TY - THES A1 - Arnold, Charlotte Antonia T1 - Reduktion des Genomschadens in peripheren Lymphozyten adipöser Patienten nach bariatrischer Operation T1 - Decreased chromosomal damage in peripheral lymphocytes of obese patients after bariatric surgery N2 - Übergewicht, das als Volkskrankheit ein wachsendes globales Problem darstellt, ist mit mehreren folgenreichen Komorbiditäten behaftet und die Assoziation der Erkrankung mit nachweisbarer Schädigung des Erbguts durch oxidativen Stress ist mittlerweile unangefochten. In der vorliegenden Studie wurden periphere Lymphozyten stark bis morbid adipöser Patienten mit Hilfe des Mikrokern-Assays untersucht und es konnte – begleitend zu der zu erwartenden BMI-Abnahme – eine signifikante Reduktion des Genomschadens durch Magenbypass bzw. Sleeve-Gastrektomie 12 Monate postoperativ detektiert werden. Daneben demonstrierte die Analyse zusätzlich erhobener Patientendaten, die u. a. Nüchternglucose, HbA1c, Blutdruck und Herzfrequenz sowie ein Blutbild der Patienten (inklusive CRP als Entzündungsmarker, Transaminasen, gGT sowie Lipidprofil) umfasste, eine deutliche Besserung vieler Parameter bis auf teilweise wieder physiologische Normwerte. All diese Ergebnisse stützen die These der metabolischen Wirksamkeit sowohl des Roux-en-Y-Magenbypass als auch der Sleeve- Gastrektomie. Ihre Bedeutung liegt nicht zuletzt in der angenommenen Reduktion des Krebserkrankungsrisikos, da jeweils ein Zusammenhang mit der Adipositas an sich, dem Diabetes und durch oxidativen Stress verursachter DNA-Schädigung besteht. Mit Blick auf eine gegenwärtig in der Forschung diskutierte potentielle therapeutische Anwendung von Antioxidantien zur Reduktion von Erbgutschädigungen, die durch oxidativen Stress zustande kommen, wurden die Substanzen Tricetinidin, Curcumin und Resveratrol im Rahmen des Mikrokerntests an HL60- und NRK-Zellen untersucht, in denen mit der Mischung aus Insulin und Angiotensin II eine gentoxische Wirkung erzielt worden war. N2 - Obesity, which constitutes an increasing global health problem, is accompanied by a large number of far-reaching comorbidities and it is nowadays undoubted that this disease is associated with a detectable chromosomal damage caused by oxidative stress. Therefore, the aim of this study was to examine peripheral lymphocytes of obese or morbidly obese patients undergoing bariatric surgery using the cytokinesis-block micronucleus assay. Apart from the predictable BMI reduction we were able to show a significant reduction of genomic damage 12 months after either Roux-en-Y gastric bypass or sleeve gastrectomy. Furthermore, the analysis of additionally collected patient data comprising fasting glucose, HbA1c, blood pressure, heart rate and blood count (including CRP as an inflammatory parameter, transaminases, γ- GT and lipid profile) indicated an improvement with regard to a lot of parameters, partly reaching a physiological level. All these results support the hypothesis that Roux-en-Y gastric bypass as well as sleeve gastrectomy are metabolically effective methods. Last but not least they are of importance concerning a presumed attenuation of cancer risk because of a link between obesity, diabetes and oxidative stress-associated chromosomal damage. The potential therapeutic use of antioxidants to reduce genomic damage resulting from oxidative stress is a topic of interest in current research. We therefore examined the substances tricetinidin, curcumin and resveratrol using the micronucleus frequency test, HL60 and NRK cells that had been treated with a mixture of insulin and angiotensin II to achieve a genotoxic effect. KW - Fettsucht KW - Magenchirurgie KW - Lymphozyt KW - Adipositaschirurgie KW - Genomschaden KW - bariatric surgery KW - peripheral lymphocytes KW - obesity KW - genomic damage KW - chromosomal damage Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211748 ER - TY - THES A1 - Gross, Franziska T1 - Verstärkung von Tumor Treating Fields durch Inhibition der MPS1 Kinase in Glioblastom-Zelllinien T1 - Augmentation of Tumor-Treating-Field (TTField) effects on glioblastoma cells by MPS1 inhibition N2 - Tumor Treating Fields (TTFields) sind alternierende Wechselfelder mit einer intermediären Frequenz und niedrigen Intensität, die zu einer Destabilisierung des Spindelapparates während der Mitose führen. Sie sind als zusätzliche Behandlungsoption bei Glioblastoma multiforme zugelassen. Der mitotische Spindelkontrollpunkt überwacht eine fehlerhafte Anheftung der Spindelfasern von Schwesterchromatiden und leitet Reparaturprozesse ein. Monopolar spindle 1 (MPS1) ist eine Schlüsselkomponente dieses Kontrollpunktes und kann den durch TTFields physikalisch induzierten Spindelschäden entgegenwirken. Durch Zellzahlmessung, Zellzyklusuntersuchungen und durchflusszytometrische Analysen als auch Fluoreszenzfärbungen konnte gezeigt werden, dass eine Inhibition von MPS1 die antimitotischen Wirkungen von TTFields verstärken kann. N2 - Tumor Treating Fields (TTFields) are alternating electric fields with low intensity and intermediate frequency approved for the therapy of glioblastoma multiforme. TTFields therapy interrupts the spindle formation through mitosis leading to misalignment of chromosomes. Spindle assembly checkpoint (SAC) and its key component monopolar spindle 1 (MPS1) regulate proper chromosomal arrangement and segregation. Here, we show that through the combination of physically interfering spindle formation by TTFields and chemical inhibition of MPS1, TTFields effects can be augmented promising a new target for multimodal treatment in glioblastoma therapy. KW - Tumortherapiefelder KW - Glioblastom KW - Mitose KW - Apoptosis KW - Aneuploidie KW - Spindle assembly checkpoint KW - Monopolar spindle 1 Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211804 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 33 – 22. September 2020 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211827 VL - 33/2020 ER - TY - THES A1 - Blum, Daria Maria T1 - Vergleichende Analyse melodischer Eigenschaften von frühen Komfortlauten bei gesunden und hochgradig hörgeschädigten Säuglingen T1 - Comparative analysis of the melodic properties of early comfort sounds in healthy and severely hearing-impaired infants N2 - Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine explorative Pilotstudie im Rahmen einer Kohortenstudie, die als Kooperationsprojekt des Zentrums für Vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen (ZVES) der Poliklinik für Kieferorthopädie und dem Comprehensive Hearing Center (CHC) der Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen des Universitätsklinikums Würzburg entstanden ist. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwiefern die Fähigkeit zu hören die Melodieeigenschaften von Vokanten, einer frühen Form von Komfort-Säuglingslauten, beeinflusst. Sofern sich bereits bei dieser primitiven Vokalisationsart Differenzen zeigten, so die Annahme, würden auch komplexere Vokalisationen Unterschiede zwischen gesunden und hörgeschädigten Säuglingen aufweisen. Anhand der ersten Studienprobanden der Kohortenstudie sowie ergänzender, anonymisiert vorliegender Daten des ZVES Archivs, wurden ausgewählte melodische und strukturelle Kenngrößen der Komfortvokalisation ausgewertet. Als melodische Kenngrößen wurden hierbei insbesondere die mittlere Grundfrequenz sowie die maximale Frequenzamplitude (Hub) betrachtet. Zudem wurden die strukturellen Melodieeigenschaften und die Melodiekomplexität bestimmt. Gegenstand der signalanalytischen Untersuchung war die vergleichende Analyse hochgradig sensorineural hörgeschädigter Probanden (HI) mit unauffälligen Säuglingen der Kontrollgruppe (KG). Es zeigte sich, dass bereits bei dieser einfachen Vokalisationsart Unterschiede in der Melodiestruktur zwischen den beiden Gruppen bestehen. In der hörgeschädigten Probandengruppe fanden sich tendenziell weniger komplexe Strukturen verglichen mit der gesunden Kontrollgruppe. Berücksichtigt man die Altersentwicklung, lässt sich bei beiden Gruppen eine Zunahme der Komplexität feststellen, die allerdings bei der HI-Gruppe deutlich geringer war. Auch bei der Grundfrequenzanalyse ergaben sich Differenzen zwischen den beiden Probandengruppen. Sowohl bei der Analyse der mittleren Grundfrequenz als auch der maximalen Frequenzamplitude, zeigten sich bei Betrachtung des gesamten untersuchten Altersbereichs tendenziell höhere Werte für die HI-Gruppe. N2 - The present work is an exploratory pilot study in the context of a cohort study which was carried out as a cooperation project between the Center for Prelinguistic Development and Developmental Disorders (ZVES) of the Polyclinic for Orthodontics and the Comprehensive Hearing Center (CHC) of the Clinic and Polyclinic for Ear, Nose and Throat Diseases, Plastic and Aesthetic Operations, at the University Hospital Würzburg. The present work investigated the extent to which the ability to hear influences the melodic properties of vocants, an early form of comfort baby sounds. If differences were already found in this primitive type of vocalization, so the assumption, then differences between healthy and hearing-impaired infants in more complex vocalizations would also be apparent. Based on the first participants of the cohort study as well as additional, anonymized data from the ZVES archive, selected melodic and structural parameters of comfort vocalization were evaluated. In particular, the mean basic frequency and the frequency range (difference between highest and lowest F0) were considered as melodic parameters. In addition, the structural characteristics of the melody and the complexity of the melody were determined. The object of the signal analysis study was the comparative analysis of highly sensorineural hearing-impaired subjects (HI) with normal infants in the control group (KG). It turned out that even with this simple type of vocalization there were already differences in the melody structure between the two groups. In the hearing-impaired test group, there tended to be fewer complex structures compared with those of the healthy control group. When age development was taken into consideration, an increase in complexity was evident in both groups, although this was consistently lower in the HI group. There were also differences between the two test subject groups in the basic frequency analysis (F0). Both the analysis of the mean basic frequency and the frequency range showed a tendency towards higher numerical values for the HI group when the entire age range was examined. KW - Komfortlaut KW - Melodiestruktur KW - Vokant KW - hörgeschädigter Säugling KW - vorsprachliche Entwicklung KW - Säugling KW - Cooing Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211391 ER - TY - THES A1 - Jalalova, Narmina T1 - Ökologische Menschenrechte im Europa- und Völkerrecht T1 - Environmental human rights in European and International Law N2 - Gegenstand der vorliegenden Dissertation ist die Frage nach der Anerkennung ökologischer Menschenrechte auf verschiedenen Rechtsebenen. Dabei wird die Entwicklung der ökologischen Menschenrechte herausgearbeitet und ihre Wirkungen auf internationaler, regionaler und staatlicher Ebene untersucht. Dazu wird die gegenwärtige Rechtslage der ökologischen Menschenrechte im Europa- und Völkerrecht dargestellt und bewertet. Teil der Aufgabenstellung der Arbeit ist auch die Idee einer ökologischen Gerechtigkeit, anhand derer unterschiedliche Problemfelder wie Armut und ökologische Rechtsstaatlichkeit beleuchtet werden. Das Ziel der Arbeit besteht damit in einer rechtsdogmatischen und rechtspolitischen Begründung ökologischer Menschenrechte im internationalen sowie im regionalen Recht. Mithilfe der rechtsvergleichenden Methodik soll eine wirksame Problemlösungsfindung aufgezeigt werden, welche dazu beitragen kann, eine menschenwürdige Umwelt in der ganzen Welt zu sichern. N2 - The main aim of this dissertation is to understand how environmental human rights are recognized at different legal levels. It maps out the trajectory of development of environmental human rights and examines its impact at the international, regional and state level. In view of that objective, the current legal situation of environmental human rights in European and International Law is presented and evaluated. The dissertation also aims at examining the idea of environmental justice and its intersection with other social and legal aspects like poverty and the environmental rule of law. The findings, therefore, serve to present a legal dogma and provide a legal policy framework for environmental human rights in international and regional law. The legal comparative methodology used in the analysis intends to present an effective problem-solving model, that may create a decent environment around the world.   KW - Menschenrechte KW - Europarecht KW - Umweltrecht KW - Umweltrecht und Völkerrecht KW - Ökologische Menschenrechte Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211608 ER - TY - THES A1 - Winnerlein, Martin T1 - Molecular Beam Epitaxy and Characterization of the Magnetic Topological Insulator (V,Bi,Sb)\(_2\)Te\(_3\) T1 - Molekularstrahlepitaxie und Charakterisierung des magnetischen topologischen Isolators (V,Bi,Sb)\(_2\)Te\(_3\) N2 - The subject of this thesis is the fabrication and characterization of magnetic topological insulator layers of (V,Bi,Sb)\(_2\)Te\(_3\) exhibiting the quantum anomalous Hall effect. A major task was the experimental realization of the quantum anomalous Hall effect, which is only observed in layers with very specific structural, electronic and magnetic properties. These properties and their influence on the quantum anomalous Hall effect are analyzed in detail. First, the optimal conditions for the growth of pure Bi\(_2\)Te\(_3\) and Sb\(_2\)Te\(_3\) crystal layers and the resulting structural quality are studied. The crystalline quality of Bi\(_2\)Te\(_3\) improves significantly at higher growth temperatures resulting in a small mosaicity-tilt and reduced twinning defects. The optimal growth temperature is determined as 260\(^{\circ}\)C, low enough to avoid desorption while maintaining a high crystalline quality. The crystalline quality of Sb\(_2\)Te\(_3\) is less dependent on the growth temperature. Temperatures below 230\(^{\circ}\)C are necessary to avoid significant material desorption, though. Especially for the nucleation on Si(111)-H, a low sticking coefficient is observed preventing the coalescence of islands into a homogeneous layer. The influence of the substrate type, miscut and annealing sequence on the growth of Bi\(_2\)Te\(_3\) layers is investigated. The alignment of the layer changes depending on the miscut angle and annealing sequence: Typically, layer planes align parallel to the Si(111) planes. This can enhance the twin suppression due to transfer of the stacking order from the substrate to the layer at step edges, but results in a step bunched layer morphology. For specific substrate preparations, however, the layer planes are observed to align parallel to the surface plane. This alignment avoids displacement at the step edges, which would cause anti-phase domains. This results in narrow Bragg peaks in XRD rocking curve scans due to long-range order in the absence of anti-phase domains. Furthermore, the use of rough Fe:InP(111):B substrates leads to a strong reduction of twinning defects and a significantly reduced mosaicity-twist due to the smaller lattice mismatch. Next, the magnetically doped mixed compound V\(_z\)(Bi\(_{1−x}\)Sb\(_x\))\(_{2−z}\)Te\(_3\) is studied in order to realize the quantum anomalous Hall effect. The addition of V and Bi to Sb\(_2\)Te\(_3\) leads to efficient nucleation on the Si(111)-H surface and a closed, homogeneous layer. Magneto-transport measurements of layers reveal a finite anomalous Hall resistivity significantly below the von Klitzing constant. The observation of the quantum anomalous Hall effect requires the complete suppression of parasitic bulklike conduction due to defect induced carriers. This can be achieved by optimizing the thickness, composition and growth conditions of the layers. The growth temperature is observed to strongly influence the structural quality. Elevated temperatures result in bigger islands, improved crystallographic orientation and reduced twinning. On the other hand, desorption of primarily Sb is observed, affecting the thickness, composition and reproducibility of the layers. At 190\(^{\circ}\)C, desorption is avoided enabling precise control of layer thickness and composition of the quaternary compound while maintaining a high structural quality. It is especially important to optimize the Bi/Sb ratio in the (V,Bi,Sb)\(_2\)Te\(_3\) layers, since by alloying n-type Bi\(_2\)Te\(_3\) and p-type Sb\(_2\)Te\(_3\) charge neutrality is achieved at a specific mixing ratio. This is necessary to shift the Fermi level into the magnetic exchange gap and fully suppress the bulk conduction. The Sb content x furthermore influences the in-plane lattice constant a significantly. This is utilized to accurately determine x even for thin films below 10 nm thickness required for the quantum anomalous Hall effect. Furthermore, x strongly influences the surface morphology: with increasing x the island size decreases and the RMS roughness increases by up to a factor of 4 between x = 0 and x = 1. A series of samples with x varied between 0.56-0.95 is grown, while carefully maintaining a constant thickness of 9 nm and a doping concentration of 2 at.% V. Magneto-transport measurements reveal the charge neutral point around x = 0.86 at 4.2 K. The maximum of the anomalous Hall resistivity of 0.44 h/e\(^2\) is observed at x = 0.77 close to charge neutrality. Reducing the measurement temperature to 50 mK significantly increases the anomalous Hall resistivity. Several samples in a narrow range of x between 0.76-0.79 show the quantum anomalous Hall effect with the Hall resistivity reaching the von Klitzing constant and a vanishing longitudinal resistivity. Having realized the quantum anomalous Hall effect as the first group in Europe, this breakthrough enabled us to study the electronic and magnetic properties of the samples in close collaborations with other groups. In collaboration with the Physikalisch-Technische Bundesanstalt high-precision measurements were conducted with detailed error analysis yielding a relative de- viation from the von Klitzing constant of (0.17 \(\pm\) 0.25) * 10\(^{−6}\). This is published as the smallest, most precise value at that time, proving the high quality of the provided samples. This result paves the way for the application of magnetic topological insulators as zero-field resistance standards. Non-local magneto-transport measurements were conducted at 15 mK in close collaboration with the transport group in EP3. The results prove that transport happens through chiral edge channels. The detailed analysis of small anomalies in transport measurements reveals instabilities in the magnetic phase even at 15 mK. Their time dependent nature indicates the presence of superparamagnetic contributions in the nominally ferromagnetic phase. Next, the influence of the capping layer and the substrate type on structural properties and the impact on the quantum anomalous Hall effect is investigated. To this end, a layer was grown on a semi-insulating Fe:InP(111)B substrate using the previously optimized growth conditions. The crystalline quality is improved significantly with the mosaicity twist reduced from 5.4\(^{\circ}\) to 1.0\(^{\circ}\). Furthermore, a layer without protective capping layer was grown on Si and studied after providing sufficient time for degradation. The uncapped layer on Si shows perfect quantization, while the layer on InP deviates by about 5%. This may be caused by the higher crystalline quality, but variations in e.g. Sb content cannot be ruled out as the cause. Overall, the quantum anomalous Hall effect seems robust against changes in substrate and capping layer with only little deviations. Furthermore, the dependence of the quantum anomalous Hall effect on the thickness of the layers is investigated. Between 5-8 nm thickness the material typically transitions from a 2D topological insulator with hybridized top and bottom surface states to a 3D topological insulator. A set of samples with 6 nm, 8 nm, and 9 nm thickness exhibits the quantum anomalous Hall effect, while 5 nm and 15 nm thick layers show significant bulk contributions. The analysis of the longitudinal and Hall conductivity during the reversal of magnetization reveals distinct differences between different thicknesses. The 6 nm thick layer shows scaling consistent with the integer quantum Hall effect, while the 9 nm thick layer shows scaling expected for the topological surface states of a 3D topological insulator. The unique scaling of the 9 nm thick layer is of particular interest as it may be a result of axion electrodynamics in a 3D topological insulator. Subsequently, the influence of V doping on the structural and magnetic properties of the host material is studied systematically. Similarly to Bi alloying, increased V doping seems to flatten the layer surface significantly. With increasing V content, Te bonding partners are observed to increase simultaneously in a 2:3 ratio as expected for V incorporation on group-V sites. The linear contraction of the in-plane and out-of-plane lattice constants with increasing V doping is quantitatively consistent with the incorporation of V\(^{3+}\) ions, possibly mixed with V\(^{4+}\) ions, at the group-V sites. This is consistent with SQUID measurements showing a magnetization of 1.3 \(\mu_B\) per V ion. Finally, magnetically doped topological insulator heterostructures are fabricated and studied in magneto-transport. Trilayer heterostructures with a non-magnetic (Bi,Sb)\(_2\)Te\(_3\) layer sandwiched between two magnetically doped layers are predicted to host the axion insulator state if the two magnetic layers are decoupled and in antiparallel configuration. Magneto-transport measurements of such a trilayer heterostructure with 7 nm undoped (Bi,Sb)\(_2\)Te\(_3\) between 2 nm thick layers doped with 1.5 at.% V exhibit a zero Hall plateau representing an insulating state. Similar results in the literature were interpreted as axion insulator state, but in the absence of a measurement showing the antiparallel magnetic orientation other explanations for the insulating state cannot be ruled out. Furthermore, heterostructures including a 2 nm thin, highly V doped layer region show an anomalous Hall effect of opposite sign compared to previous samples. A dependency on the thickness and position of the doped layer region is observed, which indicates that scattering at the interfaces causes contributions to the anomalous Hall effect of opposite sign compared to bulk scattering effects. Many interesting phenomena in quantum anomalous Hall insulators as well as axion insulators are still not unambiguously observed. This includes Majorana bound states in quantum anomalous Hall insulator/superconductor hybrid systems and the topological magneto-electric effect in axion insulators. The limited observation temperature of the quantum anomalous Hall effect of below 1 K could be increased in 3D topological insulator/magnetic insulator heterostructures which utilize the magnetic proximity effect. The main achievement of this thesis is the reproducible growth and characterization of (V,Bi,Sb)2Te3 layers exhibiting the quantum anomalous Hall effect. The detailed study of the structural requirements of the quantum anomalous Hall effect and the observation of the unique axionic scaling behavior in 3D magnetic topological insulator layers leads to a better understanding of the nature of this new quantum state. The high-precision measurements of the quantum anomalous Hall effect reporting the smallest deviation from the von Klitzing constant are an important step towards the realization of a zero-field quantum resistance standard. N2 - Das Thema dieser Arbeit ist die Herstellung und Charakterisierung von Schichten des magnetischen topologischen Isolators (V,Bi,Sb)\(_2\)Te\(_3\), die den Quanten anomalen Hall-Effekt zeigen. Die Hauptaufgabe war die experimentelle Realisierung des Quanten anomalen Hall-Effekts, welcher nur in Schichten mit bestimmten strukturellen, elektronischen und magnetischen Eigenschaften beobachtet wird. Diese Eigenschaften wurden ermittelt und ihr Einfluss genau analysiert. Als Erstes wurden die optimalen Bedingungen für das Wachstum von reinen Bi\(_2\)Te\(_3\) und Sb\(_2\)Te\(_3\) Kristallschichten und die resultierende strukturelle Qualität untersucht. Die kristalline Qualität von Bi\(_2\)Te\(_3\) verbessert sich signifikant bei hohen Wachstumstemperaturen, welche die Neigung der Domänen verringern und Zwillingsdefekte reduzieren. Als optimale Wachstumstemperatur wurde 260\(^{\circ}\)C ermittelt, ausreichend niedrig um Desorption zu vermeiden während eine hohe Kristallqualität erhalten bleibt. Die Wachstumstemperatur von Sb\(_2\)Te\(_3\) hat einen geringeren Einfluss auf die Kristallqualität. Temperaturen unter 230\(^{\circ}\)C sind allerdings nötig um erhebliche Desorption zu vermeiden. Ein geringer Haftkoeffizient wurde besonders bei der Nukleation auf der Si(111)-H Oberfläche beobachtet und verhindert das Zusammenwachsen von Inseln zu einer homogenen Schicht. Der Einfluss des Substrattyps, der Fehlorientierung der Oberfläche und der Ausheizsequenz auf das Wachstum von Bi\(_2\)Te\(_3\) Schichten wurde untersucht. Die Ausrichtung der Schicht ändert sich je nach Winkel der Fehlorientierung und der Ausheilsequenz: Typischerweise orientieren sich die Ebenen der Schicht parallel zu den Si(111) Ebenen, was aufgrund des Transfers der Stapelfolge vom Substrat zur Schicht an den Stufenkanten die Unterdrückung von Zwillingsdefekte verbessert. Andererseits führt diese Orientierung zu Anti-Phasen-Domänen durch die Verschiebung an den Stufenkanten und zu einer gestuften Oberflächenmorphologie. Für bestimmte Substratpräparationen richtet sich die Schicht jedoch parallel zur Oberfläche aus. Diese Orientierung verhindert Verschiebungen an Stufenkanten und damit Anti-Phasen-Domänen. Dies führt aufgrund der langreichweitigen Ordnung zu sehr schmalen Bragg-Reflexen in XRD rocking curve Diffraktogrammen. Weiterhin führen raue Fe:InP(111):B Substrate zu einer starken Unterdrückung von Zwillingsdefekten und aufgrund der besseren Gitteranpassung zu einer deutlich verringerten Verdrehung der Domänen. Als Nächstes wurde das magnetisch dotierte V\(_z\)(Bi\(_{1−x}\)Sb\(_x\))\(_{2−z}\)Te\(_3\) untersucht mit dem Ziel den Quanten anomalen Hall-Effekt zu realisieren. Die Zugabe von V und Bi zu Sb\(_2\)Te\(_3\) führt zu einer effizienten Nukleation auf der Si(111)-H Oberfläche und einer geschlossenen, homogenen Schicht. Magnetotransport Messungen der Schichten ergeben einen messbaren anomalen Hall-Widerstand deutlich unter der von-Klitzing-Konstanten. Die Beobachtung des Quanten anomalen Hall-Effekts setzt eine vollständige Unterdrückung der defekt-induzierten, parasitären Leitfähigkeit im Inneren der Schicht voraus. Dies kann durch die Optimierung der Dicke, Zusammensetzung und Wachstumsbedingungen der Schicht erreicht werden. Beobachtungen zeigen, dass die Wachstumstemperatur die strukturelle Qualität stark beeinflusst. Erhöhte Temperaturen erzielen größere Inseln, eine verbesserte kristalline Orientierung und weniger Zwillingsdefekte. Andererseits wird Desorption von überwiegend Sb beobachtet, was sich auf die Dicke, Zusammensetzung und Reproduzierbarkeit der Schichten auswirkt. Bei 190\(^{\circ}\)C kann Desorption vermieden werden, was eine präzise Kontrolle über Schichtdicke und Zusammensetzung des quaternären Verbunds ermöglicht, während eine hohe strukturelle Qualität erhalten bleibt. Es ist besonders wichtig das Bi/Sb Verhältnis zu optimieren, da durch das Legieren des n-Typ Bi\(_2\)Te\(_3\) mit dem p-Typ Sb\(_2\)Te\(_3\) bei einem bestimmten Verhältnis Ladungsneutralität erzielt wird. Dies ist nötig um die Leitung im Inneren der Schicht vollständig zu unterdrücken und die Fermikante in die magnetische Austauschlücke zu schieben. Der Sb Gehalt x beeinflusst außerdem die Gitterkonstante a in der Ebene deutlich, im Gegensatz zur Gitterkonstante c in Wachstumsrichtung. Mit Hilfe dieses Zusammenhangs kann x selbst in dünnen Schichten unter 10 nm Dicke, wie sie für den Quantum anomalen Hall-Effekt benötigt werden, genau bestimmt werden. Der Sb Gehalt x beeinflusst weiterhin die Oberflächenmorphologie deutlich: mit steigenden x verringert sich die Inselgröße und die RMS Rauigkeit wächst um bis zu einem Faktor 4 zwischen x = 0 und x = 1. Eine Probenserie mit x zwischen 0,56−0,95 wurde hergestellt, wobei darauf geachtet wurde eine konstante Dicke von 9 nm und eine Dotierkonzentration von 2 at.% V beizubehalten. Magnetotransport Messungen bei 4,2K zeigen Ladungsneutra- lität bei x = 0,86. Der maximale anomale Hall-Widerstand von 0,44 h/e\(^2\) wird bei x = 0,77 nahe der Ladungsneutralität beobachtet. Wird die Messtemperatur auf 50 mK reduziert, steigt der anomale Hall-Widerstand signifikant an. Mehrere Proben mit x in einem schmalen Bereich von 0,76−0,79 zeigen den Quanten anomalen Hall-Effekt mit einem Hall-Widerstand, der die von-Klitzing-Konstante erreicht, und verschwindendem longitudinalen Widerstand. Die Realisierung des Quantum anomalen Hall-Effekts als erste Gruppe in Europa ermöglichte es uns die elektrischen und magnetischen Eigenschaften der Proben in Zusammenarbeit mit anderen Gruppen zu untersuchen. In Kollaboration mit der Physikalisch-Technische Bundesanstalt wurden Hochpräzisionsmessungen mit detaillierter Fehleranalyse durchgeführt und eine relative Abweichung von der von-Klitzing-Konstante von (0,17\(\pm\)0,25)*10\(^{−6}\) erzielt. Dieser Wert wurde als kleinster und genauester Wert publiziert, was die hohe Qualität der zur Verfügung gestellten Proben zeigt. Dieses Ergebnis ebnet den Weg für die Anwendung von magnetischen topologischen Isolatoren als Widerstand Standards ohne Magnetfeld. In enger Zusammenarbeit mit der Transport Gruppe in der EP3 wurden nichtlokale Magnetotransport Messungen bei 15mK durchgeführt. Das Ergebnis beweist, dass Transport durch chirale Randkanäle erfolgt. Die detaillierte Analyse kleiner Anomalien in Transport Messungen offenbart Instabilitäten in der magnetischen Phase selbst bei 15 mK. Der zeitabhängige Charakter dieser Anomalien weist auf superparamagnetische Anteile in der nominell ferromagnetischen Phase hin. Als nächstes wurde der Einfluss der Deckschicht und des Substrattyps auf die strukturellen Eigenschaften und die Auswirkungen auf den Quanten anomalen Hall-Effekt untersucht. Dazu wurde eine Schicht auf halbisolierendem Fe:InP(111)B Substrat unter den zuvor optimierten Wachstumsbedingungen gewachsen. Dies führt zu einer deutlich erhöhten kristallinen Qualität mit einem verringerten Verdrehungswinkel von 5,4\(^{\circ}\) auf 1,0\(^{\circ}\). Weiterhin wurde eine Schicht ohne schützende Deckschicht auf Si gewachsen und, nachdem ausreichend Zeit für mögliche Degradation vergangen war, gemessen. Die Schicht auf Si ohne Deckschicht zeigt perfekte Quantisierung, während die Schicht auf InP eine Abweichung von etwa 5% aufweist. Ursache könnte die höhere kristalline Qualität sein, Variationen in z.B. Sb Gehalt könnten jedoch auch eine Rolle spielen. Insgesamt scheint der Quanten anomale Hall-Effekt robust gegenüber Änderungen des Substrats und der Deckschicht zu sein. Des Weiteren wurde die Abhängigkeit des Quanten anomalen Hall-Effekts von der Schichtdicke untersucht. Zwischen 5−8 nm Dicke wechselt das Material typischerweise von einem 2D topologischen Isolator mit hybridisierten oberen und unteren Oberflächenzustand zu einem 3D topologischen Isolator. Eine Probenreihe mit 6 nm, 8 nm und 9 nm Schichtdicke zeigt den Quanten anomalen Hall- Effekt, während 5 nm und 15 nm dicke Schichten deutliche Beiträge aus dem Volumen haben. Die Analyse der longitudinalen- und Hall-Leitfähigkeit während der Umkehrung der Magnetisierung offenbart eindeutige Unterschiede. Die 6 nm dicke Schicht zeigt ein Skalierungsverhalten konsistent mit dem ganzzahligen Quanten- Hall-Effekt, die 9 nm dicke Schicht dagegen zeigt das erwartete Skalierungsverhalten für die topologischen Oberflächenzustände eines 3D topologischen Isolators. Das besondere Skalierungsverhalten der 9 nm dicken Schicht ist von besonderem Interesse, da es der axionischen Elektrodynamik in einem 3D topologischen Isolator entspringen könnte. Anschließend wird der Einfluss von V Dotierung auf die strukturellen und magnetischen Eigenschaften der Schichten systematisch untersucht. Ähnlich wie das Legieren mit Bi, scheint V Dotieren die Oberfläche deutlich zu glätten. Mit steigenden V Gehalt erhöht sich die Zahl der Te Bindungspartner simultan im 2:3 Verhältnis, wie erwartet für den Einbau von V auf Gruppe-V Plätzen. Die lineare Kontraktion der Gitterkonstanten in der Ebene und senkrecht dazu mit steigender V Dotierung ist quantitativ konsistent mit dem Einbau von V\(^{3+}\) Ionen, möglicherweise gemischt mit V\(^{4+}\) Ionen, auf Gruppe-V Plätzen. Dies ist konsistent mit SQUID Messungen die eine Magnetisierung von 1,3 \(\mu_B\) pro V Ion zeigen. Schließlich werden magnetisch dotierte topologische Isolator Heterostrukturen hergestellt und in Magnetotransport Messungen charakterisiert. Der Axion-Isolator Zustand wurde in dreischichtigen Heterostrukturen mit einer nichtmagnetischen (Bi,Sb)\(_2\)Te\(_3\) Lage zwischen zwei magnetischen Schichten vorhergesagt, falls die beiden magnetischen Lagen entkoppelt sind und in antiparalleler Ausrichtung vorliegen. Magnetotransport Messungen solcher dreischichtigen Heterostrukturen mit 7 nm undotiertem (Bi,Sb)\(_2\)Te\(_3\) zwischen jeweils 2 nm dicken dotierten Schichten mit 1,5 at.% V zeigen ein Null Hall-Plateau, das einen isolierenden Zustand repräsentiert. Ähnliche Ergebnisse in der Literatur wurden als Axion-Isolator Zustand interpretiert, jedoch können andere Erklärungen ohne eine direkten Messung der antiparallelen magnetischen Orientierung nicht ausgeschlossen werden. Weiterhin zeigen Heterostrukturen mit einer 2 nm dünnen, hoch V dotierten Schicht einen anomalen Hall-Effekt mit entgegengesetzten Vorzeichen im Vergleich zu vorhergehenden Proben. Die Abhängigkeit von der Dicke und Position dieser Schicht könnte darauf hindeuten, dass Streuprozesse an den Grenzflächen einen Beitrag zum anomalen Hall-Effekt entgegengesetzt zu den Volumenstreuprozessen verursachen. Viele interessante Phänomene in Quanten anomalen Hall Isolatoren sowie Axion- Isolatoren sind noch nicht eindeutig beobachtet worden. Dies schließt gebundene Majorana-Zustände in Quanten anomalen Hall Isolator/Supraleiter Hybridsystemen und den topologischen magneto-elektrischen Effekt in Axion-Isolatoren ein. Die limitierte Beobachtungstemperatur des Quanten anomalen Hall-Effekts von unter 1 K könnte in Heterostrukturen aus 3D topologischen Isolator und magnetischen Isolator Schichten welche den magnetischen Proximity-Effekt nutzen erhöht werden. Das wichtigste Ergebnis dieser Arbeit ist das reproduzierbare Wachstum und die Charakterisierung von (V,Bi,Sb)\(_2\)Te\(_3\) Schichten die den Quanten anomalen Hall-Effekt zeigen. Die detaillierte Untersuchung der strukturellen Voraussetzungen und die Beobachtung des besonderen axionischen Skalierungsverhaltens in 3D magnetischen Isolatorschichten führt zu einem besseren Verständnis dieses neuen Quantenzustands. Die Hochpräzisionsmessungen des Quanten anomalen Hall-Effekts mit der geringsten Abweichung von der von-Klitzing-Konstanten sind ein wichtiger Schritt zur Realisierung eines Widerstand-Standards basierend auf Quantisierung ohne magnetischem Feld. KW - Bismutverbindungen KW - Topologischer Isolator KW - Molekularstrahlepitaxie KW - Quanten anomalen Hall-Effekt KW - Quantum anomalous Hall effect Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211666 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 30 – 1. September 2020 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211670 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 30/2020 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 31 – 8. September 2020 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211681 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 31/2020 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 32 – 15. September 2020 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211695 VL - 32/2020 ER - TY - THES A1 - Schnell, Nadine T1 - Ergebnisse nach Roux-Y-Magenbypass – eine Analyse von Prediktoren für das postoperative Outcome T1 - Results after Roux-en-Y Gastric Bypass – Analysis of Predictors for the Postoperative Outcome N2 - Die Adipositas mit ihren Begleiterkrankungen stellt weltweit ein progredientes Problem dar, für das es bis zum jetzigen Zeitpunkt keine langfristig effektive konservative Therapie gibt. Die einzige nachhaltig erfolgreiche Therapie besteht derzeit in der bariatrischen/metabolischen Chirurgie. Der Roux-Y-Magenbypass ist momentan eines der am häufigsten angewendeten chirurgischen Verfahren zur Therapie der Adipositas, welches zu einem dauerhaften Gewichtsverlust sowie simultaner Therapie der Begleiterkrankungen führt. Trotz der überzeugenden Therapieerfolge kommt es immer wieder zu Komplikationen bzw. einem mangelhaften Ansprechen (Non Responding) auf die Operation. Ziel der Studie war es, mithilfe eines Score-Systems schon präoperativ anhand von bestimmten Variablen das Risiko für ein schlechtes postoperatives Ergebnis bzw. ein Non Responding abzuschätzen. Auf diese Weise sollen in Zukunft mangelhafte Therapieergebnisse und postoperative Komplikationen vermieden bzw. die Nachsorge dementsprechend individuell angepasst werden. N2 - Obesity and obesity-related comorbidities represent a progressive problem worldwide, for which there is currently no long-term effective conservative treatment. Actually, the only long-term successfull therapy is bariatric/metabolic surgery. The Roux-en-Y gastric bypass is currently one of the most frequently used surgical procedures for the treatment of obesity, which leads to permanent weight loss and simultaneous treatment of comorbidities. Despite the convincing therapeutic success, complications or a non-responding to the operation occur repeatedly. The aim of the study was to use a score system to estimate the risk of a poor postoperative result or non-responding preoperatively on the basis of certain variables. In this way, unsatisfactory therapy results and postoperative complications are to be avoided in the future and the follow-up care to be individually adapted accordingly. KW - roux y KW - Adipositas KW - Prediktoren KW - Outcome KW - Magenbypass KW - roux y Magenbypass KW - roux-en-y gastric bypass KW - obesity KW - Predictors Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211848 ER - TY - THES A1 - Hesse, Alexander T1 - Symptomorientiertes Telefonmonitoring zur Frühdiagnose von chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) nach Lungenembolie T1 - Symptom-oriented telephone monitoring for early diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) after pulmonary embolism N2 - Ziel der Arbeit war die Beantwortung der Frage, ob mit einem symptomorientierten Ansatz im Rahmen eines Telefonmonitorings und bei symptomatischen Patienten eine CTEPH detektiert werden kann. Zur Erfassung kam ein strukturierter Ansatz mittels vordefinierter Fragen zum Einsatz, die in einem Fragebogen zusammengefasst waren. Der Fragebogen fragt das Vorhandensein von Dyspnoe in Ruhe und unter Belastung, Angina pectoris, Schwindel und Synkopen ab. Die telefonischen Anrufe erfolgten nach dem Erstereignis einer akuten LAE im Abstand von 3, 6 und 12 Monaten. Nach positivem Telefonmonitoring und zunächst ambulanter Untersuchung des Patienten mittels Echokardiografie und gegebenenfalls ergänzender Spiroergometrie wurde den Patienten bei bezüglich einer CTEPH auffälligen Untersuchungsbefunden Leitlinienkonform eine weiterführende Abklärung empfohlen. Bei negativen Untersuchungsbefunden wurden die Patienten weiter gemäß dem Follow-Up des Studienalgorithmus zum nächsten Zeitpunkt kontaktiert. Die Spiroergometrie als weiteres diagnostisches Mittel einer CTEPH kann des Weiteren die Echokardiografie als Maßnahme ergänzen, um eine CTEPH als mögliche, ernste Komplikation nach einer LAE frühzeitig detektieren zu können. Eine Spiroergometrie wurde im dargestellten Modell nur bei Patienten mit unauffälliger Echokardiografie nach vorher definierten Kriterien unter Berücksichtigung des aktuellen Allgemeinzustandes des Patienten durchgeführt. Sollte sich nach Befragung, Echokardiografie und Spiroergometrie der Verdacht auf eine CTEPH ergeben haben, so wurde die weitere Diagnostik nach Maßgabe der aktuellen Leitlinie empfohlen. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass ein symptomorientiertes Nachsorgeverfahren von Patienten mit stattgefundener LAE dazu in der Lage ist, Patienten mit einer CTEPH zu detektieren und die Prätestwahrscheinlichkeit zu erhöhen, um weitere diagnostische Schritte einzuleiten. Der Einsatz der Spiroergometrie in der Diagnostik ist des Weiteren als sinnvoll und komplementär nützlich anzusehen. Die Echokardiografie alleine vermag nicht die Diagnose CTEPH zu stellen, sondern auch bei negativem Befund in der Echokardiografie kann eine ergänzende und als positiv eingestufte Spiroergometrie den Verdacht auf das Vorliegen einer CTEPH lenken. In weiteren, diagnostischen Schritten soll fortan die Diagnose gesichert werden. Da eine Nachuntersuchung eines jeden Patienten nach einer LAE sehr kosten- und personalintensiv ist, würde ein symptomorientiertes Nachsorgeprogramm die Ressourcen deutlich weniger stark verbrauchen und belasten. In der Folge und in weiteren Studien sollte mit diesem sinnvoll erscheinenden, symptomorientierten und telefonmonitoringbasierten Nachsorgeprogramm größere Fallzahlen analysiert und die Befunde über einen längeren Zeitverlauf untersucht werden. N2 - The aim of the thesis was to answer the question whether CTEPH can be detected with a symptom-oriented approach in telephone monitoring and in symptomatic patients. A structured approach using predefined questions summarized in a questionnaire was used for detection. The questionnaire queries the presence of dyspnea at rest and under stress, angina pectoris, dizziness and syncope. The telephone calls were made after the first occurrence of an acute LAE at intervals of 3, 6 and 12 months. After positive telephone monitoring and an initial outpatient examination of the patient using echocardiography and, if necessary, supplementary spiroergometry, patients with abnormal findings of CTEPH were recommended for further clarification in accordance with the guidelines. In case of negative findings, patients were contacted according to the follow-up of the study algorithm at the next point in time. Spiroergometry as a further diagnostic tool for CTEPH can also complement echocardiography as a measure to detect CTEPH as a possible serious complication after LAE. Spiroergometry in the model shown was only performed in patients with unremarkable echocardiography according to previously defined criteria, taking into account the current general condition of the patient. If CTEPH was suspected after questioning, echocardiography and spiroergometry, further diagnosis was recommended according to the current guideline. The present study shows that a symptom-oriented follow-up of patients with occurred LAE is able to detect patients with CTEPH and to increase the probability of pretesting in order to initiate further diagnostic steps. Furthermore, the use of spiroergometry in diagnostics is considered useful and complementary. Echocardiography alone cannot diagnose CTEPH, but even if echocardiography is negative, complementary spiroergometry, which is considered positive, can lead to suspicion of CTEPH. Further diagnostic steps will be taken to confirm the diagnosis. Since a follow-up examination of each patient after an LAE is very costly and personnel-intensive, a symptom-oriented follow-up program would consume and burden resources significantly less. Subsequently, and in further studies, this seemingly reasonable, symptom-oriented, telephone monitoring-based aftercare program should be used to analyze larger numbers of cases and examine the findings over a longer period of time. KW - Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie KW - Lungenembolie KW - CTEPH KW - Telefonmonitoring Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211304 ER - TY - THES A1 - Link, Yasmin T1 - 3D-Druck mikrofluidischer Systeme mittels Stereolithografie T1 - 3D printing of microfluidic systems by stereolithography N2 - Der 3D-Druck ist ein elementarer Bestandteil der Biofabrikation. Beispielsweise wird mittels Biotinten und einem geeigneten 3D-Druckverfahren Schicht für Schicht eine Geometrie aufgebaut. Durch die Gestaltung von mikrofluidischen Druckköpfen wird eine Möglichkeit geschaffen multiple Materialansätze im Druckkopf zu vermischen und so in einem bestimmten Mischungsverhältnis zu drucken. Mit dem DLP-SLA-Drucker Vida HD Crown and Bridge (EnvisionTEC) und dem Harz E-Shell 600 (EnvisionTEC) wurden zunächst die Auflösungsgrenzen des Druckers ermittelt sowie Komponenten für die Realisierung eines mikrofluidischen Druckkopfes prozessiert. Bei den Komponenten handelt es sich zum einen um Geometrien, die beispielsweise als Mischeinheit im Kanal dienen können und des Weiteren um senkrechte Kanäle die Biotinten führen können, sowie um Kanäle, die als Zuläufe für den Hauptkanal des mikrofluidischen Druckkopfs dienen können. Die Eigenschaften und die technische Realisierbarkeit der gedruckten Objekte wurden eruiert. Dabei wurden die jeweiligen Geometrien und Kanalöffnungen vermessen, große Aspektverhältnisse der Geometrien untersucht und die Durchgängigkeit der Kanäle geprüft. Zukünftig können die prozessierten Komponenten für einen mikrofluidischen Druckkopf variabel kombiniert werden und auf dieser Basis weiterführende Experimente stattfinden. N2 - 3D printing is an essential part of biofabrication. For example, geometries are built up layer by layer using bio-inks and a suitable 3D printing process. New options are given by the fabrication of a microfluidic print head. The design of microfluidic print heads creates the possibility of mixing multiple materials inside the print head and thus start printing certain mixing ratios. The resolution limits of the DLP-SLA printer Vida HD Crown and Bridge (EnvisionTEC) using the resin E-Shell 600 (EnvisionTEC) were first determined and components for the layout of a microfluidic print head were processed. The components are, on one hand, geometries that can serve as a mixing device inside the channel, and on the other hand, vertical channels that can carry bio-inks and channels that serve as inlets for the main channel of the microfluidic print head. The properties of the printed objects were examined, the respective geometries and channel openings were measured, large aspect ratios of the geometries were examined and the consistency of the channels investigated. In future, the processed components for a microfluidic print head can be combined variably and further experiments can take place on this basis. KW - 3D-Druck KW - Mikrofluidik KW - Biodruck KW - DLP-SLA KW - Druckbarkeit KW - Auflösung Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211529 ER - TY - THES A1 - Mathe, Katrin T1 - Bedeutung der erweiterten Lymphadenektomie in Bezug auf die Morbidität und das lokalrezidivfreie Überleben bei Patienten mit malignem Melanom T1 - Impact of extended Lymphadenectomy on Morbidity and Recurrence-free Survival in Melanoma Patients N2 - An 245 Patienten erfolgte eine retrospektive Sudie Bezug nehmend auf die Morbidität und das lokalrezidivfreie Überleben bei Patienten mit malignem Melanom, die entweder eine limitierte oder eine erweiterte axilläre oder inguinale Lymphadenektomie erhielten. Nach Wissen der Autoren ist vorliegende Studie die erste ihrer Art, die aufzeigt, dass die Durchführung einer erweiterten Lymphadenektomie zu keiner erhöhten Morbidität führt.
Bei Patienten mit einem positiven Lymphknotenstatus verbessert die erweiterte Lymphadenektomie das lokalrezidivfreie Überleben. Daher stellt die erweiterte Lymphadenektomie ein mögliches Qualitätsmerkmal der axillären und inguinalen Lymphadenektomie in der Therapie des malignen Melanoms dar. N2 - Background: Although the number of excised lymph nodes during lymph node dissection (LND) is an independent predictor of melanoma-specific survival in melanoma patients, current guidelines do not set a concrete cut-off limit for the number of lymph nodes to be resected during LND. Here we investigate if extended LND (ext-LND) has an impact on surgical morbidity and oncological outcome in melanoma patients. Methods: As many as 245 melanoma patients receiving axillary or inguinal LND in curative intention were investigated retrospectively. Ext-LND was defined as axillary LND with 20 or more resected lymph nodes and inguinal LND with 10 or more resected lymph nodes. Surgical morbidity (lymphatic fistulas, wound infections, severe bleeding, neurological affection) and local recurrence-free survival were also investigated. Results: Ext-LND did not lead to increased surgical morbidity in the overall study collective. After ext-LND, 55.4% of the patients experienced one of the investigated complications compared to 46.2% in the limited LND group (p=0.2113). There was no difference in the occurrence of lymphatic fistula, wound infection, severe bleeding, or neurological affection. In addition, patients with positive lymph node status showed improved local recurrence-free survival following ext-LND (p=0.0425). Conclusion: Ext-LND can be considered a quality marker of LND in melanoma patients. KW - Lymphadenektomie KW - axilläre KW - inguinale Lymphadenektomie KW - malignes Melanom Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211539 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 28 – 21. Juli 2020 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209008 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 28/2020 ER - TY - THES A1 - Neupert, Annegret T1 - Megaphen – Die Anwendung im klinischen Alltag in den 1950er-Jahren am Beispiel der Landesheilanstalt Marburg T1 - Megaphen - the clinical application in the 1950s at the sanatorium of Marburg N2 - Bislang geben nur wenige Studien einen detaillierten Einblick in Fallgeschichten anhand von Patientenakten. Die Dissertation gibt einen umfassenden Eindruck von der Einführung des Neuroleptikums Chlorpromazin in der Marburger Landesheilanstalt in den 1950er-Jahren. Anhand von Fallbeispielen wird aufgezeigt, welche Auswirkungen die Einführung des Chlorpromazins für die Behandlung psychiatrischer Patienten mit sich brachte. Im Fokus der Analyse stehen Indikationsstellungen, Therapiekonzepte und Kombinationstherapien rund um das neue Medikament Megaphen. N2 - Megaphen, the active ingradient is chlorpromazine, was the first neuroleptic used in the 1950s. The dissertation analysed how the drug was applied in the sanatorium of Marburg, with focus on indication, combination treatment, therapy regime and improper use. KW - Megaphen KW - Chlorpromazin Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209080 ER - TY - THES A1 - Kerner, Florian Tobias T1 - Reactions of rhodium(I) with diynes and studies of the photophysical behavior of the luminescent products T1 - Reaktionen von Rhodium(I) mit Diinen und Untersuchung der photophysikalischen Eigenschaften der lumineszenten Produkte N2 - Chapter 1 deals with the reaction of [Rh(acac)(PMe3)2] with para-substituted 1,4-diphenylbuta-1,3-diynes at room temperature, in which a complex containing a bidentate organic fulvene moiety, composed of two diynes, σ-bound to the rhodium center is formed in an all-carbon [3+2] type cyclization reaction. In addition, a complex containing an organic indene moiety, composed of three diynes, attached to the rhodium center in a bis-σ-manner is formed in a [3+2+3] cyclization process. Reactions at 100 °C reveal that the third diyne inserts between the rhodium center and the bis-σ-bound organic fulvene moiety. Furthermore, the formation of a 2,5- and a 2,4-bis(arylethynyl)rhodacyclopentadiene is observed. The unique [3+2] cyclization product was used for the synthesis of a highly conjugated organic molecule, which is hard to access or even inaccessible by conventional methods. Thus, at elevated temperatures, reaction of the [3+2] product with para-tolyl isocyanate led to the formation of a purple organic compound containing the organic fulvene structure and one equivalent of para-tolyl isocyanate. The blue and green [3+2+3] complexes show an unusually broad absorption from 500 – 1000 nm with extinction coefficients ε of up to 11000 M-1 cm-1. The purple organic molecule shows an absorption spectrum similar to those of known diketopyrrolopyrroles. Additionally, the reaction of [Rh(acac)(PMe3)2] with para-tolyl isocyanate was investigated. A cis-phosphine complex of the form cis-[Rh(acac)(PMe3)2(isocyanate)2] with an isocyanate dimer bound to the rhodium center by one carbon and one oxygen atom was isolated. Replacing the trimethylphosphine ligands in [Rh(acac)(PMe3)2] with the stronger σ-donating NHC ligand Me2Im (1,3-dimethylimidazolin-2-ylidene), again, drastically alters the reaction. Similar [3+2] and [3+2+3] products to those discussed above could not be unambiguously assigned, but cis- and trans-π-complexes, which are in an equilibrium with the two starting materials, were formed. Chapters 2 is about the influence of the backbone of the α,ω-diynes on the formation and photophysical properties of 2,5-bis(aryl)rhodacyclopentadienes. Therefore, different α,ω-diynes were reacted with [Rh(acac)(PMe3)2] and [Rh(acac)(P(p-tolyl)3)2] in equimolar amounts. In general, a faster consumption of the rhodium(I) starting material is observed while using preorganized α,ω-diynes with electron withdrawing substituents in the backbone. The isolated PMe3-substituted rhodacyclopentadienes exhibit fluorescence, despite the presence of the heavy atom rhodium, with lifetimes τF of < 1 ns and photoluminescence quantum yields Φ of < 0.01 as in previously reported P(p-tolyl)-substituted 2,5-bis(arylethynyl)rhodacyclopentadienes. However, an isolated P(p-tolyl)-substituted 2,5-bis(aryl)rhodacyclopentadiene shows multiple lifetimes and different absorption and excitation spectra leading to the conclusion that different species may be present. Reaction of [Rh(acac)(Me2Im)2] with dimethyl 4,4'-(naphthalene-1,8-diylbis(ethyne-2,1-diyl))dibenzoate, results in the formation of a mixture trans- and cis-NHC-substituted 2,5-bis(aryl)rhodacyclopentadienes. In chapter 3 the reaction of various acac- and diethyldithiocarbamate-substituted rhodium(I) catalysts bearing (chelating)phosphines with α,ω-bis(arylethynyl)alkanes (α,ω-diynes), yielding luminescent dimers and trimers, is described. The photophysical properties of dimers and trimers of the α,ω-diynes were investigated and compared to para-terphenyl, showing a lower quantum yield and a larger apparent Stokes shift. Furthermore, a bimetallic rhodium(I) complex of the form [Rh2(ox)(P(p-tolyl)3)4] (ox: oxalate) was reacted with a CO2Me-substituted α,ω-tetrayne forming a complex in which only one rhodium(I) center reacts with the α,ω-tetrayne. The photophysical properties of this mixed rhodium(I)/(III) species shows only negligible differences compared to the P(p-tolyl)- and CO2Me-substituted 2,5-bis(arylethynyl)rhodacyclopentadiene, previously synthesized by Marder and co-workers. N2 - Kapitel 1 beschäftigt sich mit der Umsetzung von [Rh(acac)(PMe3)2] mit zwei Äquivalenten para-substituierten 1,4-Diphenylbuta-1,3-diins bei Raumtemperatur. Dabei bildete sich ein Komplex, welcher eine organische Fulveneinheit, bestehend aus zwei Diinen und verbunden über zwei σ-Bindungen mit dem Rhodiumzentralatom, besitzt. Diese Verbindung bildet sich in einer „all-carbon“ [3+2] ähnlichen Zyklisierungsreaktion. Ebenso konnte aus derselben Reaktion ein Komplex mit einer Indeneinheit, bestehend aus drei Diinen, welche durch zwei σ-Bindungen mit dem Rhodiumzentralatom verbunden sind, isoliert und charakterisiert werden. Diese Verbindung bildet sich in einer „all-carbon“ [3+2+3] ähnlichen Zyklisierungsreaktion. Experimente bei 100 °C zeigen, dass sich das zusätzliche dritte Diin zwischen dem Rhodiumzentralatom und der organischen Fulveneinheit einfügt. Zusätzlich konnte die Bildung von 2,4- und 2,5-Bis(arylethinyl)rhodazyklopentadienen bei 100°C beobachtet werden. Diese seltene [3+2] Zyklisierungsreaktion kann benutzt werden um konjugierte, organische Moleküle darzustellen, welche sonst nur schwer oder gar nicht mit bisher bekannten Synthesemethoden zugänglich sind. In der Umsetzung des [3+2] Komplexes mit para-Tolylisocyanat bei 80 °C konnte ein violetter, rein organischer Feststoff erhalten werden, bestehend aus der organischen Fulveneinheit und einem Äquivalent para-Tolylisocyanat. Die blauen und grünen [3+2+3] Komplexe zeigen unter anderem eine ungewöhnliche breite Absorption von 500 – 1000 nm mit einem Extinktionskoeffizienten von bis zu 11000 M-1 cm-1. Die violette, rein organische Verbindung zeigt ein Absorptionsspektrum ähnlich zu bereits bekannten Diketopyrrolopyrrolen. Auch wurde die Reaktion von [Rh(acac)(PMe3)2] mit para-Tolylisocyanat untersucht. Es konnte ein cis-phosphan Komplex, bei dem ein para-Tolylisocyanat-Dimer über ein Kohlenstoff- und ein Sauerstoffatom an das Rhodiumzentralatom koordiniert, isoliert und charakterisiert werden. Substitution des Trimethylphosphans im Rh(I)-Präkursors durch einen NHC Liganden, nämlich Me2Im (1,3-dimethylimidazolin-2-yliden) führt zu einem unterschiedlichen Reaktionsverlauf. Ähnliche [3+2] und [3+2+3] Komplexe konnten nicht zweifelsfrei bestätigt werden, dafür konnte aber gezeigt werden, dass sich in der Reaktion bildende cis- und trans-Komplexe im Gleichgewicht mit den verwendeten Startmaterialien befinden. Im zweiten Kapitel dieser Arbeite wurde der Einfluss des Rückgrats von α,ω-bis(arylethynyl)alkanen (α,ω-Diine) auf die Bildung und die photophysikalischen Eigenschaften von 2,5-Bis(aryl)rhodazyklopentadienen untersucht. Dazu wurden mehrere α,ω-Diine mit unterschiedlichem Rückgrat synthetisiert und diese mit [Rh(acac)(PMe3)2] und [Rh(acac)(P(p-tolyl)3)2] in äquimolaren Mengen reagiert. Es konnte ein schnellerer Verbrauch des Rh(I)-Präkursors bei der Verwendung von vororganisierten α,ω-Diinen mit elektronenziehenden Substituenten am Rückgrat festgestellt werden. Die PMe3-substituierten Rhodazyklopentadiene zeigen Fluoreszenz, trotz der Anwesenheit eines Schwermetalls. Lebenszeiten von τF < 1 ns und Quantenausbeuten von Φ < 0.01, ähnlich wie in P(p-tolyl)-substituierten 2,5-Bis(arylethynyl)rhodazyklopentadienen wurden beobachtet. Bei einem isolierten P(p-tolyl)-substituierten 2,5-Bis(aryl)rhodazyklopentadien konnten mehrere Lebenszeiten, wie auch unterschiedliche Absorptions- und Anregungsspektren detektiert werden, was zu der Schlussfolgerung führt, dass in Lösung mehrere Spezies vorhanden sind. Die Reaktion von [Rh(acac)(Me2Im)2] mit Dimethyl 4,4'-(naphthalen-1,8-diylbis(ethyn-2,1-diyl))dibenzoat führt zur Bildung einer Mischung aus trans- und cis-NHC-substituierter 2,5-Bis(aryl)rhodazyklopentadienen. Im dritten Kapitel, wurde die Bildung lumineszenter Dimere und Trimere aus der Umsetzung von verschiedenen α,ω-Diinen mit katalytischen Mengen verschiedener acac- und diethyldithiocarbamat-substituierter Rhodium(I)-Katalysatoren mit (chelatisierenden) phosphanen untersucht. Anschließend wurden die photophysikalischen Eigenschaften der Dimere und Trimere untersucht und mit para-Terphenyl verglichen. Dabei wurden ähnliche Lebenszeiten, eine geringere Quantenausbeute wie auch größere Stokes-Verschiebungen der Dimere und Trimere im Vergleich zu para-Terphenyl gefunden. Auch wurde die Reaktion zwischen einem bimetallischen Rhodium Komplex [Rh2(ox)(P(p-tolyl)3)4] (ox: oxalat) und einem CO2Me-substituiertem α,ω-bis(arylbutadiynyl)alkan (α,ω-Tetrain) untersucht. In dieser Umsetzung reagierte nur eine der beiden möglichen Rhodium(I)-zentren mit dem α,ω-Tetrain unter Bildung eines 2,5-Bis(arylethynyl)rhodazyklopentadiens. Die photophysikalischen Eigenschaften dieser gemischten Rhodium(I)/(III)-Spezies zeigt nur marginale unterschiede, verglichen mit einem mononuklearen P(p-tolyl)- und CO2Me-substituiertem 2,5-Bis(arylethynyl)rhodazyklopentadiens, welches zuvor im Arbeitskreis Marder schon synthetisiert wurde. KW - Übergangsmetallkomplexe KW - Rhodium KW - Übergangsmetallkomplex KW - Zyklisierung KW - Transitionmetal KW - Cyclization Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209107 ER - TY - THES A1 - Kreß, Luisa Sophia T1 - Determination of cytokine and axon guidance molecule profiles in patients with small fiber neuropathy T1 - Bestimmung von Zytokin- und Axon Guidance Molekül-Profilen bei Patienten mit Kleinfaserneuropathie N2 - The pathophysiological mechanisms of pain in small fiber neuropathy (SFN) are unclear. Based on experimental and clinical studies, sensitized nociceptors in the skin are reported to be involved in pain development. These nociceptors may be sensitized by cutaneous and systemic pain mediators e.g. pro- and anti-inflammatory cytokines. The aim of our study was, to measure the systemic and local gene expression of pro- and anti-inflammatory cytokines in white blood cells (WBC) as well as in primary fibroblasts and keratinocytes obtained from human skin of patients with SFN. Furthermore, gene expression levels of axon guidance molecules and their receptors, as potential regulators of the intraepidermal nerve fiber density (IENFD), were investigated. 55 patients and 31 healthy controls were prospectively recruited. Participants underwent extensive clinical phenotyping and blood sampling, 6-mm skin punch biopsies were taken from the right lateral calf and the upper thigh. Systemic relative gene expression levels (ΔG) of the interleukin (IL)-1β, IL-2, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor (TNF) was measured in WBC. Skin punch biopsies were taken to determine the IENFD and to obtain primary fibroblast and keratinocyte cell cultures. Skin cells were then used for investigation of ΔG in axon guidance molecules netrin 1 (NTN1) and ephrin A4 (EPHA4) as well as their receptors Unc5b receptor, and ephrin A4 (EFNA4) as well as cytokines IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF, and transforming growth factor (TGF). Systemically, gene expression of IL-2, IL-8, and TNF was higher in SFN patients compared to healthy controls. In keratinocytes, higher expression levels of NTN1 and TGF were found when comparing the SFN patients to the controls. In fibroblasts higher gene expression was shown in NTN1, Unc5b, IL-6, and IL-8 when comparing patients to healthy controls. The systemically and local elevated levels of pro-inflammatory, algesic cytokines in SFN patients compared to healthy controls, confirms a potential pathophysiological role in the development of neuropathic pain. Data also indicate fibroblasts and keratinocytes to influence subepidermal and intraepidermal nerve fiber growth through the expression of NTN1 and Unc5b. Thus, skin cells may contribute to the development of neuropathic pain through local denervation. N2 - Der Pathomechanismus von Schmerz bei Small fiber Neuropathie (SFN) ist unklar. Auf Grundlage tierexperimenteller und klinischer Studien wird die Einwirkung kutaner und systemischer Schmerzmediatoren auf sensibilisierte Nozizeptoren in der Haut als mögliche Ursache diskutiert. In diesem Zusammenhang gab es Hinweise auf die Bedeutung von pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen in der Pathophysiologie neuropathischer Schmerzen. Ziel der Studie war es, die systemische und lokale Genexpression pro- und anti-inflammatorischer Zytokine in Leukozyten sowie kutanen Fibroblasten und Keratinozyten von Patienten mit SFN zu messen. Ferner wurde untersucht, inwieweit die Expression repellierender Axon Guidance Moleküle und ihrer Rezeptoren in Hautzellen die intraepidermale Nervenfaserdichte (IENFD) regulieren könnte. Insgesamt konnten 55 SFN PatientInnen und 31 gesunde KontrollprobandInnen prospektiv rekrutiert werden. Nach ausführlicher klinischer Phänotypisierung und Blutentnahme wurden bei allen StudienteilnehmerInnen 6-mm Hautstanzbiopsien am lateralen Unter- und Oberschenkel entnommen. Die Messung der systemisch relativen Genexpression (ΔG) der Zytokine Interleukin (IL)-1β, IL-2, IL-6, IL-8 und des tumor necrose factors (TNF) erfolgte aus Leukozyten. Aus den Hautstanzbiopsien, die u.a. zur Bestimmung der IENFD verwendet wurden, wurden außerdem Primärzellkulturen von Keratinozyten und Fibroblasten angelegt, aus denen die lokale ΔG von Axon Guidance Molekülen Netrin 1 (NTN1) und Ephrin A4 (EPHA4), deren Rezeptoren Unc5b, und Ephrin A4 receptor (EFNA4) sowie der Zytokine IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF und des transforming growth factors (TGF) erfolgte. Systemisch zeigte sich eine höhere Genexpression für IL-2, IL-8 und TNF bei SFN Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen. In Keratinozyten konnten höhere Expressionen von NTN1 und TGF-β1 bei Vergleich der Patientengruppe mit der Kontrollgruppe nachgewiesen werden. In Fibroblasten zeigte sich im Gruppenvergleich eine höhere Genexpression für NTN1, Unc5b sowie für IL-6 und IL-8. Die systemisch und lokal bei SFN Patienten nachgewiesene höhere Expression algetischer, pro-inflammatorischer Zytokine verglichen mit Kontrollen unterstützt eine mögliche pathophysiologische Rolle bei der Entstehung von neuropathischen Schmerzen. Ferner weisen die Daten darauf hin, dass Fibroblasten und Keratinozyten durch die Expression von NTN1 und Unc5b Einfluss auf das subepidermale und intraepidermale Nervenfaserwachstum nehmen und durch lokale Denervierung bei der Entstehung neuropathischer Schmerzen mitwirken könnten. KW - Neuropathischer Schmerz KW - Pathomechanismus KW - Cytokine KW - small fiber neuropathy KW - axon guidance molecules KW - pathophysilogical mechanisms KW - cytokines KW - skin cells Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209113 ER - TY - THES A1 - Brems, Anna-Christina T1 - Biomechanische Analyse eines anterioren Fixateur Interne zur Stabilisierung der vorderen Beckenringverletzung als Alternative zum Fixateur Externe an einem synthetischen Knochenmodell T1 - Biomechanical analysis of anterior subcutaneous internal fixation of pelvic ring injuries as an alternative to external fixation on a synthetic bone model N2 - In dieser Studie wird die biomechanische Stabilität des anterioren subkutanen Fixateur Interne (USS II Polyaxiales- bzw. Click’X System) zur Stabilisierung der vorderen Beckenringverletzung mit der des supraacetabulären Fixateur Externe verglichen. An 36 Beckenmodellen aus Polyurethanschaum wurden instabile Beckenringverletzungen generiert. Diese wurden zunächst posterior mit je zwei sakroiliakalen Schrauben und anterior jeweils mit einem der drei genannten Fixateure versorgt und dann im Einbeinstand für je 1000 Zyklen mit 300, 400 und 500 N be- und entlastet. Statistisch zeigt sich zwischen den drei Gruppen kein signifikanter Unterschied für die Stabilität. Mit geringeren Komplikationsraten und vergleichbarer Stabilität bietet der anteriore subkutane Fixateur Interne klinisch sowie biomechanisch eine Alternative zum Fixateur Externe. Zudem besteht die Forderung nach einem für die Beckenringfixation konzipierten subkutanen Fixations-System, das unerwünschte Bewegungsfreiheiten des Titanbügels verhindert und damit Risiken für die Patienten minimiert. N2 - This study compares the biomechanical stability of anterior subcutaneous fixation (USS II Polyaxial- resp. Click’X system) of pelvic ring injuries to the supraacetabular external fixator. On 36 synthetic pelvic bone models an unstable pelvic ring fracture was generated. Posterior fixation was achieved by two sacroiliacal screws. Anterior fixation was performed with one of the three mentioned Fixators. They were tested for each 1000 cycles with 300, 400, and 500 N using a single-leg stance model. Statistically there was no significant difference in stabilitiy between any of the groups. With a smaller rate of complication and comparable stability the anterior subcutaneous fixator clinically and biomechanically offers an alternative to the external fixator. Further, a fixation device specifically designed for pelvic ring fixation is required to prevent undesired movement of the titanious rod and thereby minimize risks for the patients. KW - Beckenringfraktur KW - Fixateur externe KW - Fixateur interne KW - Biomechanische KW - Beckenringverletzung KW - pelvic ring injury KW - anterior subcutaneous internal fixation Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209710 ER - TY - THES A1 - Berberich, Sara T1 - Adhärenz bei oraler Capecitabin-Therapie : Zusammenhänge mit Progredienzangst T1 - Adherence to oral capecitabine therapy : connections with fear of progression N2 - Krebserkrankungen stellen eine lebensverändernde und potentiell letale Diagnose dar. Orale Zytostatika stellen eine vielversprechende Therapiemöglichkeit dar. Ein häufig eingesetztes orales Zytostatikum ist Capecitabin. Durch den Einsatz von oralen Chemotherapeutika ergeben sich viele Vorteile. Grundlegende Voraussetzung für den Einsatz der Tablettenform ist allerdings eine äquivalente Wirksamkeit. Diese hängt entscheidend von ausreichender Adhärenz der Patienten ab. In dieser Studie konnte bei der Auswertung des MARS-D gezeigt werden, dass 25 % der Studienteilnehmer nicht ausreichend adhärent waren. Häufigster Grund für Nicht-Adhärenz war das Vergessen der Medikamenteneinnahme. Ein weiteres, wichtiges Ergebnis dieser Pilotstudie war, dass die Probanden ihre Adhärenz subjektiv deutlich höher einschätzten (M im VAS 97,72) als sich bei der Auswertung des MARS-D bestätigen ließ. Die Erkennung und Behandlung psychischer Beeinträchtigungen und Erkrankungen ist bei der Betreuung von Krebspatienten entscheidend. Fear of progression (FOP) ist die am häufigsten geäußerte Angst von Krebspatienten. Diese Studie konnte die Bedeutung von FOP deutlich zeigen: bei 38 % der Probanden konnte eine dysfunktionale Form der FOP nachgewiesen werden. Nur vier Studienteilnehmer nutzten allerdings psychosomatische/psychiatrische Unterstützungmöglichkeiten. Die Single-Item Analyse des PA-F-KF zeigten sich Ängste im Vordergrund stehend, welche den Bereich Familie betrafen. Überraschenderweise ließ sich zwischen der häufigsten Nebenwirkung Hand-Fuß-Syndrom und FOP kein signifikanter Zusammenhang nachweisen. Dagegen konnten stark signifikante Zusammenhänge zwischen dem Auftreten von Diarrhoen, Übelkeit, Erschöpfung und dysfunktionaler FOP gezeigt werden. N2 - Cancer is life changing and possibly deadly. Oral anticancer drugs are promising. A common anticancer drug is Capecitabine. The use of oral chemotherapeutic medication results in many advantages. Precondition for similar effectiveness of tablets is good adherence. In this study the analysis of the MARS-D showed, that 25 % of the participants were non-adherent. The most important reason was forgetting to take the medication. Another important result of this study was, that subjective adherence was much higher than the objective MARS-D showed. Recognizing and treating psychological burdens and diseases of cancer patient is crucial. Fear of progression (FOP) is the most common fear of cancer patients. This study showed the importance of FOP: 38 % of the participants showed a dysfunctional FOP. Only four patients used psychosomatic/psychiatric support possibilities. The single-item analysis of the PA-F-KF showed, that the most important fears were about family. Surprisingly, there was no correlation found between the most common side effect hand foot syndrome and FOP. But we could show a strong significant correlation between diarrhea, nausea, fatigue and dysfunctional FOP. KW - Zukunftsangst KW - Adhärenz KW - Progredienzangst KW - Capecitabin KW - adherence KW - fear of progression KW - fear of cancer KW - recurrence KW - capecitabine Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209800 ER - TY - THES A1 - Veith, Marina T1 - Langzeitergebnisse nach Versorgung proximaler Humerusfrakturen mittels intramedullärer Drahtosteosynthese nach Kapandji T1 - Outcome after Kapandji pinning of proximal humerus fractures N2 - In vorliegender Dissertation wurden die Langzeitergebnisse hinsichtlich der Lebensqualität der Patienten, die sich im Zeitraum 2002-2010 eine proximale Humerusfraktur zuzogen und mittels intramedullärer Drahtosteosynthese nach Kapandji im König Ludwig Haus in Würzburg operiert wurden, untersucht. Die Nachuntersuchung erfolgte mittels klinischer, radiologischer und sonografischer Untersuchung sowie durch Verwendung des DASH-Fragebogens, Constant Murley Score und der Visuellen Analogskala. N2 - The outcome of patients which got a proximal humerus fracture betweeen 2002-2010 and had been treated with Kapandji pinning in König Ludwig Haus in Würzburg has been investigated in this dissertation. The follow up examination includes clinical investigation, X-ray and ultrasonics as well as DASH form, Constant Murley Score and the visual analogue scale. KW - proximale Humerusfraktur KW - Kapandjidrahtosteosynthese KW - proximale Humerusfraktur KW - Kapandjidrahtosteosynthese KW - proximal humerus fracture KW - Kapandji pinning Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209906 ER - TY - THES A1 - Weber, Judith T1 - Immunhistochemische Analysen zur Expression von cellular FLICE (FADD-like-IL-1β-converting enzyme)-inhibitory protein (cFLIP) in epithelialen und melanozytären Tumoren der Haut T1 - Immunohistochemical analysis of cellular FLICE (FADD-like-IL-1β-converting enzyme)-inhibitory protein (cFLIP) in melanocytic and epithelial skin lesions N2 - Die Resistenz von Tumorzellen gegenüber Apoptose stellt einen zentralen Baustein in der Pathogenese von Tumorerkrankungen dar. cFLIP inhibiert rezeptornah die Todesrezeptor-vermittelte Apoptose und spielt somit eine bedeutende Rolle als Regulator der Apoptose. Eine verstärkte Expression von cFLIP kann folglich hinweisend auf eine Fehlregulation der Apoptose bei der Entstehung und Progression von Tumoren sein. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression von cFLIP in kutanen epithelialen und melanozytären Tumoren mit formalinfixierten und paraffinierten Gewebeproben untersucht. Bei der zunächst durchgeführten Charakterisierung der käuflich erhältlichen monoklonalen cFLIP-Antikörper mittels cFLIP-überexprimierenden HaCaT-Keratinozyten wurde überraschenderweise die fehlende Spezifität eines Antikörpers (KlonEPR8438(2)) nachgewiesen, was zur Folge hatte, dass der Hersteller die Produktion nach Mitteilung der Befunde eingestellt hat. Daher wurden die weiteren Untersuchungen unter Verwendung des Antikörper-Klons G11, der sowohl im Western Blot als auch immunhistochemisch die beiden cFLIP-Splicevarianten cFLIPL und cFLIPS spezifisch nachweist, durchgeführt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass cFLIP in epithelialen Hauttumoren in erheblichem Maß exprimiert wird. In jeweils 40% der untersuchten aktinischen Keratosen und Morbi Bowen konnte cFLIP nachgewiesen werden. Im Vergleich dazu zeigte sich in den fortgeschrittenen Formen epithelialer Hauttumoren eine deutlich höhere Expressionsrate. Eine Expression wiesen zudem 100% der untersuchten Keratoakanthome und 95% der Plattenepithelkarzinome (mit überwiegend gutem Differenzierungsgrad) auf. Dementsprechend war es nicht verwunderlich, dass alle untersuchten Metastasen von Plattenepithelkarzinomen cFLIP überexprimierten. Die Analyse melanozytärer Läsionen ergab, dass cFLIP in melanozytären Nävi wie auch superfiziell spreitenden Melanomen, Lentigo-maligna-Melanomen und akral lentiginösen Melanomen nur in einer sehr geringen Anzahl der untersuchten Präparate überexprimiert wurde. Erstaunlicherweise konnte jedoch in 65% der nodulären Melanome sowie in 60% der Melanommetastasen cFLIP nachgewiesen werden. Bezüglich der Expression von cFLIP im Primärtumor sowie der Metastase desselben Patienten konnte kein eindeutiger Trend festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die frühe Hemmung des extrinsischen Apoptoseweges durch das antiapoptotische Protein cFLIP an der Entstehung, dem Wachstum und möglicherweise der Metastasierung epithelialer Hauttumore beteiligt sein dürfte. Die auffallend hohe Expressionsrate im nodulären Melanom sowie den untersuchten Melanommetastasen könnte einen zukünftigen therapeutischen Angriffspunkt darstellen. N2 - It is already known, that cFLIP is an effective inhibitor of death receptor-mediated apoptosis. Due to its ability to block one of the most proximal steps of the extrinsic apoptotic cascade, every kind of dysregulation concerning cFLIP may have serious consequences for tissue homeostasis. Therefore, it is possible that cFLIP-mediated prevention of death receptor-mediated apoptosis represents one critical step during the development of malignancy. In the present study, the expression of cFLIP was examined by immunohistochemistry in a panel of 110 epithelial and 140 melanocytic skin lesions. Therefore, we used the purchased monoclonal mouse antibody clone G11 (Santa Cruz Biotechnology, Heidelberg). cFLIP expression was undetectable in all analyzed basal cell carcinomas, whereas both actinic keratosis and Bowen’s disease (8/20 (40%)) were positive for cFLIP. Consistent to previous data, all 20 (100 %) keratoacanthomas were positive for cFLIP, too. Furthermore, almost all (19/20 (95%)) squamous cell carcinomas were positive for cFLIP as well as 10/10 (100 %) metastases of squamous cell carcinomas. Melanocytic nevi expressed cFLIP (7/20 (35 %)). In Melanoma, cFLIP expression was different in melanoma subtypes and type of tissue. While only 15% of superficial spreading melanomas and 10 % of lentigo-maligna melanomas were positive, 25% of acral lentiginous melanomas were positive for cFLIP expression. The majority (13/20 (64 %)) of nodular melanomas and of melanoma metastases (12/20 (60 %)) were positive for cFLIP. Additionally, we examined cFLIP expression in ten primary melanomas as well as one of their regional lymph node/skin metastases. Due to the small sample size and the heterogeneity of analyzed primary melanomas/metastases a connection between expression of cFLIP in primary tumors and metastases could neither be proved nor denied and needs to be elucidated in more detail. In conclusion, our study confirms that cFLIP expression is selectively detected in different melanocytic and epithelial skin lesions. In respect to the high proportion of melanoma metastase and metastases of squamous cell carcinomas, our findings demonstrate that cFLIP may be implicated in tumor development and progression and therefore could serve as a biomarker or as a target for future therapies. KW - Melanom KW - Plattenepithelcarcinom KW - Apoptose KW - Signaltransduktion KW - Immunhistochemie KW - cFLIP KW - Apoptoseresistenz KW - extrinsischer Signalweg Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209918 ER - TY - THES A1 - Müller, Kerstin T1 - Einzelmolekül- und Ensemble-Fluoreszenzstudien an funktionalisierten, halbleitenden Kohlenstoffnanoröhren T1 - Single molecule and ensemble fluorescence studies on functionalized, semiconducting carbon nanotubes N2 - Ziel dieser Dissertation war es zu einem besseren Verständnis hinsichtlich folgender Themen beizutragen und Möglichkeiten aufzuzeigen, mit welchen die Voraussetzungen für Anwendungen von einzelnen, funktionalisierten Kohlenstoffnanoröhren, wie u.a. Einzelphotonenquellen, erfüllt werden können. Eine wesentliche Voraussetzung für die Funktionalisierung von einzelnen Kohlenstoffnanoröhren ist zunächst eine Probenpräparation, welche SWNT-Suspensionen mit einem hohen Anteil an vereinzelten SWNTs hoher PL-Intensität bereitstellen kann. Um solche SWNT-Suspensionen herstellen zu können, wurden drei verschiedene Rohmaterialien und Dispergiermittel auf deren Entbündelungseffizienz- und relativer Photolumineszenzquantenausbeute untersucht. Anhand von photolumineszenzspektroskopischen Untersuchungen und Messungen der Extinktion stellte sich heraus, dass in Kombination des unaufbereiteten CVD-Kohlenstoffnanorohrrußes mit dem Copolymer PFO:BPy als Dispergiermittel und einem speziell in dieser Dissertation entwickelten Herstellungsverfahren für die Mikroskopieproben, stabile (6,5)-SWNT-Suspensionen mit einem großen Anteil an einzelnen SWNTs hoher PL-Intensität, hergestellt werden können. Letztere Suspension diente als Ausgangsmaterial für die, in dieser Dissertation neuartige, entwickelte Methodik zur Differenzierung zwischen einzelnen SWNTs und Aggregaten mittels PL- und Ramanmessungen an einem PL-Mikroskopie-Aufbau, welche eine weitere Voraussetzung für Einzelpartikelstudien darstellt. Hierbei wurden im Rahmen einer statistischen Messreihe PL- und Ramanspektren von 150 SWNT-Objekten aufgenommen und hieraus resultierend die Parameter FWHM, Energie des S1-Emissions-Zustands und relative Photolumineszenzquantenausbeute ermittelt. Schließlich konnten die zwischen einer einzelnen SWNT und einem Aggregat charakteristischen Differenzen anhand der Korrelationen zwischen den drei Parametern dargestellt werden. Zudem erfolgte eine statistische Analyse zur Bestimmung der statistischen Signifikanz dieser Korrelationen. Hierbei wurde anhand der nicht-parametrischen Spearman-Korrelationskoeffizienten und der p-Werte gezeigt, dass in Kombination dieser drei Messparameter mit einer hohen Wahrscheinlichkeit zwischen einer einzelnen SWNT und einem Aggregat differenziert werden kann. Demnach konnte eine neuartige, im Vergleich zur Literatur, praktikable Methodik zur Differenzierung zwischen einzelnen SWNTs und Aggregaten, etabliert werden, welche die Voraussetzung für Einzelrohrstudien ist. Der Fokus dieser Dissertation ist die Entschlüsselung der Reaktionsmechanismen der Arylierung und reduktiven Alkylierung von (6,5)-SWNTs im Ensemble und auf Einzelrohrbasis. Durch diese kovalenten Funktionalisierungsverfahren entstehen neue fluoreszierende Defekt-Zustände, deren zeitabhängiges Intensitätsverhalten in der vorliegenden Arbeit näher untersucht wurde. Hinsichtlich der Arylierung von SWNTs mit Diazoniumsalzen postulieren Studien einen zweistufigen Reaktionsmechanismus, welcher durch eine kombinatorische, spektroskopische Gesamtbetrachtung im Rahmen dieser Dissertation bestätigt werden konnte. Auch konnte erstmalig in der Literatur gezeigt werden, dass die Reaktion in hohem Maße reproduzierbar ist. Reproduzierbarkeitsstudien wurden auch im Falle der reduktiven Alkylierung unternommen, wobei erstmalig festgestellt wurde, dass diese Reaktion lediglich im hohen Maße reproduzierbar ist, sofern die Reduktionslösung mindestens 17 Stunden vor Reaktionsstart angesetzt wird. Basierend auf diesem Resultat, wurden reproduzierbare Messreihen zur Untersuchung der Reaktionsbedingungen und des Reaktionsmechanismus unternommen, da diesbezüglich unzureichend Kenntnis in der Literatur vorhanden ist. Zur Klärung des Reaktionsmechanismus, von welchem lediglich Annahmen existieren, wurde zum einen der Einfluss der Laseranregung auf die Reaktion untersucht. Da lediglich für den Falle des Ansetzens der Reduktionslösung unmittelbar vor Messbeginn, wobei die reaktiven SO2- -Radikale erzeugt werden, ein Einfluss der Laseranregung festgestellt werden konnte, nicht jedoch im weiteren Reaktionsverlauf, ist von keiner radikalischen Reaktion im Funktionalisierungsschritt auszugehen. Dies konnte durch den Einsatz von Konstitutionsisomeren des Iodbutans bestätigt werden, wobei das Iodbutanisomer, welches im Fall einer radikalischen Reaktion die höchste Reaktivität zeigen sollte, zu keiner Funktionalisierung der SWNTs führte. Im Gegensatz hierzu, konnte durch das 1-Iodbutan, mit dem primären C-Atom, eine hohe PL-Intensität der defekt-induzierten Zustände E11- und T- verzeichnet werden, was die weitere Annahme einer SN2-Reaktion stützt. Im Rahmen dieser Dissertation konnte zudem erstmalig entdeckt werden, dass unter deren alkalischen, reduktiven Bedingungen, eine Funktionalisierung mit Acetonitril erfolgen kann, was durch die Durchstimmung der PL-Intensität des Defektzustands bei Variation des Volumenanteils von Acetonitril bestätigt werden konnte. Hierbei gilt es jedoch weiter zu analysieren, auf welche Art die Koordination bzw. Funktionalisierung von Acetonitril an den SWNTs erfolgt, was u.a. durch Ramanmessungen untersucht werden könnte. Auch konnten neuartige Kenntnisse bezüglich der Reaktionskinetik basierend auf den Studien dieser Dissertation erhalten werden, wobei festgestellt wurde, dass das Reaktionsprofil mit dem einer komplexen Folgereaktion angenähert werden kann. Zudem konnten neuartige Kenntnisse aus der Thermodynamik, wie die Ermittlung der Aktivierungsenergie der Adsorption von DOC-Molekülen auf der SWNT-Oberfläche, durch die Zugabe des Tensids DOC zum Reaktionsansatz und dem hieraus resultierenden Reaktionsabbruch, erhalten werden. Schließlich fand eine Übertragung der Ergebnisse aus den Ensemblestudien der reduktiven Alkylierung auf Einzelpartikeluntersuchungen statt, wobei letztere erstmalig im Rahmen dieser Arbeit durchgeführt wurden. Aus der statistischen Analyse, welche von Martina Wederhake durchgeführt wurde, resultierte durch Erhöhung des Stoffmengenverhältnisses von 1-Iodbutan zu Kohlenstoff eine inhomogene Steigerung des Funktionalisierungsgrades. Ausblickend gilt es nun zu prüfen, ob die zeitlichen Reaktionsverläufe der photolumineszierenden Zustände, welche aus den Ensemble-Studien erhalten wurden, auf Einzelrohrbasis reproduziert werden können. Es lässt sich demnach festhalten, dass mithilfe der Studien dieser Dissertation ein Probenherstellungsverfahren, welches stabile SWNT-Suspensionen mit einem großen Anteil an einzelnen Kohlenstoffnanoröhren, hoher PL-Intensität ermöglicht, etabliert werden konnte. Zudem wurde eine neuartige, praktikable und statistisch signifikante Methodik zur Differenzierung zwischen einzelnen Kohlenstoffnanoröhren und Aggregaten entwickelt. Schließlich konnten neue, essentielle Informationen bezüglich des Reaktionsmechanismus und den Reaktionsbedingungen der Arylierung und reduktiven Alkylierung von halbleitenden (6,5)-SWNTs erhalten werden. Wie in der Einleitung bereits erwähnt, sind sowohl der Erhalt einer stabilen SWNT-Suspension mit einem großen Anteil an einzelnen Nanoröhren hoher PL-Intensität, die Möglichkeit der Identifizierung einzelner SWNTs, als auch ein ausgiebiges Verständnis der Reaktionsmechanismen der Funktionalisierungsreaktionen, essentielle Voraussetzungen für die Verwirklichung von Einzelphotonenquellen auf Basis einzelner, funktionalisierter Kohlenstoffnanoröhren. Diese können aufgrund derer geeigneter Emissionseigenschaften als vielversprechende Kandidaten für das Ausgangsmaterial von Einzelphotonenquellen in der Quanteninformationstechnologie angesehen werden. N2 - The motivation of the present thesis was to obtain a better understanding considering the following topics and to show possibilities with the aid of which the requirements for the realization of applications based on single functionalized carbon nanotubes, e.g. single-photon-sources, can be fullfilled. For single-particle studies a SWNT suspension with a high amount of individual and bright carbon nanotubes is needed. Therefore different carbon nanotube soots and dispersing agents were used to determine the unbundling efficiency and relative photoluminescence quantum yield of the resulting suspensions. It turned out that by using the homemade CVD soot with the copolymer PFO:BPy as the dispersing agent and by means of a special developed preparation method of the microscope samples, stabilized SWNT suspensions with a huge amount of individualzed SWNTs with a high PL-intensity could be obtained. Consequently based on this thesis a practically new method was developped by using photoluminescence and raman microscopy. As the source material of this study, the mentioned suspension resulting from CVD soot and PFO:BPy was used. In this context pl and raman spectra of 150 SWNT objects were taken and the parameter FWHM, energy of the first exzitonic subband S1 of the pl spectra and the relative photoluminescence quantum yield were obtained. The characteristical trends concerning the optical properties of aggregates and individual carbon nanotubes could be observed by means of the correlations between the three parameters. However, the standard deviations of the results were quite high, for which reason a statistical analysis has been done to proove the statistical significance of the data. Hereby the non-parametric spearman correlation coefficients and the p-values were determined. It turned out that by the combination of this three parameters one could distinguish with a high probability individual SWNT from aggregates which is the requirement for single-particle studies. As mentioned at the beginning of this work the main aim of this thesis was to get a better understanding of the reaction mechanism and conditions of the arylation and reductive alkylation on (6,5)-SWNTs in solution and on single-particle level. As a result of this functionalization reactions new fluorescent defect-states are formed whose time-dependent intensity behaviour is analyzed among this thesis. Concerning the arylation of SWNTs with diazonium salts a two-step radical chain mechanism is assumed which could be confirmed by viewing the reaction in its spectroscopic entirety during this thesis. Finally it turned out that the arylation of swnts as it is done in this work is highly reproducible. Studies on the reproducibility also have been done for the case of the reductive alkylation. It has become clear that it is very important to prepare the alkaline solution of the reducing agent sodium dithionite at least 17 hours before measurement. Based on this result, reproducible measurements were done to anazyle the reaction conditions and mechanism, as the reaction is not well understood yet in literature. To get a better insight into the reaction mechanism of the redutive alkylation the influence of the laser excitation was studied. It turned out that just in case for the reaction run whereby the sodium dithionit solution was prepared immediately before the measurement, a dependence on the pl intensity of the defect state from laser excitation could be oberved. This is explained by the stepe where the SO2- -radicals are generated. As there is no dependency in the further reaction process no radical reactions are present in the reductive alkylation. This observation could be confirmed by the use of iodobutane constitution isomers as they have the contrary reaction reactivities for the radical and the SN2 pathway. It turned out that the primary 1-iodobutane shows the highest reactivity by the presence of an intensive defect state in the pl spectra, whereby no defect state could be generated by means of the tertiary 2-iodo-2-methylpropane. Therefore it is likely that the reductive alkylation runs via the SN2 pathway. Besides by means of this thesis it could be observed for the first time, that under these reductive conditions, acetonitrile is also available to functionalize the SWNTs even in the absence of haloalkanes. This could be confirmed with the tuning of the defect induced pl intensity by a varying ratio of the volumina of acetonitrile. However, the way how acetonitrile functionalizes the SWNTs must be analyzed in further experiments. This could be done by raman measurements. Additionaly new results concerning the reaction's kinetic could be obtained by the studies during this thesis, as the time dependent behaviour of the defect induced pl intensity is similiar to a complexe consecutive reaction and the reaction's rates are proportional to the amount of functionalization agent. To get new information about the thermodynamics of the reaction, DOC was added to abort the reaction. Due to an exchange of the SDS and unreactive molecules of acetonitrle and 1-iodobutane by DOC on the SWNT-surface adsorption isotherms could be observed with the start of the DOC addition and the saturation of the pl intensity of the defect state E11-. Finally the results of the ensemble studies of the reductive alkylation were transferred to the single-particle level to get information about the distribution of the defect centers on the individual SWNT. By means of a statistical analysis which has been done by Martina Wederhake an inhomogeneous distribution of sp3 defect centers on the SWNT surface was obtained as the amount of the functionalization agent was enhanced. For the future, it should be examined if the time-dependent behaviour of the fluorescent states can be reproduced on single carbon nanotoubes. It can thus be concluded that by means of this thesis a procedure which enables stabilized SWNT suspensions with a huge amount of single SWNTs with a high pl-intensity could be established. Besides a new practically and statistical significant method for the differentiation between individual SWNTs and aggregates could be developped. Finally important information concerning the reaction mechanisms and reaction conditions of the arylation and reductive alkylation on semiconducting (6,5)-single wall carbon nanotubes could be obtained. As mentioned at the beginning of the thesis in the introduction a SWNT suspension with a huge amount of single SWNTs with a high pl-intensity, the possiblity to identify individualized SWNTs and a deep understanding of the functionalization reactions are essential requirements for the realization of single photon sources based on functionalized carbon nanotubes. Latter ones are promising candidates for the source material of single-photon sources in quantum information technology due to their suited emission properties. KW - Einwandige Kohlenstoff-Nanoröhre KW - Funktionalisierung KW - Spektroskopie KW - Einzelmolekülmikroskopie KW - Photolumineszenz KW - kovalente Funktionalisierung KW - covalent functionalization KW - reduktive Alkylierung KW - reductive alkylation Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209942 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 25 – 30. Juni 2020 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207466 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 25/2020 ER - TY - THES A1 - Vogt, Matthias Guido T1 - Elektronische Eigenschaften von Wabengittern mit starker Spin-Bahn-Kopplung T1 - Electronic Properties of honeycomb lattices with strong spin-orbit coupling N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurden die elektronischen Eigenschaften von Graphen auf Metalloberflächen mittels Rastertunnelmikroskopie und Quasiteilcheninterferenz (englisch quasiparticle interference, QPI)-Messungen untersucht. Durch das Verwenden schwerer Substrate sollte die Spin-Bahn-Wechselwirkung des Graphen verstärkt werden und damit eine Bandlücke am K-Punkt der Bandstruktur mittels QPI beobachtet werden. Um das Messen von QPI auf Graphen zu testen, wurde auf der Oberfläche eines SiC(0001)-Kristalls durch Erhitzen Graphen erzeugt und mit dem Rastertunnelmikroskop untersucht. Dieses System wurde schon ausführlich in der Literatur beschrieben und bereits bekannte QPI-Messungen von Streuringen, die auf den Dirac-Kegeln des Graphen am K-Punkt basieren, konnte ich auf gr/SiC(0001) in guter Qualität erfolgreich reproduzieren. Anschließend wurde Graphen nach einem wohlbekannten Verfahren durch Aufbringen von Ethylen auf ein erhitztes Ir(111)-Substrat erzeugt. Dieses gr/Ir(111)-System diente auch als Grundlage für Interkalationsversuche von Bismut (gr/Bi/Ir(111)) und Gadolinium (gr/Gd/Ir(111)) zwischen das Graphen und das Substrat. Auf gr/Bi/Ir(111) wurde ein schon aus der Literatur bekanntes Netzwerk aus Versetzungslinien beobachtet, dem zusätzlich eine Temperaturabhängigkeit nachgewiesen werden konnte. Beim Versuch, Gadolinium zu interkalieren, wurden zwei verschieden Oberflächenstrukturen beobachtet, die auf eine unterschiedlich Anordnung bzw. Menge des interkalierten Gadoliniums zurückzuführen sein könnten. Auf keinem dieser drei Systeme konnten allerdings Streuringe mittels QPI beobachtet werden. Als Vorbereitung der Interkalation von Gadolinium wurden dessen Wachstum und magnetische Eigenschaften auf einem W(110)-Kristall untersucht. Dabei konnte eine aus der Literatur bekannte temperaturabhängige Austauschaufspaltung reproduziert werden. Darüber hinaus konnten sechs verschieden magnetische Domänen beobachtet werden. Zusätzlich sind auf der Oberfläche magnetische Streifen auszumachen, die möglicherweise auf einer Spinspirale basieren. Als Grundlage für die mögliche zukünftige Erzeugung Graphen-artiger Molekülgitter wurde das Wachstum von H-TBTQ und Me-TBTQ auf Ag(111) untersucht. Die Moleküle richten sich dabei nach der Oberflächenstruktur des Silber aus und bilden längliche Inseln, deren Kanten in drei Vorzugsrichtungen verlaufen. Auf H-TBTQ wurde zudem eine zweite, Windmühlen-artige Ausrichtung der Moleküle auf der Oberfläche beobachtet. Auf den mit den Molekülen bedeckten Stellen der Oberfläche wurde eine Verschiebung des Ag-Oberflächenzustands beobachtet, die mit einem Ladungstransfer vom Ag(111)-Substrat auf die TBTQ-Moleküle zu erklären sein könnte. N2 - In this thesis, the electronic properties of graphene on metal surfaces were investigated by scanning tunneling microscopy and quasiparticle interference (QPI) measurements. In order to enhance the spin orbital interaction of the graphene and possibly observe a band gap at the K-point of the band structure via QPI, substrates with heavy atoms were used. To test the ability to measure QPI on graphene, graphene was produced on the surface of a SiC(0001) crystal by heating and examined with a scanning tunneling microscope. This system has already been described in detail in the literature and I was able to successfully reproduce QPI measurements of clearly recognizable scattering rings, which are due to the Dirac cones of the graphene at the K-point Afterwards, graphene was produced by a well-known process by applying ethylene to a heated Ir(111) substrate. This gr/Ir(111) system also served as a basis for intercalation experiments of bismuth (gr/Bi/Ir(111)) and gadolinium (gr/Gd/Ir(111)) between the graphene and the substrate. On gr/Bi/Ir(111), a network of dislocation lines known from literature was observed, which also showed a temperature dependence. In the attempt to intercalate gadolinium, two different surface structures were observed which could be due to a different arrangement or quantity of the intercalated gadolinium. However, on none of these three systems scattering rings were observed by QPI. In preparation for the intercalation of gadolinium, its growth and magnetic properties were investigated on a W(110) substrate. A temperature-dependent exchange splitting of the surface density of states known from the literature could be reproduced. In addition, six different magnetic domains and magnetic stripes were observed on the surface, which may be based on a spin spiral. The growth of H-TBTQ and Me-TBTQ on Ag(111) was investigated as a basis for a possible subsequent generation of graphene-like molecular lattices in the future. The molecules are aligned to the surface structure of the silver and form elongated islands with edges in three preferred directions. H-TBTQ also appeared in a second, windmilllike orientation of the molecules on the surface. A shift of the Ag surface state was observed on the surface areas covered by the molecules, which might be explained by a charge transfer from the Ag(111) substrate to the TBTQ molecules. KW - Spin-Bahn-Wechselwirkung KW - Graphen KW - Rastertunnelmikroskopie KW - Wabengitter KW - Tribenzotriquinacen KW - Quasiteilcheninterferenz Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207506 ER - TY - THES A1 - Hübner, Lisa-Christina T1 - Bedeutung von neuroendokrinen Zellen für die Signalübertragung an sensorischen Nervenfasern in den Atemwegen T1 - Importance of neuroendocrine cells in the respiratory tracts of mice which connect to sensory nervous fibers N2 - Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, neuroendokrine Zellen in den Atemwegen bei Mäusen zu untersuchen, welche Kontakt zu sensorischen Nervenfasern ausbilden. In vorangegangenen Versuchen konnte bereits die Menge des ausgeschütteten CGRPs nach Stimulation mit Bitterstoffen bestimmt werden. Die Methode zur Messung der Freisetzung von CGRP aus verschiedenen Organen wurde von Prof. Reeh und seiner Arbeitsgruppe etabliert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zu untersuchen, woher das ausgeschüttete CGRP kommt und ob die Stimulation von Bürstenzellen mit Bitterstoffen zur Ausschüttung von CGRP aus den neuroendokrinen Zellen führt. Anhand der elektronenmikroskopischen Auswertung und der dreidimensionalen Rekonstruktion konnte gezeigt werden, dass es Kontakt zwischen den neuroendokrinen Zellen im Epithel der Trachea und sensorischen Nervenfasern gibt. Die immunhistochemischen Versuche zeigten, dass es nach Stimulation mit Denatonium höchstwahrscheinlich zur Ausschüttung von CGRP durch die intraepithelialen Fasern gekommen ist. Diese Annahme spiegelt sich in der veränderten Morphologie sowie der geringeren Quantität der intraepithelialen Fasern nach Stimulation mit Denatonium deutlich wider. Dass es weder bei der Anzahl der neuroendokrinen Zellen, noch bei der Erscheinung und Anzahl der extraepithelialen Fasern nach Denatoniumstimulation zu einer Veränderung gekommen ist, unterstützt diese Annahme ebenfalls. Im Hinblick auf die durchgeführten Versuche mit den TRPM5-gendefizienten Mäusen zeigte sich, dass die Stimulation mit Denatonium keine Auswirkungen auf die Anzahl der neuroendokrinen Zellen hatte. Dieses Ergebnis unterstützt die Erkenntnisse der vorangegangenen Untersuchungen, welche gezeigt haben, dass das CGRP nicht von den neuroendokrinen Zellen ausgeschüttet wurde. Des Weiteren lässt das Ergebnis darauf schließen, dass die Ausschüttung von CGRP nicht abhängig von der Anwesenheit von Bürstenzellen ist. Insgesamt zeigen die Untersuchungen, dass es nach Stimulation mit Bittersubstanzen zu einer CGRP-Ausschüttung durch die intraepithelialen Fasern gekommen ist. Interessant wäre es weiterhin zu klären, welche Effekte diese Ausschüttung bewirkt und welche Bedeutung der Freisetzung von Substanz P in diesem Zusammenhang zukommt. N2 - This thesis focused on the objective to investigate the neuroendocrine cells in the respiratory tracts of mice which connect to sensory nervous fibers. In the preceding trials it was possible to determine the amount of the released CGRP after the stimulation with bitter substances. The method of measuring the release of CGRP from a variety of organs was established by Prof. Reeh and his working group. The aim of this work was to investigate where the released CGRP originates from and if the stimulation of brush cells with bitter substances leads to the release of CGRP in the neuroendocrine cells. Based on the electron-microscopic analysis and the three dimensional reconstruction, a correlation between the neuroendocrine cells in the epithelium of mice trachea and the sensory nervous fibers was observed. The immunhistochemical examinations displayed that the stimulation with Denatonium most probably leads to the release of CGRP through intraepithelial fibers. This presumption is reflected in the changed morphology as well as the lower quantity of intraepithelial fibers after the stimulation with Denatonium. Furthermore, the presumption is supported by the fact that neither the number of neuroendocrine cells, nor the appearance and number of extraepithelial fibers led to a change after denationium stimulation. With regards to the executed trials with TRPM5 gene-deficient mice it was observed that the stimulation with Denatonium does not impact the number of neuroendocrine cells. This again supports the finding of the previous trials which showed that CGRP was not released by neuroendocrine cells. Moreover, it can be concluded from this result that the release of CGRP is independent from the existence of brush cells. Overall the trials showed that the release of CGRP through intraepithelial fibers was triggered by the stimulation with bitter substances. Based on these results it would be interesting to investigate the effects of the release and to understand the role of substance P in this correlation. KW - Luftröhre KW - Luftröhrenschleimhaut KW - Signaltransduktion KW - Neuroendokrine Zellen KW - Signalübertragung KW - Trachea KW - neuroendocrine cells KW - signal transmission Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207517 ER - TY - THES A1 - Schneider, Felicitas Maria Hannelore T1 - Vergleichende Evaluierung verschiedener Ansätze des Memory Enhancement bei neurodegenerativen Prozessen T1 - Comparative evaluation of different approaches of memory enhancement in neurodegenerative disease N2 - Angesichts des dramatischen, weltweiten Anstiegs der Prävalenz von Demenzerkrankungen und der aktuellen, unzureichenden Therapieansätze ist die Bereitstellung neuer, wirkungsvoller Behandlungsoptionen von größter Bedeutung. Technologische, pharmakologische und verhaltensbasierte Verfahren des Memory Enhancement könnten zur Lösung dieses Problems beitragen: Hierzu zählt die Stammzelltransplantation, die in mehreren Tierstudien zu einer Verbesserung der Gedächtnisfunktion führte. Zudem wird seit Längerem an einer Impfung gegen die Alzheimer-Krankheit mittels β-Amyloid-Antikörpern geforscht. Ein weiterer therapeutischer Ansatz für die Alzheimer-Krankheit besteht in der optogenetischen Stimulation spezifischer hippocampaler Engramm-Zellen, durch die bei einem Maus-Modell verloren gegangene Erinnerungen wiederhergestellt werden konnten. Unkonventionelle Pharmazeutika wie Erythropoetin führten in Tierstudien und bei Patienten mit neuropsychiatrischen Erkrankungen zu einer Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten und des Gedächtnisses. Eine Modifikation der Ernährung und der Einsatz von Pro- und Präbiotika beeinflussen das Gedächtnis über eine Manipulation der Darm-Hirn-Achse. Verhaltensbasierte Maßnahmen wie körperliche Aktivität und der Einsatz von Mnemotechniken stellen effektive Ansätze des Memory Enhancement dar, welche bereits heute von gesunden Individuen implementiert werden können. Für die Anwendung von Augmented Reality (AR) konnten kognitionsfördernde Wirkungen beim Lernen neuroanatomischer Themen und dem Zusammenbau von Objekten nachgewiesen werden. Besonders vielversprechend stellt sich die Entwicklung einer Gedächtnisprothese dar, durch die vergessene Informationen bei Personen mit stattgehabtem Schädel-Hirn-Trauma und apoplektischem Insult reaktiviert werden könnten. Memory Enhancement ist prinzipiell bereits heute bei gesunden und kranken Individuen anwendbar und verspricht wirksame zukünftige Präventions- und Therapieoptionen. Ein realer Einsatz in der klinischen Praxis ist in naher Zukunft jedoch noch nicht zu erwarten. N2 - Due to the worldwide increasing prevalence of dementia and the current, inadequate therapeutic approaches, it is very important to develop new, effective treatment options. Technological, pharmacological and behavior-based methods of memory enhancement could help to solve this problem: This includes stem cell transplantation, which has led to an improvement in memory function in several animal studies. In addition, research into vaccination against Alzheimer's disease using β-amyloid antibodies has been done for several years. Another therapeutic approach for Alzheimer's disease is the optogenetic stimulation of specific hippocampal engram cells, through which lost memories could be restored in a mouse model. Unconventional pharmaceuticals such as erythropoietin have improved cognitive skills and memory in animal studies and in patients with neuropsychiatric disorders. A diet modification and the use of probiotics and prebiotics affect memory by manipulating the gut-brain axis. Behavioral approaches such as physical activity and the use of mnemonics represent effective approaches of memory enhancement that healthy individuals can already implement today. The application of augmented reality (AR) was associated to cognition-promoting effects when learning neuroanatomical topics and assembling objects. The development of a memory prosthesis seems to be particularly promising and could be used to reactivate forgotten information in people with traumatic brain injury and apoplectic insult. In principle, memory enhancement can already be used today in healthy and diseased individuals and promises effective future prevention and therapy options. However, a real use in clinical practice cannot be expected in the near future. KW - Neurodegeneration KW - Langzeitgedächtnis KW - Alzheimerkrankheit KW - memory enhancement KW - neuroenhancement Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207562 ER - TY - THES A1 - Koschitzki, Kim Christine Cornelia T1 - Evaluation of preclinical animal models in bone tissue engineering and their success in clinical translation T1 - Evaluierung von vorklinischen Tiermodellen für Bone Tissue Engineering und von ihrem Erfolg in der klinischen Umsetzung N2 - Autologous bone still represents today’s gold standard for the treatment of critical size bone defects and fracture non-unions despite associated disadvantages regarding limitations in availability, donor site morbidity, costs and efficacy. Bone tissue engineered constructs would present a promising alternative to currently available treatments. However, research on preclinical animal studies still fails to provide clinical applicable results able to allow the replacement of currently applied methods. It seems that the idea of bone tissue engineering, which has now been integral part of academic studies for over 30 years, got somehow stuck at an intermediate level, in between intense preclinical research and striven stages of initial clinical trial phases. A clear discrepancy exists between the number of studies with preclinical animal models for bone tissue engineering and the number of clinically approved bone tissue engineered constructs available to patients. The aim of this thesis was hence to evaluate preclinical animal models for bone tissue engineering as well as the perception of scientists and clinicians towards these models. Moreover, the general role of bone tissue engineering and its clinical need assessed by scientists and surgeons was investigated. A survey was conducted questioning both scientific and clinical opinions on currently available study designs and researchers’ satisfaction with preclinical animal models. Additionally, a literature research was conducted, resulting in 167 papers from the last 10 years that report current designs of preclinical orthotopic animal studies in bone tissue engineering. Thereby, the focus lied on the description of the models regarding animal species, strain, age, gender and defect design. The outcome of the literature search was evaluated and compared to the outcome obtained from the survey. The survey data revealed that both scientists and surgeons generally remain positive about the future role of bone tissue engineering and its step to clinical translation, at least in the distant future, where it then might replace the current gold standard, autologous bone. Moreover, most of the participants considered preclinical animal models as relevant and well developed but the results as not yet realizable in the clinics. Surgeons thereby demonstrated a slightly more optimistic perception of currently conducted research with animal models compared to scientists. However, a rather inconsistent description of present preclinical study designs could be discerned when evaluating the reported study designs in the survey and the papers of the literature search. Indeed, defining an appropriate animal species, strain, age, gender, observation time, observation method and surgical design often depends on different indications and research questions and represents a highly challenging task for the establishment of a preclinical animal model. The existing lack of valid guidelines for preclinical testing of bone tissue engineering leads hence to a lack of well standardized preclinical animal models. Moreover, still existing knowledge gaps regarding aspects that affect the process of fracture healing, such as vascularization or immunological aspects, were found to hinder clinical translation of bone tissue engineered constructs. Using literature review and survey, this thesis points out critical issues that need to be addressed to allow clinical translation of bone tissue engineered constructs. It can be concluded that currently existing study designs with preclinical animal models cannot live up to the claim of providing suitable results for clinical implementation. The here presented comprehensive summary of currently used preclinical animal models for bone tissue engineering reveals a missing consensus on the usage of models such as an apparent lack of reporting and standardization regarding the study designs described in both papers from the literature review and the survey. It thereby indicates a crucial need to improve preclinical animal models in order to allow clinical translation. Despite the fact that participants of the survey generally revealed a positive perception towards the use of bone tissue engineered constructs and affirmed the clinical need for such novel designs, the missing standardization constitutes a main weak point for the provision of reliable study outcome and the translational success of the models. The optimization of reproducibility and reliability, as well as the further understanding of ongoing mechanisms in bone healing in order to develop effective tissue engineered constructs, need to form the basis of all study designs. The study outcomes might then fulfill the requirements of maybe today's and hopefully tomorrow's aging population. N2 - Über die letzten 30 Jahre hat die Rolle von Bone Tissue Engineering vielversprechenden Fortschritt gemacht und immer neue Ansätze werden etabliert. Somit stellt Bone Tissue Engineering eine aussichtsvolle Alternative zu dem heutigen Goldstandard (autogene Knochenersatzmaterialien) dar, nachdem diese häufig mit Nachteilen einhergehen: limitierte Verfügbarkeit, Morbidität durch Zweiteingriffe, ungenügend Stabilität und Kosten. Die klinische Umsetzung findet jedoch nicht so schnell statt, wie ursprünglich erhofft und es scheint, als würde die vorklinische Forschung auf der Stelle treten. Das Ausbleiben von reproduzierbaren und standardisierten vorklinischen Studien verhindert dabei eine "bench to bedside" Translation. Ziel dieser Doktorarbeit war es, derzeitige präklinische Tiermodelle für Bone Tissue Engineering zu evaluieren und dabei zu untersuchen, woran es liegen könnte, dass die Lücke zwischen vorklinischen Studienergebnissen und klinischer Umsetzung noch immer existiert. Es wurde ein Fragebogen erstellt, anhand dessen die generelle Meinung gegenüber Bone Tissue Engineering und die Effizienz derzeitiger präklinischer Studienmodelle aus sowohl klinischer, als auch wissenschaftlicher Sicht hinterfragt wurde. Hier wurde außerdem auf die Beurteilung der Zufriedenstellung solcher Modelle seitens der Forscher eingegangen. Darüber hinaus erfolgte eine systemische Literatursuche auf der Online-Plattform “Pubmed” mit dem Ziel Studien der letzten zehn Jahre über präklinische orthotopische Tiermodelle in Bone Tissue Engineering zusammenzufassen und die verschiedenen Studiendesigns zu evaluieren. Der Fokus lag dabei auf der Beschreibung der Tiermodelle bezüglich Tierart, Geschlecht, Alter und Defektdesign. Ergebnisse der Literatursuche wurden anschließend evaluiert und mit den Antworten aus dem Fragebogen verglichen und diskutiert. Es hat sich anhand des Fragebogens gezeigt, dass sowohl Wissenschaftler, als auch Chirurgen positiv gestimmt sind, was die zukünftige Anwendung von Bone Tissue Engineering in den Kliniken betrifft. Jedoch beurteilten die meisten Teilnehmer des Fragebogens die präklinischen Tiermodelle zwar als relevant und gut entwickelt, deren Ergebnisse als klinisch allerdings nicht anwendbar. Dabei fiel die Einschätzung präklinischer Forschung mit Tiermodellen unter den Chirurgen etwas optimistischer aus als unter den Forschern. Die Evaluierung der Studien aus dem Fragebogens und der Literatursuche zeigte jedoch auch, dass die darin beschriebenen Tiermodelle einen eher uneinheitlichen Studienaufbau aufweisen. Tatsächlich stellt die Etablierung eines fundierten Studiendesigns im Anbetracht der zahlreichen Möglichkeiten eine immense Herausforderung dar. Die Festlegung eines Versuchsaufbaus hängt dabei von der Wahl der Tierart, dessen Geschlecht und Alter, des chirurgischen Ablaufs, sowie der technischen und zeitlichen Beobachtungsmöglichkeit ab. Es stellte sich heraus, dass für viele Studien eine diesbezüglich notwendige Standardisierung kaum existiert und dadurch Studienergebnisse entstehen, die schwer reproduzierbar sind und somit den Ansprüchen einer klinischen Umsetzung nicht gerecht werden können. Hinzu kommen außerdem die noch immer bestehenden Wissenslücken in Bezug auf Knochenheilung beeinflussende Faktoren wie Vaskularisation und Abläufe des Immunsystems. Abschließend lässt sich sagen, dass die durchgeführte Evaluierung von Studien mit präklinischen Tiermodellen eine fehlende Standardisierung derzeit existierender Studiendesigns darlegt und eine klinische Umsetzung der daraus resultierenden Studienergebnissen somit noch nicht möglich ist. Auch wenn die Teilnehmer des Fragebogens den Bedarf an neuen, klinisch anerkannten Methoden für Knochenaufbauten nahelegten und eine generell positive Einstellung gegenüber dem potentiellen Gebrauch von Bone Tissue Engineering Konstrukte in den Kliniken zeigten, ist die Ablösung von autologem Knochen durch solch neuartige Designs nicht realisierbar, solange die Reproduzierbarkeit der Daten aus präklinischen Tiermodellstudien fehlt. Zusammen mit wegweisenden Richtlinien und fundiertem Wissen über grundliegende Mechanismen im Knochenheilungsprozess, sollte sie die Basis eines jeden Studienaufbaus mit präklinischen Tiermodellen darstellen, um schließlich zu den Ergebnissen zu gelangen, die es für eine klinische Umsetzung von Bone Tissue Engineering bedarf. KW - bone KW - tissue KW - engineering Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207593 ER - TY - THES A1 - Wind, Teresa Elisabeth T1 - Einfluss von Alter und Polyneuropathie auf zeitliche Wahrnehmungsschwellen somatosensorischer und kinästhetischer Stimuli und propriozeptive Leistungsfähigkeit T1 - Temporal Discrimination Thresholds and Proprioceptive Performance: Impact of Age and Nerve Conduction N2 - Zeitliche Diskrimination somatosensorischer und kinästhetischer Stimuli wurde als neurophysiologisches Korrelat für propriozeptive Präzision postuliert und bei verschiedenen Bewegungsstörungen als pathologisch beschrieben. Ziel der Untersuchung war es, den Einfluss von Alter und Polyneuropathie auf die kinästhetische (TDMT) und taktile (STDT) zeitliche Wahrnehmungsschwelle sowie die propriozeptive Genauigkeit bei Zeigeversuchen systematisch zu untersuchen. Hierfür wurden 54 gesunde Probanden und 25 Polyneuropathie-Patienten im Alter zwischen 30 und 76 Jahren untersucht. Die STDT-Messung erfolgte mit Oberflächenelektroden, die an der Zeigefingerspitze bzw. am Großzehengrundgelenk angebracht wurden. Die TDMT-Werte wurden mit Hilfe einer sterilen Nadelelektrode erfasst, welche in den Musculus flexor carpi radialis bzw. Musculus tibialis anterior inseriert wurde. Die Daten zur Propriozeption wurden mit Hilfe eines Goniometers erhoben und beinhalteten dabei aktive Zeigeaufgaben (Zeigen auf eine LED, Nachahmung einer Bewegung anhand einer auf einem Computerbildschirm dargebotenen PFEIL-Darstellung unterschiedlicher Länge) und die Einschätzung der Position der jeweiligen Extremität nach passiver Bewegung (PASSIV). Die Messungen erfolgten jeweils ohne visuelle Rückmeldung. Die Zeigefehler (Abweichung von der Zielposition) bzw. Schätzfehler (Abweichung der geschätzten von der tatsächlichen Position nach passiver Auslenkung) wurden als Maß der propriozeptiven Präzision verwendet. Die Ergebnisse der gesunden Probandengruppe zeigten, dass höheres Alter mit höheren STDT- und TDMT-Werten korrelierte. Die Polyneuropathie-Patienten erzielten in allen Bereichen (Diskriminationsschwellen und Propriozeptionsaufgaben) signifikant schlechtere Ergebnisse als die gesunde Kontrollgruppe. Zusätzlich konnte eine statistisch signifikante positive Korrelation zwischen der propriozeptiven Präzision bei den aktiven Zeige-Aufgaben (LED und PFEIL) und den zeitlichen Diskriminationsschwellen (STDT und TDMT) gezeigt werden. In Anbetracht dieser Ergebnisse sollten das Patienten-Alter und mögliche Störungen der peripheren Nervenleitung berücksichtigt werden, wenn STDT-und TDMT-Bestimmungen bei Patienten mit Bewegungsstörungen angewendet werden. Die Korrelation zwischen den Diskriminationsschwellen und der Performance bei aktiven Zeigeversuchen (PFEIL- und LED-Aufgabe) legt nahe, dass STDT und TDMT Indikatoren der propriozeptiven Funktion sein könnten. Es ist weitere Forschungsarbeit notwendig, um diese Beziehung exakt zu beleuchten. Im Falle einer Bestätigung der Befunde auch bei Patienten mit Bewegungsstörungen erscheint denkbar, dass sich STDT und TDMT als vergleichsweise leicht messbare und gut quantifizierbare Parameter der Propriozeption herausstellen mit Potenzial zur differenzialdiagnostischen Anwendung, möglicherweise aber auch als Surrogatparameter einer gezielten rehabilitativen Behandlung. N2 - Objective: To assess the association of somatosensorytemporal discriminationthreshold (STDT) and temporal movement discrimination threshold (TDMT) with age and proprioception. Methods: STDT and TDMT were assessed in 54 healthy subjects aged 30 to 76 yearsand 25 patients with PNP. STDT was tested with surface electrodes placed over the thenar or dorsal foot region. TDMT was probed with needle electrodes in flexor carpiradialis and tibialis anterior muscle. Limb proprioception was assessed by active pointing tasks and by limb position estimation with goniometer-based devices.Pointing (or estimation) error was taken as a measure of proprioceptive performance. Results: Higher age was associated with higher STDT and TDMT, while age did not correlate with proprioceptive performance. In PNP patients,STDT, TDMT and active proprioceptive Peformance were worse at all sites as compared to controls. In Addition,proprioceptive performance in the active pointing task correlated with STDT and TDMT of upper extremities. Conclusions: Temporal discrimination thresholds may prove useful as surrogatemarkers of proprioceptive function. PNP-related impairment of afferent conduction shows high impact on STDT and TDMT. Significance: Comparable modulation of STDT and TDMT by age and peripheral neuropathy may support the notion that their differential changes in movement disorders may result from disease-specific modifications of central networks. KW - Propriozeption KW - Alter KW - Polyneuropathie KW - zeitliche Wahrnehmungsschwellen KW - STDT KW - TDMT KW - Temporal Discrimination Threshold KW - Proprioception KW - Polyneuropathy KW - Age Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208047 ER - TY - THES A1 - Olivares-Baerwald, Silvana T1 - Die Rolle von Calcineurin im Nukleus von Kardiomyozyten und ein innovativer Inhibitor als neuer therapeutischer Ansatz bei kardialer Hypertrophie T1 - The role of calcineurin in the nucleus of cardiomyocytes and an innovative inhibitor as a new therapy approach to treat cardiac hypertrophy N2 - Die Calcineurin/NFAT-Signalkaskade spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie. Im Zytoplasma von Kardiomyozyten wird die Phosphatase Calcineurin nach Stimulierung der Zellen, z. B. durch Dehnungsreize, Angiotensin II (Ang II) oder Endothelin I (ET-1), und einen daraus folgenden intrazellulären Ca2+-Strom aktiviert. Dies führt zur Dephosphorylierung von NFAT und zu dessen nukleärer Translokation. In früheren Arbeiten von Ritter et al. wurden sowohl eine nukleäre Lokalisationssequenz (NLS) als auch eine nukleäre Exportsequenz (NES) innerhalb von Calcineurin identifiziert, die den Transport von Calcineurin zwischen dem Zytoplasma und dem Nukleus ermöglichen. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde das Import Blocking Peptid (IBP) entwickelt. Dieses Peptid entspricht der NLS von Calcineurin und blockiert die Calcineurin-Bindungsstellen des Shuttleproteins (Karyopherins) Importin β1. So wird die Translokation von Calcineurin in den Nukleus unterbunden und die Signalkaskade zur Aktivierung von Hypertrophie-Genen in Kardiomyozyten unterbrochen. Dabei blieb die Phosphatase-Aktivität von Calcineurin unbeeinflusst. Eines der Ziele dieser Arbeit war, IBP weiter zu optimieren und den „proof of principle“ auch in vivo zu führen. Hierfür wurden u. a. ein geeignetes Lösungsmittel bestimmt (biokompatibel und an die Peptidcharakteristika angepasst), die Peptidstruktur modifiziert (Erhöhung der Spezifität/Wirksamkeit) und die erforderliche Dosis weiter eingegrenzt (Belastungs- und Kostenreduktion). Unter Verwendung einer TAMRA-markierten Wirkstoffvariante konnten der Weg des Peptids in Mäusen nachverfolgt und die Ausscheidung quantifiziert werden. Aufbauend auf den Ergebnissen von Burkard et al., die die Entstehung einer konstitutiv-aktiven und nukleären Calcineurin-Isoform nach proteolytischer Spaltung durch Calpain nachwiesen, wurde die Rolle von Calcineurin im Zellkern genauer untersucht. Außerdem sollte die Frage beantwortet werden, wie (über Calcineurin?) die Herzmuskelzelle zwischen Calciumschwankungen im Zuge der Exzitations-Kontraktions-Kopplung (ECC) und vergleichsweise schwachen Calciumsignalen zur Transkriptionsteuerung unterscheidet. Mit Hilfe von nukleären Calcineurin-Mutanten, die einen Defekt in der Ca2+-Bindung aufwiesen, konnte die Bedeutung von Calcineurin als Calciumsensor für die NFAT-abhängige Transkription nachgewiesen werden. Im Mausmodell waren unter Hypertrophie-Bedingungen die Ca2+-Transienten in der nukleären Mikrodomäne signifikant stärker als im Zytosol, wodurch die Hypothese, dass die Aktivierung der Calcineurin/NFAT-Signalkaskade unabhängig von zytosolischem Ca2+ erfolgt, gestützt wird. Messungen von nukleären und zytosolischen Ca2+-Transienten in IP3-Sponge-Mäusen zeigten im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen keine Erhöhung des Ca2+-Spiegels während der Diastole, was auf eine Rolle von Inositoltrisphosphat (IP3) in der Signalkaskade deutet. Außerdem zeigten isolierte Zellkerne ventrikulärer adulter Kardiomyozyten eine erhöhte Expression des IP3-Rezeptors 2 (IP3R2) nach Ang II-Stimulierung. Diese gesteigerte Expression war abhängig von der Calcineurin/NFAT-Kaskade und bestand sogar 3 Wochen nach Entfernung des Ang II-Stimulus fort. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass nukleäres Calcineurin als ein Ca2+-Sensor agiert, dass die lokale Ca2+-Freisetzung im Kern über IP3-Rezeptoren detektiert wird und dass dies im Zusammenspiel mit NFAT die Transkription von Hypertrophiegenen initiiert. N2 - The Calcineurin/NFAT signaling pathway plays an important role in the development of cardiac hypertrophy. Calcineurin is activated in the cytoplasm of cardiac myocytes by the interaction of different factors, e.g. Ang II or ET-1, with structures of the cell surface, this leads to the desphosphorylation of NFAT and its translocation into the nucleus. Previous works by the working group led to the detection of a nuclear localization sequence (NLS) and a nuclear export signal (NES) within the Calcineurin domains. They are required for the transport of Calcineurin through the nuclear membrane. Supported by these findings the import blocking peptide (IBP) was conceived. IBP mimics the NLS of Calcineurin and binds to the shuttle protein Importin β1, thereby blocking the binding sites for Calcineurin and inhibiting the transport of Calcineurin to the nucleus. One characteristic of the peptide is that it does not affect the phosphatase activity of Calcineurin. The aim of this project was to improve the peptide and to investigate its efficacy in vivo. We identified the optimal solvent and were able to significantly improve the solubility of IBP. We developed new isoforms of IBP with higher specificity. We were able to identify the minimal effective dose and studied the degradation and excretion of the substance in vivo. As shown by Burkard et al., Calcineurin is proteolytically cleaved by calpain, which leads to a constitutively active Calcineurin form. We investigated the role of this isoform in the nucleus. Furthermore, we investigated how Calcineurin is able to differentiate between Ca2+ fluctuations in the course of excitation contraction coupling (ECC) and Ca2+ signals for a hypertrophic response. Nuclear Calcineurin mutants defective for Ca2+ binding failed to activate NFAT-dependent transcription. Under hypertrophic conditions Ca2+ transients in the nuclear microdomain were significantly higher than in the cytosol providing a basis for sustained Calcineurin/NFAT mediated signaling uncoupled from cytosolic Ca2+. Measurements of nuclear and cytosolic Ca2+ transients in IP3 sponge mice showed no increase of Ca2+ levels during diastole as we detected in wildtype mice. Nuclei, isolated from ventricular myocytes of mice after chronic Ang II treatment, showed an elevation of IP3R2 expression which was dependent from calcineurin/NFAT signaling and persisted for 3 weeks after removal of the Ang II stimulus. Thus, we demonstrate that nuclear calcineurin was able to act as a nuclear Ca2+ sensor detecting local Ca2+ release from the nuclear envelope via IP3R. KW - kardiale Hypertrophie KW - Calcineurin Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208080 ER - TY - THES A1 - Glöckner, Stefan T1 - Impulsivität und Arbeitsgedächtnis bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung in unterschiedlichen Krankheitsepisoden T1 - Impulsivity and working memory in patients with bipolar disorder in course of illness N2 - Die bipolare Störung ist eine schwere und weit verbreitete psychiatrische Erkrankung, die durch wiederkehrende Manien und Depressionen gekennzeichnet ist. Eine Manie zeichnet sich unter anderem durch eine situationsinadäquat aufgehellte Stimmung, Hyperaktivität und Verlust sozialer Hemmungen aus, während die Depression durch gedrückte Stimmung, Interessenverlust, Freudlosigkeit, Antriebsverminderung und Konzentrationsstörungen gekennzeichnet ist. Zwischen diesen Episoden durchlaufen Patienten Phasen mit Stimmungsnormalisierung („Euthymie“), oft ohne schwere kognitive Defizite oder andere residuelle Symptome. Bisherige Studien über zugrunde liegende neuronale Mechanismen haben ein Konsens-Modell zur Krankheitsentstehung hervorgebracht, welches von einer Störung in der Frühentwicklung von an der Emotionsregulation beteiligten Strukturen ausgeht, was in eine verminderte Konnektivität zwischen präfrontalen Strukturen und Strukturen des limbischen Systems mündet. Dies wiederum führt zu einer gestörten präfrontalen Regulation limbischer Gehirnareale und somit zu einem Verlust der emotionalen Homöostase, was die Patienten der Gefahr aussetzt, extreme Stimmungszustände zu entwickeln und zwischen diesen zu wechseln. Auch weil Zusammenhänge zwischen genetischen Veränderungen und funktioneller Neuroanatomie noch unklar bleiben, fokussiert sich ein Teil der Forschung auf verschiedene exekutive und kognitive Gehirnfunktionen, deren Einschränkung entscheidend zum heterogenen Erscheinungsbild der Erkrankung beitragen kann. Ein Beispiel einer exekutiven Funktion stellt der multidimensionale Persönlichkeitsfaktor Impulsivität mit seiner Operationalisierung Antworthemmung dar. Dem gegenüber kann beispielsweise das Arbeitsgedächtnis als zentrale kognitive Funktion herangezogen werden. Dabei steht die Frage im Zentrum, ob Defizite solcher Funktionen eher phasenabhängig (engl. „state“) oder vielmehr als überdauernder Wesenszug (engl. „trait“) der Erkrankung vorhanden sind. Das Ziel dieser Studie war, Unterschiede in Antworthemmung und Arbeitsgedächtnis zwischen akut kranken Patienten, gesunden Kontrollen und denselben Patienten im remittierten Zustand zu erfassen. Um die Antworthemmung zu untersuchen, wurde ein kombiniertes Go-/NoGo- und Stopp-Signal-Paradigma angewandt und Unterschiede in den abhängigen Variablen Reaktionszeit, Stopp-Signal-Reaktionszeit (SSRT), Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. Für das Arbeitsgedächtnis wurde eine verbale N-Back-Aufgabe mit den Schwierigkeitsstufen 1-, 2- und 3-Back angewandt und ebenfalls Unterschiede in den abhängigen Variablen Reaktionszeit, Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. Während beider Paradigmen wurde die Frontalhirnaktivität mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie untersucht und verglichen. Es wurden 36 bipolare Patienten in Depression während eines stationären Aufenthaltes auf unserer Schwerpunktstation für bipolare Störungen rekrutiert und gemessen, von denen 15 Patienten für eine Wiederholungsmessung in Remission rekrutiert werden konnten. Die Kontrollgruppe umfasste 30 Probanden. Beim Blick auf die Ergebnisse zeigten die Patienten in der akuten depressiven Krankheitsepisode signifikant schwächere Leistungen in Form von langsameren Reaktionszeiten und höheren Fehlerquoten in den Aufgaben sowohl zur Antworthemmung als auch zum Arbeitsgedächtnis. In Remission hingegen zeigten sich unterschiedliche Ergebnisse. Während in der Antworthemmung kein Unterschied zu den Kontrollen mehr messbar war, zeigten die Patienten in der N-Back-Aufgabe zwar eine verbesserte Leistung als in Depression im Hinblick auf Auslassungsfehler, verglichen mit den Kontrollen dennoch signifikant langsamere Reaktionszeiten. Die Auswertung der Bildgebungsdaten brachte folgende Ergebnisse hervor: In der Untersuchung der Patienten in Depression konnten in der Antworthemmung keine und im Arbeitsgedächtnis nur geringe Unterschiede festgestellt werden. Dagegen wiesen die Patienten in Remission deutliche Defizite in der präfrontalen Gehirnaktivierung auf. Werden alle Ergebnisse im Gesamtzusammenhang und auch vor dem Hintergrund vorhandener Studien interpretiert, ergibt sich folgendes Bild: Defizite in der Antworthemmung als exekutive Funktion und als ein objektiv gemessenes Maß der Impulsivität stellen eher ein State-Merkmal sowohl der bipolaren Manie als auch der bipolaren Depression dar und erreichen in Remission wieder den Normalzustand. Umgekehrt können Defizite im Arbeitsgedächtnis als kognitive Funktion bei zwar verbesserter Fehlerrate, jedoch weiterhin erhöhter Reaktionszeit in Remission eher als Trait-Merkmal angesehen werden. Dabei ist es möglich, dass kognitive Funktionen negativ durch einen längeren, insgesamt schwereren Krankheitsverlauf beeinträchtigt werden. Für die Bildgebungsdaten kann keine eindeutige Interpretation formuliert werden, dennoch geben insbesondere die Ergebnisse der Patienten in Remission Hinweise darauf, dass eine verringerte präfrontale Aktivierung ein Trait-Merkmal der Erkrankung darstellen könnte. N2 - Bipolar Disorder is a severe affective disorder characterized by recurring manic and depressive episodes. The main symptoms include emotional dysregulation and executive and cognitive deficits likewise. Earlier studies could show that for example elevated behavioral impulsivity and diminished working memory was impaired in the acute sick phase as well as in the euthymic phase. The elevated behavioral impulsivity and diminished working memory performance goes along with attenuated prefrontal activation. Methods: 37 Patients in their acute depressed phase, 15 patients of that same sample in their euthymic phase and 30 controls were measured with near-infrared spectroscopy while performing a combined stop signal-go/no-go task and a letter n-back task. Results: Behaviorally, we found increased impulsivity as indexed by higher stop signal reaction time for patients in their depressed phase while remitted patients did not differ from controls in any measure. In contrast, brain activation measurements revealed an opposite pattern: compared to controls, depressed patients did not show significant differences, while the remitted group displayed significantly decreased activation in bilateral prefrontal cortex during successful inhibition. Analysis of the remaining conditions (go, no-go, unsuccessful inhibition) did not reveal significant differences. Behavioral performance in n-back-task was measured in omission errors and reaction times. Patients showed diminished performance in their depressed phase and significant improvement in omission errors in their euthymic phase. In prefrontal brain activation depressed patients did not show significant differences, while the remitted group displayed significantly decreased activation in bilateral prefrontal cortex, compared to controls. KW - bipolare KW - Störung KW - Antworthemmung KW - Arbeitsgedächtnis KW - Bipolare Störung KW - Working memory KW - impulsivity KW - bipolar disorder KW - Impulsivität Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209524 ER - TY - THES A1 - Diers, Hannah Lea T1 - Endoskopische Unterdrucktherapie bei Leckagen im oberen Gastrointestinaltrakt T1 - Endoscopic vacuum therapy for leakage in the upper gastrointestinal tract N2 - Leckagen im oberen Gastrointestinaltrakt sind mit zahlreichen und schwerwiegendsten Komplikationen verbunden. Mortalität, Morbidität und die Liegezeit im Krankenhaus konnten, trotz verbesserter chirurgischer Technik, bislang nicht wesentlich gesenkt werden. Inzwischen gibt es ein weites Spektrum an Therapiemöglichkeiten, die die konservativ-zuwartende Therapie unter Breitbandantibiose und Drainage bis hin zur operativen Revision, umfassen. Die chirurgische Intervention galt früher als Goldstandard, ist aber mit Operationsrisiken und verlängerter Rekonvaleszenz, insbesondere bei septischen und multimorbiden Patienten, verbunden. Bedingt durch eine unzureichende Studienlage kann das therapeutische Vorgehen bei einer Leckage im oberen Gastrointestinaltrakt nicht leitliniengerecht und evidenzbasiert erfolgen, sondern beruft sich auf situative Entscheidungen und die Erfahrungswerte der behandelnden Ärzte. In dem letzten Jahrzehnt haben die endoskopischen Therapieoptionen als Alternative zunehmend an Bedeutung gewonnen. Primäres Studienziel war es, die endoskopische Vakuumtherapie als eine Therapiemöglichkeit bei Leckagen im oberen Gastrointestinaltrakt zu beschreiben, Ergebnisse zu bewerten und in den Kontext derzeitiger Studien in der Literatur zu setzen. Es wurden 45 Patienten retrospektiv, die im Zeitraum von 2012-2017 in dem Universitätsklinikum Würzburg mit der endoskopischen Vakuumtherapie behandelt wurden, untersucht. 31 Patienten mit einer Anastomoseninsuffizienz, 6 Patienten mit einer Perforation, 4 Patienten mit einer iatrogenen Perforation, 2 Patienten mit einer Nahtinsuffizienz und 2 Patienten mit einem Ulcus wurden endoskopisch vakuumtherapeutisch behandelt. Die Behandlungsdauer betrug im Durchschnitt 20 Tage und die Liegezeit 36 Tage. Die Abheilungsrate lag bei 91,1% bei einer Gesamtmortalität von 6,67%. Mit der Studie gelang es zu zeigen, dass sich die endoskopische Unterdrucktherapie, trotz langer stationärer Behandlungsdauer, zur Therapie der Wahl bei Leckagen im oberen Gastrointestinaltrakt entwickeln kann. Es ist eine suffiziente und komplikationsarme Behandlungsmethode mit einer niedrigen Mortalitäts- und Morbiditätsrate. Es zeigt sich als eine vielversprechende Alternative zu primärverschließenden endoskopischen Interventionen (Fibrinkleber und Over-the-scope-Clips). N2 - Leakages in the upper gastrointestinal tract are associated with numerous and most serious complications. Despite improved surgical technology, mortality, morbidity and the time spent in hospital have not yet been significantly reduced. There is a wide range of therapy options, which include conservative therapy and antibiosis and drainage, and surgical revision. Surgical intervention used to be the standard, but is associated with surgical risks and prolonged convalescence, especially in septic and multimorbid patients. Due to lack of studies concerning therapeutic options in the event of a leakage in the upper gastrointestinal tract, the treatments are not based on evidence, but rely on empirical decisions and the experience of the treating physician. In the past decade, endoscopic therapy options have become increasingly important as an alternative. The primary goal of the study was to describe the endoscopic vacuum therapy as a treatment option for leaks in the upper gastrointestinal tract, to evaluate results and comparing the results with current studies in the literature. 45 patients were retrospectively examined who were treated with endoscopic vacuum therapy at the University Hospital Würzburg from 2012-2017. 31 patients with anastomotic leakage, 6 patients with perforation, 4 patients with iatrogenic perforation, 2 patients with suture insufficiency and 2 patients with ulcerations were endoscopically treated with vacuum therapy. The average duration of treatment was 20 days and the hospital stay was 36 days. The healing rate was 91.1% with a total mortality of 6.67%. The study succeeded in showing that endoscopic negative pressure therapy can become the treatment of choice for leaks in the upper gastrointestinal tract, despite long hospital stay. It is a sufficient method and associated with low complication and with a low mortality and morbidity rate. KW - Gastroenterologische Endoskopie KW - Gefäßanastomose KW - Leckage KW - Insuffizienz KW - Speiseröhre KW - Endoskopische Vakuumtherapie KW - EVAC KW - ENPWT KW - E-Vac KW - Unterdrucktherapie KW - Endo-vacuum KW - Endoscopic closure KW - Anastomotic leaks KW - Esophageal leakage KW - Endoluminal vacuum Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209540 ER - TY - THES A1 - Eckner, Georg Ludwig T1 - Der Einfluss vaskulär-adventitieller Makrophagen auf Gefäßwand-residente Stammzellen T1 - The influence of vascular-adventitial macrophages on vessel wall resident stem cells N2 - In dieser Dissertation wurden murine Aorta-Explantate im experimentellen Ansatz des "Aortic Ring Assay" über elf Tage kultiviert, erstmalig die Differenzierung zu F4/80(+)-Makrophagen gezeigt und eine nahezu vollständige Depletion dieser Zellen durch Clodronat-Liposomen bewirkt. Diese Adventitia-generierten Makrophagen wurden als die Hauptquelle des lokal gebildeten VEGF nachgewiesen. Die daraus resultierende Depletion des parakrin wirkenden VEGF resultierte in einer teilweisen Konservierung der CD34(+) „Vaskulogenen Zone“ der aortalen Adventitia. Zu der Bestätigung dieser Ergebnisse wurde experimentell über den VEGF-Rezeptor-Blocker E7080 in das VEGF-VEGFR-2 System eingegriffen. Die Versuchsansätze mit diesem Rezeptorblocker resultierten in einem ähnlichen Ergebnis wie die Versuche unter Makrophagen-Depletion. N2 - In this dissertation murine aortic explants were cultivated for eleven days, using the method of “Aortic Ring Assay”. For the first time the differentiation to F4/80(+) macrophages and its depletion via clodronate liposomes could be described. These adventitia derived macrophages were identified to be the main source of the local VEGF. The depletion resulted in a lack of paracrine operating VEGF, thus partly preserving the CD34(+) vasculogenic zone within the aortal adventitia. To confirm these findings the VEGF-Receptor was blocked due to the VEGF-Receptor blocker E7080. These experiments resulted in almost the same findings compared to macrophage depletion. KW - Gefäßwand KW - Adventitia KW - Makrophagen Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-206080 ER - TY - THES A1 - Schmid, Reiner T1 - Evaluation und Klassifikation des lagerungsbedingten Plagiocephalus mittels 3D-photogrammetrisch erstellter Volumenparameter T1 - Evaluation and classification of positional plagiocephaly by using 3D-photogrammetric volume-based parameters N2 - Zusammenfassung und Ziele: Der lagerungsbedingte Plagiocephalus (LP) ist die häufigste Schädeldeformitäten im Säuglingsalter. Es existiert eine Vielzahl unterschiedlicher zweidimensionaler und dreidimensionaler Messungen und Messmethoden zur Erfassung des Schweregrades eines LP. Die uneinheitliche Durchführung dieser verschiedenen Messungen führt zu einer mangelnden Vergleichbarkeit der Ergebnisse in der Literatur und erschwert den wissenschaftlichen Diskurs. Außerdem wird bei Durchführung von linearen Messungen der kindliche Schädel als dreidimensionales Objekt auf eine zweidimensionale Messung reduziert und nach Aufassung des Autors nur unzureichend abgebildet. Daher wurden im Rahmen der vorliegenden Studie bereits gebräuchliche Parameter kritisch evaluiert und neu entwickelte dreidimensionale Parameter qualitativ überprüft. Zudem soll anhand eines dreidimensionalen Parameters eine neue Klassifikation zur Erfassung des Schweregrades eines LP erstellt werden. Methoden: In der Studie wurden in der Patientengruppe 210 Kinder mit einem mittleren Alter von 6.5 ± 1,9 Monaten untersucht. 119 Kinder zeigten eine moderate Asymmetrie (CVA 3-12 mm) und 91 Kinder eine schwere Asymmetrie (CVA > 12 mm) Die Kontrollgruppe bestand aus 50 Kindern mit einem mittleren Alter von 6.4 ± 0.6 Monaten (CVA < 3mm) Von allen Probanden wurde ein Scan des kindlichen Schädels mittels non-invasiver 3D Stereophotogrametrie durchgeführt, sowie eine klinische Untersuchung und händische Kephalometrie mittels Präzisionsbeckenzirkel vorgenommen. Nach Auswertung der Scans durch geeignete Analysesoftware wurden insgesamt 12 Parameter untersucht. Ergebnisse: Bei den ROC Analysen für den Vergleich der Gruppen „kein Plagiocephalus“ zu „moderater und schwerer Plagiocephalus“ erreichen die Parameter 30°Diagonalendifferenz und Iln(Q4Q2/Q3Q1)I den max. AUC 1. Der Parameter „Asymmetrie“ (Händische Messung) erreicht einen AUC von 0,991. Den niedrgisten Wert zeigt der Parameter ACAI (AUC 0,694). Für den Vergleich der Gruppen „kein + moderater Plagiocephalus“ zu „schwerer Plagiocephalus“ erreicht der Parameter 30°Diagnonalendifferenz den max. Wert 1. Der Parameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I erreicht einen AUC von 0,986. Den niedrigsten Wert zeigt der Parameter „Cranial Index“ (AUC 0,551) Nach Neueinteilung der Probandengruppe anhand der errechneten Schwellenwerte für den Volumenparameters Iln(Q4Q2/Q3Q1)I wächst die Kontrollgruppe um ein Kind und die Gruppe „schwere Asymmetrie“ um acht Kinder an. Die Gruppe „moderate Asymmetrie“ reduziert sich um ingesamt neun Kinder. Schlussfolgerung: Ein großes Problem bei der Klassifikation des LP besteht in der Vielzahl an unterschiedlichen Messmethoden und Messverfahren, wobei die Mehrzahl der Klassifizierungsversuche auf zweidimensionalen Messmethoden beruhen. Der entwickelte, dreidimensionale Volumenparameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I ist sehr gut zur Klassifizierung des LP geeignet und zeigt gute Vergleichbarkeit mit dem bisherigen Goldstandard. Bisher existierte keine dreidimensionale Klassifikation einer lagerungsbedingten Schädelasymmetrie, was in der vorliegenden Arbeit erstmalig erreicht wurde. N2 - Objective: Positional plagiocephaly (PP) is the most frequent skull deformity in infants. There are a lot of different classifications and measurment methods existing to categorize severity of positional plagiocephaly. Due to this variety of different measurements a problem arises as it complicates scientific dialogue and comparsion of study results. By using linear measurement methods there is a possibly incorrect reduction and simplification of threedimensional infants skull deformity. For this reason, this study critically evaluates common used parameters as well as newly developed volume-based parameters. Furthermore a newly- developed classification based on threedimensional volumes should be established to quantify the severity of PP. Patients and Methods: Patients were n= 210 with unilateral PP. Mean age was 6.5 ± 1,9 months. Furthermore 119 infants were classified as “moderate asymmetry” (CVA 3-12mm) and 91 infants as “severe asymmetry” (CVA > 12 mm). Control group consists of n=50 infants with a mean age of 6.4 ± 0.6 months and CVA < 3 mm. Non-invasive, 3D-stereophotogrammetric scans of skulls were performed on each study participant as well as clinical examination and manual cephalometry by using highprecision caliper. After analysation of scan data by using qualified Software, 12 parameters were evaluated. Results: Testing control group with moderate and severe PP the parameters 30° diagonoal difference and volume parameter |ln(Q4‎Q2/Q3Q1)| end up with a maximum value of AUC 1 . Parameter ACAI shows the lowest value (AUC 0.694). With an AUC of 0,991 the parameter “asymmetry” (manually measured) almost reached maximun value of AUC 1. Testing control group and moderate group with severe PP the volume parameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I shows an AUC of 0,986. Maximal value of AUC 1 is achieved by parameter 30°diagonal difference. Parameter „cranial index“ shows the lowest value (AUC 0,551). After rearranging subject group by cut-off values of volume parameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I the control group grows by one infant. The group moderate PP diminished by nine infants. The group severe PP increased by eight infants. Conclusion: There is a variety of different measurement methods to categorize severity of positional plagiocephaly (PP). Most of these classifications is based on two-dimensional measurements. Our newly-developed classification, based on 3D volume parameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I shows high suitability to categorize positional plagiocephaly for the first time in a threedimensional way. KW - Lagerungsplagiocephalus KW - positional plagiocephaly Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-206107 ER - TY - THES A1 - Ackermann, Sabine T1 - Auswirkungen der multimodalen Therapie und der Einführung der Vorsorgekoloskopie auf die Überlebensraten beim Kolonkarzinom T1 - Effects of multimodal therapy and the introduction of screening colonoscopy on survival rates in colon cancer N2 - Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen der Änderungen der Therapiestandards in der Behandlung des Kolonkarzinoms und die Auswirkungen der Einführung der Vorsorgekoloskopie auf die Überlebensraten der Patienten mit Kolonkarzinom zu untersuchen. Die umfassende Analyse der therapieabhängigen Überlebensraten von 1016 Patienten mit Kolonkarzinom aus 20 Jahren zeigt eine Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit durch den Einsatz adjuvanter Therapie und multimodaler Therapieregime. Durch Neuerungen in der Therapie konnten die 5-Jahres-Überlebensraten seit Anfang der 90er Jahre nahezu verdoppelt werden. Als wichtigste Prädiktoren für das Langzeitüberleben stellten sich das Alter der Patienten bei Erstdiagnose, das UICC Stadium und die Art der adjuvanten Therapie heraus. Der Überlebenszeit verlängernde Effekt war für den Einsatz der heutigen Standardtherapie mit 5-Flourouracil (5-FU) schon signifikant und zeigt sich für die Kombination mit neueren Medikamenten, insbesondere Oxaliplatin, noch deutlicher. Neue Operationstechniken, Fortschritte in der Metastasenchirurgie, ein optimiertes supportives Management und weitere Erkenntnisse onkologischer Prinzipien beeinflussten die erzielten Erfolge synergistisch. Das Gesamtüberleben der Patienten, die per Vorsorgekoloskopie detektiert werden ist besser als das der Patienten, die aufgrund klinischer Symptome diagnostiziert werden. Neben dem signifikanten Überlebensvorteil der Früherkennungs-Patienten, der sich durch die niedrigeren UICC Stadien in dieser Gruppe ergibt, finden sich auch Trends bezüglich eines besseren Outcomes dieser Patienten innerhalb der selben UICC Stadien. Die Patienten, deren Tumor im Rahmen des Screenings detektiert wurde, waren signifikant jünger, wiesen signifikant weniger Begleiterkrakungen auf und zeigten signifikant niedrigere Tumorstadien. Eine adjuvante Therapie wurde in der Screening-Gruppe signifikant häufiger durchgeführt. Mehr als einer von fünf tumorbedingten Todesfällen der Patienten, die augrund von Symptomen diagnostiziert wurden, hätte in dieser Studienpopulation verhindert werden können, wenn eine routinemäßige Vorsorgekoloskopie durchgeführt worden wäre. Das Fazit lautet: die Vorsorgekoloskopie ist effektiv. Die Tumorgenese kann durch Entfernung von Voräuferläsionen durchbrochen werden, Tumoren können in frühen asymptomatischen Stadien detektiert werden. Screeningprogramme sollten erweitert werden, um die Inzidenz und die Mortalität von Darmkrebs weiter zu senken. N2 - The aim of this work was to investigate the impact of changes in the standards of therapy in the treatment of colon carcinoma and the impact of the introduction of screening colonoscopy on the survival rates of patients with colon carcinoma. The comprehensive analysis of the therapy-dependent survival rates of 1016 colon cancer patients over 20 years shows an improvement in the probability of survival through the use of adjuvant therapy and multimodal therapy regimens. Thanks to innovations in therapy, the 5-year survival rates have almost doubled since the early 1990s. The most important predictors of long-term survival were the age of the patients at initial diagnosis, the UICC stage and the type of adjuvant therapy. The survival-prolonging effect was already significant for the use of today's standard therapy with 5-Flourouracil (5-FU) and is even more evident when combined with newer drugs, especially oxaliplatin. New surgical techniques, advances in metastatic surgery, optimized supportive management and further findings of oncological principles synergistically influenced the successes achieved. The overall survival of patients detected by preventive colonoscopy is better than that of patients diagnosed with clinical symptoms. In addition to the significant survival advantage of screening patients resulting from the lower UICC stages in this group, there are also trends towards a better outcome of these patients within the same UICC stages. The patients whose tumor was detected in the screening were significantly younger, had significantly fewer concomitant lesions and showed significantly lower tumor stages. Adjuvant therapy was significantly more frequent in the screening group. More than one in five tumor-related deaths of patients diagnosed on the basis of symptoms could have been prevented in this study population if routine screening colonoscopy had been performed. The conclusion is that screening colonoscopy is effective. Tumour genesis can be interrupted by removing precursor lesions, and tumours can be detected in early asymptomatic stages. Screening programs should be expanded to further reduce the incidence and mortality of colorectal cancer. KW - Kolonkarzinom KW - Koloskopie KW - Krebs KW - Prävention KW - Überlebenszeitanalyse KW - colon cancer KW - Überlebensraten KW - survival rates KW - Vorsorgekoloskopie KW - screening colonoscopy Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-206118 ER - TY - THES A1 - Hauer, Anna Franziska T1 - Versorgungssicherheit als Rechtsbegriff am Beispiel der Energiewirtschaft T1 - Security of supply as a legal concept using the example of the energy industry N2 - „Versorgungssicherheit“ ist eines der Hauptanliegen und daher immense Triebkraft der Energiepolitik. Ein vitales Interesse an einer verlässlichen Versorgungslage hat gerade im Hinblick auf Energie nicht nur jeder Einzelne, der diese Ware tagtäglich konsumiert. Auch für Politik und Wirtschaft hat diese, mit Blick auf den Industriestandort Deutschland, Priorität. Eine anerkannte juristische Definition von Versorgungssicherheit gibt es bislang indessen nicht. Es klafft eine Lücke zwischen praktischer Bedeutsamkeit und wissenschaftlicher Untersuchung. Die rechtsdogmatische Aufarbeitung ist allerdings denknotwendige Voraussetzung für jede weitere juristische Befassung mit dem Gegenstand der Versorgungssicherheit und ihm nahestehenden Rechtsfragen. Nicht erst seit der Debatte um die Energiewende ist der Begriff in aller Munde und wird beinahe inflationär verwandt. Eine nähere wissenschaftliche Befassung mit dem rechtlichen Bedeutungsgehalt dieser Begrifflichkeit erscheint daher dringend geboten, findet sie sich doch in diversen Regelwerken als Leitprinzip und Tatbestandsmerkmal. Zur Auseinandersetzung mit der Substanz der Versorgungssicherheit als Rechtsbegriff leistet die vorliegende Arbeit einen Beitrag. „Versorgungssicherheit“ wird als Rechtsbegriff subsumierbar gemacht. Zunächst geht die Arbeit auf Begriff und Gegenstand der Versorgungssicherheit ein. Es wird eine Abgrenzung nach außen, zu verwandten Termini und vermeintlichen Synonymen, vorgenommen. Darauf aufbauend wird der, der Versorgungssicherheit innewohnende, Bedeutungsgehalt und seine rechtlichen Konsequenzen untersucht. Es wird untersucht, ob und welche Rolle Versorgungssicherheit bei der Gesetzeserfüllung spielt. Insbesondere wird in diesem Zusammenhang beleuchtet, ob die behördliche Entscheidung durch ihren Deutungsinhalt determiniert ist. In materieller Hinsicht muss zu diesem Zweck der Versuch einer Definition unternommen werden. Versorgungssicherheit wird auf ihren kleinesten gemeinsamen Nenner gebracht werden. Die Frage, ob damit für die Rechtsanwendung ein Mehrwert gewonnen ist, der Begriff der Versorgungssicherheit als Zielvorgabe gar justiziabel ist, wird anschließend überprüft. Aufbauend auf der abstrakten Befassung mit dem Rechtsbegriff, wird schließlich analysiert, wie der Untersuchungsgegenstand sektorspezifisch im Energierecht zu verstehen ist. Lassen sich die Ergebnisse, die abstrakt für wahr befunden wurden, anhand eines Rechtsgebietes, welches von „Versorgungssicherheit“ ganz besonders (mit)bestimmt wird, verifizieren und möglicherweise ausdifferenzieren? Ein energierechtlicher Abgleich und die normtextliche Rückanknüpfung dient gewissermaßen als Lackmusprobe für die formulierten Thesen. Die Arbeit schließt mit einem Fazit und einem Ausblick auf die voraussichtliche Entwicklung des Untersuchungsgegenstandes. N2 - "Security of supply" is one of the main concerns and therefore an immense driving force of energy policy. A vital interest in a reliable supply situation, especially with regard to energy, is not only a concern of every individual who consumes this commodity on a daily basis, but also a priority for politics and business with regard to Germany as an industrial location. However, there is no recognised legal definition of security of supply. There is a gap between practical significance and scientific investigation. However, a legal doctrinal analysis is a necessary prerequisite for any further legal examination of the subject of supply security and related legal issues. The term has been on everyone's lips not only since the debate on the German energy revolution (“Energiewende”) and is used almost inflationarily. A closer scientific study of the legal meaning of this term therefore appears to be urgently required, as it is found in various regulations as a guiding principle and constituent element. This paper contributes to the discussion of the substance of security of supply as a legal concept. "Security of supply" is made subsumable as a legal term. First of all, the paper deals with the concept and subject of security of supply. A demarcation to related terms and supposed synonyms is made. Based on this, the meaning of security of supply and its legal consequences are examined. It is examined whether and what role "security of supply" plays in the fulfilment of the law. In particular, it is examined whether official decisions are determined by its interpretative content. An attempt is made to provide a definition for this purpose. "Security of supply" is reduced to its lowest common denominator. The question of whether this has added value for the application of the law, and whether the concept of security of supply as an objective is even justifiable, will then be examined. Finally, based on an abstract examination of the legal concept, the paper analyses how the subject of the study is to be understood in a sector-specific way in energy law. Can the results, which were found to be true in the abstract, be verified and possibly differentiated on the basis of an area of law which is particularly (co-)determined by "security of supply"? A comparison of energy law and the norm textual linking back serves as a kind of litmus test for the formulated theses. The paper concludes with a conclusion and a forecast of the probable development of the object of investigation. KW - Versorgungssicherheit KW - Daseinsvorsorge KW - Elektrizitätsversorgung KW - Energiewende KW - Unbestimmter Rechtsbegriff KW - Energiewirtschaft KW - Gefahrenabwehr KW - Security of supply KW - Services of general interest KW - Uncertain legal term KW - Energy Sector KW - Avoidance of danger Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209972 ER - TY - THES A1 - Decker, Christina T1 - Analyse der in-vitro Aktivität neutrophiler Granulozyten gegenüber Aspergillus fumigatus unter dem Einfluss von Antimykotika und Immunsuppressiva T1 - Analysis of the in vitro activity of human neutrophils against Aspergillus fumigatus in presence of antifungal and immunosuppressive agents N2 - Der ubiquitär vorkommende Schimmelpilz Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) ist Haupterreger der invasiven Aspergillose (IA). Diese invasive Pilzinfektion tritt gehäuft bei Patienten mit immunsuppressiver Langzeit-Therapie z. B. nach allogener Stammzelltransplantation zur Prophylaxe und Therapie der Graft-versus-Host-Disease (GvHD) auf. Trotz der in-vitro-Suszeptibilität der Pilze gegenüber verschiedenen Antimykotika ist die Erkrankung in diesem Patientenkollektiv weiterhin mit einer hohen Letalität assoziiert. Neben ihren direkten, antifungalen Eigenschaften wurden durch Antimykotika auch indirekte, modulierende Wirkungen auf die Funktionalität von Immunzellen beschrieben, die damit möglicherweise das therapeutische Ansprechen dieser Erkrankung beeinflussen. Insbesondere neutrophile Granulozyten (PMN) spielen als Teil der angeborenen Immunität durch ihre Vielzahl an Abwehrmechanismen eine essentielle Rolle für die Bekämpfung von invasiven Pilzinfektionen und damit der IA. Von zusätzlicher Bedeutung und bislang kaum untersucht ist das kombinierte Einwirken von Antimykotika und Immunsuppressiva auf die Funktionalität dieser Zellen. In dieser Arbeit wurde daher in-vitro der Einfluss klinisch eingesetzter Antimykotika zur Therapie der IA (liposomales Amphotericin B bzw. Amphotericin B – Desoxycholat, Voriconazol) auf wichtige Effektorfunktionen humaner neutrophiler Granulozyten nach Exposition gegenüber A. fumigatus untersucht. Im Fokus stand hierbei die Analyse des oxidativen Burst, der Interleukin (IL)-8-Freisetzung, der Bildung von neutrophil extracellular traps (NETs) sowie der Phagozytose-Aktivität dieser Immunzellen. Außerdem wurde der Effekt einer zusätzlichen Gabe klinisch relevanter Immunsuppressiva (Ciclosporin A / Mycophenolat-Mofetil, Prednisolon), die zur Prophylaxe und Therapie der akuten GvHD eingesetzt werden, auf diese vier Funktionen evaluiert. Zusammenfassend ergaben unsere Analysen keinen Anhalt für eine relevante Beeinflussung des oxidativen Burst, der IL-8-Freisetzung und der Phagozytose-Aktivität neutrophiler Granulozyten durch die untersuchten Antimykotika, insbesondere gegenüber A. fumigatus. Weiterhin wurden in dieser Arbeit keine signifikanten Differenzen zwischen dem Einfluss von liposomalem Amphotericin B und Amphotericin B - Desoxycholat beobachtet. Durch Prednisolon konnten überwiegend bereits bekannte, immunsuppressive Wirkungen auf PMN bestätigt sowie zusätzlich Hinweise auf eine Modulation Antimykotika-vermittelter Immuneffekte durch Immunsuppressiva gewonnen werden. Die kurze Exposition der PMN gegenüber Ciclosporin A / Mycophenolat-Mofetil ergab keine signifikanten Veränderungen der Sekretion von reaktiven Sauerstoffspezies. Des Weiteren unterstützen unsere Daten Hinweise auf differente Aktivierungsmechanismen von verschiedenen Effektorfunktionen der PMN. Im Gegensatz zu den anderen untersuchten Funktionen konnte in dieser Arbeit eine signifikant verminderte Bildung von NETs durch liposomales Amphotericin B, Amphotericin B - Desoxycholat und auch Voriconazol beobachtet werden. Damit geben unsere Ergebnisse Anlass zu tiefergehenden Analysen des Zusammenspiels von Antimykotika insbesondere mit dem noch immer wenig verstandenen Mechanismus der Auslösung und Bildung von NETs. Zudem wären weitere Studien wünschenswert, um einen umfassenderen Überblick und ein besseres Verständnis auch hinsichtlich anderer invasiver Pilzinfektionen sowie weiterer Abwehrmechanismen zu erhalten. N2 - Aspergillus fumigatus (A. fumigatus), an opportunistic pathogenic mould, is the most common pathogen to cause invasive aspergillosis (IA). This invasive fungal infection occurs primarily in patients with long-term immunosuppressive therapy, e.g. after haematopoetic stem cell transplantation during prophylaxis and treatment of graft-versus-host-disease (GvHD). Despite in vitro susceptibility to different antifungal drugs, IA is still associated with significant morbidity and mortality. Besides their well-known, direct antifungal properties, antifungal drugs have been reported to interfere with immune response mechanisms, thereby possibly affecting therapeutic outcome. In particular, neutrophils with their broad arsenal of antifungal mechanisms are essential in the innate immune response against invasive fungal infections, including IA. The combined influence of antifungal and immunosuppressive agents is of additional importance and has not been subject to much investigation. Therefore, this study aimed to characterize the in vitro influence of clinically relevant antifungal agents for therapy of IA (liposomal amphotericin B, amphotericin B deoxycholate, voriconazole) on major effector functions of human neutrophils in response to A. fumigatus, particularly oxidative burst, release of interleukin-8 (IL-8), formation of neutrophil extracellular traps (NETs) and phagocytic activity. Moreover, we assessed the combined effects of antifungals and clinically relevant immunosuppressive agents commonly used for prophylaxis and treatment of GvHD (ciclosporin A / mycophenolate-mofetil, prednisolone) on these four effector functions. In conclusion, our findings are not indicative of major impairment or enhancement of oxidative burst, IL-8-release or phagocytosis response of neutrophils to A. fumigatus in presence of the studied antifungal agents. Our results did not show significant differences between liposomal and conventional amphotericin B. We were able to confirm immunosuppressive effects of prednisolone on neutrophils, and observe a modulation of antifungal-mediated immunological effects through prednisolone. Short-time exposure of neutrophils to ciclosporin A / mycophenolate-mofetil did not cause significant alterations in oxidative burst response to A. fumigatus. However, our data provide indications of different activation patterns for distinct effector functions of neutrophils. In contrast to the other effector functions, this study reports a significantly lowered formation of NETs in presence of LAmB, d-AmB, or voriconazole. Therefore, these findings should give rise to a more in-depth analysis of the interference of these antifungal drugs with the still poorly understood mechanisms of NEToses induction and trap formation. Further research is necessary to acquire a deeper knowledge of other invasive fungal infections and further effector mechanisms. KW - Aspergillus fumigatus KW - Granulozyt KW - Antimykotika KW - Immunsuppressiva KW - Effektorfunktionen Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209983 ER - TY - GEN T1 - BLICK 2019 - Jahrbuch der Julius-Maximilians-Universität Würzburg BT - Wissenschaft für die Gesellschaft N2 - Die Entwicklung der Universität Würzburg im Jahr 2019. N2 - Annual Report of the University of Würzburg, 2019. T3 - Blick : die Jahrbücher der Julius-Maximilians-Universität Würzburg - 2019 KW - Bericht KW - Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Jahresbericht KW - annual report KW - university KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209991 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/presse/jmu/publikationen/ VL - 2019 ER - TY - THES A1 - Böhm [geb. Hill], Rebekah T1 - Frühe Immunoseneszenzparameter bei Kindern mit Autismus und Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) T1 - Early immunosenescence parameters in children with autism and attention-deficit-hyperactivity-disorder (ADHD) N2 - Es wurden mögliche frühzeitige Immunoseneszenzparameter bei Kindern mit Autismus und ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollen mittels real-time quantitativer PCR ermittelt. Zusätzlich wurden T-Zell-spezifische Transkriptionsfaktoren mittels real-time quantitativer PCR gemessen. Es zeigte sich bei Autismus, im Vergleich zu gesunden Kontrollen, eine signifikant erniedrigte Anzahl von TRECs und eine signifikant erhöhte Expression des Th2-Zell-Transkriptionsfaktors GATA3. Schlußendlich scheint es eine schnellere Alterung des Thymus bei Kindern mit Autismus zu geben. Weitere Untersuchungen zur genaueren Differenzierung sind notwendig. N2 - Possible early immunosenescence parameters in children with autism and ADHD were measured in comparison to healthy controls via real-time quantitative PCR. Additionally the expression of t-cell-specific transcriptionfactors were measured via real-time quantitative PCR. A significant lower level of TRECs and a significant higher expression of the th2-cell transcriptionfactor GATA3 was found in children with autism compared to healthy controls. In conclusion, the thymus seems to grow older faster in children with autism. Further studies are necessarsy for more exact differentiation. KW - Autismus KW - Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom KW - Transkriptionsfaktor KW - immunosenescence KW - T-Zell-Rezeptor-Excision-Circle (TRECs) KW - Relative Telomerlänge (RTLs) Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208734 ER - TY - THES A1 - Rinne, Christoph T1 - Ischämie- und Neuroprotektion in der Akutphase der experimentellen Subarachnoidalblutung T1 - Ischemia- and neuroprotection in the acute phase of experimental subarachnoid hemorrhage N2 - Trotz jahrelanger, intensiver Forschung ist es bisher nicht gelungen, die Morbidität und Mortalität der aneurysmatischen Subarachnoidalblutung (SAB) signifikant zu senken. Der Fokus dieser Bemühungen lag in den letzten Jahrzehnten vor allem auf der frühen Erkennung und Behandlung des verzögert, typischerweise zwischen Tag 4 und 14 auftretenden, symptomatischen Vasospasmus´ und somit einer zerebralen Ischämie, die mit einer höheren Rate an klinischen Komplikationen, reduzierter Alltagsaktivität, schlechterer kognitiver Leistungsfähigkeit und einer insgesamt höheren Mortalität einhergeht sowie mit einem insgesamt schlechteren neurologischen Outcome assoziiert ist. Diese Arbeit beschäftigt sich per Tierexperiment mit der Akutphase der SAB und zweier möglicher Therapiestrategien (Hyper-HES und Hypothermie), die möglichst früh im Verlauf angewendet werden und für eine histologisch sowie neurologisch nachweisbare Verbesserung im Gesamtergebnis sorgen können. Insgesamt entsprechen sowohl die osmotischwirksame Therapie mit Hydroxyethylstärke als auch die hypotherme Therapie nach unseren Resultaten der primären Zielsetzung der Studie. Die Möglichkeit einer prinzipiell überall verfügbaren, kostengünstigen und gut steuerbaren Frühphasentherapie nach SAB ohne Kompromittierung der initialen Diagnostik und der klinischen Differentialdiagnosen scheint hier jeweils gegeben zu sein. N2 - Despite years of intensive research, morbidity and mortality from aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH) was not significantly lowered. The focus of these efforts in recent decades has been primarily on the early detection and treatment of the delayed, typically between day 4 and 14, symptomatic vasospasm and thus cerebral ischemia which is associated with a higher rate of clinical complications, reduced daily activity, worse cognitive performance and overall higher mortality and associated with an overall poorer neurological outcome. This work deals with the acute phase of SAH and two possible therapy strategies (hyper-HES and hypothermia) which are used as early as possible in the course of an animal experiment and can result in a histologically and neurologically demonstrable improvement in the overall result. Overall, both the osmotically effective therapy with hydroxyethyl starch as well as the hypothermic therapy correspond to our results and the primary objective of the study. The possibility of an early-stage therapy after SAH that is available in principle everywhere, is inexpensiv and can be easily controlled without compromising the initial diagnosis and the clinical differential diagnoses seems to be given here. KW - Subarachnoidalblutung KW - Hypothermie KW - Hydroxyethylstärke KW - Tierversuch KW - Hyper-HES KW - Voluven Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208745 ER - TY - THES A1 - Schneider, Caroline T1 - Modulation der Extinktion einer konditionierten Furchtreaktion durch Stimulation des präfrontalen Kortex mittels tDCS (transcranial direct current stimulation) T1 - Modulation of the extinction of a conditioned fear reaction through stimulation of the prefrontal cortex using tDCS (transcranial direct current stimulation) N2 - Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen in Deutschland, dabei könnten Hirnstimulationstechniken unterstützend zu bisherigen Therapieverfahren Anwendung finden. Für die Entstehung und Behandlung von Angststörungen spielen die Prozesse der Konditionierung und Extinktion eine große Rolle, wobei im präfrontalen Kortex eine erhöhte Aktivität gemessen werden kann. 51 gesunde Probanden nahmen an einem Furchtkonditionierungsexperiment mit zwei männlichen Gesichtern als CS+ und CS- sowie einem Schrei als aversiven Stimulus teil. Es wurde untersucht, inwieweit die bilaterale transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) des dorsolateralen präfrontalen Kortex die Extinktion moduliert. Die Stimulation erfolgte mittels tDCS links-kathodal über Position F3, rechts-anodal über Position F4 für 20 Minuten mit 2 mA und einer Elektrodengröße von 35 cm². Es wurden die Hautleitfähigkeit und der Startle-Reflex als physiologische Parameter der Furcht erfasst sowie Valenz und Arousal für die Stimuli durch subjektive Ratings erhoben. Bei den erfolgreich konditionierten Probanden (n = 28) kam es in der verum-tDCS-Gruppe während der frühen Extinktion zu einer signifikanten Zunahme der Hautleitfähigkeit auf CS-. Möglicherweise wurde durch die tDCS-Stimulation des dorsolateralen präfrontalen Kortex eine Furchtgeneralisierung ausgelöst. Ein anderer Erklärungsansatz für die gefundenen Ergebnisse ist die Modulation von Aufmerksamkeitsprozessen durch die Stimulation. Weitere Forschung ist nötig, bevor eine klinische tDCS-Anwendung bei Patienten mit Angststörungen möglich ist. N2 - Anxiety disorders are among the most common mental illnesses in Germany and brain stimulation techniques could be used to support existing therapies. For the development and treatment of anxiety disorders the processes of conditioning and extinction play a major role, with an increased activity being measured in the prefrontal cortex. 51 healthy volunteers participated in an fear conditioning experiment with two male faces as CS+ and CS- and a scream as an aversive stimulus. The aim of this study was to investigate the effect of bilateral transcranial direct current stimulation (tDCS) of the dorsolateral prefrontal cortex on extinction. Stimulation was performed by tDCS left-cathodal via position F3, right-anodal via position F4 for 20 minutes with 2 mA and an electrode size of 35 cm². Skin conductance response and startle reflex were recorded as physiological parameters of fear, valence and arousal for the stimuli were obtained by subjective ratings. In the successfully conditioned volunteers (n = 28) there was a significant increase in skin conductivity to CS- in the verum-tDCS group during early extinction. It is possible that the tDCS stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex triggered a fear generalization. Another possible explanation for the findings is the modulation of attention processes by stimulation. Further research is necessary before a clinical implementation of tDCS in patients with anxiety disorders is possible. KW - präfrontale KW - Extinktion KW - Furcht KW - Konditionierung KW - Hirnstimulation KW - tDCS KW - präfrontaler Kortex KW - dorsolateral KW - transkranielle Gleichstomstimulation KW - transcranial direct current stimulation KW - extinction KW - fear KW - conditioning KW - prefrontal cortex Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208752 ER - TY - THES A1 - Torner, Carolin Inga T1 - Maldescensus Testis. Umsetzung der Therapieleitlinie und beeinflussende Faktoren T1 - Undescended testis. Implementation of the therapy and influencing factors N2 - Der Hodenhochstand ist die häufigste kongenitale Anomalie des männlichen Urogenitaltraktes und steht in Zusammenhang mit einer verminderten Fertilität sowie einer erhöhten Malignität. Seit dem Jahr 2009 liegt das definierte Behandlungsziel der AWMF-Leitlinie für Hodenhochstand bei einer abgeschlossenen Therapie innerhalb der ersten zwölf Lebensmonate. Nationale sowie internationale Studien zeigen bisher eine mangelnde Umsetzung der Therapievorgaben. Die vorliegende retrospektive Studie untersucht die Umsetzung der Therapieleitlinie an der kinderchirurgischen Abteilung des Uniklinikum Würzburgs im Zeitraum von 2010 bis 2015. Von den insgesamt 578 Patienten, die aufgrund eines uni- bzw. bilateralem Hodenhochstandes operativ versorgt wurden, sind 21,1 % leitliniengerecht therapiert worden. Das durchschnittliche Operationsalter lag bei 40 Monaten, wobei kein Trend zu einer früheren Operation in dem betrachteten Zeitraum festzustellen ist. Die Erstvorstellung aufgrund eines Hodenhochstandes erfolgte in 30 % der Fälle innerhalb des ersten Lebensjahres in der kinderchirurgischen Abteilung, womit 70 % der Patienten den Zeitpunkt einer empfohlenen Therapie nicht erfüllt haben. Neben dem später resultierenden Operationszeitpunkt bei sekundär aszendierten Hoden zeigte eine Analyse der behandlungsbeeinflussenden Faktoren, dass sich das Vorliegen chronischer Begleiterkrankungen ebenfalls negativ auf den Zeitpunkt der Therapie auswirkt. Vor allem die engmaschige Betreuung verschiedener Fachdisziplinen wirkt sich positiv auf den Therapiezeitpunkt aus. Zusammenfassend ist festzustellen, dass der grundlegende Baustein einer frühzeitigen Diagnose und Therapie in der fortlaufenden Kontrolle der Hodenlokalisation, der Aufklärung der Eltern bezüglich des Krankheitsbildes und möglicher Spätkomplikation sowie der Anleitung zur Selbstuntersuchung besteht. N2 - Undescended testis (UDT) is the most frequent congenital anomaly of the male urogenital tract and associated with reduced fertility and increased malignancy. Since 2009, the defined treatment goal of the AWMF guideline for undescended testicles is constituted in a completed therapy within the first twelve months of life. Several national and international studies show a lack of implementation of these treatment guidelines. This retrospective study investigates the implementation of the therapy guideline at the department of pediatric surgery at the University Hospital of Würzburg in the period from 2010 to 2015. Of a total of 578 patients who received surgery for uni- or bilateral undescended testicles, 21.1 % were treated according to the guidelines. The average age at surgery was 40 months, with no trend towards earlier surgery in the period considered. The initial consultation due to an undescended testicle was only carried out in the pediatric surgery department in 30% of the cases within the first year of life, which means that 70% of the patients did not meet the time of a recommended therapy. In addition to the resulting time of surgery for secondary ascended testicles, an analysis of the factors influencing treatment showed that the presence of chronic diseases also has a negative effect on the time of therapy. Above all, the close supervision of various specialist disciplines has a positive effect on the timing of therapy. In conclusion, continuous monitoring of testicular localization, education of the parents regarding the clinical pattern and possible late complications as well as instructions for self-examination are the success factors for early diagnosis and therapy. KW - Maldescensus Testis KW - Orchidopexie KW - Hodenhochstand Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208763 ER - TY - THES A1 - Lekszas, Caroline T1 - Erweiterung des genetischen Mutationsspektrums verschiedener Krankheitsbilder und Identifizierung neuer krankheitsrelevanter Gene im Menschen mittels Whole Exome Sequenzierung T1 - Expansion of the genetic mutation spectrum of different pathologies and identification of new disease-relevant genes in humans by means of Whole Exome Sequencing N2 - Trotz der rasanten Entwicklung molekulargenetischer Analysemethoden sind die Auslöser vieler Erbrankheiten bislang ungeklärt. Eine Identifikation der genetischen Ursache einer Erkrankung ist jedoch essenziell, um zusätzliche invasive Tests vermeiden, adäquate Therapiemaßnahmen in die Wege leiten, akkurate Prognosen stellen und eine entsprechende genetische Beratung anbieten zu können. Next Generation Sequencing (NGS)-basierte Techniken wie die Whole Exome Sequenzierung (WES) haben die humangenetische Forschung und Diagnostik in den letzten Jahren revolutioniert. Die WES ermöglicht die Sequenzierung der Exons aller proteincodierenden Gene von mehreren Individuen gleichzeitig und stellt ein hilfreiches Werkzeug bei der Suche nach neuen kranheitsrelevanten Genen im Menschen dar. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Aufklärung genetischer Ursachen verschiedenster Erkrankungen in konsanguinen Familien aus dem nahen und mittleren Osten mittels WES. Insgesamt wurden 43 Patienten mit unterschiedlichen Krankheitsbildern untersucht, darunter viele mit Skelettdysplasien oder Neuropathien. In 22 Fällen (51%) konnte die entsprechende krankheitsverursachende Mutation ausfindig gemacht werden. In 21% der aufgeklärten Fälle wurden Sequenzvarianten detektiert, die in der Literatur bereits als pathogen beschrieben wurden, während 63% bisher noch unbekannte Mutationen in bereits als krankheitsrelevant beschriebenen Genen darstellten. Zudem konnten im Rahmen dieser Arbeit drei neue, für den Menschen krankheitsrelevante Gene identifiziert werden, solute carrier family 10 member 7 (SLC10A7), T-box 4 (TBX4) und MIA SH3 domain ER export factor 3 (MIA3). SLC10A7 codiert für einen Transporter aus der Familie der solute carrier, der in der Plasmamembran verankert ist. In dieser Arbeit geleistete Analyseergebnisse konnten zu der Erstbeschreibung von homozygoten pathogenen SLC10A7-Mutationen als Ursache für eine Skelettdysplasie mit Amelogenesis imperfecta beitragen. Bei TBX4 handelt es sich um einen hochkonservierten Transkriptionsfaktor, der während der embryonalen Entwicklung an der Ausbildung der unteren Extremitäten beteiligt ist. Homozygote pathogene TBX4-Mutationen wurden im Kontext dieser Arbeit erstmalig mit einer posterioren Amelie mit Becken- und Lungenhypoplasie in Verbindung gebracht. MIA3 ist ein Transmembranprotein des endoplasmatischen Retikulums, das eine essenzielle Rolle bei der Proteinsekretion spielt. Die hier vorgestellten Patienten mit homozygoten pathogenen MIA3-Mutationen zeigen eine komplexe syndromale Erkrankung, die sich hauptsächlich in einer Kollagenopathie, Diabetes mellitus und milder mentaler Retardierung manifestiert und ein neues Krankheitsbild darstellt. Die im Rahmen dieser Arbeit erzielten Ergebnisse erweitern somit zum einen das Mutationsspektrum verschiedener bekannter Krankheitsbilder und offenbaren zum anderen neue krankheitsrelevante Gene im Menschen. N2 - Despite the rapid development of molecular genetic analysis methods, the causes of many hereditary diseases are still unknown. However, it is essential to identify the genetic cause of a disease in order to avoid additional invasive tests, to initiate adequate therapeutic measures, to be able to provdide accurate prognoses, and to offer appropriate genetic counselling. Over the past years, Next Generation Sequencing (NGS)-based technologies such as Whole Exome Sequencing (WES) have revolutionized research and diagnostics in human genetics. WES enables sequencing of the exons of all protein-coding genes from several individuals simultaneously and is a powerful tool in identifying new disease-relevant genes in humans. The present work deals with the elucidation of genetic disease causes in consanguineous families from the Near and Middle East by means of WES. A total of 43 patients with various clinical phenotypes were examined, including many with skeletal dysplasias or neuropathies. In 22 cases (51%), the genetic cause of the disease could be found. In 21% of the solved cases, sequence variants were detected that were already described as pathogenic in the literature, while 63% showed previously unknown mutations in genes already described as disease-relevant in humans. In addition, three new disease-relevant genes could be identified within the scope of this work: solute carrier family 10 member 7 (SLC10A7), T-box 4 (TBX4) and MIA SH3 domain ER export factor 3 (MIA3). SLC10A7 encodes a transporter from the family of solute carriers, which is anchored in the plasma membrane. The analysis results performed in this study could contribute to the first description of homozygous pathogenic SLC10A7 mutations as the cause of a novel skeletal dysplasia with amelogenesis imperfecta. TBX4 is a highly conserved transcription factor that is involved in the formation of the lower extremities during embryonic development. Homozygous pathogenic TBX4 mutations were associated for the first time with posterior amelia with pelvic and pulmonary hypoplasia in the context of this study. MIA3 is a transmembrane protein of the endoplasmic reticulum that plays an essential role in the secretory pathway. The patients presented here with homozygous pathogenic MIA3 mutations show a complex syndromal disease manifesting mainly in a collagenopathy, diabetes mellitus, and mild mental retardation, representing a novel clinical picture. The results obtained within the scope of this work expand on the one hand the range of mutations of various known diseases and on the other hand reveal novel disease-relevant genes in humans. KW - Verwandtenehe KW - Exomsequenzierung KW - Konsanguinität KW - autosomal rezessiver Erbgang Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208807 ER - TY - THES A1 - Glöckner, Frederik Paul Vincent T1 - Signalwege und Biomarker für die Adaptation mesenchymaler Gewebe an physikalische Kräfte T1 - Signaling pathways and biomarkers for the adaptation of mesenchymal tissues to mechanical forces N2 - Der menschliche Körper besitzt Anpassungsmechanismen, die es ihm ermöglichen, sich an verschiedene Belastungssituationen anzupassen. Es gab in letzter Zeit mehrere Hinweise darauf, dass diese Mechanismen durch die Ausschüttung von Zytokinen, bzw. Myokinen durch die betroffenen Zellen selbst ausgelöst werden. In dieser Arbeit wurden die Serumkonzentration von Myostatin, Follistatin, Follistatin-like-3, Interleukin 6, Interleukin 8 und Klotho vor und nach einer kurzen körperlichen Belastung bestimmt. Dabei konnte allerdings keine signifikante Änderung der Konzentrationen nachgewiesen werden, was die Frage aufwirft, ob mesenchymales Gewebe, insbesondere Muskelgewebe, überhaupt über einen klassischen endokrinen Sekretionsmechanismus verfügt. N2 - The human body is capable of adapting to different kinds of stress. There are some studies, that indicate, that different kind of mesenchymal tissues induces these adaptive mechanism by the secretion of cytokines and myokines. In this study we determine the serum concentration of myostatin, follistatin, follistatin-like-3, interleukine 6, interleukine 8 and klotho before and after a short, single bout of exercise. We couldn't find a signficant consistent changes of these biomarkers tough. That raises the question, if mesenchymal tissue, especially the muscle tissue, even have the ability of the classical endokrine secretion. KW - Fahrradergometer KW - Muskelgewebe KW - Anpassung KW - Zytokine KW - cytokines KW - Myokine KW - myokines Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208918 ER - TY - THES A1 - Roth, Markus T1 - Etablierung eines isogenen Zelllinienmodells zur Untersuchung der Bedeutung mono- und biallelischer TP53-Inaktivierungen beim Multiplen Myelom T1 - Establishment of an isogenic cell line model for the investigation of the impact of mono- and biallelic TP53-inactivation on multiple myeloma N2 - Trotz der Fortschritte in der Therapie des Multiplen Myeloms und des stetig wachsenden Arsenals effektiver anti-MM-Medikamente muss ein Teil der Patienten mit bestimmten zytogenetischen Veränderungen der Tumorzellen nach wie vor der Hochrisiko-Gruppe zugeordnet werden und hat eine Lebens-erwartung von nur wenigen Jahren. Einer der ungünstigsten prognostischen Marker ist die Inaktivierung des Tumorsuppressorgens TP53 durch Mutationen des Gens oder Deletionen des kurzen Arms von Chromosom 17, del(17p). Diese wird häufig mit einer Chemoresistenz der entarteten Plasmazellen in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Arbeit gelang es mittels des CRISPR/Cas9-Systems TP53-Läsionen zu erzeugen und isogene Klone der TP53wt/wt Zelllinie AMO-1 zu generieren. Diese wurden anhand der Sequenzanalysen von beiden TP53-Allelen den Gruppen der biallelisch TP53-inaktivierten, der monoallelisch TP53-inaktivierten und der TP53wt/wt Klone zugeordnet. Das gruppenspezifische Verhalten der Klone aller drei Gruppen hinsichtlich deren Expression von p53, p21 und Mdm2 unterstrich die Validität des etablierten Zelllinienmodells zur Untersuchung der Bedeutung von TP53-Läsionen beim Multiplen Myelom. Neben einer kompletten Ausschaltung durch biallelische TP53-Inaktivierung zeigten die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auch eine Haploinsuffizienz des p53-Systems. Diese äußerte sich in einer Abschwächung der Nutlin-3A-abhängigen p53-, p21- und Mdm2-Induktion bereits nach Inaktivierung eines TP53-Allels durch Frameshift-Mutation. Korrelierend zu dem Proteinexpressions¬muster konnte eine zunehmende Resistenzentwicklung der Klone je nach Grad der TP53-Inaktivierung (mono- bzw. biallelisch) gegen Nutlin 3A sowie genotoxische Substanzen nachgewiesen werden, während die Sensibilität der MM-Zellen gegen Proteasominhibitoren unbeeinträchtigt blieb. Einschränkungen hinsichtlich der Übertragbarkeit der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf das Multiple Myelom im Allgemeinen bestehen in dem Umstand, dass die beschriebenen Beobachtungen lediglich an einer einzigen MM-Zelllinie gemacht werden konnten. Dies ist durch die geringe Auswahl an TP53wt/wt MM-Zelllinien, die zudem noch oft eine schlechte Transfektabilität und niedrige Zellteilungsrate nach Einzelzellselektion aufweisen, bedingt. Die an der Zelllinie AMO-1 gemachten Beobachtungen stehen in Einklang mit der in klinischen Studien festgestellten Verkürzung des progressionsfreien- (PFS) und Gesamt-Überlebens (OS) bei MM-Patienten mit TP53-Alterationen. Die zunehmende Chemoresistenz der malignen Plasmazellen nach mono- bzw. biallelischer TP53-Inaktivierung kann als Grund für die Akkumulation entsprechender Klone im Rezidiv und in fortgeschrittenen Krankheitsstadien des MM angesehen werden. Mittels möglichst umfassender Erfassung des genauen TP53-Läsions-Status in zukünftigen klinischen Studien zu multiplen Zeitpunkten des Krankheitsverlaufs könnte der Einfluss verschiedener, in der Therapie des MM zum Einsatz kommender Substanzen auf die Selektion bzw. die Unterdrückung besonders virulenter Subklone mit TP53-Läsionen untersucht werden. N2 - Despite the current huge improvements in the therapy of multiple myeloma, patients with TP53-inactivation have a poor PFS and OS. In the present work, it succeeded to establish isogenic clones of the TP53wt/wt-cell-line AMO-1 via CRISPR-Cas9-engineering. These clones could successfully be grouped in TP53wt/wt, TP53wt/- and TP53-/- clones by detection of p53 expression after overnight treatment with the mdm2-inhibitor nutlin-3a and by TP53-sequencing. All clones showed a group-specific induction of p53, p21 and mdm2, being less for the wt/- in comparison to the wt/wt-clones and not detectable for the -/- clones. Subsequently these clones showed a resistance for the treatment with the genotoxic drugs melphalan and etoposide, in contrast to their response on the proteasome inhibitors bortezomib and carfilzomib where no differences could be observed. These observations agree well with the clinically observed dramatic impact of TP53-inactivation on PFS and OS. The development of chemoresistance by TP53-inactivation could be the reason for the accumulation of such clones during relapse after therapy and in advanced stages of the disease. To explore the impact of different therapy-modalities on the development of TP53-inactivated clones might be the aim of future clinical studies. KW - Plasmozytom KW - Muliples Myelom KW - multiple myeloma KW - TP53 KW - p53 KW - CRISPR/Cas9 Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208939 ER - TY - THES A1 - Yang, Tao T1 - Functional insights into the role of a bacterial virulence factor and a host factor in Neisseria gonorrhoeae infection T1 - Funktionelle Einblicke in die Rolle eines bakteriellen Virulenzfaktors und eines Wirtsfaktors bei der Infektion mit Neisseria gonorrhoeae N2 - Neisseria gonorrhoeae (GC) is a human specific pathogenic bacterium. Currently, N. gonorrhoeae developed resistance to virtually all the available antibiotics used for treatment. N. gonorrhoeae starts infection by colonizing the cell surface, followed by invasion of the host cell, intracellular persistence, transcytosis and exit into the subepithelial space. Subepithelial bacteria can reach the bloodstream and disseminate to other tissues causing systemic infections, which leads to serious conditions such as arthritis and pneumonia. A number of studies have well established the host-pathogen interactions during the initial adherence and invasion steps. However, the mechanism of intracellular survival and traversal is poorly understood so far. Hence, identification of novel bacterial virulence factors and host factors involved in the host-pathogen interaction is a crucial step in understanding disease development and uncovering novel therapeutic approaches. Besides, most of the previous studies about N. gonorrhoeae were performed in the conventional cell culture. Although they have provided insights into host-pathogen interactions, much information about the native infection microenvironment, such as cell polarization and barrier function, is still missing. This work focused on determining the function of novel bacterial virulence factor NGFG_01605 and host factor (FLCN) in gonococcal infection. NGFG_01605 was identified by Tn5 transposon library screening. It is a putative U32 protease. Unlike other proteins in this family, it is not secreted and has no ex vivo protease activity. NGFG_01605 knockout decreases gonococcal survival in the epithelial cell. 3D models based on T84 cell was developed for the bacterial transmigration assay. NGFG_01605 knockout does not affect gonococcal transmigration. The novel host factor FLCN was identified by shRNA library screening in search for factors that affected gonococcal adherence and/or internalization. We discovered that FLCN did not affect N. gonorrhoeae adherence and invasion but was essential for bacterial survival. Since programmed cell death is a host defence mechanism against intracellular pathogens, we further explored apoptosis and autophagy upon gonococcal infection and determined that FLCN did not affect apoptosis but inhibited autophagy. Moreover, we found that FLCN inhibited the expression of E-cadherin. Knockdown of E- cadherin decreased the autophagy flux and supported N. gonorrhoeae survival. Both non-polarized and polarized cells are present in the cervix, and additionally, E-cadherin represents different polarization properties on these different cells. Therefore, we established 3-D models to better understand the functions of FLCN. We discovered that FLCN was critical for N. gonorrhoeae survival in the 3-D environment as well, but not through inhibiting autophagy. Furthermore, FLCN inhibits the E-cadherin expression and disturbs its polarization in the 3-D models. Since N. gonorrhoeae can cross the epithelial cell barriers through both cell-cell junctions and transcellular migration, we further explored the roles FLCN and E-cadherin played in transmigration. FLCN delayed N. gonorrhoeae transmigration, whereas the knockdown of E-cadherin increased N. gonorrhoeae transmigration. In summary, we revealed roles of the NGFG_01605 and FLCN-E-cadherin axis play in N. gonorrhoeae infection, particularly in relation to intracellular survival and transmigration. This is also the first study that connects FLCN and human-specific pathogen infection. N2 - Neisseria gonorrhoeae (GC) ist ein humanpathogenes Bakterium. Gegen jedes kommerziell erhältliche Antibiotikum konnten bereits Resistenzen entdeckt werden. Die Infektion von Neisserien startet mit der Kolonisierung der Zelloberfläche, gefolgt von der Invasion in die Zelle, intrazellulärer Persistenz, Transzytose und Verlassen des subepithelen Raums. Subepithele Bakterien können den Blutfluss erreichen und sich somit auf andere Gewebe verbreiten und dadurch schwerwiegende Erkrankungen wie Arthritis und Lungenentzündungen verursachen. Zahlreiche Studien haben die Interaktion zwischen Wirtszelle und Pathogen zwischen Adhärenz und Invasion gut charakterisiert. Allerdings ist der Mechanismus des intrazellulären Überlebens und der Transmigration weitestgehend unbekannt. Um neue therapeutische Ansätze zu definieren ist es deshalb wichtig weitere bakterielle und zelluläre Faktoren verantwortlich für Interaktionen zwischen Wirt und Pathogen zu identifizieren. Außerdem wurden Studien über N. gonorrhoeae bisher in konventioneller Zellkultur durchgeführt. Auch wenn diese weitere Einsichten in Wirt-Pathogen Interaktionen geben, ist viel Information in der nativen Infektionsumgebung, wie Zellpolarisierung oder Barrierefunktionen, bisher nicht bekannt. Diese Arbeit fokussiert sich auf die Bestimmung eines neuen bakteriellen Virulenzfaktors, NGFG_01605, und Wirtsfaktoren (FLCN) in der Infektion von Gonokokken. NGFG_01605 wurde über Screening einer Transposonsammlung identifiziert und ist eine vermeintliche U32 Protease. Im Gegensatz zu anderen Proteinen dieser Familie, wird diese Protease nicht sekretiert und hat keine ex vivo Proteaseaktivität. Der Knockout von NGFG_01605 vermindert die Überlebensrate von Gonokokken in Epithelzellen. 3D-Modelle basierend auf T84-Zellen wurden für die Analyse der bakteriellen Transmigration entwickelt. Der Knockout von NGFG_01605 hat keinen Einfluss auf die Transmigration. Bei der Suche neuer Wirtsfaktoren, die für die Adhärenz und/oder Internalisierung wichtig sind, wurde FLCN durch ein Screening einer shRNA Sammlung entdeckt. Wir konnten zeigen, dass dieser Faktor zwar nicht für die Adhärenz oder Invasion von N. gonorrhoeae, aber für das Überleben der Bakterien in der Wirtszelle essenziell ist. Da der programmierte Zelltod ein typischer Abwehrmechanismus gegen intrazelluläre Bakterien ist, haben wir Apoptose und Autophagie weiter untersucht und konnten zeigen, dass FLCN zwar keinen Effekt auf Apoptose hat, aber Autophagie inhibiert. Außerdem konnten wir zeigen, dass FLCN die Expression von E-cadherin inhibiert. Auch der Knockdown von E-cadherin verringerte Autophagie und erhöhte das Überleben von N. gonorrhoeae. Im Gebärmutterhals sind sowohl polarisierte als auch nicht-polarisierte Zellen präsent. E-cadherin hat zudem unterschiedliche Einflüsse auf diese unterschiedlichen Zellen. Aus diesem Grund haben wir ein 3D-Modell entwickelt, um die Funktionen von FLCN besser zu verstehen. Wir entdeckten, dass FLCN zwar auch im 3D Modell wichtig für das Überleben ist, aber nicht durch Inhibition von Autophagie. Außerdem inhibiert FLCN die Expression und Verteilung von E-cadherin in 3D-Modellen. Da N. gonorrhoeae die Epithelzellbarierre durch sowohl Zell-Zell-Kontakte als auch transzelluläre Migration überwinden kann, untersuchten wir daraufhin die Rollen von FLCN und E-cadherin in der transzellulären Migration. Diese wird durch FLCN verspätet und durch Knockdown von E-cadherin erhöht. Zusammengefasst, haben wir die Rolle von NGFG_01605 und den Zusammenhang von FLCN und E-cadherin während der Infektion von N. gonorrhoeae untersucht. Unser Fokus war hierbei das intrazelluläre Überleben sowie zelluläre Transmigration. Diese Arbeit ist die Erste, die FLCN und humanpathogenspezifische Infektion miteinander in Verbindung bringt. KW - Folliculin KW - autophagy KW - polarized epithelium KW - protease KW - Gonococcal invasion KW - autophagocytose Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208959 ER - TY - THES A1 - Schüßler, Lion Maximilian T1 - Analyse der Wirksamkeit der SMAC Mimetics Birinapant, BV6 und LCL161 und der Zytostatika Docetaxel und Paclitaxel auf Zellen des Multiplen Myeloms T1 - Analysis of the effectiveness of the SMAC Mimetics Birinapant, BV6 and LCL161 and of the cytostatics Docetaxel and Paclitaxel on cells of multiple myeloma N2 - Die Zellen des Multiplen Myeloms (MM) zeichnen sich durch eine klonale Heterogenität aus, die eine kurative Therapie erschwert und zu Resistenzen gegenüber Medikamenten führt. Neue Substanzen, wie die Smac Mimetics Birinapant, BV6 und LCL161, sollen durch Nachahmung des in der Krebszelle reduziert vorkommenden Gegenspielers (SMAC/Diablo) der Apoptose-Inhibitoren (IAPs) die Apoptose der entarteten Zellen induzieren. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirksamkeit der Smac Mimetics Birinapant, BV6 und LCL161 und der Zytostatika Docetaxel und Paclitaxel auf 10 humane MM-Zellen in vitro untersucht. Es konnte bei einigen Zelllinien ein synergetischer Effekt auf die Reduktion der Zellzahl in einer Kombinationstherapie mit den Smac Mimetics und den Zytostatika nachgewiesen und teilweise Resistenzen überwunden werden. Weitere Forschungsarbeit zu Kombinationstherapien mit Smac Mimetics sollen deren Rolle und klinischen Nutzen in einer Therapiemöglichkeit bei rezidivierenden und refraktären MM-Patienten untersuchen. N2 - In multiple myeloma malignant plasma cells show a high level of clonal heterogeneity which leads to resistance to current medication and furthermore bad prognosis of treatment. New developed substances like Smac Mimetics Birinapant, BV6 and LCL161 shall induce apoptosis in multiple myeloma cells in imitating of the cellular protein SMAC/Diablo which is an antagonist of apoptosis inhibitors. This study investigates the in vitro effectiviness of the SMAC Mimetics Birinapant, BV6 and LCL161 and of the cytostatics Docetaxel and Paclitaxel on 10 human multiple myeloma cells. Some celllines showed in a combination treatement with Smac Mimetics and zytostatics a synergetic effect on cell viability and an overcoming of drug resistance. Further studies shall investigate the benefits and clinical use of combination treatment with Smac Mimetics for patients with recurrent and refractory multiple myeloma. KW - Plasmozytom KW - Cytostatikum KW - In vitro KW - Docetaxel KW - Taxol KW - Smac Mimetic KW - smac mimetic KW - Birinapant KW - BV6 KW - LCL161 KW - multiple myeloma Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208974 ER - TY - THES A1 - Burow, Wera Tamara T1 - Die Rolle des CEACAM1-Moleküls bei der Entstehung von neurogener Entzündung in den Atemwegen T1 - The role of the CEACAM1 molecule in the development of neurogenic inflammation in the airways N2 - Neurogene Entzündung ist charakterisiert durch Vasodilatation, Plasmaextravasation und Leukozytenmigration. Im Zuge dieser Dissertationsarbeit konnte ein in vivo Versuchsmodell zur Quantifizierung neurogener Entzündungsreaktionen in den Atemwegen etabliert werden. Der bakterielle Bitterstoff Cycloheximid ist in der Lage, eine Erhöhung der Plasmaextravasation und Migration neutrophiler Granulozyten zu bewirken. Somit kann Cycloheximid nicht nur protektive Schutzreflexe auslösen, sondern führt auch lokal zu einer neurogenen Entzündungsreaktion. Das carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) ist an der Regulierung der endothelialen Barrierefunktion beteiligt. Die Versuche zeigen bei CC1-/--Mäusen eine Verminderung der basalen Permeabilität in trachealen postkapillären Venolen. Nach Stimulation mit Cycloheximid zeigen CC1-/--Mäuse im Vergleich mit WT-Mäusen eine verminderte Plasmaextravasation in bronchialen postkapillären Venolen. Auch die Permeabilität des Endothels für neutrophile Granulozyten scheint durch CEACAM1-Defizienz in trachealen und bronchialen Venolen herabgesetzt zu werden. Die Anwesenheit des CEACAM1-Moleküls verursacht offenbar eine verminderte Stabilität der endothelialen Barriere in postkapillären Venolen der Atemwege. Diese Ergebnisse zeigen eine gegenteilige Funktion von CEACAM1 in postkapillären Venolen der Atemwege im Vergleich mit großen, herznahen Blutgefäßen. Des Weiteren scheint sich die Rolle von CEACAM1 in der Entstehung von akuten und chronischen Entzündungsreaktionen zu unterscheiden. Das in dieser Arbeit etablierte Versuchsmodell stellt eine Möglichkeit dar, neurogene Entzündungsreaktionen als Reaktion auf verschiedene gustatorische Stimulanzien zu testen und zu quantifizieren. N2 - Neurogenic inflammation is characterized by vasodilatation, plasma extravasation and leukocyte recruitment. This thesis presents an in vivo model for quantification of neurogenic inflammatory reactions in the airways. Application of the bacterial bitter substance Cycloheximide results in an increased plasma extravasation and migration of neutrophil granulocytes. Cycloheximide not only triggers protective reflexes as it has been previously shown but it also causes local neurogenic inflammatory responses. The carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) is known to regulate endothelial barrier function. Experiments show a decrease in basal vascular permeability in CEACAM1 knock-out mice (CC1-/-) in tracheal postcapillary venules. After stimulation with Cycloheximide CC1-/--mice exhibit a decreased plasma extravasation in bronchial postcapillary venules compared to wild-type mice. The permeability of the endothelium to neutrophil granulocytes is also decreased in tracheal and bronchial postcapillary venules of CC1-/--mice. Expression of the CEACAM1 molecule leads to a reduced stability of the endothelial barrier in postcapillary venules of the respiratory tract. These results show an opposite function of CEACAM1 in postcapillary airway venules compared to larger vessels. Furthermore, the role of CEACAM1 appears to be different in the development of acute and chronic inflammatory reactions. The established in vivo model offers a possibility to quantify neurogenic inflammation in response to various gustatory stimuli. KW - Entzündung KW - Atemwege KW - neurogenic KW - inflammation KW - CEACAM1 KW - Cycloheximide KW - mouse model Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209331 ER - TY - THES A1 - Emmerich, Christoph T1 - Die Rolle der clathrin- und dynaminabhängigen Endozytose bei der Internalisation von anti-Amphiphysin-Autoantikörpern im Falle des Stiff-Person-Syndroms, untersucht am Zellkulturmodell hippocampaler Neurone T1 - The role of clathrin- and dynamin dependent endocytosis in internalisation of anti-amphiphysin-autoantibodies in case of Stiff-Person-Syndrom N2 - In dieser Arbeit wurde mit Hilfe von small-molecule Inhibitoren die Rolle von clathrin- und dynaminabhängigen Endozytosemechanismen bei der Aufnahme von anti-Amphiphysin-Autoantikörpern am Zellkulturmodell primärer hippocampaler Neurone untersucht. Hierbei konnte eine Beeinflussung der Autoaantikörperaufnahme durch die Intervention gezeigt werden. Außerdem erfolgte der Versuch der Etablierung eines siRNA knockdowns unter Zuhilfenahme unterschiedlicher Traansfektionsreaaagenzien. N2 - This thesis investigated the role of clathrin and dynamin dependent endocytosis in internalisation of anti-amphiphysin-autoantibodies in primary mouse hippocampal neurons by using small molecule inhibitors. An influence in the uptake due to small molecule treatment can be shown. Furthermore an attempt of siRNA knockdown establishment was performed using different transfection reagents. KW - siRNA KW - small molecule KW - Stiff-Person-Syndrom KW - anti-Amphiphysin Antikörper KW - siRNA KW - small-molecule Inhibitoren KW - Stiff-Person-Syndrom KW - anti-amphiphysin antibodies KW - small-molecule inhibitors Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209360 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 29 – 28. Juli 2020 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209387 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 29/2020 ER - TY - INPR A1 - Wohlgemuth, Matthias A1 - Mitric, Roland T1 - Excitation energy transport in DNA modelled by multi-chromophoric field-induced surface hopping T2 - Physical Chemistry Chemical Physics N2 - Absorption of ultraviolet light is known as a major source of carcinogenic mutations of DNA. The underlying processes of excitation energy dissipation are yet not fully understood. In this work we provide a new and generally applicable route for studying the excitation energy transport in multi-chromophoric complexes at an atomistic level. The surface-hopping approach in the frame of the extended Frenkel exciton model combined with QM/MM techniques allowed us to simulate the photodynamics of the alternating (dAdT)10 : (dAdT)10 double-stranded DNA. In accordance with recent experiments, we find that the excited state decay is multiexponential, involving a long and a short component which are due to two distinct mechanisms: formation of long-lived delocalized excitonic and charge transfer states vs. ultrafast decaying localized states resembling those of the bare nucleobases. Our simulations explain all stages of the ultrafast photodynamics including initial photoexcitation, dynamical evolution out of the Franck-Condon region, excimer formation and nonradiative relaxation to the ground state. KW - Photodynamics KW - DNA Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209467 ET - submitted version ER -