TY - THES A1 - Gross, Franziska T1 - Verstärkung von Tumor Treating Fields durch Inhibition der MPS1 Kinase in Glioblastom-Zelllinien T1 - Augmentation of Tumor-Treating-Field (TTField) effects on glioblastoma cells by MPS1 inhibition N2 - Tumor Treating Fields (TTFields) sind alternierende Wechselfelder mit einer intermediären Frequenz und niedrigen Intensität, die zu einer Destabilisierung des Spindelapparates während der Mitose führen. Sie sind als zusätzliche Behandlungsoption bei Glioblastoma multiforme zugelassen. Der mitotische Spindelkontrollpunkt überwacht eine fehlerhafte Anheftung der Spindelfasern von Schwesterchromatiden und leitet Reparaturprozesse ein. Monopolar spindle 1 (MPS1) ist eine Schlüsselkomponente dieses Kontrollpunktes und kann den durch TTFields physikalisch induzierten Spindelschäden entgegenwirken. Durch Zellzahlmessung, Zellzyklusuntersuchungen und durchflusszytometrische Analysen als auch Fluoreszenzfärbungen konnte gezeigt werden, dass eine Inhibition von MPS1 die antimitotischen Wirkungen von TTFields verstärken kann. N2 - Tumor Treating Fields (TTFields) are alternating electric fields with low intensity and intermediate frequency approved for the therapy of glioblastoma multiforme. TTFields therapy interrupts the spindle formation through mitosis leading to misalignment of chromosomes. Spindle assembly checkpoint (SAC) and its key component monopolar spindle 1 (MPS1) regulate proper chromosomal arrangement and segregation. Here, we show that through the combination of physically interfering spindle formation by TTFields and chemical inhibition of MPS1, TTFields effects can be augmented promising a new target for multimodal treatment in glioblastoma therapy. KW - Tumortherapiefelder KW - Glioblastom KW - Mitose KW - Apoptosis KW - Aneuploidie KW - Spindle assembly checkpoint KW - Monopolar spindle 1 Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211804 ER - TY - THES A1 - Hesse, Alexander T1 - Symptomorientiertes Telefonmonitoring zur Frühdiagnose von chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) nach Lungenembolie T1 - Symptom-oriented telephone monitoring for early diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) after pulmonary embolism N2 - Ziel der Arbeit war die Beantwortung der Frage, ob mit einem symptomorientierten Ansatz im Rahmen eines Telefonmonitorings und bei symptomatischen Patienten eine CTEPH detektiert werden kann. Zur Erfassung kam ein strukturierter Ansatz mittels vordefinierter Fragen zum Einsatz, die in einem Fragebogen zusammengefasst waren. Der Fragebogen fragt das Vorhandensein von Dyspnoe in Ruhe und unter Belastung, Angina pectoris, Schwindel und Synkopen ab. Die telefonischen Anrufe erfolgten nach dem Erstereignis einer akuten LAE im Abstand von 3, 6 und 12 Monaten. Nach positivem Telefonmonitoring und zunächst ambulanter Untersuchung des Patienten mittels Echokardiografie und gegebenenfalls ergänzender Spiroergometrie wurde den Patienten bei bezüglich einer CTEPH auffälligen Untersuchungsbefunden Leitlinienkonform eine weiterführende Abklärung empfohlen. Bei negativen Untersuchungsbefunden wurden die Patienten weiter gemäß dem Follow-Up des Studienalgorithmus zum nächsten Zeitpunkt kontaktiert. Die Spiroergometrie als weiteres diagnostisches Mittel einer CTEPH kann des Weiteren die Echokardiografie als Maßnahme ergänzen, um eine CTEPH als mögliche, ernste Komplikation nach einer LAE frühzeitig detektieren zu können. Eine Spiroergometrie wurde im dargestellten Modell nur bei Patienten mit unauffälliger Echokardiografie nach vorher definierten Kriterien unter Berücksichtigung des aktuellen Allgemeinzustandes des Patienten durchgeführt. Sollte sich nach Befragung, Echokardiografie und Spiroergometrie der Verdacht auf eine CTEPH ergeben haben, so wurde die weitere Diagnostik nach Maßgabe der aktuellen Leitlinie empfohlen. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass ein symptomorientiertes Nachsorgeverfahren von Patienten mit stattgefundener LAE dazu in der Lage ist, Patienten mit einer CTEPH zu detektieren und die Prätestwahrscheinlichkeit zu erhöhen, um weitere diagnostische Schritte einzuleiten. Der Einsatz der Spiroergometrie in der Diagnostik ist des Weiteren als sinnvoll und komplementär nützlich anzusehen. Die Echokardiografie alleine vermag nicht die Diagnose CTEPH zu stellen, sondern auch bei negativem Befund in der Echokardiografie kann eine ergänzende und als positiv eingestufte Spiroergometrie den Verdacht auf das Vorliegen einer CTEPH lenken. In weiteren, diagnostischen Schritten soll fortan die Diagnose gesichert werden. Da eine Nachuntersuchung eines jeden Patienten nach einer LAE sehr kosten- und personalintensiv ist, würde ein symptomorientiertes Nachsorgeprogramm die Ressourcen deutlich weniger stark verbrauchen und belasten. In der Folge und in weiteren Studien sollte mit diesem sinnvoll erscheinenden, symptomorientierten und telefonmonitoringbasierten Nachsorgeprogramm größere Fallzahlen analysiert und die Befunde über einen längeren Zeitverlauf untersucht werden. N2 - The aim of the thesis was to answer the question whether CTEPH can be detected with a symptom-oriented approach in telephone monitoring and in symptomatic patients. A structured approach using predefined questions summarized in a questionnaire was used for detection. The questionnaire queries the presence of dyspnea at rest and under stress, angina pectoris, dizziness and syncope. The telephone calls were made after the first occurrence of an acute LAE at intervals of 3, 6 and 12 months. After positive telephone monitoring and an initial outpatient examination of the patient using echocardiography and, if necessary, supplementary spiroergometry, patients with abnormal findings of CTEPH were recommended for further clarification in accordance with the guidelines. In case of negative findings, patients were contacted according to the follow-up of the study algorithm at the next point in time. Spiroergometry as a further diagnostic tool for CTEPH can also complement echocardiography as a measure to detect CTEPH as a possible serious complication after LAE. Spiroergometry in the model shown was only performed in patients with unremarkable echocardiography according to previously defined criteria, taking into account the current general condition of the patient. If CTEPH was suspected after questioning, echocardiography and spiroergometry, further diagnosis was recommended according to the current guideline. The present study shows that a symptom-oriented follow-up of patients with occurred LAE is able to detect patients with CTEPH and to increase the probability of pretesting in order to initiate further diagnostic steps. Furthermore, the use of spiroergometry in diagnostics is considered useful and complementary. Echocardiography alone cannot diagnose CTEPH, but even if echocardiography is negative, complementary spiroergometry, which is considered positive, can lead to suspicion of CTEPH. Further diagnostic steps will be taken to confirm the diagnosis. Since a follow-up examination of each patient after an LAE is very costly and personnel-intensive, a symptom-oriented follow-up program would consume and burden resources significantly less. Subsequently, and in further studies, this seemingly reasonable, symptom-oriented, telephone monitoring-based aftercare program should be used to analyze larger numbers of cases and examine the findings over a longer period of time. KW - Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie KW - Lungenembolie KW - CTEPH KW - Telefonmonitoring Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211304 ER - TY - THES A1 - Link, Yasmin T1 - 3D-Druck mikrofluidischer Systeme mittels Stereolithografie T1 - 3D printing of microfluidic systems by stereolithography N2 - Der 3D-Druck ist ein elementarer Bestandteil der Biofabrikation. Beispielsweise wird mittels Biotinten und einem geeigneten 3D-Druckverfahren Schicht für Schicht eine Geometrie aufgebaut. Durch die Gestaltung von mikrofluidischen Druckköpfen wird eine Möglichkeit geschaffen multiple Materialansätze im Druckkopf zu vermischen und so in einem bestimmten Mischungsverhältnis zu drucken. Mit dem DLP-SLA-Drucker Vida HD Crown and Bridge (EnvisionTEC) und dem Harz E-Shell 600 (EnvisionTEC) wurden zunächst die Auflösungsgrenzen des Druckers ermittelt sowie Komponenten für die Realisierung eines mikrofluidischen Druckkopfes prozessiert. Bei den Komponenten handelt es sich zum einen um Geometrien, die beispielsweise als Mischeinheit im Kanal dienen können und des Weiteren um senkrechte Kanäle die Biotinten führen können, sowie um Kanäle, die als Zuläufe für den Hauptkanal des mikrofluidischen Druckkopfs dienen können. Die Eigenschaften und die technische Realisierbarkeit der gedruckten Objekte wurden eruiert. Dabei wurden die jeweiligen Geometrien und Kanalöffnungen vermessen, große Aspektverhältnisse der Geometrien untersucht und die Durchgängigkeit der Kanäle geprüft. Zukünftig können die prozessierten Komponenten für einen mikrofluidischen Druckkopf variabel kombiniert werden und auf dieser Basis weiterführende Experimente stattfinden. N2 - 3D printing is an essential part of biofabrication. For example, geometries are built up layer by layer using bio-inks and a suitable 3D printing process. New options are given by the fabrication of a microfluidic print head. The design of microfluidic print heads creates the possibility of mixing multiple materials inside the print head and thus start printing certain mixing ratios. The resolution limits of the DLP-SLA printer Vida HD Crown and Bridge (EnvisionTEC) using the resin E-Shell 600 (EnvisionTEC) were first determined and components for the layout of a microfluidic print head were processed. The components are, on one hand, geometries that can serve as a mixing device inside the channel, and on the other hand, vertical channels that can carry bio-inks and channels that serve as inlets for the main channel of the microfluidic print head. The properties of the printed objects were examined, the respective geometries and channel openings were measured, large aspect ratios of the geometries were examined and the consistency of the channels investigated. In future, the processed components for a microfluidic print head can be combined variably and further experiments can take place on this basis. KW - 3D-Druck KW - Mikrofluidik KW - Biodruck KW - DLP-SLA KW - Druckbarkeit KW - Auflösung Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211529 ER - TY - THES A1 - Mathe, Katrin T1 - Bedeutung der erweiterten Lymphadenektomie in Bezug auf die Morbidität und das lokalrezidivfreie Überleben bei Patienten mit malignem Melanom T1 - Impact of extended Lymphadenectomy on Morbidity and Recurrence-free Survival in Melanoma Patients N2 - An 245 Patienten erfolgte eine retrospektive Sudie Bezug nehmend auf die Morbidität und das lokalrezidivfreie Überleben bei Patienten mit malignem Melanom, die entweder eine limitierte oder eine erweiterte axilläre oder inguinale Lymphadenektomie erhielten. Nach Wissen der Autoren ist vorliegende Studie die erste ihrer Art, die aufzeigt, dass die Durchführung einer erweiterten Lymphadenektomie zu keiner erhöhten Morbidität führt.
Bei Patienten mit einem positiven Lymphknotenstatus verbessert die erweiterte Lymphadenektomie das lokalrezidivfreie Überleben. Daher stellt die erweiterte Lymphadenektomie ein mögliches Qualitätsmerkmal der axillären und inguinalen Lymphadenektomie in der Therapie des malignen Melanoms dar. N2 - Background: Although the number of excised lymph nodes during lymph node dissection (LND) is an independent predictor of melanoma-specific survival in melanoma patients, current guidelines do not set a concrete cut-off limit for the number of lymph nodes to be resected during LND. Here we investigate if extended LND (ext-LND) has an impact on surgical morbidity and oncological outcome in melanoma patients. Methods: As many as 245 melanoma patients receiving axillary or inguinal LND in curative intention were investigated retrospectively. Ext-LND was defined as axillary LND with 20 or more resected lymph nodes and inguinal LND with 10 or more resected lymph nodes. Surgical morbidity (lymphatic fistulas, wound infections, severe bleeding, neurological affection) and local recurrence-free survival were also investigated. Results: Ext-LND did not lead to increased surgical morbidity in the overall study collective. After ext-LND, 55.4% of the patients experienced one of the investigated complications compared to 46.2% in the limited LND group (p=0.2113). There was no difference in the occurrence of lymphatic fistula, wound infection, severe bleeding, or neurological affection. In addition, patients with positive lymph node status showed improved local recurrence-free survival following ext-LND (p=0.0425). Conclusion: Ext-LND can be considered a quality marker of LND in melanoma patients. KW - Lymphadenektomie KW - axilläre KW - inguinale Lymphadenektomie KW - malignes Melanom Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211539 ER - TY - THES A1 - Neupert, Annegret T1 - Megaphen – Die Anwendung im klinischen Alltag in den 1950er-Jahren am Beispiel der Landesheilanstalt Marburg T1 - Megaphen - the clinical application in the 1950s at the sanatorium of Marburg N2 - Bislang geben nur wenige Studien einen detaillierten Einblick in Fallgeschichten anhand von Patientenakten. Die Dissertation gibt einen umfassenden Eindruck von der Einführung des Neuroleptikums Chlorpromazin in der Marburger Landesheilanstalt in den 1950er-Jahren. Anhand von Fallbeispielen wird aufgezeigt, welche Auswirkungen die Einführung des Chlorpromazins für die Behandlung psychiatrischer Patienten mit sich brachte. Im Fokus der Analyse stehen Indikationsstellungen, Therapiekonzepte und Kombinationstherapien rund um das neue Medikament Megaphen. N2 - Megaphen, the active ingradient is chlorpromazine, was the first neuroleptic used in the 1950s. The dissertation analysed how the drug was applied in the sanatorium of Marburg, with focus on indication, combination treatment, therapy regime and improper use. KW - Megaphen KW - Chlorpromazin Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209080 ER - TY - THES A1 - Kreß, Luisa Sophia T1 - Determination of cytokine and axon guidance molecule profiles in patients with small fiber neuropathy T1 - Bestimmung von Zytokin- und Axon Guidance Molekül-Profilen bei Patienten mit Kleinfaserneuropathie N2 - The pathophysiological mechanisms of pain in small fiber neuropathy (SFN) are unclear. Based on experimental and clinical studies, sensitized nociceptors in the skin are reported to be involved in pain development. These nociceptors may be sensitized by cutaneous and systemic pain mediators e.g. pro- and anti-inflammatory cytokines. The aim of our study was, to measure the systemic and local gene expression of pro- and anti-inflammatory cytokines in white blood cells (WBC) as well as in primary fibroblasts and keratinocytes obtained from human skin of patients with SFN. Furthermore, gene expression levels of axon guidance molecules and their receptors, as potential regulators of the intraepidermal nerve fiber density (IENFD), were investigated. 55 patients and 31 healthy controls were prospectively recruited. Participants underwent extensive clinical phenotyping and blood sampling, 6-mm skin punch biopsies were taken from the right lateral calf and the upper thigh. Systemic relative gene expression levels (ΔG) of the interleukin (IL)-1β, IL-2, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor (TNF) was measured in WBC. Skin punch biopsies were taken to determine the IENFD and to obtain primary fibroblast and keratinocyte cell cultures. Skin cells were then used for investigation of ΔG in axon guidance molecules netrin 1 (NTN1) and ephrin A4 (EPHA4) as well as their receptors Unc5b receptor, and ephrin A4 (EFNA4) as well as cytokines IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF, and transforming growth factor (TGF). Systemically, gene expression of IL-2, IL-8, and TNF was higher in SFN patients compared to healthy controls. In keratinocytes, higher expression levels of NTN1 and TGF were found when comparing the SFN patients to the controls. In fibroblasts higher gene expression was shown in NTN1, Unc5b, IL-6, and IL-8 when comparing patients to healthy controls. The systemically and local elevated levels of pro-inflammatory, algesic cytokines in SFN patients compared to healthy controls, confirms a potential pathophysiological role in the development of neuropathic pain. Data also indicate fibroblasts and keratinocytes to influence subepidermal and intraepidermal nerve fiber growth through the expression of NTN1 and Unc5b. Thus, skin cells may contribute to the development of neuropathic pain through local denervation. N2 - Der Pathomechanismus von Schmerz bei Small fiber Neuropathie (SFN) ist unklar. Auf Grundlage tierexperimenteller und klinischer Studien wird die Einwirkung kutaner und systemischer Schmerzmediatoren auf sensibilisierte Nozizeptoren in der Haut als mögliche Ursache diskutiert. In diesem Zusammenhang gab es Hinweise auf die Bedeutung von pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen in der Pathophysiologie neuropathischer Schmerzen. Ziel der Studie war es, die systemische und lokale Genexpression pro- und anti-inflammatorischer Zytokine in Leukozyten sowie kutanen Fibroblasten und Keratinozyten von Patienten mit SFN zu messen. Ferner wurde untersucht, inwieweit die Expression repellierender Axon Guidance Moleküle und ihrer Rezeptoren in Hautzellen die intraepidermale Nervenfaserdichte (IENFD) regulieren könnte. Insgesamt konnten 55 SFN PatientInnen und 31 gesunde KontrollprobandInnen prospektiv rekrutiert werden. Nach ausführlicher klinischer Phänotypisierung und Blutentnahme wurden bei allen StudienteilnehmerInnen 6-mm Hautstanzbiopsien am lateralen Unter- und Oberschenkel entnommen. Die Messung der systemisch relativen Genexpression (ΔG) der Zytokine Interleukin (IL)-1β, IL-2, IL-6, IL-8 und des tumor necrose factors (TNF) erfolgte aus Leukozyten. Aus den Hautstanzbiopsien, die u.a. zur Bestimmung der IENFD verwendet wurden, wurden außerdem Primärzellkulturen von Keratinozyten und Fibroblasten angelegt, aus denen die lokale ΔG von Axon Guidance Molekülen Netrin 1 (NTN1) und Ephrin A4 (EPHA4), deren Rezeptoren Unc5b, und Ephrin A4 receptor (EFNA4) sowie der Zytokine IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF und des transforming growth factors (TGF) erfolgte. Systemisch zeigte sich eine höhere Genexpression für IL-2, IL-8 und TNF bei SFN Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen. In Keratinozyten konnten höhere Expressionen von NTN1 und TGF-β1 bei Vergleich der Patientengruppe mit der Kontrollgruppe nachgewiesen werden. In Fibroblasten zeigte sich im Gruppenvergleich eine höhere Genexpression für NTN1, Unc5b sowie für IL-6 und IL-8. Die systemisch und lokal bei SFN Patienten nachgewiesene höhere Expression algetischer, pro-inflammatorischer Zytokine verglichen mit Kontrollen unterstützt eine mögliche pathophysiologische Rolle bei der Entstehung von neuropathischen Schmerzen. Ferner weisen die Daten darauf hin, dass Fibroblasten und Keratinozyten durch die Expression von NTN1 und Unc5b Einfluss auf das subepidermale und intraepidermale Nervenfaserwachstum nehmen und durch lokale Denervierung bei der Entstehung neuropathischer Schmerzen mitwirken könnten. KW - Neuropathischer Schmerz KW - Pathomechanismus KW - Cytokine KW - small fiber neuropathy KW - axon guidance molecules KW - pathophysilogical mechanisms KW - cytokines KW - skin cells Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209113 ER - TY - THES A1 - Berberich, Sara T1 - Adhärenz bei oraler Capecitabin-Therapie : Zusammenhänge mit Progredienzangst T1 - Adherence to oral capecitabine therapy : connections with fear of progression N2 - Krebserkrankungen stellen eine lebensverändernde und potentiell letale Diagnose dar. Orale Zytostatika stellen eine vielversprechende Therapiemöglichkeit dar. Ein häufig eingesetztes orales Zytostatikum ist Capecitabin. Durch den Einsatz von oralen Chemotherapeutika ergeben sich viele Vorteile. Grundlegende Voraussetzung für den Einsatz der Tablettenform ist allerdings eine äquivalente Wirksamkeit. Diese hängt entscheidend von ausreichender Adhärenz der Patienten ab. In dieser Studie konnte bei der Auswertung des MARS-D gezeigt werden, dass 25 % der Studienteilnehmer nicht ausreichend adhärent waren. Häufigster Grund für Nicht-Adhärenz war das Vergessen der Medikamenteneinnahme. Ein weiteres, wichtiges Ergebnis dieser Pilotstudie war, dass die Probanden ihre Adhärenz subjektiv deutlich höher einschätzten (M im VAS 97,72) als sich bei der Auswertung des MARS-D bestätigen ließ. Die Erkennung und Behandlung psychischer Beeinträchtigungen und Erkrankungen ist bei der Betreuung von Krebspatienten entscheidend. Fear of progression (FOP) ist die am häufigsten geäußerte Angst von Krebspatienten. Diese Studie konnte die Bedeutung von FOP deutlich zeigen: bei 38 % der Probanden konnte eine dysfunktionale Form der FOP nachgewiesen werden. Nur vier Studienteilnehmer nutzten allerdings psychosomatische/psychiatrische Unterstützungmöglichkeiten. Die Single-Item Analyse des PA-F-KF zeigten sich Ängste im Vordergrund stehend, welche den Bereich Familie betrafen. Überraschenderweise ließ sich zwischen der häufigsten Nebenwirkung Hand-Fuß-Syndrom und FOP kein signifikanter Zusammenhang nachweisen. Dagegen konnten stark signifikante Zusammenhänge zwischen dem Auftreten von Diarrhoen, Übelkeit, Erschöpfung und dysfunktionaler FOP gezeigt werden. N2 - Cancer is life changing and possibly deadly. Oral anticancer drugs are promising. A common anticancer drug is Capecitabine. The use of oral chemotherapeutic medication results in many advantages. Precondition for similar effectiveness of tablets is good adherence. In this study the analysis of the MARS-D showed, that 25 % of the participants were non-adherent. The most important reason was forgetting to take the medication. Another important result of this study was, that subjective adherence was much higher than the objective MARS-D showed. Recognizing and treating psychological burdens and diseases of cancer patient is crucial. Fear of progression (FOP) is the most common fear of cancer patients. This study showed the importance of FOP: 38 % of the participants showed a dysfunctional FOP. Only four patients used psychosomatic/psychiatric support possibilities. The single-item analysis of the PA-F-KF showed, that the most important fears were about family. Surprisingly, there was no correlation found between the most common side effect hand foot syndrome and FOP. But we could show a strong significant correlation between diarrhea, nausea, fatigue and dysfunctional FOP. KW - Zukunftsangst KW - Adhärenz KW - Progredienzangst KW - Capecitabin KW - adherence KW - fear of progression KW - fear of cancer KW - recurrence KW - capecitabine Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209800 ER - TY - THES A1 - Veith, Marina T1 - Langzeitergebnisse nach Versorgung proximaler Humerusfrakturen mittels intramedullärer Drahtosteosynthese nach Kapandji T1 - Outcome after Kapandji pinning of proximal humerus fractures N2 - In vorliegender Dissertation wurden die Langzeitergebnisse hinsichtlich der Lebensqualität der Patienten, die sich im Zeitraum 2002-2010 eine proximale Humerusfraktur zuzogen und mittels intramedullärer Drahtosteosynthese nach Kapandji im König Ludwig Haus in Würzburg operiert wurden, untersucht. Die Nachuntersuchung erfolgte mittels klinischer, radiologischer und sonografischer Untersuchung sowie durch Verwendung des DASH-Fragebogens, Constant Murley Score und der Visuellen Analogskala. N2 - The outcome of patients which got a proximal humerus fracture betweeen 2002-2010 and had been treated with Kapandji pinning in König Ludwig Haus in Würzburg has been investigated in this dissertation. The follow up examination includes clinical investigation, X-ray and ultrasonics as well as DASH form, Constant Murley Score and the visual analogue scale. KW - proximale Humerusfraktur KW - Kapandjidrahtosteosynthese KW - proximale Humerusfraktur KW - Kapandjidrahtosteosynthese KW - proximal humerus fracture KW - Kapandji pinning Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209906 ER - TY - THES A1 - Weber, Judith T1 - Immunhistochemische Analysen zur Expression von cellular FLICE (FADD-like-IL-1β-converting enzyme)-inhibitory protein (cFLIP) in epithelialen und melanozytären Tumoren der Haut T1 - Immunohistochemical analysis of cellular FLICE (FADD-like-IL-1β-converting enzyme)-inhibitory protein (cFLIP) in melanocytic and epithelial skin lesions N2 - Die Resistenz von Tumorzellen gegenüber Apoptose stellt einen zentralen Baustein in der Pathogenese von Tumorerkrankungen dar. cFLIP inhibiert rezeptornah die Todesrezeptor-vermittelte Apoptose und spielt somit eine bedeutende Rolle als Regulator der Apoptose. Eine verstärkte Expression von cFLIP kann folglich hinweisend auf eine Fehlregulation der Apoptose bei der Entstehung und Progression von Tumoren sein. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression von cFLIP in kutanen epithelialen und melanozytären Tumoren mit formalinfixierten und paraffinierten Gewebeproben untersucht. Bei der zunächst durchgeführten Charakterisierung der käuflich erhältlichen monoklonalen cFLIP-Antikörper mittels cFLIP-überexprimierenden HaCaT-Keratinozyten wurde überraschenderweise die fehlende Spezifität eines Antikörpers (KlonEPR8438(2)) nachgewiesen, was zur Folge hatte, dass der Hersteller die Produktion nach Mitteilung der Befunde eingestellt hat. Daher wurden die weiteren Untersuchungen unter Verwendung des Antikörper-Klons G11, der sowohl im Western Blot als auch immunhistochemisch die beiden cFLIP-Splicevarianten cFLIPL und cFLIPS spezifisch nachweist, durchgeführt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass cFLIP in epithelialen Hauttumoren in erheblichem Maß exprimiert wird. In jeweils 40% der untersuchten aktinischen Keratosen und Morbi Bowen konnte cFLIP nachgewiesen werden. Im Vergleich dazu zeigte sich in den fortgeschrittenen Formen epithelialer Hauttumoren eine deutlich höhere Expressionsrate. Eine Expression wiesen zudem 100% der untersuchten Keratoakanthome und 95% der Plattenepithelkarzinome (mit überwiegend gutem Differenzierungsgrad) auf. Dementsprechend war es nicht verwunderlich, dass alle untersuchten Metastasen von Plattenepithelkarzinomen cFLIP überexprimierten. Die Analyse melanozytärer Läsionen ergab, dass cFLIP in melanozytären Nävi wie auch superfiziell spreitenden Melanomen, Lentigo-maligna-Melanomen und akral lentiginösen Melanomen nur in einer sehr geringen Anzahl der untersuchten Präparate überexprimiert wurde. Erstaunlicherweise konnte jedoch in 65% der nodulären Melanome sowie in 60% der Melanommetastasen cFLIP nachgewiesen werden. Bezüglich der Expression von cFLIP im Primärtumor sowie der Metastase desselben Patienten konnte kein eindeutiger Trend festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die frühe Hemmung des extrinsischen Apoptoseweges durch das antiapoptotische Protein cFLIP an der Entstehung, dem Wachstum und möglicherweise der Metastasierung epithelialer Hauttumore beteiligt sein dürfte. Die auffallend hohe Expressionsrate im nodulären Melanom sowie den untersuchten Melanommetastasen könnte einen zukünftigen therapeutischen Angriffspunkt darstellen. N2 - It is already known, that cFLIP is an effective inhibitor of death receptor-mediated apoptosis. Due to its ability to block one of the most proximal steps of the extrinsic apoptotic cascade, every kind of dysregulation concerning cFLIP may have serious consequences for tissue homeostasis. Therefore, it is possible that cFLIP-mediated prevention of death receptor-mediated apoptosis represents one critical step during the development of malignancy. In the present study, the expression of cFLIP was examined by immunohistochemistry in a panel of 110 epithelial and 140 melanocytic skin lesions. Therefore, we used the purchased monoclonal mouse antibody clone G11 (Santa Cruz Biotechnology, Heidelberg). cFLIP expression was undetectable in all analyzed basal cell carcinomas, whereas both actinic keratosis and Bowen’s disease (8/20 (40%)) were positive for cFLIP. Consistent to previous data, all 20 (100 %) keratoacanthomas were positive for cFLIP, too. Furthermore, almost all (19/20 (95%)) squamous cell carcinomas were positive for cFLIP as well as 10/10 (100 %) metastases of squamous cell carcinomas. Melanocytic nevi expressed cFLIP (7/20 (35 %)). In Melanoma, cFLIP expression was different in melanoma subtypes and type of tissue. While only 15% of superficial spreading melanomas and 10 % of lentigo-maligna melanomas were positive, 25% of acral lentiginous melanomas were positive for cFLIP expression. The majority (13/20 (64 %)) of nodular melanomas and of melanoma metastases (12/20 (60 %)) were positive for cFLIP. Additionally, we examined cFLIP expression in ten primary melanomas as well as one of their regional lymph node/skin metastases. Due to the small sample size and the heterogeneity of analyzed primary melanomas/metastases a connection between expression of cFLIP in primary tumors and metastases could neither be proved nor denied and needs to be elucidated in more detail. In conclusion, our study confirms that cFLIP expression is selectively detected in different melanocytic and epithelial skin lesions. In respect to the high proportion of melanoma metastase and metastases of squamous cell carcinomas, our findings demonstrate that cFLIP may be implicated in tumor development and progression and therefore could serve as a biomarker or as a target for future therapies. KW - Melanom KW - Plattenepithelcarcinom KW - Apoptose KW - Signaltransduktion KW - Immunhistochemie KW - cFLIP KW - Apoptoseresistenz KW - extrinsischer Signalweg Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209918 ER - TY - THES A1 - Schneider, Felicitas Maria Hannelore T1 - Vergleichende Evaluierung verschiedener Ansätze des Memory Enhancement bei neurodegenerativen Prozessen T1 - Comparative evaluation of different approaches of memory enhancement in neurodegenerative disease N2 - Angesichts des dramatischen, weltweiten Anstiegs der Prävalenz von Demenzerkrankungen und der aktuellen, unzureichenden Therapieansätze ist die Bereitstellung neuer, wirkungsvoller Behandlungsoptionen von größter Bedeutung. Technologische, pharmakologische und verhaltensbasierte Verfahren des Memory Enhancement könnten zur Lösung dieses Problems beitragen: Hierzu zählt die Stammzelltransplantation, die in mehreren Tierstudien zu einer Verbesserung der Gedächtnisfunktion führte. Zudem wird seit Längerem an einer Impfung gegen die Alzheimer-Krankheit mittels β-Amyloid-Antikörpern geforscht. Ein weiterer therapeutischer Ansatz für die Alzheimer-Krankheit besteht in der optogenetischen Stimulation spezifischer hippocampaler Engramm-Zellen, durch die bei einem Maus-Modell verloren gegangene Erinnerungen wiederhergestellt werden konnten. Unkonventionelle Pharmazeutika wie Erythropoetin führten in Tierstudien und bei Patienten mit neuropsychiatrischen Erkrankungen zu einer Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten und des Gedächtnisses. Eine Modifikation der Ernährung und der Einsatz von Pro- und Präbiotika beeinflussen das Gedächtnis über eine Manipulation der Darm-Hirn-Achse. Verhaltensbasierte Maßnahmen wie körperliche Aktivität und der Einsatz von Mnemotechniken stellen effektive Ansätze des Memory Enhancement dar, welche bereits heute von gesunden Individuen implementiert werden können. Für die Anwendung von Augmented Reality (AR) konnten kognitionsfördernde Wirkungen beim Lernen neuroanatomischer Themen und dem Zusammenbau von Objekten nachgewiesen werden. Besonders vielversprechend stellt sich die Entwicklung einer Gedächtnisprothese dar, durch die vergessene Informationen bei Personen mit stattgehabtem Schädel-Hirn-Trauma und apoplektischem Insult reaktiviert werden könnten. Memory Enhancement ist prinzipiell bereits heute bei gesunden und kranken Individuen anwendbar und verspricht wirksame zukünftige Präventions- und Therapieoptionen. Ein realer Einsatz in der klinischen Praxis ist in naher Zukunft jedoch noch nicht zu erwarten. N2 - Due to the worldwide increasing prevalence of dementia and the current, inadequate therapeutic approaches, it is very important to develop new, effective treatment options. Technological, pharmacological and behavior-based methods of memory enhancement could help to solve this problem: This includes stem cell transplantation, which has led to an improvement in memory function in several animal studies. In addition, research into vaccination against Alzheimer's disease using β-amyloid antibodies has been done for several years. Another therapeutic approach for Alzheimer's disease is the optogenetic stimulation of specific hippocampal engram cells, through which lost memories could be restored in a mouse model. Unconventional pharmaceuticals such as erythropoietin have improved cognitive skills and memory in animal studies and in patients with neuropsychiatric disorders. A diet modification and the use of probiotics and prebiotics affect memory by manipulating the gut-brain axis. Behavioral approaches such as physical activity and the use of mnemonics represent effective approaches of memory enhancement that healthy individuals can already implement today. The application of augmented reality (AR) was associated to cognition-promoting effects when learning neuroanatomical topics and assembling objects. The development of a memory prosthesis seems to be particularly promising and could be used to reactivate forgotten information in people with traumatic brain injury and apoplectic insult. In principle, memory enhancement can already be used today in healthy and diseased individuals and promises effective future prevention and therapy options. However, a real use in clinical practice cannot be expected in the near future. KW - Neurodegeneration KW - Langzeitgedächtnis KW - Alzheimerkrankheit KW - memory enhancement KW - neuroenhancement Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207562 ER - TY - THES A1 - Koschitzki, Kim Christine Cornelia T1 - Evaluation of preclinical animal models in bone tissue engineering and their success in clinical translation T1 - Evaluierung von vorklinischen Tiermodellen für Bone Tissue Engineering und von ihrem Erfolg in der klinischen Umsetzung N2 - Autologous bone still represents today’s gold standard for the treatment of critical size bone defects and fracture non-unions despite associated disadvantages regarding limitations in availability, donor site morbidity, costs and efficacy. Bone tissue engineered constructs would present a promising alternative to currently available treatments. However, research on preclinical animal studies still fails to provide clinical applicable results able to allow the replacement of currently applied methods. It seems that the idea of bone tissue engineering, which has now been integral part of academic studies for over 30 years, got somehow stuck at an intermediate level, in between intense preclinical research and striven stages of initial clinical trial phases. A clear discrepancy exists between the number of studies with preclinical animal models for bone tissue engineering and the number of clinically approved bone tissue engineered constructs available to patients. The aim of this thesis was hence to evaluate preclinical animal models for bone tissue engineering as well as the perception of scientists and clinicians towards these models. Moreover, the general role of bone tissue engineering and its clinical need assessed by scientists and surgeons was investigated. A survey was conducted questioning both scientific and clinical opinions on currently available study designs and researchers’ satisfaction with preclinical animal models. Additionally, a literature research was conducted, resulting in 167 papers from the last 10 years that report current designs of preclinical orthotopic animal studies in bone tissue engineering. Thereby, the focus lied on the description of the models regarding animal species, strain, age, gender and defect design. The outcome of the literature search was evaluated and compared to the outcome obtained from the survey. The survey data revealed that both scientists and surgeons generally remain positive about the future role of bone tissue engineering and its step to clinical translation, at least in the distant future, where it then might replace the current gold standard, autologous bone. Moreover, most of the participants considered preclinical animal models as relevant and well developed but the results as not yet realizable in the clinics. Surgeons thereby demonstrated a slightly more optimistic perception of currently conducted research with animal models compared to scientists. However, a rather inconsistent description of present preclinical study designs could be discerned when evaluating the reported study designs in the survey and the papers of the literature search. Indeed, defining an appropriate animal species, strain, age, gender, observation time, observation method and surgical design often depends on different indications and research questions and represents a highly challenging task for the establishment of a preclinical animal model. The existing lack of valid guidelines for preclinical testing of bone tissue engineering leads hence to a lack of well standardized preclinical animal models. Moreover, still existing knowledge gaps regarding aspects that affect the process of fracture healing, such as vascularization or immunological aspects, were found to hinder clinical translation of bone tissue engineered constructs. Using literature review and survey, this thesis points out critical issues that need to be addressed to allow clinical translation of bone tissue engineered constructs. It can be concluded that currently existing study designs with preclinical animal models cannot live up to the claim of providing suitable results for clinical implementation. The here presented comprehensive summary of currently used preclinical animal models for bone tissue engineering reveals a missing consensus on the usage of models such as an apparent lack of reporting and standardization regarding the study designs described in both papers from the literature review and the survey. It thereby indicates a crucial need to improve preclinical animal models in order to allow clinical translation. Despite the fact that participants of the survey generally revealed a positive perception towards the use of bone tissue engineered constructs and affirmed the clinical need for such novel designs, the missing standardization constitutes a main weak point for the provision of reliable study outcome and the translational success of the models. The optimization of reproducibility and reliability, as well as the further understanding of ongoing mechanisms in bone healing in order to develop effective tissue engineered constructs, need to form the basis of all study designs. The study outcomes might then fulfill the requirements of maybe today's and hopefully tomorrow's aging population. N2 - Über die letzten 30 Jahre hat die Rolle von Bone Tissue Engineering vielversprechenden Fortschritt gemacht und immer neue Ansätze werden etabliert. Somit stellt Bone Tissue Engineering eine aussichtsvolle Alternative zu dem heutigen Goldstandard (autogene Knochenersatzmaterialien) dar, nachdem diese häufig mit Nachteilen einhergehen: limitierte Verfügbarkeit, Morbidität durch Zweiteingriffe, ungenügend Stabilität und Kosten. Die klinische Umsetzung findet jedoch nicht so schnell statt, wie ursprünglich erhofft und es scheint, als würde die vorklinische Forschung auf der Stelle treten. Das Ausbleiben von reproduzierbaren und standardisierten vorklinischen Studien verhindert dabei eine "bench to bedside" Translation. Ziel dieser Doktorarbeit war es, derzeitige präklinische Tiermodelle für Bone Tissue Engineering zu evaluieren und dabei zu untersuchen, woran es liegen könnte, dass die Lücke zwischen vorklinischen Studienergebnissen und klinischer Umsetzung noch immer existiert. Es wurde ein Fragebogen erstellt, anhand dessen die generelle Meinung gegenüber Bone Tissue Engineering und die Effizienz derzeitiger präklinischer Studienmodelle aus sowohl klinischer, als auch wissenschaftlicher Sicht hinterfragt wurde. Hier wurde außerdem auf die Beurteilung der Zufriedenstellung solcher Modelle seitens der Forscher eingegangen. Darüber hinaus erfolgte eine systemische Literatursuche auf der Online-Plattform “Pubmed” mit dem Ziel Studien der letzten zehn Jahre über präklinische orthotopische Tiermodelle in Bone Tissue Engineering zusammenzufassen und die verschiedenen Studiendesigns zu evaluieren. Der Fokus lag dabei auf der Beschreibung der Tiermodelle bezüglich Tierart, Geschlecht, Alter und Defektdesign. Ergebnisse der Literatursuche wurden anschließend evaluiert und mit den Antworten aus dem Fragebogen verglichen und diskutiert. Es hat sich anhand des Fragebogens gezeigt, dass sowohl Wissenschaftler, als auch Chirurgen positiv gestimmt sind, was die zukünftige Anwendung von Bone Tissue Engineering in den Kliniken betrifft. Jedoch beurteilten die meisten Teilnehmer des Fragebogens die präklinischen Tiermodelle zwar als relevant und gut entwickelt, deren Ergebnisse als klinisch allerdings nicht anwendbar. Dabei fiel die Einschätzung präklinischer Forschung mit Tiermodellen unter den Chirurgen etwas optimistischer aus als unter den Forschern. Die Evaluierung der Studien aus dem Fragebogens und der Literatursuche zeigte jedoch auch, dass die darin beschriebenen Tiermodelle einen eher uneinheitlichen Studienaufbau aufweisen. Tatsächlich stellt die Etablierung eines fundierten Studiendesigns im Anbetracht der zahlreichen Möglichkeiten eine immense Herausforderung dar. Die Festlegung eines Versuchsaufbaus hängt dabei von der Wahl der Tierart, dessen Geschlecht und Alter, des chirurgischen Ablaufs, sowie der technischen und zeitlichen Beobachtungsmöglichkeit ab. Es stellte sich heraus, dass für viele Studien eine diesbezüglich notwendige Standardisierung kaum existiert und dadurch Studienergebnisse entstehen, die schwer reproduzierbar sind und somit den Ansprüchen einer klinischen Umsetzung nicht gerecht werden können. Hinzu kommen außerdem die noch immer bestehenden Wissenslücken in Bezug auf Knochenheilung beeinflussende Faktoren wie Vaskularisation und Abläufe des Immunsystems. Abschließend lässt sich sagen, dass die durchgeführte Evaluierung von Studien mit präklinischen Tiermodellen eine fehlende Standardisierung derzeit existierender Studiendesigns darlegt und eine klinische Umsetzung der daraus resultierenden Studienergebnissen somit noch nicht möglich ist. Auch wenn die Teilnehmer des Fragebogens den Bedarf an neuen, klinisch anerkannten Methoden für Knochenaufbauten nahelegten und eine generell positive Einstellung gegenüber dem potentiellen Gebrauch von Bone Tissue Engineering Konstrukte in den Kliniken zeigten, ist die Ablösung von autologem Knochen durch solch neuartige Designs nicht realisierbar, solange die Reproduzierbarkeit der Daten aus präklinischen Tiermodellstudien fehlt. Zusammen mit wegweisenden Richtlinien und fundiertem Wissen über grundliegende Mechanismen im Knochenheilungsprozess, sollte sie die Basis eines jeden Studienaufbaus mit präklinischen Tiermodellen darstellen, um schließlich zu den Ergebnissen zu gelangen, die es für eine klinische Umsetzung von Bone Tissue Engineering bedarf. KW - bone KW - tissue KW - engineering Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207593 ER - TY - THES A1 - Wind, Teresa Elisabeth T1 - Einfluss von Alter und Polyneuropathie auf zeitliche Wahrnehmungsschwellen somatosensorischer und kinästhetischer Stimuli und propriozeptive Leistungsfähigkeit T1 - Temporal Discrimination Thresholds and Proprioceptive Performance: Impact of Age and Nerve Conduction N2 - Zeitliche Diskrimination somatosensorischer und kinästhetischer Stimuli wurde als neurophysiologisches Korrelat für propriozeptive Präzision postuliert und bei verschiedenen Bewegungsstörungen als pathologisch beschrieben. Ziel der Untersuchung war es, den Einfluss von Alter und Polyneuropathie auf die kinästhetische (TDMT) und taktile (STDT) zeitliche Wahrnehmungsschwelle sowie die propriozeptive Genauigkeit bei Zeigeversuchen systematisch zu untersuchen. Hierfür wurden 54 gesunde Probanden und 25 Polyneuropathie-Patienten im Alter zwischen 30 und 76 Jahren untersucht. Die STDT-Messung erfolgte mit Oberflächenelektroden, die an der Zeigefingerspitze bzw. am Großzehengrundgelenk angebracht wurden. Die TDMT-Werte wurden mit Hilfe einer sterilen Nadelelektrode erfasst, welche in den Musculus flexor carpi radialis bzw. Musculus tibialis anterior inseriert wurde. Die Daten zur Propriozeption wurden mit Hilfe eines Goniometers erhoben und beinhalteten dabei aktive Zeigeaufgaben (Zeigen auf eine LED, Nachahmung einer Bewegung anhand einer auf einem Computerbildschirm dargebotenen PFEIL-Darstellung unterschiedlicher Länge) und die Einschätzung der Position der jeweiligen Extremität nach passiver Bewegung (PASSIV). Die Messungen erfolgten jeweils ohne visuelle Rückmeldung. Die Zeigefehler (Abweichung von der Zielposition) bzw. Schätzfehler (Abweichung der geschätzten von der tatsächlichen Position nach passiver Auslenkung) wurden als Maß der propriozeptiven Präzision verwendet. Die Ergebnisse der gesunden Probandengruppe zeigten, dass höheres Alter mit höheren STDT- und TDMT-Werten korrelierte. Die Polyneuropathie-Patienten erzielten in allen Bereichen (Diskriminationsschwellen und Propriozeptionsaufgaben) signifikant schlechtere Ergebnisse als die gesunde Kontrollgruppe. Zusätzlich konnte eine statistisch signifikante positive Korrelation zwischen der propriozeptiven Präzision bei den aktiven Zeige-Aufgaben (LED und PFEIL) und den zeitlichen Diskriminationsschwellen (STDT und TDMT) gezeigt werden. In Anbetracht dieser Ergebnisse sollten das Patienten-Alter und mögliche Störungen der peripheren Nervenleitung berücksichtigt werden, wenn STDT-und TDMT-Bestimmungen bei Patienten mit Bewegungsstörungen angewendet werden. Die Korrelation zwischen den Diskriminationsschwellen und der Performance bei aktiven Zeigeversuchen (PFEIL- und LED-Aufgabe) legt nahe, dass STDT und TDMT Indikatoren der propriozeptiven Funktion sein könnten. Es ist weitere Forschungsarbeit notwendig, um diese Beziehung exakt zu beleuchten. Im Falle einer Bestätigung der Befunde auch bei Patienten mit Bewegungsstörungen erscheint denkbar, dass sich STDT und TDMT als vergleichsweise leicht messbare und gut quantifizierbare Parameter der Propriozeption herausstellen mit Potenzial zur differenzialdiagnostischen Anwendung, möglicherweise aber auch als Surrogatparameter einer gezielten rehabilitativen Behandlung. N2 - Objective: To assess the association of somatosensorytemporal discriminationthreshold (STDT) and temporal movement discrimination threshold (TDMT) with age and proprioception. Methods: STDT and TDMT were assessed in 54 healthy subjects aged 30 to 76 yearsand 25 patients with PNP. STDT was tested with surface electrodes placed over the thenar or dorsal foot region. TDMT was probed with needle electrodes in flexor carpiradialis and tibialis anterior muscle. Limb proprioception was assessed by active pointing tasks and by limb position estimation with goniometer-based devices.Pointing (or estimation) error was taken as a measure of proprioceptive performance. Results: Higher age was associated with higher STDT and TDMT, while age did not correlate with proprioceptive performance. In PNP patients,STDT, TDMT and active proprioceptive Peformance were worse at all sites as compared to controls. In Addition,proprioceptive performance in the active pointing task correlated with STDT and TDMT of upper extremities. Conclusions: Temporal discrimination thresholds may prove useful as surrogatemarkers of proprioceptive function. PNP-related impairment of afferent conduction shows high impact on STDT and TDMT. Significance: Comparable modulation of STDT and TDMT by age and peripheral neuropathy may support the notion that their differential changes in movement disorders may result from disease-specific modifications of central networks. KW - Propriozeption KW - Alter KW - Polyneuropathie KW - zeitliche Wahrnehmungsschwellen KW - STDT KW - TDMT KW - Temporal Discrimination Threshold KW - Proprioception KW - Polyneuropathy KW - Age Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208047 ER - TY - THES A1 - Eckner, Georg Ludwig T1 - Der Einfluss vaskulär-adventitieller Makrophagen auf Gefäßwand-residente Stammzellen T1 - The influence of vascular-adventitial macrophages on vessel wall resident stem cells N2 - In dieser Dissertation wurden murine Aorta-Explantate im experimentellen Ansatz des "Aortic Ring Assay" über elf Tage kultiviert, erstmalig die Differenzierung zu F4/80(+)-Makrophagen gezeigt und eine nahezu vollständige Depletion dieser Zellen durch Clodronat-Liposomen bewirkt. Diese Adventitia-generierten Makrophagen wurden als die Hauptquelle des lokal gebildeten VEGF nachgewiesen. Die daraus resultierende Depletion des parakrin wirkenden VEGF resultierte in einer teilweisen Konservierung der CD34(+) „Vaskulogenen Zone“ der aortalen Adventitia. Zu der Bestätigung dieser Ergebnisse wurde experimentell über den VEGF-Rezeptor-Blocker E7080 in das VEGF-VEGFR-2 System eingegriffen. Die Versuchsansätze mit diesem Rezeptorblocker resultierten in einem ähnlichen Ergebnis wie die Versuche unter Makrophagen-Depletion. N2 - In this dissertation murine aortic explants were cultivated for eleven days, using the method of “Aortic Ring Assay”. For the first time the differentiation to F4/80(+) macrophages and its depletion via clodronate liposomes could be described. These adventitia derived macrophages were identified to be the main source of the local VEGF. The depletion resulted in a lack of paracrine operating VEGF, thus partly preserving the CD34(+) vasculogenic zone within the aortal adventitia. To confirm these findings the VEGF-Receptor was blocked due to the VEGF-Receptor blocker E7080. These experiments resulted in almost the same findings compared to macrophage depletion. KW - Gefäßwand KW - Adventitia KW - Makrophagen Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-206080 ER - TY - THES A1 - Schmid, Reiner T1 - Evaluation und Klassifikation des lagerungsbedingten Plagiocephalus mittels 3D-photogrammetrisch erstellter Volumenparameter T1 - Evaluation and classification of positional plagiocephaly by using 3D-photogrammetric volume-based parameters N2 - Zusammenfassung und Ziele: Der lagerungsbedingte Plagiocephalus (LP) ist die häufigste Schädeldeformitäten im Säuglingsalter. Es existiert eine Vielzahl unterschiedlicher zweidimensionaler und dreidimensionaler Messungen und Messmethoden zur Erfassung des Schweregrades eines LP. Die uneinheitliche Durchführung dieser verschiedenen Messungen führt zu einer mangelnden Vergleichbarkeit der Ergebnisse in der Literatur und erschwert den wissenschaftlichen Diskurs. Außerdem wird bei Durchführung von linearen Messungen der kindliche Schädel als dreidimensionales Objekt auf eine zweidimensionale Messung reduziert und nach Aufassung des Autors nur unzureichend abgebildet. Daher wurden im Rahmen der vorliegenden Studie bereits gebräuchliche Parameter kritisch evaluiert und neu entwickelte dreidimensionale Parameter qualitativ überprüft. Zudem soll anhand eines dreidimensionalen Parameters eine neue Klassifikation zur Erfassung des Schweregrades eines LP erstellt werden. Methoden: In der Studie wurden in der Patientengruppe 210 Kinder mit einem mittleren Alter von 6.5 ± 1,9 Monaten untersucht. 119 Kinder zeigten eine moderate Asymmetrie (CVA 3-12 mm) und 91 Kinder eine schwere Asymmetrie (CVA > 12 mm) Die Kontrollgruppe bestand aus 50 Kindern mit einem mittleren Alter von 6.4 ± 0.6 Monaten (CVA < 3mm) Von allen Probanden wurde ein Scan des kindlichen Schädels mittels non-invasiver 3D Stereophotogrametrie durchgeführt, sowie eine klinische Untersuchung und händische Kephalometrie mittels Präzisionsbeckenzirkel vorgenommen. Nach Auswertung der Scans durch geeignete Analysesoftware wurden insgesamt 12 Parameter untersucht. Ergebnisse: Bei den ROC Analysen für den Vergleich der Gruppen „kein Plagiocephalus“ zu „moderater und schwerer Plagiocephalus“ erreichen die Parameter 30°Diagonalendifferenz und Iln(Q4Q2/Q3Q1)I den max. AUC 1. Der Parameter „Asymmetrie“ (Händische Messung) erreicht einen AUC von 0,991. Den niedrgisten Wert zeigt der Parameter ACAI (AUC 0,694). Für den Vergleich der Gruppen „kein + moderater Plagiocephalus“ zu „schwerer Plagiocephalus“ erreicht der Parameter 30°Diagnonalendifferenz den max. Wert 1. Der Parameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I erreicht einen AUC von 0,986. Den niedrigsten Wert zeigt der Parameter „Cranial Index“ (AUC 0,551) Nach Neueinteilung der Probandengruppe anhand der errechneten Schwellenwerte für den Volumenparameters Iln(Q4Q2/Q3Q1)I wächst die Kontrollgruppe um ein Kind und die Gruppe „schwere Asymmetrie“ um acht Kinder an. Die Gruppe „moderate Asymmetrie“ reduziert sich um ingesamt neun Kinder. Schlussfolgerung: Ein großes Problem bei der Klassifikation des LP besteht in der Vielzahl an unterschiedlichen Messmethoden und Messverfahren, wobei die Mehrzahl der Klassifizierungsversuche auf zweidimensionalen Messmethoden beruhen. Der entwickelte, dreidimensionale Volumenparameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I ist sehr gut zur Klassifizierung des LP geeignet und zeigt gute Vergleichbarkeit mit dem bisherigen Goldstandard. Bisher existierte keine dreidimensionale Klassifikation einer lagerungsbedingten Schädelasymmetrie, was in der vorliegenden Arbeit erstmalig erreicht wurde. N2 - Objective: Positional plagiocephaly (PP) is the most frequent skull deformity in infants. There are a lot of different classifications and measurment methods existing to categorize severity of positional plagiocephaly. Due to this variety of different measurements a problem arises as it complicates scientific dialogue and comparsion of study results. By using linear measurement methods there is a possibly incorrect reduction and simplification of threedimensional infants skull deformity. For this reason, this study critically evaluates common used parameters as well as newly developed volume-based parameters. Furthermore a newly- developed classification based on threedimensional volumes should be established to quantify the severity of PP. Patients and Methods: Patients were n= 210 with unilateral PP. Mean age was 6.5 ± 1,9 months. Furthermore 119 infants were classified as “moderate asymmetry” (CVA 3-12mm) and 91 infants as “severe asymmetry” (CVA > 12 mm). Control group consists of n=50 infants with a mean age of 6.4 ± 0.6 months and CVA < 3 mm. Non-invasive, 3D-stereophotogrammetric scans of skulls were performed on each study participant as well as clinical examination and manual cephalometry by using highprecision caliper. After analysation of scan data by using qualified Software, 12 parameters were evaluated. Results: Testing control group with moderate and severe PP the parameters 30° diagonoal difference and volume parameter |ln(Q4‎Q2/Q3Q1)| end up with a maximum value of AUC 1 . Parameter ACAI shows the lowest value (AUC 0.694). With an AUC of 0,991 the parameter “asymmetry” (manually measured) almost reached maximun value of AUC 1. Testing control group and moderate group with severe PP the volume parameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I shows an AUC of 0,986. Maximal value of AUC 1 is achieved by parameter 30°diagonal difference. Parameter „cranial index“ shows the lowest value (AUC 0,551). After rearranging subject group by cut-off values of volume parameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I the control group grows by one infant. The group moderate PP diminished by nine infants. The group severe PP increased by eight infants. Conclusion: There is a variety of different measurement methods to categorize severity of positional plagiocephaly (PP). Most of these classifications is based on two-dimensional measurements. Our newly-developed classification, based on 3D volume parameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I shows high suitability to categorize positional plagiocephaly for the first time in a threedimensional way. KW - Lagerungsplagiocephalus KW - positional plagiocephaly Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-206107 ER - TY - THES A1 - Schneider, Caroline T1 - Modulation der Extinktion einer konditionierten Furchtreaktion durch Stimulation des präfrontalen Kortex mittels tDCS (transcranial direct current stimulation) T1 - Modulation of the extinction of a conditioned fear reaction through stimulation of the prefrontal cortex using tDCS (transcranial direct current stimulation) N2 - Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen in Deutschland, dabei könnten Hirnstimulationstechniken unterstützend zu bisherigen Therapieverfahren Anwendung finden. Für die Entstehung und Behandlung von Angststörungen spielen die Prozesse der Konditionierung und Extinktion eine große Rolle, wobei im präfrontalen Kortex eine erhöhte Aktivität gemessen werden kann. 51 gesunde Probanden nahmen an einem Furchtkonditionierungsexperiment mit zwei männlichen Gesichtern als CS+ und CS- sowie einem Schrei als aversiven Stimulus teil. Es wurde untersucht, inwieweit die bilaterale transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) des dorsolateralen präfrontalen Kortex die Extinktion moduliert. Die Stimulation erfolgte mittels tDCS links-kathodal über Position F3, rechts-anodal über Position F4 für 20 Minuten mit 2 mA und einer Elektrodengröße von 35 cm². Es wurden die Hautleitfähigkeit und der Startle-Reflex als physiologische Parameter der Furcht erfasst sowie Valenz und Arousal für die Stimuli durch subjektive Ratings erhoben. Bei den erfolgreich konditionierten Probanden (n = 28) kam es in der verum-tDCS-Gruppe während der frühen Extinktion zu einer signifikanten Zunahme der Hautleitfähigkeit auf CS-. Möglicherweise wurde durch die tDCS-Stimulation des dorsolateralen präfrontalen Kortex eine Furchtgeneralisierung ausgelöst. Ein anderer Erklärungsansatz für die gefundenen Ergebnisse ist die Modulation von Aufmerksamkeitsprozessen durch die Stimulation. Weitere Forschung ist nötig, bevor eine klinische tDCS-Anwendung bei Patienten mit Angststörungen möglich ist. N2 - Anxiety disorders are among the most common mental illnesses in Germany and brain stimulation techniques could be used to support existing therapies. For the development and treatment of anxiety disorders the processes of conditioning and extinction play a major role, with an increased activity being measured in the prefrontal cortex. 51 healthy volunteers participated in an fear conditioning experiment with two male faces as CS+ and CS- and a scream as an aversive stimulus. The aim of this study was to investigate the effect of bilateral transcranial direct current stimulation (tDCS) of the dorsolateral prefrontal cortex on extinction. Stimulation was performed by tDCS left-cathodal via position F3, right-anodal via position F4 for 20 minutes with 2 mA and an electrode size of 35 cm². Skin conductance response and startle reflex were recorded as physiological parameters of fear, valence and arousal for the stimuli were obtained by subjective ratings. In the successfully conditioned volunteers (n = 28) there was a significant increase in skin conductivity to CS- in the verum-tDCS group during early extinction. It is possible that the tDCS stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex triggered a fear generalization. Another possible explanation for the findings is the modulation of attention processes by stimulation. Further research is necessary before a clinical implementation of tDCS in patients with anxiety disorders is possible. KW - präfrontale KW - Extinktion KW - Furcht KW - Konditionierung KW - Hirnstimulation KW - tDCS KW - präfrontaler Kortex KW - dorsolateral KW - transkranielle Gleichstomstimulation KW - transcranial direct current stimulation KW - extinction KW - fear KW - conditioning KW - prefrontal cortex Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208752 ER - TY - THES A1 - Torner, Carolin Inga T1 - Maldescensus Testis. Umsetzung der Therapieleitlinie und beeinflussende Faktoren T1 - Undescended testis. Implementation of the therapy and influencing factors N2 - Der Hodenhochstand ist die häufigste kongenitale Anomalie des männlichen Urogenitaltraktes und steht in Zusammenhang mit einer verminderten Fertilität sowie einer erhöhten Malignität. Seit dem Jahr 2009 liegt das definierte Behandlungsziel der AWMF-Leitlinie für Hodenhochstand bei einer abgeschlossenen Therapie innerhalb der ersten zwölf Lebensmonate. Nationale sowie internationale Studien zeigen bisher eine mangelnde Umsetzung der Therapievorgaben. Die vorliegende retrospektive Studie untersucht die Umsetzung der Therapieleitlinie an der kinderchirurgischen Abteilung des Uniklinikum Würzburgs im Zeitraum von 2010 bis 2015. Von den insgesamt 578 Patienten, die aufgrund eines uni- bzw. bilateralem Hodenhochstandes operativ versorgt wurden, sind 21,1 % leitliniengerecht therapiert worden. Das durchschnittliche Operationsalter lag bei 40 Monaten, wobei kein Trend zu einer früheren Operation in dem betrachteten Zeitraum festzustellen ist. Die Erstvorstellung aufgrund eines Hodenhochstandes erfolgte in 30 % der Fälle innerhalb des ersten Lebensjahres in der kinderchirurgischen Abteilung, womit 70 % der Patienten den Zeitpunkt einer empfohlenen Therapie nicht erfüllt haben. Neben dem später resultierenden Operationszeitpunkt bei sekundär aszendierten Hoden zeigte eine Analyse der behandlungsbeeinflussenden Faktoren, dass sich das Vorliegen chronischer Begleiterkrankungen ebenfalls negativ auf den Zeitpunkt der Therapie auswirkt. Vor allem die engmaschige Betreuung verschiedener Fachdisziplinen wirkt sich positiv auf den Therapiezeitpunkt aus. Zusammenfassend ist festzustellen, dass der grundlegende Baustein einer frühzeitigen Diagnose und Therapie in der fortlaufenden Kontrolle der Hodenlokalisation, der Aufklärung der Eltern bezüglich des Krankheitsbildes und möglicher Spätkomplikation sowie der Anleitung zur Selbstuntersuchung besteht. N2 - Undescended testis (UDT) is the most frequent congenital anomaly of the male urogenital tract and associated with reduced fertility and increased malignancy. Since 2009, the defined treatment goal of the AWMF guideline for undescended testicles is constituted in a completed therapy within the first twelve months of life. Several national and international studies show a lack of implementation of these treatment guidelines. This retrospective study investigates the implementation of the therapy guideline at the department of pediatric surgery at the University Hospital of Würzburg in the period from 2010 to 2015. Of a total of 578 patients who received surgery for uni- or bilateral undescended testicles, 21.1 % were treated according to the guidelines. The average age at surgery was 40 months, with no trend towards earlier surgery in the period considered. The initial consultation due to an undescended testicle was only carried out in the pediatric surgery department in 30% of the cases within the first year of life, which means that 70% of the patients did not meet the time of a recommended therapy. In addition to the resulting time of surgery for secondary ascended testicles, an analysis of the factors influencing treatment showed that the presence of chronic diseases also has a negative effect on the time of therapy. Above all, the close supervision of various specialist disciplines has a positive effect on the timing of therapy. In conclusion, continuous monitoring of testicular localization, education of the parents regarding the clinical pattern and possible late complications as well as instructions for self-examination are the success factors for early diagnosis and therapy. KW - Maldescensus Testis KW - Orchidopexie KW - Hodenhochstand Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208763 ER - TY - THES A1 - Glöckner, Frederik Paul Vincent T1 - Signalwege und Biomarker für die Adaptation mesenchymaler Gewebe an physikalische Kräfte T1 - Signaling pathways and biomarkers for the adaptation of mesenchymal tissues to mechanical forces N2 - Der menschliche Körper besitzt Anpassungsmechanismen, die es ihm ermöglichen, sich an verschiedene Belastungssituationen anzupassen. Es gab in letzter Zeit mehrere Hinweise darauf, dass diese Mechanismen durch die Ausschüttung von Zytokinen, bzw. Myokinen durch die betroffenen Zellen selbst ausgelöst werden. In dieser Arbeit wurden die Serumkonzentration von Myostatin, Follistatin, Follistatin-like-3, Interleukin 6, Interleukin 8 und Klotho vor und nach einer kurzen körperlichen Belastung bestimmt. Dabei konnte allerdings keine signifikante Änderung der Konzentrationen nachgewiesen werden, was die Frage aufwirft, ob mesenchymales Gewebe, insbesondere Muskelgewebe, überhaupt über einen klassischen endokrinen Sekretionsmechanismus verfügt. N2 - The human body is capable of adapting to different kinds of stress. There are some studies, that indicate, that different kind of mesenchymal tissues induces these adaptive mechanism by the secretion of cytokines and myokines. In this study we determine the serum concentration of myostatin, follistatin, follistatin-like-3, interleukine 6, interleukine 8 and klotho before and after a short, single bout of exercise. We couldn't find a signficant consistent changes of these biomarkers tough. That raises the question, if mesenchymal tissue, especially the muscle tissue, even have the ability of the classical endokrine secretion. KW - Fahrradergometer KW - Muskelgewebe KW - Anpassung KW - Zytokine KW - cytokines KW - Myokine KW - myokines Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208918 ER - TY - THES A1 - Roth, Markus T1 - Etablierung eines isogenen Zelllinienmodells zur Untersuchung der Bedeutung mono- und biallelischer TP53-Inaktivierungen beim Multiplen Myelom T1 - Establishment of an isogenic cell line model for the investigation of the impact of mono- and biallelic TP53-inactivation on multiple myeloma N2 - Trotz der Fortschritte in der Therapie des Multiplen Myeloms und des stetig wachsenden Arsenals effektiver anti-MM-Medikamente muss ein Teil der Patienten mit bestimmten zytogenetischen Veränderungen der Tumorzellen nach wie vor der Hochrisiko-Gruppe zugeordnet werden und hat eine Lebens-erwartung von nur wenigen Jahren. Einer der ungünstigsten prognostischen Marker ist die Inaktivierung des Tumorsuppressorgens TP53 durch Mutationen des Gens oder Deletionen des kurzen Arms von Chromosom 17, del(17p). Diese wird häufig mit einer Chemoresistenz der entarteten Plasmazellen in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Arbeit gelang es mittels des CRISPR/Cas9-Systems TP53-Läsionen zu erzeugen und isogene Klone der TP53wt/wt Zelllinie AMO-1 zu generieren. Diese wurden anhand der Sequenzanalysen von beiden TP53-Allelen den Gruppen der biallelisch TP53-inaktivierten, der monoallelisch TP53-inaktivierten und der TP53wt/wt Klone zugeordnet. Das gruppenspezifische Verhalten der Klone aller drei Gruppen hinsichtlich deren Expression von p53, p21 und Mdm2 unterstrich die Validität des etablierten Zelllinienmodells zur Untersuchung der Bedeutung von TP53-Läsionen beim Multiplen Myelom. Neben einer kompletten Ausschaltung durch biallelische TP53-Inaktivierung zeigten die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auch eine Haploinsuffizienz des p53-Systems. Diese äußerte sich in einer Abschwächung der Nutlin-3A-abhängigen p53-, p21- und Mdm2-Induktion bereits nach Inaktivierung eines TP53-Allels durch Frameshift-Mutation. Korrelierend zu dem Proteinexpressions¬muster konnte eine zunehmende Resistenzentwicklung der Klone je nach Grad der TP53-Inaktivierung (mono- bzw. biallelisch) gegen Nutlin 3A sowie genotoxische Substanzen nachgewiesen werden, während die Sensibilität der MM-Zellen gegen Proteasominhibitoren unbeeinträchtigt blieb. Einschränkungen hinsichtlich der Übertragbarkeit der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf das Multiple Myelom im Allgemeinen bestehen in dem Umstand, dass die beschriebenen Beobachtungen lediglich an einer einzigen MM-Zelllinie gemacht werden konnten. Dies ist durch die geringe Auswahl an TP53wt/wt MM-Zelllinien, die zudem noch oft eine schlechte Transfektabilität und niedrige Zellteilungsrate nach Einzelzellselektion aufweisen, bedingt. Die an der Zelllinie AMO-1 gemachten Beobachtungen stehen in Einklang mit der in klinischen Studien festgestellten Verkürzung des progressionsfreien- (PFS) und Gesamt-Überlebens (OS) bei MM-Patienten mit TP53-Alterationen. Die zunehmende Chemoresistenz der malignen Plasmazellen nach mono- bzw. biallelischer TP53-Inaktivierung kann als Grund für die Akkumulation entsprechender Klone im Rezidiv und in fortgeschrittenen Krankheitsstadien des MM angesehen werden. Mittels möglichst umfassender Erfassung des genauen TP53-Läsions-Status in zukünftigen klinischen Studien zu multiplen Zeitpunkten des Krankheitsverlaufs könnte der Einfluss verschiedener, in der Therapie des MM zum Einsatz kommender Substanzen auf die Selektion bzw. die Unterdrückung besonders virulenter Subklone mit TP53-Läsionen untersucht werden. N2 - Despite the current huge improvements in the therapy of multiple myeloma, patients with TP53-inactivation have a poor PFS and OS. In the present work, it succeeded to establish isogenic clones of the TP53wt/wt-cell-line AMO-1 via CRISPR-Cas9-engineering. These clones could successfully be grouped in TP53wt/wt, TP53wt/- and TP53-/- clones by detection of p53 expression after overnight treatment with the mdm2-inhibitor nutlin-3a and by TP53-sequencing. All clones showed a group-specific induction of p53, p21 and mdm2, being less for the wt/- in comparison to the wt/wt-clones and not detectable for the -/- clones. Subsequently these clones showed a resistance for the treatment with the genotoxic drugs melphalan and etoposide, in contrast to their response on the proteasome inhibitors bortezomib and carfilzomib where no differences could be observed. These observations agree well with the clinically observed dramatic impact of TP53-inactivation on PFS and OS. The development of chemoresistance by TP53-inactivation could be the reason for the accumulation of such clones during relapse after therapy and in advanced stages of the disease. To explore the impact of different therapy-modalities on the development of TP53-inactivated clones might be the aim of future clinical studies. KW - Plasmozytom KW - Muliples Myelom KW - multiple myeloma KW - TP53 KW - p53 KW - CRISPR/Cas9 Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208939 ER - TY - THES A1 - Burow, Wera Tamara T1 - Die Rolle des CEACAM1-Moleküls bei der Entstehung von neurogener Entzündung in den Atemwegen T1 - The role of the CEACAM1 molecule in the development of neurogenic inflammation in the airways N2 - Neurogene Entzündung ist charakterisiert durch Vasodilatation, Plasmaextravasation und Leukozytenmigration. Im Zuge dieser Dissertationsarbeit konnte ein in vivo Versuchsmodell zur Quantifizierung neurogener Entzündungsreaktionen in den Atemwegen etabliert werden. Der bakterielle Bitterstoff Cycloheximid ist in der Lage, eine Erhöhung der Plasmaextravasation und Migration neutrophiler Granulozyten zu bewirken. Somit kann Cycloheximid nicht nur protektive Schutzreflexe auslösen, sondern führt auch lokal zu einer neurogenen Entzündungsreaktion. Das carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) ist an der Regulierung der endothelialen Barrierefunktion beteiligt. Die Versuche zeigen bei CC1-/--Mäusen eine Verminderung der basalen Permeabilität in trachealen postkapillären Venolen. Nach Stimulation mit Cycloheximid zeigen CC1-/--Mäuse im Vergleich mit WT-Mäusen eine verminderte Plasmaextravasation in bronchialen postkapillären Venolen. Auch die Permeabilität des Endothels für neutrophile Granulozyten scheint durch CEACAM1-Defizienz in trachealen und bronchialen Venolen herabgesetzt zu werden. Die Anwesenheit des CEACAM1-Moleküls verursacht offenbar eine verminderte Stabilität der endothelialen Barriere in postkapillären Venolen der Atemwege. Diese Ergebnisse zeigen eine gegenteilige Funktion von CEACAM1 in postkapillären Venolen der Atemwege im Vergleich mit großen, herznahen Blutgefäßen. Des Weiteren scheint sich die Rolle von CEACAM1 in der Entstehung von akuten und chronischen Entzündungsreaktionen zu unterscheiden. Das in dieser Arbeit etablierte Versuchsmodell stellt eine Möglichkeit dar, neurogene Entzündungsreaktionen als Reaktion auf verschiedene gustatorische Stimulanzien zu testen und zu quantifizieren. N2 - Neurogenic inflammation is characterized by vasodilatation, plasma extravasation and leukocyte recruitment. This thesis presents an in vivo model for quantification of neurogenic inflammatory reactions in the airways. Application of the bacterial bitter substance Cycloheximide results in an increased plasma extravasation and migration of neutrophil granulocytes. Cycloheximide not only triggers protective reflexes as it has been previously shown but it also causes local neurogenic inflammatory responses. The carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) is known to regulate endothelial barrier function. Experiments show a decrease in basal vascular permeability in CEACAM1 knock-out mice (CC1-/-) in tracheal postcapillary venules. After stimulation with Cycloheximide CC1-/--mice exhibit a decreased plasma extravasation in bronchial postcapillary venules compared to wild-type mice. The permeability of the endothelium to neutrophil granulocytes is also decreased in tracheal and bronchial postcapillary venules of CC1-/--mice. Expression of the CEACAM1 molecule leads to a reduced stability of the endothelial barrier in postcapillary venules of the respiratory tract. These results show an opposite function of CEACAM1 in postcapillary airway venules compared to larger vessels. Furthermore, the role of CEACAM1 appears to be different in the development of acute and chronic inflammatory reactions. The established in vivo model offers a possibility to quantify neurogenic inflammation in response to various gustatory stimuli. KW - Entzündung KW - Atemwege KW - neurogenic KW - inflammation KW - CEACAM1 KW - Cycloheximide KW - mouse model Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209331 ER - TY - THES A1 - Knobloch, Lisanne Caroline T1 - Molekulare Pathogenese Morbus Cushing: Auf der Suche nach möglichen Zielproteinen der Ubiquitin-spezifischen-Peptidase 8 in corticotropen Hypophysenadenomen T1 - Impact of USP8 Gene Mutations on Protein Deregulation in Cushing Disease N2 - MC ist eine seltene, lebensbedrohliche Erkrankung mit einer bisher unvollständig verstandenen Pathogenese. Die zugrundeliegenden ACTH-produzierenden Adenome beherbergen in 35-62% somatische Mutationen imUSP8 Gen. Die aktivierenden Mutationen machen USP8 hyperaktiv und verhindern damit den Abbau von Zielproteinen. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von USP8-Mutationen auf Proteine, die in MC dereguliert sind, zu identifizieren. Zudem wird untersucht, ob es Zusammenhänge der klinischen Daten bei Patienten mit bekanntem Mutationsstatus gibt. Für die Analyse der klinischen Daten wurden Patienten eingeschlossen, die sich zwischen 1997 und 2016 einer transsphenoidalen Operation in der Uniklinik Hamburg, Würzburg oder Erlangen unterzogen haben. Die Daten wurden von 125 unterschiedlichen Patienten mit 127 corticotropen Tumoren ausgewertet (34 USP8 mutiert, 93 USP8 WT). Von dem obengenannten Patientenkollektiv der ACTH-produzierenden Tumore für die Auswertung der klinischen Daten, lagen uns insgesamt Proben von 78 dieser Tumore zur immunhistochemischen Färbung vor. Zudem wurde weitere Proben von Hypophysenadenomen und normalen Hypophysen als Vergleichsgruppe gefärbt und untersucht. Insgesamt wurden 111 Hypophysenadenome sowie 5 normale Hypophysen untersucht. Die bereits mit MC assoziierten deregulierten Proteine (USP8, EGFR, P27/Kip1, Cyclin E, CRHR1,AVPR1b, TR4, HSP90, CREB, pCREB, PKA) wurden immunhistochemisch untersucht. Während bei den USP8 mutierten Tumoren die Patienten zu 100% weiblich waren, ergab die relative Häufigkeit der Frauen bei den WT Tumoren nur 62%.Die Patienten mit USP8 Mutation waren bei der ED des MC im Schnitt 10 Jahre jünger als die vom WT Der basale präoperative Cortisolspiegel zeigte sich signifikant höher in mutierten Tumoren und die ACTH-Spiegel ergaben ähnliche Werte bei WT und mutierten Hypophysenadenomen. Die Tumorgröße war signifikant kleiner in den USP8mutierten Adenomen. Während die Invasivitätsrate der Tumore sich ähnlich zeigte, lag bei den WT Adenomen signifikant häufiger eine subtotale Resektion des Tumors vor als bei den mutierten Tumoren vor. Die Rezidivrate ergab keinen signifikanten Unterschied. Während die meisten der mittels Immunhistochemie untersuchten Proteine keinen Unterschied in der Expression zwischen USP8 mutierten und WT Tumoren zeigten, war der Zellzyklusinhibitor p27/Kip1 signifikant reduziert in mutierten Tumoren Im Gegensatz dazu, zeigte sich das Chaperon HSP90 im Nukleus stärker exprimiert und die Phosphorylierung des Transkriptionsfaktor CREB war erhöht in mutierten Tumoren im Vergleich zum WT .Das lässt vermuten, dass p27/Kip1, HSP90 und pCREB direkte oder indirekte Zielproteine von USP8 sind und daher potenzielle Ziele für therapeutische Ansätze bei Patienten mit MC sein könnten. N2 - MC is a rare, life-threatening disease with a previously incompletely understood pathogenesis. The underlying ACTH-producing adenomas harbor 35-62% somatic mutations in the USP8 gene. The activating mutations make USP8 hyperactive and thus prevent the degradation of target proteins. The aim of this study was to identify the impact of USP8 mutations on proteins that are deregulated in MC. It also investigates whether there are links between clinical data in patients with known mutation status. For the analysis of the clinical data, patients who underwent transsphenoidal surgery at the University Hospital Hamburg, Würzburg or Erlangen between 1997 and 2016 were included. The data were evaluated from 125 different patients with 127 corticotropic tumors (34 USP8 mutated, 93 USP8 WT). From the above-mentioned patient collective of ACTH-producing tumors for the evaluation of the clinical data, we had a total of samples of 78 of these tumors for immunohistochemical staining. In addition, further samples of pituitary adenomas and normal pituitary glands were dyed and examined as a comparison group. A total of 111 pituitary adenomas and 5 normal pituitary glands were examined. The deregulated proteins already associated with MC (USP8, EGFR, P27/Kip1, Cyclin E, CRHR1,AVPR1b, TR4, HSP90, CREB, pCREB, PKA) were investigated immunohistochemically. While in THE USP8 mutated tumors, the patients were 100% female, the relative frequency of women in the WT tumors yielded only 62%. Patients with USP8 mutation were on average 10 years younger in THE MC's ED than those of WT The basal preoperative cortisol levels were significantly higher in mutated tumors, and ACTH levels showed similar levels in WT and mutated pituitary denomas. The tumor size was significantly smaller in the USP8 mutated adenomas. While the invasive rate of the tumors was similar, the WT adenomas were significantly more likely to have subtotal resection of the tumor than the mutant Tumors. The recurrence rate did not show a significant difference. While most of the proteins studied using immunohistochemistry showed no difference in expression between USP8 mutated and WT tumors, the cell cycle inhibitor p27/Kip1 was significantly reduced in mutated tumors. In contrast, the chaperone HSP90 was more strongly expressed in the nucleus and the phosphorylation of the transcription factor CREB was increased in mutated tumors compared to WT . This suggests that p27/Kip1, HSP90 and pCREB are direct or indirect target proteins of USP8 and could therefore be potential targets for therapeutic approaches in patients with MC. KW - Zetrales Cushing Syndrom KW - Morbus Cushing KW - Pathogenese KW - Mutation KW - USP8 Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209503 ER - TY - THES A1 - Wirsching, Isabelle T1 - LTD-artige zentralmotorische Plastizität im Schubereignis bei Patienten mit Multipler Sklerose T1 - LTD-like motor plasticity in acute relapse in patients with multiple sclerosis N2 - Die Multiple Sklerose ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems. Durch ein komplexes Zusammenspiel von Genetik, Autoimmunvorgängen und proinflammatorischen Prozessen kommt es zur Demyelinisierung sowie zu axonalen Schäden und kortikalen Läsionen (Calabrese et al., 2010; Ciccarelli et al., 2014; International Multiple Sclerosis Genetics et al., 2011; Leray et al., 2015). In den Industrieländern ist diese Erkrankung eine der häufigsten Ursachen für langfristige Behinderung bereits im frühen Lebensalter (Flores-Alvarado, Gabriel- 46 Ortiz, Pacheco-Mois, & Bitzer-Quintero, 2015). Die Diskrepanz allerdings zwischen klinischer Symptomatik und den Befunden der Bildgebung (Barkhof, 2002) gibt Anlass dafür, Adaptionsmöglichkeiten detailliert zu erforschen. Vorgänge der Neuroplastizität mit LTP und LTD als Basismechanismen erscheinen dabei zunehmend Beachtung zu finden (Dayan & Cohen, 2011; Zeller et al., 2011). Welche Rolle diese Prozesse allerdings im akuten Schub, während der häufig stark ausgeprägten Symptomatik, insbesondere aber auch während ihrer Rückbildung spielen, bleibt bisher weitgehend ungeklärt. Eine Untersuchung zu stimulationsinduzierter LTP-artiger Plastizität im Schub deutete auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Ausmaß der Symptomrückbildung und PAS25-induziertem LTP-Effekt hin (Mori et al., 2014). In der vorliegenden Arbeit wurde komplementär hierzu die stimulationsinduzierte LTD-artige Plastizität bei 19 MS- bzw. CIS-Patienten während des steroidbehandelten akuten Schubes untersucht. Als Kontrollgruppe wurden alters- und geschlechtsgematchte gesunde Probanden untersucht. Die Messungen wurden mithilfe eines Protokolls der assoziativen Paarstimulation durchgeführt. Paarstimulation wird die Kombination aus der peripher elektrischen und transkraniell magnetischen Stimulation genannt. Das in unserer Studie verwendete Protokoll sieht ein Interstimulusintervall von 10ms vor (PAS10). Der Effekt der Paarstimulation wird durch Messungen der Exzitabilität des motorischen Kortex mittels motorisch evozierter Potenziale (MEP) jeweils vor und nach der Intervention gemessen. Bei den MS-Patienten wurden diese Daten zum Zeitpunkt des Schubes (t1) und 12 Wochen danach (t2) erhoben; die gesunden Kontrollen wurden nur einmal gemessen. Daneben wurde bei den Schubpatienten zur Quantifizierung der klinischen Symptomatik jeweils zum ersten und zum zweiten Zeitpunkt der MSFC erhoben. Die MS-Patienten zeigten im akuten MS-Schub im Gegensatz zu der Kontrollgruppe aus Gesunden keinen LTD-artigen, sondern einen inversen, sprich einen signifikant LTP-artigen Effekt; dieser war zum Zeitpunkt t2 nicht mehr zu erkennen. Der Unterschied zwischen den PAS10-Effekten der MS- und der Kontrollgruppe war ebenfalls signifikant. Der Vergleich der MSFC-Werte der MS-Gruppe zwischen t1 und t2 erbrachte eine signifikante klinische Besserung. Eine signifikante Korrelation zwischen 47 den neurophysiologischen und klinischen Daten bzw. ihren Veränderungen zwischen t1 und t2 zeigte sich nicht. Diese Ergebnisse untermauern und erweitern bereits bestehende Hinweise, dass während der akuten Inflammationsprozesse des MS-Schubes veränderte Voraussetzungen für die Induzierbarkeit von Plastizität gegeben sind. Nicht nur, wie bereits gezeigt, die LTP-artige, sondern offenbar auch die LTD-artige assoziative Plastizität zeigt sich stark von den humoralen Veränderungen im steroidbehandelten Schub beeinflusst. Weitere Studien in stärker vorselektierten Patientengruppen sollten der Frage nachgehen, inwieweit LTD-artige Plastizität sich in verschiedenen Subgruppen mit unterschiedlichen Schubsymptomen unterscheidet. Des Weiteren ist der Frage weiter nachzugehen, ob LTD-artige Plastizität funktional zur Adaption im Rahmen des Schubereignisses notwendig ist und inwieweit deren Unterdrückung bzw. Ersatz durch Langzeitpotenzierung potenziell einer Adaption im Wege steht. Sollten potenzielle Folgestudien bestätigen, dass LTD- und LTP-artige Plastizität im Schub möglicherweise häufig dysfunktional ausgeprägt ist und einer optimalen Regeneration entgegensteht, wären daraus praktische Implikationen zu ziehen. Die Entwicklung neuer Trainingsprogramme oder elektrophysiologischer Konzepte könnte ein nächstes Ziel dieses Forschungszweiges sein, um potenziell dysfunktionale Plastizität zu vermeiden und physiologische Prozesse bereits im Schub zu fördern. N2 - In relapsing-remitting MS (RRMS), the symptoms of a clinical relapse subside over time. Neuroplasticity is believed to play an important compensatory role. In this study, we assessed excitability-decreasing plasticity during an acute relapse of MS and 12 weeks afterwards. Motor plasticity was examined in 19 patients with clinically isolated syndrome or RRMS during a steroidtreated relapse (t1) and 12 weeks afterwards (t2) using paired-associative stimulation (PAS10). This method combines repetitive electric nerve stimulation with transcranial magnetic stimulation of the contralateral motor cortex to model long-term synaptic depression in the human cortex. Additionally, 19 age-matched healthy controls were assessed. Motor-evoked potentials of the abductor pollicis brevis muscle were recorded before and after intervention. Clinical disability was assessed by the multiple sclerosis functional composite and the subscore of the nine-hole peg test taken as a measure of hand function. The effect of PAS10 was significantly different between controls and patients; at t1, but not at t2, baseline-normalized postinterventional amplitudes were significantly higher in patients compared to controls. Additional exploratory analysis indicated a significant excitability-enhancing effect of PAS10 in patients as opposed to controls. Significant clinical improvement between t1 and t2 was not correlated with PAS10 effects. Our results indicate an alteration of PAS10-induced synaptic plasticity during relapse, presumably reflecting a polarity shift due to metaplastic processes within the motor cortex. Further studies will need to elucidate the functional significance of such changes for the clinical course of MS. Furthermore in following studies should be explored, if subgroups with different relapse symptoms show different PAS10-stimulation induced plasticity. In future studies training programs or stimulation concepts could be developed to avoid dysfunctional plasticity and promote physiological adaptive processes. KW - Neuronale Plastizität KW - Multiple Sklerose KW - Schub KW - LTD KW - Langzeitdepression KW - stimulationsinduzierte Plasitzität Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180036 ER - TY - THES A1 - Glanowski, Michal T1 - Untersuchung der Ergebnisse und Lebensqualität nach Reparatur der Trikuspidalklappe T1 - Surgical outcomes and quality of life after tricuspid valve repair N2 - In der vorliegenden Studie wurden der Effekt und die Haltbarkeit der Rekonstruktion der Trikuspidalklappe mittels Ringen und Bändern sowie die postoperative Lebensqualität der Patienten untersucht. Als Ausgangspunkt dieser Arbeit dienten die ausführlichen Krankenakten der 141 Patienten, welche vom 01.01.2009 bis zum 31.12.2011 operiert wurden sowie die von den Patienten ausgefüllten Fragebögen. Anhand der Fragebögen konnte die Lebensqualität der Patienten beurteilt werden. Beim gesamten Patientenkollektiv wurden überwiegend neue Ringmodelle, wie steife CE MC3 Ringe und flexible SJM Tailor Bänder verwendet. Bei postoperativen echokardiographischen Kontrollen sowie telefonischen Follow-ups wurden keine reoperationsnotwendigen TK-Pathologien festgestellt. Anhand der Kaplan-Meier-Analyse betrug das 5-Jahres-Überleben in dieser Studie 70%. Die Beurteilung der Lebensqualität anhand COOP-Wonca-Fragebogen zeigte eine statistisch relevante postoperative Besserung im Bereich der somatischen, psychologischen und sozialen Funktion. Diese Arbeit bestätigt, dass die Anwendung von modernen Bändern und Ringen zu einer dauerhaft kompetenten TK führt, und dass sich der Allgemeinzustand der Patienten gegenüber dem Zustand vor der Operation verbessert. N2 - This study examined the durability of tricuspid valve repair via ring or band annuloplasty and its effects on postoperative quality of life. Data was sourced from the medical records of 141 patients that underwent tricuspid repair between 01.01.2009 and 31.12.2011, as well as follow-up surveys. In the overwhelming majority of cases, annuloplasty had been performed using current generation ring models, such as stiff CE MC3 rings, or flexible SJM Tailor Bands. Routine postoperative echocardiography and telephone follow-up revealed no significant tricuspid pathologies mandating reoperation. This series demonstrated a five-year-survival of 70% calculated by Kaplan-Meier analysis. Quality of life was assessed with COOP-Wonca charts, analysis of which revealed a statistically significant postoperative improvement of various somatic, psychological and social functions. This study confirms that tricuspid annuloplasty with modern bands and rings results in a durable repair that leads to an overall improvement in the patient`s general health and wellbeing. KW - Trikuspidalklappe KW - COOP Wonca KW - rekonstruktion Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180155 ER - TY - THES A1 - Laufs, Valeria T1 - Evaluation von ERCC1 als prädiktiver Biomarker bei mit platinbasierter Chemotherapie behandeltem Nebennierenrindenkarzinom T1 - ERCC1 as predictive biomarker to platinum-based chemotherapy in adrenocortical carcinomas N2 - Platinbasierte Chemotherapie ist die effektivste Chemotherapie für das fortgeschrittene Nebennierenrindenkarzinom (ACC). Excision repair cross complementing group 1 (ERCC1) spielt eine entscheidende Rolle bei der Reparatur durch Platin entstandener DNA-Schäden. Zwei Studien die die Rolle von ERCC1 per Immunhistochemie als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf platinbasierte Chemotherapie beim ACC untersuchten kamen zu sich widersprechenden Ergebnissen. Beide Studien nutzten den ERCC1-Antikörper Klon 8F1 der sich später als nicht spezifisch herausstellte. Das Ziel der Doktorarbeit war die Evaluation von ERCC1 mit einem neuen hoch spezifischen Antikörper in einer großen Kohorte von Patienten mit ACC. Material und Methoden: 146 Patienten mit verfügbaren FFPE-Schnitten wurden eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine platinbasierte Chemotherapie im Median für 6 Zyklen, nämlich Cisplatin (n=131) oder Carboplatin (n=15), in den meisten Fällen in Kombination mit Etoposid (n=144 , Doxorubicin (n=131) und Mitotane (n=131). Die Immunhistochemische Färbung wurde mit dem neuen Antikörper Klon 4F9 durchgeführt. Der Zusammenhang zwischen ERCC1-Expression und klinischen Parametern, Therapieansprechen, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben wurde analysiert. Ergebnisse: Eine hohe ERCC1-Expression wurde in 66% der Tumorproben beobachtet. Während der Chemotherapie zeigte sich bei 43 Pateinten ein Therapieansprechen (29,5%), bei 49 Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung (33,6%), bei 8 Patienten ein gemischtes Ansprechen (5,5%) und bei 46 Pateinten ein Krankheitsprogress (31,5%), ohne Zusammenhang zur ERCC1-Expression. Auch zeigte sich kein signifikanter Zusammenhanf zwischen der ERCC1-Expression und dem progressionsfreien Überleben (Median 6.5 vs. 6 Monate, P=0.33, HR=1.23, 95%CI=0.82-2.0) oder dem Gesamtüberleben. Zusammenfassung: Es besteht kein Zusammenhang zwischen der ERCC1-Expression und der Platinsensitivität beim Nebennierenrindenkarzinom. Somit werden andere Biomarker zur Therapieentscheidung benötigt. N2 - Objective: Platinum-based chemotherapy (PBC) is the most effective cytotoxic treatment for advanced adrenocortical carcinoma (ACC). Excision repair cross complementing group 1 (ERCC1) plays a critical role in the repair of platinum-induced DNA damage. Two studies investigating the role of ERCC1 immunostaining as a predictive marker for the response to PBC in ACC had reported conflicting results. Both studies used the ERCC1-antibody clone 8F1 that later turned out to be not specific. The aim of this study was to evaluate the predictive role of ERCC1 with the new specific antibody in a larger series of ACC. Design and methods: 146 ACC patients with available FFPE slides were investigated. All patients underwent PBC (median cycles=6), including cisplatin (n=131) or carboplatin (n=15), in most cases combined with etoposide (n=144), doxorubicin (n=131) and mitotane (n=131). Immunostaining was performed with the novel ERCC1-antibody clone 4F9. The relationship between ERCC1 expression and clinico-pathological parameters, as well as best objective response to therapy and progression-free survival (PFS) during PBC was evaluated. Results: High ERCC1 expression was observed in 66% of ACC samples. During PBC, 43 patients experienced objective response (29.5%), 49 stable disease (33.6%), 8 mixed response (5.5%) and 46 progressive disease (31,5%) without any relationship with the ERCC1 immunostaining. No significant correlation was also found between ERCC1 expression and progression-free survival (median 6.5 vs 6 months, P=0.33, HR=1.23, 95%CI=0.82-2.0). Conclusion: ERCC1 expression is not directly associated with sensitivity to PBC in ACC. Thus, other predictive biomarkers are required to support treatment decisions in patients with ACC. KW - ERCC1 Chemotherapie Nebennierenrindenkarzinom KW - ERCC1 KW - chemotherapy KW - Chemotherapie KW - Platin KW - Nebennierenrindenkarzinom KW - platinum KW - adrenocortical carcinoma Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180230 ER - TY - THES A1 - Azar, Isabel T1 - Konzeption und Evaluation eines webbasierten Patienteninformationsprogrammes zur Überprüfung internistischer Verdachtsdiagnosen T1 - Conception and evaluation of a web-based patient information program for verification of internal suspected diagnoses N2 - Das Thema dieser Dissertation lautet „Konzeption und Evaluation eines webbasierten Patienteninformationsprogrammes zur Überprüfung internistischer Verdachtsdiagnosen“. Zusammen mit dem Institut für Informatik wurde das wissensbasierte second-opinion-System SymptomCheck entwickelt. Das Programm dient zur Überprüfung von Verdachtsdiagnosen. Es wurden Wissensbasen erstellt, in denen Symptome, Befunde und Untersuchungen nach einem Bewertungsschema beurteilt werden. Folgend wurde eine online erreichbare Startseite erstellt, auf der Nutzer vornehmlich internistische Verdachtsdiagnosen überprüfen können. Das Programm wurde in zwei Studien bezüglich seiner Sensitivität und Spezifität sowie der Benutzerfreundlichkeit getestet. In der ersten Studie wurden die Verdachtsdiagnosen ambulanter Patienten mit den ärztlich gestellten Diagnosen verglichen, eine zweite an die Allgemeinbevölkerung gerichtete Onlinestudie galt vor allem der Bewertung der Benutzerfreundlichkeit. Soweit bekannt ist dies die erste Studie in der ein selbst entwickeltes Programm selbstständig an echten Patienten getestet wurde. N2 - The topic of this dissertation is "Conception and evaluation of a web-based patient information program for verification of internal suspected diagnoses”. The second opinion system SymptomCheck was developed in cooperation with the Institute of Computer Science. The program is used to verify suspected diagnoses. Knowledge bases were created to evaluate symptoms, medical findings and examination based on an evaluation scheme. Following this an online homepage was built which allows users to verify suspected diagnoses, primarily of internal medicine. The program was tested in two studies regarding its sensitivity and specificity as well as its usability. In the first study the suspected diagnoses were compared to the medical diagnoses of ambulatory patients, a second study was directed to the general population to evaluate its usability. As far as is known this is the first study to independently evaluate a self-developed program on real patients. KW - Entscheidungsunterstützungssystem KW - Verdachtsüberprüfung KW - verification of suspected diagnoses Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199641 ER - TY - THES A1 - Klein, Thomas T1 - Establishing an in vitro disease model for Fabry Disease using patient specific induced pluripotent stem cell-derived sensory neurons T1 - Etablierung eines in vitro Krankheitsmodells für M. Fabry mittels patienteneigener sensibler Neurone, generiert über induzierte pluripotente Stammzellen N2 - Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder caused by deficiency of the α-galactosidase A (GLA), leading to intracellular accumulations of globotriaosylceramide (Gb3). Acral burning pain, which can be triggered by heat, fever or physical activity is an early hallmark of FD and greatly reduces patients’ quality of life. The pathophysiology of FD pain is unknown and research is hindered by the limited in vivo availability of suitable human biomaterial. To overcome this obstacle, we generated induced pluripotent stem cells (iPSC) from one female and two male patients with a differing pain phenotype, and developed a refined differentiation protocol for sensory neurons to increase reliability and survival of these neurons, serving as an in vitro disease model. Neurons were characterized for the correct neuronal subtype using immunocytochemistry, gene expression analysis, and for their functionality using electrophysiological measurements. iPSC and sensory neurons from the male patients showed Gb3 accumulations mimicking the disease phenotype, whereas no Gb3 depositions were detected in sensory neurons derived from the female cell line, likely caused by a skewed X-chromosomal inactivation in favor of healthy GLA. Using super-resolution imaging techniques we showed that Gb3 is localized in neuronal lysosomes of male patients and in a first experiment using dSTORM microscopy we were able to visualize the neuronal membrane in great detail. To test our disease model, we treated the neurons with enzyme replacement therapy (ERT) and analyzed its effect on the cellular Gb3 load, which was reduced in the male FD-lines, compared to non-treated cells. We also identified time-dependent differences of Gb3 accumulations, of which some seemed to be resistant to ERT. We also used confocal Ca2+ imaging to investigate spontaneous neuronal network activity, but analysis of the dataset proofed to be difficult, nonetheless showing a high potential for further investigations. We revealed that neurons from a patient with pain pain are more easily excitable, compared to cells from a patient without pain and a healthy control. We provide evidence for the potential of patient-specific iPSC to generate a neuronal in vitro disease model, showing the typical molecular FD phenotype, responding to treatment, and pointing towards underlying electrophysiological mechanisms causing different pain phenotypes. Our sensory neurons are suitable for state-of-the-art microscopy techniques, opening new possibilities for an in-depth analysis of cellular changes, caused by pathological Gb3 accumulations. Taken together, our system can easily be used to investigate the effect of the different mutations of GLA on a functional and a molecular level in affected neurons. N2 - Morbus Fabry (M. Fabry) ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, die durch die Defizienz von α-Galaktosidase A (GLA) verursacht wird. Diese führt zu pathologischen Ablagerungen von Globotriaosylceramid (Gb3) in Zellen. Akraler, brennender Schmerz, der durch Hitze, Fieber oder Sport ausgelöst werden kann, ist ein frühes Krankheitsmerkmal und reduziert die Lebensqualität der Patienten deutlich. Die Pathophysiologie von M. Fabry ist unklar und die Forschung ist durch die limitierte Verfügbarkeit von humanem Biomaterial nur eingeschränkt möglich. Um dieses Problem zu bewältigen haben wir induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) von einer weiblichen Patientin und zwei männlichen Patienten mit unterschiedlichen Schmerzphänotypen generiert. Mit diesen Zellen konnten wir ein verbessertes Protokoll zur Herstellung sensibler Neurone etablieren um diese als in vitro Krankheitsmodell zu nutzen. Die Neurone wurden mittels Immunozytochemie, Genexpressionsanalyse und elektrophysiologischer Messungen auf die korrekte Zellidentität und deren Funktionalität getestet. Gb3 Ablagerungen konnten als Krankheitsmerkmal in iPSC und sensiblen Neuronen der männlichen Patienten, nicht aber in Zellen der weiblichen Patientin und der Kontrollperson nachgewiesen werden. Das Fehlen von pathologischen Ablagerungen in Zellen der weiblichen Betroffenen ist vermutlich auf eine verschobene X-Inaktivierung zu Gunsten des gesunden GLA zurückzuführen. Nichtsdestotrotz ist es uns durch die Nutzung hochauflösender Mikroskopietechniken gelungen, bei männlichen Patienten Gb3 in neuronalen Lysosomen nachzuweisen und die Membran in großem Detail abzubilden. Die Behandlung der Neurone mit der Enzymersatztherapie (ERT) als Nachweis für die Funktionalität des Krankheitsmodells führte zu einer Reduktion der Gb3 Ablagerungen bei männlichen Zellen, im Vergleich zu unbehandelten Zellen. Zudem konnten wir unterschiedliche Arten von Gb3 Akkumulationen identifizieren, von denen einige scheinbar behandlungsresistent sind. Erste Versuche mit Ca2+ Imaging zeigten spontane, neuronale Netzwerkaktivität, die noch weitergehend analysiert werden müssen. Mittels Patch-Clamp Analysen konnten wir zeigen, dass Neurone des Patienten mit Schmerzen leichter erregbar sind als Zellen des Patienten ohne Schmerzen, was einen Hinweis auf die mögliche Beteiligung gestörter Ionenkanäle gibt. Wir konnten zeigen, dass patientenspezifische iPSC geeignet sind um ein neuronales in vitro Krankheitsmodell zu erstellen. Dieses Modell zeigt den typischen molekularen Phänotypen des M. Fabry, spricht auf ERT an und liefert erste Hinweise auf pathologische elektrophysiologische Krankheitsursachen, die zu unterschiedlichen Schmerzphänotypen führen können. Zelluläre Veränderungen durch Gb3 Ablagerungen können nun mittels neuester Mikroskopietechniken anhand der von uns generierten Neurone untersucht werden um ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Pathophysiologie zu bekommen. Zusammenfassend bietet unser System eine neue Möglichkeit den neuronalen Einfluss verschiedener GLA Mutationen auf einer funktionellen und molekularen Ebene zu untersuchen und die Diversität von M. Fabry aufzuschlüsseln. KW - Induzierte pluripotente Stammzelle KW - iPSC KW - disease model KW - fabry disease KW - pain Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199705 ER - TY - THES A1 - Lehnert, Jonathan T1 - Einfluss von Osteopontin auf Foxp3-negative konventionelle und Foxp3-positive regulatorische CD4-positive T-Zellen der Maus T1 - Effect of Osteopontin on CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T-cells and CD4+ CD25- Foxp3- conventional T-cells N2 - In dieser Arbeit wurde der Einfluss des Zytokins OPN speziell auf CD4+ CD25+ Foxp3+- regulatorische bzw. CD4+ CD25- Foxp3-- konventionelle T-Zellen mithilfe v.a. durchflusszytometrischer Daten untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass rekombinantes OPN die Supprimierbarkeit von konventionellen T-Zellen aus OPN-Knock-out-Tieren durch regulatorische T-Zellen aus Wildtyp- oder OPN-KO-Tieren erhöht. Die Supprimierbarkeit von wildtypischen Tconv-Zellen wird durch OPN jedoch nicht beeinflusst. N2 - The effect of OPN on CD4+ CD25+ Foxp3+- Trag and CD4+ CD25- Foxp3- Tconv-cells was analyzed through FACS-analysis. It could be shown that OPN increases the suppression of Tconv from OPN-knock-out mice through Treg from WT or knock-out mice. KW - OPN KW - T-cells KW - Osteopontin KW - Treg KW - Tconv KW - T-Zellen Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199460 ER - TY - THES A1 - Hagmann, Hanns Antony T1 - The impact of the CRISPR/Cas system on the interaction of Neisseria meningitidis with human host cells T1 - Der Einfluss des CRISPR/Cas-Systems auf die Interaktion von Neisseria meningitidis mit menschlichen Wirtszellen N2 - Neisseria meningitidis, a commensal β-proteobacterium residing exclusively in the human nasopharynx, is a leading cause of sepsis and epidemic meningitis worldwide. While comparative genome analysis was able to define hyperinvasive lineages that are responsible for most of the cases of invasive meningococcal disease (IMD), the genetic basis of their virulence remains unclear. Recent studies demonstrate that the type II C CRISPR/Cas system of meningococci is associated with carriage and less invasive lineages. CRISPR/Cas, an adaptive defence system against foreign DNA, was shown to be involved in gene regulation in Francisella novicida. This study shows that knockout strains of N. meningitidis lacking the Cas9 protein are impaired in the adhesion to human nasopharyngeal cells in a strain-dependant manner, which constitutes a central step in the pathogenesis of IMD. Consequently, this study indicates that the meningococcal CRISPR/Cas system fulfils functions beyond the defence of foreign DNA and is involved in the regulation of meningococcal virulence. N2 - Neisseria meningitidis, ein ß-Proteobakterium, welches als Kommensale ausschließlich den humanen Nasopharynx besiedelt, ist ein weltweit führender Verursacher von Sepsis und epidemischer Meningitis. Auch wenn mittels vergleichender Genomanalysen hyperinvasive Stämme definiert werden konnten, welche für die meisten Fälle von invasiven Meningokokkenerkrankungen verantwortlich sind, bleibt die genetische Grundlage ihrer Virulenz ungeklärt. In vorangegangenen Studien konnte gezeigt werden, dass das Typ II-C CRISPR/Cas-System der Meningokokken assoziiert ist mit Trägerstämmen. CRISPR/Cas ist ein adaptives Verteidigungssystem der Bakterien gegen fremde DNA, das darüber hinaus Aufgaben in der Genregulation von Francisella novicida erfüllt. Diese Arbeit zeigt, dass knockout Stämme von N. meningitidis, denen das Cas9-Protein fehlt, in Abhängigkeit von ihrem genetischen Hintergrund die Fähigkeit verlieren an Zellen des menschlichen Nasopharynx zu adhärieren. Die Adhäsion an den Wirtszellen stellt einen zentralen Schritt in der Pathogenese der invasiven Meningokokkenerkrankungen dar. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass das CRISPR/Cas-System in Meningokokken neben seiner Funktion als bakterielles Immunsystem an der Regulation der bakteriellen Virulenz beteiligt sein könnte. KW - CRISPR/Cas-Methode KW - Neisseria meningitidis KW - Bacteria-Host Cell Interaction KW - Regulation of Gene Expression KW - Cas9 KW - Type II-C CRISPR/Cas KW - Adhesion and Invasion Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199490 ER - TY - THES A1 - Späth, Leonie T1 - Vermeidung von Überversorgung am Lebensende am Beispiel der Thromboembolieprophylaxe nach Einführung einer Klug Entscheiden-Initiative T1 - Avoidance of oversupply at the end of life based on the example of thromboembolism prophylaxis after the practical implementation of a choosing wisely-Program N2 - Fragestellung und wissenschaftlicher Hintergrund: Anknüpfend an die S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin und an die internationale Choosing Wisely-Kampagne sowie die deutsche Klug Entscheiden-Initiative wurde auf der Palliativstation im Universitätsklinikum Würzburg im Juni 2015 das „Klug Entscheiden am Lebensende“-Programm (= KEL-Programm) eingeführt. Der Fokus der retrospektiven Patientenaktenanalyse lag auf der Thromboembolieprophylaxe in der Sterbephase (die drei bis sieben Tage vor dem eintretenden Tod) durch das NMH Natrium-Enoxaparin. Ein Zusammenhang zwischen tumorbedingten Erkrankungen und thromboembolischen Komplikationen ist unumstritten, konkurrierende Empfehlungen in verschiedenen Leitlinien erschweren jedoch die Entscheidungsfindung zur Indikationsstellung am Lebensende im palliativen Setting. Diese Untersuchung sollte zur wissenschaftlichen Aufarbeitung der Polymedikation am Lebensende am Beispiel der Thromboembolieprophylaxe beitragen und die praktische Umsetzung des KEL-Programms in der täglichen Praxis beleuchten. Methodik: Es wurden zwei Patientengruppen untersucht: die Kontrollgruppe (KoG, n = 107) vor der Einführung des KEL-Programmes sowie die Klug-Entscheiden-Gruppe (KEG, n = 85) nach der Implementierung des Programms. Es wurden jeweils nur auf der Station Verstorbene betrachtet. Die Patientendaten und klinischen Informationen wurden der ärztlichen und pflegerischen Dokumentation entnommen, die in den Patientenakten auf der Palliativstation sortiert vorlagen. Mithilfe eines Erfassungsbogens wurde die subkutane Applikation der NMH jeweils am Aufnahmetag, drei bis sieben Tage und zwei Tage vor dem Tod sowie am Todestag festgehalten. Zusätzlich wurden klinische Symptome notiert, die auf ein thromboembolisches Ereignis hinweisen könnten. Des Weiteren wurde die Verordnung der vier essentiellen Medikamente (Opioide, Benzodiazepine, Neuroleptika, Anticholinergika) zur Symptomkontrolle in der Sterbewoche sowie Symptome der Patienten erhoben. Ergebnis: Insgesamt erhielten am Aufnahmetag auf der Palliativstation 44,9 % der Patienten in der Kontrollgruppe das NMH Na-Enoxaparin und nur 29,4 % der Patienten in der Klug-Entscheiden-Gruppe und zeigte damit einen signifikanten Unterschied (p = 0,029; Chi-Quadrat-Test). Dieser Trend setzte sich auch in der gesamten Sterbewoche fort. Drei bis sieben Tage vor dem Tod wurde 52,6 % der Patienten in der Kontrollgruppe Na-Enoxaparin appliziert, in der Klug-Entscheiden-Gruppe erhielten es nur 28,6 % (p = 0,004; Chi-Quadrat-Test). Zwei Tage vor dem Tod wurden im ersten Zeitraum 30,8 %, im zweiten Zeitraum 5,5 % der Patienten mit Na-Enoxaparin therapiert (p < 0,001; Exakter Test nach Fisher). Am Todestag wurde es in der Kontrollgruppe 12,1 % gegeben und in der Klug-Entscheiden-Gruppe 3,5 % (p = 0,037; Exakter Test nach Fisher). In der ärztlichen und pflegerischen Dokumentation wurde keine Häufung von Hinweisen auf thromboembolische Ereignissen festgestellt (KoG: 7,5%, KEG: 5,9%, p = 0,662; Chi-Quadrat-Test). Schmerzen und Dyspnoe traten in vergleichbarer Intensität auf, die Symptomausprägung der Unruhe unterschied sich signifikant. Die vier essenziellen Medikamente zur Symptomlinderung in der Sterbephase waren in unverändertem Umfang erforderlich. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch individuelle Entscheidungen bezüglich des Absetzens der Thromboembolieprophylaxe am Lebensende kein Anstieg an thromboembolischen Komplikationen befürchtet werden muss. Auf diese Weise kann ein Beitrag zur Vermeidung von Polymedikation am Lebensende geleistet werden, ohne dass die Versorgungsqualität darunter zu leiden hat. Die erfolgreiche Implementierung des Würzburger KEL-Programms und diese Dissertation sollen zur weiteren Reflexion über ärztliches Handeln am Lebensende beitragen und ermutigen. Ärzte aller Fachrichtungen sind weiterhin für die Problematik der Überversorgung zu sensibilisieren und Empfehlungen im Sinne der Klug Entscheiden-Initiative sollen in die tägliche Praxis eingebunden werden. N2 - Research question and scientific background: In June 2015 the palliative care unit of the University Hospital Würzburg introduced the program “Klug Entscheiden am Lebensende” (engl.: choosing wisely at the end of life), following the S3-guideline of the German Society for Palliative Care as well as the German and international campaign Choosing Wisely. The focus was placed on the retrospective analysis of thromboembolism prophylaxis in the phase of dying (three to seven days before the incidence of death), by evaluating NMH enoxaparin sodium which is primarily used for thrombosis prophylaxis in stationary tumor patients and palliative patients. Data was retrieved from patient’s health records. The aim of this study was to evaluate polymedication at the end of life based on the example of thromboembolism prophylaxis and further to assess the practical implementation of the choosing wisely at the end of life (CWEL) program in the daily clinical routine. Methods: We compared outcomes between the control group (CG, N = 107), in which patients were treated before the implementation of the choose-wisely-program, and the choosing wisely group (CWG, N = 85), in which patients were treated according to the principles of the CWEL-program. The application of NMH was measured at three different time-points in the last week of life. Patient data and clinical information were retrieved from sorted patient records at the palliative care unit and evaluation was based on written documentation by doctors and nurses. Results: Significantly less enoxaparin sodium was prescribed at all three measurement points in the last week of life in the CWG as compared to the CG. According to patient records, there was no indication of increased thromboembolic events in the CWG. Pain and dyspnoea occurred in similar intensity in both groups, while the symptom unrest significantly differed between groups. The four essential medications (Opioids, benzodiazepines, neuroleptics, anticholinergics) for symptom relief in the phase of dying were required to the same extend in both groups. Conclusions: The results indicate that the weaning of thromboembolic prophylaxis at the end of life does not lead to an increase of thromboembolic complications. In this way, doctors can contribute to the prevention of polymedication at the end of life without risking a decrease of the quality of care. The successful implementation of the CWEL-program in the University Clinic in Würzburg and the here presented thesis encourage and contribute to the reflection of and discussion about medical action at the end of life. There is still a need to increase the awareness of doctors from all specializations for the problem of medical oversupply. Also, recommendations according to the CWEL initiative have to be further integrated in daily clinical practices. KW - Palliativmedizin KW - Thrombose KW - Niedermolekulares Heparin KW - Überversorgung KW - Palliative Care KW - Thromboembolieprophylaxe KW - Klug Entscheiden KW - Sterbephase KW - oversupply KW - thromboembolism prophylaxis KW - choosing wisely KW - dying phase Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199585 ER - TY - THES A1 - Sutter, Lora T1 - Prospektive Evaluation der Verbesserung neurologischer Funktionsstörungen nach operativer Dekompression bei zervikaler Myelopathie T1 - Prospective evaluation of improvement of neurological dysfunction after operative decompression in cervical myelopathy N2 - Die zervikale spondylotische Myelopathie kann zu schweren neurologischen Funktionsstörungen führen. Vor allem durch die Störung der Feinmotorik und des Gangbilds kann es zu einer Beeinträchtigung im alltäglichen Leben kommen. Eine operative Dekompression des Rückenmarks kann ein Fortschreiten der neurologischen Symptome verhindern oder abmildern. Ziel dieser Studie war die Erfassung unterschiedlicher neurologischer Dysfunktionen bei zervikaler Myelopathie präoperativ sowie die Evaluierung der funktionellen Veränderung nach operativer Dekompression. Hierbei wurden verschiedene - objektive und subjektive - Messmethoden angewandt. Die Erfassung der feinmotorischen Dysfunktion lag dabei im Vordergrund, da diese in der Literatur bis jetzt nur unzureichend untersucht und beschrieben wurden. Daneben wurde die Regeneration der kernspintomographisch gemessenen Schädigung des Myelons nach operativer Dekompression untersucht. In dieser Studie wurde ein digitales Graphiktablett zur quantitativen und objektiven Erfassung der feinmotorischen Dysfunktion bei zervikaler Myelopathie benutzt. Eine Beeinträchtigung der Feinmotorik wurde vor allem bei komplexen Schreibaufgaben festgestellt, welche am ehesten Schreibaufgaben im alltäglichen Leben entsprechen. Im Einklang mit früheren Studien wurde auch in dieser Studie eine Störung des Gangbilds bei Patienten mit zervikaler Myelopathie festgestellt. Die Dauer der Symptome bis zur Operation konnte als einziger signifikanter Einflussfaktor für den Schweregrad der feinmotorischen Dysfunktion ausgemacht werden. Das Geschlecht, der BMI, der Beruf und Sport hatten in dieser Analyse weder einen Einfluss auf den klinischen noch auf den neuroradiologischen Schweregrad der zervikalen Myelopathie. Nach operativer Dekompression verbesserten sich die feinmotorische Funktion sowie das Gangbild der Patienten. Auch die subjektiven Scores zur Erfassung der neurologischen Funktion (European Myelopathy Score, Nurick-Score) sowie die Schmerzen (Numerische Rating-Skala) verbesserten sich postoperativ. Zudem nahm die Länge des pathologischen Signals im MRT ab. Faktoren, die einen Trend zur Korrelation mit den postoperativen Veränderungen der Funktion zeigten, waren das Alter der Patienten und die Symptomdauer. In dieser Studie konnte kein Einfluss des BMIs, der Anzahl der operierten Höhen oder der Art des Operationszugangs festgestellt werden. Obwohl die Anzahl der untersuchten Patienten begrenzt war, gestaltete sich die Gruppe heterogen (Alter, Geschlecht, BMI, Dauer der Symptome). So konnte ein möglichst breites Spektrum an Patienten mit zervikaler Myelopathie untersucht werden. Die wichtigste Limitation dieser Studie war die hohe drop-out Rate in den postoperativen Verlaufsuntersuchungen. Daher konnten die Ergebnisse der Längsschnittanalyse nur an einer kleinen Patientengruppe ermittelt werden und bei der Untersuchung von Einflussfaktoren für das postoperative Ergebnis nur Tendenzen erkannt werden. Ob diese Faktoren einen prognostischen Wert für das postoperative Ergebnis haben, müsste in weiteren Studien an einem größeren Kollektiv untersucht werden. N2 - Spondylotic cervical myelopathy may lead to severe neurological dysfunction. Especially fine motor dysfunction and gait disturbance can cause impairment in everyday life. Operative decompression of the myelon can prevent or attenuate a progression of neurological symptoms. The goal of this study was the assessment of different neurological dysfunctions in cervical myelopathy preoperative and the evaluation of functional changes after operative decompression. Various, objective and subjective, methods of measurement where used. The assessment of fine motor dysfunction was predominant because it has not been investigated and described in detail yet. Furthermore postoperative recovery of pathological findings in MRI after operative decompression was assessed. In this study a digital graphic tablet was used to investigate quantitatively and objectively fine motor dysfunction in cervical myelopathy. Impairment of fine motor function was predominantly found in complex writing tasks, which correspond to writing tasks in everyday life. As shown in previous studies we found a gait disturbance in patients with cervical myelopathy. Duration of symptoms until operation was found to be the only significant factor influencing the severity of fine motor dysfunction. Sex, BMI, occupation and sports habits had no affect on the clinical or neuroradiological severity of cervical myelopathy. After operative decompression, fine motor function and gait pattern improved. Also, subjective scores, which assess neurological function (European Myelopathy Score, Nurick score) and pain (numeric rating scale) improved postoperatively. In addition, the length of pathological signal in MRI decreased. Factors that showed a tendency to correlation with postoperative changes of function were age and duration of symptoms. In this study no influence of BMI, number of operated levels or ventral vs. dorsal approach was found. Although the number of patients was limited (n = 28), the group was heterogeneous (age, sex, BMI, duration of symptoms). Thus a relatively broad spectrum of patients with cervical myelopathy could be assessed. The most important limitation of this study was the high drop out rate in the postoperative follow-up. Therefore the results of the longitudinal analysis could only be assessed in a small group of patients, and in the assessment of factors influencing the postoperative changes only tendencies could be found. If these factors have a prognostic value for the postoperative outcome should be investigated in further studies with a larger group of patients. KW - Myelopathie KW - Feinmotorik KW - Graphiktablett KW - Zervikale Myelopathie KW - Störungen der Feinmotorik KW - kinematische Parameter KW - digitales Graphiktablett Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199933 ER - TY - THES A1 - Mohme, Sophia T1 - Visuelle Aufmerksamkeitsverteilung von Anästhesisten bei der Einleitung einer Allgemeinanästhesie in Abhängigkeit von ihrer Erfahrung und der Umgebung T1 - Visual attention of anaesthesiologists during induction of general anaesthesia: effects of real vs. stimulated cases and level of experience N2 - In der vorliegenden experimentellen Studie wurde die visuelle Aufmerksamkeit von Anästhesisten während der Einleitung einer Allgemeinanästhesie in Abhängigkeit von ihrer Erfahrung mithilfe eines mobilen Eye-Tracking-Gerätes untersucht. 12 Assistenten mit durchschnittlich 1,3 Jahren klinischer Erfahrung und ebenfalls 12 Fachärzte mit durchschnittlich circa 10 Jahren klinischer Erfahrung nahmen an der Studie teil. Ebenso wurde der simulierte Fall mit der Anästhesieeinleitung am Patienten verglichen. Beide Anästhesisten-Gruppen führten mit der Eye-Tracking-Brille jeweils eine Einleitung so-wohl an einem Simulator im Simulationsraum als auch am Patienten im Einleitungsraum vor dem OP-Saal durch. Diese Brille zeichnete dabei Daten zu Fixationspunkten und Blickbewegungen der Probanden auf. Angelehnt an Schulz et al.21 wurden 24 Areas of Interest definiert und diese den Gruppen „manuelle Tätigkeiten“, „Überwachung“ und „weitere Beobachtungspunkte“ zugeordnet. Als abhängige Variable für die statistische Auswertung wurde die relative Verweildauer in Prozent genutzt und eine multivariate ANOVA gerechnet. Es ergab sich im Wesentlichen kein signifikanter Effekt des Faktors Erfahrung. Die Assistenten verteilten ihre visuelle Aufmerksamkeit nicht signifikant anders als die erfahreneren Anästhesisten und verhielten sich folglich in Bezug darauf weitgehend gleich. Der Erwerb dieses Verhaltens findet demnach anscheinend schon sehr früh statt, sodass mit 1,3 Jahren Erfahrung in dieser Hinsicht kein Unterschied zu deutlich mehr Erfahrung auftritt. Ein halbstandardisiertes Interview stützt diese Annahme. Der Faktor Umgebung beeinflusste aber signifikant das Verhalten der Anästhesisten. In der Simula-tion widmeten beide Gruppen sowohl der „Überwachung“ insgesamt als auch „manu-ellen Tätigkeiten“ während der Vorbereitungsphase mehr visuelle Aufmerksamkeit als in der Narkoseeinleitung am Patienten. Das ist einerseits mit den Einschränkungen der Simulationspuppe zu erklären und liegt andererseits wahrscheinlich an der ungewohn-ten Umgebung und der unbekannten Pflegekraft, sodass die Anästhesisten das Material länger kontrollierten. Folglich schauten beide Gruppen während der Narkoseeinleitung am Patienten häufiger auf „weitere Beobachtungspunkte“, was auch durch die höhere Komplexität und Störanfälligkeit dieser Situation schlüssig wirkt. Optimierungsmöglichkeiten der Bedingungen im Simulationsraum werden angespro-chen, Anschlussstudien vorgeschlagen. Es konnte gezeigt werden, dass der Einsatz eines Eye-Tracking-Gerätes auch während der hochsensiblen Einleitung einer Allgemein-anästhesie am Patienten problemlos möglich ist. Darüber hinaus liefert die Studie nun eine stark standardisierte Versuchsmethode, welche für weitere Forschungsfragen sehr empfohlen werden kann. N2 - The present experimental study investigates the visual attention of anaesthesiologists during the induction of general anaesthesia as a function of their clinical experience using a mobile eye-tracking device. 12 residents with an average of 1.3 years of clinical experience and 12 consultants with an average of about 10 years of clinical experience participated in the study. Both groups of anaesthesiologists used eye-tracking glasses to carry out an induction of anaesthesia in a simulator in the simulation room and in a patient in the induction room in front of the operating theatre. Both situations were subsequently compared. The glasses recorded data on fixation points and eye movement of the test persons. Based on Schulz et al., 24 areas of interest were defined and assigned to the categories "manual activities", "monitoring" and "further observation points". As a dependent variable for the statistical evaluation, the relative dwell time in percent was used and a multivariate ANOVA was calculated. The factor ‘experience’ essentially did not alter eye movement behaviour. The residents did not distribute their visual attention significantly different than the more experienced anaesthetists and therefore behaved largely the same in this respect. Acquiring this behaviour thus seems to take place early during specialty training. A semi-standardised interview supports this assumption. The environmental factor however significantly influenced the behaviour of anaesthetists. The two groups devoted more visual attention to both “monitoring” and “manual activities” during the preparation phase of the simulation compared to induction of anaesthesia in the patient. On the one hand this can be explained by the limitations of the simulation mannequin and on the other hand is probably due to the unfamiliar environment and nurse, thus leading to the physicians handling the material themselves for a prolonged period of time. Consequently both groups looked at "further observation points" more frequently during induction of anaesthesia in the patient, which also seems conclusive due to this situations’ higher complexity and susceptibility to failure. Possibilities for optimising the conditions in the simulation room are being discussed and follow-up studies are being proposed. It could be shown that the use of an eye-tracking device is possible without introducing problems even during the highly sensitive induction of general anaesthesia in the patient. In addition, the study provides a highly standardised testing method, which can be recommended for further research questions. KW - Anästhesie KW - Augenfolgebewegung KW - Visuelle Aufmerksamkeit KW - Augenbewegungen KW - Narkoseeinleitung KW - Allgemeinanästhesie KW - Eye-Tracking Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-198519 ER - TY - THES A1 - Sebeck, Jennifer T1 - Versorgungsqualität von Tumorpatienten am Lebensende unter Screening-gestützter palliativmedizinischer Mitbetreuung T1 - Evaluation of the quality of care of terminal-cancer patients undergoing screening-based palliative care N2 - Im Rahmen des BUKA-Projektes (Beratung und Unterstützung für Patienten mit Krebs und ihren Angehörigen) wurden im Universitätsklinikum Würzburg Krebspatienten auf Palliativbedarf gescreent. Ziel war es, bei einem positiven Screening die spezialisierte Palliativmedizin möglichst frühzeitig in onkologische Entscheidungsprozesse miteinzubeziehen. Konzentriert wurde sich in diesem Projekt auf Patienten, die aufgrund eines metastasierten Primärfalles oder aufgrund eines Rezidives/ Progresses im Tumorboard der Universität Würzburg vorgestellt wurden. Als Tumordiagnose lag ein Bronchialkarzinom, ein gastrointestinaler Tumor oder ein malignes Melanom vor. Für die Auswertung unserer Studie wurden ausschließlich Patienten einbezogen, die innerhalb von 12 Monaten nach Vorstellung im Tumorboard verstorben sind. Um die Wirkung des Screenings beurteilen zu können, wurden Patientendaten zweier Beobachtungszeiträume verglichen. Die erste Kohorte aus dem Jahr 2011 umfasste 143 Patienten mit einem mittleren Alter von 65,9 Jahren. 67,8% der Patienten waren Männer und 32,2% Frauen. Bei dieser Kohorte erfolgte kein Screening auf Palliativbedarf. Die zweite, palliativmedizinisch gescreente Kohorte aus dem Jahr 2014/15 bestand aus 263 Patienten mit einem mittleren Alter von 65,5 Jahren. Das Patientenkollektiv setzte sich zu 65,0% aus Männern und 35,0% Frauen zusammen. Anhand eines Datenvergleiches des Jahres 2011 mit 2014/15, sollte untersucht werden, ob die Versorgung von Tumorpatienten am Lebensende durch eine Screening gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung verbessert werden konnte. Im Folgenden werden die Ergebnisse zusammengefasst. Im Jahr 2014/15 konnte eine Erhöhung des Anteils an Patienten mit Kontakt zur Palliativmedizin um knapp 20% erreicht werden. 72,2% des Kollektivs nahmen in unserer Studie palliativmedizinische Angebote in Anspruch, 2011 waren dies 56,6%. Der Anteil an Patienten mit Erstkontakt ≤ 3 Tage vor dem Tod reduzierte sich um 15% (23,5% vs. 8,9%). Eine signifikante Erhöhung an dokumentierten Patientenverfügungen wurde nicht verzeichnet (19,6% vs. 26,6%). Ebenso fand kein Rückgang an tumorspezifischen Therapiemaßnahmen in den letzten 14 Lebenstagen statt. Hier kam es im Vergleich zum Jahr 2011 zu einer leichten Steigerung um 3% (24,5% vs. 27,8%). Die Ursache scheint in der Zunahme an Patienten mit einer zielgerichteten Therapie zu liegen. Der Vergleich beider Studien ergab, dass eine Verbesserung der Versorgungsqualität von Tumorpatienten am Lebensende durch die Screening gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung in Teilpunkten erreicht werden konnte. Unsere Ergebnisse zeigen aber auch auf, dass es im Vergleich zur Kohorte des Jahres 2011 weiterhin zu einer Überversorgung am Lebensende bei Tumorpatienten kam. Deutlich wird dies im Hinblick auf die Konstanz bzw. leichte Zunahme an tumorspezifischer Therapie in den letzten 14 Lebenstagen. Vor allem neue Therapieansätze und Medikamente bei der zielgerichteten Therapie scheinen einen Rückgang zu verhindern. Es ist daher entscheidend, die Palliativmedizin möglichst frühzeitig in die Behandlung von Krebspatienten miteinzubeziehen, um so überambitionierte Therapiemaßnahmen am Lebensende zu unterbinden und rückläufige Prozentzahlen bei dem QI „Durchführen einer tumorspezifischen Therapie in den letzten 14 Lebenstagen“ zu erhalten. Ob die Screening-gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung eine Möglichkeit dafür darstellen könnte, konnte mit unserer Studie nicht eindeutig geklärt werden. Es sind weitere Studien bezüglich dieser Thematik nötig. N2 - As part of the BUKA project (Advice and Support for Patients with Cancer and their Relatives), University Hospital Würzburg screened a number of cancer patients to determine their need for palliative care. The aim was to integrate specialized palliative care into the treatment approach as early on as possible for those with positive screening results. In order to evaluate the effectiveness of such screening, patient data from two separate time frames were taken into account. For a set of 143 patients from 2011, no screening took place. In contrast, a group of 263 patients from 2014/15 were assessed for their need for palliative care. Comparing the data from both periods made it possible to examine whether the quality of care for patients with terminal cancer could be improved by this screening approach and by the resulting palliative care. The following summarizes the results obtained from this study. In 2014/15, an increase of around 20% of patients who obtained palliative care was reached. 72.2% of this group received such care, compared to 56.6% of the group from 2011. The amount of patients receiving their first exposure to palliative care ≤ 3 days prior to death was reduced by 15% (23.5% vs. 8.9%). There was no record of a noticeable increase in the amount of documented patient decrees (19.6% vs. 26.6%). Additionally, there was no decline in tumor specific therapy approaches in the final 14 days of a patient’s life. Compared to 2011, there was a slight increase of 3% (24.5% vs. 27.8%). Comparing both studies resulted in the conclusion that an improvement in the quality of care of terminal- cancer patients was partly achievable using screening-based palliative care. KW - Tumorerkrankungen KW - Versorgungsqualität KW - end-of-life KW - Palliativmedizin Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180285 ER - TY - THES A1 - Rossow, Leonie T1 - Einfluss der Lysyloxidase-katalysierten Matrix-Quervernetzung auf Tumorwachstum, -metabolismus und -malignität T1 - Effects of LOX(L)-catalyzed extracellular matrix crosslinking on tumor growth, metabolism and malignity N2 - Die EZM bildet ein Netzwerk quervernetzter Proteine, welches alle Zellen im Tumor umgibt. Sie übt direkte Effekte auf die Medikamenteneinbringung und -verteilung aus und somit auch auf die therapeutische Effizienz von Chemotherapeutika. Die LOX(L)-Proteinfamilie katalysiert die oxidative Desaminierung von Lysinresten in Elastin und Kollagenfasern und ermöglicht dadurch eine intra- und intermolekulare Quervernetzung. Diese wird für die Reifung und Stabilisierung der Kollagene in der EZM benötigt. Eine erhöhte LOX(L)-Expression steigert durch eine verstärkte EZM-Quervernetzung die Gewebesteifheit im Tumor und bildet so eine physikalische Diffusionsbarriere. Durch diese Barriere wird die Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen reduziert. Die resultierende Hypoxie im Tumor kann eine fehlgeleitete Angiogenese triggern und zu einer Aktivierung maligner Signalkaskaden führen. In dieser Arbeit wurden durch eine LOX(L)-Inhibierung mittels βAPN einerseits und eine ektopische LOX-/LOXL2-Überexpression andererseits Auswirkungen solcher Eingriffe auf verschiedene Indikatoren wie Zellproliferation und apoptose, Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen, Angiogenese, Hypoxie, Makrophageninfiltration und die Expression verschiedener Wachstumsfaktoren analysiert. Die Versuche wurden an fünf verschiedenen Tumoren (4T1-, E0771- und EMT6-Brustkarzinome, LLC-Lungenkarzinome und MT6-Fibrosarkome) durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Arbeit demonstrieren eine direkte Verbindung zwischen der EZM und einer Therapieresistenz. Nach βAPN-Behandlung konnte eine verbesserte Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen beobachtet werden, welches in einer Verringerung maligner Signalkaskaden und folglich auch in einer verbesserten Vaskularisierung resultierte. Als Konsequenz wurde die therapeutische Effizienz von Chemotherapeutika verbessert. Im Gegensatz dazu führte eine LOX-/LOXL2-Überexpression zu einer erhöhten Therapieresistenz. Die vorliegende Studie zeigt, dass die Modifizierung der EZM durch eine Hemmung von LOX(L) das Potenzial birgt, das Ansprechen von Chemotherapeutika in der Behandlung von Krebserkrankungen zu verbessern. N2 - The extracellular matrix (ECM) forms a network of cross-linked proteins, which surrounds all cells in the tumor. The ECM has direct effects on the accumulation and distribution of drugs and therefore also on the therapeutic efficacy of chemotherapeutics. The LOX protein family catalyzes the oxidative deamination of lysin-residues in elastins and collagen fibers and as a consequence allows an intra- and intermolecular crosslinking. This is necessary for the maturation and stabilization of the collagens in the ECM. An elevated LOX(L)-expression increases the stiffness through a higher cross-linked ECM and thus builds a physical diffusion barrier. Because of this barrier the oxygen and nutritional supply is limited. The resulting hypoxia in the tumor could promote errant angiogenesis and lead to an activation of malign signal cascades. In this dissertation, effects on different influences were examined on the one hand through a LOX(L)-inhibition with βAPN and on the other hand through an ectopic LOX /LOXL2-overexpression. These influences were cell proliferation and -apoptosis, supply with oxygen and nutrients, angiogenesis, hypoxia, infiltration of macrophages and the expression of various growth factors. The experiments were performed on five different tumor models (4T1, E0771, EMT6 breast carcinomas, LLC lung carcinomas and MT6 fibrosarcomas). The results of this work demonstrate a direct link between the ECM and a therapeutic resistance of tumors. After βAPN-treatment a better supply with oxygen and nutrients could be determined, which ended up in a reduction of malign signal cascades and thus in a better vascularization. As a consequence the therapeutic efficacy of chemotherapeutics was improved. In contrast, LOX /LOXL2-overexpression lead to a higher therapeutic resistance. This dissertation shows that modification of the ECM through LOX(L)-inhibition has the potential to improve response of chemotherapeutics in the treatment of cancer. KW - Lysyl-Oxidase KW - Tumor KW - β-Aminopropionitril Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180346 ER - TY - THES A1 - Simons, Bibiane Stephanie Elisabeth T1 - Modulation von emotionaler Anspannung mittels transkranieller Gleichstromstimulation (tDCS) des rechten inferioren präfrontalen Kortex T1 - Modulation of sustained fear by transcranial direct current stimulation of the right inferior prefrontal cortex N2 - Emotionale Kontrolle ist für unsere Zusammenleben unerlässlich. Zum neuronalen Netzwerk der Emotionsverarbeitung und Emotionskontrolle gehört auch der rechte inferiore präfrontale Kortex, wobei seine Funktion häufig mit der einer Bremse verglichen wird. Die Antizipationsangst, die bei manchen Angststörungen eine Rolle spielt und das daraus resultierende Vermeidungsverhalten, bieten einen relevanten Zusammenhang, den man in der Therapie von Angsterkrankungen beeinflussen könnte. Hierbei bieten nichtinvasive Hirnstimulationsverfahren einen möglichen Ansatzpunkt und der rechte IFG ein mögliches Ziel. In dieser Studie stimulierten wir den rechten inferioren frontalen Gyrus (rIFG) mittels anodaler transkranieller Gleichstromstimulation (tDCS) um zu prüfen, ob dadurch die emotionale Anspannung moduliert werden kann. Zu diesem Zwecke wurde der rIFG bei gesunden Probanden (N = 80), aufgeteilt in eine tDCS Gruppe und eine Sham Gruppe, über einen Zeitraum von 20 Minuten mit einer Stromstärke von 2 mA und einer Elektrodengröße von 35 cm² elektrisch stimuliert. Währenddessen wurde die Hautleitfähigkeiten (SCL) als psychophysiologischer Parameter in Antizipation eines akustischen neutralen bzw. aversiven Reizes gemessen. Die Art des akustischen Reizes war dabei für die Probanden durch einen visuellen Hinweisstimulus vorhersehbar, jedoch war der Zeitpunkt der Präsentation des akustischen Reizes nicht vorhersehbar. Dadurch konnte emotionale Anspannung in Antizipation des aversiven Stimulus induziert werden, was wir durch ein insgesamt höheres SCL während der aversiven Bedingung nachweisen konnten. Wir konnten einen signifikanten Effekt der tDCS des rIFG auf die psychophysiologischen Parameter der Antizipationsangst nachweisen. Der Effekt beruhte dabei auf einem geringeren Anstieg des Hautleitfähigkeitslevels der tDCS Gruppe von neutraler zu aversiver Bedingung im Vergleich zu Sham Gruppe. Wir können daher bestätigen, dass es möglich ist die physiologische Reaktion bei emotionaler Anspannung durch tDCS des rIFG zu regulieren. Darüber hinaus können wir dadurch die angenommene Rolle des rIFG in der Emotionsregulation bestätigen. Dieser scheint daher ein vielversprechender Stimulationsort für tDCS zur Verstärkung der emotionalen Kontrolle zu sein. Auf Basis unserer Ergebnisse, könnte in zukünftigen Studien tDCS des rIFG in Kombination mit Verhaltenstherapie bei Angsterkrankungen oder zur Modulation von Vermeidungsverhalten eingesetzt werden. Durch unseren Versuch konnte damit ein grundlegender Beitrag für zukünftige Therapiestudien im Zusammenhang mit tDCS geleistet werden. N2 - Emotional control is essential for our coexistence. The neuronal network of emotion processing and emotion control also includes the right inferior prefrontal cortex, whose function is often compared to that of a brake. Anticipatory anxiety, which plays a role in some anxiety disorders, and the resulting avoidance behaviour could be influenced in therapy. Here, non-invasive brain stimulation techniques offer a possible starting point and the right IFG a possible target. In this study, we stimulated the right inferior frontal gyrus (rIFG) using anodic transcranial direct current stimulation (tDCS) to test whether we can thereby reduce emotional tension. For this purpose, we electrically stimulated the rIFG in healthy subjects (N = 80), divided into a tDCS group and a sham group, over a period of 20 minutes, with a current of 2 mA and an electrode size of 35 cm². Meanwhile, skin conductance levels (SCL) were measured as a psychophysiological parameter of emotional arousal in anticipation of an acoustic neutral or aversive stimulus. The type of acoustic stimulus was predictable for the subjects through a visual cue, but the time of presentation of the acoustic stimulus was not predictable. Thus, we were able to induce emotional tension in anticipation of the aversive stimulus, as shown by an overall higher SCL during the aversive condition. We found a significant effect of tDCS of the rIFG on the psychophysiological parameters of anticipatory anxiety. The effect was based on a lower increase of the skin conductance level of the tDCS group from neutral to aversive condition compared to the sham group. We can therefore confirm that it is possible to regulate the physiological response to emotional tension through tDCS of the rIFG. Furthermore, we can confirm the assumed role of rIFG in emotion regulation. It therefore appears to be a promising stimulation site for tDCS to enhance emotional control. Based on our results, in future studies tDCS of rIFG could be used in combination with behavioural therapy for anxiety disorders or to modulate avoidance behaviour. Our experiment has thus made a fundamental contribution to future therapy studies in connection with tDCS. KW - tDCS KW - sustained fear KW - emotionale Anspannung KW - rIFG KW - inferiore frontale Gyrus Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199289 ER - TY - JOUR A1 - Hansmann, T. A1 - Heinzmann, J. A1 - Wrenzycki, C. A1 - Zechner, U. A1 - Niemann, H. A1 - Haaf, T. T1 - Characterization of Differentially Methylated Regions in 3 Bovine Imprinted Genes: A Model for Studying Human Germ-Cell and Embryo Development JF - Cytogenetic and Genome Research N2 - Correct imprinting is crucial for normal fetal and placental development in mammals. Experimental evidence in animal models and epidemiological studies in humans suggest that assisted reproductive technologies (ARTs) can interfere with imprinted gene regulation in gametogenesis and early embryogenesis. Bos taurus is an agriculturally important species in which ARTs are commonly employed. Because this species exhibits a similar preimplantation development and gestation length as humans, it is increasingly being used as a model for human germ-cell and embryo development. However, in contrast to humans and mice, there is relatively little information on bovine imprinted genes. Here, we characterized the bovine intergenic IGF2-H19 imprinting control region (ICR) spanning approximately 3 kb. We identified a 300-bp differentially methylated region (DMR) approximately 6 kb upstream of the H19 promoter, containing a CpG island with CTCF-binding site and high sequence similarity with the human intergenic ICR. Additional differentially methylated CpG islands lie –6 kb to –3 kb upstream of the promoter, however these are less conserved. Both classical bisulfite sequencing and bisulfite pyrosequencing demonstrated complete methylation of the IGF2-H19 ICR in sperm, complete demethylation in parthenogenetic embryos having only the female genome, and differential methylation in placental and somatic tissues. In addition, we established pyrosequencing assays for the previously reported bovine SNRPN and PEG3 DMRs. The observed methylation patterns were consistent with genomic imprinting in all analyzed tissues/cell types. The identified IGF2-H19 ICR and the developed quantitative methylation assays may prove useful for further studies on the relationship between ARTs and imprinting defects in the bovine model. KW - bovine KW - differentially methylated region KW - IGF2-H19 KW - imprinting control region Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199051 SN - 1424-8581 SN - 1424-859X N1 - This publication is with permission of the rights owner freely accessible due to an Alliance licence and a national licence (funded by the DFG, German Research Foundation) respectively. VL - 132 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Kraft, Peter A1 - Drechsler, Christiane A1 - Gunreben, Ignaz A1 - Heuschmann, Peter Ulrich A1 - Kleinschnitz, Christoph T1 - Regulation of Blood Coagulation Factors XI and XII in Patients with Acute and Chronic Cerebrovascular Disease: A Case-Control Study JF - Cerebrovascular Diseases N2 - Background: Animal models have implicated an integral role for coagulation factors XI (FXI) and XII (FXII) in thrombus formation and propagation of ischemic stroke (IS). However, it is unknown if these molecules contribute to IS pathophysiology in humans, and might be of use as biomarkers for IS risk and severity. This study aimed to identify predictors of altered FXI and FXII levels and to determine whether there are differences in the levels of these coagulation factors between acute cerebrovascular events and chronic cerebrovascular disease (CCD). Methods: In this case-control study, 116 patients with acute ischemic stroke (AIS) or transitory ischemic attack (TIA), 117 patients with CCD, and 104 healthy volunteers (HVs) were enrolled between 2010 and 2013 at our University hospital. Blood sampling was undertaken once in the CCD and HV groups and on days 0, 1, and 3 after stroke onset in patients with AIS or TIA. Correlations between serum FXI and FXII levels and demographic and clinical parameters were tested by linear regression and analysis of variance. Results: The mean age of AIS/TIA patients was 70 ± 12. Baseline clinical severity measured with NIHSS and Barthel Index was 4.8 ± 6.0 and 74 ± 30, respectively. More than half of the patients had an AIS (58%). FXI levels were significantly correlated with different leukocyte subsets (p < 0.05). In contrast, FXII serum levels showed no significant correlation (p > 0.1). Neither FXI nor FXII levels correlated with CRP (p > 0.2). FXII levels were significantly higher in patients with CCD compared with those with AIS/TIA (mean ± SD 106 ± 26% vs. 97 ± 24%; univariate analysis: p < 0.05); these differences did not reach significance in multivariate analysis adjusted for sex and age. FXI levels did not differ significantly between study groups. Sex and age were significantly associated with FXI and/or FXII levels in patients with AIS/TIA (p < 0.05). In contrast, no statistical significant influence was found for treatment modality (thrombolysis or not), pre-treatment with platelet inhibitors, and severity of stroke. Conclusions: In this study, there was no differential regulation of FXI and FXII levels between disease subtypes but biomarker levels were associated with patient and clinical characteristics. FXI and FXII levels might be no valid biomarker for predicting stroke risk. KW - biomarker KW - factor XI KW - factor XII KW - ischemic stroke KW - chronic cerebrovascular disease Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199076 SN - 1015-9770 SN - 1421-9786 N1 - This publication is with permission of the rights owner freely accessible due to an Alliance licence and a national licence (funded by the DFG, German Research Foundation) respectively. VL - 38 IS - 5 ER - TY - JOUR A1 - Zahnert, Thomas A1 - Löwenheim, Hubert A1 - Beutner, Dirk A1 - Hagen, Rudolf A1 - Ernst, Arneborg A1 - Pau, Hans-Wilhelm A1 - Zehlicke, Thorsten A1 - Kühne, Hilke A1 - Friese, Natascha A1 - Tropitzsch, Anke A1 - Lüers, Jan-Christoffer A1 - Mlynski, Robert A1 - Todt, Ingo A1 - Hüttenbrink, Karl-Bernd T1 - Multicenter Clinical Trial of Vibroplasty Couplers to Treat Mixed/Conductive Hearing Loss: First Results JF - Audiology and Neurotology N2 - Objective: To evaluate the safety and effectiveness of round window (RW), oval window (OW), CliP and Bell couplers for use with an active middle ear implant. Methods: This is a multicenter, long-term, prospective trial with consecutive enrollment, involving 6 university hospitals in Germany. Bone conduction, air conduction, implant-aided warble-tone thresholds and Freiburger monosyllable word recognition scores were compared with unaided preimplantation results in 28 moderate-to-profound hearing-impaired patients after 12 months of follow-up. All patients had previously undergone failed reconstruction surgeries (up to 5 or more). In a subset of patients, additional speech tests at 12 months postoperatively were used to compare the aided with the unaided condition after implantation with the processor switched off. An established quality-of-life questionnaire for hearing aids was used to determine patient satisfaction. Results: Postoperative bone conduction remained stable. Mean functional gain for all couplers was 37 dB HL (RW = 42 dB, OW = 35 dB, Bell = 38 dB, CliP = 27 dB). The mean postoperative Freiburger monosyllable score was 71% at 65 dB SPL. The postimplantation mean SRT50 (speech reception in quiet for 50% understanding of words in sentences) improved on average by 23 dB over unaided testing and signal-to-noise ratios also improved in all patients. The International Outcome Inventory for Hearing Aids (IOI-HA)quality-of-life questionnaire was scored very positively by all patients. Conclusion: A significant improvement was seen with all couplers, and patients were satisfied with the device at 12 months postoperatively. These results demonstrate that an active implant is an advantage in achieving good hearing benefit in patients with prior failed reconstruction surgery. KW - conductive hearing loss KW - mixed hearing loss KW - vibroplasty KW - couplers KW - middle ear implant Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199129 SN - 1420-3030 SN - 1421-9700 N1 - This publication is with permission of the rights owner freely accessible due to an Alliance licence and a national licence (funded by the DFG, German Research Foundation) respectively. VL - 21 IS - 4 ER - TY - THES A1 - Steber, Magdalena T1 - Einfluss nativer und andifferenzierter mesenchymaler Stammzellen auf Proliferation und Vitalität von Kopf-Hals- Tumorzellen in vitro T1 - Influence of native and differentiated mesenchymal stem cells on proliferation and vitality of head and neck squamous cell carcinoma in vitro N2 - Durch ihren Tumortropismus haben mesenchymale Stammzellen (MSCs) das Interesse der onkologischen Forschung geweckt. Sie werden als potenzielles Vehikel für die zielgerichtete Tumortherapie diskutiert. Ihre Wirkung auf Tumore ist jedoch nach wie vor unklar: Es werden sowohl tumorfördernde als auch tumorhemmende Eigenschaften in der Literatur beschrieben. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von nativen und andifferenzierten MSCs aus dem Knochenmark auf Proliferation und Vitalität von Kopf-Hals-Tumorzellen in vitro systematisch untersucht. Entsprechend der Ergebnisse des durchgeführten Proliferationsassay und des Dot Blot Assay muss von einer protumorigenen Wirkung der MSCs auf HNSCC ausgegangen werden. Mit Hilfe von ELISA und Western Blot konnte gezeigt werden, dass der IL-6 vermittelte Aktivierung von ERK1/2 und STAT3 eine wichtige Rolle in der Interaktion zwischen MSC und HNSCC zukommt. Angesichts dieser Ergebnisse müssen hinsichtlich eines Einsatzes von MSC in der Tumortherapie Bedenken geäußert werden. Weitere Untersuchungen zum besseren Verständnis der Interaktion sind notwendig. N2 - As a result of their tumor tropism, mesenchymal stem cells (MSCs) have spurred a lot of interest in oncological research as a potential vehicle for targeted tumor therapy. Although both tumor-promoting and tumor-inhibitory properties of MSCs have been previously reported, the influence of MSCs on tumors is still unclear. In this study, the influence of native and differentiated bone marrow derived MSCs on proliferation and vitality of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cell lines was systematically investigated. Based on the findings of the conducted Proliferation Assay as well as of the Dot Blot Assay a protumorigenic effect of the MSCs on HNSCC must be assumed. Using ELISA and Western Blots, the importance of IL-6 mediated ERK1/2 and STAT3 activation in the interaction between MSC and HNSCC was confirmed. Given these results, the use of MSCs in tumor therapy needs to be critically considered. Further research is however necessary to better understand the interaction between MSCs and HNSCC. KW - Hals-Nasen-Ohren-Tumor KW - MSC KW - HNSCC Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199981 ER - TY - THES A1 - Helm, Johanna Charlotte T1 - Invasive Mykosen – Prognose und Diagnose mittels Aspergillus fumigatus-spezifischer CD154+/CD4+ Zellen T1 - Invasive mycoses – prognosis and diagnosis based on the utilization of CD154+/CD4+ A. fumigatus-specific T cells N2 - In den vergangenen Jahrzehnten kam es durch den Einsatz massiv immunsupprimierender Therapien zu einer steigenden Inzidenz invasiver Mykosen. Die durch eine Infektion mit A. fumigatus ausgelöste invasive Aspergillose stellt eine lebensbedrohliche Erkrankung für Patienten mit hämatologischen Malignomen oder nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation dar. Für die Behandlung solcher Erkrankungen ist eine frühzeitige Diagnosestellung unabdingbar. Da invasive diagnostische Maßnahmen bei den betroffenen Patienten jedoch häufig kontraindiziert sind, werden neue Biomarker und nicht invasive Diagnoseverfahren intensiv beforscht. Ein kürzlich beschriebener Ansatz zur Primär- und Verlaufsdiagnostik bei Patienten mit invasiven pulmonalen Aspergillosen und Mukormykosen ist die Verwendung des auf aktivierten T-Zellen exprimierten Aktivierungsmarkers CD154 zur durchflusszytometrischen Quantifizierung A. fumigatus-spezifischer T-Helfer-Zellen. Die Detektion dieser Zellen mit dem in der Literatur beschriebenen Protokoll erfordert die Isolation von PBMCs und duldet vor der Verarbeitung der Proben in einem spezialisierten Labor nur kurze präanalytische Lagerungszeiten. Dies stellt einen limitierenden Faktor für die klinische Verwendbarkeit des beschriebenen Assays dar. Die vorliegende Dissertationsschrift beschäftige sich damit, den beschriebenen Assay zur Detektion A. fumigatus-spezifischer T-Zellen, hinsichtlich seiner Präanalytik und klinischen Anwendbarkeit eingehender zu evaluieren und zu optimieren. Zunächst konnte gezeigt werden, dass mittels Verdünnung und Agitation der zur PBMC Isolation verwendeten Blutproben eine Verlängerung des präanalytischen Zeitfensters zwischen Blutentnahme und Aufbereitung auf bis zu 4 h möglich ist, ohne dass dabei die Sensitivität des CD154-basierten T-Zell-Assays beeinträchtigt wird. Weiterhin konnte die Verwendung eines Vollblut-basierten Protokolls, das auf die zeitaufwendige Isolation von PBMCs verzichtet, etabliert werden. Hinsichtlich seiner Detektionsleistung zeigte sich das Vollblutprotokoll dem PBMC Protokoll grundsätzlich überlegen. Für verschiedene Stimulationsperioden konnte ein gegenüber dem PBMC Standardprotokoll reproduzierbarer Konversionsfaktor ermittelt werden, welcher einen Vergleich von Ergebnissen bei alternierender Durchführung von PBMC- und Vollblut-Assay bei den selben Patienten möglich macht. Das Protokoll erlaubt die Kombination von Stimulations- und Transportzeit unter Verwendung eines auf 37 °C temperierten Transportgefäßes. Eine alleinige Stimulation bei Raumtemperatur zeigte sich hingegen nicht erfolgreich. Die Anwendung des Assays am Point-of-Care wird durch die Verwendung vorbereiteter, marktüblicher Blutentnahmeröhrchen möglich, welche bis zum Zeitpunkt der Verwendung eingefroren gelagert werden können. Eine Analyse der Material- und Arbeitskosten ergab eine Reduktion der Gesamtkosten für die Verwendung des Vollblut-basierten Protokolls von bis zu 22 % pro Probe. Prinzipiell kann davon ausgegangen werden, dass der entwickelte Assay mit jedem Peptid-Antigen durchführbar ist, das in konstanter Qualität bezogen oder generiert werden kann und einen immunogenen Effekt aufweist, ohne dabei mit anderen verwendeten Reagenzien zu interagieren. Weiterhin wurde in der vorliegenden Arbeit geprüft, wie sich T-Zell-inhibitorische Substanzen auf die Testergebnisse auswirken. Hierbei fand sich eine nicht unwesentliche Anzahl falsch-negativer Testergebnisse. Die Ergebnisse der vorliegenden Dissertationsschrift zeigen, dass eine suffiziente und sensitive Bestimmung A. fumigatus-spezifischer T-Zellen im Rahmen eines Vollblut-basierten Protokolls möglich ist. Eine Ausweitung des Assays für andere Infektionserreger, sowie die Entwicklung Brefeldin A-freier Protokolle wären wünschenswert. Ein mögliches Einsatzgebiet stellen klinisch infektiologische Studien oder umwelt- und arbeitsmedizinische Fragestellungen dar. N2 - Over the past decades, the use of immunosuppressive therapies has led to an increasing incidence of invasive mycoses. Specifically, invasive aspergillosis, most commonly caused by Aspergillus fumigatus, is a life-threatening disease in hematopoietic stem cell transplant recipients and patients with hematologic malignancies. An early confirmation of the diagnosis is pivotal in order to improve therapeutic outcomes. As invasive diagnostic procedures are often contraindicated in high-risk patients, non-invasive diagnostic modalities and novel biomarkers for invasive mold infections are intensively studied. A recently published method to diagnose and monitor invasive pulmonary aspergillosis utilizes flow cytometric quantification of mold-reactive T-helper cells by CD154 upregulation, an activation marker expressed on activated T cells. The published standard methodology to quantify these cells is based on isolated peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Among several limitations hampering the applicability of this method in the clinical routine, our group has previously shown that PBMC-based mold-reactive T-cell quantification is highly susceptible to pre-analytic delays. Therefore, my thesis focused on the optimization of pre-analytic sample handling prior to PBMC isolation in order to improve the detection efficacy of A. fumigatus-specific T-helper cells. Using agitation and dilution of blood samples prior to PBMCs isolation, the pre-analytic storage period could be extended to 4 hours without observing an adverse impact on assay sensitivity. To overcome the many logistical limitations of PBMC-based assays, my thesis further focused on the evaluation and optimization of a whole blood-based method to quantify A. fumigatus-specific T-helper cells. Therefore, blood collection tubes containing costimulatory antibodies and an A. fumigatus mycelial lysates were prepared and inoculated with heparinized whole blood from healthy adults. Frequencies of CD154+ A. fumigatus-specific T-helper cells were then compared with PBMC-based detection rates. Using optimized stimulation schemes for both matrices, significantly higher specific T-cell detection rates were achieved by the whole blood-based method. Excellent correlation and reproducible conversion factors between whole blood- and PBMC-based results were observed. Using frozen ready-to-use test tubes, detection rates of specific T cells were comparable to those observed with freshly prepared tubes. Taken together, these results suggest that our whole blood protocol provides a robust, highly sensitive, and cost-effective method for mold-reactive T-cell quantification. Our protocol allows for point-of-care sample stimulation and may contribute to better assay standardization for multi-center studies of mold reactive T-cell assays. Lastly, my thesis focused on the impact of T-cell-inhibitory immunosuppressive pharmacotherapy on A. fumigatus specific T-cell quantification. My results revealed significantly reduced mean detection rates of specific T-cells and considerable inter-individual variation in assay reliability upon exposure of PBMC samples to cyclosporine A, mycophenolic acid, and prednisolone. These findings suggest that false-negative results need to be considered when performing this test in immunosuppressed patient cohorts and inspired further studies of our group to attenuate the detrimental impact of immunosuppressive agents on assay performance by enhanced costimulation. KW - Aspergillus fumigatus KW - Invasive Mykosen KW - Aspergillus fumigatus-spezifische CD154+/CD4+ Zellen Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-213406 ER - TY - JOUR A1 - Schwarzmeier, Hanna A1 - Leehr, Elisabeth Johanna A1 - Böhnlein, Joscha A1 - Seeger, Fabian Reinhard A1 - Roesmann, Kati A1 - Gathmann, Bettina A1 - Herrmann, Martin J. A1 - Siminski, Niklas A1 - Junghöfer, Markus A1 - Straube, Thomas A1 - Grotegerd, Dominik A1 - Dannlowski, Udo T1 - Theranostic markers for personalized therapy of spider phobia: Methods of a bicentric external cross‐validation machine learning approach JF - International Journal of Methods in Psychiatric Research N2 - Objectives Embedded in the Collaborative Research Center “Fear, Anxiety, Anxiety Disorders” (CRC‐TRR58), this bicentric clinical study aims at identifying biobehavioral markers of treatment (non‐)response by applying machine learning methodology with an external cross‐validation protocol. We hypothesize that a priori prediction of treatment (non‐)response is possible in a second, independent sample based on multimodal markers. Methods One‐session virtual reality exposure treatment (VRET) with patients with spider phobia was conducted on two sites. Clinical, neuroimaging, and genetic data were assessed at baseline, post‐treatment and after 6 months. The primary and secondary outcomes defining treatment response are as follows: 30% reduction regarding the individual score in the Spider Phobia Questionnaire and 50% reduction regarding the individual distance in the behavioral avoidance test. Results N = 204 patients have been included (n = 100 in Würzburg, n = 104 in Münster). Sample characteristics for both sites are comparable. Discussion This study will offer cross‐validated theranostic markers for predicting the individual success of exposure‐based therapy. Findings will support clinical decision‐making on personalized therapy, bridge the gap between basic and clinical research, and bring stratified therapy into reach. The study is registered at ClinicalTrials.gov (ID: NCT03208400). KW - machine learning KW - spider phobia KW - theranostic markers Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-213430 VL - 29 IS - 2 ER - TY - THES A1 - Grein, Hannah T1 - Proliferationsverhalten epithelialer Tumorzellen in Gegenwart von humanen mesenchymalen Stammzellen T1 - Proliferation pattern of tumor cells in present of human mesenchymal stem cells N2 - Die Stammzellforschung spielt eine zentrale Rolle in der Optimierung der zielgerichteten und selektiven Tumortherapie durch den angenommenen Tumortropismus von mesenchymalen Stammzellen. Bisher konnten keine eindeutigen Verhaltensmuster mesenchymaler Stammzellen in Gegenwart von Tumorzellen verzeichnet werden. Es gibt sowohl proliferationsfördernde als auch -hemmende Einflüsse. Mögliche Gründe für diese divergierenden Ergebnisse in Bezug auf die Tumorproliferation, im Speziellen auf die Kopf-Hals-Tumorzelllinie FaD, aufzudecken, war das Ziel dieser Arbeit. N2 - Stem cell research plays an important role in optimization of targeted and selective tumor therapy due to the assumed tumor tropism of mesenchymal stem cells. So far, no clear behavior patterns of mesenchymal stem cells in the presence of tumor cells have been recognized. There are both promoting and inhibiting influences on tumor cell proliferation. The aim of this work was to clarify reasons for these different results in relation of tumor proliferation, particularly in the head and neck cancer cell line FaDu. KW - BMSC KW - FaDu KW - Interaktion KW - Proliferation KW - Stammzelltherapie KW - Tumorzellen in Kopf und Hals Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-214569 ER - TY - THES A1 - Bauer, Nikolaus Johannes T1 - Drug Monitoring von Lopinavir, Efavirenz und Nevirapin im Rahmen der antiretroviralen Kombinationstherapie bei Kindern und Jugendlichen mit HIV-Infektion in Kapstadt, Südafrika T1 - Drug Monitoring of Lopinavir, Efavirenz and Nevirapine in antiretroviral combination therapy of HIV-positive children and adolescents in Cape Town, South Africa N2 - Der Nutzen von Therapeutischem Drug Monitoring (TDM) bei der Behandlung von HIV-infizierten Kindern in Ländern mit geringen finanziellen Ressourcen ist bisher nicht gründlich erforscht worden. Pharmakokinetische Studien antiretroviraler Medikamente haben bei Kindern eine hohe intra- und interpersonale Varianz gezeigt. Dies könnte den kontinuierlichen Prozessen von Reifung, Wachstum und Körperzusammensetzung geschuldet sein. Deswegen könnte TDM zu einer sichereren und erfolgreicheren Behandlung von HIV bei Kindern in Südafrika beitragen. Diese Untersuchung einer pädiatrischen HIV-Kohorte zeigte, dass 73,5 % der Patienten innerhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs ihrer Medikamentenkonzentration waren. Aufgrund einer hohen interpersonalen Varianz antiretroviraler Medikamentenkonzentrationen, eine großen Zahl an Komedikationen mit Interaktionspotential, das Risiko für Non-Adhärenz und Zeichen möglicher Arzneimittelnebenwirkungen, kann TDM die Effizienz und Sicherheit der antiretroviralen Kombinationstherapie von Kindern und Jugendlichen mit HIV verbessern. N2 - The utility of therapeutic drug monitoring (TDM) in HIV-infected children in low resource settings is not thoroughly investigated. Pharmacokinetic studies of antiretroviral drugs (ARVs) in children have shown a wide intra- and interpersonal range. This could be due to continuous processes of maturation, growth and changes in body composition. Therefore, TDM could contribute to a safe and efficient treatment of paediatric HIV in South Africa. This investigation of a paediatric HIV cohort in routine clinical care illustrated 73,5 % of the patients within the recommended therapeutic range of their drug serum concentration. Due to high interpatient variability of antiretroviral drug concentrations, a large number of concomitant medication with potential drug-drug interactions, the risk for non-adherence as well as the presence of possible ART specific adverse events, Therapeutic Drug Monitoring can improve the efficacy and safety of cART of children and adolescents. KW - HIV KW - Südafrika KW - Arzneimittelüberwachung KW - Kinderheilkunde KW - Infektiologie KW - Therapeutisches Drug Monitoring KW - Therapeutic Drug Monitoring KW - Lopinavir KW - Efavirenz KW - Nevirapin Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-214647 ER - TY - THES A1 - Bernuth, Silvia T1 - Bioaktiv funktionalisierbare Hyaluronsäure-Polyglycidol-Hydrogele unter Verwendung von ASCs aus dem Fettgewebe zur Rekonstruktion von Weichgewebsdefekten T1 - Bioactive functionalized hyaluronic acid polyglycidol hydrogels using ASCs of adipose tissue for soft tissue reconstruction N2 - In der Plastischen Chirurgie erfordert die Rekonstruktion von ästhetisch anspruchsvollen Bereichen in vielen Fällen die Wiederherstellung von subkutanem Fettgewebe. Neben chirurgischen Rekonstruktionen könnte das Tissue Engineering von Fettgewebe einen wertvollen Beitrag leisten. Jedoch bringt es vielschichtige Herausforderungen mit sich und ist zum aktuellen Zeitpunkt nur limitiert möglich. Ein Ansatz ist die Schaffung einer Trägermatrix zur Besiedelung und Differenzierung von Stammzellen. Auf dieser Basis sollten in der vorliegenden Arbeit zwei Teilbereiche untersucht werden. In dem ersten Teilbereich erfolgten Untersuchungen verschiedener Gewinnungsmethoden von ASCs aus dem subkutanen Fettgewebe bezogen auf ihr Effizienz. Die untersuchten Liposuktionstechniken zeigten eine deutlich höhere Effizienz gegenüber der mechanischen Gewinnungsmethode bezogen auf die gewonnene Zellzahl. In den Viabilitätsuntersuchungen zeigte sich eine ähnliche Tendenz. ASCs aller drei Gewinnungsmethoden proliferierten durchaus gleich gut, jedoch zeigten die histologischen und quantitativen Adipogeneseuntersuchungen tendenziell mehr Lipidbildung bei den Liposuktionstechniken. Das übergeordnete Ziel des zweiten Abschnittes dieser Arbeit war es eine Trägermatrix auf Hyaluronsäure-Basis mit dem vielseitig modifizierbarem Crosslinker Polyglycidol zu untersuchen, sie mit mesenchymalen Stammzellen aus dem Fettgewebe zu besiedeln und diese adipogen zu differenzieren. Des Weiteren erfolgten erste Versuche die Hydrogele mit funktionellen Gruppen zu modifizieren um eine Verbesserung der Adhäsion der Zellen im Hydrogel zu erreichen. Die unmodifizierten Hydrogele waren zu jeder Zeit stabil in ihrer Form und zeigten nach Besiedelung mit ASCs eine gleichmäßige Verteilung der Zellen im Gel. Auch ließ sich die Adipogenese histologisch visualisieren und biochemisch bestätigen. Die inkorporierten Peptide brachten eine peptidabhängige und konzentrationsabhängige Veränderung der Zellverteilung im Hydrogel. Eine Steigerung der Funktionalität der Zellen bezogen auf das Überleben und die Adipogenese konnte in diesen ersten Versuchen noch nicht gezeigt werden. Generell zeigt sich eine Eignung der hyaluronsäurebasierten mit Polyglycidol-verlinkten Hydrogele für das Tissue Engineering von Fettgewebe. Weitere Untersuchungen bezüglich der Modifikation der Hydrogele mit adhäsiven und adipogenen funktionellen Gruppen bietet sich daher an und könnte ein fettgewebsähnliches Umgebungsmilieu hervorbringen. N2 - To reconstruct complex soft tissue defects, tissue engineering of subcutaneous fat could make a valuable contribution. To generate adipose tissue, bioactive functionalized hyaluronic acid based scaffolds could be an option. Therefor ASCs isolated from subcutaneous adipose tissue, were seeded in hyaluronic acid based hydrogels crosslinked with Polyglycidol. Additionally, the hydrogels were functionalized with adhesive peptide sequences. At any time, the hydrogels were stable and showed a homogenous cell contribution. Furthermore, adipogenesis was demonstrated. Differences between the pure and functionalized hydrogel could not be seen. KW - Hyaluronsäure KW - ASCs KW - Polyglycidol KW - Hydrogel KW - Fettgewebe KW - ASCs KW - Hyaluronic acid KW - Polyglycidol KW - scaffold KW - adipose tissue Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-214248 ER - TY - THES A1 - Kircher, Malte Tim T1 - Neuronale Genotoxizität von Angiotensin II T1 - Neuronal Genotoxicity of Angiotensin II N2 - In recent decades, the acceptance has steadily increased that oxidative stress plays an important role in the development of chronic diseases, malignant neoplasia and the acceleration of the aging process. As one of the most common chronic diseases, hypertension is often associated with a misregulated renin-angiotensin-aldosterone system that causes chronic oxidative stress. Hypertension is a risk factor for neurological diseases such as vascular dementia (VaD) and many neurological disorders, including VaD, have an ROS-associated or inflammatory component in their etiology. Our group has already demonstrated AT-II-induced genotoxicity in kidney and myocardial cells and tissues. The aim of this dissertation was to investigate a possible association between AT-II and neurodegeneration that is triggered by neuronal genotoxicity of AT-II. First, we showed in two neuronal cell lines that AT-II causes dose-dependent genome damage. Subsequent experiments could attribute this toxicity to NOX-produced superoxide generated after AT-II binding to the AT1R. In addition, AT-II-induced depletion of the most important intracellular antioxidant - glutathione - was demonstrated. In vivo, we were able to show that AT1aR knockout mice after AT-II treatment showed significantly more genome damage in the subfornic organ (SFO) than wild-type mice. The SFO is one of the few structures in the brain with an interrupted blood-brain barrier, which makes it accessible and particularly sensitive to circulating AT-II. In the recent literature, these genome damages were also observed in kidney and heart tissues and prove an additional genotoxicity of AT-II independent of AT1aR and consequently independent of blood pressure. In summary, this work shows that increased AT-II levels in neuronal cells cause genome damage due to NOX-produced superoxide. It is hoped that these results will one day help to decipher the complete development of VaD. N2 - In den letzten Jahrzehnten ist die Akzeptanz stetig größer geworden, dass oxidativer Stress eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von chronischen Erkrankungen, malignen Neoplasien sowie der Beschleunigung des Alterungsprozesses spielt. Als eine der häufigsten chronischen Erkrankungen ist Hypertonie oft mit einem fehlregulierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System assoziiert, welches chronisch oxidativen Stress verursacht. Bluthochdruck ist ein Risikofaktor für neurologische Erkrankungen wie der vaskulären Demenz (VaD) und viele neurologischen Störungen, einschließlich der VaD, haben eine ROS-assoziierte beziehungsweise inflammatorische Komponente in ihrer Entstehung. Unsere Arbeitsgruppe konnte bereits eine AT-II-induzierte Genotoxizität in Nieren- und Myokardzellen bzw. -Gewebe nachweisen. Ziel dieser Dissertation war es, einen möglichen Zusammenhang zwischen AT-II und Neurodegeneration zu untersuchen, welche durch eine neuronale Genotoxizität von AT-II ausgelöst wird. Zunächst zeigten wir in zwei neuronalen Zelllinien, dass AT-II eine Dosis-abhängige Genomschädigung verursacht. Nachfolgende Experimente konnten diese Toxizität auf NOX-produziertes Superoxid zurückführen, das nach Bindung von AT-II an den AT1R generiert wird. Zudem konnte ein AT-II-induzierter Verbrauch des wichtigsten intrazellulären Antioxidans – Glutathion - nachgewiesen werden. In vivo konnten wir zeigen, dass AT1aR-Knockout-Mäuse nach AT-II-Behandlung signifikant mehr Genomschäden im Subfornikalorgan (SFO) aufwiesen als Wildtypmäuse. Das SFO hat als eine der wenigen Strukturen im Gehirn eine unterbrochene Blut-Hirn-Schranke, was es für zirkulierendes AT-II zugänglich und besonders empfindlich macht. Diese Genomschäden wurden in der neueren Literatur auch in Nieren- und Herzgewebe beschrieben und belegen eine zusätzliche, AT1aR- und damit Blutdruck-unabhängige Genotoxizität von AT-II. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass erhöhte AT-II-Konzentrationen in Nervenzellen Genomschäden durch NOX-produziertes Superoxid verursachen. Die Hoffnung ist, dass diese Ergebnisse dabei helfen, eines Tages die vollständige Entstehung der VaD zu entschlüsseln. KW - Angiotensin II KW - Toxizität KW - Neuronale KW - toxicity KW - angiotensin II KW - neuronal Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-214273 ER - TY - THES A1 - Droste, Lea T1 - Überlebens– und Komplikationsraten von Goldteilkronen und Keramikrestaurationen: eine klinisch–röntgenologische Untersuchung 9 – 25 Jahre nach Insertion T1 - Survival and complication rates of partial crowns – a retrospective study with up to 25-year follow-up N2 - In der dieser Arbeit zugrundeliegenden klinischen Studie wurden bei 325 Patienten 161 Keramikrestaurationen und 164 Goldteilkronen nachuntersucht. Es ergab sich ein Beobachtungszeitraum von 9 – 25 Jahren (M = 13,9 ± 0,1 Jahre). Die Nachuntersuchung beinhaltete neben Erhebung des dentalen und parodontalen Befunds die klinische und röntgenologische Überprüfung der Suffizienz der indirekten Restauration und des restaurierten Zahns, sowie die Evaluation von Gingivitis, Plaqueakkumulation und dem Kariesrisiko des Patienten. Zur Bewertung der erhobenen, biologischen Parameter wurden Variablen konstruiert, um mögliche biologische Einflüsse auf den Erfolg indirekter Restaurationen zu erkennen. Der Erfolg indirekter Restaurationen wurde in Erfolg, Teilerfolg (reparable Komplikation), Überleben (Neuanfertigung notwendig) und Versagen (Extraktion des restaurierten Zahns notwendig) klassifiziert. Kaplan–Meier–Kurven wurden berechnet, um die Erfolgswahrscheinlichkeiten laborgefertigter Restaurationen nach 10 und 20 Jahren anzugeben und daraus die jährlichen Misserfolgsraten beider Restaurationsarten zu bestimmen. Keramikrestaurationen und Goldteilkronen zeigten klinisch akzeptable bis exzellente und vergleichbare Langzeitergebnisse: Die 10–Jahres–Überlebenswahrscheinlichkeiten beider Restaurationsarten lagen bei > 95%, nach 20 Jahren bei > 85% für Keramik– und etwa 90% für Goldrestaurationen. Die jährlichen Misserfolgsraten betrugen folglich ≤ 1% für beide Restaurationsarten. Die Komplikationen der Keramikrestaurationen waren in absteigender Reihenfolge Keramikfrakturen, Sekundärkaries, endodontische Komplikationen und Zahnfrakturen. Goldteilkronen zeigten am häufigsten endodontische Komplikationen, Sekundärkaries und Dezementierungen. Biologische Einflüsse auf den Misserfolg laborgefertigter Restaurationen konnten nicht detektiert werden. Zuletzt konnte gezeigt werden, dass Misserfolge indirekter Restaurationen häufiger auf bereits wurzelkanalbehandelten Zähnen als auf vitalen Zähnen stattfanden. N2 - A total of 325 patients with either partial ceramic crowns (n = 161) oder cast gold partial crowns (n = 164) were clinically and radiologically assessed after up to 25 years (M = 13.9 ± 0.1 years). Complications were categorised into ceramic fracture, decementation, furthermore secondary caries, endodontic complication and tooth fracture in all restored teeth. Caries risk, localized periodontitis and oral health consisting of various clinical variables were assessed. The outcome was categorised into (partial) success, survival or failure. Both types of restorations presented clinically acceptable up to excellent longterm results: The 20-year probability of success was more than 90% in cast gold partial crowns and 85% in partial ceramic crowns. The calculated annual failure rates were not exceeding 1,5%. Complications in partial ceramic crowns were ceramic fracture (6.7%), secondary caries (4.7%), endodontic complication (2.7%) and tooth fracture (1.3%), furthermore in cast gold partial crowns endodontic complication (8.8%), secondary caries (4.8%) and decementation (2.0%). Biological variables could not show any impact on the success of both types of restorations. There was a greater risk of failure of partial restoration for endodontically treated teeth than for vital teeth. Both PCCs and CGPCs obtained high survival rates with a few complications in a patient pool with a long-term follow-up. KW - Teilkrone KW - Überlebensrate KW - Zahnerhaltung KW - Dentalkeramik KW - survival rates KW - partial crowns Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-213882 ER - TY - THES A1 - Braun, Clemens Michael T1 - Regenerative Kapazität Mesenchymaler Stammzellen bei aseptischer Prothesenlockerung T1 - Regenerative capacity of mesenchymal Stem cells in aseptic loosening N2 - Trotz ständiger Weiterentwicklung der modernen Endoprothetik weist ein künstliches Gelenk auch heute eine begrenzte Haltbarkeit auf. Insbesondere bei der Versorgung jüngerer Patienten mit gestiegener Lebenserwartung wird häufig die Prothesenstandzeit aufgebraucht und ein komplizierter Revisionseingriff notwendig. Hierbei ist die aseptische Prothesenlockerung der häufigste Grund für den Austausch eines Implantates. Das Knochenmark des betreffenden Knochens enthält humane Mesenchymale Stammzellen (hMSC), die zur Aufrechterhaltung und Regeneration des Bindegewebes und des Knochens selbst beitragen. Ob diese Zellen z.B. durch ein Proliferations- oder Differenzierungsdefizit eine Rolle in der Ätiologie einer aseptischen Prothesenlockerung spielen, ist bisher nicht abschließend geklärt. In der vorliegenden Arbeit wurde die regenerative Kapazität von hMSC von zwei Spendergruppen untersucht und verglichen: Als Wechselgruppe dienten Patienten, bei denen es zu einer aseptischen Prothesenlockerung und der Notwendigkeit eines Revisionseingriffes (Wechseloperation) gekommen war. Patienten, denen primär eine Hüft- oder Kniegelenksendoprothese eingesetzt wurde, bildeten die Kontrollgruppe. Zur Beurteilung der regenerativen Eigenschaften der hMSC wurde zum einen das Wachstums- und Alterungsverhalten in Zellkultur zum anderen die in vitro Differenzierungskapazität untersucht. N2 - Despite constant development of modern endoprosthetics, an artificial joint still has a limited life span. Especially when treating younger patients with an increased life expectancy, the prosthesis life span is often used up and a complicated revision procedure is necessary. Aseptic loosening of the prosthesis is the most common reason for replacing an implant. The bone marrow contains human mesenchymal stem cells (hMSC) that help maintain and regenerate the connective tissue and the bone itself. Whether these cells play a role in the etiology of aseptic loosening of the prosthesis through a proliferation or differentiation deficit has not yet been conclusively clarified. In the present study, the regenerative capacity of hMSC from two groups of donors was examined and compared: Patients who had undergone aseptic loosening of the prosthesis and who had to undergo revision surgery served as the experimental group. Patients who primarily received a hip or knee joint endoprosthesis formed the control group. To assess the regenerative properties of the hMSC, on the one hand the growth and aging behavior in cell culture and on the other hand the in vitro differentiation capacity was examined. KW - Aseptische Lockerung KW - Mesenchymzelle KW - Prothesenlockerung KW - Mesenchymale Stammzellen Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-213926 ER - TY - THES A1 - Hait, Jan Joseph T1 - Prophylaktische Loop-Recorder Implantation zur Detektion kardialer Rhythmusstörungen bei Patienten mit Fabry-Kardiomyopathie: 2-Jahres-Follow-Up T1 - Benefit of implantable loop recorders in the detection of cardiac arrhythmias in patients with Anderson-Fabry cardiomyopathy: a 2 year follow-up N2 - Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Fabry neigen zu einer Vielzahl an kardiologischen Symptomen, u.A. Herzrhythmusstörungen. Diese sind prognostisch natürlich relevant. Um diese detektieren zu können, erhielten unsere Patienten implantierbare Loop-Recorder. Schon in der ersten Studie konnten so einige signifikante Herzrhythmusereignisse diagnostiziert und eine klinische Konsequenz daraus gezogen werden. Diese Studie stellt nun ein 2-Jahres-Follow-Up zur ersten Studie dar. N2 - Patients with anderson-fabry disease show a variety of cardiac symptoms including arrhythmias, which are crucially relevant in terms of prognosis. In order to detect those, we used implantable loop recorders. Some cardiac events could already be detected in the first study, each of which had a certain clinical consequence. This study now aims to do a 2 year follow-up. KW - Morbus Fabry KW - Kardiomyopathie KW - Arrhythmie KW - Vorhofflimmern KW - Loop recorder KW - Fabry-Kardiomyopathie Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-203337 ER - TY - THES A1 - Stich, Manuel T1 - Kompatibilität in der medizinischen Bildgebung: Beeinflussung von Gradientenfeldern durch das Magnetsystem und Beeinflussung elektronischer Bauteile durch ionisierende Strahlung T1 - Compatibility in Medical Imaging: Influence of the magnet system to the gradient fields and Influence of ionizing radiation to electronic components N2 - Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Kompatibilität in der medizinischen Bildgebung unter zwei verschiedenen Aspekten: (A) Beeinflussung von Gradientenfeldern durch das Magnetsystem eines Magnetresonanztomographen. (B) Beeinflussung elektronischer Bauteile durch ionisierende Strahlung. Imperfektionen in der Gradientenhardware (7–13) führen dazu, dass nicht die ideale zeitliche Gradientenform ausgespielt wird, sondern eine verzerrte Version der Gradienten (6,14). In der nicht-kartesischen Bildgebung führen diese resultierenden Abweichungen in den k-Raum Trajektorien zu Bildartefakten, die sich negativ auf die Diagnosestellung auswirken können. Die linearen und zeitinvarianten Eigenschaften des Gradientensystems ermöglichen die Bestimmung der Übertragungsfunktion (GSTF) (20). Diese Übertragungsfunktion kann innerhalb der Bildrekonstruktion zur Trajektorienkorrektur verwendet werden (14,15,70). In dieser Arbeit wurden mit der Feldkamera (Skope Magnetic Resonance Technologies, Zürich, Schweiz) (22,23) und der schichtselektiven Phantommethode (5,6) zwei etablierte GSTF-Messverfahren verglichen. Dabei wurde die Notwendigkeit einer Abtastzeitkompensation festgestellt, um die GSTF-Informationen entsprechend der gewählten Abtastzeit zu korrigieren (s. Abbildung 16) und die Trajektorien hinreichend zu korrigieren und damit Bildartefakte zu reduzieren. Die Langzeit- und Temperaturanalyse der GSTF zeigte für zwei verschiedene Siemens-Tomographen (Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) eine Langzeit und Temperaturstabilität, auch bei extensiven Duty-Cyclen. Damit lässt sich auch einfach eine Pre-emphasis-Korrektur der Gradienten realisieren, was exemplarisch mit einer Zig-Zag- und einer Spiral-Sequenz gezeigt werden konnte. Die GSTF-Pre-emphasis-Korrektur lieferte dabei ähnliche Ergebnisse wie die GSTF-Post-Processing-Technik (s. Abbildung 44 und 47). In Bezug auf die Kompatibilität in der medizinischen Bildgebung wurde in dieser Arbeit auch die Beeinflussung von medizinischen Implantaten durch ionisierende Strahlung untersucht. Herzschrittmacher, Kardioverter-Defibrillatoren oder andere aktive medizini- sche Implantate können in ihrer Funktion durch ionisierende Strahlung, die bei verschiedenen diagnostischen und therapeutischen Anwendungen appliziert wird, beeinträchtigt werden (28,97,111). In dieser Studie wurden verschiedene elektronische Bauteile, wie Kondensatoren, Transistoren, Batterien und Speicherkarten in einer gewebeäquivalenten Messumgebung bestrahlt und dabei auf ihre Funktionalität überprüft. Die Messumgebung simuliert dabei die Wechselwirkungseigenschaften von menschlichem Gewebe mit ionisierender Strahlung in einem Energiebereich von 10 keV – 6 MeV. Zudem ermöglicht sie mit der Einschubeinheit die Integration von Implantaten/elektronischen Bauteilen, sowie eine realistische Bestrahlungsplanung und Dosisverifikation (35,77). Bei den Kondensatoren zeigten sich während der Bestrahlung ein verändertes Funktionsverhalten, mit signifikant abweichenden Spannungen und Zeitkonstanten gegenüber dem unbestrahlten Zustand. Auch die Batterien haben sich während der Bestrahlung signifikant schneller entladen, als ohne Strahlungsapplikation. Nach der Bestrahlung konnten bei den untersuchten SD-Speicherkarten auch Veränderungen in den Speicherzellen festgestellt werden. Bei den Transistoren war aufgrund von Fehlern im Messsetup und dem Schaltungsdesign keine genauere teststatistische Auswertung möglich. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich charakteristische Kenngrößen der untersuchten Bauteile bei Strahlungsapplikation signifikant veränderten. N2 - This work reports on the compatibility in medical imaging in two different aspects: (A) Influence of gradient fields by the magnetic system of a magnetic resonance tomograph. (B) Influence of electronic components by ionizing radiation. Imperfections in the gradient hardware (7–13) cause that not the ideal temporal gradient waveform is played out, but a distorted version of the gradient (6,14). In non-Cartesian imaging, the resulting deviations in the k-space trajectories lead to image artifacts that can adversely affect medical diagnosis. The linear and time-invariant properties of the gradient system enable the determination of the transfer function (GSTF) (20). This transfer function can be used for trajectory correction during image reconstruction (14,15,70). In this work, two established GSTF measuring methods were compared: the field camera (Skope Magnetic Resonance Technologies, Zurich, Switzerland) (22,23) and the sliceselective phantom method (10,43). The need for a dwell time compensation was determined to correct the GSTF information according to the selected sampling time (see Figure 18) and to correct the trajectories sufficiently to finally diminish image artifacts properly. The long-term and temperature analysis of the GSTF showed a long-term and temperature stability for two different Siemens scanners (Siemens Healthcare, Erlangen, Germany), even at extensive duty cycles. These characteristics are important to realize a pre-emphasis correction of the gradients, which could be demonstrated exemplarily with a Zig-Zag and a spiral sequence. The pre-emphasis correction provided similar results as the GSTF post-processing technique (see Figures 44 and 47). According to the compatibility in medical imaging, the influence of ionizing radiation on medical implants was also examined in this study. Pacemakers, cardioverter-defibrillators or other active medical implants may be impaired in their function by ionizing radiation which is applied in various diagnostic and therapeutic applications (28,97,111). In this work, various electronic components such as capacitors, transistors, batteries and memory cards were irradiated in a tissue-equivalent measurement environment and their functionality was analyzed. The measurement environment simulates the interaction of human tissue with ionizing radiation in an energy range of 10 keV - 6 MeV. It also enables the integration of implants/electronic components using a plug-in unit, as well as realistic treatment planning and dose verification procedures (35,77). The capacitors showed changes in functional behavior during irradiation, with significantly deviating voltages and time constants. The batteries also discharged significantly faster during irradiation than without. After irradiation, changes in the memory could also be detected for the examined memory cards. For the transistors, no clear result could be derived due to errors in the measurement setup. In summary, characteristic parameters of the examined components showed significant changes with the application of radiation. KW - Magnetresonanztomographie KW - Bildartefakte KW - Nicht-kartesische Bildgebung KW - Wirbelströme KW - Aktive Implantate KW - Herzschrittmacher KW - Ionisierende Strahlung KW - Funktionsausfälle Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-203474 ER - TY - THES A1 - Rindel, Robin T1 - Prospektive Untersuchung zur Häufigkeit der postoperativen Hypoglykämie nach Magenbypass und Sleeve-Gastrektomie, ein Vergleich des modifizierten oralen Glucosetoleranztestes mit dem \(^{13}\)C-Octanoat-Magenentleerungstest T1 - Dumping Syndrome after Bariatric Surgery - Evaluation Using a Modified Oral Glucose Tolerance Test and a \(^{13}\)C-Octanoid Acid Breath Test N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Häufigkeit eines postoperativen Dumping-Syndroms (DS) bei Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) und Sleeve-Gastrektomie (SG) Patienten. Primärer Endpunkt der Studie war die Häufigkeit der postoperativen Hypoglykämie (Spätdumping, definiert als Blutzucker < 50 mg/dl mit typischen Beschwerden oder < 40 mg/dl mit oder ohne typische Beschwerden) im modifizierten OGTT (mod. OGTT). Vorab wurde dieser mod. OGTT, der sich vom Standard-OGTT bei gleicher absoluter Glucosemenge nur im reduzierten Volumen (100 ml statt 300 ml) unterschied, validiert. Hierzu wurden beide Tests bei 10 gesunden Probanden durchgeführt. Es wurden insgesamt 30 RYGB Patienten und 12 SG Patienten in die Studie eingeschlossen. Insgesamt zeigt die vorliegende Arbeit, dass ein Jahr postoperativ eine relevante Anzahl von RYGB und SG Patienten ein Frühdumping im mod. OGTT aufwies und über Dumpingbeschwerden im Alltag berichtete. Während ein Frühdumping bei RYGB und SG Patienten gleichermaßen vorkam, wurden Hypoglykämien nur bei RYGB Patienten festgestellt. Der mod. OGTT scheint hierbei zur Detektion von DS Patienten, aufgrund seines geringen Volumens, eine gute Alternative zu den bisherigen diagnostischen Verfahren darzustellen. Der 13C-Octanoat-Atemgastest ermöglichte - auf Basis unserer Ergebnisse - keine eindeutige Abgrenzung der Dumping-Patienten von den Non-Dumpern. N2 - Early and late dumping symptoms are a common problem after bariatric surgery. However, data on a standardized evaluation of these patients are still scarce, especially for patients after sleeve gastrectomy (SG). The aim of this prospective study was to get more insight in the frequency and severity of dumping after SG and Roux-en-Y gastric bypass (RYGB). Additonally, we aimed at studying the diagnostic value of a 13C-octanoid acid breath test to objectify dumping symptoms. Early dumping defined by both an increase in hematocrit and symptoms (Sigstad score) was frequent in both SG and RYGB. Late dumping with hypoglycemia only occurred in RYGB. Glucose and insulin peaks were higher in patients with RYGB than in those with SG. Accepted dumping criteria (rise in hematocrit, hypoglycemia) showed no correlation with subjective symptoms measured with the Sigstad score. The 13C-octanoid acid breath test seems to be no useful tool after bariatric surgery. There was an increase in t1/2 within the limits of normal in RYGB patients. This paradox occurs probably due to altered absorption of 13C-Octanoate. KW - Dumping Syndrom KW - Postoperative Hypoglykämie KW - RYGB KW - SG KW - Magenbypass KW - Schlauchmagen KW - Roux-en-Y gastric bypass KW - sleeve gastrectomy KW - Dumping-Syndrome KW - Hypoglycemia Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-204932 ER - TY - THES A1 - Bruse [geb. Keidel], Elisabeth T1 - Untersuchung zu ASSR-Messungen im Freifeld als Voraussetzung zur Überprüfung von tragbaren Hörsystemen T1 - Study on ASSR using free field stimulation for prospective evaluation of hearing aids N2 - Die objektive Überprüfung von tragbaren Hörsystemen bei Kleinkindern und unkooperativen Patienten ist aktuell nicht verfügbar. ASSR- und BERA-Messungen im Freifeld können Grundlage für einen Lösungsansatz sein. Es wurden in dieser Dissertationsarbeit BERA- und ASSR-Messungen im Freifeld an 20 normalhörenden Probanden durchgeführt. Die Normalhörigkeit wurde im Vorfeld durch ein Tonaudiogramm sichergestellt. Die Ergebnisse wurden mit Normwerten und den Ergebnissen aus Standardverfahren verglichen, um eine Gleichwertigkeit der verschiedenen Methoden (Einsteckhörer gegenüber Freifeld) zu überprüfen. Mit Hilfe von Voruntersuchungen wurde ein reproduzierbares Mess-Setup im Freifeld erstellt. Es wurde die räumliche Anordnung, die Voreinstellung der Messeinheit (Eclipse-System, Firma Interacoustics, Dänemark) und der Messablauf festgelegt. Zur Validierung des Mess-Setups wurden Untersuchungen im Freifeld zur Pegeleinstellung, zum Latenzverhalten der Welle V und zu den akustischen Stimuli Klick und CE-Chirp® durchgeführt. Es wurden BERA- und ASSR-Messreihen im festgelegten Mess-Setup erstellt. Vorangehend wurde bei 60 dB nHL eine Klick-BERA im Freifeld durchgeführt. Anschließend erfolgten BERA-Messungen mit NB CE-Chirps® bei 40 dB nHL und 60 dB nHL je bei den Frequenzen 500 Hz, 1 kHz, 2 kHz, 4 kHz und wurden mit Standardwerten der Eclipse für E-A-RTONE™ Einsteckhörer (Firma Etymotic Research, USA) verglichen. Als Vergleichswert wurde die Latenz der Welle V betrachtet. Hierbei ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. ASSR-Messungen wurden bei den Frequenzen 500 Hz, 1 kHz, 2 kHz, 4 kHz von 20 dB nHL absteigend bis zur Hörschwelle im Freifeld durchgeführt. Die ermittelten Hörschwellen wurden mit den Hörschwellen der subjektiven Tonaudiogramme verglichen. Hierbei zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Die Hörschwellen aus den ASSR-Messungen im Freifeld waren bei hohen Frequenzen tendenziell besser. Die Ergebnisse zeigen, dass unter den festgelegten Messbedingungen kein signifikanter Unterschied zwischen ASSR- und BERA-Messungen im Freifeld gegenüber Einsteckhörer besteht. Dies kann Grundlage für weitere Untersuchungen zur objektiven Hörgerät-Überprüfung sein. N2 - Objective testing methods for hearing aids in children and in not compliant patients are not available so far. The methods of ASSR and BERA in a freefield test-setup can be part of an approach. In this thesis, we did measurements using ASSR and BERA in a freefield test setup on 20 subjects with normal hearing. The ability to hear normally was proven by using a tone audiogram. The result was compared to both norm values and results from standard testing, to prove a positive correlation between the methods (freefield vs plug-in headphones). The freefield test-setup was defined in advance using pre-measurements. The spatial arrangement, the measurement presets (Eclipse-System, Interarcoustics, Denmark) and the procedure itself were defined. To validate the freefield test-setup, we proceeded measurements concerning the volume level, the behavior of the latencies of wave V and the stimuli Klick and CE-Chirp®. Series of measurements for ASSR and BERA were performed using the validated freefield test-setup. The first measurement used the BERA method with a Klick at the volume of 60 dB nHL. The second measurement used BERA with CE-Chirp® at 40 and 60 dB nHL in each frequency of 500 Hz, 1 kHz, 2 kHz, 4 kHz. The results were compared to norm values for plug-in headphones. The latency of wave V were compared. The latencies correlated significantly with the norm values. The third measurement used ASSR by 500 Hz, 1 kHz, 2 kHz, 4 kHz starting from volume level 20 db nHL up to the hearing threshold. Then the thresholds were compared to the threshold of the tone audiogram. There was significant correlation. These results show significant correlation between the method using the freefield test-setup and the standard procedure using plug-in headphones. Hence these results can be part of an approach for objective measurements on hearing aids. KW - Hörgerät KW - Schwerhörigkeit KW - Hörprüfung KW - BERA KW - Freifeld KW - ASSR KW - objektiver Hörtest KW - objektive Hörgerätüberprüfung KW - freefield Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-204990 ER - TY - THES A1 - Kolodzeiski, André T1 - Untersuchungen zum Einfluss der intraoperativen Schocktestung und weiterer Variablen auf die Schockeffektivität von implantierbaren Kardioverter Defibrillatoren T1 - Research of the influence of the intraoperative DF-Testing and other Variables to the shock efficacy of implantable cardioverter defibrillators N2 - Untersuchungen zum Einfluss der intraoperativen Schocktestung und weiterer Variablen auf die Schockeffektivität von implantierbaren Kardioverter Defibrillatoren. Studienkollektiv n=309, Datenerhebungszeitraum 2000 bis 2013, Vergleich einer ineffektiven und effektiven Schockgruppe hinsichtlich verschiedener Variablen. N2 - Research of the influence of the intraoperative DF-Testing and other Variables to the shock efficacy of implantable cardioverter defibrillators. Study collective n=309,data collection period 2000 to 2013, comparison of an effective and ineffective shock group regarding different variables. KW - Schockeffektivität KW - Implantierbare Kardioverter Defibrillatoren KW - Schocktestung KW - DF-Testung KW - DFT Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-205010 ER -