TY - THES A1 - Teichert, Max T1 - The interest rate risk of banks: current topics T1 - Das Zinsänderungsrisiko von Banken: Aktuelle Themen N2 - Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit dem Zinsänderungsrisiko von Banken. Sie bearbeitet Themen mit hoher aktueller Relevanz angesichts gegenwärtiger Entwicklungen in der Geldpolitik, der Volkswirtschaftslehre und der Bankenregulierung. Im ersten Teil werden vier Grundlagen gelegt. Erstens wird die moderne Auffassung des Bankgeschäfts vorgestellt, der nach Banken Geld in Form von Ersparnissen schaffen, wenn sie Kredite gewähren. Mit dieser Auffassung gehört die Übernahme von Zinsänderungsrisiken zum normalen Bankgeschäft. Zweitens wird ein Überblick über die Mikroökonomie des Bankgeschäfts gegeben, in dem der jüngst vollzogene Wechsel zum Paradigma des Risikos dargestellt wird. Unter diesem Paradigma sind Banken wesentlich Risikonehmer auch von Zinsänderungsrisiko. Drittens wird die Geldtheorie der Transmissionskanäle zusammengefasst, wobei der Fokus auf dem zuletzt starke Beachtung findenden Risikoneigungskanal liegt. Dieser Transmissionskanal stellt auch eine Verbindung zwischen der Geldpolitik und der Übernahme von Zinsänderungsrisiko durch Banken her. Viertens werden Ansätze und Spezifika der Behandlung des Zinsänderungsrisikos von Banken in der ökonomischen Forschung zusammengetragen. Das ist das Handwerkszeug für die Erarbeitung neuer Forschungsbeiträge. Im zweiten Teil werden drei Erweiterungen entwickelt. Die erste Erweiterung begegnet dem nahezu vollständigen Fehlen von spezifischen Daten zum Zinsänderungsrisiko von Banken in Deutschland mit einer umfassenden Auswertung allgemeiner, öffentlich verfügbarer Statistiken. Es zeigt sich, dass das Zinsänderungsrisiko von Banken in Deutschland über dem Durchschnitt des Euroraums liegt und einem steigenden Trend folgt, der sich insbesondere aus einer Verschiebung hin zu kurzfristigerer Refinanzierung speist. Von den unterschiedlichen Arten von Banken in Deutschland präsentieren sich Sparkassen und Genossenschaftsbanken als besonders exponiert. Die zweite Erweiterung untersucht die Veränderungen der Zinsstruktur in Deutschland und nimmt damit die zweite Komponente des Zinsänderungsrisikos neben der Position der Banken in den Blick. Analysen historischer sowie prognostizierter Veränderungen weisen auf ein sinkendes Zinsänderungsrisiko hin. Auch auf Basis einer ergänzenden Szenarioanalyse ergeben sich konkrete Kritikpunkte an jüngst auf internationaler Ebene beschlossenen regulatorischen Standards sowie genaue Vorschläge zur Ergänzung im Rahmen ihrer Implementierung. Die dritte Erweiterung adressiert ein mögliches Streben nach Rendite (search for yield) von Banken bei der Übernahme von Zinsänderungsrisiko, die geringere Profitabilität zu höherer Risikoübernahme führen lässt. Ein theoretisches Modell führt dieses Verhalten auf eine plausible Nutzenfunktion von Bankmanagern zurück. Eine empirische Untersuchung belegt die statistische Signifikanz und ökonomische Relevanz mit Daten aus Deutschland. N2 - This book produces three main results. First, from publicly available statistics, it can be inferred that the interest rate risk from on-balance sheet term transformation of banks in Germany exceeds the euro area average and is bound to increase even further. German banks push for shorter-term funding and hardly counteract the increased demand for longer-term loans. Within Germany, savings banks and cooperative banks are particularly engaged. Second, the supervisory interest rate shock scenarios are found to be increasingly detached both from the historic and the forecasted development of interest rates in Germany. In particular, German banks have been exposed to fewer and smaller adverse changes of the term structure. This increasingly limits the informative content of mere exposure measures such as the Basel interest rate coefficient when used as risk measures as is common practice in banking supervision and economic research. An impact assessment further supports the conclusion that the least that is required is a more comprehensive set of shock scenarios. Third and finally, there is a reasonable theoretical rationale and there is strong empirical evidence for banks' search for yield in interest rate risk. In addition to the established positive link between the term spread and the taking of interest rate risk by banks an additional negative link can be explained theoretically and there is significant empirical evidence for its existence and relevance. There is even a threshold of income below which banks' search for yield in interest rate risk surfaces openly. KW - Zinsänderungsrisiko KW - economics KW - banking KW - interest rate risk KW - Bankgeschäft Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153669 SN - 978-3-95826-070-2 SN - 978-3-95826-071-9 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-070-2, 41,80 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Baumann, Christian T1 - Psychologische und genetische Einflussfaktoren auf die Furchtkonditionierung und die Generalisierung konditionierter Furcht T1 - Psychological and Genetic Influence on Fear Conditioning and Generalization of Conditioned Fear N2 - Bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Furcht und Angsterkrankungen stellt, neben der Furchtkonditionierung, die Generalisierung der konditionierten Furcht einen wesentlichen Mechanismus dar. Die der Generalisierung zugrunde liegenden psychologischen und biologischen Prozesse sind jedoch beim Menschen bisher nur wenig untersucht. Ziel dieser Arbeit war, anhand eines neu entwickelten experimentellen Paradigmas den Einfluss eines psychometrisch bestimmbaren angstspezifischen Faktors sowie der mit Furcht und Angst assoziierten Genotypen Stathmin1, COMT Val158Met und BDNF Val66Met auf die Furchtkonditionierung und Generalisierung konditionierter Furcht zu untersuchen und somit mögliche Risikofaktoren für die Entstehung von Angsterkrankungen zu bestimmen. Hierfür wurden N = 126 gesunde Versuchspersonen (n = 69 weiblich; mittleres Alter M = 23.05, SD = 3.82) für die genannten Polymorphismen genotypisiert und zu ängstlichen und affektiven Symptomen befragt. In einer Akquisitionsphase wurden den Probanden zwei neutrale weibliche Gesichter präsentiert (CS), von denen eines mit einem Schrei sowie einem ängstlichen Gesichtsausdruck (UCS) gepaart wurde. Der sich anschließende Generalisierungstest erfolgte anhand von vier Gesichtern, die in der Ähnlichkeit zwischen den beiden CS schrittweise übergingen. Die Furchtreaktion wurde über die Bewertung von Valenz, Arousal und Kontingenzerwartung sowie über die Hautleitfähigkeitsreaktion (SCR) erfasst. Die Analyse der Fragebögen anhand einer Hauptachsenanalyse und anhand von Strukturgleichungsmodellen erbrachte eine zweifaktorielle Lösung, die die Konstrukte Depression und Angst abbildete. Nur der Faktor Angst war mit einer veränderten Furchtkonditionierung und Furchtgeneralisierung assoziiert: Hoch Ängstliche zeigten eine stärkere konditionierte Furchtreaktion (Arousal) und wiesen eine stärkere Generalisierung der Valenzeinschätzung und Kontingenzerwartung auf. Für den Stathmin1 Genotyp ergaben sich geschlechtsspezifische Effekte. Bei den männlichen Versuchspersonen zeigte sich in Folge der Akquisition ein stärkerer Abfall der Valenz für den CS+ in der Gruppe der Stathmin1 T Allelträger, die ebenfalls eine stärkere Generalisierung der Furchtreaktion, abgebildet in allen verbalen Maßen, aufwiesen. Ein gegenteiliger Befund ergab sich für die Gruppe der Frauen, insofern eine mit dem Stathmin1 C Allel assoziierte höhere Generalisierung der Valenz, des Arousals und der Kontingenzerwartung festgestellt werden konnte. Für den COMT Val158Met Genotyp ergaben sich keine Einflüsse auf die Akquisition der konditionierten Furcht. Für Träger des COMT 158Val Allels zeigte sich jedoch eine stärkere Generalisierung der Valenz und der Kontingenzerwartung. Auch für den BDNF Val66Met Genotyp konnte keine Veränderung der Furchtakquisition beobachtet werden. Es ergaben sich jedoch Hinweise auf eine erhöhte Generalisierung der Kontingenzerwartung in der Gruppe der BDNF 66Val Homozygoten. Für keinen der beschriebenen Faktoren konnte ein Einfluss auf die Furchtkonditionierung oder deren Generalisierung anhand der SCR abgebildet werden. Unsere Ergebnisse weisen auf einen psychometrisch erfassbaren Faktor und genetische Einflüsse hin, die über den Prozess einer stärkeren Generalisierung der konditionierten Furcht das Risiko für die Entstehung von Angsterkrankungen erhöhen können. Jedoch sollten die Befunde in größeren Stichproben repliziert werden. Neben der frühzeitigen Identifikation von Risikofaktoren sollten in zukünftigen Studien darüber hinaus wirksame Maßnahmen zur Prävention und Intervention entwickelt werden, um diesem Risiko entgegen zu wirken. N2 - Besides fear-conditioning the generalization of conditioned fear plays a central role in the pathogenesis and maintanance of fear and anxiety disorders. However, the basic psychological and biological processes of generalization in humans are rarely investigated. The aim of this work was the development of a new experimental paradigm to investigate the influence of a psychometric anxiety-specific factor, as well as of the genotypes Stathmin1, COMT val158met and BDNF val66met, that are associated with fear and anxiety, on fear-conditioning and fear-generalization, and accordingly to identify potential risk factors for the development of anxiety disorders. A sample of N =126 healthy subjects (n = 69 female; mean age M = 23.05, SD = 3.82) were genotyped for the mentioned polymorphisms and were assessed for anxious and affective symptoms. In an acquisition part two neutral female faces were presented (CS), one of them was paired with a scream and an anxious emotional expression (UCS). For the following generalization test four faces were provided that transformed step-by-step in perceptual similarity between the CS. The fear reaction was assessed by ratings of valence, arousal and contingency expectation as well as by the measurement of skin conductance response (SCR). The evaluation of the questionnaires by means of a factor analysis and by structural equation models provided a two factor solution, representing the constructs depression and anxiety. Variations in fear-conditioning and fear-generalization were solely associated with the anxiety factor: High anxious subjects exhibited a stronger conditioned fear reaction (arousal) and a stronger generalization in measures of valence and UCS-expectancy. Gender specific effects were found for the stathmin1 genotype. Male carrieres of the T allele exhibited a stronger decrease in ratings of CS+ valence as well as a stronger generalization of the fear reaction indicated by all rating measures. The female subgroup showed contrary results with an association of the stathmin1 C allele with higher generalization of valence, arousal and UCS-expectancy. We found no influence of the COMT val158met polymorphism on the acquisition of conditioned fear. However, carriers of the COMT 158val allele exhibited a stronger generalization of valence and UCS-expectancy. No changes in fear acquisition were observed in relation to the BDNF val66met genotype, too. However, we found evidence for a higher generalization of UCS-expectancy in the subgroup of BDNF 66val homozygotes. No influence of the above mentioned factors on fear-conditioning and generalization could be represented by means of SCR measures. Our results point to a psychometric factor and genetic influences associated with an elevated risk to develop anxiety disorders by the process of a stronger generalization of conditioned fear. However, the results need to be replicated in larger samples. Beside an early identification of risk factors, future studies should also develop effective prevention and intervention procedures to counteract this risk. KW - Konditionierung KW - Furcht KW - Generalisierung KW - anxiety KW - fear conditioning KW - Stathmin KW - Tripartite Model KW - Generalization KW - Angst KW - Brain-derived neurotrophic factor KW - Catechol-0-Methyltransferase Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153656 ER - TY - THES A1 - Kelch, Hauke T1 - Synthese und Reaktivität neuer Bor-haltiger Heterocyclen UND Element-Element-Bindungsaktivierungen durch vicinale Biscarbenoide T1 - Synthesis and Reactivity of Novel Boron Containing Heterocycles AND Element-Element-Bond Activation via Vicinal Biscarbenoids N2 - Teil 1: Synthese und Reaktivität neuer Bor-haltiger Heterocyclen Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Versuche unternommen, neue Borolverbindungen auf Basis des 2,3,4,5-Tetrakis(pinakolboryl)buta-1,3-diendiyl-Rückgrates mit unterschiedlichen Substituenten am Borzentrum darzustellen. Des Weiteren wurde ein neues Borolsystem auf Basis des Tetraphenylbutadien-Gerüstes synthetisiert, das die elektronenziehende Perfluorphenylgruppe als Bor-ständigen Substituenten trägt. Durch experimentelle Gegenüberstellung der strukturellen und spektroskopischen Parameter konnte - unterstützt durch quantenchemische Berechnungen - der Einfluss der Rückgratsubstitution eingehend untersucht werden. Teil 2: Element-Element-Bindungsaktivierungen durch vicinale Biscarbenoide Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde das vicinale Biscarbenoid Bis(piperidyl)acetylen eingesetzt um die Reaktivität dieser Verbindungsklasse gegenüber Lewis-sauren Hauptgruppenelementverbindungen aufzuklären. N2 - Part 1: Synthesis and Reactivity of Novel Boron Containing Heterocycles The synthesis of novel 2,3,4,5-tetrakis(pinacolatoboryl) substituted boroles has been attempted in this work. A novel borole based on the tetraphenyl backbone has been synthesized using the electron withdrawing perfluorphenyl substituent at boron, allowing accurate determinaton of the backbone influence on the electronic properties of boroles. Part 2: Element-Element Bond Activation via Vicinal Biscarbenoids The vicinal biscarbenoid bis(piperidyl)acetylene was used to probe the reactivity of this class of compounds towards Lewis-acidic main group reagents. KW - Borheterocyclen KW - Carbenoide KW - Bindungsaktivierung KW - Umlagerung KW - Antiaromatizität Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153951 ER - TY - THES A1 - Uthe, Friedrich Wilhelm T1 - Identifikation synthetisch-letaler Interaktionen mit dem Tumorsuppressor APC und Beeinflussung von MYC-Proteinmengen durch Translationsinhibition im kolorektalen Karzinom T1 - Identification of synthetic lethal interactions with the tumour suppressor APC and Manipulation of MYC protein levels in colorectal cancer by translational inhibition N2 - Der Tumorsupressor APC ist in der Mehrzahl aller Fälle kolorektaler Karzinome bereits in der initialen Phase der Karzinogenese mutiert. Diese Mutationen führen zu einer aberranten Aktivierung des Wnt-Signalweges sowie zu weiteren die Karzinogenese vorrantreibenden Aktivitäten, beispielsweise einem veränderten Migrationsverhalten. Dieser Dissertation zu Grunde liegt die Idee, dass durch die Trunkierung des APC-Proteins aber auch Abhängigkeiten von Genaktivitäten entstehen, die zuvor entbehrlich waren. Solche synthetisch letalen Gene sollten in einem high-content shRNA-Screen gefunden werden. Für die Durchführung des Screens wurde ein von der SW480 Kolonkarzinomzelllinie abgeleitetes, isogenes Zellsystem generiert, welches durch Induktion mit Doxyzyklin das vollständige APC-Allel (FL-APC) exprimiert. Infolge dieser Expression zeigen die Zellen einen weniger malignen Phänotyp. Dies spiegelt sich darin wider, dass die Zellen durch FL-APC Expression in ihrer Wnt-Signalwegsaktivität eingeschränkt werden. Doxyzyklininduzierte Zellen sind schlechter in der Lage ohne Adhäsion zu proliferieren als nicht induzierte Zellen. Andererseits ist ihre Fähigkeit einem FKS-gradienten entlang zu migrieren verbessert. Der shRNA-Screen wurde mit der Decipher shRNA-Bibliothek durchgeführt. Diese enthält 27.500 verschiedene shRNAs mit Interferenzaktivität gegen 5.000 mRNAs, die potentiell pharmakologisch inhibierbare Proteine kodieren. Die besten zwei Kandidaten für eine synthetisch letale Interaktion mit trunkiertem APC, BCL2L1 und EIF2B5 wurden im Verlauf einer Masterarbeit bzw. direkt in dieser Disseration validiert. EIF2B5 zeigte in vitro nach Depletion durch unterschiedliche shRNAs einen di erentiellen Proliferationse ekt bei FL-APC induzierten im Vergleich zu kontrollbehandelten Zellen. Dieser di erentielle E ekt konnte in einem weiteren Modellsystem, SW480 Zellen mit konstitutiver FL-APC Expression, ebenfalls validiert werden. Durch Expression einer shRNA mit Aktivität gegen EIF2B5 werden in beiden Zellsystem die unfolded protein response (UPR) Gene DDIT3 und splXBP1 aktiviert. Interessanterweise werden durch die Expression von FL-APC diese Gene reprimiert. Im Promotor der EIF2B5-mRNA be ndet sich eine Bindestelle für MYC. Es ist denkbar, dass durch die Expression von FL-APC eine globale Veränderung der Genexpression vorgenommen wird, die einerseits eine Repression von EIF2B5 nach sich zieht aber andererseits eine hierdurch ausgelöste ER-Stress Antwort verhindert. Eine Inhibition von EIF2B5 ohne diese Adaption andererseits führt nach diesem Model zu einer UPR-aktivierten Apoptose. In einem zweiten Projekt wurde das überraschende Verhalten von Kolonkarzinomzellen untersucht, die nach Zugabe von BEZ235, einem dualen PI3K/mTOR Inhibitor, trotz gegenteiliger Erwartungen MYC-Proteinmengen erhöhen. Eine Repression wurde erwar- tet, weil die Inhibition von PI3K einerseits zu einer proteasomalen Destabiliserung und andererseits die mTOR Inhibition zu einer verringerten Synthese von MYC führen sollte. Während bereits gezeigt werden konnte, dass durch einen FOXO-vermittelten Mechanismus MAPK-abhängig die MYC-Expression verstärkt wird, wurde in dieser Dissertation die erwartete Translationsinhibition untersucht. BEZ235 inhibiert zwar CAP-abhängige Translation, das MYC Protein wird jedoch aufgrund einer IRES-vermittelten Translation weiterhin exprimiert. Silvestrol, ein Inhibitor der Helikase eIF4A andererseits interveniert mit CAP- und IRES-abhängiger Translation und kann die MYC-Proteinkonzentrationen verringern. Wir konnten zudem feststellen, dass die Applikation von Silvestrol auch in vivo möglich und wirksam ist und zudem tolleriert wird. Dies gibt Anlass zur Ho nung, dass eine Intervention der Translation auch im Menschen eine valide Strategie zur Behandlung MYC-getriebener Tumore sein könnte. N2 - The tumorsupressor APC is mutated in initiating colorectal cancers. These mutations lead to an aberrant actiavation of the wnt-signaling pahtway and to further carcinogenic activities such as altered migration behaviour. The idea that novel dependencies upon previously expendable genes are generated through APC-mutations form the basis of this disseration. These so called synthetic lethal Genes were searched for harnessing a high content shRNA screen. We generated an isogenic cell system which was deviated from the colorectal cancer cell line SW480. These cells naturally express truncated APC. The generated system expresses a full-lenght allele upon doxycycline exposure. SW480 cells which are induced partially revert their malignancy. Ancorage independend growth is compromised and migration along a gradient of fetal calf serum is improved. The Decipher shRNA library was used for screening. It consists of 27.500 di erent shRNAs intefering with the activity of 5.000 genes which are potantially drugable. The two best candidates scoring as hits in the screen were EIF2B5 and BCL2L1. BCL2L1 was validated in a cooperating masterthesis and EIF2B5 could be validated in the course of this diseration. Following EIF2B5 depletion using di erent shRNA constructs, we were able to see di erential behaviour in pTRE-APC cells as well as in a second model system in which FL-APC was expressed constitutively. Interestingly an activation of the ER-Stress genes DDIT3 and splXBP1 can be seen after EIF2B5 depletion. These genes are repressed, when FL-APC ist expressed. The EIF2B5 promotor has a MYC-binding site and we speculate, that FL-APC expression induces a genetic program which represses EIF2B5 on the one hand, however prohibits the ER-Stress reaction which follows this trigger. Inhibtion of EIF2B5 without this global adaption in genexpression on the other side initiates UPR-mediated apoptosis. In a second project, the suprising behaviour of colon carcinoma cell lines, which upregulate MYC upon BEZ235 exposure was examined. The dual inhibitor was thought to downregulate MYC through its PI3K and mTOR inhibitory acitivites which were thought to destabilise and MYC and prohibit it's expression, respectively. Whereas former work could demonstrate a FOXO-mediated, MAPK-dependend positive MYC-gene expression clue the aim of this thesis was to analyse the expecte protein tranlational inhibition. Indeed, BEZ235 inhibits CAP-dependend translation, however the MYC protein is still translated through IRES-dependend translation. The eIF4A-inhibitor Silvestrol intervenes with both CAP- and IRES-dependend translation and can therefore reduce MYC protein levels KW - Colonkrebs KW - Adenomatous-polyposis-coli-Protein KW - Myc KW - synthetic lethal interaction KW - synthetisch lethale Interaktion Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166451 ER - TY - THES A1 - Tawk [Taouk], Caroline S. T1 - The role of host-stress in the infection by the bacterial pathogen \(Shigella\) \(flexneri\) T1 - Die Rolle von Wirtszellstress in der Infektion mit dem bakteriellen Krankheiserreger \(Shigella\) \(flexneri\) N2 - The human-bacterial pathogen interaction is a complex process that results from a prolonged evolutionary arms race in the struggle for survival. The pathogen employs virulence strategies to achieve host colonization, and the latter counteracts using defense programs. The encounter of both organisms results in drastic physiological changes leading to stress, which is an ancient response accompanying infection. Recent evidence suggests that the stress response in the host converges with the innate immune pathways and influences the outcome of infection. However, the contribution of stress and the exact mechanism(s) of its involvement in host defense remain to be elucidated. Using the model bacterial pathogen Shigella flexneri, and comparing it with the closely related pathogen Salmonella Typhimurium, this study investigated the role of host stress in the outcome of infection. Shigella infection is characterized by a pronounced pro-inflammatory response that causes intense stress in host tissues, particularly the intestinal epithelium, which constitutes the first barrier against Shigella colonization. In this study, inflammatory stress was simulated in epithelial cells by inducing oxidative stress, hypoxia, and cytokine stimulation. Shigella infection of epithelial cells exposed to such stresses was strongly inhibited at the adhesion/binding stage. This resulted from the depletion of sphingolipidrafts in the plasma membrane by the stress-activated sphingomyelinases. Interestingly, Salmonella adhesion was not affected, by virtue of its flagellar motility, which allowed the gathering of bacteria at remaining membrane rafts. Moreover, the intracellular replication of Shigella lead to a similar sphingolipid-raft depletion in the membrane across adjacent cells inhibiting extracellular bacterial invasion. Additionally, this study shows that Shigella infection interferes with the host stress granule-formation in response to stress. Interestingly, infected cells exhibited a nuclear depletion of the global RNA-binding stress-granule associated proteins TIAR and TIA-1 and their accumulation in the cytoplasm. Overall, this work investigated different aspects of the host stress-response in the defense against bacterial infection. The findings shed light on the importance of the host stress-pathways during infection, and improve the understanding of different strategies in host-pathogen interaction. N2 - Die Interaktion von Mensch und bakteriellem Krankheitserreger ist ein komplexer Prozess, der aus dem anhaltenden evolutionären Wettrüsten im Kampf ums Überleben resultiert. Der Erreger setzt Virulenzstrategien zur Kolonisierung des Wirtes ein und dieser nutzt Verteidigungsprogramme um dem entgegenzuwirken. Die Begegnung der beiden Organismen resultiert in drastischen physiologischen Veränderungen, welche zu Stress führen, der eine klassische infektionsbegleitende Reaktion ist. Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Stressantwort des Wirtes mit den Signalwegen der angeborenen Immunantwort konvergiert und im Ergebnis die Infektion beeinflusst. Jedoch bleiben die Bedeutung des Stresses und der exakte Mechanismus wie Stress an der Verteidigung des Wirtes beteiligt ist, noch zu klären. In dieser Studie dienten der bakterielle Krankheitserreger Shigella flexneri und vergleichend dazu der nah verwandte Erreger Salmonella Typhimurium als Modellorganismen, um die Rolle von Wirtszellstress für den Ausgang der Infektion zu untersuchen. Die Infektion mit Shigellen ist durch eine ausgeprägte pro-inflammatorische Reaktion gekennzeichnet. Diese versursacht in den Wirtsgeweben, insbesondere im Darmepithel, einen starken Stress, der die erste Barriere gegen die Besiedelung mit Shigellen darstellt. In der vorliegenden Arbeit wurde entzündlicher Stress in Epithelzellen durch die Induktion von oxidativem Stress, Hypoxie und Zytokinstimulation simuliert. Die Shigelleninfektion von Epithelzellen, die solchen Belastungen ausgesetzt waren, war stark im Adhäsions-/ Bindungsstadium gehemmt. Dies resultierte aus der Verarmung von Sphingolipidflößen in der Plasmamembran durch stressaktivierte Sphingomyelinasen. Interessanterweise wurde die Adhäsion von Salmonellen, aufgrund ihrer Flaggellenvermittelten Beweglichkeit, nicht beeinträchtigt und ermöglichte so die Ansammlung von Bakterien an den verbleibenden Membranflößen. Darüber hinaus führte die intrazelluläre Replikation von Shigellen zu einer ähnlichen Verminderung von Sphingolipidflößen in der Membran benachbarter Zellen, wodurch die extrazelluläre bakterielle Invasion gehemmt wurde. Zusätzlich zeigt diese Studie, dass eine Infektion mit Shigellen mit der Bildung von Stressgranula in der Wirtszelle interferiert. Interessanterweise zeigten infizierte Zellen eine nukleäre Depletion der globalen RNA-bindenden und Stressgranula assoziierten Proteine TIAR und TIA-1 sowie deren Akkumulation im Zytoplasma. Insgesamt untersuchte diese Arbeit verschiedene Aspekte der Stressreaktion der Wirtszelle bei der Verteidigung gegen bakterielle Infektionen. Die Ergebnisse beleuchten die Bedeutung der Stresssignalwege im Wirt während der Infektion und verbessern das Verständnis der verschiedenen Strategien in der Interaktion von Wirt und Krankheitserreger. KW - Shigella flexneri KW - Angeborene Immunität KW - Stress KW - Host-pathogen interaction KW - Innate immunity KW - Bacterial infection KW - Host defense Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151107 ER - TY - THES A1 - Glück, Lucia T1 - Aktivierung des MEK5/ Erk5-Signalwegs durch inhibitorische Substanzen des Mevalonatstoffwechsels T1 - Activation of the MEK5/ Erk5 signalling pathway through inhibitory substances of the mevalonate metabolism N2 - Die Osteoporose ist eine Erkrankung, die durch verminderte Dichte und erhöhte Fragilität des Knochens gekennzeichnet ist. Sie zählt zu den häufigsten Erkrankungen weltweit und geht mit erheblicher Einschränkung der Lebensqualität und erhöhter Mortalität einher. Eine Behandlungsmöglichkeit dieses schwerwiegenden Krankheitsbilds ist die Therapie mit Bisphosphonaten. Diese hemmen mit ihren antiresorptiven Eigenschaften den Knochenabbau und fördern vermutlich gleichzeitig den Knochenaufbau. Obwohl schon lange die Wirkungsweise der Bisphosphonate erforscht wird, ist noch nicht sicher geklärt, wie beispielsweise osteoanabole oder antitumoröse Effekte vermittelt werden. Einen Erklärungsansatz bietet der MEK5/ Erk5-Signalweg. Diesem werden unter anderem antiangiogenetische, antiinflammatorische und antiproliferative Eigenschaften zugesprochen. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass Statine Erk5 und Erk5-abhängige Gene aktivieren können. Statine wiederum inhibieren ebenfalls den Mevalonatstoffwechsel, jedoch weiter upstream als Bisphosphonate. Da Statine zudem osteoanabole Effekte aufweisen, lag die These nahe, dass auch Bisphosphonate ihre Wirkung über den MEK5/Erk5-Signalweg vermitteln könnten. Die These konnte im Rahmen dieser Arbeit bestätigt werden: Stickstoffhaltige, nicht aber stickstofffreie Bisphosphonate aktivieren Erk5 sowohl in Endothelzellen als auch in Osteoblasten. Es gilt jedoch zu bedenken, dass eine Weiterentwicklung der Substanzen mit verbesserter Aufnahme in die Zelle zur Vermeidung von Apoptose-Induktion anzustreben ist. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass ein Knock-down der FDPS, dem Angriffspunkt der Bisphosphonate im Mevalonatstoffwechsel, ebenfalls eine Erk5-Phosphorylierung zur Folge hat. Durch Inhibition der FDPS wird die Prenylierung kleiner G-Proteine wie Cdc42 unterbunden, was eine veränderte Funktion der Proteine zur Folge hat. Ein Knock-down von Cdc42 mittels siRNA führt wiederum zu einer Aktivierung von Erk5. Auf diese Weise wurde nicht nur ein neuer Wirkungsweg der Bisphosphonate identifiziert, sondern auch ein möglicher Aktivierungsmechanismus der MEK5/ Erk5-Signalkaskade aufgedeckt. Erk5 wandert nach seiner Aktivierung in den Zellkern und beeinflusst dort die Genexpression. Im Rahmen dieser Arbeit wurden knochenrelevante Gene identifiziert, die durch Zoledronat-Stimulation induziert werden konnten. Zu diesen zählen INPP4B, das die Osteoklastogenese inhibiert, und PTHLH sowie FOSL1, welche die Osteoblastogenese fördern. Somit kann davon ausgegangen werden, dass die Aktivierung des MEK5/ Erk5-Signalwegs durch Zoledronat eine Geninduktion zur Folge hat, die sowohl die osteoanabole Wirkung unterstützt, als auch die katabolen Effekte hemmt. Auf diese Weise konnte neben den bereits bekannten Wirkungswegen der Bisphosphonate ein neuer identifiziert werden, der auch einen möglichen Ansatz für weitere, bisher ungeklärte Effekte von Bisphosphonaten darstellt. N2 - Osteoporosis is a disease characterised by decreased bone density and increased fragility. It is one of the most frequent diseases worldwide and leads to a considerable reduction in quality of life and increased mortality. One option to treat this severe illness is a therapy based on bisphosphonates. These drugs inhibit bone resorption while possibly stimulating bone formation. Although a lot of research has been done to elucidate the cellular mechanisms of bisphosphonates, it remains unclear how they might mediate for instance osteoanabolic or antitumor effects. One possible explanation offers the MEK5/ Erk5 signal cascade which has been implicated in the regulation of anti-angiogenetic, anti-inflammatory and anti-proliferative effects. Previous studies have shown that statins can activate Erk5 as well as Erk5-dependent genes. Moreover, statins inhibit, like bisphosphonates, the mevalonate pathway further upstream. In addition, statins show osteoanabolic effects which led to the assumption that bisphosphonates might mediate some of their effects by the MEK5/ Erk5 signal cascade as well. Within this thesis, we confirmed this assumption by revealing that nitrogen-containing, but not non-nitrogen-containing bisphosphonates activate Erk5 in endothelial cells as well as osteoblasts. But we have to be aware of the need to optimize the substances to gain a better uptake into the cells and to avoid apoptosis. Furthermore, it has been shown that a knock-down of the FDPS, which is the molecular target of bisphosphonates in the mevalonate pathway, induced a phosphorylation of Erk5 as well. Inhibition of FDPS suppresses the prenylation of small G-proteins such as Cdc42 which leads to a modified function of the proteins. A knock-down of Cdc42 by siRNA in turn leads to activation of Erk5. Thus, it has not only been identified a new molecular target of bisphosphonates, but also a possible activation mechanism of the MEK5/ Erk5 signal cascade. After its activation, Erk5 migrates to the nucleus to influence gene expression. Within this thesis we identified zoledronic acid to induce bone relevant genes such as INPP4B which inhibits osteoclastogenesis and PTHLH or FOSL1 which support osteoblastogenesis. Thus, the activation of the MEK5/ Erk5 signal cascade by zoledronic acid induces gene induction which might support anabolic and inhibit catabolic effects in bone. Like this, a new molecular mechanism of action has been identified which might represent a new approach to understand effects of bisphosphonates that have not been explained thus far. KW - Bisphosphonate KW - Mek5/Erk5-Signalweg Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162084 ER - TY - THES A1 - Füllgraf, Hannah Christine T1 - Untersuchung des Pyruvatdehydrogenasekomplexes in der Frühphase nach experimenteller Subarachnoidalblutung T1 - Analysis of Pyruvate Dehydrogenase Enzyme Activity Following Experimental Subarachnoid Hemorrhage (SAH) N2 - In der hier vorliegenden Arbeit konnte zum ersten Mal eine Reduktion der Aktivität des PDHC in der Frühphase nach einer SAB im Tierversuch in der Ratte gezeigt werden. Da der PDHC bei der effizienten aeroben Energiegewinnung durch die Einschleusung von Pyruvat in den Zitratzyklus, den entscheidenden Enzymkomplex darstellt, könnte eine Aktivitätsminderung des PDHC ein möglicher Faktor für einen sekundären Hirnschaden und neuronalen Zellschaden nach einer SAB sein. Dass der lange als entscheidend für das schlechte Outcome von SAB-Patienten verantwortlich gemachte verzögerte Vasospasmus nach einer SAB alleine nicht für den sekundären Hirnschaden im Rahmen dieser Erkrankung herhalten kann, wird dadurch unterstrichen, dass der Vasospasmus mittlerweile gut therapiert werden kann, diese Therapie das Outcome der SAB aber nicht signifikant verbessert hat. Eine metabolische Komponente des sekundären Hirnschadens, möglicherweise kombiniert mit einer arteriellen Vasokonstriktion, sollte nach den Ergebnissen dieser Studie durchaus in Betracht gezogen werden. Die Ergebnisse stellen den PDHC als mögliches Ziel für eine neuroprotektive Therapie der SAB heraus. Eine suffiziente Stimulierung des PDHC oder ein Schutz des Enzymkomplexes vor Inaktivierung oder Schädigung könnte in der Frühphase der SAB protektiv wirken. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit sind somit von klinischer Relevanz und sollten Anlass zu weiteren, auch klinischen Studien im Bereich der Funktionsbeeinflus-sung des PDHC geben. Weiterhin scheint eine Untersuchung weiterer metabolischer Schritte gewinnbringend, um weitere mögliche Angriffspunkte einer gezielten Therapie zu identifizieren. N2 - In summary, this study shows for the first time a reduced activity of pyruvate dehydrogenase complex (PDHC) during the early phase after subarachnoid hemorrhage (SAH) induced in rats. PDHC catalyses the reaction of pyruvate to AcetylCoA. This reaction is mandatory for aerobic oxidation via Krebs cycle. Concerning this reaction PDHC essential for aerobic oxidation. A functional impairment of PDHC could be a reason for secondary brain damage and neuronal cell death following SAH. Secondary vasospasm, which was made responsible for worse outcome for many years, can be treated now. As this treatment is not able to improve outcome significantly vasospasm itself is not exclusively responsible for secondary brain damage. Our results indicate that a metabolic component of secondary brain damage possibly in combination with an arterial constriction should be considered. Our findings highlight PDHC as a possible target for neuroprotective therapy of SAH. A sufficient stimulation of PDHC or a protection of the enzyme complex could protect the brain in early phase after SAH. Therefore these results are of clinical relevance and should lead to further studies including clinical trials regarding functional interaction of PDHC. In addition investigation to identify further metabolic steps should contribute to the development of a more targeted therapy. KW - Subarachnoidalblutung KW - Pyruvatdehydrogenase-Komplex KW - Frühphase nach experimenteller Subarachnoidalblutung Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-160216 ER - TY - THES A1 - Raab, Annette T1 - The role of Rgs2 in animal models of affective disorders T1 - Über die Bedeutung von Rgs2 in Tiermodellen affektiver Störungen N2 - Anxiety and depressive disorders result from a complex interplay of genetic and environmental factors and are common mutual comorbidities. On the level of cellular signaling, regulator of G protein signaling 2 (Rgs2) has been implicated in human and rodent anxiety as well as rodent depression. Rgs2 negatively regulates G protein-coupled receptor (GPCR) signaling by acting as a GTPase accelerating protein towards the Gα subunit. The present study investigates, whether mice with a homozygous Rgs2 deletion (Rgs2-/-) show behavioral alterations as well as an increased susceptibility to stressful life events related to human anxiety and depressive disorders and tries to elucidate molecular underlying’s of these changes. To this end, Rgs2-/- mice were characterized in an aversive-associative learning paradigm to evaluate learned fear as a model for the etiology of human anxiety disorders. Spatial learning and reward motivated spatial learning were evaluated to control for learning in non-aversive paradigms. Rgs2 deletion enhanced learning in all three paradigms, rendering increased learning upon deletion of Rgs2 not specific for aversive learning. These data support reports indicating increased long-term potentiation in Rgs2-/- mice and may predict treatment response to conditioning based behavior therapy in patients with polymorphisms associated with reduced RGS2 expression. Previous reports of increased innate anxiety were corroborated in three tests based on the approach-avoidance conflict. Interestingly, Rgs2-/- mice showed novelty-induced hypo-locomotion suggesting neophobia, which may translate to the clinical picture of agoraphobia in humans and reduced RGS2 expression in humans was associated with a higher incidence of panic disorder with agoraphobia. Depression-like behavior was more distinctive in female Rgs2-/- mice. Stress resilience, tested in an acute and a chronic stress paradigm, was also more distinctive in female Rgs2-/- mice, suggesting Rgs2 to contribute to sex specific effects of anxiety disorders and depression. Rgs2 deletion was associated with GPCR expression changes of the adrenergic, serotonergic, dopaminergic and neuropeptide Y systems in the brain and heart as well as reduced monoaminergic neurotransmitter levels. Furthermore, the expression of two stress-related microRNAs was increased upon Rgs2 deletion. The aversive-associative learning paradigm induced a dynamic Rgs2 expression change. The observed molecular changes may contribute to the anxious and depressed phenotype as well as promote altered stress reactivity, while reflecting an alter basal stress level and a disrupted sympathetic tone. Dynamic Rgs2 expression may mediate changes in GPCR signaling duration during memory formation. Taken together, Rgs2 deletion promotes increased anxiety-like and depression-like behavior, altered stress reactivity as well as increased cognitive function. N2 - Angststörungen sowie Depressionserkrankungen entstehen in der Regel aus der Interaktion genetischer Faktoren mit Umwelteinflüssen und sind häufig gegenseitige Begleiterkrankungen. Das Protein, Regulator of G protein signaling 2 (Rgs2), wurde mit dem vermehrten Auftreten von Angststörungen im Menschen, sowie mit angstähnlichem sowie depressionsähnlichem Verhalten im Mausmodell assoziiert. Rgs2 beeinflusst auf zellulärer Ebene G Protein gekoppelte Signalwege, indem es die GTPase Aktivität der Gα Untereinheit beschleunigt. In der vorliegenden Arbeit wurden die Folgen einer homozygoten Rgs2-Defizienz im Mausmodell untersucht. In Anlehnung an die humanen Krankheitsbilder wurde angst- und depressions-ähnliches Verhalten, Stress Reaktivität und den phänotypischen Veränderungen zugrundeliegende molekulare Ursachen evaluiert. Erlernte Furcht gilt als Model der Ätiologie humaner Angsterkrankungen. Aus diesem Grund, wurden Rgs2-/- Mäuse in einem aversiv-assoziativen Lernmodell, der sogenannten Furcht-Konditionierung, untersucht. Dabei zeigte sich erhöhtes Furchtlernen und Furchtgedächtnis in Rgs2-/- Mäusen. Um zu zeigen, dass die erhöhte kognitive Fähigkeit spezifisch für erlernte Furcht sei, wurde räumliches Lernen in zwei Modellen getestet. Rgs2-Defizienz verbesserte auch in diesen Modellen die Lernfähigkeit. Somit konnte gezeigt werden, dass verbesserte kognitive Fähigkeit nicht spezifisch für emotionales Lernen war. Diese Daten auf Verhaltensebene unterstützen bisherige Befunde von erhöhter Langzeit Potenzierung im Hippocampus von Rgs2-/- Mäusen. Im Menschen könnte eine durch Polymorphismen vermittelte reduzierte Rgs2 Expression das Therapieansprechen auf konditionierungsbasierte Verhaltenstherapien verbessern. Bisherige Befunde von erhöhter, angeborener Angst in Rgs2-/- Mäusen konnten in drei Tests, basierend auf dem Annäherungs-Vermeidungs-Konflikt, bestätigt werden. Interessanterweise, zeigten Rgs2-/- Mäuse in allen Tests verminderte Lokomotion in neuen, ungewohnten Umgebungen. Dies könnte auf Neophobie und somit auf das Krankheitsbild der Agoraphobie im Menschen hindeuten. Tatsächlich wurden RGS2 Polymorphismen bereits mit einer erhöhten Inzidenz von Panikstörung mit Agoraphobie assoziiert. Rgs2-/- Mäuse zeigten zudem depressionsähnliches Verhalten, welches in weiblichen Mäusen ausgeprägter war. Des Weiteren zeigten, insbesondere weibliche Rgs2-/- Mäuse, erhöhte Stress Resilienz nach akuter und chronischer Stressexposition. Rgs2 könnte somit ein Faktor der Geschlechtsspezifität von Angst und Depressionserkrankungen sein. Rgs2-Defizienz konnte mit Expressionsänderungen von G Protein gekoppelten Rezeptoren des adrenergen, serotonergen, dopaminergen und Neuropeptid Y Systems in Gehirn und Herz, sowie mit verminderten Spiegeln monoaminerger Neurotransmitter assoziiert werden. Diese Veränderungen könnten zu dem beobachteten ängstlichen sowie depressiven Phänotyp und der veränderten Stress Reaktivität beitragen. Des Weiteren war die Expression zweier, in der Stressreaktion involvierten, microRNAs erhöht. Dies könnte auf einen veränderten basalen Stress Level hindeuten. Furcht-Konditionierung löste dynamische Expressionsänderungen der Rgs2 mRNA aus. Somit könnte die GPCR Signaldauer während der Gedächtnisbildung durch Rgs2 moduliert werden. Zusammengefasst, führt Rgs2-Defizienz im Mausmodell zu erhöhtem angst- und depressions-ähnlichem Verhalten, veränderter Stress Reaktivität sowie erhöhter kognitiver Leistung. KW - Angst KW - Depression KW - Tiermodell KW - Rgs2 KW - Regulator of G protein signaling 2 KW - Animal model KW - Anxiety KW - Depression KW - Stress KW - Knockout Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152550 ER - TY - THES A1 - Huang, Hua T1 - Comparative investigation of the chemical composition and the water permeability of fruit and leaf cuticles T1 - Vergleichende Untersuchung zur chemischen Zusammensetzung und zur Wasserpermeabilität der Kutikula von Früchten und Blättern N2 - The plant cuticle is a continuous extracellular protective layer covering the outermost surfaces of higher plants that are in contact with the surrounding atmosphere. The primary function of the cuticular lipid membrane, which is mainly composed of biopolymer cutin and cuticular waxes, is to protect the plant organs against uncontrolled water loss. The chemical composition and the biophysical properties of cuticular waxes affect the rate of water diffusion across the cuticle. Fruit transpiration plays an important role in the development and the maintenance of fruit quality. The fruit has been suggested to present better dehydration stress tolerance than the leaf. However, the differences in transpiration and the chemical composition of cuticular waxes between fruit and leaf have yet to be comprehensively investigated. The present study aims to investigate the water permeability and cuticular wax composition of fruit and leaf cuticles of a wide range of plant species and to elucidate the different roles of the cuticular wax components in the transpiration barrier. To address these objectives, fruit and leaf samples from 17 species were investigated. The cuticular transpiration of intact fruits and astomatous adaxial leaf surfaces and the minimum leaf conductance obtained by leaf drying curves for intact leaves were gravimetrically determined for a variety of plant species. The chemical composition of cuticular waxes of fruits and leaves was thoroughly analysed by gas chromatography with flame ionization and mass spectrometry. The water permeability of fruits ranged from 3.7 x 10-5 m s-1 (Prunus domestica subsp. syriaca) to 37.4 x 10-5 m s-1 (Coffea arabica), whereas permeability for leaves varied between 1.6 x 10-5 m s-1 (Cornus officinalis) and 4.5 x 10-5 m s-1 (Prunus domestica subsp. syriaca (L.)). The interspecies range of water permeability of fruits was significantly higher than that of leaves. Chemical analyses of the cuticular waxes demonstrated that fatty acids, primary alcohols, n-alkanes, aldehydes and alkyl esters were the predominant very-long-chain aliphatic compound classes of fruit and leaf surfaces. Sterols, such as β-sitosterol and campesterol, and triterpenoids, such as oleanolic acid, ursolic acid, α-amyrin and ß-amyrin, were the major cyclic compound classes in the cuticular wax membrane. The amount and composition of cuticular waxes of both fruits and leaves varied at an intraspecific level. There were no significant correlations between the total cuticular wax load or the individual cuticular wax composition and the water permeability of fruits or leaves independently or together. After combining the fruit and leaf data set, a significant correlation between the average chain length of very-long-chain aliphatic compounds and permeabilities was detected, i.e. the longer the average chain length, the lower the water permeability. Interestingly, n-Nonacosane (C29) was abundantly detected in fruit waxes of Rosaceae species. These fruits exhibited a relatively low transpiration level, which was very close to their leaf cuticular permeability. The present study suggests that the lower cuticular permeability of leaves, in comparison to that of fruits, may be attributed to the longer average chain length of aliphatic compounds. The accumulation of total wax, triterpenoids and aliphatic compounds may not contribute to the transpiration barrier directly. The present results are highly consistent with the previous model assumptions for the cuticular structure and transport barrier. Furthermore, this comparative study on leaf and fruit cuticles provides further insights linking the cuticular wax chemistry to the physiological properties of the plant cuticle. N2 - Die pflanzliche Kutikula ist eine kontinuierliche extrazelluläre Schutzschicht, welche die oberirdischen primären Abschlussgewebe höherer Pflanzen bedeckt, die in Kontakt mit der umgebenden Atmosphäre stehen. Die primäre Funktion der lipophilen Kutikularmembran, die hauptsächlich aus dem Biopolymer Kutin und kutikulären Wachsen aufgebaut ist, besteht darin, die Pflanzenorgane vor unkontrolliertem Wasserverlust zu schützen. Die chemische Zusammensetzung und die biophysikalischen Eigenschaften von kutikulären Wachsen beeinflussen weitgehend die Geschwindigkeit der Wasserdiffusion über die Kutikula. Die Transpiration von Früchten spielt eine wichtige Rolle in der Ausbildung und Beständigkeit von Fruchtqualitätsmerkmalen. Unterschiede in der Transpiration und der chemischen Zusammensetzung der kutikulären Wachse zwischen Frucht und Blatt sollten untersucht werden. Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die Wasserpermeabilität und die kutikuläre Wachszusammensetzung von Früchten und Blättern aus einem breiten Spektrum von Pflanzenarten zu untersuchen und die verschiedenen Rollen der kutikulären Wachskomponenten in den Transpirationsbarriereeigenschaften aufzuklären. Um diesen Zielen näherzukommen, wurden Frucht- und Blattproben von 17 Arten untersucht. Die kutikuläre Transpiration von intakten Früchten und astomatären adaxialen Blattoberflächen ausgewählter Arten sowie der minimale Leitwert von deren Blättern, ermittelt durch Austrocknungskurven mit intakten Blättern, wurden gravimetrisch bestimmt. Die chemische Zusammensetzung der kutikulären Wachse von Früchten und Blättern wurde durch Gaschromatographie mit Flammenionisation und Massenspektrometrie nachgewiesen. Die Wasserdurchlässigkeit von Früchten reichte von 3,7 x 10-5 m s-1 (Prunus domestica subsp. syriaca) bis 37,4 x 10-5 m s-1 (Coffea arabica), während die Werte für Blätter zwischen 1,6 x 10-5 m s-1 (Cornus officinalis) und 4,5 x 10-5 m s-1 variierten (Prunus domestica subsp. syriaca). Der interspezifische Vergleich der Wasserdurchlässigkeit von Früchten war deutlich höher als die der Blätter. Chemische Analysen der kutikulären Wachse zeigten, dass Fettsäuren, primäre Alkohole, n-Alkane, Aldehyde und Alkylester die häufigsten sehr langkettigen aliphatischen Verbindungsklassen für Früchte und Blätter waren. Sterole wie β-Sitosterol und Campesterol und Triterpenoide zum Beispiel Oleanolsäure, Ursolsäure, α-Amyrin und ß-Amyrin, waren die wichtigsten zyklischen Verbindungsklassen in den kutikulären Wachsmischungen. Die Menge und Zusammensetzung der kutikulären Wachse, sowohl von Früchten als auch von Blättern, variierte auf intraspezifischer Ebene. Es waren keine signifikanten Korrelationen zwischen der Menge der kutikulären Wachsablagerung oder der kutikulären Wachszusammensetzung und der Wasserdurchlässigkeit von Frucht- und/oder Blattoberflächen zu erkennen. Wurden die Frucht- und Blattdatensätze zusammen untersucht, so war eine signifikante Korrelation zwischen der durchschnittlichen Kettenlänge von sehr langkettigen aliphatischen Verbindungen und der Permeabilität festzustellen, ging eine längere durchschnittliche Kettenlänge mit geringerer Wasserdurchlässigkeit einher. Interessanterweise wurden große Mengen an n-Nonacosan in Fruchtwachsen der untersuchten Rosaceae-Arten nachgewiesen. Diese Früchte zeigten ein relativ niedriges Transpirationsniveau, das sehr nahe an der Permeabilität ihrer Blattkutikeln lag. Die vorliegende Studie liefert weitere Belege dafür, dass der im Allgemeinen niedrigere minimale Leitwert von Blättern auf die – im Vergleich zur Kutikula von Früchten – längere durchschnittliche Kettenlänge der aliphatischen Verbindungen zurückzuführen ist. Die Anhäufung von Gesamtwachs, Triterpenoiden oder aliphatischen Verbindungen trägt nicht direkt zur Transpirationsbarriere bei. Die vorliegenden Ergebnisse decken sich in hohem Maße mit den bisherigen Modellannahmen zur Struktur der Kutikula und der von ihr vermittelten Funktion als Transpirationsbarriere. Darüber hinaus gibt diese Vergleichsstudie über die Kutikula von Früchten und Blättern zahlreiche Einblicke, die dabei helfen können, die kutikuläre Wachschemie mit den physiologischen Eigenschaften der pflanzlichen Kutikula zu verknüpfen. KW - Cuticle KW - Transpiration barrier KW - Fruit KW - Leaf KW - Permeability KW - ACL KW - Cuticular water permeabilities KW - Cuticular waxes KW - Aliphatics KW - Cyclics KW - Chain-length distribution Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152948 ER - TY - THES A1 - Toepfer, Franziska Helene T1 - Component selectivity and multistability in a \(Drosophila\) orientation paradigm using incoherent motion stimuli T1 - Komponenten-Selektivität und Multistabilität in einem Orientierungsparadigma für \(Drosophila\) unter Verwendung inkohärenter Bewegungsreize N2 - Visual information is essential for Drosophila to navigate its environment. The visual system of the fly has been studied for many decades and has yielded many insights about vision in general. However, visual information can be ambiguous and the system processing it needs to be able to cope with that. In this study, the visual orientation behavior of Drosophila is challenged by panoramic incoherent motion stimuli to which the fly can respond in three different, equally adaptive ways. The study is conducted in a well-established setup, the so-called flight simulator (Heisenberg and Wolf, 1993), where the fly can control its visual surroundings in stationary flight with its yaw torque, which is simultaneously recorded. The fly can either use one of two incoherently moving panorama patterns or the integrated motion of both as its reference for straight flight. It is observed that flies use all three of these behavioral alternatives for orientation. Previous models of fly motion vision do not predict a bimodal tuning to incoherent wide-field motion stimuli (Joesch et al., 2008, Borst et al., 1995), however, a recent study on blowflies could suggests that they show component selectivity to the individual moving gratings in a compound plaid stimulus (Saleem et al., 2012). Here, it can be shown that the same bimodal tuning manifests in Drosophila, although the stimuli used are different and most of the experiments are conducted in closed loop. It is found that the extent to which the Drosophila expresses this component selectivity in its orientation behavior, i.e. how often it stabilizes a single panorama pattern instead of the integrated motion of both, depends on two properties of the panorama stimuli, pattern contrast and horizontal pattern element distance. Single pattern stabilization decreases with increasing contrast and increasing pattern element distance. In the latter case, it increases again when there are very few horizontal pattern elements, although that appears to be the result of a lack of rivalry between the patterns due to the low number of pattern elements. Both increased pattern contrast and pattern element distance increase the salience of the single pattern elements. A single element in a compound visual stimulus, like a dot within a dot pattern, can be interpreted as a standalone figure or a part of a bigger unit. Previous studies on Drosophila vision have concentrated on how the fly discriminates a figure from the background (Heisenberg and Wolf, 1984, Bahl et al., 2013, Aptekar et al., 2012), but have hardly touched the question of what qualifies a figure or a background (i.e. a panorama) stimulus as such. In the present study, it is observed that, when exposed to incoherent panoramic motion stimuli, the flies prefer to orient themselves towards the average of the two motions when the panorama stimuli possess strong figure features and towards the single patterns when they do not and single pattern elements are therefore less salient. The above-mentioned plaid stimuli are a well-known multistable percept in human psychophysics. Multistability is a property of higher visual systems and considered an indicator of endogenous activity in vision. As Drosophila expresses behavioral multistability in the IPMP, it is evaluated in this respect. The results show several parallels to human multistable perception. For one, the frequency and duration with which a behavior occurs, can be influenced, but the occurrence of the behaviors is non-deterministic and not coupled to the stimulus. It can also be shown that the switches between behaviors do not stem from a rivalry of the two visual hemispheres of the fly, although monocularity does also influence the likelihood with which the behaviors occur. Secondly, like in human perceptual rivalry, individual flies exhibit strong idiosyncrasies regarding the overall durations they spend with the different behaviors and the frequencies with which they switch between them. Finally, the distribution of the durations between the behavioral switches can be fit to the same function as the distribution of percept durations in human multistable perception, the gamma function, although it has a different shape and therefore also differing parameters. The Drosophila mutant radish, which has been shown to have attention-like deficits (van Swinderen and Brembs, 2010, Koenig et al., 2016a), does also express an altered behavior in the IPMP compared to wildtype flies. As these behavioral alterations resemble effects on multistable perception found in humans suffering from ADHD (Amador-Campos et al., 2015) and perceptual multistability is generally considered to be closely related to attention (Leopold and Logothetis, 1999), attentional processes are also very likely to play a role in the flies’ behavior in the IPMP. In conclusion, the visual system of Drosophila is capable disentangle incoherent motion stimuli even if they overlap and cover the entire visual field, i.e. it shows component selectivity of wide-field motion. Whether it uses a single wide-field motion component or the average of two as its reference for straight flight depends on pattern contrast and horizontal pattern element density, which indicates an involvement of a figure-background rivalry. This rivalry and the one between the two wide-field motion components elicit a multistability in the orientation behavior of the fly the temporal dynamics of which partially resemble the temporal dynamics of human multistable perception and which also suggests the involvement of attentional processes. N2 - Visuelle Information ist von wesentlicher Bedeutung für Drosophila um sich in ihrer Umgebung zurecht zu finden. Das visuelle System der Fliege wird seit vielen Jahrzehnten untersucht und hat wichtige Erkenntnisse über Sehen im Allgemeinen hervorgebracht. Visuelle Information kann mehrdeutig sein und das System, das sie verarbeitet muss in der Lage sein damit umzugehen. In dieser Arbeit wird das visuelle Orientierungsverhalten von Drosophila durch inkohärente Großfeldbewegungen herausgefordert, auf die die Fliege auf drei verschiedene, gleich plausible Weisen reagieren kann. Die Studie wird in einem etablierten Versuchsaufbau durchgeführt, dem sogenannten Flugsimulator (Heisenberg and Wolf, 1993), in dem die Fliege im stationären Flug ihren visuellen Input mit ihrem Drehmoment kontrollieren kann. Die Fliege kann entweder eines von zwei sich inkohärent bewegenden Panoramamustern oder deren integrierte Gesamtbewegung als Referenz für ihren Geradeausflug nutzen. Es wird beobachtet, dass die Fliegen alle drei dieser Verhaltens-Alternativen zur Orientierung benutzen. Bisherige Modelle des Bewegungssehens der Fliege sagen keine bimodale Reaktion auf inkohärente Bewegungsreize vorher (Borst et al., 1995, Joesch et al., 2008), allerdings konnte kürzlich eine Studie an Calliphora zeigen, dass diese Komponenten-Selektivität bezüglich der einzelnen Bewegungen der Streifenmuster eines daraus zusammengesetzten Karomusters zeigen (Saleem et al., 2012). Hier kann gezeigt werden, dass diese bimodale Reaktion auch in Drosophila der Fall ist, obwohl die visuellen Stimuli unterschiedlich sind und die meisten Experimente im geschlossenen Regelkreis durchgeführt werden. Des weiteren zeigt sich, dass der Umfang in dem Drosophila diese Komponentenselektivität in ihrem Orientierungsverhalten zeigt, d.h. wie häufig sie ein einzelnes Panoramamuster statt der integrierten Bewegung von beiden stabilisiert, von zwei Eigenschaften des Musters, dem Musterkontrast und dem horizontalen Abstand der einzelnen Musterelemente, abhängt. Die Einzelmusterstabilisierung nimmt mit steigendem Kontrast und steigendem Musterelementabstand ab. Bei letzterem steigt sie wieder, wenn die Anzahl der horizontalen Musterelemente sehr gering ist, allerdings scheint dies das Ergebnis von fehlender Konkurrenz zwischen den Mustern aufgrund der niedrigen Anzahl der Musterelemente zu sein. Sowohl gesteigerter Kontrast und Musterelementabstand steigern das Hervorstechen der einzelnen Musterelemente. Ein einzelnes Element in einem zusammengesetzen visuellen Stimulus, wie ein Punkt in einem Punktemuster, kann sowohl als alleinstehendes Objekt als auch als Teil einer größeren Einheit interpretiert werden. Bisherige Studien am visuellen System von Drosophila haben sich darauf konzentriert, wie die Fliege ein Objekt vom Hintergrund unterscheidet (Aptekar et al., 2012, Bahl et al., 2013, Heisenberg and Wolf, 1984), aber kaum behandelt, was ein Objekt oder einen Hintergrund als solchen definiert. In dieser Studie wird beobachtet, dass die Fliege, wenn sie mit zwei sich inkohärent bewegenden Panoramastimuli konfrontiert wird, es bevorzugt sich am Mittelwert der beiden Bewegungen zu orientieren, wenn diese starke Objekteigenschaften aufweisen und an den Einzelmustern, wenn sie dies nicht der Fall ist und die einzelnen Musterelement daher weniger stark hervorstehen. Die erwähnten Karomusterreize sind ein bekanntes Beispiel multistabiler Wahrnehmung der Humanpsychophysik. Multistabilität ist eine Eigenschaft höherer visueller Systeme und ein Indikator von endogener Aktivität. Da Drosophila Multistabilität in ihrem Verhalten im IPMP aufweist, wird es diesbezüglich ausgewertet. Die Ergebnisse zeigen mehrere Parallelen zur menschlichen multistabilen Wahrnehmung. Zum einen kann die Häufigkeit und die Dauer mit der ein Verhalten auftritt, beeinflusst werden, aber das Auftreten der Verhaltensweisen ist nicht deterministisch und nicht an den Stimulus gekoppelt. Es kann auch gezeigt werden, dass die Wechsel zwischen den Verhaltensweisen nicht von einer Rivalität zwischen den beiden visuellen Hemisphären der Fliege herrühren, obwohl Monokularität die Wahrscheinlichkeit mit der die Verhaltensweisen auftreten, beeinflusst. Zweitens weisen die einzelnen Fliegen, wie auch Menschen in multistabilen Wahrnehmungsparadigmen, starke Idiosynkrasien bezüglich der Gesamtdauer, die sie mit einem Verhalten verbringen und der Häufigkeit mit der sie zwischen diesen hin und her wechseln, auf. Schließlich folgt die Verteilung der Zeitspannen zwischen den Wechseln zwischen den Verhaltensweisen der gleichen Funktion wie die Verteilung der Wahrnehmungsdauern in der menschlichen multistabilen Wahrnehmung, der Gamma-Funktion, obwohl sie eine unterschiedliche Form hat und daher auch andere Parameter. Die Drosophila-Mutante radish, von der gezeigt werden konnte, dass sie aufmerksamkeits-ähnliche Defizite hat (van Swinderen and Brembs, 2010, Koenig et al., 2016a), zeigt im Vergleich mit wildtypischen Fliegen auch im IPMP ein verändertes Verhalten. Da diese Veränderungen Effekten auf multistabile Wahrnehmung ähneln, die bei ADHS-Patienten gefunden wurden (Amador-Campos et al., 2015) und multistabile Wahrnehmung im Allgemeinen als nahe verwandt mit Aufmerksamkeit angesehen wird (Leopold and Logothetis, 1999), spielen Aufmerksamkeitsprozesse sehr wahrscheinlich auch eine Rolle im Verhalten der Fliege im IPMP. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass das visuelle System von Drosophila in der Lage ist inkohärente Bewegungsreize sogar dann zu trennen wenn diese vollständig überlappen und das gesamte Sehfeld umfassen, d.h. es weist Komponentenselektivität von Großfeldbewegungen auf. Ob sie eine einzele Großfeldbewegungskomponente oder den Mittelwert von Zweien als Referenz für Geradeausflug nutzt, hängt von Kontrast und Dichte der horizontalen Musterelemente ab, was eine Beteiligung einer Objekt-Hintergrund-Rivalität impliziert. Diese Rivalität und diejenige zwischen den beiden Großfeldbewegungskomponenten lösen eine Multistabilität im Orientierungsverhalten der Fliege aus, deren zeitliche Dynamik teilweise der der menschlichen multistabilen Wahrnehmung entspricht und die die Beteiligung von Aufmerksamkeitsprozessen wahrscheinlich macht. KW - Drosophila KW - Invertebrate vision KW - Transparent motion KW - Component selectivity Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153346 ER - TY - THES A1 - Schedler, Anette T1 - Analyse von Wirt-Pathogen-Interaktionen zur Untersuchung des Einflusses von \(Aspergillus\) \(fumigatus\) auf die Hämostase T1 - Analysis of host-pathogen interactions to investigate the influence of \(Aspergillus\) \(fumigatus\) on haemostasis N2 - Als Hämostase bezeichnet man die Gesamtheit der Reaktionen, die zu einer effektiven Blutgerinnung beitragen. Sie lässt sich in die primäre (thrombozytäre) Hämostase, in die sekundäre (plasmatische) Hämostase und in das Fibrinolysesystem einteilen. Thrombozyten, oder auch Plättchen genannt, spielen hierbei eine entscheidende Rolle. Sie binden an die durch eine Verletzung einer Blutgefäßwand freigelegten Faktoren, werden so aktiviert und aggregieren mit weiteren Thrombozyten, wodurch ein Thrombus entsteht, der die Verletzung verschließt. Zudem besitzen Thrombozyten Immunokompetenz und können mit anderen Immunzellen interagieren, über Rezeptoren Pathogene erkennen und sie direkt angreifen. Einer dieser Pathogene ist der opportunistische Pilz Aspergillus fumigatus. Dieser bildet im Verlauf seines Lebenszyklus 2,5 -3 µm kleine Konidien aus, die mit dem Wind verbreitet werden und bis tief in die Alveolen der menschlichen Lunge eingeatmet werden können. Während diese Konidien im gesunden Menschen durch das Immunsystem und andere Abwehrmechanismen eliminiert werden, können sie im immunsupprimierten Patienten, z. B. bei Patienten nach einer hämatopoietischen Stammzelltransplantation, auskeimen und verschiedene Krankheiten, sogenannte Aspergillosen, auslösen mit der Invasiven Aspergillose (IA) als schwerwiegendste Form. Diese ist assoziiert mit Gewebezerstörungen, Blutungen und Thrombenbildung am Ort der Infektion. Diese Komplikationen könnten auf einer überhöhten Immunantwort des Wirtes, auf dem mechanischen Eindringen des Pilzes in das Gewebe und die Blutgefäße oder auf einer Änderung der lokalen Hämostase durch sezernierte hydrolytische Enzyme (Proteasen) oder Sekundärmetabolite von A. fumigatus beruhen. Um diese Änderung der Hämostase im Verlauf einer IA zu analysieren, wurde der Einfluss von Morphologien (Konidien, geschwollene Konidien, Keimschläuche und Hyphen), deren Überstände, sowie von proteolytisch aktivem Überstand und von verschiedenen Sekundärmetaboliten von A. fumigatus auf die sekundäre Hämostase und die Aggregation und Aktivität von humanen Thrombozyten untersucht. Bei der Analyse der sekundären Hämostase konnte für keinen dieser eingesetzten Effektoren ein Einfluss festgestellt werden. Bei der Analyse der primären Hämostase und dem Einsatz von Morphologien und ihrer Überstände konnte für Hyphen und ihren ankonzentrierten Überstand eine aggregationssteigernde Wirkung auf Thrombozyten beobachtet werden, die möglicherweise auf Bestandteile der Zellwand von A. fumigatus, wie z. B. β-Galactosaminogalactan (GAG) zurückzuführen ist. Proteolytisch aktiver Überstand führte zu einer Aktivierung der Thrombozyten, die zum Teil auf die PrtT-abhängige proteolytische Spaltung und damit die Aktivierung der Thrombinrezeptoren PAR1 und/oder PAR4 auf der Thrombozytenoberfläche, zum Teil aber auch auf GAG zurückzuführen sein kann. Von den hier verwendeten Mykotoxinen Gliotoxin, Fumagillin, Citrinin, Verruculogen und Deoxynivalenol konnte für Gliotoxin ein negativer Einfluss auf die Thrombozytenaktivität nachgewiesen werden. Dieses Toxin inhibierte die Aggregation und die Aktivität der Thrombozyten, möglicherweise durch die Bildung von Disulfid-Brückenbindungen oder auch durch die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies. Zudem wurde im Verlauf dieser Arbeit eine direkte Interaktion von Gliotoxin mit den ADP-Rezeptoren P2Y1 und P2Y12 sowie mit dem Integrin αIIbβ3 postuliert, die so zwar nicht bestätigt, aber auch nicht vollständig wiederlegt werden konnte. Die hier dargestellten Ergebnisse zeigen deutlich zwei Wirkungen von A. fumigatus auf humane Thrombozyten: zum einen eine Aktivierung oder auch verstärkte Aggregation durch sezernierte Proteasen oder Zellwandbestandteile, zum anderen eine Hemmung durch Gliotoxin, was die bei einer IA beobachtete Thrombenbildung sowie die Blutungen erklären kann. Die Interaktion der aktivierten Thrombozyten mit den Zellen des Immunsystems sowie die zytotoxischen Eigenschaften von Gliotoxin könnten zudem für die beobachtete Gewebezerstörung verantwortlich sein. Dennoch ist weitere Forschung in diesem Gebiet unabdingbar, um die pathophysiologische Änderung der lokalen Hämostase durch A. fumigatus und seine Wirkung auf humane Thrombozyten besser zu verstehen und so eine schnellere Erkennung und Behandlung von Aspergillosen zu ermöglichen. N2 - The term haemostasis summarises the reactions that contribute to stop bleeding effectively. It can be divided into primary (thrombotic) haemostasis, secondary (plasmatic) haemostasis and fibrinolysis. Hereby platelets play an important role. Upon vascular injury platelets bind to released factors, get activated and aggregate with other platelets thereby forming a thrombus that seals the injury. Additionally, platelets possess immunocompetence: they can interact with other cells of the immune system, are able to recognise pathogens via receptors and to attack pathogens directly. One of those pathogens is the opportunistic fungus Aspergillus fumigatus. During its life cycle A. fumigatus produces 2.5 – 3 µm small conidia that are distributed by the air and that can be inhaled deep into the alveoli of the human lung. In healthy humans these conidia are eliminated by the immune system as well as other defence mechanisms. In the immunocompromised patient, e. g. patients that had a hematopoietic stem cell transplantation, the conidia can germinate and cause different diseases, named aspergilloses, with Invasive Aspergillosis (IA) as the most severe form. It is associated with tissue damages, bleedings and thrombus formations at the site of infection. These complications could be due to an over exaggerated immune response, to the mechanical infiltration into the tissue and the blood vessel by the fungus or to an alteration of the local haemostasis caused by secreted hydrolytic enzymes (proteases) or secondary metabolites of A. fumigatus. To characterise the alterations of the local haemostasis during an IA, the effect of different morphologies (conidia, swollen conidia, germ tubes and hyphae), their supernatants, as well as proteolytic active supernatant and secondary metabolites of A. fumigatus on the secondary haemostasis and the activity of human platelets was investigated. During the course of the analysis of the secondary haemostasis no influence of these effectors could be observed. In the course of the investigation of the effects of A. fumigatus on primary haemostasis using different morphologies and their supernatants, hyphae and their concentrated supernatant induced an increase of platelet aggregation. This increase might be caused by components of the cell wall of A. fumigatus, e. g. by β-Galactosaminogalactan (GAG). Proteolytic active supernatant led to an activation of thrombocytes which might be in part due to a PrtT-dependent cleavage and thereby activation of the thrombin-receptors PAR1 and/or PAR4 at the platelet surface as well as in part due to GAG. Of the secondary metabolites used (gliotoxin, fumagillin, citrinin, verruculogen and deoxynivalenol) a negative influence on the activity of the thrombocytes by gliotoxin could be observed. This toxin inhibited the aggregation and activation of thrombocytes maybe by the building of mixed disulphide bridges or by the formation of reactive oxygen species as well. Moreover a direct interaction of gliotoxin with the ADP-receptors P2Y1 and P2Y12 as well as with the integrin αIIbβ3 was postulated in the course of this study. This interaction could not be confirmed but also not disproved completely. The results presented here clearly show two effects of A. fumigatus on human thrombocytes: on one hand the activation or increased aggregation caused by secreted proteases or components of the cell wall, on the other hand the inhibition caused by gliotoxin. Those two effects might explain the bleedings and thrombus formations observed during an IA. The interaction of the activated platelets with immune cells as well as the cytotoxic properties of gliotoxin could be responsible for the tissue damages observed. Nevertheless further investigations are needed for a better understanding of the pathophysiological alteration of the local haemostasis by A. fumigatus and its influence on human thrombocytes to enable a faster identification and treatment of aspergilloses. KW - Aspergillus fumigatus KW - Aspergillose KW - Thrombozyt KW - Interaktion Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152512 ER - TY - THES A1 - Paul, Ursula Sofia Désirée T1 - Studies on the Reactivity of Iridium Bis(phosphinite) Pincer Complexes towards Phosphines, Boranes and their Lewis Adducts and on the Reactivity of Cyclic (Alkyl)(Amino) Carbenes and Nickel Complexes thereof T1 - Studien hinsichtlich der Reaktivität von Iridium bis(phosphinit)-Pincerkomplexen gegenüber Phosphanen, Boranen und deren Lewis Addukten und bezüglich der Reaktivität von zyklischen (Alkyl)(Amino) Carbenen und Nickelkomplexen davon N2 - The first part of the present work provides an insight into the chemistry of iridium complexes bearing the bis(phosphinite) pincer ligand tBuPOCOP (k3-C6H3-1,3-(OPtBu2)2) towards primary boranes and phosphines as well as phosphine-borane Lewis adducts. It furthermore encloses some more detailed studies on their application as catalyst for the dehydrogenative coupling of the latter compounds. The results presented herein can be divided into three sections: I. synthesis and characterization of aryl dihydroborate ligated iridium(III) complexes II. and aryl phosphine coordinated iridium(I) and dihydrido iridium(III) complexes, III. as well as studies on the reactivity of the parent iridium pincer complexes towards BH3 adducts of primary phosphines, which led to first results in the homogeneous catalytic dehydrocoupling of P-aryl substituted phosphine boranes mediated by such iridium pincer complexes. The second part of the present work provides an insight into the chemistry of cyclic (alkyl)(amino) carbene-stabilized nickel complexes as well as it encloses some more detailed studies on the properties and reactivity of the free carbenes itself. The results presented herein can be divided into four sections: I. synthesis and characterization of cyclic (alkyl)(amino) carbene-stabilized nickel carbonyl complexes, II. which allow the evaluation and quantification of the steric and electronic properties of these cyclic (alkyl)(amino) carbenes, III. first studies on the reactivity of these novel nickel complexes, and IV. investigations on C–F and C–H bond activation at the carbene center of cyclic (alkyl)(amino) carbenes. N2 - Der erste Abschnitt der vorliegenden Arbeit gibt einen vertieften Einblick in die Reaktivität von Iridiumkomplexen, die den bis(Phosphinit)-Pincer tBuPOCOP (k3-C6H3-1,3-(OPtBu2)2) als Liganden aufweisen, gegenüber primären Boranen und Phosphanen sowie gegenüber Phosphan-Boran-Lewis-Paaren. Desweiteren sind detailliertere Untersuchungen zu deren Anwendung als Katalysator zur dehydrogenativen Kupplung von Phosphanboranen enthalten. Die erhaltenen Ergebnisse lassen sich in drei Teilbereiche gliedern: I. Synthese und Charakterisierung von Iridium(III)-Komplexen, die Aryldihydroboratliganden tragen, II. Arylphosphan-koordinierte Iridium(I)- und Iridium(III)-Komplexe, III. sowie Studien zur Reaktivität der zugrundeliegenden Iridiumpincerkomplexe gegenüber BH3-Addukten von primären Phosphanen. Diese führten zu ersten Ergebnissen in der homogen-katalytischen Dehydrokupplung von Phosphanboranen unter Verwendung der Iridiumpincerkomplexe als Katalysator. Der zweite Abschnitt der vorliegenden Arbeit gibt einen Einblick in die Chemie von Nickelkomplexen, die durch zyklische (Alkyl)(Amino) Carbene (cAACs) stabilisiert werden. Desweiteren sind Untersuchungen zu den Eigenschaften und zur Reaktivität der freien Carbene selbst enthalten. Die erhaltenen Ergebnisse lassen sich in vier Teilbereiche gliedern: I. Synthese und Charakterisierung von Nickelkomplexen, die durch zyklische (Alkyl)(Amino) Carbene stabilisiert werden, II. welche die Bestimmung und Quantifizierung von deren sterischen und elektronischen Eigenschaften zulassen, III. erste Studien zur Reaktivität dieser neuartigen Nickelkomplexe, sowie IV. Untersuchungen zur C–F- und C–H-Bindungsaktivierung am Carbenkohlenstoffatom der entsprechenden zyklische (Alkyl)(Amino) Carbene. KW - Iridiumkomplexe KW - Iridium bis(phosphinite) pincer complexes KW - cyclic (alkyl)(amino) carbenes KW - carbene-stabilized nickel complexes KW - Nickelkomplexe KW - Metallorganische Chemie Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151963 ER - TY - THES A1 - Stangl, Johannes Maria T1 - Quantitative Feuchtesensorik mit lumineszierenden Ln-MOFs und Polymer-MOF-Matrix-Membranen T1 - Quantitative humidity sensning with luminescent Ln-MOFs and Polymer-MOF-Matrix-Membranes N2 - In der vorliegenden Arbeit werden die Sensorikeigenschaften der lumineszierenden metallorganischen Gerüstverbindungen (metal-organic frameworks, MOFs) ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), ■(3@∞)[Sr0.90Eu0.10(Im)2] (2), ■(3@∞)[Tb(Im)3] (3), ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) und ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5), sowohl in Form der Bulksubstanzen als auch in Form von mixed-matrix membranes (MMMs) gegenüber den Analyten Wasser, Methanol, Ethanol und Isopropanol untersucht und mittels kinetischer Betrachtungen quantitativ beschrieben. Hierfür wurde ein Versuchsaufbau konstruiert, der den Anforderungen einer quantitativen Erfassung der Sensorikeigenschaften genügt und einflussgebende externe und interne Parameter, wie die Konzentration des Analyten, Temperatur, Druck, Probenmenge und Probenoberfläche standardisiert, um eine möglichst genaue Erfassung der auftretenden Veränderung der Lumineszenzintensität zu ermöglichen. Zusätzlich wurde eine mathematische Betrachtung genutzt, um die Ergebnisse der Experimente zu interpretieren und in einen Gesamtkontext zu setzen. Für jedes der fünf Modellsysteme wurde je eine Messreihe gegen ein breites Spektrum an relativen Feuchten (Wasser als Analyt) bei 25 °C durchgeführt. Der in allen Fällen auftretende Lumineszenzverlust ließ sich jeweils mittels einer Exponentialfunktion beschreiben und zur Bestimmung der konzentrationsabhängigen Reaktionskonstanten sowie der Halbwertszeiten nutzen. Die gewonnenen Informationen wurden verwendet, um die Reaktionskonstanten und die Schwellenwerte der Sensorik der jeweiligen Systeme zu bestimmten. In weiteren Versuchsreihen wurde der Messaufbau genutzt und der Einfluss der Alkohole Methanol, Ethanol und Isopropanol auf die Lumineszenz der MOFs ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) und ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5) bei verschie-denen Konzentrationen in der Gasphase und bei unterschiedlichen Temperaturen untersucht, quantitativ bestimmt und gemäß der vorangegangen Messreihen für Feuchte beschrieben. Zusätzlich wurde die Veränderung des Lumineszenzmusters der MOFs ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) und ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5) untersucht. Die Möglichkeiten der Prozessierung von ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), und ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) wurden im Hinblick auf eine praktische Anwendung im Bereich der Sensorik hin untersucht. Hierfür wurden die jeweiligen Bulksubstanzen via Dropcoating in die drei Polymere Polystyrol (PS), Polyvinychlorid (PVC) und Polymethylpenten (TPX) eingebettet. Die so dargestellten MMMs wurden auf ihre Sensorikeigenschaften hin untersucht und der Lumineszenzverlust wurde quantitativ beschrieben. Des Weiteren wurde die korrespondierende Bulksubstanz, in Bezug auf die (konzentrationsabhängigen) Reaktionskonstanten und Halbwertszeiten, mit den MMMs verglichen. Im Rahmen einer Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Janiak der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf wurden die MOFs ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1) und ■(3@∞)[Sr0.90Eu0.10(Im)2] (2) in Polysulfon (PSF) eingebettet und ebenfalls auf ihre Fähigkeit zur Feuchtesensorik hin untersucht. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit war es erstmals möglich, die Sensoreigenschaften der genutzten MOFs und CPs (1 - 5) quantitativ zu erfassen und mathematisch zu beschreiben. Ebenso konnte das entwickelte Sensorikkonzept erfolgreich auf die Erfassung von verschiedenen Alkoholen in der Gasphase übertragen werden (für System 1, 4 und 5). Anschließend war es möglich, die genutzten Modellsysteme 1, 2 und 4 unter dem Erhalt der Lumineszenzeigenschaft in verschiedene Polymere einzubetten und deren Eigenschaften zur Feuchtesensorik ebenfalls quantitativ zu erfassen und mathematisch zu beschreiben. Im letzten Abschnitt der Arbeit wurden die beiden porösen ZIFs (zeolitic imidazolate frameworks) Na-Rho-ZMOF (6) und Zn(nmIm)2 (7) mit einer Terbiumnitratlösung behandelt, um durch die Füllung der Kavitäten die Lumineszenzeigenschaft der Terbiumionen in das ZIF zu implementieren. Der Grad und die Qualität der Befüllung wurden anschließend analytisch auf Lumineszenzeigenschaften hin untersucht. Hierbei konnte die Befüllung von Na-Rho-ZMOF (6) erfolgreich nachgewiesen werden, während es bei Zn(nmIm)2 (7) nicht zu einer Befüllung des Porensystems kam. N2 - In the present work, the sensor properties of luminescent metal-organic frameworks (MOFs) ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), ■(3@∞)[Sr0.90Eu0.10(Im)2] (2), ■(3@∞)[Tb(Im)3] (3), ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4), and ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5) were investigated and quantitatively described. Therefore, bulk substances and MMMs (mixed-matrix membranes) were generated and tested against different analytes like water (relative humidity) and alcohols like, methanol, ethanol and isopropanol. For this purpose, a special experimental setup was constructed, which meets the requirements of a quantitative detection of the sensor properties and influential environmental parameters, such as the concentration of the analyte (e.g. in the form of relative humidity of the atmosphere), temperature, pressure, sample mass and sample surface. This standardized method allowed a precise determination of the occurring luminescence changes. In addition, a mathematical methodology was used to interpret the results of the experiments and place them in an overall context. For each of the five model systems, a series of measurements were carried out against a wide range of relative humidity at 25 °C. In all cases the occurring "turn-off"-effect could be described for each experiment with an exponential function and used to determine the concentration-dependent reaction constants and the half-lifes. The obtained information was used to determine the reaction constants and the thresholds of the sensor properties of the respective systems. In a further series of experiments, the influence of the alcohols methanol, ethanol, and isopropanol onto the luminescence of the MOFs ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4), and ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5) at various concentrations and temperatures, was quantitatively determined and described mathematically. The relevant properties, such as concentration-dependent reaction constants and half-lifes, were determined. In addition, changes in the luminescence pattern of the MOFs were observed, studied, and described for ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) and ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5). To enable a real application, the possibilities of processing ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1) and ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) were investigated. For this purpose, the respective bulk substances were embedded in the three polymers polystyrene (PS), polyvinyl chloride (PVC), and polymethylpentene (TPX) via dropcoating. The MMMs were tested for their ability of sensing humidity. The "turn-off"-effect was quantitatively described and analyzed. The corresponding bulk substance was set in relation to point out the occurring changes in stability (concentration-dependent reaction constants and half-lifes). Within a cooperation with the working group Prof. Janiak of the Heinrich Heine University, the MOFs ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1) and ■(3@∞)[Sr0.90Eu0.10(Im)2] (2) were embedded into polysulfone (PSF) and also tested for their ability to sense humidity. In this work it was possible to quantify and mathematically describe the sensor properties of the MOFs and CPs used (1 - 5) for the first time. The developed sensing concept was successfully transferred to detect various alcohols in the gas phase (for systems 1, 4, and 5). Subsequently, it was possible to embed the model systems (1, 2, and 4) used in different polymers, while obtaining the luminescence property. Subsequnt, it was possible to record quantitatively and describe mathematically their properties for humidity sensing. In the last part of the work, the two porous ZIFs (zeolitic imidazolate frameworks) Na-Rho-ZMOF (6) and Zn(nmIm)2 (7) were mixed with a terbium nitrate solution to implement the luminescence properties into the ZIFs by filling the cavities. The degree and the quality of the filling were then checked by a number of analytical methods and the luminescence properties were investigated. The filling of the pore system was detected successfully for Na-Rho-ZMOF (6). For Zn(nmIm)2 (7) no evidence of pore filling was found. KW - MOFs KW - Sensorik KW - Lumineszenz Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173190 ER - TY - THES A1 - Ketterl, Ralf Christian T1 - Der Zusammenhang von Angst und Depressivität mit den Bedürfnissen nach Information und psychosozialer Unterstützung bei Patienten mit kolorektalem Karzinom T1 - The relationship between symptoms of anxiety and depression and the need for information and psychosocial support in patients with colorectal cancer N2 - Bei Patienten mit einer kolorektalen Krebserkrankung zeigt sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen Angst und Depressivität und dem psychosozialen Unterstützungsbedarf. Zwischen Angst und Depressivität und unbefriedigten Informationsbedürfnissen scheint ebenfalls ein schwacher Zusammenhang zu bestehen. Für eine mögliche Präferenz von anonymen Informationsquellen bei Patienten mit Angst oder Depressivität findet sich im Untersuchten Patientenkollektiv kein Anhaltspunkt. N2 - In patients with colorectal cancer the thesis shows a strong relationship between symptoms of anxiety and depression and the need for psychosocial support. Moreover, symptoms of anxiety and depression seem to be weakly associated with higher unmet information needs. In addition to that, the thesis shows no evidence for a possible relationship between symptoms of anxiety and depression and a preference for more anonymous sources of information in colorectal cancer. KW - Psychoonkologie KW - Dickdarmkrebs KW - psycho-oncology KW - information KW - Informationsbedürfnisse KW - anxiety KW - Angst KW - depression KW - Depressivität Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161433 ER - TY - THES A1 - Graus, Martin T1 - Anwendung und Weiterentwicklung der Orbitaltomographie T1 - Application and Advancement of Orbital Tomography N2 - Als Orbitaltomographie wird eine junge Methode innerhalb der Photoelektronenspektrokopie bezeichnet, welche es ermöglicht, Molekülorbitale mit hoher Ortsauflösung abzubilden. Hierfür werden die zu untersuchenden Moleküle durch elektromagnetische Strahlung angeregt und die mittels Photoeffekt emittierten Elektronen hinsichtlich ihres Impulses und ihrer kinetischen Energie charakterisiert. Moderne Photoemissionsexperimente erlauben die simultane Vermessung des gesamten Impulshalbraumes oberhalb der Probe. Die detektierte Intensitätsverteilung stellt dann unter bestimmten Bedingungen das Betragsquadrat eines hemisphärischen Schnittes durch den Fourierraum des spektroskopierten Orbitals dar, wobei der Radius der Hemisphäre von der Energie der anregenden Strahlung abhängt. Bei den in dieser Arbeit untersuchten Systemen handelt es sich um adsorbierte Moleküle, die hochgeordnete Schichten auf kristallinen Edelmetalloberflächen bilden. Im Fall eindomänigen Wachstums liefern die parallel orientierten Moleküle identische Photoemissionssignale. Kommt es hingegen zur Ausbildung von Rotations- und Spiegeldomänen, stellt die gemessene Impulsverteilung eine Superposition der unterschiedlichen Einzelbeiträge dar. Somit lassen sich Rückschlüsse auf die Orientierungen der Moleküle auf den Substraten ziehen. Diese Charakterisierung molekularer Adsorptionsgeometrien wird anhand verschiedener Modellsysteme vorgestellt. Variiert man die Energie der anregenden Strahlung und somit den Radius der hemisphärischen Schnitte durch den Impulsraum, ist es möglich den Fourierraum des untersuchten Molekülorbitals dreidimensional abzubilden. Kombiniert man die gemessenen Intensitäten mit Informationen über die Phase der Wellenfunktion im Impulsraum, die durch zusätzliche Experimente oder rechnerisch gewonnen werden können, lässt sich durch eine Fouriertransformation ein dreidimensionales Bild des Orbitals generieren, wie Schritt für Schritt gezeigt wird. Im Zuge eines Photoemissionsprozesses kann das Molekül in einen angeregten vibronischen Zustand übergehen. Mittels Photoemissionsexperimenten mit hoher Energieauflösung lassen sich Unterschiede zwischen den Impulsverteilungen der schwingenden Moleküle und denen im vibronischen Grundzustand feststellen. Ein Vergleich der Messdaten mit Simulationen kann die Identifikation der angeregten Schwingungsmode ermöglichen, was eine neue Methode darstellt, Erkenntnisse über die Elektron-Phonon-Kopplung in molekularen Materialien zu gewinnen. N2 - Orbital tomography is a relatively young method within the field of photoelectron spectroscopy, which allows for imaging of molecular orbitals with high spatial resolution. After excitation of the specimen by electromagnetic radiation, electrons are emitted via the photoelectric effect and characterised regarding their momenta and kinetic energies by a photoelectron detector system. State-of-the-art photoemission experiments are capable of simultaneous mapping of the full emission hemisphere above the sample. Under certain conditions, measured intensity distributions are then proportional to the square of the absolute value of a hemispherical section through the investigated orbital's Fourier space. The radius of the hemisphere is dependent on the excitation energy. In this study, the systems under investigation constitute adsorbed molecules which form highly ordered layers on surfaces of noble metal crystals. If the growth process leads to a single domain in which all molecules are aligned parallel, the molecules send out identical photoemission signals. If rotational or mirror domains are however formed, the measured momentum distribution is a superposition of the individual contributions. As a consequence, conclusions on the orientation of the molecules on the substrate can be drawn. This characterization of molecular adsorption geometries is presented by means of various modell systems. Variation of the excitation energy associated with a change in the radius of the hemispherical section allows for a three-dimensional imaging of the investigated orbital's Fourier space. A combination of measured intensities with information on the phase of the wave function in momentum space, which can be derived experimentally or numerically, renders a three-dimensional reconstruction of the orbital possible via a Fourier transform, as shown step by step. As part of the photoemission process, the molecule can be transfered into an excited vibronic state. Employing photoemission experiments with high energy resolution, one can detect differences between the momentum distributions of vibrant molecules and those in the vibronic ground state. A comparison of experimental data with simulations can enable identification of the relevant vibronic mode, showcasing a new method to gain information on electron-phonon coupling in molecular materials. KW - ARPES KW - Molekülorbital KW - Photoelektronenspektroskopie KW - Orbitaltomographie KW - Impulsmikroskopie KW - Molekülspektroskopie KW - Molekülspektroskopie Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163194 ER - TY - THES A1 - Balzer, Christian T1 - Adsorption-Induced Deformation of Nanoporous Materials — in-situ Dilatometry and Modeling T1 - Adsorptionsinduzierte Deformation nanoporöser Materialien — in-situ Dilatometrie und Modellierung N2 - The goal of this work is to improve the understanding of adsorption-induced deformation in nanoporous (and in particular microporous) materials in order to explore its potential for material characterization and provide guidelines for related technical applications such as adsorption-driven actuation. For this purpose this work combines in-situ dilatometry measurements with in-depth modeling of the obtained adsorption-induced strains. A major advantage with respect to previous studies is the combination of the dilatometric setup and a commercial sorption instrument resulting in high quality adsorption and strain isotherms. The considered model materials are (activated and thermally annealed) carbon xerogels, a sintered silica aerogel, a sintered hierarchical structured porous silica and binderless zeolites of type LTA and FAU; this selection covers micro-, meso- and macroporous as well as ordered and disordered model materials. All sample materials were characterized by scanning electron microscopy, gas adsorption and sound velocity measurements. In-situ dilatometry measurements on mesoporous model materials were performed for the adsorption of N2 at 77 K, while microporous model materials were also investigated for CO2 adsorption at 273 K, Ar adsorption at 77 K and H2O adsorption at 298 K. Within this work the available in-situ dilatometry setup was revised to improve resolution and reproducibility of measurements of small strains at low relative pressures, which are of particular relevance for microporous materials. The obtained experimental adsorption and strain isotherms of the hierarchical structured porous silica and a micro-macroporous carbon xerogel were quantitatively analyzed based on the adsorption stress model; this approach, originally proposed by Ravikovitch and Neimark, was extended for anisotropic pore geometries within this work. While the adsorption in silica mesopores could be well described by the classical and analytical theory of Derjaguin, Broekhoff and de Boer, the adsorption in carbon micropores required for comprehensive nonlocal density functional theory calculations. To connect adsorption-induced stresses and strains, furthermore mechanical models for the respective model materials were derived. The resulting theoretical framework of adsorption, adsorption stress and mechanical model was applied to the experimental data yielding structural and mechanical information about the model materials investigated, i.e., pore size or pore size distribution, respectively, and mechanical moduli of the porous matrix and the nonporous solid skeleton. The derived structural and mechanical properties of the model materials were found to be consistent with independent measurements and/or literature values. Noteworthy, the proposed extension of the adsorption stress model proved to be crucial for the correct description of the experimental data. Furthermore, it could be shown that the adsorption-induced deformation of disordered mesoporous aero-/xerogel structures follows qualitatively the same mechanisms obtained for the ordered hierarchical structured porous silica. However, respective quantitative modeling proved to be challenging due to the ill-shaped pore geometry of aero-/xerogels; good agreement between model and experiment could only be achieved for the filled pore regime of the adsorption isotherm and the relative pressure range of monolayer formation. In the intermediate regime of multilayer formation a more complex model than the one proposed here is required to correctly describe stress related to the curved adsorbate-adsorptive interface. Notably, for micro-mesoporous carbon xerogels it could be shown that micro- and mesopore related strain mechanisms superimpose one another. The strain isotherms of the zeolites were only qualitatively evaluated. The result for the FAU type zeolite is in good agreement with other experiments reported in literature and the theoretical understanding derived from the adsorption stress model. On the contrary, the strain isotherm of the LTA type zeolite is rather exceptional as it shows monotonic expansion over the whole relative pressure range. Qualitatively this type of strain isotherm can also be explained by the adsorption stress model, but a respective quantitative analysis is beyond the scope of this work. In summary, the analysis of the model materials' adsorption-induced strains proved to be a suitable tool to obtain information on their structural and mechanical properties including the stiffness of the nonporous solid skeleton. Investigations on the carbon xerogels modified by activation and thermal annealing revealed that adsorption-induced deformation is particularly suited to analyze even small changes of carbon micropore structures. N2 - Ziel dieser Arbeit ist es, dass Verständnis der adsorptionsinduzierter Deformation von nanoporösen (insbesondere mikroporösen) Materialien zu erweitern, um ihr Potenzial für die Materialcharakterisierung zu erforschen. Zusätzlich sollen Orientierungshilfen für technische Anwendungen, wie z.B. adsorptionsgetriebene Aktuatoren, bereitgestellt werden. Hierfür kombiniert diese Arbeit in-situ Dilatometriemessungen und detaillierte Modellierung der gemessenen adsorptionsinduzierten Dehnungen. Der wesentliche Vorteil dieser Arbeit gegenüber vorherigen Studien ist die Kombination des dilatometrischen Messaufbaus mit einer kommerziellen Gasadsorptionsanlage, was die Messung qualitativ hochwertiger Adsorptions- und Dehnungsisothermen erlaubt. Die betrachteten Materialsysteme sind (aktivierte und geglühte) Kohlenstoffxerogele, ein gesintertes Silica-Aerogel, ein gesintertes, hierarchisch strukturiertes, poröses Silica und binderlose Zeolithe der Typen LTA und FAU. Diese Auswahl umfasst mikro-, meso- und makroporöse ebenso wie geordnete und ungeordnete Modellmaterialien. Alle Modellmaterialien wurden mit Rasterelektronenmikroskopie, Gasadsorption und Schallgeschwindigkeitsmessungen charakterisiert. In-situ Dilatometriemessungen an mesoporösen Modellsystemen wurden für N2-Adsorption bei 77 K durchgeführt, während alle mikroporösen Modellsysteme zusätzlich bei CO2-Adsorption (273 K), Ar-Adsorption (77 K) und H2O-Adsorption (298 K) untersucht wurden. Der verfügbare Messaufbau für in-situ Dilatometrie wurde im Rahmen dieser Arbeit weiterentwickelt, um Auflösung und Reproduzierbarkeit der Messungen von kleinen Dehnungen zu verbessern, was insbesondere für mikroporöse Materialien von Bedeutung ist. Die experimentellen Adsorptions- und Dehnungsisothermen des hierarchisch strukturierten, porösen Silicas und des mikro-makroporösen Kohlenstoff-Xerogels wurden mit dem adsorption-stress-Modell quantitativ ausgewertet. Hierfür wurde das adsorption-stress-Modell, ursprünglich eingeführt von Ravikovitch et al., für die Verwendung von anisotropen Porengeometrien erweitert. Während die der Deformation zu Grunde liegende Adsorption im Fall des mesoporösen Silicas gut mit der klassischen und analytischen Theorie von Derjaguin, Broekhoff und de Boer beschrieben werden konnte, erforderte die Adsorption in den Kohlenstoffmikroporen umfassende Berechnungen mittels nichtlokaler Dichtefunktionaltheorie. Um die adsorptionsinduzierten Spannungen mit entsprechenden Dehnungen zu korrelieren, wurden zusätzlich mechanische Modelle für die untersuchten Materialien entworfen. Das resultierende theoretische Konstrukt aus Adsorptions-, adsorption-stress- und mechanischem Modell wurde auf die ermittelten experimentellen Daten angewandt und strukturelle und mechanische Eigenschaften der Modellmaterialien bestimmt, d.h. Porengröße bzw. Porengrößenverteilung sowie die mechanischen Module der porösen Matrix und des unporösen Festkörperskeletts. Es konnte gezeigt werden, dass die ermittelten Materialeigenschaften konsistent mit unabhängigen Messungen und/oder Literaturwerten sind. Hierbei ist zu beachten, dass sich die Erweiterung des adsorption-stress-Modells für eine korrekte Auswertung der experimentellen Daten als zwingend erforderlich erwies. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die adsorptionsinduzierte Deformation von ungeordneten mesoporösen Aero-/Xerogelstrukturen qualitativ denselben Mechanismen folgt, die für das geordnete, hierarchisch strukturierte, poröse Silica identifiziert wurden. Die entsprechende quantitative Modellierung erwies sich allerdings als schwierig, da die Poren in Aero-/Xerogelstrukturen geometrisch schlecht zu fassen sind. Gute Übereinstimmung zwischen Modell und Experiment konnte nur für das Stadium gefüllter Poren und den relativen Druckbereich der Monolagenbildung erzielt werden. Der Zwischenbereich der Multilagenadsorption erfordert ein komplexeres Modell, um die Spannung quantitativ korrekt zu beschreiben, die sich auf Grund der gekrümmten Adsorbat-Adsorptiv-Grenzfläche im Material ausbildet. Mit Hinblick auf mikro-mesoporöse Kohlenstoffxerogele konnte gezeigt werden, dass sich dort Deformationsmechanismen von Mikro- und Mesoporen überlagern. Die Dehnungsisothermen der Zeolithe wurden nur qualitativ ausgewertet. Das Ergebnis für den Zeolithen vom Typ FAU stimmt gut mit anderen in der Literatur beschriebenen Experimenten und dem theoretischen Verständnis überein, das sich aus dem adsorption-stress-Modell ergibt. Im Gegensatz dazu ist die gemessene Dehnungsisotherme des Zeolithen vom Typ LTA eher ungewöhnlich, da sie monotone Expansion des LTA-Zeolithen über den gesamten Druckbereich zeigt. Qualitativ kann dieses Ergebnis ebenfals mit dem adsorption-stress-Modell erklärt werden, aber eine detaillierte, quantitative Analyse übersteigt den Rahmen dieser Arbeit. Insgesamt erweist sich die Analyse der adsorptionsinduzierten Dehnungen der Modellmaterialien als geeignetes Mittel, um Informationen über deren strukturelle und mechanische Eigenschaften zu erlangen, was auch die Steifigkeit des unporösen Festkörperskeletts miteinschließt. Desweiteren zeigen Untersuchungen an aktivierten und geglühten Kohlenstoffxerogelen, dass adsorptionsinduzierte Deformation insbesondere geeignet ist, um kleine Änderungen an Mikroporenstrukturen zu analysieren. KW - Nanoporöser Stoff KW - Adsorption KW - Deformation KW - Dilatometrie KW - adsorption-induced deformation KW - density functional theory KW - adsorption KW - deformation KW - nanostructured KW - dilatometer KW - modeling Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157145 ER - TY - THES A1 - Kampf, Thomas T1 - Quantifizierung myokardialer Mikrostruktur und Perfusion mittels longitudinaler NMR Relaxation T1 - Quantification of myocardial micro structure and perfusion exploiting longitudinal NRM relaxation times N2 - Ziel der Arbeit war es die Quantifizierung funktioneller bzw. mikrostruktureller Parameter des Herzmuskels mit Hilfe T1-basierter Methoden zu verbessern. Diese Methoden basieren darauf, die gewünschte Information durch eine geeignete Präparation der Magnetisierung bzw. durch die Gabe von Kontrastmittel in den Zeitverlauf der longitudinalen Relaxation zu kodieren. Aus der Änderung der Relaxationszeit läßt sich dann die gewünschte Information bestimmen. Dafür sollte sowohl der Einfluß der Anatomie als auch derjenige der Meßmethodik auf die Bestimmung der longitudinalen Relaxationszeit und damit auf die Quantifizierung der Funktion bzw. Mikrostrukturparameter untersucht werden. Speziell der Einfluß der Bildgebungssequenz führt dazu, daß nur eine scheinbare Relaxationszeit gemessen wird. Während dies keinen Einfluß auf die T1-basierte Bestimmung der untersuchten Mikrostrukturparameter hatte, ergab sich für die Perfusionsquantifizierung eine deutliche Abhängigkeit von den Parametern der verwendeten IRLL-Sequenz. Um diesen Einfluß gerecht zu werden, wurden an die Meßmethodik angepaßte Gleichungen zur Bestimmung der Perfusion gefunden mit denen die systematischen Abweichungen korrigiert werden können. Zusätzlich reduzieren die angepaßten Gleichungen die Anforderungen bezüglich der Inversionsqualität im schichtselektiven Experiment. Dies wurde in einem weiteren Projekt bei der Bestimmung der Nierenperfusion im Mausmodell ausgenutzt. Neben der Untersuchung der Auswirkungen der Meßmethode wurde auch der Einfluß der anatomischen Besonderheiten des Blutkreislaufs am Herzen auf die Parameterquantifizierung mittels T1-basierter Methoden untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß auf Grund der Anatomie des Herzens bei typischen Orientierungen der Bildgebungsschicht, auch bei der schichtselektiven Inversionspräparation der Magnetisierung des Herzmuskels ein Anteil des Blutpools invertiert wird. Daraus folgt, daß die vereinfachende Annahme, nach welcher bei schichtselektiver Präparation in Folge von Perfusion nur Blut mit Gleichgewichtsmagnetisierung den Herzmuskel erreicht, nicht erfüllt ist. Es konnte gezeigt werden, daß dies bei Perfusion zu einer deutlichen Unterschätzung der berechneten Perfusionswertes führt. Um mit diesem Problem umgehen zu können, wurde aufbauend auf einem vereinfachten Modell der zeitlichen Entwicklung der Blutmagnetisierung eine Korrektur für die Bestimmung der Perfusionswerte gefunden welche den Einfluß der anatomischen Besonderheiten berücksichtigt. Das für die Perfusionskorrektur eingeführte Model prognostiziert ebenso, daß auch bei schichtselektiver Inversion die T1-basierte Bestimmung der untersuchten Mikrostrukturparameter von der Perfusion abhängig wird und eine systematische Überschätzung der quantifizierten Werte verursacht. Da die Perfusion im Kleintier deutlich höher ist als im Menschen, ist dieser Einfluß besonders in der präklinischen Forschung zu beachten. So können dort allein durch verminderte Perfusion deutliche Änderungen in den bestimmten Werten der Mikrostrukturparameter erzeugt werden, welche zu einer fehlerhaften Interpretation der Ergebnisse führen und somit ein falsches Bild für die Vorgänge im Herzmuskel suggerieren. Dabei bestätigt der Vergleich mit experimentellen Ergebnissen aus der Literatur die Vorhersagen für das Rattenmodell. Beim Menschen ist der prognostizierte Effekt deutlich kleiner. Der prognostizierte Fehler bspw. im RBV-Wert liegt in diesem Fall bei etwa 10% und wird üblicherweise in der aktuellen Forschung vernachlässigt. Inwieweit dies in er klinischen Forschung gerechtfertigt ist, muß in weiteren Untersuchungen geklärt werden. Den untersuchten Methoden zur Bestimmung von funktionellen und mikrostrukturellen Parametern ist gemein, daß sie eine exakte Quantifizierung der longitudinalen Relaxationszeit T1 benötigen. Dabei ist im Kleintierbereich die klassische IRLL-Methode als zuverlässige Sequenz zur T1-Quantifizierung etabliert. In der klinischen Bildgebung werden auf Grund der unterschiedlichen Zeitskalen und anderer technischer Voraussetzungen andere Anforderungen an die Datenakquisition gestellt. Dabei hat in den letzten Jahren die MOLLI-Sequenz große Verbreitung gefunden. Sie ist eine Abwandlung der IRLL-Sequenz, bei der mit einer bSSFP-Bildgebungssequenz getriggert ganze Bilder während eines Herzschlages aufgenommen werden. Die MOLLI-Sequenz reagiert dabei empfindlich auf die Wartezeiten zwischen den einzelnen Transienten. Um mit diese Problematik in den Griff zu bekommen und gleichzeitig die Meßzeit verkürzen zu können wurde eine neue Methode zum Fitten der Daten entwickelt, welche die Abhängigkeit der scheinbaren Relaxationszeit von der Wartezeit zwischen den einzelnen Transienten, sowie der mittleren Herzrate fast vollständig eliminiert. Diese Methode liefert für das ganze klinisch Spektrum an erwarteten T1-Zeiten, vor und nach Kontrastmittelgabe, stabile Ergebnisse und erlaubte ein deutliche Verkürzung der Meßzeit, ohne die Anzahl der aufgenommenen Meßzeitpunkte zu reduzieren. Dies wurde in einer initialen klinischen Studie genutzt, um ECV-Werte in Patienten zu bestimmen. Ein Nachteil der Verwendung der MOLLI-Sequenz ist, daß nur die scheinbare Relaxationszeit aus den Fit der Meßdaten bestimmt wird. Die standardmäßig genutzte Korrektur benutzt aber dem gefitteten Wert der Gleichgewichtsmagnetisierung um den wahren T1-Wert zu bestimmen. Somit ist es für die Bestimmung des T1-Wertes notwendig, die Qualität der Inversionspräparation zu kennen. Auf Basis der neuen Fitmethode wurde eine Anpassung der MOLLI-Sequenz demonstriert, welche die Bestimmung der Gleichgewichtsmagnetisierung unabhängig von der Qualität der Inversionspräparation erlaubt. Dafür verlängert sich die Meßdauer lediglich um einen Herzschlag um in geeigneter Weise ein zusätzliches Bild aufnehmen zu können. Abschließend wurde in dieser Arbeit der Signal-Zeit-Verlauf der MOLLI-Sequenz eingehend theoretische untersucht um ein besseres Verständnis der getriggerten IRLL-Sequenzen zu entwickeln. In diesem Zusammenhang konnte eine einfache Interpretation der scheinbaren Relaxationszeit gefunden werden. Ebenso konnte erklärt werden, warum die für ungetriggerte IRLL-Sequenzen abgeleitete Korrekturgleichung auch im getriggerten Fall erstaunlich gute Ergebnisse liefert. Weiterhin konnten Fehlerquellen für die verbleibenden Abweichungen identifiziert werden, welche als Ausgangspunkt für die Ableitung verbesserter Korrekturgleichungen genutzt werden können. N2 - The goal of this work was to improve T1-based methods for quantification of functional and microstructural parameters of the heart muscle. These methods encode the desired information in the longitudinal relaxation by a dedicated magnetization preparation or by due to the administration of contrast agents. Hence, the alteration of the longitudinal relaxation time can be used to determine the desired information. To accurately quantify these parameters, the influence of the anatomy as well as the data acquisition on the longitudinal relaxation time and hence the quantification of the functional and micro structural parameters is investigated. It is known, that the choice of imaging sequence may influence the recovery of the magnetization and only an apparent relaxation time can be measured. While this had no effect on the T1-based quantification of the investigated microstructural parameters, the calculated perfusion value showed a strong dependence on the parameters of the used IRLL sequence. To take the influence of the imaging sequence into account, adapted equations for perfusion quantification were found. Hence, it was possible to correct for the systematic deviation by the IRLL sequence. Additionally, it could be shown that these adapted equations relax some of the requirements on the slice selective inversion experiment which could be utilized in the quantification of renal perfusion in a mouse model. Beside the influence of the imaging sequence also the influence of cardiovascular anatomy of the heart on the T1-based quantification methods was investigated. It was shown that for typical orientations of the imaging slice, also for the slice selective preparation a part of the blood pool magnetization is inverted. This violates the assumption that in the slice selective case only magnetization in equilibrium state enters the heart muscle and leads to a drastic underestimation of the quantified perfusion value. Based on a simplified model of the evolution of the blood magnetization the effects of the partial blood pool inversion were derived for perfusion quantification. The same simplified model was used, to investigate the influence of the imperfect slice selective inversion preparation in the T1-based quantification of the investigated micro structural parameters. It was shown, that the inflow of partially inverted blood into the capillary bed results in a perfusion dependent overestimation of the investigated microstructural parameters. As perfusion in small mammals is higher than in humans, the resulting bias has to be considered particularly in pre-clinical studies. In these animal models a reduced perfusion can result in a strong variation of the microstructural parameters which could be misinterpreted and hence may lead to a wrong understanding of the processes in the heart muscle. The predicted bias was compared with residual errors in the literature neglecting the partial inversion and found a good agreement in a rat model. For humans the expected bias is much smaller due to the lower perfusion values. The predicted bias for the RBV value is approximately 10% and hence, the effect is neglected in the current literature. However, if this justified must be investigated in further studies. All investigated methods for parameter quantification require the exact knowledge of the longitudinal relaxation time T1. For small animals the usual choice is an IRLL sequence, which have been established and demonstrated to be reliable and robust. Due to the different timescales and other technical aspects, however, the requirements in clinical imaging are different for data acquisition. In recent years the MOLLI sequence has become popular for T1 quantification. The MOLLI sequence is modification of IRLL sequence with a single shot bSSFP imaging module triggered usually to the end diastolic heart phase. However, the MOLLI sequence shows a strong dependence on the waiting times between the inversion prepared transients. To overcome this problem and provide a robust quantification of the apparent relaxation time with reduced the overall measurement time a new fitting procedure was developed. Thus, it was able to almost completely eliminate the dependence on the waiting time between the transients as well as the mean heart rate. The new method provided robust quantification over the complete range of clinical relevant longitudinal relaxation times (pre and post administration of contrast agents). Additionally, it was possible to reduce the measurement time without reducing the number of acquired data. This method was used in a pilot study to measure ECV in patients. A disadvantage of the MOLLI sequence is that in only provides an apparent relaxation time from the data fit and a correction for the real relaxation time is necessary. To calculate $T_1$, the common correction requires the knowledge of the equilibrium as well as the steady state magnetization. Hence, the quality of the inversion preparation is important and must be determined. Exploiting the properties of the new fitting method an adaption of the MOLLI sequence was proposed which allows the measurement of the equilibrium magnetization independent from quality of the inversion preparation by extending the measurement time for only a single heart beat to acquire a single additional image before the first inversion preparation. The final part of this work was dedicated improve the understanding of triggered IRLL sequences as the MOLLI. Hence, the signal evolution of these triggered sequences was investigated theoretically. Hence, a simple interpretation of the apparent relaxation time could be found from the results. Furthermore, a better understanding was reached for the surprisingly good results of the commonly used correction which was derived from the untriggered continuous case. Additionally, sources of the remaining deviations were identified and can be used for subsequent investigations to find better correction equations which allow for a more accurate quantification of T1. KW - Kernspintomographie KW - Relaxationszeit KW - Perfusion KW - Spin-Gitter-Relaxation KW - T1 Relaxation KW - Herzbildgebung KW - MRT KW - MOLLI KW - Inversion Recovery Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174261 ER - TY - THES A1 - Finkenberg, Frank T1 - Flipped Classroom im Physikunterricht T1 - Flipped Classroom in Physics Education N2 - In der Unterrichtsmethode Flipped Classroom sind schulische und häusliche Aktivitäten vertauscht. Instruktionale Elemente werden in online verfügbare Lernvideos ausgelagert, welche die Schüler als häusliche Vorbereitung ansehen. Im Unterricht stehen dann schülerzentrierte Tätigkeiten im Vordergrund, in denen die Schüler ihr Wissen anwenden und vertiefen können. Durch die Auslagerung von Inputphasen wandelt sich die Rolle des Lehrers vom Instructor zum Lernbegleiter. Die vorliegende quasi-experimentelle Studie im Pre-/Postdesign mit Kontrollgruppe untersuchte die Wirkungen des Flipped Classroom in Physikkursen der Oberstufe (Grundkursniveau) an zwei deutschen Gymnasien mit N = 151 Schülerinnen und Schülern. Acht Physikkurse der 11. Jahrgangsstufe nahmen an der Studie teil, die sich über einen Zeitraum von zwei Schuljahren erstreckte (2015/16 und 2016/17). Vier der fünf teilnehmenden Lehrkräfte unterrichteten sowohl einen Kontroll- als auch einen Treatmentkurs. Sämtliche Lernvideos wurden von den Lehrkräften selbst erstellt. Dabei integrierten sie reale Experimente, um dem Anspruch physikauthentischen Unterrichts gerecht zu werden. Die Forschungsfragen richteten sich sowohl auf die Leistung in einem Fachwissenstest als auch auf affektive Lernmerkmale wie die Motivation, das Interesse und das Selbstkonzept. Zusätzlich wurden die wahrgenommene Lehrerunterstützung und das Hausaufgabenverhalten untersucht. Die Anwendung von Flipped Classroom im Physikunterricht zeigte größtenteils positive Effekte. Die Schülerinnen und Schüler im Flipped Classroom hatten einen höheren kognitiven Lernzuwachs und ein besseres Selbstkonzept als ihre Mitschüler, die traditionell unterrichtet wurden. Das Leistungsniveau und das Geschlecht der Schülerinnen und Schüler hatten dabei keinen Einfluss auf diese Effekte. Während die Motivation, sich mit Physik zu beschäftigen, in der Kontrollgruppe sank, blieb sie in der Treatmentgruppe auf konstantem Niveau. Bei genauerem Blick zeigte sich, dass die Motivation bei Schülerinnen im Flipped Classroom anstieg, bei Schülerinnen im traditionellen Unterricht jedoch abnahm. Das Interesse am Unterrichtsfach Physik wurde in beiden Gruppen geringer. Sowohl die wahrgenommene Lehrerunterstützung als auch die Hausaufgabendauer blieben in beiden Gruppen zwischen Pre- und Posttest unverändert. Die Hausaufgabendisziplin war im Flipped Classroom jedoch deutlich höher, was zeigt, dass die Schülerinnen und Schüler eher bereit waren, sich instruktionale Lernvideos anzusehen als klassische Hausaufgaben zu bearbeiten. N2 - Flipped Classroom inverts traditional teaching methods by delivering direct instruction in online learning videos. The students watch the videos at home so that class time is freed up for student centered and collaborative activities that allow a deeper exploration of the con-tent. By outsourcing lectures, the role of the teacher shifts from instructing to coaching the students. The quasi-experimental pre/post-study with control group examined the effects of flipped classroom applied to basic physics courses at two German secondary schools with N = 151 students in a three-months-treatment. Eight 11th grade physics courses took part in the study that was conducted in the school years 2015/16 and 2016/17. Four of five teachers in-volved in the study taught both control and treatment courses. All videos were produced by the teachers and incorporated real experiments to ensure an authentic physics education experience. The research questions focused on the performance in a content knowledge test as well as non-cognitive attitudes such as motivation, interest and self-concept. In addition, perceived teacher support and homework habits were also evaluated. Applying flipped classroom in physics school education showed largely positive results. The students in flipped classroom had a higher gain in cognitive learning and a better self-concept than those in a traditional classroom setting. Physics aptitude as well as gender did not moderate these effects. Whereas the motivation to engage in physics declined in the control group, it remained unchanged in the treatment group. In particular, female students in flipped classroom developed a higher motivation to engage in physics than their female peers who lost motivation in the traditional classroom. The interest in physics as a school subject decreased in both groups. The perceived teacher support and the average length of homework stayed the same in both groups between pre- and post-test. However, the homework discipline was considerably higher in flipped classroom which showed that stu-dents were more likely to watch instructional videos than do traditional homework. KW - Physikunterricht KW - Lernvideos KW - active learning KW - Integriertes Lernen KW - Vergleichsstudie KW - Schüleraktivierung KW - explanatory videos KW - comparative study KW - performance KW - motivation KW - Lernerfolg KW - Kooperatives Lernen KW - E-Learning KW - Aktivierung KW - Motivation KW - Interesse Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-164146 ER - TY - THES A1 - Fleszar, Krzysztof T1 - Network-Design Problems in Graphs and on the Plane T1 - Netzwerk-Design-Probleme in Graphen und auf der Ebene N2 - A network design problem defines an infinite set whose elements, called instances, describe relationships and network constraints. It asks for an algorithm that, given an instance of this set, designs a network that respects the given constraints and at the same time optimizes some given criterion. In my thesis, I develop algorithms whose solutions are optimum or close to an optimum value within some guaranteed bound. I also examine the computational complexity of these problems. Problems from two vast areas are considered: graphs and the Euclidean plane. In the Maximum Edge Disjoint Paths problem, we are given a graph and a subset of vertex pairs that are called terminal pairs. We are asked for a set of paths where the endpoints of each path form a terminal pair. The constraint is that any two paths share at most one inner vertex. The optimization criterion is to maximize the cardinality of the set. In the hard-capacitated k-Facility Location problem, we are given an integer k and a complete graph where the distances obey a given metric and where each node has two numerical values: a capacity and an opening cost. We are asked for a subset of k nodes, called facilities, and an assignment of all the nodes, called clients, to the facilities. The constraint is that the number of clients assigned to a facility cannot exceed the facility's capacity value. The optimization criterion is to minimize the total cost which consists of the total opening cost of the facilities and the total distance between the clients and the facilities they are assigned to. In the Stabbing problem, we are given a set of axis-aligned rectangles in the plane. We are asked for a set of horizontal line segments such that, for every rectangle, there is a line segment crossing its left and right edge. The optimization criterion is to minimize the total length of the line segments. In the k-Colored Non-Crossing Euclidean Steiner Forest problem, we are given an integer k and a finite set of points in the plane where each point has one of k colors. For every color, we are asked for a drawing that connects all the points of the same color. The constraint is that drawings of different colors are not allowed to cross each other. The optimization criterion is to minimize the total length of the drawings. In the Minimum Rectilinear Polygon for Given Angle Sequence problem, we are given an angle sequence of left (+90°) turns and right (-90°) turns. We are asked for an axis-parallel simple polygon where the angles of the vertices yield the given sequence when walking around the polygon in counter-clockwise manner. The optimization criteria considered are to minimize the perimeter, the area, and the size of the axis-parallel bounding box of the polygon. N2 - Ein Netzwerk-Design-Problem definiert eine unendliche Menge, deren Elemente, als Instanzen bezeichnet, Beziehungen und Beschränkungen in einem Netzwerk beschreiben. Die Lösung eines solchen Problems besteht aus einem Algorithmus, der auf die Eingabe einer beliebigen Instanz dieser Menge ein Netzwerk entwirft, welches die gegebenen Beschränkungen einhält und gleichzeitig ein gegebenes Kriterium optimiert. In meiner Dissertation habe ich Algorithmen entwickelt, deren Netzwerke stets optimal sind oder nachweisbar nahe am Optimum liegen. Zusätzlich habe ich die Berechnungskomplexität dieser Probleme untersucht. Dabei wurden Probleme aus zwei weiten Gebieten betrachtet: Graphen und der Euklidische Ebene. Im Maximum-Edge-Disjoint-Paths-Problem besteht die Eingabe aus einem Graphen und einer Teilmenge von Knotenpaaren, die wir mit Terminalpaare bezeichnen. Gesucht ist eine Menge von Pfaden, die Terminalpaare verbinden. Die Beschränkung ist, dass keine zwei Pfade einen gleichen inneren Knoten haben dürfen. Das Optimierungskriterium ist die Maximierung der Kardinalität dieser Menge. Im Hard-Capacitated-k-Facility-Location-Problem besteht die Eingabe aus einer Ganzzahl k und einem vollständigen Graphen, in welchem die Distanzen einer gegebenen Metrik unterliegen und in welchem jedem Knoten sowohl eine numerische Kapazität als auch ein Eröffnungskostenwert zugeschrieben ist. Gesucht ist eine Teilmenge von k Knoten, Facilities genannt, und eine Zuweisung aller Knoten, Clients genannt, zu den Facilities. Die Beschränkung ist, dass die Anzahl der Clients, die einer Facility zugewiesen sind, nicht deren Kapazität überschreiten darf. Das Optimierungskriterium ist die Minimierung der Gesamtkosten bestehend aus den Gesamteröffnungskosten der Facilities sowie der Gesamtdistanz zwischen den Clients und den ihnen zugewiesenen Facilities. Im Stabbing-Problem besteht die Eingabe aus einer Menge von achsenparallelen Rechtecken in der Ebene. Gesucht ist eine Menge von horizontalen Geradenstücken mit der Randbedingung, dass die linke und rechte Seite eines jeden Rechtecks von einem Geradenstück verbunden ist. Das Optimierungskriterium ist die Minimierung der Gesamtlänge aller Geradenstücke. Im k-Colored-Non-Crossing-Euclidean-Steiner-Forest-Problem besteht die Eingabe aus einer Ganzzahl k und einer endlichen Menge von Punkten in der Ebene, wobei jeder Punkt in einer von k Farben gefärbt ist. Gesucht ist für jede Farbe eine Zeichnung, in welcher alle Punkte der Farbe verbunden sind. Die Beschränkung ist, dass Zeichnungen verschiedener Farben sich nicht kreuzen dürfen. Das Optimierungskriterium ist die Minimierung des Gesamtintenverbrauchs, das heißt, der Gesamtlänge der Zeichnungen. Im Minimum-Rectilinear-Polygon-for-Given-Angle-Sequence-Problem besteht die Eingabe aus einer Folge von Links- (+90°) und Rechtsabbiegungen (-90°). Gesucht ist ein achsenparalleles Polygon dessen Eckpunkte die gegebene Folge ergeben, wenn man das Polygon gegen den Uhrzeigersinn entlangläuft. Die Optimierungskriterien sind die Minimierung des Umfangs und der inneren Fläche des Polygons sowie der Größe des notwendigen Zeichenblattes, d.h., des kleinsten Rechteckes, das das Polygon einschließt. N2 - Given points in the plane, connect them using minimum ink. Though the task seems simple, it turns out to be very time consuming. In fact, scientists believe that computers cannot efficiently solve it. So, do we have to resign? This book examines such NP-hard network-design problems, from connectivity problems in graphs to polygonal drawing problems on the plane. First, we observe why it is so hard to optimally solve these problems. Then, we go over to attack them anyway. We develop fast algorithms that find approximate solutions that are very close to the optimal ones. Hence, connecting points with slightly more ink is not hard. KW - Euklidische Ebene KW - Algorithmus KW - Komplexität KW - NP-schweres Problem KW - Graph KW - approximation algorithm KW - hardness KW - optimization KW - graphs KW - network KW - Optimierungsproblem KW - Approximationsalgorithmus KW - complexity KW - Euclidean plane Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154904 SN - 978-3-95826-076-4 (Print) SN - 978-3-95826-077-1 (Online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-076-4, 28,90 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Wojtkowiak, Harald T1 - Planungssystem zur Steigerung der Autonomie von Kleinstsatelliten T1 - Planningsystem to increase the autonomy of small satellites N2 - Der Betrieb von Satelliten wird sich in Zukunft gravierend ändern. Die bisher ausgeübte konventionelle Vorgehensweise, bei der die Planung der vom Satelliten auszuführenden Aktivitäten sowie die Kontrolle hierüber ausschließlich vom Boden aus erfolgen, stößt bei heutigen Anwendungen an ihre Grenzen. Im schlimmsten Fall verhindert dieser Umstand sogar die Erschließung bisher ungenutzter Möglichkeiten. Der Gewinn eines Satelliten, sei es in Form wissenschaftlicher Daten oder der Vermarktung satellitengestützter Dienste, wird daher nicht optimal ausgeschöpft. Die Ursache für dieses Problem lässt sich im Grunde auf eine ausschlaggebende Tatsache zurückführen: Konventionelle Satelliten können ihr Verhalten, d.h. die Folge ihrer Tätigkeiten, nicht eigenständig anpassen. Stattdessen erstellt das Bedienpersonal am Boden - vor allem die Operatoren - mit Hilfe von Planungssoftware feste Ablaufpläne, die dann in Form von Kommandosequenzen von den Bodenstationen aus an die jeweiligen Satelliten hochgeladen werden. Dort werden die Befehle lediglich überprüft, interpretiert und strikt ausgeführt. Die Abarbeitung erfolgt linear. Situationsbedingte Änderungen, wie sie vergleichsweise bei der Codeausführung von Softwareprogrammen durch Kontrollkonstrukte, zum Beispiel Schleifen und Verzweigungen, üblich sind, sind typischerweise nicht vorgesehen. Der Operator ist daher die einzige Instanz, die das Verhalten des Satelliten mittels Kommandierung, per Upload, beeinflussen kann, und auch nur dann, wenn ein direkter Funkkontakt zwischen Satellit und Bodenstation besteht. Die dadurch möglichen Reaktionszeiten des Satelliten liegen bestenfalls bei einigen Sekunden, falls er sich im Wirkungsbereich der Bodenstation befindet. Außerhalb des Kontaktfensters kann sich die Zeitschranke, gegeben durch den Orbit und die aktuelle Position des Satelliten, von einigen Minuten bis hin zu einigen Stunden erstrecken. Die Signallaufzeiten der Funkübertragung verlängern die Reaktionszeiten um weitere Sekunden im erdnahen Bereich. Im interplanetaren Raum erstrecken sich die Zeitspannen aufgrund der immensen Entfernungen sogar auf mehrere Minuten. Dadurch bedingt liegt die derzeit technologisch mögliche, bodengestützte, Reaktionszeit von Satelliten bestenfalls im Bereich von einigen Sekunden. Diese Einschränkung stellt ein schweres Hindernis für neuartige Satellitenmissionen, bei denen insbesondere nichtdeterministische und kurzzeitige Phänomene (z.B. Blitze und Meteoreintritte in die Erdatmosphäre) Gegenstand der Beobachtungen sind, dar. Die langen Reaktionszeiten des konventionellen Satellitenbetriebs verhindern die Realisierung solcher Missionen, da die verzögerte Reaktion erst erfolgt, nachdem das zu beobachtende Ereignis bereits abgeschlossen ist. Die vorliegende Dissertation zeigt eine Möglichkeit, das durch die langen Reaktionszeiten entstandene Problem zu lösen, auf. Im Zentrum des Lösungsansatzes steht dabei die Autonomie. Im Wesentlichen geht es dabei darum, den Satelliten mit der Fähigkeit auszustatten, sein Verhalten, d.h. die Folge seiner Tätigkeiten, eigenständig zu bestimmen bzw. zu ändern. Dadurch wird die direkte Abhängigkeit des Satelliten vom Operator bei Reaktionen aufgehoben. Im Grunde wird der Satellit in die Lage versetzt, sich selbst zu kommandieren. Die Idee der Autonomie wurde im Rahmen der zugrunde liegenden Forschungsarbeiten umgesetzt. Das Ergebnis ist ein autonomes Planungssystem. Dabei handelt es sich um ein Softwaresystem, mit dem sich autonomes Verhalten im Satelliten realisieren lässt. Es kann an unterschiedliche Satellitenmissionen angepasst werden. Ferner deckt es verschiedene Aspekte des autonomen Satellitenbetriebs, angefangen bei der generellen Entscheidungsfindung der Tätigkeiten, über die zeitliche Ablaufplanung unter Einbeziehung von Randbedingungen (z.B. Ressourcen) bis hin zur eigentlichen Ausführung, d.h. Kommandierung, ab. Das Planungssystem kommt als Anwendung in ASAP, einer autonomen Sensorplattform, zum Einsatz. Es ist ein optisches System und dient der Detektion von kurzzeitigen Phänomenen und Ereignissen in der Erdatmosphäre. Die Forschungsarbeiten an dem autonomen Planungssystem, an ASAP sowie an anderen zu diesen in Bezug stehenden Systemen wurden an der Professur für Raumfahrttechnik des Lehrstuhls Informatik VIII der Julius-Maximilians-Universität Würzburg durchgeführt. N2 - Satellite operation will change thoroughly in future. So far the currently performed conventional approach of controlling satellites is hitting its limitation by todays application. This is due to the fact that activities of the satellite are planned and controlled exclusively by ground infrastructure. In the worst case this circumstance prevents the exploitation of potential but so far unused opportunities. Thus the yield of satellites, may it be in the form of scientific research data or the commercialization of satellite services, is not optimized. After all the cause of this problem can be tracked back to one crucial matter: Conventional satellites are not able to alter their behaviour, i.e. the order of their actions, themselves. Instead schedules are created by ground staff – mainly operators - utilizing specialized planning software. The output is then transformed into command sequences and uploaded to the dedicated satellite via ground stations. On-board the commands are solely checked, interpreted and strictly executed. The flow is linear. Situational changes, like in the code execution of software programs via control constructs, e.g. loops and branches, are typically not present. Thus the operator is the only instance which is able to change the behaviour of the satellite via command upload. Therefore a direct radio link between satellite and ground station is required. Reaction times are hereby restricted. In the best case, means when the satellite is inside the area of effect, the limitations are to a few seconds. Outside the contact window, the time bound may increase from minutes to hours. The exact timing are dependant from the orbit of the satellite and its position on it. The signal flow of the radio links adds additional reaction time from a few seconds in near earth up to some minutes in interplanetary space due to the vast distances. In sum the best achievable ground based reaction time lies in the area of some seconds. This restriction is a severe handicap for novel satellite missions with focus on non-deterministic and short-time phenomena, e.g. lightning and meteor entries into Earth atmosphere. The long reaction times of conventional satellite operations prevent the realization of such missions. This is due to the fact that delayed reactions take place after the event to observe has finished. This dissertation shows a possibility to solve the problem caused by long reaction times. Autonomy lies in the centre of the main approach. The key is to augment the satellite with the ability to alter its behaviour, i.e. the sequence of its actions, and to deliberate about it. Thus, the direct reaction dependency of the satellite from operators will be lifted. In principle the satellite will be able to command itself. The herein idea of autonomy is based on research work, which provides the context for design and implementation. The output is an autonomous planning system. It’s a software system which enables a satellite to behave autonomously and can be adapted to different types of satellite missions. Additionally, it covers different aspects of autonomous satellite operation, starting with general decision making of activities, going over to time scheduling inclusive constraint consideration, e.g. resources, and finishing at last with the actual execution, i.e. commanding. The autonomous planning system runs as one application of ASAP, an autonomous sensor platform. It is an optical system with the purpose to detect short-time phenomena and events in Earth atmosphere. The research work for the autonomous planning system, for ASAP and for other related systems has been executed at the professorship for space technology which is part of the department for computer science VIII at the Julius-Maximilians-Universität Würzburg. KW - Planungssystem KW - Autonomie KW - Satellit KW - Entscheidungsfindung KW - Ablaufplanung KW - Planausführung KW - System KW - Missionsbetrieb KW - decission finding KW - scheduling KW - plan execution KW - system KW - mission operation Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163569 ER - TY - THES A1 - Baier, Pablo A. T1 - Simulator for Minimally Invasive Vascular Interventions: Hardware and Software T1 - VR-Simulation für das Training von Herzkathetereingriffen: Hard- und Softwarelösung N2 - A complete simulation system is proposed that can be used as an educational tool by physicians in training basic skills of Minimally Invasive Vascular Interventions. In the first part, a surface model is developed to assemble arteries having a planar segmentation. It is based on Sweep Surfaces and can be extended to T- and Y-like bifurcations. A continuous force vector field is described, representing the interaction between the catheter and the surface. The computation time of the force field is almost unaffected when the resolution of the artery is increased. The mechanical properties of arteries play an essential role in the study of the circulatory system dynamics, which has been becoming increasingly important in the treatment of cardiovascular diseases. In Virtual Reality Simulators, it is crucial to have a tissue model that responds in real time. In this work, the arteries are discretized by a two dimensional mesh and the nodes are connected by three kinds of linear springs. Three tissue layers (Intima, Media, Adventitia) are considered and, starting from the stretch-energy density, some of the elasticity tensor components are calculated. The physical model linearizes and homogenizes the material response, but it still contemplates the geometric nonlinearity. In general, if the arterial stretch varies by 1% or less, then the agreement between the linear and nonlinear models is trustworthy. In the last part, the physical model of the wire proposed by Konings is improved. As a result, a simpler and more stable method is obtained to calculate the equilibrium configuration of the wire. In addition, a geometrical method is developed to perform relaxations. It is particularly useful when the wire is hindered in the physical method because of the boundary conditions. The physical and the geometrical methods are merged, resulting in efficient relaxations. Tests show that the shape of the virtual wire agrees with the experiment. The proposed algorithm allows real-time executions and the hardware to assemble the simulator has a low cost. N2 - Es wird ein vollständiges Simulationssystem entwickelt, das von Ärzten als Lehrmittel zur Ausbildung grundlegender Fertigkeiten bei Herzkathetereingriffen eingesetzt werden kann. Im ersten Teil wird ein Oberflächenmodell zur Erstellung von Arterien mit planarer Segmentierung entwickelt. Im zweiten Teil werden die Arterien durch ein zweidimensionales Netz diskretisiert, die Knoten werden durch drei Arten linearer Federn verbunden und ausgehend von einer Dehnungsenergie-Dichte-Funktion werden einige Komponenten des Elastizitätstensors berechnet. Im letzten Teil wird das von anderen Autoren vorgeschlagene physikalische Modell des Drahtes verbessert und eine neue geometrische Methode entwickelt. Der vorgeschlagene Algorithmus ermöglicht Echtzeit-Ausführungen. Die Hardware des Simulators hat geringe Herstellungskosten. T3 - Forschungsberichte in der Robotik = Research Notes in Robotics - 15 KW - Computersimulation KW - Simulator KW - Arterie KW - Elastizitätstensor KW - Herzkatheter KW - Minimally invasive vascular intervention KW - Wire relaxation KW - Artery KW - Elasticity tensor KW - Stiffness KW - educational tool KW - Elastizitätstensor KW - Herzkathetereingriff KW - Software KW - Hardware Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161190 SN - 978-3-945459-22-5 ER - TY - THES A1 - Zipfel, Julian T1 - Interaktion von B-Zellen und Dendritischen Zellen am Beispiel der chronischen Graft-versus-Host Disease T1 - Disturbed B cell and DC-Homeostasis in Pediatric cGVHD Patients-Cocultivation Experiments and Review of the Literature N2 - Interaktion von B-Zellen und Dendritischen Zellen am Beispiel der chronischen Graft-versus-Host Disease N2 - B cells and DCs are suspected to play an important role in the pathogenesis of cGvHD, which is a serious complication of HSCT with high morbidity. It is characterized by immune responses of donor immune cells against recipient-derived antigens. Pathogenesis is not yet fully understood, however reconstitution of B cells after HSCT has similarities to physiologic ontogeny. Immunophenotyping and co-cultivation-experiments of B cells and DCs from pediatric patients with cGvHD as well as healthy donors were conducted. Significant differences between patients and healthy donors were observed with increased memory, transitional, CD69+ and CD86+ phenotype and lower levels of naïve B cells due to apoptosis. Co-cultivation revealed this to be primarily B cell-dependent without major effects of and with DCs. There was a decreased CD11c- phenotype in patients and less apoptosis of DCs. Our data suggest a disturbed homeostasis in B cells with increased memory phenotype in patients, whereas DCs could not influence these differences, therefore DCs are not imposing as promising targets. B cell-dependent approaches should be further investigated. KW - Pädiatrie KW - Onkologie KW - cGvHD Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162002 ER - TY - THES A1 - Kauk, Michael T1 - Investigating the Molecular Mechanism of Receptor Activation at Muscarinic Receptors by Means of Pathway-Specific Dualsteric Ligands and Partial Agonists T1 - Molekulare Grundlagen der Rezeptoraktivierung von muskarinergen Acetylcholin Rezeptoren durch dualstere Liganden und Partialagonisten N2 - G protein-coupled receptors (GPCRs) form the biggest receptor family that is encoded in the human genome and represent the most druggable target structure for modern therapeutics respectively future drug development. Belonging to aminergic class A GPCRs muscarinic Acetylcholine receptors (mAChRs) are already now of clinical relevance and are also seen as promising future drug targets for treating neurodegenerative diseases like Alzheimer or Parkinson. The mAChR family consist of five subtypes showing high sequence identity for the endogenous ligand binding region and thus it is challenging until now to selectively activate a single receptor subtype. A well accepted method to study ligand binding, dynamic receptor activation and downstream signaling is the fluorescence resonance energy transfer (FRET) application. Here, there relative distance between two fluorophores in close proximity (<10 nm) can be monitored in a dynamic manner. The perquisite for that is the spectral overlap of the emission spectrum of the first fluorophore with the excitation spectrum of the second fluorophore. By inserting two fluorophores into the molecular receptor structure receptor FRET sensors can serve as a powerful tool to study dynamic receptor pharmacology. Dualsteric Ligands consist of two different pharmacophoric entities and are regarded as a promising ligand design for future drug development. The orthosteric part interacts with high affinity with the endogenous ligand binding region whereas the allosteric part binds to a different receptor region mostly located in the extracellular vestibule. Both moieties are covalently linked. Dualsteric ligands exhibit a dynamic ligand binding. The dualsteric binding position is characterized by a simultaneous binding of the orthosteric and allosteric moiety to the receptor and thus by receptor activation. In the purely allosteric binding position no receptor activation can be monitored. In the present work the first receptor FRET sensor for the muscarinic subtype 1 (M1) was generated and characterized. The M1-I3N-CFP sensor showed an unaltered physiological behavior as well as ligand and concentration dependent responses. The sensor was used to characterize different sets of dualsteric ligands concerning their pharmacological properties like receptor activation. It was shown that the hybrids consisting of the synthetic full agonist iperoxo and the positive allosteric modulator of BQCA type is very promising. Furthermore, it was shown for orthosteric as well as dualsteric ligands that the degree of receptor activation is highly dependent on the length of and the chemical properties of the linker moiety. For dualsteric ligands a bell-shaped activation characteristic was reported for the first time, suggesting that there is an optimal linker length for dualsteric ligands. The gained knowledge about hybrid design was then used to generate and characterize the first photo-switchable dualsteric ligand. The resulting hybrids were characterized with the M1-I3N-CFP sensor and were described as photo-inactivatable and dimmable. In addition to the ligand characterization the ligand application methodology was further developed and improved. Thus, a fragment-based screening approach for dualsteric ligands was reported in this study for the first time. With this approach it is possible to investigate dualsteric ligands in greater detail by applying either single ligand fragments alone or in a mixture of building blocks. These studies revealed the insights that the effect of dualsteric ligands on a GPCR can be rebuild by applying the single building blocks simultaneously. The fragment-based screening provides high potential for the molecular understanding of dualsteric ligands and for future screening approaches. Next, a further development of the standard procedure for measuring FRET by sensitized emission was performed. Under normal conditions single cell FRET is measured on glass coverslips. After coating the coverslips surface with a 20 nm thick gold layer an increased FRET efficiency up to 60 % could be reported. This finding was validated in different approaches und in different configurations. This FRET enhancement by plasmonic surfaces was until yet unreported in the literature for physiological systems and make FRET for future projects even more powerful. N2 - G Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) bilden die größte Proteinfamilie, die im humanen Genom verschlüsselt ist. Sie sind nicht nur die Zielstruktur für eine Vielzahl von derzeit gebräuchlichen Medikamenten, sondern gehören auch zu den vielversprechendsten Therapieansätzen für die moderne Medikamentenentwicklung. Muskarinerge Acetylcholin Rezeptoren (mAChRs) gehören zu den aminergen Klasse A GPCRs und sind bereits heute von klinischer Relevanz. Die muskarinerge Rezeptorfamilie wird von fünf Subtypen gebildet, die sich besonders durch eine hohe Sequenzidentität in der endogenen Ligandenbindestelle (orthostere Bindestelle) auszeichnen. Aus diesem Grund ist es mit den herkömmlich verwendeten Medikamenten nicht möglich, einen ganz bestimmten Subtyp zu therapieren, ohne auch andere Subtypen zu beeinflussen und so unerwünschte Nebenwirkungen zu erhalten. Eine Möglichkeit Ligandenbindung, dynamische Rezeptoraktivierung oder Signalweiterleitung von GPCRs nach pharmakologischen Gesichtspunkten zu charakterisieren, stellt der Floreszenz Resonanz Energietransfer (FRET) dar. Mit Hilfe dieser Methode kann über kleine Entfernungen (<10 nm) die relative Orientierung von zwei Fluorophoren mit überlappenden Spektralbereichen mit hoher zeitlicher Auflösung verfolgt werden. Integriert man das Fluorophorpaar mit Hilfe gentechnischer Methoden in die Molekülstruktur des Rezeptors, kann man dessen Konformationsänderung bzw. Aktivierung infolge einer Ligandenbindung aufzeichnen. Dualstere Liganden sind eine Substanzklasse von hohem zukünftigen klinischen Potential und zeichnen sich durch die Verknüpfung mehrerer pharmakologisch aktiver Untereinheiten aus. Der orthostere Molekülteil interagiert mit der endogenen Ligandenbindestelle und der allostere Molekülteil interagiert mit einem zweiten Rezeptorabschnitt, der häufig in den extrazellulären Schlaufen des Rezeptors zu finden ist. Diese allosteren Bindestellen zeichnet sich durch eine vergleichsweise geringe Sequenzidentität aus, weswegen allostere Modulatoren auch selektiv an Subtypen binden können. Aufgrund des Aufbaus können dualstere Liganden auf vielfältige Weise mit dem Rezeptor interagieren und dieser Bindemechanismus wurde als dynamische Ligandenbindung beschrieben. Zum einen können beide Molekülteile gleichzeitig mit dem Rezeptor interagieren und ihn aktivieren (dualsterer Bindemodus) und zum anderen findet man einen rein allosteren Bindemodus, der den Rezeptor nicht aktiviert. Der orthostere Molekülteil ist vor allem für die Rezeptoraktivierung zuständig, die sich durch eine hohe Affinität auszeichnet und der allostere Molekülteil kann selektive Rezeptorinteraktionen vermitteln. Da dualstere Moleküle immer Eigenschaften beider Untereinheiten besitzen, werden dualstere Liganden als sehr vielversprechend erachtet, zukünftig subtypselektive Medikamente darzustellen. In dieser Arbeit wurde der erste Rezeptor FRET Sensor für den muskarinergen Subtyp 1 (M1) beschrieben und es konnte gezeigt werden, dass sich dieser Rezeptorsensor in seiner physiologischen Funktion nicht von dem wild Typ unterscheidet. Des Weiteren können mit Hilfe dieses Sensors liganden- und konzentrationsabhängige Rezeptorantworten aufgezeichnet werden. Der M1-I3N-CFP wurde dazu genutzt verschiedene Reihen dualsterer Liganden zu charakterisieren und auf ihre aktivierenden Eigenschaften bezüglich des M1 zu testen. Es wurde gezeigt, dass die Kombination aus dem synthetischen und hochpotenten Agonisten Iperoxo als Orthoster und dem in der Literatur als M1 selektiven positiven allosteren Modulator beschriebenen BQCA als Alloster sehr vielversprechend ist. Es konnte gezeigt werden, dass die rezeptoraktivierenden Eigenschaften sowohl von orthosteren wie auch von dualsteren Liganden stark von der Linkerlänge abhängig sind. Für dualstere Liganden konnte so ein glockenförmiger Zusammenhang zwischen Linkerlänge und Rezeptoraktivierung herausgearbeitet werden. Des Weiteren wurde gezeigt, dass bestimmte Hybride, die den M1 aktivieren, an anderen Subtypen keine Effekte hervorrufen und somit als subtypselektiv beschrieben werden können. Im Anschluss wurde mit Hilfe des gewonnenen Wissens über Iperoxo/BQCA Hybride, das Moleküldesign der dualsteren Liganden weiterentwickelt. So wurden in dieser Arbeit die ersten photo-schaltbaren bzw. photo-dimmbaren dualsteren Liganden beschrieben und charakterisiert. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit die herkömmliche Charakterisierung von dualsteren Liganden weiterentwickelt. Es konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass es möglich ist, die Aktivierung eines Rezeptors durch einen dualsteren Liganden nachzustellen, indem die einzelnen Fragmente des ursprünglichen Liganden gleichzeitig appliziert werden. Diese auf Fragmenten basierende Charakterisierung ist die erste Anwendung dieser Art und birgt großes Potential für die zukünftige Suche nach neuen Wirkstoffen. Neben der Untersuchung von pharmakologischen Schwerpunkten wurde auch die Weiterentwicklung der Rezeptor FRET Methodik beschrieben. Die herkömmliche Anwendung der Rezeptor FRET Sensoren geschieht auf Objektträgern aus Quarzglas. In dieser Arbeit wurde diese Anwendung dahingehend weiterentwickelt, dass die Objektträger mit einer 20 nm dicken Goldschicht beschichtet wurden, um den Einfluss von Plasmonoberflächen auf physiologisch relevante FRET Messungen zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass mit Hilfe der Goldbeschichtung und in Abhängigkeit des Versuchsaufbaus die Energietransfereffizienz um bis zu 60 % gesteigert werden konnte. Diese Entdeckung zeigt Potential zukünftig die FRET-Reichweite zu erhöhen und so bisher nicht charakterisierbare Sachverhalte aufklären zu können. KW - G-Protein gekoppelte Rezeptoren KW - Muscarinrezeptor KW - Dualsteric Ligands KW - Partial Agonists KW - Dualstere Liganden KW - Partialagonismus Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173729 N1 - Online-Version enthält nicht den Appendix (Volltexte der Originalveröffentlichungen der Zeitschriftenaufsätze) ER - TY - THES A1 - Schwitalla [geb. Schmitt], Lisa T1 - Messung niederfrequenter Oszillationen im frontalen und parietalen Kortex mit funktioneller Nahinfrarotspektroskopie in Abhängigkeit vom ApoE-Genotyp T1 - Measurement of low-frequency oscillations in the frontal and parietal cortex with functional near-infrared spectroscopy as a function of the ApoE genotype N2 - Niederfrequenten Oszillationen rücken immer mehr in den Blickpunkt der Forschung um Probanden mit kognitiven Beeinträchtigungen zu untersuchen. Bei an Alzheimer-Demenz erkrankten Patienten konnten bereits Veränderungen niederfrequenter Oszillationsmuster, als Folge pathologischer Umbauprzesse im Gehirn festgestellt werden. Neben zahlreichen prädisponierenden Risikofaktoren für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz existiert eine anerkannte Interaktion zwischen dem erhöhten Erkrankungsrisiko bei Vorliegen des ApoE4-Genotyps. Im Gegensatz zu neutralen ApoE3-Allelträgern weisen Träger der ApoE4-Variante ein erhöhtes Risiko auf, Alzheimer-Demenz zu entwickeln, die ApoE2-Variante gilt hingegen als protektiv. Es war Ziel der Studie, den Einfluss des ApoE-Genotyps auf die Oszillationsmuster unter Ruhebedingungen des Gehirns zu untersuchen. Mögliche frühzeitige Veränderungen niederfrequenter Oszillationen könnten dann als frühdiagnostische Marker auf dementielle Prozesse hinweisen. Insgesamt wurden 277 gesunde Probanden im Alter von 70-75 Jahren mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie im frontalen und parietalen Kortex untersucht. Dabei konnten ApoE-Genotyp abhängige Veränderungen niederfrequenter Oszillationen im parietalen Kortex nachgewiesen werden. N2 - Low-frequency oscillations are increasingly becoming the focus of research to investigate subjects with cognitive impairment. In patients with Alzheimer's dementia, changes in low-frequency oscillation patterns as a result of pathological remodeling in the brain have already been detected. In addition to numerous predisposing risk factors for the development of Alzheimer's dementia, there is a recognized interaction between the increased risk of disease in the presence of the ApoE4 genotype. In contrast to neutral ApoE3 allele carriers, carriers of the ApoE4 variant have an increased risk of developing Alzheimer's dementia, whereas the ApoE2 variant is regarded as protective. The aim of the study was to investigate the influence of the ApoE genotype on the oscillation pattern under rest conditions of the brain. Possible early changes in low-frequency oscillations could then point to dementia processes as early diagnostic markers. A total of 277 healthy volunteers aged 70-75 years were examined by functional near-infrared spectroscopy in the frontal and parietal cortex. ApoE genotype-dependent changes in low-frequency oscillations in the parietal cortex could be detected. KW - niederfrequente Oszillationen KW - ApoE-Genotyp KW - Demenz vom Alzheimer Typ KW - Ruhebedingungen KW - funktionelle Nahinfrarotspektroskopie Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-158832 ER - TY - THES A1 - Langjahr [verh. Held], Melissa T1 - Systemische Expression von Zytokinen bei schmerzhaften und schmerzlosen Polyneuropathien T1 - Systemic expression of cytokines in painful and painless polyneuropathies N2 - Die Pathophysiologie der PNP wie auch die Entstehung der oft assoziierten neuropathischen Schmerzen ist unklar. Gleichzeitig gibt es bislang keine geeigneten Biomarker, die die oft komplizierte Differentialdiagnose vereinfachen können. Einige Tiermodelle und klinische Studien lieferten bereits Hinweise auf die entscheidende Rolle pro- und anti-inflammatorischer Zytokine in diesen Prozessen. Ziel unserer Studie war es, die systemische Genexpression pro- und anti-inflammatorischer Zytokine in einer großen Kohorte von Patienten mit PNP verschiedener Ätiologie zu charakterisieren. Insgesamt konnten 111 PNP-Patienten und 38 gesunde Kontrollpersonen prospektiv rekrutiert werden. Nach Isolation von PBMC aus Blutproben von 97 Patienten wurde die Genexpression der pro-inflammatorischen Zytokine TNF, IL1, IL2, IL6, IL8 und der anti-inflammatorischen Zytokine IL4 und IL10 mittels qRT-PCR bestimmt. Bei 47 Patienten und 12 Kontrollen wurde zudem die IL6-, IL-8- und TNF-Zytokinproduktion von PBMC in vitro nach Stimulation durch LPS mittels ELISA untersucht. Hauptbefund war ein pro-inflammatorisches Zytokinprofil der PNP-Patienten mit höherer Genexpression von IL1, IL2, IL8 und TNF im Vergleich zu den gesunden Kontrollen. Im Falle der entzündlichen Neuropathien konnte zudem eine niedrigere Genexpression von IL10 im Vergleich zu Gesunden nachgewiesen werden. Sowohl schmerzhafte als auch schmerzlose Verlaufsformen wiesen ein pro-inflammatorisches Zytokingenexpressionsprofil im Vergleich zu Gesunden auf, das bei schmerzhaften PNP deutlich mehr beteiligte pro-inflammatorische Zytokine umfasste; relevante Unterschiede zwischen den PNP-Patienten mit und ohne Schmerz sowie der diagnostischen Subgruppen fanden sich nicht. Eine niedrigere Stimulationsschwelle der PBMC lag bei PNP-Patienten im Vergleich zu Gesunden nicht vor. Insgesamt erscheint die Rolle einzelner Zytokine als systemische Biomarker für die Differenzierung verschiedener PNP-Formen bzw. bezüglich neuropathischen Schmerzes aufgrund einer niedrigen Spezifität deutlich eingeschränkt. Dennoch sprechen unsere Ergebnisse für eine mögliche Rolle eines pro-inflammatorischen Milieus bei der Entstehung bzw. des Verlaufes verschiedener entzündlicher und nicht-entzündlicher Neuropathien und neuropathischen Schmerzes. N2 - Distinct cytokine expression patterns have been reported in biomaterial of patients with polyneuropathies (PNP). We investigated gene expression profiles of pro- and anti-inflammatory cytokines in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of patients with neuropathies of different etiologies. We prospectively studied 111 patients with neuropathies and compared data between diagnostic subgroups and healthy controls. Gene expression of a panel of pro- and anti-inflammatory cytokines was analyzed (interleukin-1 [IL-1], IL-2, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor-alpha [TNF], IL-4 and IL-10) in PBMC samples of 97 patients and 38 healthy controls. Furthermore, protein levels of IL-6, IL-8, and TNF were measured in supernatant of PBMC stimulated with lipopolysaccharide (LPS). PNP were associated with higher PBMC gene expression of IL-1 (p<0.05), IL-2 (p<0.05), IL-8 (p<0.001), and TNF (p<0.01) compared to healthy controls. Inflammatory neuropathies were associated with higher gene expression of IL-8 (p<0.001) and TNF (p<0.05) and lower gene expression of IL-10 (p<0.05) compared to healthy controls. More pro-inflammatory cytokines were elevated in painful neuropathy (IL-1, IL-2 [p<0.05], IL-8 [p<0.001] and TNF [p<0.05]) than in painless neuropathy (IL-8 [p<0.01] and TNF [p<0.01]) compared to healthy controls. Disease duration positively correlated with IL-6 gene expression (p<0.01). Supernatant protein levels of IL-6, IL-8, and TNF did not differ between groups. Conclusion: Systemic gene expression of pro-inflammatory cytokines is increased in patients with neuropathies and may be influenced by the presence of neuropathic pain. KW - Polyneuropathie KW - Cytokine KW - Genexpression KW - peripheral neuropathy KW - neuropathic pain KW - cytokine KW - gene expression KW - peripheral blood mononuclear cells KW - Neuropathischer Schmerz KW - Zytokine KW - Periphere mononukleäre Zellen Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154445 ER - TY - THES A1 - Bemm, Felix Mathias T1 - Genetic foundation of unrivaled survival strategies - Of water bears and carnivorous plants - T1 - Genetische Grundlagen einzigartiger Überlebensstrategien - Über Bärtierchen und fleischfressende Pflanzen - N2 - All living organisms leverage mechanisms and response systems to optimize reproduction, defense, survival, and competitiveness within their natural habitat. Evolutionary theories such as the universal adaptive strategy theory (UAST) developed by John Philip Grime (1979) attempt to describe how these systems are limited by the trade-off between growth, maintenance and regeneration; known as the universal three-way trade-off. Grime introduced three adaptive strategies that enable organisms to coop with either high or low intensities of stress (e.g., nutrient deficiency) and environmental disturbance (e.g., seasons). The competitor is able to outcompete other organisms by efficiently tapping available resources in environments of low intensity stress and disturbance (e.g., rapid growers). A ruderal specism is able to rapidly complete the life cycle especially during high intensity disturbance and low intensity stress (e.g., annual colonizers). The stress tolerator is able to respond to high intensity stress with physiological variability but is limited to low intensity disturbance environments. Carnivorous plants like D. muscipula and tardigrades like M. tardigradum are two extreme examples for such stress tolerators. D. muscipula traps insects in its native habitat (green swamps in North and South Carolina) with specialized leaves and thereby is able to tolerate nutrient deficient soils. M. tardigradum on the other side, is able to escape desiccation of its terrestrial habitat like mosses and lichens which are usually covered by a water film but regularly fall completely dry. The stress tolerance of the two species is the central study object of this thesis. In both cases, high througput sequencing data and methods were used to test for transcriptomic (D. muscipula) or genomic adaptations (M. tardigradum) which underly the stress tolerance. A new hardware resource including computing cluster and high availability storage system was implemented in the first months of the thesis work to effectively analyze the vast amounts of data generated for both projects. Side-by-side, the data management resource TBro [14] was established together with students to intuitively approach complex biological questions and enhance collaboration between researchers of several different disciplines. Thereafter, the unique trapping abilities of D. muscipula were studied using a whole transcriptome approach. Prey-dependent changes of the transcriptional landscape as well as individual tissue-specific aspects of the whole plant were studied. The analysis revealed that non-stimulated traps of D. muscipula exhibit the expected hallmarks of any typical leaf but operates evolutionary conserved stress-related pathways including defense-associated responses when digesting prey. An integrative approach, combining proteome and transcriptome data further enabled the detailed description of the digestive cocktail and the potential nutrient uptake machinery of the plant. The published work [25] as well as a accompanying video material (https://www.eurekalert.org/pub_releases/ 2016-05/cshl-fgr042816.php; Video credit: Sönke Scherzer) gained global press coverage and successfully underlined the advantages of D. muscipula as experimental system to understand the carnivorous syndrome. The analysis of the peculiar stress tolerance of M. tardigradum during cryptobiosis was carried out using a genomic approach. First, the genome size of M. tardigradum was estimated, the genome sequenced, assembled and annotated. The first draft of M. tardigradum and the workflow used to established its genome draft helped scrutinizing the first ever released tardigrade genome (Hypsibius dujardini) and demonstrated how (bacterial) contamination can influence whole genome analysis efforts [27]. Finally, the M. tardigradum genome was compared to two other tardigrades and all species present in the current release of the Ensembl Metazoa database. The analysis revealed that tardigrade genomes are not that different from those of other Ecdysozoa. The availability of the three genomes allowed the delineation of their phylogenetic position within the Ecdysozoa and placed them as sister taxa to the nematodes. Thereby, the comparative analysis helped to identify evolutionary trends within this metazoan lineage. Surprisingly, the analysis did not reveal general mechanisms (shared by all available tardigrade genomes) behind the arguably most peculiar feature of tardigrades; their enormous stress tolerance. The lack of molecular evidence for individual tardigrade species (e.g., gene expression data for M. tardigradum) and the non-existence of a universal experimental framework which enables hypothesis testing withing the whole phylum Tardigrada, made it nearly impossible to link footprints of genomic adaptations to the unusual physiological capabilities. Nevertheless, the (comparative) genomic framework established during this project will help to understand how evolution tinkered, rewired and modified existing molecular systems to shape the remarkable phenotypic features of tardigrades. N2 - Alle lebenden Organismen verwenden Mechanismen und Rückkopplungssysteme um Reproduktion, Überlebenswahrscheinlichkeit, Abwehreffizienz und Konkurrenzfähigkeit in ihrem natürlichen Habitat zu optimieren. Evolutionäre Theorien, wie die von John Philip Grime (1979) entwickelte „universal adaptive strategy theory“ (UAST), versuchen zu beschreiben wie diese Systeme durch eine Balance zwischen Wachstum, Erhaltung und Regeneration, auch gemeinhin bekannt als universeller Dreiwege-Ausgleich, des jeweiligen Organismus limitiert sind. Grime führte dazu drei adaptive Strategien ein, die es Organismen ermöglicht sich an hohe oder niedrige Stress-Intensitäten (z.B. Nahrungsknappheit) oder umweltbedingte Beeinträchtigung (z.B. Jahreszeiten) anzupassen. Der Wettkämpfer ist in der Lage seine Konkurrenz durch eine effiziente Ressourcengewinnung zu überflügeln und ist vor allem bei niedrigem Stresslevel und minimalen umweltbedingten Beeinträchtigungen effizient (z. B. schnelles Wachstum). Ruderale Organismen hingegen durchlaufen den Leben- szyklus in kurzer Zeit und sind damit perfekt an starke umweltbedingte Beeinträchtigungen, wie zum Beispiel Jahreszeiten, angepasst. Allerdings können auch sie nur bei niedrigen Stresslevel effizient wachsen. Die letzte Gruppe von Organismen, die Stresstoleranten sind in der Lage sich an hohen Stressintensitäten mithilfe extremer physiologischer Variabilität anzupassen, können das allerdings nur in Umgebungen mit niedrigen umweltbedingten Beeinträchtigungen. Fleischfressende Pflanzen wie die Venusfliegenfalle (D. muscipula) oder Bärtierchen (M. tardigradum) sind zwei herausragende Beispiele für stresstolerante Organismen. Die Venusfliegenfalle ist in der Lage Insekten mit spezialisierten Blätter, welche eine einzigartige Falle bilden, zu fangen. Die Pflanze kompensiert so die stark verminderte Mengen an wichtigen Makronährstoffen (z.B. Stickstoff) in den Sümpfen von Nord- und Süd-Carolina. Bärtierchen dagegen sind in der Lage in schnell austrocknenden Habitaten wie Moosen oder Flechten, die normalerweise mit einem Wasserfilm überzogen sind, durch eine gesteuerte Entwässerung ihres Körpers zu überleben. Die Stresstoleranz beider Spezies ist zentraler Forschungsschwerpunkt dieser Dissertation. In beiden Fällen wer- den Hochdurchsatz-Methoden zur Sequenzierung verwendet um genomische (Bärtierchen) sowie transkriptomische (Venusfliegenfalle) Anpassungen zu identifizieren, die der enorem Stresstoleranz zugrunde liegen. Um den erhöhten technischen Anforderungen der Datenanal- ysen beider Projekte Rechnung zu tragen wurde in den ersten Monaten der Dissertation eine neue zentrale Rechenumgebung und ein dazugehöriges Speichersystem etabliert. Parallel wurde die Datenmanagementplattform TBro [14] zusammen mit Studenten aufgesetzt, um komplexe biologische Fragestellung mit einem fachübergreifendem Kollegium zu bearbeiten. Danach wurden die einzigartigen Fangfähigkeiten der Venusfliegenfalle mittels einem tran- skriptomischen Ansatz untersucht. Vor allem wurden transkriptionelle Änderungen infolge eines Beutefangs sowie gewebespezifische Aspekte der ruhenden Pflanzen untersucht. Die Analyse zeigte deutlich, dass die Fallen der fleischfressenden Pflanze immer noch Merkmale von typischen „grünen“ Blättern aufweisen. Während des Beutefangs und -verdauens jedoch wird eine Vielzahl an evolutionär konservierten Systemen aktiviert, die bisher nur mit Stres- santworten und zellulärer Verteidigung in Verbindung gebracht worden sind. Die Integration von proteomischen und transkriptomischen Hochdurchsatzdaten ermöglichte es zudem den Verdauungssaft der Venusfliegenfalle genaustens zu beschreiben und wichtige Komponenten der Aufnahmemaschinerie zu identifizieren. Die wissenschaftliche Arbeit [25] und das beglei- tende Videomaterial (https://www.eurekalert.org/pub_releases/2016-05/cshl-fgr042816.php; Video credit: Sönke Scherzer) erfreute sich einer breiten Berichterstattung in den Medien und unterstreicht die Vorteile der Venusfliegenfalle als experimentelles System um fleis- chfressende Pflanzen besser zu verstehen. Die genomische Analyse des Bärtierchen (M. tardigradum) zielte auf die außerordentliche Stresstoleranz, vor allem auf die Kryptobiose, einen Zustand in dem Stoffwechselvorgänge extrem reduziert sind, ab. Dazu wurden das komplette genetische Erbgut (Genom) entschlüsselt. Die Größe des Genomes wurde bes- timmt und das Erbgut mittels Sequenzierung entschlüsselt. Die gewonnenen Daten wurden zu einer kontinuierlichen Sequenz zusammengesetzt und Gene identifiziert. Der dabei etablierte Arbeitsablauf wurde verwendet um ein weiteres Bärtierchengenom genau zu überprüfen. Im Rahmen dieser Analyse stellte sich heraus, dass eine große Anzahl an Kontaminationen im Genom von H. dujardini vorhanden sind [27]. Das neu etablierte Genom von M. tardigradum wurde im folgenden verwendet um einen speziesübergreifenden Vergleich dreier Bärtierchen und aller Spezies aus der Metazoadatenbank von Ensembl durchzuführen. Die Analyse zeigte, dass Bärtierchengenome sehr viel Ähnlichkeit zu den bereits veröffentlichten Genomen aus dem Überstamm der Urmünder (Protostomia) aufweisen. Die erstmalige Verfügbarkeit aller Bärtierchengenome ermöglichte es zudem, das Phylum der Bärtierchen als Schwester der Nematoden mittels einer phylogenomische Analyse zu platzieren. Die vergleichende Anal- yse identifizierte außerdem zentrale evolutionäre Trends, vor allem einen enormen Verlust an Genen in dieser Linie der Metazoa. Die Analyse ermöglichte es aber nicht, generelle Mechanismen, die zur enormen Stresstoleranz in Bärtierchen führen, artübergreifend zu identifizieren. Vor allem das Fehlen von weiteren molekularen Daten für einzelne Bärtierchen- spezies (z.B. transkriptionelle Daten für M. tardigradum) machten es unmöglich die wenigen genomische Adaptionen mit den physiologischen Besonderheiten der Bärtierchen in Deckung zu bringen. Nichtsdestotrotz konnten die vergleichenden Analysen zeigen, dass Evolution auch innerhalb der Bärtierchen verschiedenste Systeme neu zusammensetzt, neue Funktionen erschafft oder bestehenden Systeme modifiziert und damit die außerordentliche phänotypis- che Variabilität ermöglicht. KW - transcriptome KW - venus KW - flytrap KW - defense KW - secretion KW - jasmonate KW - Bärtierchen KW - Genom KW - Stressresistenz KW - Venusfliegenfalle KW - Proteom KW - Transkriptom Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157109 ER - TY - THES A1 - Krech, Martin T1 - Pedosedimentäre Archive in prähistorischen Fundplätzen in Franken T1 - Pedosedimentary archives in prehistoric sites in Franconia N2 - Pedosedimentäre Archive liefern einen wichtigen Beitrag zur Rekonstruktion der Landschaftsgeschichte. Die anthropogene Besiedlung und Nutzung der Landoberfläche seit dem Beginn des Holozäns verursacht Boden-, Vegetations- und Reliefveränderungen, welche sich durch die Verbreitung von Böden mit ihren Erosionsstadien und Kolluvien zeigen. Das Ausmaß und die Art der Bodenerosion und die damit verbundene Bildung der Kolluvien werden neben den natürlichen Faktoren wesentlich durch die Landnutzung bestimmt. Böden und Kolluvien enthalten wichtige Informationen über die ursprüngliche Landschaft, ehemalige Landnutzungsphasen und Umweltveränderungen. Die spezifischen Merkmale in Kombination mit den archäologischen Befunden ermöglichen Rückschlüsse auf vergangene Natur- und Kulturräume. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, ein besseres Verständnis über die Siedlungs- und Landschaftsentwicklung der untersuchten Gebiete in Franken zu erlangen. Hierfür ist es angebracht, mehrere räumlich verteilte Standorte zu untersuchen. Um den menschlichen Einfluss auf die prähistorische Landschaft besser verstehen zu können, kam ein interdisziplinärer Ansatz mit archäologischen und physisch-geographischen Methoden zur Anwendung. Die Umgebungen der einzelnen Untersuchungsstandorte wurden nach geomorphologischen Kriterien charakterisiert und ausgewählten Befunde nach bodenkundlichen Fragestellungen aufgenommen. Die Bestimmung der bodenphysikalischen und -chemischen Eigenschaften von Böden und Sedimenten erfolgte anhand repräsentativer Probenmengen. Bei ausgewählten Profilen kamen zusätzlich die Analysen zur Bestimmung der Gesamt- und Tonmineralogie sowie die Methode der 14C-Datierung für Bodensedimente, Tierknochen und Holzkohlen hinzu. Die physisch-geographischen Ergebnisse konnten anschließend mit den archäologischen Informationen ergänzt. Die drei ausgewählten Untersuchungsgebiete befinden sich im Fränkischen Schichtstufenland. Der Bullenheimer Berg wurde aufgrund seiner bedeutenden Besiedlungsgeschichte ausgewählt. Die ausgewählten Profile liegen in verschiedenen Nutzungsarealen auf dem Plateau. Die Standorte Marktbergel und Ergersheim liegen im Gebiet des Fränkischen Gipskarstes. Diese Untersuchungen sind ein Teil des DFG-geförderten Projektes „Prähistorische Mensch-Umwelt-Beziehungen im Gipskarst der Windsheimer Bucht, Nordbayern. Dolinen als Archive für Siedlungs- und Landschaftsentwicklung.“ Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass der anthropogene Einfluss zu einer deutlichen Veränderung in der Landschaft führte. Für die Untersuchungsräume zeichnet sich eine lange Nutzungsgeschichte seit dem Beginn des Holozäns ab. Durch die Auswertung der Geländebefunde und der labortechnisch erzeugten Kennwerte konnten die untersuchten Profile in mehrere Phasen gegliedert werden. Es zeigten sich Stabilitätsphasen in denen Bodenbildung stattfinden konnte, aber auch geomorphodynamisch aktive Phasen der Erosion und Akkumulation von Bodensedimenten. N2 - Pedosedimentary archives make an important contribution to the reconstruction of landscape history. Since the beginning of the Holocene settlements and land use activities led to significant modifications of relief and soils. The extent and type of soil erosion and the associated formation of colluvials are essentially determined not only by natural factors but also by land use. Thus soils and colluvial contain important information about the original landscape, former land use phases and environmental changes. The specific features in combination with the archaeological findings allow for conclusions about past natural and cultural areas. The present work applied an interdisciplinary approach with archaeological and physical-geographical methods to analyse the settlement and landscape development of the investigated areas in Franconia. Therefor three study areas were selected in the Keuper landscape of Franconia: (1) the Bullenheimer Berg was chosen because of its important settlement history, with profiles located in different areas on its plateau. The locations (2) Marktbergel-West II and (3) Ergersheim are located in the area of the Franconian gypsum karst. The results show that the anthropogenic influence led to a significant change in the landscape. For the study areas a long history of human use can be proven since the beginning of the Holocene. KW - Pedostratigraphie KW - Fundplätze KW - Fundstätten KW - Franken KW - pedosedimentäre Archive KW - Geoarchäologie KW - Boden- und Landschaftswandel KW - Landschaftsrekonstruktion Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163682 ER - TY - THES A1 - Ruth, Nicolas T1 - Gute Musik. Repräsentation und Wirkung prosozialer Musik T1 - Good music. Representation and effects of prosocial music N2 - Die vorliegende Rahmenschrift der kumulativen Dissertation umfasst zunächst einen einleitenden Teil, der die zentralen Begriffe „prosoziales Verhalten“ und „prosoziale Musik“ definiert. Anschließend werden der Stand der Forschung zu den Inhalten populärer Musik und zur Wirkung prosozialer Musik aufgezeigt. Im darauffolgenden Abschnitt werden die theoretischen Grundlagen für die Wirkungsstudien dieser Arbeit dargestellt und diskutiert. Das theoretische Gerüst bilden das General Learning Model sowie das Reciprocal Feedback Model of Musical Response. Aspekte dieser theoretischen Ansätze werden schließlich kombiniert, um sie in ein eigenes Musikwirkungsmodell zu überführen. Das übergeordnete Forschungsvorhaben wird in zwei zentrale Vorhaben aufgeteilt – die Analyse der Repräsentation und die Untersuchung der Wirkung prosozialer Musik – und im anschließenden Kapitel dargestellt. Im Zentrum des Dissertationsprojekts stehen die vier empirischen Arbeiten, mit denen die Forschungsvorhaben realisiert wurden. Um die Repräsentation pro-sozialen Verhaltens in populärer Musik zu untersuchen, wurde eine Inhaltsanalyse durchgeführt (erschienen bei Musicae Scientiae). Zur Überprüfung der Wirkung prosozialer Musik wurden eine experimentelle Feldstudie (erschienen bei Psychology of Music), zwei aufeinander aufbau-ende Online-Experimente (erschienen bei Musicae Scientiae) und schließlich ein mehrfaktorielles Online-Experiment (erschienen bei Psychology of Music) realisiert. Diese Studien werden in der anschließenden Synopse kurz dargestellt und zueinander in Bezug gesetzt. Den Schluss der Rahmenschrift bilden eine Zusammenfassung und Diskussion der Ergebnisse sowie ein Fazit mit Ausblick auf mögliche weitere Untersuchungen. N2 - Many artists of popular music genres are committed to charity and prosocial work. Often we find references to prosocial behavior in the lyrics of those musicians. However, most research so far examined only negative and not positive effects of popular music. That is why this paper-based thesis investigated the representation of prosocial behavior in songs and the effects of music with prosocial lyrics. The synopsis defines fundamental concepts and gives an overview of the state of research and relevant theoretical approaches. Finally, it ends with a discussion of the published studies and an outlook for future research. KW - Wirkung KW - Populäre Musik KW - prosoziale Inhalte KW - Prosoziales Verhalten KW - Rezeption KW - Musik Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-164528 ER - TY - THES A1 - Vink, Frederike T1 - Vorsprachliche Diagnostik im zweiten Lebenshalbjahr - Ein Vergleich zwischen Kindern mit isolierter Sagittalnahtsynostose vor und nach operativer Therapie, Säuglingen mit lagerungsbedingtem Plagiocephalus und Kontrollkindern T1 - Pre-speech diagnostics in the second half-year of life - A comparison of infants with isolated sagittal synostosis before and after operative therapy, infants with positional plagiocephaly and healthy infants N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden vorsprachliche Fähigkeiten von Kindern mit isolierten Sagittalnahtsynostosen zu einem prä- und postoperativen Zeitpunkt untersucht. Diese wurden präoperativ mit Säuglingen mit lagerungsbedingtem Plagiocephalus und einer gleichaltrigen Kontrollgruppe verglichen. Die Untersuchungen erfolgten im Rahmen des interdisziplinären Forschungsprojektes „Dreidimensionale stereophotogrammetrische Diagnostik des Schädels und Evaluierung der Therapie bei Kindern mit kraniofazialen Fehlbildungen“ des CFCW des Universitätsklinikums Würzburg. Grundlage zur Annahme von Entwicklungsdefiziten waren vorausgehende Studien, die postulierten, dass kraniofaziale Fehlbildungen zu neurophysiologischen Entwicklungsstörungen und somit Einschränkungen in Motorik, Kognition und Sprache führen können (Boltshauser et al. 2003, Chieffo et al. 2010, Korpilahti et al. 2012, Shipster et al. 2003, Virtanen et al. 1999). Vorangegangene projektinterne Untersuchungen konnten bisher jedoch keine signifikanten Unterschiede von Säuglingen mit Lagerungsplagiocephalus bzw. isolierten Sagittalnahtsynostosen bezüglich der vorsprachlichen Leistungen zu unauffälligen Kontrollkindern nachweisen. Die vorliegende Arbeit bestätigt diese Ergebnisse. Zur vorsprachlichen Entwicklung von Kindern mit isolierten Sagittalnahtsynostosen im prä- / postoperativen Vergleich gab es bisher keine Untersuchung. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit akustische Eigenschaften von Komfortvokalisationen dieser Probanden analysiert. Sowohl artikulatorische Fähigkeiten, als auch grundfrequenzbasierte und temporale Stimmleistungen dienten in den Untersuchungen als Messgrößen. Im Signalanalyselabor des Zentrums für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen (ZVES) konnten insgesamt 2836 Vokalisationen von 39 Kindern (13 Kinder pro Gruppe) ausgewertet werden. Die Laute der Kinder mit isolierter Sagittalnahtsynostose wurden zu einem prä- und postoperativen Zeitpunkt analysiert. Die ausgewählten Messgrößen wurden mittels standardisierter Verfahren der Vorsprachlichen Diagnostik und mit Hilfe am ZVES implementierter Computersoftware (CSL, PRAAT, CDAP) ausgewertet. Die Ergebnisse der Babbelanalyse zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Allerdings fanden sich signifikante prä-/ postoperative-Unterschiede in der SMO-Gruppe: Die postoperativen Lautlängen segmentierter Vokalisationen der SMO-Probanden waren länger als die präoperativen und zeigten einen deutlich kleineren Pausenindex. Zudem unterschieden sich die prä- und postoperativen Werte der SMO-Gruppe bezüglich der mittleren Grundfrequenz signifikant voneinander: Postoperativ waren deutlich geringere mittlere Grundfrequenzen feststellbar. Die Unterschiede zwischen den prä- und postoperativen Daten werden als entwicklungsbedingte Effekte interpretiert, solange keine Vergleiche zu Kindern mit Sagittalnahtsynostosen ohne operative Therapie vorliegen. Die vorliegende Studie liefert Argumente für notwendige weiterführende Untersuchungen unter Einbeziehung von Kindern mit isolierten Sagittalnahtsynostosen ohne operative Therapie. Erst danach lassen sich Entwicklungseffekte von potenziellen Entwicklungsstörungen unterscheiden. Zusätzlich sind dazu auch Langzeitstudien erforderlich, die die Sprachkompetenz der Kinder im Alter von zwei bis fünf Jahren erfassen. N2 - In this study, children with isolated sagittal synostosis were examined relating to pre-speech acoustic features during prä- and postoperative moments. In addition these infants were compared to infants with positional plagiocephaly and healthy infants as a reference group. The examinations took part within an interdisciplinary project "threedimensional sterephotogrammetric diagnosis of the infant head and evaluation of the therapy of infants with craniofacial asymmetries" at the University Hospital of Würzburg. Many prior studies postulated, that craniofacial anomalies can lead to neurophysiological developmental disorders(Boltshauser et al. 2003, Chieffo et al. 2010, Korpilahti et al. 2012, Shipster et al. 2003, Virtanen et al. 1999). Within this interdisciplinary project, preliminary examinations couldn´t find significant differences between children with positional plagiocephaly and children with isolated sagittal synostosis relating to acoustic features. Up to now, there don´t exist researches concearning pre-speech development of infants with isolated sagittal synostosis during prä- and postoperative moments. Therefore in this dissertation comfort vokalizations of these infants were analyzed. As well articulatory skills as frequency-related and temporal parameters were examined. Analyses of 2836 comfort vocalizations of 39 children were made based on existing routines at the „Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen“ (Center for Pre-speech Development and Developmental Disorders) of the University of Würzburg. There were signficant differences relating to the length of segmented vokalizations at the postoperative date compared to präoperative within the SMO-group. At the same time the pause-index was decreased. Also the fundamental frequency was significantly lower to the postoperative date within the SMO-group. As long as there are no comparisons with infants with isolated sagittal synostosis without operative therapy, the results of this analyses will be taken as development-conditioned effects. The present study indicates, that future studies are needed to evaluate the risk for children with craniofacial anomalies relating to neurophysological developmental disorders. KW - Kraniosynostose KW - Plagiocephaly KW - Sprachentwicklung KW - Vorsprachliche Diagnostik KW - Pre-speech-diagnostics KW - Sagittalnahtsynostose Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-164202 ER - TY - THES A1 - van Gelder, Philipp T1 - In vivo Untersuchungen zur Biokompatibilität von Silikonimplantaten nach Beschichtung mit rekombinanter Spinnenseide T1 - In vitro investigation on biocompatibility of silikonimplants after coating with recombinant spidersilk protein N2 - In unserer Versuchsreihe verglichen wir das periimplantäre Bindegewebe um beschichtete Silikonimplantate mit dem Gewebe um unbeschichtete Implantate, nach jeweils 3, 6 und 12 Monaten Implantationszeit, im Rattenmodell. Als Beschichtung diente BioShieldS1, ein Proteinfilm aus dem rekombinanten Spinnenseideprotein eADF4(C16). Zur Untersuchung des Gewebes bedienten wir uns der Histologie, Immun-histologie und qRT-PCR. Histologisch unterschieden sich die beiden Gruppen neben einer geringeren Zellkern-dichte und einer homogeneren, weniger komprimierten Kollagenstruktur in der SG gegenüber der KG, vor allem durch eine signifikant geringere Kapseldicke um die beschichteten Implantate. In dieser Gruppe konnten wir eine zeitlich verzögerte Makrophageninvasion und eine zu allen Messzeitpunkten reduzierte Aktivität des TGF-β-Signalweges beobachten. Zu Beginn war die Expression der Wachstumsfaktoren CTGF und FGF-2 hier ebenfalls vermindert. Vermutlich als Folge der geringeren Aktivierung des TGF-ß-Signalweges, wurden die Fibroblastenaktivität und –invasion weniger stark stimuliert, was sich in einer über den gesamten Zeitraum verminderten Anzahl und anfangs auch reduzierten Genexpression der Fibroblasten zeigte. Die Expression der Kollagene 1 und 3 war nach 3 (Kollagen 1 auch noch nach 12) Monaten ebenfalls signifikant erniedrigt. Folglich kam es im Gewebe um die Implantate der SG zu einer schwächer ausgeprägten Fibrosierung und zur Formierung einer dünneren Bindegewebekapsel. Daneben waren in der SG auch die Invasion CD4+- und CD8+- Lymphozyten und die Expression der proinflammatorischen Zytokine IL-6 und TNF-α gehemmt, was die Inflammation und Fibrosierung ebenfalls reduzierte und, zumindest teilweise, auf eine geringere Makrophageninvasion und Aktivierung des TGF-ß-Signalweges zurück-geführt werden kann. Der Kapselkontraktur werden als Ursachen eine überschießende Entzündungsreaktion und eine daraus entstehende, ebenfalls verstärkte Fibrosierung zugrunde gelegt [6, 9, 11, 15]. Durch eine Beschichtung mit BioShieldS1 konnten beide Faktoren deutlich ge-hemmt werden, weswegen zu erwarten ist, dass das Risiko des Auftretens einer Kap-selkontraktur gesenkt wird. Eine Beschichtung mit dem Spinnenseidenproteinfilm stellt somit eine deutliche Verbesserung der Biokompatibilität von Silikonimplantaten dar. N2 - In vitro investigation of textured silikonimplants in rat model show sig. reduced fibrosis and inflammation in surrounding tissue after coating with recombinant spidersilk protein. KW - Allgemeine Entzündungsreaktion KW - Spinnenseide KW - Brustimplantat Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163787 ER - TY - THES A1 - Dartsch, Sabine T1 - Untersuchung der Wirkung von Surfactant auf das Atemnotsyndrom von Frühgeborenen in Gegenwart einer histologisch nachgewiesenen Chorioamnionitis T1 - The effect of surfactant on the respiratory distress syndrome of preterm infants in the presence of chorioamnionitis N2 - Bei bis zur Hälfte aller mit einer Frühgeburt vor 32 Gestationswochen endenden Schwangerschaften wird die Geburt durch eine Infektion auslöst. Die angestoßene Inflammationsreaktion kann bei der Schwangeren neben einer vorzeitigen Wehentätigkeit auch mit Fieber und dem Nachweis systemischer Entzündungszeichen einhergehen. Das ungeborene Kind ist zu einer eigenen Inflammationsreaktion fähig. Der histologische Nachweis einer Entzündungsreaktion in Chorion, Amnion und auch der Nabelschnur wird dabei als Nachweis der fetalen Amnioninfektion gewertet. Es wird angenommen, dass die pränatal einsetzende Inflammationsreaktion sowohl die frühpostnatale Lungenfunktion, als auch die Wirksamkeit exogen zugeführter Surfactantpräparationen zur Behandlung des Atemnotsyndroms reduziert. Vom 01.01.2007 bis zum 31.12.2010 wurden im Perinatalzentrum des Universitätsklinikums Würzburg insgesamt 243 Frühgeborene < 32+0 Schwangerschaftswochen (SSW) behandelt. In eine retrospektive Untersuchung konnten 83 Frühgeborene eingeschlossen werden, die maschinell beatmet worden waren und Surfactant erhalten hatten sowie eine histologische Untersuchung der Plazenta, Eihäute und Nabelschnur vorlag. Bei 14/83 Frühgeborenen lag eine histologische Chorioamnionitis vor. Diese bildeten die Chorioamnionits-Gruppe. Weitere 69 Frühgeborene ohne histologische Chorioamnionitis bildeten die Kontrollgruppe. Für die folgenden Charakteristika bestanden keine Gruppenunterschiede: Rate einer pränatalen Steroidgabe zur Lungenreifeinduktion; Tokolyse; Gestationsalter; Geschlecht; Anzahl von Mehrlingen; Geburtsgewicht. Allerdings fand sich in der Chorioamnionits-Gruppe kein hypotrophes Frühgeborenes (0/14), in der Kontrollgruppe jedoch 25/69 (p=0,008). In der Chorioamnionitis-Gruppe waren 8 von 14 Frühgeborene spontan geboren, in der Kontrollgruppe 12 von 69 (p=0,004). Ein vorzeitiger Blasensprung > 12 Stunden war der Geburt von 7/14 (50%) der Frühgeborenen in der Chorioamnionitis-Gruppe vorausgegangen (vs. 10/69 (14,5%) in der Kontrollgruppe; p=0,007). Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen der Chorioamnionitis-Gruppe und der Kontrollgruppe für den radiologischen Schweregrad des RDS, der Anzahl wiederholter Surfactantsubstitutionen, der Beatmungsdauer, des zusätzlichen Sauerstoffbedarfs und der Beatmungsdrücke 12 und 24 Stunden nach Surfactantgabe gefunden werden. Es bestand lediglich ein Trend zu einer verzögerten und damit prolongierten Reduktion der Beatmungsdrücke in der Chorioamnionitis-Gruppe mit einem signifikant niedrigen Mittelwert der Beatmungsdrücke in der Chorioamnionitis-Gruppe 2 Stunden nach Surfactantgabe (22,8±6,3mbar vs. 19,2±4,3mbar; p=0,03). Ebenso bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bzgl. Sterblichkeit, moderater und schwerer BPD, ROP und IVH. In der vorliegenden Untersuchung konnten keine signifikanten Unterschiede in der frühpostnatalen Schwere der Lungenerkrankung oder in der Rate chronischer Erkrankungen Frühgeborener < 32 SSW mit bzw. ohne histologische Chorioamnionits gefunden werden. N2 - Up to the half of all preterm births < 32 weeks of gestational age are caused by an infection. The reaction to inflammation can cause preterm labor as well as fever or systemic signs of infection within the mother. The unborn child is able to an own inflammation reaction. The histologic findings of an infection within the chorion, the amnion or the umbilical cord are the proof of fetal infection of the amnion. It is believed, that the prenatal beginning of inflammation reaction reduces the early postnatal lungfunction as well as the effect of supplied surfactant for the treatment of respiratory distress syndrome. From 01.01.2007 until 31.12.2010 243 preterms < 32 weeks of gestation were treated at the neonatal intensive care unit at the university hospital in Würzburg. In this retrospective study 83 preterm infant were included, which were venilated, had received surfactant and had a histologic examination of their placenta, their membranes and their umbilical cord. 14 out of these 83 preterms showed histologic signs of chorioamnionitis. These preterms formed the choriomanionitis-group. The other 69 preterms without histologic signs of chorioamnionits formed the control group. Concerning the following characteristics there were no differences within the groups: rate of prenatal application of steroids to induce lung materation; tocolysis; gestational age; gender; number of twins; birthweight. Although there were no hypotrophic preterms within the chorioamnionits-group (0/14), but in the control group 25/69 (p=0,008). 8 out of 14 preterms within the chorioamnionitis group compared with 12 out of 69 preterms in the control group were delivered spontaneous (p=0,004). Delivery of 7 out of 14 preterms in the chorioamnionitis group followed rupture of the membranes > 12 hours before delivery (50%) compared to 10 out of 69 preterms in the control group ( 14,5%; p=0,007). There were no significant differences between the groups concerning the radiologic findings of respiratory distress syndrome, the number of surfactant applications, duration of ventilation, the need of additional oxygen or the ventilation pressures needed 12 and 24 hours after application of surfactant. There was just a trend of delayed and as a consequence prolonged reduction on needed ventilation pressure within the chorioamnionitis group with an significantly lower average of needed ventilation pressure 2 hours after application of surfactant (22,8+-6,3 mbar vs 19,2+-4,3 mbar; p=0,03). There were no significant differences within the groups concerning mortality, moderate or severe BPD, ROP or IVH. KW - Chorioamnionitis KW - Surfactant KW - Frühgeborene KW - Atemnotsyndrom Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-164168 ER - TY - THES A1 - Kropp, Anna Marlene T1 - Pharmakotherapie-Epigenetik der Depression – DNA-Methylierung des Serotonin-Transporter-Gens (5-HTT, SLC6A4) T1 - Pharmacotherapy-epigenetics of depression – DNA-methylation of the serotonin transporter gene (5-HTT, SLC6A4) N2 - Die unipolare Depression ist eine der häufigsten psychiatrischen Erkrankungen und geht mit einem hohen Leidensdruck für die Betroffenen einher. Die Symptomatik der Depression besteht v.a. aus gedrückter Stimmung, Interessenverlust und Antriebslosigkeit und führt bei den Betroffenen zu Einbußen in der sozialen und beruflichen Funktionalität. Daneben leiden die Patienten aber auch unter wechselnden Therapieversuchen u.a. aufgrund von fehlendem Ansprechen auf Medikamente. Trotz intensiver Forschung sind die Mechanismen der Krankheitsentstehung und die Wirkweise der antidepressiven Therapie nur teilweise verstanden. Genetische Studien identifizierten einige Suszeptibilitätsgene, die jedoch die Erblichkeit der depressiven Erkrankung nicht ausreichend erklären. Diese „missing heritability“ könnte durch epigenetische Faktoren wie z.B. Veränderungen in der DNA-Methylierung bedingt sein. Neben einer ätiopathogenetischen Rolle kommen epigenetische Modifikationen auch als Marker zur Prädiktion des Therapieerfolgs sowie als Korrelat des biologischen Wirkmechanismus der antidepressiven Therapie infrage. Die vorliegende Arbeit untersuchte daher die Pharmakotherapie-Epigenetik eines Suszeptibilitätsgens (SLC6A4, 5 HTT), das den Serotonin-Transporter kodiert. Hierbei wurde die wechselseitige Beziehung zwischen der antidepressiven Pharmakotherapie und der DNA-Methylierung von neun CpG-Dinukleotiden des Serotonin-Transporter-Gens in Hinblick auf den Therapieerfolg analysiert. Dabei kamen molekularbiologische Methoden wie die Bisulfitsequenzierung zur Ermittlung der DNA-Methylierung sowie psychometrische Diagnostik zur Quantifizierung des Therapieansprechens zum Einsatz. Stationär aufgenommene Patienten mit einer aktuellen depressiven Episode wiesen einen eher geringen durchschnittlichen Methylierungsgrad des Serotonin-Transporter-Gens von 5,5 % auf, wobei die Werte der einzelnen CpG-Dinukleotide von 1,6 % bis 9,8 % reichten. Die mittlere Methylierung zu Studienbeginn sowie die Methylierung der einzelnen CpG-Dinukleotide zeigte dabei keine Korrelation mit dem Therapieerfolg, d.h. der Änderung im Hamilton-Score. Patienten mit hoher und niedriger Methylierung unterschieden sich nicht eindeutig im Wochenverlauf der Hamilton-Scores und auch eine Einteilung der Patienten nach Response bzw. Remission ergab keine Unterschiede der SLC6A4-Methylierung in den jeweiligen Gruppen. Der Methylierungsstatus des 5 HTT-Gens sowie die Methylierungswerte einzelner CpG-Dinukleotide sind demnach diesen Daten zufolge nicht zur Prädiktion des Therapieerfolgs geeignet. Nach sechswöchiger Psychopharmakotherapie lag die mittlere Methylierung bei 6,0 %, wobei keine signifikante Veränderung nachgewiesen werden konnte. Einzelne CpG-Dinukleotide zeigten jedoch einen Trend zu einer Methylierungszunahme. Die mittlere Methylierungänderung korrelierte nicht mit der Änderung des Hamilton-Scores, nur für CpG6 und CpG9 ergaben sich nominell signifikante positive Korrelationen. Gruppiert nach Response bzw. Remission konnte kein signifikanter Unterschied der mittleren Methylierungsänderungen nachgewiesen werden. Bei Therapie-Respondern schien die Methylierung an den meisten CpG-Dinukleotiden zuzunehmen. Lediglich bei CpG6, CpG8 und CpG9 wiesen Non-Responder eine stärkere Methylierungszunahme auf. Auffällig war v.a. CpG1, das bei Non-Respondern eine nominell signifikante Methylierungsabnahme zeigte. Demnach besteht möglicherweise ein Zusammenhang zwischen der Methylierungsänderung einzelner CpG-Dinukleotide des 5 HTT-Gens unter antidepressiver Therapie und dem Therapieerfolg der Patienten. In Bezug auf die Pharmakotherapie hatten ausschließlich SSRI einen signifikanten Einfluss auf die Änderung der SLC6A4-Methylierung. Dabei zeigten Patienten unter SSRI-Therapie eine deutliche Methylierungszunahme, die synergistisch mit der Blockade des Serotonin-Transporters wirken könnte. Epigenetische Modifikationen des 5 HTT-Gens kommen folglich als molekularer Wirkmechanismus dieser Behandlung in Betracht und implizieren neue Ansätze für innovative Pharmakotherapeutika. Die vorliegende Arbeit liefert somit einen Beitrag zum Verständnis der zugrundeliegenden molekularbiologischen Prozesse der antidepressiven Therapie. Zur Sicherung und Replikation der gefundenen Ergebnisse sind jedoch weitere Studien mit größeren und genauestens charakterisierten Stichproben nötig. N2 - Unipolar Depression is one of the most frequent psychiatric diseases and is characterized by an enormous strain for the persons affected. The symptoms of depression are composed of depressed mood, loss of interest and reduced energy and cause deficits in social and professional functionality. Additionally, patients suffer from changing treatment attempts due to non-response to medication. Despite intensive research, mechanisms of disease development and antidepressant action are only partly understood. Genetic studies identified several susceptibility genes which however cannot completely explain the heritability of depressive disorder. This „missing heritability” could be due to epigenetic factors like e.g. changes in DNA methylation. Besides an etiopathogenetic role, epigenetic modifications can also be considered as predictive markers of therapy success as well as biological mechanisms of antidepressant therapy. Thus the present study investigated the pharmacotherapy-epigenetics of a susceptibility gene (SLC6A4, 5 HTT) which codes for the serotonin transporter. The reciprocal relation between antidepressant pharmacotherapy and DNA methylation of nine CpG dinucleotides of the serotonin transporter gene was analysed with regard to therapy success. Therefore molecular biological methods like bisulfite sequencing to determine DNA methylation as well as psychometric diagnostics to quantify therapy response were used. In-patients with acute depressive episode showed a rather low mean methylation level of the serotonin transporter gene of 5,5 % while values of the individual CpG dinucleotides ranged from 1,6 % to 9,8 %. The mean methylation at baseline as well as the methylation of the individual CpG dinucleotides did not show a correlation with therapy success that is the change in Hamilton score. Patients with high and low methylation did not differ in weekly Hamilton scores and a classification of patients by response or remission status did not yield any difference in SLC6A4 methylation between the respective groups. According to this data, the methylation status of the 5-HTT gene as well as the methylation values of the individual CpG dinucleotides are therefore not applicable for the prediction of therapy success. After six weeks of psychopharmacotherapy the mean methylation was 6,0 % whereas no significant change could be detected. However, individual CpG dinucleotides showed a trend towards an increase of methylation. The mean change in methylation did not correlate with the change in Hamilton score, only for CpG6 and CpG9 nominally significant positive correlations were demonstrated. Grouped by response and remission respectively, no significant difference in mean methylation change was detected. The methylation of the most CpG dinucleotides seemed to increase in therapy responders. Only at CpG6, CpG8 and CpG9 non-responder revealed a stronger increase in methylation. Noticeable above all was CpG1, that showed a nominally significant decrease in methylation in non-responders. Therefore a relation possibly might exist between methylation change of individual CpG dinucleotides of the 5-HTT gene under antidepressant therapy and therapy success of the patients. With regard to pharmacotherapy only SSRI had a significant influence of the change in SLC6A4 methylation. Patients under SSRI therapy showed a clear increase in methylation, which could act synergistic with the blockade of the serotonin transporter. Therefore epigenetic modifications of the 5-HTT gene should be considered as molecular mechanism of action of this treatment and implicate new approaches for innovative pharmacotherapeutics. The present work thus provides a contribution to the understanding of underlying molecular biological processes of antidepressant therapy. To assure and replicate the detected results further studies with larger and precisely characterized samples are necessary. KW - Depression KW - Epigenetik KW - Serotonin KW - Pharmakoepigenetik KW - Serotonin-Transporter-Gen KW - DNA-Methylierung KW - Antidepressiva Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166064 ER - TY - THES A1 - Langhammer, Romy T1 - Metabolomic Imaging for Human Prostate Cancer Detection using MR Spectroscopy at 7T T1 - Prostatakrebsdiagnostik mittels metabolomischer Bildgebung in Verwendung von Magnetresonanzspektroskopie mit 7T N2 - BACKGROUND. Prostate cancer (PCa) remains a major health concern in men of the Western World. However, we still lack effective diagnostic tools a) for an effective screening with both high sensitivity and specificity, b) to guide biopsies and avoid histology sampling errors and c) to predict tumor aggressiveness in order to avoid overtreatment. Therefore, a more reliable, highly cancer-specific and ideally in vivo approach is needed. The present study has been designed in order to further develop and test the method of "metabolomic imaging" using magnetic resonance spectroscopy (MRS) at 7T to address those challenges. METHODS. Thirty whole prostates with biopsy-proven PCa were in vitro analyzed with a 7T human MR scanner. A voxel grid containing the spectral information was overlaid with the MR image of the middle transverse cross-sectional plane of each case. Subsequent histopathological evaluation of the prostate specimen followed. After the spectral output was processed, all voxels were compared with a metabolomic PCa profile, which had been established within a preliminary study, in order to create a metabolomic map indicating MRS cancer-suspicious regions. Those regions were compared with the histologically identified tumor lesions regarding location. RESULTS. Sixty-one percent of the histological cancer lesions were detected by metabolomic imaging. Among the cases with PCa on the examined slice, 75% were identified as cancerous. None of the tested features significantly differed between detected and undetected cancer lesions. A defined "Malignancy Index" (MI) significantly differentiated between MRS-suspicious lesions corresponding with a histological cancer lesion and benign lesions (p = 0.006) with an overall accuracy of 70%. The MI furthermore showed a positive correlation with the Gleason grade (p = 0.021). CONCLUSION. A new approach within PCa diagnostics was developed with spectral analysis including the whole measureable metabolome - referred to as "metabolomics" - rather than focusing on single metabolites. The MI facilitates precise tumor detection and may additionally serve as a marker for tumor aggressiveness. Metabolomic imaging might contribute to a highly cancer-specific in vivo diagnostic protocol for PCa. N2 - Diese Studie befasst sich mit der Diagnostik von Prostatakarzinomen mittels metabolomischer Bildgebung auf Grundlage der Magnetresonanzspektroskopie. An dreißig Organen mit gesichertem Prostatakarzinom wurde nach Prostatektomie in vitro ein Magnetic-Resonance-Spectroscopy-Imaging (MRSI)-Scan mit 7T durchgeführt. Die Auswertung der prostatischen Spektren erfolgte mittels eines in einer Vorstudie definierten Prostatakrebs-Profils, das die metabolomischen Daten des gesamten messbaren Metaboloms einbezog. Die Ergebnisse der metabolomischen Bildgebung wurden anschließend mit denen der histologischen Untersuchung nach dem MRSI-Scan verglichen. 61% der histologisch nachgewiesenen Krebsläsionen konnten mittels der metabolomischen Bildgebung detektiert werden. Ein "Malignancy Index" unterschied signifikant zwischen malignen MRSI-Läsionen sowie den falsch Positiven. Er dient nachweislich als möglicher Marker für Tumoraggressivität. Mit der metabolomischen Bildgebung wurde ein Verfahren vorgestellt, das hochspezifisch für das Prostatakarzinom ist, eine Tumorlokalisation vor Biopsieentnahme ermöglicht sowie eine Abschätzung der Tumoraggressivität und möglichen Progression erlaubt. Dennoch sind weitere Studien erforderlich, um das Verfahren sowie insbesondere die Sensitivität zu verbessern. KW - Prostatakrebs KW - Protonen-NMR-Spektroskopie KW - Metabolomic Imaging KW - Magnetic Resonance Spectroscopy Imaging KW - Prostate cancer diagnostics KW - Metabolomics Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-165772 ER - TY - THES A1 - Wolber, Wanja Andrej T1 - Neuronales Differenzierungspotential muriner androgenetischer Embryonaler- Stammzellen in „vitro“ und in „vivo“ T1 - Neural Differentiation of Androgenetic Murine ES Cell-Derived Neural Progenitor Cells in vitro and in vivo N2 - In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass aus uniparentalen, embryonalen Stammzellen mit fehlender maternal geprägter Genexpression (AG-Zellen) differenzierte neuronale Progenitorzellen (pNPCs) eine ähnliche neuronale Kapazität wie wildtypische Progenitorzellen haben. Sie bilden nach histomorphologischen Kriterien in vitro adulte Neurone mit Ausbildung eines synaptischen Netzwerks. In elektrophysiologischen PatchClamp- Untersuchungen wurde gezeigt, dass diese Zellen, ähnlich dem wildtypischen Pendant, spannungsabhängige Natrium- und Kaliumkanälen besitzen, ein negatives Membranpotential haben und bei Stimulation mit repetitiven Aktionspotentialen reagieren. Nach Transplantation in einem Schädel-Hirn- Trauma-Modell konnten nach drei Monaten in vivo Donorzellen mit neuraler Morphologie und der Expression von jungen, neuronalen und glialen Proteinen gefunden werden. Die Teratombildung ist im Vergleich zum Wildtyp unverändert, eine maligne Entartung mit invasivem Wachstum oder ausgedehnter Metastasierung konnte nicht gefunden werden. Aus AG-Zellen generierte neuronale Progenitorzellen sind ein starkes Instrument, um neuronale genomische Prägung zu untersuchen. Außerdem könnte die regenerative Kapazität für eine patientenspezifische Zellersatztherapie genutzt werden. N2 - We have shown that uniparental maternal [AG-origin] embryonic stem cells can give rise to neural progenitor cells [pNPCs] and have a similar ability to form neural tissue compared to wildtype progenitor cells. In vitro they can develop into adult neurons that form a synaptic network. In patch clamp experiments it could be shown that these cells produce a similar amount of voltage gated sodium- and potassium channels, have a negative membrane potential and form multiple action potentials after depolarisation. Three month after transplantation donor cells with expression of early neural development could be found in a transplantation modell afterbrain trauma. The frequency of teratoma forming does not vary compared to wildtype cells. Neural progenitor cells derived from AG-ES cells are a strong tool to study neural genomic imprinting. Their regenerative capacity could be used for a patient specific cell replacement therapy. KW - Uniparentale Stammzellen Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-165929 ER - TY - THES A1 - Pross, Dominik T1 - Die deutschen Streitkräfte im Einsatz gegen Seeräuber T1 - The german armed forces in action against piracy at sea N2 - Gegen Ende der ersten Dekade des 21. Jahrhunderts rückte eine lange in Vergessenheit geratene Bedrohung für die Seefahrt schlagartig wieder ins Bewusstsein der Öffentlichkeit: Die Piraterie. Überfälle von Seeräubern, vor allem auf Frachtschiffe, begannen sich zu häufen. Die Vorfälle, um die es in der Berichterstattung der Medien ging, spielten sich vor der Küste Somalias ab. Diese somalische Piraterie wurde schnell zu einem derart großen Problem für die Wirtschaft der westlichen Welt, dass bald über Maßnahmen zu deren Bekämpfung nachgedacht wurde. Als Mittel der Wahl wurden hierfür Kriegsschiffe ausgemacht. In der Folge startete die EU die erste maritime Militäroperation in ihrer Geschichte, an der sich auch Deutschland von Anfang an beteiligte. Diese Militäroperation, ”Atalanta“ genannt, wirft verschiedene rechtliche Fragen aus verschiedenen Ebenen des internationalen und nationalen Rechts auf, deren Beantwortung sich das vorliegende Werk zum Ziel gesetzt hat. Neben der Bekämpfung der somalischen Piraterie und deren Methoden werden dabei auch die historischen und soziologischen Hintergründe dieser Bedrohung für den freien Welthandel beleuchtet. N2 - At the beginning of the 21st century piracy at sea rose up again, this time in the Indian Ocean off the coast of Somalia. This piracy turned out to be a major problem for international trade. As a result, several countries and also the European Union decided to launch a military mission to fight piracy in the Indian Ocean. The german armed forces participated in this military mission from the beginning. From a legal point of view this participation causes several questions regarding international law as well as german law. This dissertation aims at answering these legal questions. KW - Völkerrecht KW - Europarecht KW - Verfassungsrecht KW - Seeräuberei KW - Militärischer Auslandseinsatz Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167301 SN - 978-3-8325-4646-5 N1 - Erscheint auch als Buchhandelsausgabe: Pross, Dominik: Die deutschen Streitkräfte im Einsatz gegen Seeräuber : eine völker-, europa- und verfassungsrechtliche Untersuchung am Beispiel der Operation EU NAVFOR Somalia "Atalanta" / Dominik Pross. - Berlin : Logos Verlag, [2018]. - CCXCIII Seiten . - ISBN: 978-3-8325-4646-5 Dissertation, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, 2017 PB - Logos Verlag CY - Berlin ER - TY - THES A1 - Eichhorn, Antonius T1 - Copper(I) catalyzed borylation and cross-coupling reactions T1 - Kupfer(I) katalysiert Borylierung und Kreuzkupplungen N2 - The present thesis comprises synthesis and stoichiometric model reactions of well-defined NHC-stabilized copper(I) complexes (NHC = N-heterocyclic carbene) in order to understand their basic reactivity in borylation and cross-coupling reactions. This also includes the investigations of the reactivity of the ligands used (NHCs and CaaCs = cyclic alkyl(amino)carbenes) with the substrates, i.e. diboron(4) esters and arylboronates, which are addressed in the second part of the thesis. N2 - Die dargelegte Arbeit gliedert sich in zwei Teile. In einem ersten wird die Synthese sowie stöchiometrische Modell-Reaktionen von definierten NHC-stabilisierten Kupfer(I)-Komplexen (NHC = N-heterocyclisches Carben) untersucht, um Einblick in das grundlegende Reaktionsverhalten in Borylierungs- und Kreuzkupplungsreaktionen zu erlangen. Der zweite Teil adressiert die Reaktivität der eingesetzten Liganden (NHCs und CaaCs = cyclische Alkyl Amino Carbene) gegenüber verwendeten sowie möglichen Substraten (Arylboronsäureester und Diboran(4)-Verbindungen). KW - Copper KW - Boron KW - Catalysis KW - Activation KW - BB/BC Bond activation KW - BB bond activation KW - BC bond activation KW - Copper catalysis KW - Kupfer katalyse KW - Bor Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167332 ER - TY - THES A1 - Erk, Christine T1 - Metabolismus und Reaktivitätsstudien neuer Arzneistoffe mittels LC-MS/MS-Methoden T1 - Metabolism and reactivitystudies of new medicinal products using LC-MS/MS methods N2 - Diese Arbeit befasst sich mit der Untersuchung des Metabolismus sowie der Reaktivität verschiedener Wirk- und Arzneistoffe mittels flüssigchromatographischer und massen-spektrometrischer Methoden, sie gliedert sich dabei in vier Projekte. Zur Bestimmung des Metabolitenprofils wurde ein passendes In-vitro-Inkubationssystem mit Cytochrom-P-450-Systemen entwickelt. So wurden der Metabolismus und die Pharmakokinetik der Mip-Inhibitoren SF110, SF235 und SF354 gegen Legionellen, sowie neuer antitrypanosomaler Verbindungen MB209, MB343 und MB444 und von Daptomycin bestimmt. Darüber hinaus wurde die antibakterielle Aktivität des Daptomycins gegenüber einem unbekannten Staphylokokkus-Stammes S. sciuri ermittelt. Außerdem wurden Reaktivitätsuntersuchungen neu synthetisierter Inhibitoren gegen Tuberkulose und S. aureus durchgeführt. Die untersuchten Mip-Inhibitoren lieferten ein Metabolitenprofil, welches durch Ester- und Amidhydrolysen sowie Hydroxylierungen geprägt wurde. Die Verbindung SF110 schien dabei bereits eine gewisse Instabilität der Esterbindung aufzuweisen, da auch im Blindwert entsprechende Spaltprodukte identifiziert werden konnten. Die Hauptmetabolite von SF235 und SF354 bildeten sich durch unterschiedliche Hydrolysen, da die Spaltung des Moleküls von den jeweiligen Substituenten abhängig ist. Innerhalb dieser Substanzklasse dominiert die mikrosomale Enzymkatalyse, da der größte metabolische Umsatz sowie die meisten Metabolite mittels mikrosomaler Fraktion des Menschen bzw. der Maus gefunden wurden. Die Klasse der Mip-Inhibitoren wird somit vor allem durch Cytochrom-P-450-Enzyme umgesetzt, wobei die Hydrophilie durch Einführung polarer OH-Gruppen der Moleküle erhöht wird. Die Hydroxylierung scheint dabei positionsspezifisch, bedingt durch sterische Hinderungen oder dirigierende Einflüsse, abzulaufen. Stabilitätsvergleiche zwischen SF110, SF235 und SF354 zeigten, dass die Einführung einer Amidbindung anstelle der korrespondierenden Esterbindung die Substanzklasse maßgeblich metabolisch stabilisiert. Im Rahmen des murinen In-vivo-Metabolismus wurde beobachtet, dass SF235 einem deutlich stärkeren Metabolismus unterlag als SF354 und sich der Metabolismus vor allem innerhalb der ersten 30 min vollzog. Demgegenüber zeigten die In-vitro-Ergebnisse gegenteilige Ergebnisse, bei denen SF354 die am stärksten metabolisierte Substanz war. Diese widersprüchlichen Ergebnisse deuten darauf hin, dass In-vitro-Modelle nur als Anhaltspunkt verwendet werden sollten, um mögliche Trends abzuleiten. Metabolismusstudien der Chinolonamide, die gegen die afrikanische Schlafkrankheit wirken sollen, veranschaulichten, dass die größte enzymatische Umsetzung aller drei getesteten Verbindungen mittels cytosolischer Fraktion erfolgte. Die Enzymreaktionen werden vermutlich durch ALDH bzw. MAO dominiert und nicht durch CYP bzw. FMO. Die gebildeten Metabolite in den verschiedenen Fraktionen unterlagen (ω-1)-Oxidationen, N-Desalkylierungen, Amidhydrolysen und aromatischen Hydroxylierungen. Auffallend war, dass eine Hydroxylierung am aromatischen Benzylring nur erfolgen konnte, sofern der Benzylaromat keinen Fluorsubstitutenten trug, da dieser desaktivierend wirkte. Die aromatische Hydroxylierung am Chinolonamid erfolgte dagegen bei allen drei Substanzen. Es wurde somit lediglich eine Hydroxylierung am Benzylring von MB343 festgestellt. Die enzymatische Aktivität aller Substanzen folgte einer Reaktionskinetik 1. Ordnung. Die unterschiedlichen Stabilitäten der Substanzen zeigten einen deutlichen Trend: MB209 wurde, da es die instabilste Verbindung darstellt, im größten Maße umgesetzt, gefolgt von den stabileren Derivaten MB343 und MB444. Die Untersuchung der enzymatischen Aktivitäten zeigte, dass die drei Substanzen, verglichen mit der Leitstruktur GHQ168, eine um den Faktor zehn geringere Aktivität aufwiesen [19]. Aufgrund der eingeführten Fluoratome weisen die Substanzen somit eine wesentlich höhere Stabilität auf. Diese Ergebnisse wurden durch die Untersuchung der Halbwertszeit bestätigt, bei der MB444 den höchsten Wert besaß. Weiterhin ist die Position des Fluorsubstituenten am Chinolongerüst ausschlaggebend für die metabolische Stabilität, wobei MB444 aufgrund des para-Fluorsubstituenten am Chinolonamid die stabilste Verbindung darstellt. Durch Inkubation von Daptomycin mit unterschiedlichen S. sciuri-Isolaten wurde ein möglicher Inaktivierungsmechanismus beobachtet, bei dem das Antibiotikum durch Spaltung des cyclischen Aminosäureringes, durch Deacylierung des Fettsäureschwanzes, einer Kombination beider Mechanismen oder durch eine Spaltung des heteroaromatischen Ringsystems von Tryptophan inaktiviert wurde. Die Proteasen des Daptomycin-resistenten S. sciuri-Isolats TS92 führten zu einem Daptomycinabbau von 35 %, unabhängig von der eingesetzten Menge des Arzneistoffes. Das Ausmaß des Abbaus scheint darüber hinaus vom eingesetzten Inkubationsmedium abhängig zu sein, da die Proteasen voraussichtlich auf ein bestimmtes Nährmedium angewiesen sind. Der sensitive S. sciuri-Stamm TS93 lieferte die höchste Abbaurate an Daptomycin mit 55 % und widerlegt damit die Vermutung, dass Daptomycin die geringste antibakterielle Aktivität gegenüber diesem S. sciuri-Stamm aufweist. Im In-vitro-Metabolismus zeigte Daptomycin insgesamt eine sehr geringe Umsetzungsmenge mit maximal 5 % nach 4 h und einer geringen Metabolitenbildung. Hier wurde nur ein Metabolit gefunden, welcher auch mittels S. sciuri-Inkubation identifiziert wurde. Dieser Mechanismus könnte somit auf anderem Wege verlaufen. Die Reaktivitätsstudien der kovalenten Inhibitoren der FadA5-Thiolase gegen Tuberkulose zeigten, dass nur die Verbindungen C1 und C4 eine Reaktivität gegenüber der Aminosäure Cystein93 im aktiven Zentrum besaßen, die somit für den gewünschten Einsatzzweck geeignet sein könnten. Weiterhin wurde bei den kovalenten Inhibitoren der Enoyl-ACP-Reduktase mit dem Enzym FabI, welches im aktiven Zentrum ein Tyrosin besitzt, keine Reaktion festgestellt, da keine Addukte identifiziert wurden. Dies ist vermutlich auf die Unlöslichkeit im verwendeten TRIS-Puffer zurückzuführen. N2 - This work deals with the investigation of the metabolism as well as the reactivity of different drug candidates as well as active pharmaceutical substances by means of liquid chromatographic and mass spectrometric methods. It is divided into four projects. In order to determine the metabolite profile, a suitable in-vitro incubation system using cytochrome P-450-systems was developed. Thus, the metabolism and pharmacokinetics of the Mip inhibitors SF110, SF235, and SF354 against Legionella, as well as of new antitrypanosomal compounds MB209, MB343, and MB444 and of daptomycin were determined. In addition, the antibacterial activity of daptomycin against an unknown Staphylococcus strain S. sciuri was determined. In addition, reactivity studies of newly synthesized inhibitors against tuberculosis and S. aureus were performed. The Mip inhibitors investigated showed a metabolite profile being characterized by ester and amide hydrolysis as well as hydroxylation. The ester moiety of compound SF110 seemed to be unstable, as metabolites could be also identified in the negative control. The major metabolites of SF235 and SF354 were formed by different hydrolyses, whereby the cleavage mechanism of the molecule is dependent on the respective substituents. The substance class is dominated by microsomal enzyme catalysis, as the highest metabolic turnover and, eventually, the most metabolites were found using a microsomal fraction of the human and mouse. The class of Mip inhibitors is thus represented mainly by cleavage due to cytochrome P-450 enzymes, wherein the hydrophilicity of the substrate is increased by introducing polar hydroxyl groups. Hydroxylation seems to be site specific due to steric hindrance or directing influences. Comparing the stability of SF110, SF235, and SF354 revealed that introducing an amide bond instead of an ester bond significantly stabilizes the substance class metabolically. In murine in vivo metabolism results, SF235 was found to be metabolized more significantly than SF354 within the first 30 min of incubation. In contrast, the in vitro results showed the opposite. SF354 was the most metabolized substance. The contradictory results suggest that in vitro models should only be used as an indicator to derive possible trends. Metabolism studies of quinolonamides active against African sleeping sickness, demonstrated that the highest enzymatic conversion of all three tested compounds was caused by the cytosol fraction. The enzyme reactions are probably catalyzed by ALDH or MAO and not by CYP or FMO, respectively. The formed metabolites found in various fractions were subject to (ω-1)-oxidations, N-dealkylations, amide hydrolyses, and hydroxylations. It was observed that hydroxylation could only take place on the aromatic benzyl ring if it did not carry any fluorine substituents having a deactivating effect. The aromatic hydroxylation of the quinolonamide, however, was carried out in all three substances. Thus, only hydroxylation on the benzyl ring of MB343 was observed. The enzymatic activity of all substances followed a first-order kinetic. The different stabilities of the substances had a clear trend: MB209 showed the highest enzymatic activity as it represents the most unstable compound, followed by MB343 and MB444. The enzymatic activities of the three substances were ten times lower compared to the enzymatic activity of lead structure GHQ168 [19], which exhibits a much higher stability due to the fluorine atoms. These results were confirmed by a half-life study in which MB444 was the most stable compound. The position of the fluorine substituent on the quinolone determines the metabolic stability, making MB444 the most stable compound because it carries a p-fluorine substituent on the quinolonamide. When incubating Daptomycin with different S. sciuri isolates, a possible inactivation mechanism of the antibiotic agent was observed in which the cyclic amino acid ring was opened, the fatty acid tail deacylated, or a combination of both mechanisms as well as the heteroaromatic ring system of tryptophan was cleaved. The proteases of the daptomycin-resistant S. sciuri isolate TS92 led to a daptomycin degradation of 35%, regardless of the initial concentration used. The degradation also seems to depend on the incubation medium since the proteases probably rely on a specific nutrient medium. The sensitive S. sciuri strain TS93 showed the highest degradation rate of daptomycin with 55 % and thus refutes the assumption that it has the smallest antibacterial sensitivity against daptomycin. Overall, DAP showed a very low in vitro metabolism with a conversion rate of maximum 5% after 4 h and a low metabolic rate. Here, only one metabolite could be found which was also identified by means of S. sciuri incubation. Thus, this mechanism could proceed in a different way. The reactivity studies of the covalent inhibitors of the thiolase of the FadA5 enzyme against tuberculosis showed that only compounds C1 and C4 targeted cysteine93, thus being suitable for the desired purpose. Furthermore, no reaction was observed for in the covalent inhibitors of the enoyl-ACP reductase with the enzyme FabI, which carries a tyrosine in the active site, since no adducts were identified. This is probably due to the insolubility in the TRIS buffer. KW - Biotransformation KW - Elektronensprayionisations-Massenspektrometrie KW - Trypanosomiase KW - Legionella pneumophila KW - Daptomycin KW - Metabolismusstudien KW - Strukturaufklärungen KW - Enzymatische Aktivität KW - Reaktivitätsstudien KW - Legionellen KW - Trypanosomiase Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167025 ER - TY - THES A1 - Botrel, Loic T1 - Brain-computer interfaces (BCIs) based on sensorimotor rhythms - Evaluating practical interventions to improve their performance and reduce BCI inefficiency T1 - Gehirn-Computer Schnittstellen (BCIs) basierend auf sensomotorischen Rhythmen - Evaluation praktischer Interventionen zur Verbesserung ihrer Leistung und Reduktion von BCI Ineffizienz N2 - Brain computer interfaces based on sensorimotor rhythms modulation (SMR-BCIs) allow people to emit commands to an interface by imagining right hand, left hand or feet movements. The neurophysiological activation associated with those specific mental imageries can be measured by electroencephalography and detected by machine learning algorithms. Improvements for SMR-BCI accuracy in the last 30 years seem to have reached a limit. The currrent main issue with SMR-BCIs is that between 15% to 30% cannot use the BCI, called the "BCI inefficiency" issue. Alternatively to hardware and software improvements, investigating the individual characteristics of the BCI users has became an interesting approach to overcome BCI inefficiency. In this dissertation, I reviewed existing literature concerning the individual sources of variation in SMR-BCI accuracy and identified generic individual characteristics. In the empirical investigation, attention and motor dexterity predictors for SMR-BCI performance were implemented into a trainings that would manipulate those predictors and lead to higher SMR-BCI accuracy. Those predictors were identified by Hammer et al. (2012) as the ability to concentrate (associated with relaxation levels) and "mean error duration" in a two-hand visuo-motor coordination task (VMC). Prior to a SMR-BCI session, a total of n=154 participants in two locations took part of 23 min sessions of either Jacobson’s Progressive Muscle Relaxation session (PMR), a VMC session, or a control group (CG). No effect of PMR or VMC manipulation was found, but the manipulation checks did not consistently confirm whether PMR had an effect of relaxation levels and VMC on "mean error duration". In this first study, correlations between relaxation levels or "mean error duration" and accuracy were found but not in both locations. A second study, involving n=39 participants intensified the training in four sessions on four consecutive days or either PMR, VMC or CG. The effect or manipulation was assessed for in terms of a causal relationship by using a PRE-POST study design. The manipulation checks of this second study validated the positive effect of training on both relaxation and "mean error duration". But the manipulation did not yield a specific effect on BCI accuracy. The predictors were not found again, displaying the instability of relaxation levels and "mean error duration" in being associated with BCI performance. An effect of time on BCI accuracy was found, and a correlation between State Mindfulness Scale and accuracy were reported. Results indicated that a short training of PMR or VMC were insufficient in increasing SMR-BCI accuracy. This study contrasted with studies succeeding in increasing SMR-BCI accuracy Tan et al. (2009, 2014), by the shortness of its training and the relaxation training that did not include mindfulness. It also contrasted by its manipulation checks and its comprehensive experimental approach that attempted to replicate existing predictors or correlates for SMR-BCI accuracy. The prediction of BCI accuracy by individual characteristics is receiving increased attention, but requires replication studies and a comprehensive approach, to contribute to the growing base of evidence of predictors for SMR-BCI accuracy. While short PMR and VMC trainings could not yield an effect on BCI performance, mindfulness meditation training might be beneficial for SMR-BCI accuracy. Moreover, it could be implemented for people in the locked-in-syndrome, allowing to reach the end-users that are the most in need for improvements in BCI performance. N2 - Les interfaces cerveau-ordinateur (angl. brain-computer interfaces, BCIs) basées sur les rythmes sensorimoteurs (angl. sensorimotor rhythms, SMR) permettent d’émettre des commandes par l’imagination de mouvements des mains ou des jambes. Dans le cas des BCIs non-invasifs, les manifestations neurophysiologiques liées á l’imagination motrice peuvent être mesurées par électroencephalographie (EEG) á la surface du cuir chevelu, puis détectées á l’aide d’algorithmes d’apprentissage. Après 30 années de progrès dans l’implémentation des BCI basées sur les SMR, il devient de plus en plus difficile d’obtenir un gain significatif de performance, alors qu’il est estimé qu’entre 15% et 30 % des utilisateurs ne peuvent pas utiliser une BCI basée sur les SMR. On parle d’inefficacité de la BCI (angl. BCI inefficiency). Une alternative aux avancées matérielles et logicielles réside dans l’investigation de caractéristiques propres à l’utilisateur. Dans ce travail de thèse, j’ai d’abord procédé à une revue de littérature sur les sources individuelles de variation de la performance SMR-BCIs, sous la forme de caractéristiques psychologiques, neurologiques et neuroanatomiques propres à l’utilisateur. Pour l’étude empirique, je me suis basé sur deux prédicteurs – l’attention et la dextérite motrice – que j’ai expérimentalement manipulés par des protocoles d’intervention. Ces deux prédicteurs ont été identifiés par Hammer et al. (2012) en tant que capacité à se concentrer (ability to concentrate) et durée moyenne d’erreur dans une tâche de coordination visuo-motrice (mean error duration in a visuomotor coordination task, VMC). La première étude comprend N=154 participants recrutés dans deux villes allemandes (Würzburg et Berlin). Avant de procéder à une session de BCI basée sur les SMR, les participants ont été aléatoirement répartis en trois groupes d’intervention d’une durée de 23 minutes. Le groupe PMR a pris part à une session de relaxation musculaire progressive de Jacobson, censée relaxer le participant ; le groupe VMC a pris part a une session de coordination visuo-motrice des deux mains, censé augmenter la dextérité motrice ; le groupe controle CG ayant eu pour tâche de lire un texte. Les résultats, analysés indépendemment pour chaque lieu de mesure, indiquent que l’entraînement PMR ou VMC n’ont pas provoqué d’amélioration significative de la performance BCI. L’effet des interventions sur leurs variables témoins respectives (PMR sur le niveau subjectif de relaxation ; VMC sur la durée moyenne d’erreur) sont inéquivoques. Il n’est donc pas possible d’interpréter l’absence d’effet d’entraînement sur la performance BCI. Les corrélations entre les variables témoins et la performance BCI répliquent les deux prédicteurs à l’origine de l’étude, mais ces résultats sont restreints à l’un des deux lieux de mesure. La seconde étude a été menée sur N=39 participants pour lesquels la durée d’entraînement (soit PMR, VMC ou CG) a été prolongée sur quatre sessions étalées sur quatre jours successifs. Cette seconde étude a été conçue selon un modèle pré-test post-test permettant de réduire la sensibilité aux variations inter-individuelles de la performance, ainsi que de tester la présence d’une relation causale entre entraînement et performance BCI. Les variables témoins – relaxation et durée d’erreur VMC– ont evolué de maniere positive validant les entraînements. Cependant, les entraînements PMR et VMC n’ont eu aucun effet positif sur la performance BCI basée sur les SMR. Les prédicteurs n’ont donc pas de nouveau été répliqués, démontrant l’instabilité des niveaux de relaxation et la performance VMC dans leur association avec la performance BCI. L’effet de temps sur la performance BCI, constaté dans de nombreuses études a été répliqué. De manière plus inattendue, une correlation entre l’échelle d’attention consciente (state mindfulness scale, SMS) et la performance BCI a été révélée. Globalement, Les résultats de ces deux études empiriques indiquent que de courts entraînements PMR ou VMC ont été insuffisants pour améliorer la performance BCI. Ces études contrastent donc avec les précédentes études qui au contraîre ont montré un effect positif d’un entraînement en relaxation Tan et al. (2009, 2014), notamment marqués par leur durée s’étalant sur plusieurs mois ainsi que leur forme de relaxations basées sur la méditation de pleine conscience (angl. Mindfulness). Mes deux études se démarquent cependant par la présence de tests de manipulation, l’approche expérimentale basée sur l’implémentation du potentiel des prédicteurs et corrélats de la performance BCI. La prédiction de performance SMR-BCI par des caractérisiques individuelles reçevant une attention croissante ces dernières années, il est nécessaire pour contribuer efficacement au domaine des sources de variation des BCI, d’opter pour une approche expériementale englobant les résultats existants, notamment par l’effort de réplication, et de comparaison d’études. En conclusion, Alors que de courts entraînements PMR et VMC n’ont pas eu d’effets sur la performance BCI basée sur les SMR, la piste de l’entraînement de méditation pleine conscience présente un potentiel qu’il est nécessaire de confirmer. De plus, il pourraît être mis en place pour des patients paralysés moteur (angl. locked-in syndrome, LIS), permettant de fait d’atteîndre la population pouvant le plus profiter des améliorations de la performance BCI. N2 - Gehirn-Computer Schnittstellen (engl. brain-computer interfaces, BCIs), basierend auf der Modulation sensomotorischer Rhythmen (SMR), erlauben Menschen, Befehle an eine Schnittstelle zu übermitteln, beispielsweise durch die Vorstellung von Bewegungen der Hände oder der Füße. Die neurophysiologische Aktivität, die mit den Bewegungsvorstellungen assoziiert ist, kann mittels Elektroenzephalographie gemessen und durch Algorithmen aus dem Bereich des maschinellen Lernens detektiert werden. Die Fortschritte in Bezug auf SMR-BCIs, die es in den letzten 30 Jahren gab, scheinen an eine Grenze zu stoßen. Das Hauptproblem liegt darin, dass 15 bis 30% der Nutzer keine Kontrolle über SMR-BCIs erlangen. Dieses Phänomen wird als „BCI Ineffizienz“ bezeichnet. Neben Verbesserungen der Hard- und Software ist die Untersuchung individueller Charakteristika der BCI Nutzer ein vielversprechender Ansatz, um die BCI Ineffizienz zu überwinden. Im Rahmen dieser Dissertation habe ich zunächst durch eine Literaturstudie zu den Ursachen der Variation der SMR-BCI Genauigkeiten individuelle Charakteristika identifiziert. In der experimentellen Untersuchung wurden Aufmerksamkeit und Feinmotorik als Prädiktoren für die Leistung mit einem SMR-BCI in ein Trainingsparadigma aufgenommen, das zum Ziel hatte, die SMR-BCI Genauigkeiten zu verbessern. Diese Prädiktoren wurden von Hammer et al. (2012) als die Konzentrationsfähigkeit (assoziiert mit Entspannungsniveau) und „mittlere Fehlerdauer“ in einer beidhändigen visuomotorischen Koordinationsaufgabe (engl. two-hand visuo-motor coordination task, VMC) identifiziert. In der ersten Studie der vorliegenden Dissertation nahmen insgesamt n=154 Studienteilnehmer an zwei verschiedenen Standorten teil. Im Vorfeld einer SMR-BCI Sitzung nahmen diese entweder an einer 23-minütigen Sitzung mit Progressiver Muskelrelaxation nach Jacobson (PMR), einer Sitzung mit VMC oder einer Kontrollgruppe (KG) teil. Es zeigten sich keine Effekte auf die Genauigkeiten des SMRBCI als Folge der Versuchsbedingung (VMC, PMR oder KG). Jedoch konnte auch durch Manipulationschecks nicht konsistent bestätigt werden, dass PMR eine Auswirkung auf das Entspannungsniveau und VMC auf die „mittlere Fehlerdauer“ hatte. In dieser ersten Studie konnten Korrelationen zwischen dem Entspannungsniveau oder „mittlerer Fehlerdauer“ und der Genauigkeit mit dem SMR-BCI aufgedeckt werden, jedoch nicht an beiden Standorten. In der zweiten Studie dieser Dissertation mit n=39 Teilnehmern wurde das Training durch die Steigerung auf vier Sitzungen intensiviert, die an vier aufeinanderfolgenden Tagen entweder mit PMR, VMC oder KG durchgeführt wurden. Der Effekt dieser Manipulation auf SMRBCI Genauigkeiten wurde mittels eines Pretest-Posttest-Studiendesigns untersucht. Die Manipulationschecks validierten den positiven Effekt des Trainings sowohl für Entspannung als auch die „mittlere Fehlerdauer“. Es gab jedoch keine spezifische Wirkung des Trainings auf die BCI Genauigkeiten. Entspannungsniveau und „mittlere Fehlerdauer“ konnten nicht als zuverlässige Prädiktoren für SMR-BCI Leistung bestätigt werden. Es gab einen Effekt der Zeit auf die BCI Genauigkeit und eine Korrelation zwischen der State Mindfulness Scale und der Genauigkeit. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein kurzes PMR oder VMC Training nicht ausreichten, um SMR-BCI Genauigkeiten zu steigern. Diese Studie steht im Widerspruch zu Studien von Tan et al. (2009, 2014), die erfolgreich die SMR-BCI Genauigkeit steigern konnten, unterscheidet sich von diesen jedoch auch durch die kürzere Trainingsdauer und dem Fehlen von Achtsamkeitskomponenten beim Entspannungstraining. Weitere Unterschiede liegen in dem verwendeten Manipulationscheck und dem umfassenden experimentellen Ansatz der aktuellen Studie mit dem Ziel, zuvor ermittelte Prädiktoren oder Korrelate von SMR-BCI Genauigkeit zu replizieren. Die Vorhersage von BCI Genauigkeit durch individuelle Charakteristika erhält steigende wissenschaftliche Aufmerksamkeit, bedarf aber Replikationsstudien und eines umfassenden Ansatzes, um die Beweislage hinsichtlich Prädiktoren für SMR-BCI Genauigkeit zu verbessern. Während für kurze PMR und VMC Trainings kein Effekt auf die SMR-BCI Genauigkeit aufgedeckt werden konnte, könnte sich achtsamkeitsbasiertes Meditationstraining als vorteilhaft für die Leistung mit einem SMR-BCI erweisen. Darüber hinaus könnte es auch für Personen mit Locked-In-Syndrom implementiert werden, um so diejenigen Endnutzer zu erreichen, die am meisten von Verbesserungen der BCI Leistung profitieren würden. KW - Gehirn-Computer-Schnittstelle KW - Locked-in-Syndrom KW - Intervention KW - Sensorimotor Rhythms KW - visuomotor coordination KW - predictor analysis KW - Psychologie KW - Progressive Relaxation Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-168110 ER - TY - THES A1 - Flügel, Julian T1 - Verletzungen im Tennis – eine Langzeitanalyse von ambitionierten Freizeit- und Leistungsspielern T1 - Injuries in tennis – a long-term analysis of ambitious leisure and competitive players N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit Tennisverletzungen im ambitionierten Freizeit- und Leistungsbereich. Ziel dieser Arbeit war es, Verletzungen und Überlastungsschäden nach Häufigkeit, Lokalisation und Vorkommen bei Männern und Frauen zu untersuchen. Des Weiteren wurde der Zusammenhang zwischen chronischen Beschwerden an der oberen Extremität und Schlägereigenschaften wie Gewicht, Besaitungshärte und Saitenart analysiert. Hierzu wurden deutschlandweit 600 Tennisspieler befragt und 299 Tennisspieler über zweieinhalb Jahre lang beobachtet. Es zeigte sich, dass im ambitionierten Freizeit- und Leistungsbereich die akuten Verletzungen zum Großteil (58,2%) an der unteren Extremität auftreten. Am verletzungsanfälligsten ist das Sprunggelenk, hier manifestieren sich 29,8% aller akuten Verletzungen. Die Mehrheit der verletzten Strukturen sind Bänder (36,4%) und Muskeln (31,6%). Das chronische Beschwerdeprofil wird überwiegend durch Überlastungsschäden an der oberen Extremität, insbesondere an der Schulter (26,0%) und am Ellenbogengelenk (21,1%), charakterisiert. Ursache der Beschwerden sind v.a. Tendinophatien (56,8%). Als Stabilisator spielt der Rumpf eine zentrale Rolle im Tennis. Demnach manifestieren sich 20,5% der Überlastungsschäden als Rückenbeschwerden. Zu den Risikofaktoren zählen ein Alter unter 30 Jahren sowie ein niederklassiges Spielniveau. Im Geschlechtervergleich sind Männer signifikant (p< 0,05) häufiger verletzt als Frauen und haben ein dreifach höheres Risiko für Schulterverletzungen. Frauen hingegen haben ein doppelt so hohes Risiko für Oberschenkelverletzungen und ein 2,7 fach höheres Risiko für Bandverletzungen am Knie. Mit einem Verletzungsrisiko von 0,15 Verletzungen/ 1000h und überwiegend leichten bis moderaten Verletzungen zählt Tennis zu den risikoarmen Sportarten. Im Vergleich zeigte sich ein sehr ähnliches Verletzungs- bzw. Beschwerdeprofil bei ambitionierten Freizeit- und Leistungsspielern einerseits und professionellen Tennisspielern andererseits. Mit der retrospektiven Arbeit konnte kein signifikanter Zusammenhang (p >0,05) zwischen verschiedenen Schlägereigenschaften (Gewicht, Besaitungshärte, Saitenart) und der Ausprägung von chronischen Beschwerden an der oberen Extremität festgestellt werden. Die prospektiven Ergebnisse zeigen bei geringen Fallzahlen augenscheinlich mehr Beschwerden am Ellenbogen bei schwereren Tennisschlägern. Leichtere Schläger (< 300g) und weichere Besaitungen (< 25kg) erhöhen das Risiko, Tendinopathien an der Schulter zu entwickeln. Weiterführend gilt es, einen Zusammenhang zwischen Dauer und Anzahl von schädlichen Schlägervibrationen und der Entstehung von Überlastungsschäden an der oberen Extremität zu finden. N2 - The present work deals with tennis injuries in the leisure sports and competitive tennis. The aim of this study was to investigate injuries and overuse injuries by frequency, location and occurrence in men and women. Furthermore, the relationship between overuse injuries to the upper limb and tennis racket characteristics such as weight, string tension and different tennis strings was analyzed. For this purpose, 600 tennis players throughout Germany were questioned retrospectively and 299 tennis players were observed over two and a half years. It was found that most of the acute injuries (58.2%) occur in the lower limb. The most prone location is the ankle, which accounts for 29.8% of all acute injuries. The majority of injured structures are ligaments (36.4%) and muscles (31.6%). The chronic complaints are predominantly characterized by overuse injuries to the upper limb, especially the shoulder (26.0%) and the elbow joint (21.1%). Causes of the complaints are mainly tendinophaties (56.8%). Men are significantly more often injured (p <0.05) than women and have a three times higher risk for shoulder injuries. Women on the other hand have a two times higher risk to be affected by thigh injuries and a 2.7 times higher risk to have knee injuries than men. With a risk of injury of 0.15 injuries / 1000h and mostly mild to moderate injuries, tennis is a low-risk sport. The retrospective study found no significant correlation (p> 0.05) between different tennis racket characteristics (weight, string tension and type) and the severity of overuse injuries to the upper extremity. The prospective results show more overuse injuries to the elbow by heavier tennis rackets. Lighter tennis rackets (<300g) and softer strings (<25kg) increase the risk of shoulder tendinopathies. KW - Tennis KW - Tennisverletzung KW - Tennis injury Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167362 ER - TY - THES A1 - Walter, Tim T1 - Bioorthogonal funktionalisierte Sphingolipide zur Evaluierung von Lipiddynamiken \(in\) \(vivo\) T1 - Bioorthogonal functionalized sphingolipids for evaluation of lipid dynamics \(in\) \(vivo\) N2 - In der Kontrolle von viralen oder bakteriellen Infektionen spielen Sphingolipide eine essentielle Rolle[335-336], weshalb sich inzwischen die Forschung vermehrt an Sphingolipiden und -analoga als Wirkstoffen gegen die verschiedensten Erreger beschäftigt.[9] Dabei finden in der Synthese und Identifikation potentieller Wirkstoffe auch clickchemiebasierte Ansätze Anwendung.[224] Allerdings ist die Wirkweise von sphingolipidbasierten Pharmaka auch in viraler und mikrobieller Pathogenese bisher ungeklärt. Mit der Entdeckung der CuAAC[112-113] sowie deren modernen Varianten und Alternativen, die gemeinsam unter dem Begriff Clickchemie zusammengefasst werden, ist es möglich, die strukturellen Änderungen von Biomolekülen klein zu halten und durch spätere Konjugation mit Farbstoffen Fluoreszenspektroskopie zu ermöglichen.[339-340] Während in den letzten Jahren die Clickchemie breite Anwendung zur Modifikation von Proteinen[130], Kohlenhydraten[341] und DNA[340] gefunden hat blieben Lipide lange unbeachtet[342], was vor allem auch für Sphingolipide gilt. In dieser Arbeit werden bioorthogonal funktionalisierte Sphingolipide und -analoga vorgestellt, um die Vielseitigkeit der Clickchemie auf das Feld der Sphingolipide zu übertragen. Die clickfähigen Lipidanaloga ermöglichen detaillierte Einblicke in die dynamische Organisation von Sphingolipiden bei Infektionsprozessen und ihr Einsatz als therapeutische Wirkstoffe oder zur Generierung von antibakteriellen Oberflächenbeschichtungen wurden untersucht. Die dargestellten azidmodifizierten Sphingolipide und –analoga konnten in Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern, bezüglich ihrer Verwendung in Visualisierungsexperimenten und antibakteriellen Eigenschaften untersucht werden. Die Ceramidderivate konnten genutzt werden, um den Einfluss von Kettenlänge und Position des Azides der acylierten Säure auf die in vivo-Konjugation mit dem Fluoreszenzfarbstoff DBCO-Sulfo-Cy5 in Jurkatzellen genauer zu untersuchen.[211] Auch konnten azidfunktionalisierte Ceramide auf ihre Eignung zur Visualisierung von Ceramiddynamiken während T-Stimulation untersucht werden.[205] In diesem Zusammenhang sind visualisierbare Ceramide von besonderer Bedeutung, da die T-Zellstimulation die ASM-Aktivierung zur Folge hat, die wiederum Ceramide freisetzt. Mit dem azidmodifizierten Phytosphingosinderivat gelang es erstmals ein azidmodifiziertes Sphingolipid nach Inkubation von Arabidopsis thaliana Setzlingen mittels CuAAC mit einem Fluoreszenzfarbstoff zu konjugieren.[258] Des Weiteren konnten die azidfunktionalisierten N-Oleoylserinole in verschiedenen Zelltypten erfolgreich eingebaut und selektiv mit Fluoreszenzfarbstoff visualisiert werden. Kofärbungen mit GFP-PKCζ und Antikörpermarkierungen von Ceramid sowie PKCζ zeigten, dass es sich bei den Enantiomeren um ceramidimitierende Lipidanaloga handelt. Somit eignen sich diese N-Oleoylserinolanaloga, um die Interaktion von Ceramiden mit der Proteinkinase Cζ zu untersuchen. Da viele natürliche Sphingolipide antibakterielle Eigenschaften aufweisen, konnte in Kooperation mit Jérôme Becam der Einsatz azidmodifizierter Ceramide als Wirkstoff gegen Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae sowie Escherichia coli und Staphylococcus aureus untersucht werden. ωN3-C6-Cer zeigt gute bakterizide Eigenschaften gegen Neisseria meningitidis und Neisseria gonorrhoeae, ohne dabei toxisch gegenüber den Wirtszellen zu sein. Die Ceramidanaloga αN3-C6-Cer, αN3-C16-Cer und ωN3-C16-Cer weisen keine antibakteriellen Eigenschaften auf, aber sie wurden effizient in die Membran der Neisseriae eingebaut und konnten ebenfalls erfolgreich bioorthogonal markiert werden. Des Weiteren zeigten hochauflösende dSTORM-Aufnahmen der Bakterien, im Gegensatz zu Humanzellen, eine homologe Verteilung der konjugierten Ceramide. Da Ceramide eine wichtige Rolle in der Infektionsbekämpfung spielen, sind die in dieser Arbeit synthetisierten azidmodifizierten Ceramide wertvolle Werkzeuge, um die Interaktion von Bakterien mit Humanzellen zu untersuchen. Außerdem konnte im Rahmen dieser Arbeit erfolgreich eine innovative Methode entwickelt werden, um alkinpräsentierende Linker auf die Oberfläche von Nunc Covalink 96 Microtiterplatten kovalent zu binden und die Alkine konnten anschließend mittels CuAAC mit den in dieser Arbeit synthetisierten azidfunktionalisierten Lipiden zu konjugiert werden. Ziel der Methode war es potentielle Moleküle für bakterizide Oberflächenmodifikationen zu identifizieren. Mittels solcher Oberflächenmodifikationen soll die Biofilmbildung in Endotrachealtuben verhindert, und damit die Entstehung von beatmungsassozierten Pneumonien unterbunden werden. Die lipidmodifizierten Microtiterplatten sollen zukünftig auch genutzt werden, um sphingolpidaffine Proteine aus Zelllysaten zu identifizieren. N2 - Sphingolipids play an essential role in the control of viral and bacterial infections[335-336], therefore sphingolipids and analogues shift into the focus of pharmaceutical research as active ingredients against various pathogens.[9] Also click chemistry is used for synthesis and screening of potential drugs.[224] The mode of action of sphingolipid based pharmaceuticals in viral and microbial pathogenesis is not yet fully understood. By using CuAAC[112-113] and their modern variants and alternatives – summarized in the term click chemistry – it is possible to minimise the structural alterations of biomolecules and still use them in fluorescence spectroscopy after labeling. [339-340] While modification of proteins[130], carbohydrates[341] and DNA[340] via click chemistry has been widely used in recent years, lipids have remained unaffected for a long time, especially sphingolipids.[342] In this Work biorthogonal functionalised sphingolipids and analogues are presented, that transfer the versatility of the click chemistry to the field of sphingolipids. Furthermore, the clickable lipid analogues allow a detailed view into the dynamic organisation of sphingolipids in infection processes and in addition their use as therapeutic agents or for the generation of antibacterial surface coatings were investigated. The synthesized azide modified sphingolipids and analogues were evaluated for the use in visualisation experiments and their antibacterial properties were evaluated within several cooperation projects. The ceramide derivatives were used to evaluate the influence of acylated chain length and azide position in regard to in vivo labeling with the fluorescence dye DBCO-Sulfo-Cy5 in jurkat cells.[211] Furthermore, ceramide dynamics during T-cell stimulation were investigated by labeling azide functionalised ceramides.[205] In this context visualisable ceramides are of particular interest due T-cell stimulation results in ASM-activation, which again releases ceramides. With the azide modified phytosphingosine derivative, an azide modified sphingolipid was labelled via CuAAC after incubation of arabidoopsis thailana seedlings for the first time[258] Furthermore, azide functionalised N-Oleoyl serinols were successfully incorporated within different cell types and selectively visualised by labelling. Colocalization studies with GFP-PKCζ and anti body labeling of ceramide as well as PKCζ proved to be ceramide mimicking lipid analogues Many natural sphingolipids show antibacterial behaviour, therefore the use of azide modified ceramides as active ingredients against Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae sowie Escherichia coli und Staphylococcus aureus were investigated in cooperation with Jérôme Becam ωN3-C6-Cer shows good bactericidal properties against Neisseria meningitidis and Neisseria gonorrhoeae without being toxic against host cells. The ceramide analogues αN3-C6-Cer, αN3-C16-Cer and ωN3-C16-Cer show no antibacterial properties, but they were also efficiently incorporated into the membrane of Neisseriae and can be used biorthogonal labelling. Furthermore, in contrast to human cells high resolution dSTORM-images show an evenly distribution of labelled ceramides in bacteria cells. Since ceramides play an important role in the fight against infections the ceramides synthesised in this work are valuable tools to investigate the interaction of bacteria with human cells. Also an innovative method was established within this thesis to modify the surface of Nunc Covalink 96 Wellplates with alkyne presenting linkers followed by the conjugation of the azide modified lipids presented in this work via CuAAC. This method is intended to be used for screening of potential molecules for antibacterial surface modifications. In the future this kind of surface modifications are expected to prevent the biofilm formation in endotracheal tubes and prohibit the formation of ventilator-associated pneumonia. In Addition the lipid modified microtiter plates are also intended to be used to identify sphingolipid affine proteins from cell lysate. KW - Click-Chemie KW - Sphingolipide KW - Lipidmembran KW - Sphingolipid KW - bioorthogonal Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-168091 ER - TY - THES A1 - Munzert, Stefanie Martina T1 - Coordination of dynamic metallosupramolecular polymers (MEPEs) T1 - Koordination von dynamischen metallosupramolekularen Polyelektrolyten (MEPE) N2 - Several transition metal ions, like Fe2+, Co2+, Ni2+, and Zn2+ complex to the ditopic ligand 1,4-bis(2,2’:6’,2’’-terpyridin-4’-yl)benzene. Due to the high association constant, metal ion induced self-assembly of Fe2+, Co2+, and Ni2+ leads to extended, rigid-rod like metallo-supramolecular coordination polyelectrolytes (MEPEs) even in aqueous solution. Here, the kinetics of coordination and the kinetics of growth of MEPEs are presented. The species in solutions are analyzed by stopped-flow fluorescence spectroscopy, light scattering, viscometry and cryogenic transmission electron microscopy. At near-stoichiometric amounts of the reactants, high molar masses are obtained, which follow the order Ni-MEPE ~ Co-MEPE < Fe-MEPE. Furthermore, a way is presented to adjust the average molar mass, chain-length and viscosity of MEPEs using the monotopic chain stopper 4’-(phenyl)-2,2’:6’,2’’-terpyridine. N2 - Verschiedene Übergangsmetallionen, wie Fe2+, Co2+, Ni2+ und Zn2+ komplexieren an den ditopen Liganden 1,4-Bis(2,2’:6’,2”-terpyridin-4’-yl)benzen. Aufgrund der hohen Bindungskonstanten, führt die metallinduzierte Selbstassemblierung von Fe2+, Co2+ und Ni2+ zu ausgedehnten, stäbchenförmigen metallosupramolekularen Polyelektrolyten (MEPE) in wässriger Lösung. In dieser Arbeit wird die Kinetik der Koordination sowie die Kinetik des Wachstums der MEPE aufgezeigt. Die Spezies in Lösung werden anhand von Stopped-flow-Fluoreszenzspektroskopie, Lichtstreuung, Viskosimetrie und Kryo-Transmittionselektronenmikroskopie analysiert. Bei nahezu stöchiometrischen Mengen der Reaktanden werden hohe molare Massen beobachtet. Dabei gilt: Ni-MEPE ~ Co-MEPE < Fe-MEPE. Außerdem wird ein Verfahren beschrieben, mit welchem die mittlere Molmasse, Kettenlänge und Viskosität der MEPE durch Nutzung des monotopen Kettenstoppers 4’-(Phenyl)-2,2’:6’,2’’-terpyridin eingestellt werden kann. KW - Supramolekulare Chemie KW - supramolecular chemistry KW - Polymere Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-160650 ER - TY - THES A1 - Kersting, Laura T1 - Prävalenz HIV-assoziierter neurokognitiver Störungen unter Patienten einer HIV- Ambulanz eines Referenzkrankenhauses in Tansania, HAND-1 Studie T1 - Prevalence of HIV associated neurocognitive disorders among patients attending a CTC clinic at a tertiary hospital in Tanzania – HAND1-Study N2 - Diese Arbeit beschäftigt sich mit HIV-assoziierten neurokognitiven Störungen unter besonderem Fokus auf Prävalenz und Ausmaß der Erkrankung in Tansania. In der CTC-Klinik des Bugando Medical Centres wurde eine neurokognitive Testbatterie implementiert. Diese wurde nach internationalen Standards entworfen und fragte u.a. Konzentrations- und Erinnerungsvermögen, Aufmerksamkeit sowie motorische Fähigkeiten ab. Die Teilnehmer wurden in drei Gruppen eingeteilt, eine HIV positive Gruppe unter antiviraler Therapie (n=101), eine HIV positive Gruppe ohne Therapie (n=88) und einer HIV negative Kontrollgruppe (n=62). Das Personal der CTC wurde geschult die Test durchzuführen. 55 (54,5%) der Teilnehmer der ersten Gruppe leiden an asymptomatischen neurokognitiven Einschränkungen. 38,6% weisen bereits milde Einschränkungen auf. In der Therapie-naiven Gruppe sind es deutlich weniger. Betrachtet man alle HIV positiven Teilnehmer der Studie, haben 67,2% bereits neurokognitive Einschränkungen. Es war noch keiner der Teilnehmer an einer HIV assoziierten Demenz erkrankt. Diese Zahlen demonstrieren, wie wichtig die Diagnostik zur Erkennung neurokognitiver Erkrankungen in Länder mit eingeschränkten Ressourcen ist. Die Studie hat gezeigt, dass das Integrieren einer solchen Testbatterie in den klinischen Alltag nicht schwierig ist. Im Bereich HIV/AIDS gibt es ein gut ausgebautes Netz an speziellen Kliniken, Hilfsgruppen, Aufklärungsprogrammen, Beratung und vielem mehr, das eventuell in Zukunft dazu beitragen könnte das Bewusstsein für diese Form von HIV-assoziierten Erkrankungen zu stärken (Freeman et. al. 2005) und neurokognitive Testbatterien als Routineuntersuchungen zu installieren, um Therapie und Betreuungsmöglichkeiten zu verbessern. N2 - 30 - 60% of people living with HIV / AIDS develop an HIV associated neurocognitive disorder. Patients are complaining about forgetfulness, poor concentration, difficulties in problem solving and reading, apathy, reduced spontaneity and withdrawal from society. Physical impairment can be seen by tremor, ataxia and balance difficulties. Although clinical experience shows that HIV associated neurocognitive deficits are common and often self reported by patients, the exact extend of the problem is unknown. The instruments used for a proper and reproducible assessment so far have not been available in Tanzania. Just recently psychometric testing has been introduced as an assessment tool at the CTC clinic of Bugando Medical Centre. This will allow a systematic examination and follow up of patients by non-invasive methods. This study aims to provide data on the prevalence of HAND in Tanzania KW - HIV KW - HIV-associated dementia KW - highly active antiretroviral treatment KW - HIV-associated neurocognitive disorders Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159210 ER - TY - THES A1 - Uthe, Henriette T1 - Analyse des Interaktoms des Mediatorkomplexes und seiner posttranslationalen Modifikationen in \(Saccharomyces\) \(Cerevisae\) mittels Massenspektrometrie T1 - Proteomic Analysis of the Mediator Complex Interactome and it´s posttranslational Modifications in \(Saccharomyces\) \(Cerevisae\) N2 - Eukaryotic messenger RNA (mRNA) synthesis catalyzed by the RNA Polymerase II is the central and critical process for the regulation of gene expression. Several decades of research unearthed many details about this essential process of high complexity and dynamic. The mediator complex turned out to be crucial for the regulation of Pol II mediated transcription, especially the process of initiation. It functions as an interface between the general transcription machinery and multiple DNA binding transcriptional regulators. Binding these regulators via its tail module and binding the polymerase II via its head module, the mediator forms a bridge between upstream activating sequences and the core promotor and initiates the assembling of the Pre-Initiation complex consisting of the polymerase II and the general transcription factors. However, particularly the last years of research suggest the mediator complex within many other functions including transcription elongation, gene looping and chromatin remodeling. Considering the facts, that the mediator (a) consist of 25 subunits, which are partially flexible associated, (b) shows a flexible intrinsic structure and (c) is highly and dynamically phosphorylated it becomes easy to imagineplausible that the mediator complex meets all this functions, by serving as a transcriptional platform. In context of this thesis, and it was possible to “illustrate” the mediator within its versatile tasks and functions by presenting the most comprehensive analysis of the Mediator complex interactome to date. By optimizing the conditions of cell lysis and co-immunoprecipitation it was possible to preserve even transient and labile protein-protein interactions. The use of metabolic labeling (15N) in the control experiment, allowed us to distinguish between specific and non-specific captured proteins. In combination with high performance mass spectrometry, more than 400 proteins and even complete protein complexes interacting with the mediator complex could be identified, naming RNA-Polymerase II, all general transcription factors the SAGA complex, chromatin remodeling complexes and highly acetylated histones. Furthermore, many candidates where identified playing a role in co-transcriptional processes of mRNA, such as splicing, mRNA-decapping, mRNA transport and decay. This analysis not only confirmed several interactions , already can be found in the literature, but furthermore provide clear evidence, that mediator complex interacts not only with the RNA-Polymerase II, but also with the RNA Polymerase I and III. Next to the high numbers of potential known and unknown interacting proteins, it could be shown, that the interactome is highly dynamic and sensitive to detergent. N2 - Die Synthese der mRNA durch die RNA-Polymerase II ist der zentrale und kritische Prozess im Rahmen der Transkriptionsregulation Protein-kodierender Gene. Viele Jahrzehnte der intensiven Erforschung brachten viele Details über diesen Mechanismus zu Tage, der von einer unglaublichen Komplexität und Dynamik geprägt ist. Dabei stellte sich heraus, dass der Mediatorkomplex eine zentrale Rolle bei der Regulation der Polymerase II-abhängigen Transkription spielt, im Besonderen der Initiation. In der Funktion einer Schnittstelle verknüpft er die allgemeine Transkriptionsmaschinerie mit den Gen- spezifischen Transkriptionsregulatoren. Durch die Interaktion des Schwanzmoduls mit diesen Regulatoren und der Interaktion des Kopfmoduls mit der Polymerase II verbindet er wie eine Brücke die oberhalb des Promotors liegenden Aktivatorsequenzen mit dem Kernpromotor und initiiert so die Ausbildung des Pre-Initiationskomplexes. Darüber hinaus mehren sich gerade in den letzten Jahren die Hinweise darauf, dass der Mediator auch noch an anderen Prozessen der Transkription beteiligt ist. Zu diesen gehören z.B. die Elongation, die Ausbildung von Genschlaufen oder auch der Umbau der Chromatinstruktur. In Anbetracht der Tatsachen, dass der Mediator (a) aus bis zu 25 Untereinheiten mit flexibler Zusammensetzung besteht, (b) eine flexible Struktur besitzt und (c) umfassend und dynamisch über posttranslationale Modifikationen modifiziert ist, erscheint es durchaus möglich, dass der Mediator all diese Funktionen ausfüllt und die Rolle einer allgemeinen Transkriptionsplattform einnimmt. Im Zusammenhang mit dieser Dissertationsschrift ist es gelungen, den Mediator innerhalb all dieser Funktionen „abzubilden“ und die bisher umfassendste Interaktomanalyse dieses Komplexes zu präsentieren. Durch die optimierten Bedingungen der Zelllyse und Co-Immunopräzipitation, gelang es auch transiente Interaktionspartner zu isolieren. Durch das metabolische Markieren der Wildtypkontrolle konnten außerdem unspezifische und spezifische Interaktionen eindeutig voneinander unterschieden werden. Über 400 Proteine wurden als signifikante Interaktionspartner des Mediators identifiziert. Viele dieser Proteine konnten als vollständige Komplexe zusammengefasst werden, z.B die RNA-Polymerase II, alle allgemeinen Transkriptionsfaktoren, der SAGA-Komplex, viele Komplexe des Chromatin Remodelings und stark acetylierte Histone. Viele weitere Interaktionspartner spielen zudem eine Rolle bei der co-transkriptionalen Prozessierung der mRNA, wie z.B dem Splicing, dem mRNA-decapping oder Abbau. Darüber hinaus gibt es starke Hinweise darauf, dass der Mediator auch mit der Polymerase I und III interagiert und an der ribosomalen Biogenese beteiligt ist. Weitere Analysen zeigten, dass das Interaktom zudem hochdynamisch ist KW - Mediator Komplex KW - Massenspektrometrie/Proteomics KW - Protein-Protein Interaktion KW - Metabolic Labeling KW - Proteomics Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162619 ER - TY - THES A1 - Zenk, Markus T1 - On Numerical Methods for Astrophysical Applications T1 - Über numerische Methoden für astrophysikalische Anwendungen N2 - Diese Arbeit befasst sich mit der Approximation der Lösungen von Modellen zur Beschreibung des Strömungsverhaltens in Atmosphären. Im Speziellen umfassen die hier behandelten Modelle die kompressiblen Euler Gleichungen der Gasdynamik mit einem Quellterm bezüglich der Gravitation und die Flachwassergleichungen mit einem nicht konstanten Bodenprofil. Verschiedene Methoden wurden bereits entwickelt um die Lösungen dieser Gleichungen zu approximieren. Im Speziellen geht diese Arbeit auf die Approximation von Lösungen nahe des Gleichgewichts und, im Falle der Euler Gleichungen, bei kleinen Mach Zahlen ein. Die meisten numerischen Methoden haben die Eigenschaft, dass die Qualität der Approximation sich mit der Anzahl der Freiheitsgrade verbessert. In der Praxis werden deswegen diese numerischen Methoden auf großen Computern implementiert um eine möglichst hohe Approximationsgüte zu erreichen. Jedoch sind auch manchmal diese großen Maschinen nicht ausreichend, um die gewünschte Qualität zu erreichen. Das Hauptaugenmerk dieser Arbeit ist darauf gerichtet, die Qualität der Approximation bei gleicher Anzahl von Freiheitsgrade zu verbessern. Diese Arbeit ist im Zusammenhang einer Kollaboration zwischen Prof. Klingenberg des Mathemaitschen Instituts in Würzburg und Prof. Röpke des Astrophysikalischen Instituts in Würzburg entstanden. Das Ziel dieser Kollaboration ist es, Methoden zur Berechnung von stellarer Atmosphären zu entwickeln. In dieser Arbeit werden vor allem zwei Problemstellungen behandelt. Die erste Problemstellung bezieht sich auf die akkurate Approximation des Quellterms, was zu den so genannten well-balanced Schemata führt. Diese erlauben genaue Approximationen von Lösungen nahe des Gleichgewichts. Die zweite Problemstellung bezieht sich auf die Approximation von Strömungen bei kleinen Mach Zahlen. Es ist bekannt, dass Lösungen der kompressiblen Euler Gleichungen zu Lösungen der inkompressiblen Euler Gleichungen konvergieren, wenn die Mach Zahl gegen null geht. Klassische numerische Schemata zeigen ein stark diffusives Verhalten bei kleinen Mach Zahlen. Das hier entwickelte Schema fällt in die Kategorie der asymptotic preserving Schematas, d.h. das numerische Schema ist auf einem diskrete Level kompatibel mit dem auf dem Kontinuum gezeigten verhalten. Zusätzlich wird gezeigt, dass die Diffusion des hier entwickelten Schemas unabhängig von der Mach Zahl ist. In Kapitel 3 wird ein HLL approximativer Riemann Löser für die Approximation der Lösungen der Flachwassergleichungen mit einem nicht konstanten Bodenprofil angewendet und ein well-balanced Schema entwickelt. Die meisten well-balanced Schemata für die Flachwassergleichungen behandeln nur den Fall eines Fluids im Ruhezustand, die so genannten Lake at Rest Lösungen. Hier wird ein Schema entwickelt, welches sich mit allen Gleichgewichten befasst. Zudem wird eine zweiter Ordnung Methode entwickelt, welche im Gegensatz zu anderen in der Literatur nicht auf einem iterativen Verfahren basiert. Numerische Experimente werden durchgeführt um die Vorteile des neuen Verfahrens zu zeigen. In Kapitel 4 wird ein Suliciu Relaxations Löser angepasst um die hydrostatischen Gleichgewichte der Euler Gleichungen mit einem Gravitationspotential aufzulösen. Die Gleichungen der hydrostatischen Gleichgewichte sind unterbestimmt und lassen deshalb keine Eindeutigen Lösungen zu. Es wird jedoch gezeigt, dass das neue Schema für eine große Klasse dieser Lösungen die well-balanced Eigenschaft besitzt. Für bestimmte Klassen werden Quadraturformeln zur Approximation des Quellterms entwickelt. Es wird auch gezeigt, dass das Schema robust, d.h. es erhält die Positivität der Masse und Energie, und stabil bezüglich der Entropieungleichung ist. Die numerischen Experimente konzentrieren sich vor allem auf den Einfluss der Quadraturformeln auf die well-balanced Eigenschaften. In Kapitel 5 wird ein Suliciu Relaxations Schema angepasst für Simulationen im Bereich kleiner Mach Zahlen. Es wird gezeigt, dass das neue Schema asymptotic preserving und die Diffusion kontrolliert ist. Zudem wird gezeigt, dass das Schema für bestimmte Parameter robust ist. Eine Stabilität wird aus einer Chapman-Enskog Analyse abgeleitet. Resultate numerische Experimente werden gezeigt um die Vorteile des neuen Verfahrens zu zeigen. In Kapitel 6 werden die Schemata aus den Kapiteln 4 und 5 kombiniert um das Verhalten des numerischen Schemas bei Flüssen mit kleiner Mach Zahl in durch die Gravitation geschichteten Atmosphären zu untersuchen. Es wird gezeigt, dass das Schema well-balanced ist. Die Robustheit und die Stabilität werden analog zu Kapitel 5 behandelt. Auch hier werden numerische Tests durchgeführt. Es zeigt sich, dass das neu entwickelte Schema in der Lage ist, die Dynamiken besser Aufzulösen als vor der Anpassung. Das Kapitel 7 beschäftigt sich mit der Entwicklung eines multidimensionalen Schemas basierend auf der Suliciu Relaxation. Jedoch ist die Arbeit an diesem Ansatz noch nicht beendet und numerische Resultate können nicht präsentiert werden. Es wird aufgezeigt, wo sich die Schwächen dieses Ansatzes befinden und weiterer Entwicklungsbedarf besteht. N2 - This work is concerned with the numerical approximation of solutions to models that are used to describe atmospheric or oceanographic flows. In particular, this work concen- trates on the approximation of the Shallow Water equations with bottom topography and the compressible Euler equations with a gravitational potential. Numerous methods have been developed to approximate solutions of these models. Of specific interest here are the approximations of near equilibrium solutions and, in the case of the Euler equations, the low Mach number flow regime. It is inherent in most of the numerical methods that the quality of the approximation increases with the number of degrees of freedom that are used. Therefore, these schemes are often run in parallel on big computers to achieve the best pos- sible approximation. However, even on those big machines, the desired accuracy can not be achieved by the given maximal number of degrees of freedom that these machines allow. The main focus in this work therefore lies in the development of numerical schemes that give better resolution of the resulting dynamics on the same number of degrees of freedom, compared to classical schemes. This work is the result of a cooperation of Prof. Klingenberg of the Institute of Mathe- matics in Wu¨rzburg and Prof. R¨opke of the Astrophysical Institute in Wu¨rzburg. The aim of this collaboration is the development of methods to compute stellar atmospheres. Two main challenges are tackled in this work. First, the accurate treatment of source terms in the numerical scheme. This leads to the so called well-balanced schemes. They allow for an accurate approximation of near equilibrium dynamics. The second challenge is the approx- imation of flows in the low Mach number regime. It is known that the compressible Euler equations tend towards the incompressible Euler equations when the Mach number tends to zero. Classical schemes often show excessive diffusion in that flow regime. The here devel- oped scheme falls into the category of an asymptotic preserving scheme, i.e. the numerical scheme reflects the behavior that is computed on the continuous equations. Moreover, it is shown that the diffusion of the numerical scheme is independent of the Mach number. In chapter 3, an HLL-type approximate Riemann solver is adapted for simulations of the Shallow Water equations with bottom topography to develop a well-balanced scheme. In the literature, most schemes only tackle the equilibria when the fluid is at rest, the so called Lake at rest solutions. Here a scheme is developed to accurately capture all the equilibria of the Shallow Water equations. Moreover, in contrast to other works, a second order extension is proposed, that does not rely on an iterative scheme inside the reconstruction procedure, leading to a more efficient scheme. In chapter 4, a Suliciu relaxation scheme is adapted for the resolution of hydrostatic equilibria of the Euler equations with a gravitational potential. The hydrostatic relations are underdetermined and therefore the solutions to that equations are not unique. However, the scheme is shown to be well-balanced for a wide class of hydrostatic equilibria. For specific classes, some quadrature rules are computed to ensure the exact well-balanced property. Moreover, the scheme is shown to be robust, i.e. it preserves the positivity of mass and energy, and stable with respect to the entropy. Numerical results are presented in order to investigate the impact of the different quadrature rules on the well-balanced property. In chapter 5, a Suliciu relaxation scheme is adapted for the simulations of low Mach number flows. The scheme is shown to be asymptotic preserving and not suffering from excessive diffusion in the low Mach number regime. Moreover, it is shown to be robust under certain parameter combinations and to be stable from an Chapman-Enskog analysis. Numerical results are presented in order to show the advantages of the new approach. In chapter 6, the schemes developed in the chapters 4 and 5 are combined in order to investigate the performance of the numerical scheme in the low Mach number regime in a gravitational stratified atmosphere. The scheme is shown the be well-balanced, robust and stable with respect to a Chapman-Enskog analysis. Numerical tests are presented to show the advantage of the newly proposed method over the classical scheme. In chapter 7, some remarks on an alternative way to tackle multidimensional simulations are presented. However no numerical simulations are performed and it is shown why further research on the suggested approach is necessary. KW - Strömung KW - Numerical Methods KW - Hyperbolic Partial Differential Equations KW - Well-Balanced KW - Asymptotic Preserving KW - Atmosphäre KW - Mathematisches Modell KW - PDE Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162669 ER - TY - THES A1 - Pörner, Frank T1 - Regularization Methods for Ill-Posed Optimal Control Problems T1 - Regularisierungsverfahren für schlecht gestellte Optimalsteuerungsprobleme N2 - This thesis deals with the construction and analysis of solution methods for a class of ill-posed optimal control problems involving elliptic partial differential equations as well as inequality constraints for the control and state variables. The objective functional is of tracking type, without any additional \(L^2\)-regularization terms. This makes the problem ill-posed and numerically challenging. We split this thesis in two parts. The first part deals with linear elliptic partial differential equations. In this case, the resulting solution operator of the partial differential equation is linear, making the objective functional linear-quadratic. To cope with additional control constraints we introduce and analyse an iterative regularization method based on Bregman distances. This method reduces to the proximal point method for a specific choice of the regularization functional. It turns out that this is an efficient method for the solution of ill-posed optimal control problems. We derive regularization error estimates under a regularity assumption which is a combination of a source condition and a structural assumption on the active sets. If additional state constraints are present we combine an augmented Lagrange approach with a Tikhonov regularization scheme to solve this problem. The second part deals with non-linear elliptic partial differential equations. This significantly increases the complexity of the optimal control as the associated solution operator of the partial differential equation is now non-linear. In order to regularize and solve this problem we apply a Tikhonov regularization method and analyse this problem with the help of a suitable second order condition. Regularization error estimates are again derived under a regularity assumption. These results are then extended to a sparsity promoting objective functional. N2 - Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Konstruktion und Analyse von Lösungsverfahren für schlecht gestellte Steuerungsprobleme. Die Nebenbedingungen sind in der Form von elliptischen partiellen Differentialgleichungen, sowie Ungleichungsrestriktionen für die Steuerung und den zugehörigen Zustand gegeben. Das Zielfunktional besteht aus einem Tracking-Type-Term ohne zusätzliche \(L^2\)-Regularisierungsterme. Dies führt dazu, dass das Optimalsteuerungsproblem schlecht gestellt ist, was die numerische Berechnung einer Lösung erschwert. Diese Arbeit ist in zwei Teile aufgeteilt. Der erste Teil beschäftigt sich mit linearen elliptischen partiellen Differentialgleichungen. In diesem Fall ist der zugehörige Lösungsoperator der partiellen Differentialgleichung linear und das Zielfunktional linear-quadratisch. Um die zusätzlichen Steuerungsrestriktionen zu behandeln, betrachten wir ein iteratives Verfahren welches auf einer Regularisierung mit Bregman-Abständen basiert. Für eine spezielle Wahl des Regularisierungsfunktionals vereinfacht sich dieses Verfahren zu dem Proximal-Point-Verfahren. Die Analyse des Verfahrens zeigt, dass es ein effizientes und gut geeignetes Verfahren ist, um schlecht gestellte Optimalsteuerungsprobleme zu lösen. Mithilfe einer Regularitätsannahme werden Konvergenzraten für den Regularisierungsfehler hergeleitet. Diese Regularitätsannahme ist eine Kombination einer Source-Condition sowie einer struktuellen Annahme an die aktiven Mengen. Wenn zusätzlich Zustandsrestriktionen vorhanden sind, wird zur Lösung eine Kombination aus dem Augmented Lagrange Ansatz sowie einer Tikhonov-Regularisierung angewendet. Der zweite Teil dieser Arbeit betrachtet nicht-lineare partielle Differentialgleichungen. Dies erhöht die Komplexität des Optimalsteuerungsproblem signifikant, da der Lösungsoperator der partiellen Differentialgleichung nun nicht-linear ist. Zur Lösung wird eine Tikhonov-Regularisierung betrachtet. Mithilfe einer geeigneten Bedingung zweiter Ordnung wird dieses Verfahren analysiert. Auch hier werden Konvergenzraten mithilfe einer Regularitätsannahme bestimmt. Anschließend werden diese Methoden auf ein Funktional mit einem zusätzlichen \(L^1\)-Term angewendet. N2 - Ill-posed optimization problems appear in a wide range of mathematical applications, and their numerical solution requires the use of appropriate regularization techniques. In order to understand these techniques, a thorough analysis is inevitable. The main subject of this book are quadratic optimal control problems subject to elliptic linear or semi-linear partial differential equations. Depending on the structure of the differential equation, different regularization techniques are employed, and their analysis leads to novel results such as rate of convergence estimates. KW - Optimale Steuerung KW - Regularisierung KW - Elliptische Differentialgleichung KW - optimal control KW - partial differential equation KW - Bregman distance KW - regularization KW - error estimate Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163153 SN - 978-3-95826-086-3 (Print) SN - 978-3-95826-087-0 (Online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-086-3, 26,90 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Namal, Imge T1 - Fabrication and Optical and Electronic Characterization of Conjugated Polymer-Stabilized Semiconducting Single-Wall Carbon Nanotubes in Dispersions and Thin Films T1 - Herstellung und Optische- und Elektronische- Charakterisierung von konjugierten Polymer-stabilisierten halbleitenden Kohlenstoffnanoröhren in Dispersionen und dünnen Filmen N2 - In order to shrink the size of semiconductor devices and improve their efficiency at the same time, silicon-based semiconductor devices have been engineered, until the material almost reaches its performance limits. As the candidate to be used next in semiconducting devices, single-wall carbon nanotubes show a great potential due to their promise of increased device efficiency and their high charge carrier mobilities in the nanometer size active areas. However, there are material based problems to overcome in order to imply SWNTs in the semiconductor devices. SWNTs tend to aggregate in bundles and it is not trivial to obtain an electronically or chirally homogeneous SWNT dispersion and when it is done, a homogeneous thin film needs to be produced with a technique that is practical, easy and scalable. This work was aimed to solve both of these problems. In the first part of this study, six different polymers, containing fluorene or carbazole as the rigid part and bipyridine, bithiophene or biphenyl as the accompanying copolymer unit, were used to selectively disperse semiconducting SWNTs. With the data obtained from absorption and photoluminescence spectroscopy of the corresponding dispersions, it was found out that the rigid part of the copolymer plays a primary role in determining its dispersion efficiency and electronic sorting ability. Within the two tested units, carbazole has a higher π electron density. Due to increased π−π interactions, carbazole containing copolymers have higher dispersion efficiency. However, the electronic sorting ability of fluorene containing polymers is superior. Chiral selection of the polymers in the dispersion is not directly foreseeable from the selection of backbone units. At the end, obtaining a monochiral dispersion is found to be highly dependent on the used raw material in combination to the preferred polymer. Next, one of the best performing polymers due to high chirality enrichment and electronic sorting ability was chosen in order to disperse SWNTs. Thin films of varying thickness between 18 ± 5 to 755o±o5 nm were prepared using vacuum filtration wet transfer method in order to analyze them optically and electronically. The scalability and efficiency of the integrated thin film production method were shown using optical, topographical and electronic measurements. The relative photoluminescence quantum yield of the radiative decay from the SWNT thin films was found to be constant for the thickness scale. Constant roughness on the film surface and linearly increasing concentration of SWNTs were also supporting the scalability of this thin film production method. Electronic measurements on bottom gate top contact transistors have shown an increasing charge carrier mobility for linear and saturation regimes. This was caused by the missing normalization of the mobility for the thickness of the active layer. This emphasizes the importance of considering this dimension for comparison of different field effect transistor mobilities. N2 - Um die Verkleinerung in Halbleiterbauelementen zu erreichen und gleichzeitig ihre Effizienz zu verbessern, wurden Halbleiterbauelemente auf Siliziumbasis entwickelt, bis das Material seine Leistungsgrenzen nahezu erreicht hat. Als zukünftiger Kandidat, der in halbleitenden Geräten Verwendung finden wird, zeigen einwandige Kohlenstoff−Nanoröhren ein großes Potenzial für eine erhöhte Geräteeffizienz. Grund dafür sind ihre hohen Ladungsträger−Mobilitäten in den ein paar Nanometergroßen aktiven Flächen. Allerdings gibt es materialbasierte Probleme zu überwinden um SWNTs in den Halbleiterbauelementen zu implizieren. SWNTs neigen dazu in Bündeln zu aggregieren. Eine Herausforderung ist zudem eine elektronische oder chiral homogene Kohlenstoffnanorohr−Dispersion zu erhalten. Ein weiteres Problem ist, aus diesen Kohlenstoffnanorohr−Dispersion einen homogenen Dünn−Film mit einer Technik herzustellen die praktisch, einfach und skalierbar ist. Diese Arbeit zielte darauf ab, diese beiden Probleme zu lösen. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden sechs verschiedene Polymere, die Fluoren oder Carbazol als starren Teil und Bipyridin, Bithiophen oder Biphenyl als begleitende Copolymereinheit enthielten, verwendet um selektiv halbleitende SWNTs zu dispergieren. Mit den aus der Absorptions− und Photolumineszenzspektroskopie erhaltenen Daten der entsprechenden Dispersionen wurde herausgefunden, dass der starre Teil des Copolymers eine primäre Rolle bei der Bestimmung seiner Dispersionseffizienz und der elektronischen Sortierfähigkeit spielt. Innerhalb der beiden getesteten Einheiten hat Carbazol eine höhere π−Elektronendichte. Aufgrund erhöhter π−π Wechselwirkungen haben Carbazol−haltige Copolymere eine höhere Dispersionseffizienz. Die elektronische Selektivität von fluorenhaltigen Polymeren ist gegenüber Carbazol enthaltenden Polymeren höher. Die chirale Selektivität der Polymere in der Dispersion ist nicht direkt vor der Auswahl der Grundgerüsteinheiten vorhersehbar. Am Ende wird das Erhalten einer monochiralen Dispersion im hohen Maße von den verwendeten Rohmaterialien in Kombination mit dem bevorzugten Polymer abhängig gemacht. Im nächsten Schritt wurde ein Polymer ausgewählt der durch eine hohe Chiralitätanreicherung besticht und zudem eine gute elektronische Sortierfähigkeit besitzt, um SWNTs zu dispergieren. Dünnfilme unterschiedlicher Dicke, zwischen 18 ± 5 bis 755 ± 5 nm, wurden unter der Verwendung eines Vakuumfiltrations−Nassübertragungsverfahrens hergestellt um sie daraufhin optisch und elektronisch zu analysieren. Die Skalierbarkeit und Effizienz des integrierten Dünnschichtherstellungsverfahrens wurde anhand optischer, topographischer und elektronischer Messungen gezeigt. Die relative Photolumineszenzquantenausbeute des Strahlungsabfalls aus den SWNT−Dünnfilmen wurde für den Dickenmaßstab konstant gehalten. Eine konstante Rauigkeit auf der Filmoberfläche und eine linear zunehmende Konzentration von SWNTs unterstützten auch die Skalierbarkeit dieses Dünnfilmherstellungsverfahrens. Elektronische Messungen am „bottom gate – top contact Transistoren“ zeigten eine zunehmende Ladungsträgermobilität für Linear− und Sättigungsregionen. Dies wurde durch die fehlende Normalisierung der Ladungsträgermobilität für die Dicke der aktiven Schicht verursacht. Betrachtet man die Wichtigkeit, diese Dimension für den Vergleich verschiedener Feldeffekttransistor− Mobilitäten zu betrachten, so deutet diese Feststellung auch darauf hin, dass es eine Skalierung in der Dicke in Bezug auf die berechneten Mobilitäten für die Feldeffekttransistoren gibt. KW - single-wall carbon nanotubes KW - semiconductor devices KW - optical spectroscopy KW - polymer KW - Field effect transistor KW - Feldeffekttransistor KW - Optische Spektroskopie KW - Polymere KW - Halbleiter KW - Kohlenstoff-Nanoröhre Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162393 ER - TY - THES A1 - Reefschläger, Lennart Gunnar T1 - Expressionsanalysen monoaminerger Kandidatengene bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung und Autismusspektrumsstörung T1 - Expression analysis of monoaminergic candidate genes in ADHD and ASS N2 - Objectives. In absence of objective clinical characteristics the identification of peripheral biomarkers in neuropsychiatric disorders is highly relevant for the diagnostic process and an individualized therapy. We analyzed mRNA-expression of monoaminergic candidate genes (DRD4, DRD5, TPH1) in peripheral tissue of patients with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorders (ASD), highly comorbid with ADHD, searching for possible molecular markers for these disorders. Methods. mRNA was obtained from children and adolescents with ADHD (n = 51) and ASD (n = 26), diagnosed according to ICD-10 criteria, as well as healthy controls (n = 39). mRNA expression was determined via quantitative realtime PCR (qRT-PCR) from whole blood cells. Results. The concentrations of DRD4-mRNA in the whole blood were significantly lower in ADHD and ASD children (19 of 26 comorbid with ADHD) compared to healthy controls. ASD patients revealed a significantly decreased DRD5 mRNA expression in comparison to the two other groups. Conclusions. Alterations in mRNA expression patterns provide further evidence for a relevant effect of the respective candidate genes in the pathophysiology of ADHD. Given their potential as biomarkers mRNA expression patterns may be useful tools in (differential-) diagnostic procedures of ADHD and ASD. Future studies may determine the sensitivity and specificity of these putative biomarkers in larger samples including further neuropsychiatric diagnoses. N2 - Die Genese der neuropsychiatrischen Entwicklungsstörung ADHS ist multifaktoriell, die Pathophysiologie jedoch noch nicht vollständig geklärt. Eine zentrale Rolle scheint eine Dysregulation des Monoaminmetabolismus zu spielen. Dies geht aus zahlreichen tierexperimentellen, bildgebenden und molekulargenetischen Studien hervor. In diesem Kontext werden verschiedene Kandidatengene genannt, die für eine Dysregulation des zentralen Monoaminstoffwechsels mitverantwortlich gemacht werden. In molekulargenetischen Studien wurden dabei mehrfach Polymorphismen von DRD4 und DRD5 sowie TPH1 in Assoziation mit ADHS-Symptomatik identifiziert. Gegenstand der vorliegenden Arbeit war es, die mRNA-Expression dieser Kandidatengene in Vollblut bei Patienten mit ADHS sowie Patienten mit ASS als weiterer, häufig komorbider neuropsychiatrischer Entwicklungsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden zu analysieren. Zudem sollte ein möglicher Einfluss durch bestehende Medikation respektive durch die Kovariaten Alter, Geschlecht und Intelligenz ermittelt werden. Weiterhin war es Ziel dieser Arbeit zu prüfen, ob die erhobenen mRNA-Expressionsbefunde die untersuchten monoaminergen Gene als mögliche Kandidaten für „periphere Marker“ der ADHS stützen. Es zeigte sich eine signifikant geringere mRNA-Expression von DRD4 in der Gruppe der Kinder und Jugendlichen mit ADHS und ASS im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Die DRD5-mRNA-Expression war bei der Gruppe autistischer Patienten im Vergleich zu den anderen Gruppen signifikant verringert. Bezüglich der Expression von TPH1 ließen sich keine Expressionsunterschiede feststellen. Ebenso ließen sich keine modulierenden Effekte durch Medikation, Alter, Geschlecht und Intelligenzniveau nachweisen. Die Kriterien für den Einsatz allein der genannten Expressionsbefunde als mögliche Krankheitsmarker der ADHS wurden nicht erfüllt. In dieser Arbeit wurde jedoch erstmalig eine veränderte mRNA-Expression dopaminerger Kandidatengene bei Patienten mit ADHS sowie autistischen Patienten in peripherem Gewebe nachgewiesen. Dieses Ergebnis untermauert die bisher vermutete Hypothese einer zentralen Dysregulation des Monoaminstoffwechsels bei den neuropsychiatrischen Entwicklungsstörungen ADHS und ASS. Weitere Studien mit einer größeren Probandenanzahl unter Einbezug phänotypisch ähnlicher psychiatrischer Störungsbilder sind für eine Ergänzung und Verifizierung der Ergebnisse notwendig. KW - mRNA expression KW - attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) KW - autism spectrum disorder (ASD) KW - dopamine receptor D4 KW - D5 (DRD4, DRD5) Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162371 ER - TY - THES A1 - Schmidt, Brigitte T1 - Veränderungen von Angstsensitivität und allgemeiner Selbstwirksamkeit bei der Therapie der Panikstörung T1 - Changes of anxiety sensitivity and General self-efficacy after therapy of panic disorder N2 - In einer Studie mit 60 Patienten mit Panikstörung und einer aus 60 gesunden Probanden bestehenden Kontrollgruppe wurde eine standardisierte kognitive Verhaltenstherapie mit Psychoedukation und Expositionsübungen durchgeführt. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurde mittels Fragebögen die Angstsensitivität (ASI) und allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung (GSE) gemessen. Weiterhin wurden Daten zu angstbezogenen Kognitionen (ACQ) und die Anzahl der Panikattacken pro Woche erhoben. Patienten mit Panikstörung wiesen zu Beginn eine niedrigere allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung und eine höhere Angstsensitivität auf als gesunde Probanden. Nach der Psychoedukation kam es zu einer Reduktion der Angstsensitivität, nach der Exposition zu einem Anstieg der Selbstwirksamkeitserwartung bei der Patientengruppe. Die Patientengruppe erreichte außerdem einen Rückgang der angstbezogenen Kognitionen. Die Anzahl der Panikattacken veränderte sich nicht signifikant. Die Veränderung von mit der GSE-Skala gemessener Selbstwirksamkeitserwartung durch standardisierte kognitive Verhaltenstherapie bei Panikstörung wurde in der vorliegenden Studie erstmals beschrieben. Es wurde gezeigt, dass durch eine standardisierte kognitive Verhaltenstherapie bei Patienten mit Panikstörung neben einer Reduktion der Angstsensitivität nicht nur, wie bereits bekannt, die panikbezogene Selbstwirksamkeitserwartung gesteigert werden kann, sondern auch die allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung. Die Veränderungen wurden außerdem hinsichtlich des Angstsensitivitäts-Responderstatus untersucht. Patienten, die bezüglich der Angstsensitivität mehr als 50 % Verbesserung zeigten (ASI-Responder), zeigten nach der Therapie keinen signifikanten Unterschied mehr zu den Werten von Angstsensitivität, allgemeiner Selbstwirksamkeitserwartung und angstbezogenen Kognitionen der Kontrollgruppe. Bei den ASI-Respondern fanden der signifikante Anstieg des GSE-Werts und der Rückgang des ACQ-Werts bereits nach der Psychoedukation statt. In zukünftigen Studien sollten Unterschiede zwischen ASI-Respondern und ASI-Non-Respondern sowie weitere Maßnahmen zur Reduktion von Angstsensitivität und zur Stärkung der Selbstwirksamkeitserwartung mit dem Ziel der Prävention und Therapie von Angsterkrankungen untersucht werden. N2 - In this study, 60 patients with panic disorder underwent standardized cognitive-behavioral therapy including psychoeducation and exposure exercises and were compared with 60 healthy controls. Anxiety sensitivity (ASI) and general self-efficacy (GSE) were measured at several times, as well as agoraphobic cognitions (ACQ) and the number of panic attacks per week. Compared to controls, patients with panic disorder had a lower self-efficacy and a higher anxiety sensitivity at baseline. After psychoeducation, anxiety sensitivity decreased, after exposure exercises general self-efficacy increased in patients. Agoraphobic cognitions were also reduced. There was no significant effect on the number of panic attacks. Changes in general self-efficacy, measured with the GSE-scale, after cognitive-behavioral therapy in patients with panic disorder were described for the first time in this study. It was shown, that a standardized cognitive-behavioral therapy increases not only, as already known, panic-related self-efficacy, but also general self-efficacy. Changes were further examined considering the response-status in anxiety sensitivity. After therapy, there was no difference in anxiety sensitivity, general self-efficacy and agoraphobic cognitions between patients who reached more than 50 % improvement in anxiety sensitivity (ASI-responders) and controls. ASI-responders already showed a significant improvement in GSE and ACQ after psychoeducation. Future investigation should examine the differences between ASI-responders and ASI-non-responders, as well as further methods to reduce anxiety sensitivity and increase self-efficacy aiming at prevention and therapy of anxiety diseases. KW - Angststörung KW - Selbstwirksamkeit KW - Panikstörung KW - Angstsensitivität Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163055 ER - TY - THES A1 - Pirner, Marlies T1 - Kinetic modelling of gas mixtures T1 - Kinetische Modellierung von Gasgemischen N2 - This book deals with the kinetic modelling of gas mixtures. It extends the existing literature in mathematics for one species of gas to the case of gasmixtures. This is more realistic in applications. Thepresentedmodel for gas mixtures is proven to be consistentmeaning it satisfies theconservation laws, it admitsanentropy and an equilibriumstate. Furthermore, we can guarantee the existence, uniqueness and positivity of solutions. Moreover, the model is used for different applications, for example inplasma physics, for fluids with a small deviation from equilibrium and in the case of polyatomic gases. N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Modellierung von Gasgemischen mittels einer kinetischen Beschreibung. Es werden Grundlagen über die Boltzmanngleichung für Gasgemische und die BGK-Aproximation präsentiert. Insbesondere wird auf deren Erweiterung auf Gasgemische eingegangen. Es wird ein Gasgemisch bestehend aus zwei Sorten von Gasen ohne chemische Reaktionen betrachtet. Das Gemisch wird mittels eines Systems kinetischer BGK-Gleichungen modelliert, welches je zwei Wechselwirkungsterme enthält, die den Impuls- und Energieaustausch berücksichtigen. Das hier vorgestellte Modell enthält einige von Physikern und Ingenieuren vorgeschlagene Modelle als Spezialfälle. Es wird gezeigt, dass das hier vorgeschlagene Modell die wesentlichen physikalischen Eigenschaften, wie Erhaltungseigenschaften, Positivität aller Temperaturen, das H-Theorem und Maxwellverteilungen im Gleichgewicht, erfüllt. Des Weiteren können die üblichen makroskopischen Gleichungen daraus hergeleitet werden. In der Literatur gibt es ein weiteres vorgeschlagenes Modell für Gasgemische mit nur einem Wechselwirkungsterm von Andries, Aoki und Perthame. In dieser Arbeit werden die Vorteile dieses Modells aus der Literatur und des hier vorgeschlagenen Modells diskutiert. Es wird die Nützlichkeit des hier vorgeschlagenen Modells illustriert, indem es dazu benutzt wird eine unbekannte Funktion in dem makroskopischen Modell für Gasgemische von Dellacherie herzuleiten. Des Weiteren wird für jedes dieser beiden Modelle Existenz, Eindeutigkeit und Positivität der Lösungen gezeigt. Dann wird das hier vorgeschlagene Modell auf bestimmte physikalische Situationen angewandt: auf Elektronen und Ionen in einem Plasma, auf ein Gasgemisch, welches sich nicht im Gleichgewicht befindet und ein Gasgemisch bestehend aus Molekülen mit zusätzlichen inneren Freiheitsgraden. Als erste Anwendung wird das Modell für geladene Teilchen erweitert und auf ein Gemisch aus Elektronen und Ionen angewandt, welches sich teilweise im Gleichgewicht befindet, teilweise nicht. Man findet solch eine Konstellation zum Beispiel bei der Fusion in einem Tokamak. Das Modell, welches hier vorgestellt wird, wird hier benutzt, da es die Wechselwirkungen zwischen Teilchen von der gleichen Sorte und Wechselwirkungen zwischen Teilchen verschiedener Sorten separiert. Dann wird ein neues Modell mithilfe der Mikro-Makro-Zerlegung hergeleitet, welches numerisch in einem Regime angewandt wird, in dem Gase teilweise im Gleichgewicht sind, teilweise nicht. Es werden theoretische Ergebnisse vorgestellt, zum einen Konvergenzraten gegen das Gleichgewicht im räumlich homogenen Fall, zum anderen die Landau-Dämpfung für Gasgemische, um sie mit Ergebnissen aus numerischen Simulationen vergleichen zu können. Als zweite Anwendung wird ein Gasgemisch betrachtet, welches eine Abweichung vom Gleichgewichtszustand hat und makroskopisch mithilfe der Navier-Stokes-Gleichungen beschrieben wird. In dieser makroskopischen Beschreibung erwartet man vier physikalische Größen, die das physikalische Verhalten eines Gases beschreiben, den Diffusionskoeffizienten, den Viskositätskoeffizienten, die Wärmeleitfähigkeit und den thermischen Diffusionsparameter. Es wird eine Chapman-Enskog-Entwicklung des hier vorgestellten Modells durchgeführt, um drei dieser vier physikalischen Größen zu bestimmen. Zusatzlich werden mehrere mögliche Erweiterungen zu einem ES-BGK-Modell für Gasgemische vorgeschlagen um die vierte physikalische Größe zu bestimmen. Es wird eine Erweiterung präsentiert, die möglichst einfach gehalten ist, eine intuitive Erweiterung, die den Fall einer Gassorte ähnelt und eine Erweiterung, die die physikalische Motivation des Physikers Holway, der das ES-BGK-Modell erfunden hat, berücksichtigt. Es wird gezeigt, dass die Erweiterungen die Erhaltungseigenschaften erfüllen, alle Temperaturen positiv sind und das H-Theorem erfüllt ist. Als dritte Anwendung wird das hier vorgestellte Modell zu einem Modell für Moleküle mit zusätzlichen inneren Freiheitsgraden erweitert. Die zwei Gassorten dürfen dabei eine unterschiedliche Anzahl an inneren Freiheitsgraden haben und werden beschrieben durch ein System von kinetischen ES-BGK-Gleichungen. Es wird gezeigt, dass das Modell die Erhaltungseigenschaften erfülllt, dass alle Temperaturen positiv sind und dass das H-Theorem erfüllt ist. Für numerische Zwecke wird die Chu-Reduktion angewandt um die Komplexität des Modells zu reduzieren und eine Anwendung gezeigt, bei dem eine Gassorte keine inneren Freiheitsgrade hat und die andere Sorte zwei Rotationsfreiheitsgrade besitzt. Als letztes wird der Grenzwert des hier vorgestellten Modells zu den dissipativen Eulergleichungen bewiesen. N2 - The present thesis considers the modelling of gas mixtures via a kinetic description. Fundamentals about the Boltzmann equation for gas mixtures and the BGK approximation are presented. Especially, issues in extending these models to gas mixtures are discussed. A non-reactive two component gas mixture is considered. The two species mixture is modelled by a system of kinetic BGK equations featuring two interaction terms to account for momentum and energy transfer between the two species. The model presented here contains several models from physicists and engineers as special cases. Consistency of this model is proven: conservation properties, positivity of all temperatures and the H-theorem. The form in global equilibrium as Maxwell distributions is specified. Moreover, the usual macroscopic conservation laws can be derived. In the literature, there is another type of BGK model for gas mixtures developed by Andries, Aoki and Perthame, which contains only one interaction term. In this thesis, the advantages of these two types of models are discussed and the usefulness of the model presented here is shown by using this model to determine an unknown function in the energy exchange of the macroscopic equations for gas mixtures described in the literature by Dellacherie. In addition, for each of the two models existence and uniqueness of mild solutions is shown. Moreover, positivity of classical solutions is proven. Then, the model presented here is applied to three physical applications: a plasma consisting of ions and electrons, a gas mixture which deviates from equilibrium and a gas mixture consisting of polyatomic molecules. First, the model is extended to a model for charged particles. Then, the equations of magnetohydrodynamics are derived from this model. Next, we want to apply this extended model to a mixture of ions and electrons in a special physical constellation which can be found for example in a Tokamak. The mixture is partly in equilibrium in some regions, in some regions it deviates from equilibrium. The model presented in this thesis is taken for this purpose, since it has the advantage to separate the intra and interspecies interactions. Then, a new model based on a micro-macro decomposition is proposed in order to capture the physical regime of being partly in equilibrium, partly not. Theoretical results are presented, convergence rates to equilibrium in the space-homogeneous case and the Landau damping for mixtures, in order to compare it with numerical results. Second, the model presented here is applied to a gas mixture which deviates from equilibrium such that it is described by Navier-Stokes equations on the macroscopic level. In this macroscopic description it is expected that four physical coefficients will show up, characterizing the physical behaviour of the gases, namely the diffusion coefficient, the viscosity coefficient, the heat conductivity and the thermal diffusion parameter. A Chapman-Enskog expansion of the model presented here is performed in order to capture three of these four physical coefficients. In addition, several possible extensions to an ellipsoidal statistical model for gas mixtures are proposed in order to capture the fourth coefficient. Three extensions are proposed: An extension which is as simple as possible, an intuitive extension copying the one species case and an extension which takes into account the physical motivation of the physicist Holway who invented the ellipsoidal statistical model for one species. Consistency of the extended models like conservation properties, positivity of all temperatures and the H-theorem are proven. The shape of global Maxwell distributions in equilibrium are specified. Third, the model presented here is applied to polyatomic molecules. A multi component gas mixture with translational and internal energy degrees of freedom is considered. The two species are allowed to have different degrees of freedom in internal energy and are modelled by a system of kinetic ellipsoidal statistical equations. Consistency of this model is shown: conservation properties, positivity of the temperature, H-theorem and the form of Maxwell distributions in equilibrium. For numerical purposes the Chu reduction is applied to the developed model for polyatomic gases to reduce the complexity of the model and an application for a gas consisting of a mono-atomic and a diatomic gas is given. Last, the limit from the model presented here to the dissipative Euler equations for gas mixtures is proven. KW - Polyatomare Verbindungen KW - Gasgemisch KW - Transportkoeffizient KW - Plasma KW - multi-fluid mixture KW - kinetic description of gases KW - entropy inequality KW - transport coefficients KW - Modellierung KW - well posedness KW - plasma modelling KW - polyatomic molecules KW - hydrodynamic limits Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161077 SN - 978-3-95826-080-1 (Print) SN - 978-3-95826-081-8 (Online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-080-1, 27,80 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Gador, Eva T1 - Strategies to improve the biological performance of protein therapeutics T1 - Strategien zur Verbesserung der biologischen Wirkung von Proteintherapeutika N2 - During the last decades the number of biologics increased dramatically and several biopharmaceutical drugs such as peptides, therapeutic proteins, hormones, enzymes, vaccines, monoclonal antibodies and antibody-drug conjugates conquered the market. Moreover, administration and local delivery of growth factors has gained substantial importance in the field of tissue engineering. Despite progress that has been made over the last decades formulation and delivery of therapeutic proteins is still a challenge. Thus, we worked on formulation and delivery strategies of therapeutic proteins to improve their biological performance. Phase I of this work deals with protein stability with the main focus on a liquid protein formulation of the dimeric fusion protein PR-15, a lesion specific platelet adhesion inhibitor. In order to develop an adequate formulation ensuring the stability and bioactivity of PR-15 during storage at 4 °C, a pH screening, a forced degradation and a Design of Experiments (DoE) was performed. First the stability and bioactivity of PR-15 in 50 mM histidine buffer in relation to pH was evaluated in a short-term storage stability study at 25 °C and 40 °C for 4 and 8 weeks using different analytical methods. Additionally, potential degradation pathways of PR-15 were investigated under stressed conditions such as heat treatment, acidic or basic pH, freeze-thaw cycles, light exposure, induced oxidation and induced deamidation during the forced degradation study. Moreover, we were able to identify the main degradation product of PR-15 by performing LC/ESI-MS analysis. Further optimization of the injectable PR 15 formulation concerning pH, the choice of buffer and the addition of excipients was studied in the following DoE and finally an optimal PR-15 formulation was found. The growth factors BMP-2, IGF-I and TGF-β3 were selected for the differentiation of stem cells for tissue engineering of cartilage and bone in order to prepare multifunctionalized osteochondral implants for the regeneration of cartilage defects. Silk fibroin (SF) was chosen as biomaterial because of its biocompatibility, mechanical properties and its opportunity for biofunctionalization. Ideal geometry of SF scaffolds with optimal porosity was found in order to generate both tissues on one scaffold. The growth factors BMP-2 and IGF-I were modified to allow spatially restricted covalent immobilization on the generated porous SF scaffolds. In order to perform site-directed covalent coupling by the usage of click chemistry on two opposite sides of the scaffold, we genetically engineered BMP-2 (not shown in this work; performed by Barbara Tabisz) and IGF-I for the introduction of alkyne or azide bearing artificial amino acids. TGF β3 was immobilized to beads through common EDC/NHS chemistry requiring no modification and distributed in the pores of the entire scaffold. For this reason protein modification, protein engineering, protein immobilization and bioconjugation are investigated in phase II. Beside the synthesis the focus was on the characterization of such modified proteins and its conjugates. The field of protein engineering offers a wide range of possibilities to modify existing proteins or to design new proteins with prolonged serum half-life, increased conformational stability or improved release rates according to their clinical use. Site-directed click chemistry and non-site-directed EDC/NHS chemistry were used for bioconjugation and protein immobilization with the aim to underline the preferences of site-directed coupling. We chose three strategies for the incorporation of alkyne or azide functionality for the performance of click reaction into the protein of interest: diazonium coupling reaction, PEGylation and genetic engineering. Azido groups were successfully introduced into SF by implementation of diazonium coupling and alkyne, amino or acid functionality was incorporated into FGF-2 as model protein by means of thiol PEGylation. The proper folding of FGF-2 after PEGylation was assessed by fluorescence spectroscopy, WST-1 proliferation assay ensured moderate bioactivity and the purity of PEGylated FGF-2 samples was monitored with RP-HPLC. Moreover, the modification of native FGF-2 with 10 kDa PEG chains resulted in enhanced thermal stability. Additionally, we genetically engineered one IGF-I mutant by incorporating the unnatural amino acid propargyl-L-lysine (plk) at position 65 into the IGF-I amino acid sequence and were able to express hardly verifiable amounts of plk-IGF-I. Consequently, plk-IGF-I expression has to be further optimized in future studies in order to generate plk-IGF-I with higher yields. Bioconjugation of PEGylated FGF-2 with functionalized silk was performed in solution and was successful for click as well as EDC/NHS chemistry. However, substantial amounts of unreacted PEG-FGF-2 were adsorbed to SF and could not be removed from the reaction mixture making it impossible to expose the advantages of click chemistry in relation to EDC/NHS chemistry. The immobilization of PEG-FGF-2 to microspheres was a trial to increase product yield and to remove unreacted PEG-FGF-2 from reaction mixture. Bound PEG-FGF-2 was visualized by fluorescence imaging or flow cytometry and bioactivity was assessed by analysis of the proliferation of NIH 3T3 cells. However, immobilization on beads raised the same issue as in solution: adsorption caused by electrostatic interactions of positively charged FGF-2 and negatively charged SF or beads. Finally, we were not able to prove superiority of site-directed click chemistry over non-site-directed EDC/NHS. The skills and knowledge in protein immobilization as well as protein characterization acquired during phase II helped us in phase III to engineer cartilage tissue in biofunctionalized SF scaffolds. The approach of covalent immobilization of the required growth factors is relevant because of their short in vivo half-lives and aimed at controlling their bioavailability. So TGF-β3 was covalently coupled by means of EDC/NHS chemistry to biocompatible and biostable PMMA beads. Herein, we directly compared bioactivity of covalently coupled and adsorbed TGF-β3. During the so-called luciferase assay bioactivity of covalent coupled as well as adsorbed TGF-β3 on PMMA beads was ensured. In order to investigate the real influence of EDC/NHS chemistry on TGF-β3’s bioactivity, the amount of immobilized TGF-β3 on PMMA beads was determined. Therefore, an ELISA method was established. The assessment of total amount of TGF-β3 immobilized on the PMMA beads allowed as to calculate coupling efficiency. A significantly higher coupling efficiency was determined for the coupling of TGF-β3 via EDC/NHS chemistry compared to the reaction without coupling reagents indicating a small amount of adsorbed TGF-β3. These results provide opportunity to determine the consequence of coupling by means of EDC/NHS chemistry for TGF β3 bioactivity. At first sight, no statistically significant difference between covalent immobilized and adsorbed TGF-β3 was observed regarding relative luciferase activities. But during comparison of total and active amount of TGF-β3 on PMMA beads detected by ELISA or luciferase assay, respectively, a decrease of TGF-β3’s bioactivity became apparent. Nevertheless, immobilized TGF β3 was further investigated in combination with SF scaffolds in order to drive BMSCs to the chondrogenic lineage. According to the results obtained through histological and immunohistochemical studies, biochemical assays as well as qRT-PCR of gene expression from BMSCs after 21 days in culture immobilized TGF-β3 was able to engineer cartilage tissue. These findings support the thesis that local presentation of TGF β3 is superior towards exogenous TGF β3 for the development of hyaline cartilage. Furthermore, we conclude that covalent immobilized TGF β3 is not only superior towards exogenously supplemented TGF-β3 but also superior towards adsorbed TGF-β3 for articular hyaline cartilage tissue engineering. Diffusion processes were inhibited through covalent immobilization of TGF-β3 to PMMA beads and thereby a stable and consistent TGF-β3 concentration was maintained in the target area. With the knowledge acquired during phase II and III as well as during the studies of Barbara Tabisz concerning the expression and purification of plk-BMP-2 we made considerable progress towards the formation of multifunctionalized osteochondral implants for the regeneration of cartilage defects. However, further studies are required for the translation of these insights into the development of multifunctionalized osteochondral SF scaffolds. N2 - In den letzten Jahrzehnten stieg die Zahl der Biologika dramatisch an und mehrere biopharmazeutische Arzneimittel wie Peptide, therapeutische Proteine, Hormone, Enzyme, Impfstoffe, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate eroberten den Markt. Darüber hinaus hat die Applikation und lokale Verabreichung von Wachstumsfaktoren im Bereich des Tissue Engineerings eine wesentliche Bedeutung erlangt. Trotz der in den letzten Jahrzehnten erzielten Fortschritte ist die Formulierung und Verabreichung therapeutischer Proteine noch immer eine Herausforderung. Daher haben wir uns in dieser Arbeit mit der Formulierung und Verabreichung therapeutischer Proteine beschäftigt und Strategien entwickelt, um deren biologische Wirkung zu verbessern. In Phase I dieser Arbeit konzentrieren wir uns auf die Stabilität des dimeren Fusionsproteins PR 15, einem Inhibitor der Adhäsion von Plättchen an arterielle Gefäßläsionen. Um eine geeignete flüssige Formulierung zu entwickeln, welche die Stabilität und Bioaktivität von PR-15 während der Lagerung bei 4 °C sicherstellt, wurde ein pH Screening, eine Forced Degradation Studie und ein Design of Experiments (DoE) durchgeführt. Zuerst wurde die Stabilität und Bioaktivität von PR-15 bei verschiedenen pH Werten in 50 mM Histidinpuffer in einer Kurzzeitstabilitätsstudie bei 25 °C und 40 °C nach 4 und 8 Wochen mit Hilfe verschiedener analytischer Methoden beobachtet. Des Weiteren wurden mögliche Abbauwege von PR-15 unter Stressbedingungen wie erhöhter Temperatur, saurem oder basischem pH-Wert, Einfrier-Auftau-Zyklen, Lichteinwirkung, induzierter Oxidation sowie induzierter Deamidierung während der Forced Degradation Studie untersucht. Darüber hinaus konnten wir das Hauptabbauprodukt von PR-15 durch LC/ESI-MS Analysen identifizieren. Im folgenden DoE wurde die injizierbare PR-15 Formulierung weiter optimiert und bezüglich pH, der Wahl des Puffers sowie der Zugabe von Hilfsstoffen analysiert, bis letztendlich eine optimale PR 15-Formulierung gefunden wurde. Die Wachstumsfaktoren BMP-2, IGF-I und TGF-β3 wurden zur Differenzierung von Stammzellen für das Tissue Engineering von Knochen und Knorpel ausgewählt, um multifunktionalisierte osteochondrale Implantate zur Regeneration von Knorpeldefekten herzustellen. Seidenfibroin (SF) wurde aufgrund seiner Biokompatibilität, seiner mechanischen Eigenschaften und seiner Möglichkeiten zur Biofunktionalisierung als Biomaterial gewählt. Zuerst wurden SF-Scaffolds mit idealer Geometrie und optimaler Porosität erzeugt, um sowohl Knochen also auch Knorpel auf einem Scaffold herzustellen. Um eine räumlich begrenzte kovalente Immobilisierung der Wachstumsfaktoren BMP-2 und IGF-I auf den porösen SF-Scaffolds zu ermöglichen, wurden diese mit unnatürlichen Aminosäuren genetisch modifiziert. Das Einführen von Alkin- bzw. Azidresten in die Aminosäuresequenz von BMP-2 (in dieser Arbeit nicht gezeigt; von Barbara Tabisz durchgeführt) und IGF-I erlaubt unter Verwendung der Click-Chemie eine ortsgerichtete kovalente Kopplung der Wachstumsfaktoren an zwei gegenüberliegenden Seiten der Scaffolds. TGF-β3 wurde durch gewöhnliche EDC/NHS-Chemie, welche keine Modifikation erforderte, kovalent an Mikrosphären immobilisiert und in den Poren des gesamten SF-Scaffolds verteilt. Daher beschäftigen wir uns in Phase II mit der Modifikation von Proteinen, dem Protein Engineering, der Immobilisation von Proteinen und mit Biokonjugation. Neben der Synthese lag der Fokus auf der Charakterisierung modifizierter Proteine und deren Konjugaten. Das Gebiet des Protein Engineerings bietet eine Vielzahl von Möglichkeiten, bestehende Proteine zu modifizieren oder neue Proteine mit verlängerter Serumhalbwertszeit, erhöhter konformativer Stabilität oder verbesserten Freisetzungsraten entsprechend der klinischen Anwendung zu entwickeln. Die ortsspezifische Click-Chemie und die nicht-ortsspezifische EDC/NHS-Chemie wurden für die Biokonjugation und die Immobilisierung von Proteinen verwendet mit dem Ziel, die Vorzüge der ortsgerichteten Kopplung hervorzuheben. Für den Einbau der für die Durchführung der Click-Reaktion erforderlichen Alkin- bzw. Azidfunktionalität in das betreffende Protein wurden drei Strategien ausgewählt: die Azokupplung, die PEGylierung und die gentechnische Modifizierung. Azidgruppen wurden mittels Azokupplung erfolgreich in SF eingebaut und die Alkin-, Amino- oder Säurefunktionalität wurde mittels PEGylierung der Cysteine in das Modellprotein FGF-2 integriert. Die korrekte Faltung von FGF-2 nach erfolgreicher PEGylierung wurde durch Fluoreszenzspektroskopie bestätigt, im WST-1 Proliferationsassay wurde eine angemessene Bioaktivität festgestellt und die Reinheit von PEGylierten FGF-2 wurde mittels RP-HPLC analysiert. Darüber hinaus führte die Modifikation von nativem FGF-2 mit 10 kDa PEG-Ketten zu einer erhöhten thermischen Stabilität. Des Weiteren wurde ein IGF-I-Mutant gentechnisch hergestellt, indem die unnatürliche Aminosäure Propargyl-L-Lysin (Plk) an Position 65 in die IGF-I-Sequenz eingebaut wurde. Da letztendlich lediglich kaum nachweisbare Mengen an Plk-IGF-I exprimiert werden konnten, muss die Plk-IGF-I-Expression in anschließenden Studien weiter optimiert werden, um Plk-IGF-I mit höheren Ausbeuten erzeugen zu können. Die Biokonjugation von PEGyliertem FGF-2 und funktionalisierter Seide wurde sowohl mittels Click- als auch mittels EDC/NHS-Chemie erfolgreich durchgeführt. Allerdings wurden erhebliche Mengen PEG-FGF-2 lediglich an SF adsorbiert und nicht kovalent gekoppelt und konnten schlussendlich nicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Die anschließende Immobilisierung von PEG-FGF-2 an Mikrosphären, war ein Versuch die Ausbeute der Reaktion zu erhöhen und adsorbiertes PEG-FGF-2 leichter zu entfernen. Immobilisiertes PEG-FGF-2 wurde mittels Fluoreszenzmikroskopie und/oder Durchflusszytometrie nachgewiesen und die Bioaktivität wurde durch die Analyse der Proliferation von NIH-3T3-Zellen ermittelt. Die Immobilisierung auf Mikrosphären führte jedoch zu demselben Problem wie in Lösung: Adsorption von positiv geladenem FGF-2 an negativ geladenes SF bzw. negativ geladenen Mikrosphären durch elektrostatische Wechselwirkungen. Schließlich waren wir nicht in der Lage, die Überlegenheit der ortsgerichteten Click-Chemie gegenüber der nicht-ortsgerichteten EDC/ NHS-Chemie zu beweisen. Die während Phase II erworbenen Fähigkeiten und Kenntnisse im Bereich der Immobilisierung und Charakterisierung von Proteinen halfen uns in Phase III Knorpelgewebe in biofunktionalisierten SF-Scaffolds zu erzeugen. Der Ansatz der kovalenten Immobilisierung, der für das Tissue Engineering von Knorpel erforderlichen Wachstumsfaktoren, ist aufgrund ihrer kurzen in vivo Halbwertszeiten von Bedeutung und zielt darauf ab, ihre Bioverfügbarkeit zu kontrollieren. So wurde TGF-β3 mittels EDC/NHS-Chemie kovalent an biokompatible und biostabile PMMA-Mikrosphären gekoppelt. Mit Hilfe des sogenannten Luciferase-Assays wurden die Bioaktivitäten von kovalent gekoppeltem sowie von adsorbiertem TGF-β3 auf PMMA-Mikrosphären ermittelt. Um die Kopplungseffizienz zu berechnen und den tatsächlichen Einfluss der EDC/NHS-Chemie auf die Bioaktivität von TGF-β3 zu untersuchen, wurde die Menge an immobilisiertem TGF-β3 auf PMMA-Mikrosphären mittels ELISA bestimmt. Für die Kopplung von TGF-β3 mittels EDC/NHS-Chemie wurde eine signifikant höhere Kopplungseffizienz im Vergleich zu der Reaktion ohne Kopplungsreagenzien, welche eine geringe Menge an adsorbiertem TGF-β3 zeigte, bestimmt. Bei alleiniger Betrachtung der Ergebnisse des Luciferase-Assays, bei welchem kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen kovalent immobilisiertem und adsorbiertem TGF-β3 bezüglich der relativen Luciferase-Aktivität beobachtet wurde, scheint es als hätte die EDC/NHS-Kopplung keinen Einfluss auf die Bioaktivität von TGF β3. Beim Vergleich der mittels ELISA bestimmten TGF β3 Gesamtmenge und der mittels Luciferase-Assay bestimmten Menge an aktivem TGF-β3 auf den PMMA-Mikrosphären, wurde jedoch ein Verlust der Bioaktivität von TGF-β3 durch die EDC/NHS-Kopplung deutlich. Ungeachtet dessen, wurde immobilisiertes TGF-β3 genutzt, um Knorpelgewebe in SF-Scaffolds aus BMSCs zu generieren. Nach den Ergebnissen der histologischen und immunhistochemischen Untersuchungen, der biochemischen Assays sowie der qRT-PCR der Genexpression von BMSCs nach 21 Tagen in Kultur, gelang es uns unter Verwendung von immobilisiertem TGF-β3 Knorpelgewebe aufzubauen. Diese Ergebnisse unterstützen die These, dass die lokale Präsentation von TGF-β3 gegenüber exogen zugegebenem TGF-β3 für die Entwicklung von hyalinem Knorpel überlegen ist. Außerdem schließen wir daraus, dass kovalent immobilisiertes TGF-β3 nicht nur gegenüber exogen zugegebenem TGF-β3 für die Entwicklung von hyalinem Knorpelgewebe überlegen ist, sondern auch gegenüber adsorbiertem TGF-β3. Diffusionsprozesse konnten durch kovalente Immobilisierung von TGF-β3 an PMMA-Mikrosphären verhindert werden und damit eine stabile und gleichmäßige TGF β3-Konzentration am Wirkort aufrechterhalten werden. Mit den in Phase II und III gewonnenen Erkenntnissen und den Untersuchungen von Barbara Tabisz zur Expression und Aufreinigung von plk-BMP-2 haben wir erhebliche Fortschritte bei der Entwicklung multifunktionaler osteochondraler Implantate zur Regeneration von Knorpeldefekten gemacht. Für die Umsetzung dieser Erkenntnisse zur Herstellung multifunktionaler osteochondraler SF-Scaffolds sind jedoch weitere Studien erforderlich. KW - biologics KW - protein therapeutics KW - TGF-β3 KW - IGF-I KW - FGF-2 KW - injectable protein formulation KW - protein modification KW - bioconjugation KW - click chemistry KW - EDC-NHS chemistry KW - osteochondral implant KW - cartilage tissue engineering Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161798 ER -