufklärung des Zusammenhangs von GvHD und durch westliche Ernährung induzierter Atherosklerose N2 - Allogeneic hematopoietic cell transplantation (Allo-HCT) is the main and only treatment for many malignant and non-malignant haematological disorders. Even though the treatment has improved through the years and patient life expectancy has increased, graft versus host disease (GvHD) is still considered the main obstacle and one of the main reasons for increased mortality. Furthermore, improved patient’s survival and life expectancy brought into question the late post-HCT complications. The leading cause of late death after allo-HCT is the relapse of primary disease as well as chronic GvHD (cGvHD). However, a clear relationship was also described with pulmonary complications, endocrine dysfunction and infertility, and cataracts in post-HCT patients. In the last years big concern regarding a cumulative cardiovascular incidence in long-term survivors has been raised. Severe cardiovascular disease (CVD) is caused by atherosclerosis which is considered a chronic inflammatory disease of blood vessels. As such, it takes a long time from endothelial damage, as the onset event, and followed plaque formation to a manifestation of severe consequences, such as stroke, coronary heart disease, or peripheral arterial disease. Endothelial damage is well documented in patients post-HCT. In the context of allo-HCT, the endothelial damage is induced by the conditioning regimen with or without total body irradiation (TBI). Furthermore, endothelial cells (ECs) have been documented as a target of GvHD and increased concentration of circulating endothelial cells (CEC) coinciding with an increase in the number of circulating alloreactive T cells. According to 2021 ESC Guidelines on CVD prevention, the main atherosclerotic CVD (ASCVD) risk factors are blood apolipoprotein B (ApoB)-containing lipoproteins (of which low-density lipoprotein (LDL) is the most abundant), high blood pressure, cigarette smoking and diabetes mellitus (DM). GvHD is considered a high-risk factor for the onset of dyslipidaemia, hypertension, and DM. Overall, the risk of premature cardiovascular death is 2.7 fold increased in comparison to the general population, while the cumulative incidence of cardiovascular complications was shown to be up to 47% at ten years after reduced intensity conditioning (RIC), post-HCT. However, up to date, there are no available studies elucidating the interconnection between GvHD and atherosclerosis. The goal of this study was, therefore, to investigate the involvement of GvHD in the progression of atherosclerosis as well as to elucidate whether cytotoxic, CD8+ T cells that were shown to play a significant role in endothelial damage during the course of skin GvHD on one hand, and inducers of formation of unstable plaque on the other, are involved in this interconnection. For that purpose we established a novel minor histocompatibility anti gens (miHAg) allo-HCT Western diet (WD)-induced atherosclerosis mouse model. We were able to show that GvHD has a significant impact on atherosclerosis development in B6.Ldlr−/− recipient mice even in the absence of overt clinical disease activity. It seems that the impact is at least partly induced by CD8+ T cells, that showed significantly increased infiltration of aortic lesions in mice facing subclinical GvHD. As studies have shown in regular atherosclerotic mouse models as well as in humans, these CD8+ T cells exhibited not only increased expression of genes involved in activation, survival and differentiation to cytotoxic phenotype, but also some genes pointing out their exhaustion, that were absent in CD4+ T cell cluster. When anti-CD8β antibody was applied once per week along with WD feeding for eight weeks, the plaque formation was significantly reduced in aorta and aortic root pointing out the importance of these cells in an alloreactivity induced lesion formation. Furthermore, anti-CD8β treatment led to significantly decreased necrotic core formation followed by overall increase in plaque stability. Strikingly, bone marrow plus T cells (BMT) recipients fed WD showed significantly increased serum cholesterol levels in comparison to bone marrow (BM) (a group lacking alloreactive T cells that induce GvHD). This effect was reversed when anti-CD8β treatment was applied, suggesting, at least partly, an impact of alloreactive CD8+ T cells on cholesterol levels. Expression of genes responsible for lipid metabolism pointed out the tendency of the liver to regulate the increased cholesterol levels, however, the mechanism behind this phenotype still remains to be revealed. On the other hand, the impact of obesity, induced by chronic high-fat diet (HFD) feeding, has been shown to be an independent risk factor for gastrointestinal GvHD. Similarly, in major histocompatibility complex (MHC) disparate allo-HCT mouse model, we have noticed that even short-term WD intake leads to a significant decrease in survival of mice post-HCT. When the concentration of transplanted alloreactive T cells was reduced, the survival was improved, pointing out the involvement of these cells in the pathogenesis. Additionally, bioluminescence imaging (BLI) during initiation and effector phase of acute GvHD (aGvHD) revealed increased infiltration of alloreactive T cells in mice fed WD. Studies in an obesity model, we could confirm the involvement of specifically CD4+ T cells in WD induced impact, as the relative number of these cells was significantly increased in small intestine on day six post-HCT in mice fed WD. This increased intestinal infiltration was preceded by increase in the number of alloreactive T cells expressing intestine homing receptor (α4β7 integrin) in peripheral lymph nodes (LNs). Even though the number of T cells was not changed in the spleen of WD fed mice, the subset of CD4+ and CD8+ T cells that were highly secreting TNFα was increased as well as the expression of genes regulating pro-inflammatory cytokines such as IL-6 and interferon (IFN)γ pointing out significant WD-induced inflammation. Moreover, slight tendency towards increased intestinal permeability and load of translocated luminal bacteria, that we observed, could induce severe endotoxemia and dysregulated systemic immune response that could lead to detrimental induction of cell death. Justifying our speculations, we noted increased levels of transaminases and an increase in lactate dehydrogenase (LDH) levels (pointing out significant tissue damages). However, the exact mechanism behind this detrimental WD impact still remains to be elucidated. N2 - Die allogene hämatopoetische Zelltransplantation (engl.: allogeneic hematopoietic cell transplantation; allo-HCT) ist die wichtigste und einzige Behandlung für viele bösartige und nicht bösartige hämatologische Erkrankungen. Auch wenn sich die Behandlung im Laufe der Jahre verbessert hat und die Lebenserwartung der Patienten gestiegen ist, gilt die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (engl.: graft versus host disease; GvHD) nach wie vor als Haupthindernis und ist einer der Hauptgründe für die erhöhte Sterblichkeit. Darüber hinaus hat die Verbesserung der Überlebensrate und der Lebenserwartung der Patienten dazu geführt, dass die Spätkomplikationen nach der HCT in Frage gestellt wer den. Die Hauptursache für den späten Tod nach einer allo-HCT ist das Wiederauftreten der Primärerkrankung und die chronische GvHD (cGvHD). Es wurde jedoch auch ein ein deutiger Zusammenhang mit pulmonalen Komplikationen, endokriner Dysfunktion und Unfruchtbarkeit sowie Katarakten bei Patienten nach einer HCT beschrieben. In den letzten Jahren wurde große Besorgnis hinsichtlich einer kumulativen kardio vaskulären Inzidenz bei Langzeitüberlebenden geäußert. Schwere Herz-Kreislauf Erkrankungen werden durch Atherosklerose verursacht, die als chronische Entzündu ngserkrankung der Blutgefäße gilt. Von der Endothelschädigung als Beginn und der anschließenden Plaquebildung bis zur Manifestation schwerwiegender Folgen wie Schla ganfall, koronare Herzkrankheit oder periphere arterielle Verschlusskrankheit vergeht eine lange Zeit. Endothelschäden sind bei Patienten nach HCT gut dokumen tiert. Im Zusammenhang mit der allo-HCT wird die Endothelschädigung durch das Konditionierungsschema mit oder ohne TBI induziert. Darüber hinaus wurde dokumentiert, dass Endothelzellen ein Ziel der GvHD sind und dass eine erhöhte Konzentration zirkulierender Endothelzellen (engl: circulating endothelial cells; CEC) mit einem Anstieg der Anzahl zirkulierender alloreaktiver T-Zellen korreliert. Nach den ESC-Leitlinien 2021 zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die wichtigsten Risikofaktoren für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (engl.: atherosclerotic cardiovascular disease; ASCVD) Apolipoprotein B (ApoB)-haltige Lipoproteine im Blut (von denen das Low-Density-Lipoprotein (LDL) am häufigsten vorkommt), Bluthochdruck, Zigarettenrauchen und Diabetes mellitus (DM). GvHD gilt als Hochrisikofaktor für das Auftreten von Dyslipidämie, Bluthochdruck und DM. Insgesamt ist das Risiko eines vorzeitigen kardiovaskulären Todes im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um das 2,7-fache erhöht, während die kumulative Inzidenz kardiovaskulärer Komp likationen zehn Jahre nach einer Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) nach einer HCT bei bis zu 47% lag. Bislang gibt es jedoch keine Studien, die den Zusam menhang zwischen GvHD und Atherosklerose aufklären. Ziel dieser Studie war es daher, die Beteiligung der GvHD am Fortschreiten der Atherosklerose zu untersuchen und zu klären, ob zytotoxische CD8+ T-Zellen, die einerseits eine bedeutende Rolle bei der En dothelschädigung im Verlauf der Haut-GvHD spielen und andererseits die Bildung insta biler Plaques induzieren, an diesem Zusammenhang beteiligt sind. Zu diesem Zweck haben wir ein neuartiges miHAg-allo-HCT Atherosklerose-Mausmodell etabliert. Wir konnten zeigen, dass GvHD einen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung von Atherosklerose in B6.Ldlr−/−-Empfängermäusen hat, selbst wenn keine klinische Krankheitsaktivität vor 3 Chapter 1. Summary liegt. Es scheint, dass dieser Einfluss zumindest teilweise durch CD8+ T-Zellen induziert wird, die bei Mäusen mit subklinischer GvHD eine signifikant erhöhte Infiltration von Aortenläsionen zeigten. Dies wurde auch in Studien in regulären Atherosklerose-Modellen sowie beim Menschen gezeigt. Diese CD8+-T-Zellen wiesen nicht nur eine erhöhte Expression von Genen auf, die an der Aktivierung, dem Überleben und der Differenzierung zum zytotoxischen Phänotyp beteiligt sind, sondern auch einige Gene, die auf zelluläre Erschöpfung hinweisen, die im CD4+-T-Zell-Cluster fehlten. Wurde ein Anti-CD8β-Antikörper einmal wöchentlich zusammen mit der Fütterung von WD acht Wochen lang verabreicht, so wurde die Plaquebildung in der Aorta und der Aortenwurzel signifikant reduziert, was auf die Bedeutung dieser Zellen bei der durch Alloreaktivität induzierten Läsionsbildung hinweist. Darüber hinaus führte eine Anti-CD8β-Behandlung zu einer signifikant verringerten Bildung eines nekrotischen Kerns, gefolgt von einer allge meinen Zunahme der Plaquestabilität. Auffallend ist, dass BMT-Empfänger, die mit WD gefüttert wurden, im Vergleich zu BM (einer Gruppe ohne alloreaktive T-Zellen, die GvHD induzieren) signifikant erhöhte Serumcholesterinwerte aufwiesen. Dieser Effekt kehrte sich um, wenn eine Anti-CD8β-Behandlung durchgeführt wurde, was zumindest teilweise auf einen Einfluss alloreaktiver CD8+-T-Zellen auf den Cholesterinspiegel schließen lässt. Die Expression von Genen, die für den Lipidstoffwechsel verantwortlich sind, wies auf die Tendenz der Leber hin, den erhöhten Cholesterinspiegel zu regulieren; der Mechanismus, der diesem Phänotyp zugrunde liegt, muss jedoch noch aufgeklärt werden. Andererseits hat sich gezeigt, dass die durch chronische Fütterung induzierte Fettleibigkeit ein un abhängiger Risikofaktor für gastrointestinale GvHD ist. In ähnlicher Weise haben wir in dem MHC disparaten allo-HCT-Mausmodell festgestellt, dass selbst eine kurzfristige WD-Zufuhr zu einer signifikanten Verringerung des Überlebens der Mäuse nach der HCT führte. Wenn die Konzentration der transplantierten alloreaktiven T-Zellen reduziert wurde, verbesserte sich die Überlebensrate, was auf die Beteiligung dieser Zellen an der Pathogenese hinweist. Darüber hinaus zeigte die Biolumineszenz-Bildgebung (engl.: bio luminiscence imaging; BLI) während der Initiations- und Effektorphase der aGvHD eine erhöhte Infiltration alloreaktiver T-Zellen bei Mäusen, die mit WD gefüttert wurden. Wie Studien gezeigt in einem Adipositasmodell vorgeschlagen haben, konnten wir die Beteili gung von spezifisch CD4+ T-Zellen an der WD-induzierten Wirkung bestätigen, da die relative Anzahl dieser Zellen im Dünndarm am sechsten Tag nach der HCT bei Mäusen, die mit WD gefüttert wurden, signifikant erhöht war. Dieser erhöhten Darminfiltration ging ein Anstieg der Zahl alloreaktiver T-Zellen voraus, die den Darm-Homing-Rezeptor (α4β7-Integrin) in den peripheren LNs exprimieren. Obwohl sich die Anzahl der T-Zellen in der Milz von mit WD gefütterten Mäusen nicht veränderte, war die Untergruppe der CD4+- und CD8+-T-Zellen, die in hohem Maße TNFα sezernierten, ebenso erhöht wie die Expression von Genen, die pro-inflammatorische Zytokine wie IL-6 und IFNγ reg ulieren, was auf eine signifikante WD-induzierte Entzündung hinweist. Darüber hinaus könnte die von uns beobachtete leichte Tendenz zu einer erhöhten intestinalen Perme abilität und Belastung mit translozierten luminalen Bakterien eine schwere Endotoxämie und eine dysregulierte systemische Immunantwort auslösen, die zu einer schädlichen In duktion des Zelltods führen könnte. Zur Untermauerung unserer Spekulationen stellten wir erhöhte Transaminasenwerte und einen Anstieg der LDH-Werte fest (was auf erhe bliche Gewebeschäden hinweist).Jedoch verbleibt der genaue Mechanismus, der zu den verheerenden Auswirkungen von WD führt, ungeklärt. KW - Periphere Stammzellentransplantation KW - Arteriosklerose KW - GvHD KW - HCT KW - Atherosclerosis Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-325792 ER - TY - THES A1 - Papay, Marion T1 - Notwendigkeit der präoperativen Reposition von distalen, nach dorsal dislozierten Radiusfrakturen bei bestehender Operationsindikation im Hinblick auf das Schmerzniveau sowie postoperative Ergebnisse T1 - Necessity of preoperative closed reduction of dorsally displaced distal radius fractures with existing surgical indication with regard to the pain level and postoperative results N2 - Die distale Radiusfraktur gehört zu den häufigsten Frakturen in Deutschland mit einem Inzidenzanstieg im Alter unter Betonung des weiblichen Geschlechts. Dabei zeigt sich ein zunehmender Trend in Richtung operative Versorgung, allen voran die Versorgung mittels winkelstabiler Plattensysteme. Instabile, distale Radiusfrakturen werden dabei vor geplanter operativer Versorgung im Rahmen der Initialbehandlung üblicherweise geschlossen reponiert und im Gipsverband retiniert. Ziel der vorliegenden monozentrischen, prospektiv randomisierten Studie mit zwei Studiengruppen war es herauszufinden, ob sich das Unterlassen der Reposition vor geplanter Operation nachteilig auf das Schmerzniveau in der präoperativen Phase auswirkt und ob sich durch die Dislokation Nachteile in Bezug auf den Nervus medianus im Sinne eines Traktionsschadens sowie bezüglich des klinisch-radiologischen Ausheilungsergebnisses zeigen. Die Studie zeigte, dass das Schmerzempfinden während der präoperativen Gipsbehandlung unabhängig von einer vorherigen Reposition war. Für den primären Endpunkt an Tag 1 nach der Akutbehandlung konnte statistisch signifikante Nichtunterlegenheit der Gruppe ohne Reposition gegenüber der Gruppe mit Reposition nachgewiesen werden. Gleiches galt für Tag 2, sowohl für die absoluten Schmerzniveaus als auch für die Schmerzlinderung. Das Unterlassen der Reposition hatte zudem keine nachteiligen Effekte auf den Nervus medianus. Gleiches zeigte sich für das klinische und radiologische Ausheilungsergebnis. Für die funktionellen DASH- und Krimmer-Scores konnte ein Jahr postoperativ ebenfalls statistisch signifikante Nichtunterlegenheit der Gruppe ohne Reposition nachgewiesen werden. Diese Erkenntnisse bestätigen die in der Literatur vorhandenen Ergebnisse verschiedener Studien dahingehend, dass das Unterlassen der Reposition keine nachteiligen Effekte auf das postoperative Outcome hat. Einige Studien verdeutlichen zudem, dass es nach Reposition, insbesondere bei Vorliegen gewisser Risiko- und Instabilitätsfaktoren, ohnehin zur sekundären Dislokation kommt, sodass die generelle Notwendigkeit der Reposition vor Gipsanlage sowohl vor einer operativen als auch vor einer konservativen Weiterbehandlung angezweifelt werden muss. N2 - The distal radius fracture is one of the most common fractures in Germany, with an increase in incidence with age and an emphasis on the female sex. There is an increasing trend towards surgical treatment, above all treatments using locking plate systems. Prior to planned surgical treatment, unstable, distal radius fractures are usually reduced in a closed manner as part of the initial treatment and are retained in a plaster cast. The aim of the present monocentric, prospective randomized study with two study groups was to find out whether omitting reduction before planned surgery has a negative effect on the pain level in the preoperative phase and whether the dislocation has disadvantages with regard to the median nerve in terms of traction damage and with regard to the clinical and radiological healing result. The study showed that the sensation of pain during preoperative plaster treatment was independent of previous reduction. For the primary endpoint on day 1 after acute treatment, statistically significant non-inferiority of the group without reduction compared to the group with reduction was demonstrated. The same was true for day 2, both for absolute pain levels and pain relief. The omission of the reduction also had no adverse effects on the median nerve. The same was shown for the clinical and radiological healing results. For the functional DASH and Krimmer scores, statistically significant non-inferiority of the group without reduction was also demonstrated one year postoperatively. These findings confirm the results of various studies in the literature to the effect that omitting reduction has no detrimental effects on the postoperative outcome. Some studies also make it clear that secondary dislocation occurs anyway after reduction, especially in the presence of certain risk and instability factors, so that the general necessity of reduction prior to plaster application must be questioned both before surgical and conservative further treatment. KW - distale Radiusfraktur KW - Reposition KW - geschlossene präoperative Reposition KW - präoperatives Schmerzniveau KW - distale instabile Radiusfraktur KW - preoperative closed reduction KW - preoperative pain level KW - unstable distal radius fracture Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-363882 N1 - Erstellung der Disseration an folgendem Institut: Abteilung für Orthopädie und Unfallchirurgie Caritas Krankenhaus Bad Mergentheim Lehrkrankenhaus der Universität Würzburg ER - TY - THES A1 - von der Heide, Julia Magdalena T1 - Ist eine Berechnung der Geometrie der Halswirbelkörper anhand ihrer Morphologie im Kindesalter und somit eine Individualisierung der CVM-Methode möglich? T1 - Is it possible to calculate the geometry of the cervical vertebral bodies based on their morphology in childhood and thus individualize the CVM method? N2 - Ziel der vorliegenden Studie war es zu untersuchen, ob anhand geometrischer Merkmale der HWK im Kindesalter eine sichere individuelle Vorhersage der Morphologie der HWK zum Ende der Entwicklung möglich ist. Hierdurch könnte eine Individualisierung der CVM-Methode und somit eine Einschätzung des bereits verstrichenen Wachstums erfolgen. Zu diesem Zweck wurden insgesamt 1377 FRS-Aufnahmen von 267 Patienten – 110 weibliche und 157 männliche – aus dem Archiv der Poliklinik für Kieferorthopädie des Universitätsklinikums Würzburg digitalisiert und untersucht. Die HWK wurden im Programm OnyxCeph (Herst.: Image Instruments GmbH) quantifiziert und die berechneten Werte mit der Software SPSS statistisch ausgewertet. Mittels linearer Regressionen wurde versucht, anhand der Morphologie der Wirbelkörper vor dem puberalen Wachstumsschub auf die Geometrie der HWK im Erwachsenenalter zu schließen. Zur Illustrierung wurden Streudiagramm und die dazugehörigen Abfolgen von Röntgenbildern dargestellt. Eine Schätzung der Geometrie der HWK im Erwachsenenalter würde bei den separat betrachteten Parametern und bei einer gemeinsamen Betrachtung der Parameter kaum zu korrekten Einschätzungen führen. Die Streudiagramme mit den Bilderabfolgen stützen diese These ebenfalls und illustrieren die mögliche Fehleinschätzung der Geometrie. Die Ergebnisse der Studie zeigen erneut, dass die Geometrie der HWK im Erwachsenenalter sehr variabel ist, wie komplex die Entwicklung der HWK ist und dass anhand ihrer Geometrie im Kindesalter keine sichere Einschätzung der skelettalen Reife möglich ist. Eine Individualisierung der CVM-Methode ist anhand der in dieser Studie untersuchten Parameter nicht möglich. Somit lässt sich schlussfolgern, dass die CVM-Methode nicht als alleinige Methode zur präzisen skelettalen Alterseinschätzung verlässlich genutzt werden kann, sondern für eine sichere Beurteilung weitere Reifeindikatoren hinzugezogen werden sollten. Allerdings sollten hierzu zusätzliche radiologische Untersuchungen, wie beispielsweise die Handröntgenaufnahme, nur dann durchgeführt werden, wenn diese dem ALARA-Prinzip entsprechen. N2 - The aim of the present study was to investigate whether a reliable individual prediction of the morphology of the cervical vertebral bodies at the end of development is possible based on their geometric features in childhood. This could allow the CVM method to be individualized and thus an assessment of the growth that has already occurred. For this purpose, a total of 1377 FRS images of 267 patients - 110 female and 157 male - from the archive of the Department of Orthodontics at the University Hospital of Würzburg were digitized and examined. The cervical vertebrae were quantified using the OnyxCeph program and the calculated values were statistically evaluated using the SPSS software. Through linear regressions an attempt was made to use the morphology of the cervical vertebral bodies before the pubertal growth spurt to draw conclusions about the geometry of the cervical vertebrae in adulthood. A scatter diagram and the associated sequences of X-ray images were displayed to illustrate this. An estimate of the geometry of the cervical vertebral bodies in adulthood would hardly lead to correct assessments wheter the parameters were considered separately or together. The scatter diagrams with the image sequences also support this thesis and illustrate the possible misjudgement of the geometry. The results of the study show once again the geometrical variability and the complexity of the development of the cervical vertebral bodies, which makes it impossible to give a reliable assessment of skeletal maturity based on its geometry in childhood. It is not possible to individualize the CVM method based on the parameters examined in this study. It can therefore be concluded that the CVM method cannot be used reliably as the sole method for precise skeletal age assessment, but that further maturity indicators should be involved for a reliable assessment. However, additional radiological examinations, such as hand X-rays, should only be carried out if they comply with the ALARA principle. KW - Skelett KW - CVM-Methode KW - Altersbestimmung Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360753 ER - TY - THES A1 - Krings, Moritz T1 - Universitäre Psychiatrie um 1900 : Die Anfangsjahre der psychiatrischen Klinik in Würzburg T1 - University psychiatry around 1900 : The early years of the psychiatric clinic in Würzburg N2 - Ende des 19. Jahrhunderts standen sich in Deutschland zwei verschiedene Arten psychiatrischer Institutionen gegenüber, die Anstaltspsychiatrien auf der einen, die universitären psychiatrischen Kliniken auf der anderen Seite. Die psychiatriehistorische Forschung widmete sich überwiegend psychiatrischen Anstalten während Kliniken hier unterrepräsentiert sind. Die vorliegende Arbeit möchte zur historischen Kenntnis universitärer psychiatrischer Einrichtungen beitragen. Hierzu werden die Charakteristika einer psychiatrischen Klinik um 1900 anhand des Beispiels der psychiatrischen Klinik der Universität Würzburg betrachtet. Der Fokus liegt hierbei neben Lage und Aufbau der Klinik sowie deren Personal auf den drei Bereichen Patient*innen, Forschung und Lehre. N2 - At the end of the 19th century, there were two different types of psychiatric institutions in Germany: asylums on the one hand and university psychiatric clinics on the other. Research into the history of psychiatry has mainly focused on asylums, while clinics are underrepresented. This study aims to contribute to the historical knowledge of university psychiatric institutions. To this end, the characteristics of a psychiatric clinic around 1900 are examined using the example of the psychiatric clinic at the University of Würzburg. In addition to the location and structure of the clinic and its staff, the focus is on the three main topics of patients, research and teaching. KW - Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Psychiatrie KW - Rieger, Konrad KW - Psychiatriegeschichte KW - Universitäre Psychiatrie KW - History of Psychiatry KW - Wuerzburg KW - Clinical psychiatry KW - University of Wuerzburg KW - Würzburg Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-361407 ER - TY - THES A1 - Gaballa, Abdallah Hatem Hassan Hosny Ahmed T1 - PAF1c drives MYC-mediated immune evasion in pancreatic ductal adenocarcinoma T1 - PAF1c treibt die MYC-vermittelte Immunevasion im duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse an N2 - The expression of the MYC proto-oncogene is elevated in a large proportion of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Previous findings in PDAC have shown that this increased MYC expression mediates immune evasion and promotes S-phase progression. How these functions are mediated and whether a downstream factor of MYC mediates these functions has remained elusive. Recent studies identifying the MYC interactome revealed a complex network of interaction partners, highlighting the need to identify the oncogenic pathway of MYC in an unbiased manner. In this work, we have shown that MYC ensures genomic stability during S-phase and prevents transcription-replication conflicts. Depletion of MYC and inhibition of ATR kinase showed a synergistic effect to induce DNA damage. A targeted siRNA screen targeting downstream factors of MYC revealed that PAF1c is required for DNA repair and S-phase progression. Recruitment of PAF1c to RNAPII was shown to be MYC dependent. PAF1c was shown to be largely dispensable for cell proliferation and regulation of MYC target genes. Depletion of CTR9, a subunit of PAF1c, caused strong tumor regression in a pancreatic ductal adenocarcinoma model, with long-term survival in a subset of mice. This effect was not due to induction of DNA damage, but to restoration of tumor immune surveillance. Depletion of PAF1c resulted in the release of RNAPII with transcription elongation factors, including SPT6, from the bodies of long genes, promoting full-length transcription of short genes. This resulted in the downregulation of long DNA repair genes and the concomitant upregulation of short genes, including MHC class I genes. These data demonstrate that a balance between long and short gene transcription is essential for tumor progression and that interference with PAF1c levels shifts this balance toward a tumor-suppressive transcriptional program. It also directly links MYC-mediated S-phase progression to immune evasion. Unlike MYC, PAF1c has a stable, known folded structure; therefore, the development of a small molecule targeting PAF1c may disrupt the immune evasive function of MYC while sparing its physiological functions in cellular growth. N2 - Die Expression des MYC-Proto-Onkogens ist bei einem großen Teil der Patienten mit duktalem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) erhöht. Bisherige Erkenntnisse in der Erforschung des ankreaskarzinoms zeigen, dass die erhöhte MYCExpression die Umgehung des Immunsystems bewirkt und die Progression der S-Phase fördert. Wie diese Funktionen vermittelt werden und ob ein nachgeschalteter Faktor von MYC für diese Funktion verantwortlich ist, blieb jedoch bisher ungeklärt. Jüngste Studien zur Identifizierung des MYC-Interaktoms haben ein sehr komplexes Netzwerk an Interaktionspartnern von MYC aufgedeckt, was die Notwendigkeit unterstreicht, die onkogenen Eigenschaften von MYC und seinen Interaktionspartnern unvoreingenommen und genau zu untersuchen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass MYC die genomische Stabilität während der S-Phase herstellt und Konflikte zwischen Transkription und Replikation verhindert. Die Depletion von MYC und die Hemmung der ATR-Kinase zeigten bei der Induktion von DNA Schäden eine synergistische Wirkung. Ein siRNA-Screen, der Gene beinhaltete, die MYC nachgeschaltet sind, ergab, dass PAF1c für die DNA-Reparatur und die S-PhasenProgression erforderlich ist. Es zeigte sich außerdem, dass die Rekrutierung von PAF1c an RNAPII von MYC abhängig ist. Für die Zellproliferation und die Regulierung von MYCZielgenen ist PAF1c jedoch weitgehend entbehrlich. Es konnte gezeigt werden, dass die Depletion von CTR9, einer Untereinheit von PAF1c, in einem murinen Modell des duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse zu einer starken Tumorregression mit langfristigem Überleben einiger Mäuse führte. Diese Wirkung war nicht auf die Induktion von DNA-Schäden zurückzuführen, sondern auf die Wiederherstellung der Immunüberwachung des Tumors. Die Deletion von PAF1c führte zu einer Umverteilung von RNAPII und Trankriptionselongationsfaktoren wie SPT6, von langen Genen hin zu kurzen Genen. Dadurch wurden lange Gene wie zum Beispiel DNA Reparaturgene nicht vollständig transkribiert, kurze Gene wie MHC-Klasse-I-Gene hingegen schon. Diese Daten zeigen, dass ein Gleichgewicht zwischen der Transkription langer und kurzer Gene für die Tumorprogression wichtig ist und dass eine Verminderung der PAF1c-Konzentration dieses Gleichgewicht in Richtung eines tumorsuppressiven Transkriptionsprogramms verschiebt. Außerdem besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der MYCvermittelten S-Phasen-Progression und der Umgehung des Immunsystems. Im Gegensatz zu MYC verfügt PAF1c über eine stabile und gut bekannte gefaltete Struktur. Daher könnte die Entwicklung eines kleinen Moleküls, das PAF1c hemmt, die Funktion von MYC zur Umgehung des Immunsystems stören und gleichzeitig seine physiologischen Funktionen für das Zellwachstum nicht beeinträchtigen. KW - Myc KW - Transkription KW - PAF1c KW - Transcription elongation KW - Immune evasion KW - Immunevasion Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360459 ER - TY - THES A1 - Polzin, Charlotte T1 - Entwicklung eines Screeningverfahrens für Linezolid-resistente Enterokokken und Aufnahme der Prävalenz T1 - Development of a screening method for linezolid-resistant enterococci and determination of prevalence N2 - Enterokokken gehören zu den bedeutendsten nosokomialen Keimen. Die Verbreitung von Multiresistenzen bei diesen Keimen stellt das deutsche Gesundheitssystem aufgrund von wenigen verbleibenden Therapieoptionen von Infektionen vor große Probleme. Die KRINKO des Robert-Koch-Instituts empfiehlt als mögliche Präventionsmaßnahme ein regelmäßiges Screening auf Enterokokken mit Vancomycin- bzw. Linezolid-Resistenzen. Ziel dieser Arbeit war es, ein kulturelles Screeningverfahren für Linezolid-resistente Enterokokken (LRE) zu entwickeln und dieses anschließend im Routinescreening des Universitätsklinikums Würzburg zu etablieren. Es wurde ein Verfahren entwickelt, welches sich aus einem Anreicherungsschritt mit 3 mg/l Linezolid versetzter selektiver Enterococcosel-Bouillon und einer anschließenden Subkultivierung auf Linezolid-Enterococcosel-Agar mit 4 mg/l Linezolid zusammensetzt. In einer Simulation von klinischen Bedingungen zeigte sich eine gute Sensitivität und Spezifität. Das entwickelte Screeningverfahren wurde mit einem geringen Sensitivitätsverlust und ohne zusätzliche Belastung für die Patienten in das bestehende Routinescreening für Vancomycin-resistente Enterokokken des Universitätsklinikums Würzburg eingegliedert. Die nachgewiesen LRE zeigten unterschiedliche Resistenzmechanismen, wobei bei dem Großteil der Isolate Resistenzgene nachgewiesen werden konnten. Des Weiteren zeigte sich ein breit gestreuter genetischer Hintergrund. Viele der Isolate gehörten genetischen Gruppen an, welche bisher kaum in hospitalisierten Patienten nachgewiesen wurden. Durch die labortechnische Weiterentwicklung von Screeningverfahren für LRE können diese möglicherweise bald routinemäßig in vielen Kliniken etabliert werden. N2 - Enterococci are one of the most important nosocomial pathogens. The spread of multiresistance in these pathogens poses a major problem for the German healthcare system due to the few remaining treatment options for infections. The Robert Koch Institute's KRINKO recommends regular screening for enterococci with vancomycin or linezolid resistance as a possible preventive measure. The aim of this work was to develop a cultural screening method for linezolid-resistant enterococci (LRE) and to establish it in routine screening at the University Hospital of Würzburg. A procedure was developed consisting of an enrichment step with 3 mg/l linezolid-added selective enterococcosel broth and a subsequent subcultivation on linezolid-enterococcosel agar with 4 mg/l linezolid. A simulation of clinical conditions showed good sensitivity and specificity. The developed screening method was integrated into the existing routine screening for vancomycin-resistant enterococci at the University Hospital of Würzburg with little loss of sensitivity and no additional burden for patients. The detected LRE showed different resistance mechanisms, with resistance genes being detected in the majority of isolates. In addition, a broad genetic background was found. Many of the isolates belonged to genetic groups that have rarely been detected in hospitalized patients. With further development of laboratory screening methods for LRE, it may soon be possible to establish them routinely in many hospitals. KW - Enterococcus KW - Linezolid KW - Multidrug-Resistenz KW - Linezolid-resistente Enterokokken KW - linezolid-resistant enterococci KW - Screeningverfahren KW - screening method KW - Screening Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370665 ER - TY - JOUR A1 - Elliot, Perry M. A1 - Germain, Dominique P. A1 - Hilz, Max J. A1 - Spada, Marco A1 - Wanner, Christoph A1 - Falissard, Bruno T1 - Why systematic literature reviews in Fabry disease should include all published evidence JF - European Journal of Medical Genetics N2 - Fabry disease is an X-linked inherited, progressive disorder of lipid metabolism resulting from the deficient activity of the enzyme α-galactosidase. Enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant agalsidase, with intravenous infusions of either agalsidase beta or agalsidase alfa, is available and clinical experience now exceeds 15 years. There are very few randomised, placebo-controlled clinical trials evaluating the outcomes of ERT. Data are often derived from observational, registry-based studies and case reports. Pooled analysis of data from different sources may be limited by the heterogeneity of the patient populations, outcomes and treatment. Therefore, comprehensive systematic literature reviews of unpooled data are needed to determine the effects of ERT on disease outcomes. A systematic literature search was conducted in the Embase and PubMed (MEDLINE) databases to retrieve original articles that evaluated outcomes of ERT in patients with Fabry disease; the outcome data were analysed unpooled. The literature analysis included the full range of published literature including observational studies and case series/case reports. Considerable heterogeneity was found among the studies, with differences in sample size, statistical methods, ERT regimens and patient demographic and clinical characteristics. We have demonstrated the value of performing an unpooled systematic literature review of all published evidence of ERT outcomes in Fabry disease, highlighting that in a rare genetic disorder like Fabry disease, which is phenotypically diverse, different patient populations can require different disease management and therapeutic goals depending on age, genotype, and disease severity/level of organ involvement. In addition, these findings are valuable to guide the design and reporting of new clinical studies. KW - Fabry disease KW - enzyme replacement therapy KW - systematic literature review Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-226654 VL - 62 ER - TY - JOUR A1 - Sondermann, Wiebke A1 - Utikal, Jochen Sven A1 - Enk, Alexander H. A1 - Schadendorf, Dirk A1 - Klode, Joachim A1 - Hauschild, Axel A1 - Weichenthal, Michael A1 - French, Lars E. A1 - Berking, Carola A1 - Schilling, Bastian A1 - Haferkamp, Sebastian A1 - Fröhling, Stefan A1 - von Kalle, Christof A1 - Brinker, Titus J. T1 - Prediction of melanoma evolution in melanocytic nevi via artificial intelligence: A call for prospective data JF - European Journal of Cancer N2 - Recent research revealed the superiority of artificial intelligence over dermatologists to diagnose melanoma from images. However, 30–50% of all melanomas and more than half of those in young patients evolve from initially benign lesions. Despite its high relevance for melanoma screening, neither clinicians nor computers are yet able to reliably predict a nevus’ oncologic transformation. The cause of this lies in the static nature of lesion presentation in the current standard of care, both for clinicians and algorithms. The status quo makes it difficult to train algorithms (and clinicians) to precisely assess the likelihood of a benign skin lesion to transform into melanoma. In addition, it inhibits the precision of current algorithms since ‘evolution’ image features may not be part of their decision. The current literature reveals certain types of melanocytic nevi (i.e. ‘spitzoid’ or ‘dysplastic’ nevi) and criteria (i.e. visible vasculature) that, in general, appear to have a higher chance to transform into melanoma. However, owing to the cumulative nature of oncogenic mutations in melanoma, a more fine-grained early morphologic footprint is likely to be detectable by an algorithm. In this perspective article, the concept of melanoma prediction is further explored by the discussion of the evolution of melanoma, the concept for training of such a nevi classifier and the implications of early melanoma prediction for clinical practice. In conclusion, the authors believe that artificial intelligence trained on prospective image data could be transformative for skin cancer diagnostics by (a) predicting melanoma before it occurs (i.e. pre-in situ) and (b) further enhancing the accuracy of current melanoma classifiers. Necessary prospective images for this research are obtained via free mole-monitoring mobile apps. KW - melanoma KW - skin cancer KW - artificial Intelligence KW - deep learning KW - prediction Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-239263 VL - 119 ER - TY - THES A1 - Danner, Elisabeth T1 - Systolische Ejektionszeit - Referenzwerte und Einfluss kardiovaskulärer Risikofaktoren in einer populationsbasierten Kohortenstudie T1 - Systolic ejection time - Reference values and impact of cardiovascular risk factors in a population-based cohort study N2 - Die systolische Ejektionszeit (SET) und die prä-Ejektionszeit (pET) sind Zeitintervalle, die sich zuverlässig mittels transthorakaler Echokardiographie erheben lassen und wichtige Aspekte in der kardialen Leistungsdiagnostik abbilden. Gleichwohl gibt es bislang für diese systolischen Zeitintervalle keine Normwerte. Die vorliegende Arbeit analysierte echokardiographische Daten von 4965 ProbandInnen der STAAB-Studie, einer umfänglich phänotypisierten populationsbasierten Kohortenstudie mit dem Ziel der Erstellung von Normwerten für die systolischen Zeitintervalle sowie der Identifizierung und Quantifizierung ihrer Determinanten mittels multivariable Regressionsanalysen. Aufgrund der starken Abhängigkeit der SET von der Herzfrequenz wurde die herzfrequenzkorrigierte SETc eingeführt, die in Anlehnung an die QTc-Zeit nach Fridericia berechnet wurde ("SET" /∛("RR-Intervall" )). Die Normwerte wurden anhand der gesunden Untergruppe (definiert durch Abwesenheit von kardiovaskulären Risikofaktoren oder Erkrankungen; N=966) aus STAAB generiert. Dem starken Einfluss von Geschlecht und Alter wurde dabei Rechnung getragen, indem für SET, SETc und pET alters- und geschlechtsspezifische Referenzwerte berechnet wurden. SETc war stark korreliert mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion sowie enddiastolischem Volumen und Schlagvolumen. Zudem zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang von SETc mit spezifischen Markern der Nachlast (Ea und Ees). Aus der großen Liste der klinischen Marker, die in STAAB erhoben wurden, ergab sich eine größere Anzahl von Einflussfaktoren. Bedeutsame Determinanten der systolischen Zeitintervalle waren insbesondere das metabolische Syndrom (sowie dessen Komponenten), das Rauchverhalten und die Einnahme von β Blockern. Die Ergebnisse zeigen, dass die systolischen Zeitintervalle, insbesondere SETc, reliable Informationen über das kardiale Kontraktionsverhalten liefern können. Derzeit werden neue Substanzklassen untersucht, die unter anderem über die Modifizierung von SET wirken sollen. Hier zu nennen sind insbesondere Myosin-Aktivatoren bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion wie zum Beispiel Omecamtiv Mecarbil oder Myosin-Inhibitoren bei Hypertropher Obstruktiver Kardiomyopathie. Die hierzu laufenden Studien betrachten auch die Effekte dieser Medikamente auf die systolischen Zeitintervalle als bedeutsame Surrogate der klinischen Effekte und letztlich der Prognose. Die nun vorliegenden Normwerte dieser Zeitintervalle erlauben es, die pathologisch veränderten Werte bei diesen spezifischen Krankheitsbildern und klinischen Studien besser einzuordnen und zu verstehen. N2 - The systolic ejection time (SET) and the pre-ejection time (pET) are time intervals that can be reliably recorded using transthoracic echocardiography and represent important aspects in cardiac performance diagnostics. However, there are currently no standard values for these systolic time intervals. The present research paper analyzed echocardiographic data from 4965 subjects from the STAAB study, a comprehensively characterized population-based cohort study with the aim of establishing standard values for the systolic time intervals and identifying and quantifying their determinants using multivariable regression analyses. Due to the strong dependency of SET on heart rate, the heart rate-corrected SETc was introduced which was calculated based on the QTc-time according to Fridericia ("SET" /∛("RR-Intervall" )). The standard values were generated from the STAAB study based on the healthy subgroup (defined by the absence of cardiovascular risk factors or diseases; N=966). Regarding the strong influence of gender and age, specific reference values for SET, SETc and pET implying gender and age affection were calculated. SETc was strongly correlated with left ventricular ejection fraction as well as end-diastolic volume and stroke volume. In addition, there was a notable correlation between SETc and specific markers of afterload (Ea and Ees). The large list of clinical markers collected in STAAB resulted in a number of affecting factors. Significant determinants of the systolic time intervals were in particular the metabolic syndrome (and its components), smoking behavior and the use of β-blockers. The results show that the systolic time intervals, especially SETc, can provide reliable information about cardiac contraction. New classes of substances are currently being investigated, which are supposed to work, among other things, by modifying SET. In particular, myosin activators in heart failure with reduced ejection fraction such as Omecamtiv Mecarbil or myosin inhibitors in hypertrophic obstructive cardiomyopathy should be mentioned here. The current studies also consider the effects of these drugs on the systolic time intervals as important surrogates of the clinical effects and the prognosis. The standard values for these time intervals enable better classifiying and unterstanding pathologically changed values in these specific disease pattern and clinical studies. KW - Referenzwert KW - Herzinsuffizienz KW - Risikofaktor KW - Systolische Ejektionszeit KW - kardiovaskuläre Risikofaktoren Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370480 ER - TY - THES A1 - Engelbrecht, Elisabeth T1 - Retrospektive Auswertung des Therapieerfolges einer PTCD-Anlage bei Insuffizienz der Pankreatojejunostomie nach Pankreaskopfresektionen T1 - Retrospective evaluation of effective treatment of biliopancreatic fistulas due to leakage of the pancreatojejunostomy after pancreatic head resection by transhepatic biliary drainage N2 - Trotz stetiger Weiterentwicklung und Verbesserungen in chirurgischen Anastomosetechniken treten postoperative Pankreasfisteln (POPF) in 20 - 25 % der Patienten und Patientinnen als Komplikation nach partieller Pankreatikoduodenektomie (PPD) auf. Kommt es zu einer kombinierten Leckage aus Gallen- und Pankreassekret, wurde in dieser Arbeit die Definition einer komplizierten POPF (CPPF) eingeführt, welche eine seltene, aber schwerwiegende und gefährliche postoperative Komplikation darstellt. Neben einer Relaparotomie kann eine Restpankreatektomie als ultima ratio zur Beherrschung dieser schweren Komplikation notwendig werden, welche mit einer Mortalität von 50 % verbunden ist. Die Internationale Studiengruppe der Pankreaschirurgie (ISGPS) entwickelte ein Klassifikationssystem für POPF, welches auf Abweichungen der üblichen postoperativen Behandlungsstrategie beruht. Jedoch wurden keine spezifischen Behandlungsalgorithmen bzw. Therapiekonzepte, insbesondere im Falle einer CPPF, vorgeschlagen. In dieser Arbeit soll die therapeutische Effektivität einer perkutanen transhepatischen Cholangiodrainage (PTCD) bei Patienten und Patientinnen mit einer CPPF evaluiert werden. Dazu wurde eine retrospektive Analyse an Patienten und Patientinnen durchgeführt, welche eine CPPF nach PPD entwickelten. Die Patienten und Patientinnen wurden hinsichtlich der gewählten Behandlungsstrategie, des Outcomes, postoperativer Komplikationen nach Clavien-Dindo-Klassifikation, des CCI (Comprehensive Complication Index), der 30- und 90-Tage-Mortalität sowie Restpankreatektomie, postoperativer Arrosionsblutungen und der Hospitalisierungsdauer nach Behandlung einer CPPF analysiert. Zwischen 2007 und 2018 entwickelten 56 (19,1 %) von insgesamt 293 Patienten und Patientinnen eine relevante POPF (ISGPS Grad B/C) nach einer Pankreaskopfresektion. Darunter wurden 17 Patienten und Patientinnen mit einer komplizierten POPF (CPPF) identifiziert. 11 Patienten und Patientinnen erhielten als Behandlung eine PTCD und sechs Patienten und Patientinnen erhielten eine chirurgisch eingebrachte transhepatische Cholangiodrainage (CTCD) im Rahmen eines Revisionseingriffes. Es wurde keine Restpankreatektomie oder Reoperation nach einer initialen PTCD Therapie notwendig. In 4 von 17 Fällen kam es zu postoperativen Blutungen nach Einbringen einer transhepatischen Cholangiodrainage, der mediane CCI lag bei 44 ± 17,3, die mediane Hospitalisierungsdauer betrug 36 ± 19,2 Tage, die 30-Tage-Mortalität war 0 % und die 90-Tage-Mortalität 17,7 %. Es wurde kein Sterbefall in Verbindung mit einer PTCD beobachtet. Mit Hilfe dieser Studie kann gezeigt werden, dass eine PTCD eine praktikable, sichere und effektive Behandlungsoption für Patienten und Patientinnen mit einer CPPF bietet. Die Separierung von Galle und Pankreassaft stellt eine neuartige Behandlungsoption in ausgewählten Patienten und Patientinnen mit ausreichend drainierter CPPF nach PPD dar. N2 - Despite continuous advancements and improvements in surgical anastomosis techniques, postoperative pancreatic fistulas (POPF) occur as complications in 20-25 % of patients after partial pancreaticoduodenectomy (PPD). In cases of combined leakage of bile and pancreatic secretions, this work introduces the definition of a complicated POPF (CPPF), which is a rare but severe and dangerous postoperative complication. Besides a relaparotomy, a remaining pancreatectomy may be necessary as a last resort to control this severe complication, which is associated with a mortality rate of 50 %. The International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS) developed a classification system for POPF based on deviations from the usual postoperative treatment strategy. However, no specific treatment algorithms or therapeutic concepts, especially in the case of a CPPF, have been proposed. This study aims to evaluate the therapeutic effectiveness of percutaneous transhepatic biliary drainage (PTCD) in patients with a CPPF. For this purpose, a retrospective analysis was conducted on patients who developed a CPPF after PPD. The patients were analyzed regarding the chosen treatment strategy, outcome, postoperative complications according to the Clavien-Dindo classification, the Comprehensive Complication Index (CCI), the 30- and 90-day mortality rates, as well as remaining pancreatectomy, postoperative erosive bleeding and hospitalization duration after treatment of a CPPF. Between 2007 and 2018, 56 (19.1%) out of a total of 293 patients developed a relevant POPF (ISGPS Grade B/C) after pancreatic head resection. Among them, 17 patients with a complicated POPF (CPPF) were identified. Eleven patients received PTCD as treatment, and six patients received surgically placed transhepatic biliary drainage (CTCD) as part of a revision procedure. No remaining pancreatectomy or reoperation was necessary after initial PTCD therapy. In 4 out of 17 cases, postoperative bleeding occurred after the introduction of a transhepatic biliary drainage; the median CCI was 44 ± 17.3, the median hospitalization duration was 36 ± 19.2 days, the 30-day mortality was 0%, and the 90-day mortality was 17.7%. No deaths associated with PTCD were observed. This study demonstrates that PTCD offers a feasible, safe and effective treatment option for patients with a CPPF. The separation of bile and pancreatic juice presents an innovative treatment option in selected patients with adequately drained CPPF after PPD. KW - Bauchspeicheldrüsenkrebs KW - Postoperative Komplikation KW - Pankreasfistel KW - PTCD KW - postoperative Pankreasfistel KW - Anastomoseninsuffizienz Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370395 ER - TY - JOUR A1 - Franke, Barbara A1 - Michelini, Giorgia A1 - Asherson, Philip A1 - Banaschewski, Tobias A1 - Bilbow, Andrea A1 - Buitelaar, Jan K. A1 - Cormand, Bru A1 - Faraone, Stephen V. A1 - Ginsberg, Ylva A1 - Haavik, Jan A1 - Kuntsi, Jonna A1 - Larsson, Henrik A1 - Lesch, Klaus-Peter A1 - Ramos-Quiroga, J. Antoni A1 - Réthelyi, János M. A1 - Ribases, Marta A1 - Reif, Andreas T1 - Live fast, die young? A review on the developmental trajectories of ADHD across the lifespan JF - European Neuropsychopharmacology N2 - Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is highly heritable and the most common neurodevelopmental disorder in childhood. In recent decades, it has been appreciated that in a substantial number of cases the disorder does not remit in puberty, but persists into adulthood. Both in childhood and adulthood, ADHD is characterised by substantial comorbidity including substance use, depression, anxiety, and accidents. However, course and symptoms of the disorder and the comorbidities may fluctuate and change over time, and even age of onset in childhood has recently been questioned. Available evidence to date is poor and largely inconsistent with regard to the predictors of persistence versus remittance. Likewise, the development of comorbid disorders cannot be foreseen early on, hampering preventive measures. These facts call for a lifespan perspective on ADHD from childhood to old age. In this selective review, we summarise current knowledge of the long-term course of ADHD, with an emphasis on clinical symptom and cognitive trajectories, treatment effects over the lifespan, and the development of comorbidities. Also, we summarise current knowledge and important unresolved issues on biological factors underlying different ADHD trajectories. We conclude that a severe lack of knowledge on lifespan aspects in ADHD still exists for nearly every aspect reviewed. We encourage large-scale research efforts to overcome those knowledge gaps through appropriately granular longitudinal studies. KW - developmental trajectory KW - treatment KW - comorbidity KW - cognitive impairment KW - genetics KW - adult-onset ADHD Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-228407 VL - 28 ER - TY - JOUR A1 - Estes, Chris A1 - Anstee, Quentin M. A1 - Arias-Loste, Maria Teresa A1 - Bantel, Heike A1 - Bellentani, Stefano A1 - Caballeria, Joan A1 - Colombo, Massimo A1 - Craxi, Antonio A1 - Crespo, Javier A1 - Day, Christopher P. A1 - Eguchi, Yuichiro A1 - Geier, Andreas A1 - Kondili, Loreta A. A1 - Kroy, Daniela C. A1 - Lazarus, Jeffrey V. A1 - Loomba, Rohit A1 - Manns, Michael P. A1 - Marchesini, Giulio A1 - Nakajima, Atsushi A1 - Negro, Francesco A1 - Petta, Salvatore A1 - Ratziu, Vlad A1 - Romero-Gomez, Manuel A1 - Sanyal, Arun A1 - Schattenberg, Jörn M. A1 - Tacke, Frank A1 - Tanaka, Junko A1 - Trautwein, Christian A1 - Wei, Lai A1 - Zeuzem, Stefan A1 - Ravazi, Homie T1 - Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016–2030 JF - Journal of Hepatology N2 - Background & Aims Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) are increasingly a cause of cirrhosis and hepatocellular carcinoma globally. This burden is expected to increase as epidemics of obesity, diabetes and metabolic syndrome continue to grow. The goal of this analysis was to use a Markov model to forecast NAFLD disease burden using currently available data. Methods A model was used to estimate NAFLD and NASH disease progression in eight countries based on data for adult prevalence of obesity and type 2 diabetes mellitus (DM). Published estimates and expert consensus were used to build and validate the model projections. Results If obesity and DM level off in the future, we project a modest growth in total NAFLD cases (0–30%), between 2016–2030, with the highest growth in China as a result of urbanization and the lowest growth in Japan as a result of a shrinking population. However, at the same time, NASH prevalence will increase 15–56%, while liver mortality and advanced liver disease will more than double as a result of an aging/increasing population. Conclusions NAFLD and NASH represent a large and growing public health problem and efforts to understand this epidemic and to mitigate the disease burden are needed. If obesity and DM continue to increase at current and historical rates, both NAFLD and NASH prevalence are expected to increase. Since both are reversible, public health campaigns to increase awareness and diagnosis, and to promote diet and exercise can help manage the growth in future disease burden. Lay summary Non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis can lead to advanced liver disease. Both conditions are becoming increasingly prevalent as the epidemics of obesity and diabetes continue to increase. A mathematical model was built to understand how the disease burden associated with non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis will change over time. Results suggest increasing cases of advanced liver disease and liver-related mortality in the coming years. KW - burden of disease KW - cardiovascular disease KW - health care resource utilization KW - metabolic syndrome KW - NAFLD KW - NASH KW - cirrhosis KW - HCC KW - diabetes mellitus KW - obesity Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-227286 VL - 69 ER - TY - THES A1 - Bredemeyer, Cynthia Natascha T1 - Akademisierung und Professionalisierung der Zahnheilkunde, insbesondere der Zahnchirurgie, in Würzburg und Unterfranken im 19. Jahrhundert T1 - The dental surgical instrument collection of the Juliusspital in Würzburg: The professionalization of dentistry, especially the dental surgery in 19th century Würzburg and Franconia / Bavaria N2 - Die Arbeit befasst sich mit der Akademisierung und Professionalisierung der Zahnheilkunde, insbesondere der Zahnchirurgie, in Würzburg und Unterfranken im 19. Jahrhundert. Dies wurde insbesondere anhand des zahnchirurgischen Teils der Lehrchirurgischen Instrumentensammlung der Universität Würzburg bzw. des Juliusspitals erforscht. Der zahnchirurgische Teil der Instrumentensammlung war bisher noch nicht erforscht worden und besteht aktuell aus 34+1 Instrumenten, die für diese Arbeit komplett katalogisiert wurden. Für die Entwicklung der Instrumente im Verlauf des 19. Jahrhunderts wurde die Provenienz der Teilsammlung ergründet und diese in den Kontext der Akademisierungsbewegung des 19. Jahrhunderts eingeordnet. Die Forschung wurde anhand der tatsächlich in der Praxis tätigen und nach und nach akademisch ausgebildeten Personen nachvollzogen. Hierzu wurden neben den Instrumenten als Quelle die Adressbücher der Stadt Würzburg und die Matrikel-, Personal- und Vorlesungsverzeichnisse der Universität Würzburg des gesamten 19. Jahrhunderts systematisch durchgearbeitet. Außerdem wurden Lehrbücher aus dem nichtakademischen zahnchirurigischen Bereich (Bader) mit denen aus dem sich beginnenden akademischen Bereich analysiert. Anhand dieser Forschungsarbeit konnte dargelegt werden, dass die Zahnchirurgie sich analog zur Chiurgie aus dem handwerklichen Bereich abgekoppelt und nach und nach auf verschiedenen Stufen akademisiert hat. Die Zahnchirurgie hat sich "von unten nach oben" durch das Bestreben nichtakademisch ausgebildeter Menschen akademisiert. N2 - The thesis deals with the academization and professionalization of dentistry, especially dental surgery, in Würzburg and lower Franconia in the 19th century. This was researched in particular on the basis of the dental surgical part of the surgical instrument collection of the University of Würzburg and the Juliusspital. The dental surgical part of the instrument collection had not yet been researched and currently consists of 34+1 instruments, which were completely catalogued for this work. For the development of the instruments over the course of the 19th century, the provenance of the partial collection was investigated and placed in the context of the academization movement of the 19th century. The research was traced on the basis of the people who actually worked in the field and were gradually trained academically. In addition to the instruments as sources, the address books of the city of Würzburg and the matriculation, personnel and lecture directories of the University of Würzburg for the entire 19th century were systematically analyzed. In addition, textbooks from the non-academic dental surgery field (so called "Bader") were analyzed with those from the emerging academic field. On the basis of this research, it was possible to demonstrate that dental surgery, like surgery, separated itself from the craft sector and gradually became academicized at various stages. Dental surgery has developed and academized "from bottom up" due to efforts of non-academic trained people. KW - Zahnchirurgie KW - Akademisierung KW - Professionalisierung KW - Instrument KW - Lehrchirurgische Sammlung KW - Juliusspital Würzburg KW - 19. Jahrhundert Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-363878 ER - TY - THES A1 - Morabbian, Jasamin T1 - Etablierung von Stammzell-Sphäroiden mit inkorporierten Biokeramik-Partikeln zur Förderung der osteogenen Differenzierung T1 - Establishment of stem cell spheroids with incorporated bioceramic particles for the promotion of osteogenic differentiation N2 - In der vorliegenden Dissertationsarbeit wurden Sphäroide aus mesenchymalen Stammzellen aus dem Fettgewebe oder dem Knochenmark mittels der Micromold-Methode hergestellt. Den Sphäroiden wurden entweder Calciumphosphat- oder Calcium-Magnesium-Phosphat-Partikel hinzugefügt. Zum einen sollte überprüft werden, ob die Zugabe von Partikeln die osteogene Differenzierung der Sphäroide fördert und somit zur weiteren Entwicklung von körpereigenem Knochenersatzmaterial in der regenerativen Medizin beiträgt. Zum anderen sollte festgestellt werden, ob eine der beiden Biokeramiken hinsichtlich der osteogenen Differenzierung überlegen ist. N2 - In this dissertation, spheroids were produced from mesenchymal stem cells from adipose tissue or bone marrow using the micromold method. Either calcium phosphate or calcium magnesium phosphate particles were added to the spheroids. On the one hand, it was to be examined whether the addition of particles promotes the osteogenic differentiation of the spheroids and thus contributes to the further development of endogenous bone replacement material in regenerative medicine. Secondly, to determine whether one of the two bioceramics is superior in terms of osteogenic differentiation. KW - Stammzelle KW - Calciumphosphat KW - Spheroid KW - Knochenzement KW - Knochenersatzmaterial KW - Calcium-Magnesium-Phosphat Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-369256 ER - TY - JOUR A1 - Bugai, Andrii A1 - Quaresma, Alexandre J. C. A1 - Friedel, Caroline C. A1 - Lenasi, Tina A1 - Düster, Robert A1 - Sibley, Christopher R. A1 - Fujinaga, Koh A1 - Kukanja, Petra A1 - Hennig, Thomas A1 - Blasius, Melanie A1 - Geyer, Matthias A1 - Ule, Jernej A1 - Dölken, Lars A1 - Barborič, Matjaž T1 - P-TEFb Activation by RBM7 Shapes a Pro-survival Transcriptional Response to Genotoxic Stress JF - Molecular Cell N2 - DNA damage response (DDR) involves dramatic transcriptional alterations, the mechanisms of which remain ill defined. Here, we show that following genotoxic stress, the RNA-binding motif protein 7 (RBM7) stimulates RNA polymerase II (Pol II) transcription and promotes cell viability by activating the positive transcription elongation factor b (P-TEFb) via its release from the inhibitory 7SK small nuclear ribonucleoprotein (7SK snRNP). This is mediated by activation of p38MAPK, which triggers enhanced binding of RBM7 with core subunits of 7SK snRNP. In turn, P-TEFb relocates to chromatin to induce transcription of short units, including key DDR genes and multiple classes of non-coding RNAs. Critically, interfering with the axis of RBM7 and P-TEFb provokes cellular hypersensitivity to DNA-damage-inducing agents due to activation of apoptosis. Our work uncovers the importance of stress-dependent stimulation of Pol II pause release, which enables a pro-survival transcriptional response that is crucial for cell fate upon genotoxic insult. KW - Pol II elongation KW - Pol II pause release KW - P-TEFb KW - CDK9 KW - 7SK snRNP KW - RBM7 KW - genotoxic stress KW - DNA damage response KW - p38 MAP kinase KW - apoptosis Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-221726 VL - 74 ER - TY - THES A1 - Laqua, Caroline T1 - Association of myocardial tissue characteristics and functional outcome in biopsy-verified myocarditis assessed by cardiac magnetic resonance imaging T1 - Zusammenhänge zwischen geweblichen Eigenschaften des Myokards und funktionellem Outcome bei biopsie-verifizierter Myokarditis im Kardio-MRT N2 - The relation between LV function and cardiac MRI tissue characteristics in separate myocardial segments and their change over time has yet to be explored in myocarditis. Thus, our research aimed to investigate possible associations between global and regional myocardial T1 and T2 times and peak strain in patients with suspected myocarditis. From 2012 to 2015, 129 patients with clinically suspected myocarditis of the prospective, observational MyoRacer-Trial underwent systematic biventricular EMB at baseline and cardiac MRI at baseline and after three months as a follow-up. We divided the LV myocardium into 17 segments and estimated the segmental myocardial strain using FT. We registered T1 and T2 maps to the cine sequences and transferred the segmentations used for FT to ensure conformity of the myocardial segments. Multi-level multivariable linear mixed effects regression was applied to investigate the relation of segmental myocardial strain to relaxation times and their respective change from baseline to follow-up. We found a significant improvement in myocardial peak strain from baseline to follow-up (p < 0.001; all p-values given for likelihood ratio tests) and significant associations between higher T1 and T2 times and lower segmental myocardial peak strain (p ranging from < 0.001 to 0.049). E.g., regression coefficient (Reg. coef.) for segmental radial peak strain in short axis view (SRPS_SAX) and T1 time: -1.9, 95% CI (-2.6;-1.2) %/100 ms, p < 0.001. A decrease in T1 and T2 times from baseline to follow-up was also significantly related to a recovery of segmental peak strains (p ranging from < 0.001 to 0.050). E.g., Reg. coef. for SRPS_SAX per ΔT1: -1.8, 95% CI (-2.5;-1.0) %/100 ms, p < 0.001. Moreover, the higher the baseline T1 time, the more substantial the functional recovery from baseline to follow-up (p ranging from 0.004 to 0.042, e.g., for SRPS_SAX: Reg. coef. 1.3, 95% CI (0.4;2.1) %/100 ms, p 0.004). We did not find an effect modification by the presence of myocarditis in the EMB (p > 0.1). Our cross-sectional and longitudinal analyses provide evidence of dose-dependent correlations between T1 and T2 relaxation times and myocardial peak strain in patients with clinical presentation of myocarditis, regardless of the EMB result. Thus, assessing strain values and mapping relaxation times helps estimate the functional prognosis in patients with clinically suspected myocarditis. N2 - Die Zusammenhänge zwischen der kardialen linksventrikulären (LV) Funktion und magnetresonanztomographisch erhebbaren Parametern des Myokards sowie deren jeweiligen Entwicklungen im zeitlichen Verlauf einer Myokarditis sind bisher nicht umfassend untersucht. Daher beschäftigt sich die vorliegende Arbeit mit der Erforschung des Verhältnisses von globalen und regionalen peak strain-Werten und T1 und T2 Zeiten des LV Myokards in der Magnetresonanztomographie (MRT) bei Patienten mit Verdacht auf Myokarditis. Die MyoRacer-Studie ist eine prospektive Beobachtungsstudie, die von 2012 bis 2015 am Herzzentrum des Universitätsklinikums Leipzig durchgeführt wurde. Dabei wurden 129 Patienten mit klinischem Verdacht auf Myokarditis mittels biventrikulärer Myokardbiopsie sowie kardialer MRT untersucht. Drei Monate nach der Erstuntersuchung (EU) erfolgte eine MRT-Folgeuntersuchung (FU). Für unsere Analysen unterteilten wir das LV Myokard standardmäßig in 17 Segmente, um mithilfe der Technik des feature trackings den segmentalen peak strain zu evaluieren. Weiterhin registrierten wir T1 und T2 maps gegen cine-Sequenzen der MRT und übertrugen die Segmentierungen aus den cine-Sequenzen zwecks Übereinstimmung in die MRT maps. Anschließend analysierten wir die Zusammenhänge zwischen segmentalem strain und T1 und T2 Zeiten und deren jeweiligen Veränderungen im zeitlichen Verlauf mithilfe eines hierarchischen, multivariablen, gemischten linearen Regressionsmodells. Unsere Ergebnisse zeigen eine signifikante Verbesserung der peak strain-Werte von der EU zur FU (p < 0.001; alle p-Werte für likelihood ratio tests angegeben) sowie eine signifikante Assoziation von erhöhten T1 und T2 Zeiten mit verminderten segmentalen peak strain-Werten (p zwischen < 0.001 und 0.049). Weiterhin war ein Abfall der T1 und T2 Zeiten von der EU zur FU signifikant mit einer Erholung der segmentalen peak strain-Werte verknüpft (p zwischen < 0.001 und 0.050). Je höher die T1 Zeiten bei der EU ausfielen, desto stärker erholte bzw. verbesserte sich der peak strain von der EU zur FU (p zwischen 0.004 und 0.042). Eine Effektmodifikation durch den bioptischen Nachweis einer Myokarditis war nicht zu beobachten (p > 0.1). Unsere Quer- und Längsschnittanalysen belegen dosisabhängige Zusammenhänge zwischen T1 und T2 Zeiten und myokardialen peak strain-Werten bei Patienten mit dem klinischen Bild einer Myokarditis, unabhängig vom Ergebnis der Myokardbiopsie. Daher ist die Bestimmung von T1 und T2 Zeiten und myokardialem strain mittels kardialer MRT zur Abschätzung der funktionellen Prognose bei Patienten mit klinischem Verdacht auf Myokarditis hilfreich. KW - Myokarditis KW - Kernspintomografie KW - T1-Zeit KW - T2-Zeit KW - strain KW - t1 time KW - t2 time KW - myocarditis KW - MRI Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-363903 ER - TY - JOUR A1 - Baluapuri, Apoorva A1 - Hofstetter, Julia A1 - Dudvarski Stankovic, Nevenka A1 - Endres, Theresa A1 - Bhandare, Pranjali A1 - Vos, Seychelle Monique A1 - Adhikari, Bikash A1 - Schwarz, Jessica Denise A1 - Narain, Ashwin A1 - Vogt, Markus A1 - Wang, Shuang-Yan A1 - Düster, Robert A1 - Jung, Lisa Anna A1 - Vanselow, Jens Thorsten A1 - Wiegering, Armin A1 - Geyer, Matthias A1 - Maric, Hans Michael A1 - Gallant, Peter A1 - Walz, Susanne A1 - Schlosser, Andreas A1 - Cramer, Patrick A1 - Eilers, Martin A1 - Wolf, Elmar T1 - MYC Recruits SPT5 to RNA Polymerase II to Promote Processive Transcription Elongation JF - Molecular Cell N2 - The MYC oncoprotein binds to promoter-proximal regions of virtually all transcribed genes and enhances RNA polymerase II (Pol II) function, but its precise mode of action is poorly understood. Using mass spectrometry of both MYC and Pol II complexes, we show here that MYC controls the assembly of Pol II with a small set of transcription elongation factors that includes SPT5, a subunit of the elongation factor DSIF. MYC directly binds SPT5, recruits SPT5 to promoters, and enables the CDK7-dependent transfer of SPT5 onto Pol II. Consistent with known functions of SPT5, MYC is required for fast and processive transcription elongation. Intriguingly, the high levels of MYC that are expressed in tumors sequester SPT5 into non-functional complexes, thereby decreasing the expression of growth-suppressive genes. Altogether, these results argue that MYC controls the productive assembly of processive Pol II elongation complexes and provide insight into how oncogenic levels of MYC permit uncontrolled cellular growth. KW - MYC KW - SPT5 KW - SUPT5H KW - SPT6 KW - RNA polymerase II KW - transcription KW - elongation rate KW - processivity KW - directionality KW - tumorigenesis Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-221438 VL - 74 ER - TY - JOUR A1 - McColl, Erin A1 - Groll, Jürgen A1 - Jungst, Tomasz A1 - Dalton, Paul D. T1 - Design and fabrication of melt electrowritten tubes using intuitive software JF - Materials and Design N2 - This study approaches the accurate continuous direct-writing onto a cylindrical collector from a mathematical perspective, taking into account the winding angle, cylinder diameter and length required for the final 3D printed tube. Using an additive manufacturing process termed melt electrowriting (MEW), porous tubes intended for tissue engineering applications are fabricated from medical-grade poly(ε-caprolactone) (PCL), validating the mathematically-derived method. For the fabricated tubes in this study, the pore size, winding angle and printed length can all be planned in advance and manufactured as designed. The physical dimensions of the tubes matched theoretical predictions and mechanical testing performed demonstrated that variations in the tubular morphology have a direct impact on their strength. MEWTubes, the web-based application developed and described here, is a particularly useful tool for planning the complex continuous direct writing path required for MEW onto a rotating, cylindrical build surface. KW - additive manufacturing KW - 3D printing KW - electrohydrodynamic printing KW - biomaterials KW - polycaprolactone Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-223891 VL - 155 ER - TY - JOUR A1 - Colunga, Thomas A1 - Hayworth, Miranda A1 - Kreß, Sebastian A1 - Reynolds, David M. A1 - Chen, Luoman A1 - Nazor, Kristopher L. A1 - Baur, Johannes A1 - Singh, Amar M. A1 - Loring, Jeanne F. A1 - Metzger, Marco A1 - Dalton, Stephen T1 - Human Pluripotent Stem Cell-Derived Multipotent Vascular Progenitors of the Mesothelium Lineage Have Utility in Tissue Engineering and Repair JF - Cell Reports N2 - In this report we describe a human pluripotent stem cell-derived vascular progenitor (MesoT) cell of the mesothelium lineage. MesoT cells are multipotent and generate smooth muscle cells, endothelial cells, and pericytes and self-assemble into vessel-like networks in vitro. MesoT cells transplanted into mechanically damaged neonatal mouse heart migrate into the injured tissue and contribute to nascent coronary vessels in the repair zone. When seeded onto decellularized vascular scaffolds, MesoT cells differentiate into the major vascular lineages and self-assemble into vasculature capable of supporting peripheral blood flow following transplantation. These findings demonstrate in vivo functionality and the potential utility of MesoT cells in vascular engineering applications. KW - stem cells KW - mesothelium KW - vascular progenitor KW - tissue engineering KW - regenerative medicine Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-223217 VL - 26 ER -