TY - THES A1 - Forster, Melanie T1 - Photochemisch und thermisch induzierter Borylentransfer auf späte Übergangsmetallsysteme T1 - Photochemically and thermally induced borylene transfer to late transition metals N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurden neue Borylenübergangsmetallkomplexe dargestellt und charakterisiert. Neben der Synthese und strukturellen Charakterisierung verschiedener hetero bzw. homodinuklear verbrückter und terminaler Borylenkomplexe konnte erstmalig ein Bisborylenkomplex dargestellt werden. Der Einfluss des Lösungsmittels auf den Ablauf der Borylentransferreaktion wurde ebenso untersucht wie der Einfluss der verwendeten Borylenquelle auf die Reaktionsbedingungen des Intermetallborylentransfers. Außerdem wurde ein Beitrag zur Aufklärung des Mechanismus des Intermetallborylentransfer geleistet und Untersuchungen zur Stabilität und Reaktivität der neuen terminalen Borylenkomplexe durchgeführt. N2 - In this thesis the preparation and characterisation of novel transition metal borylene complexes is presented. In addition to the synthesis and characterisation of different hetero and homodinuclear bridged and terminal borylene complexes respectively, the synthesis of a so far unknown bisborylene complex was realised for the first time. The influence of the solvent and the borylene source on the intermetal borylene transfer reaction were both well studied. Furthermore, an important contribution to the elucidation of the mechanism of the intermetal borylene transfer was made and investigations into the stability and reactivity of the new terminal borylene complexes were carried out. KW - Anorganische Synthese KW - Würzburg / Institut für Anorganische Chemie KW - Borylenübergangsmetallkomplexe KW - Photolyse KW - Bor KW - späte Übergangsmetalle KW - borylene-transition metal complexes KW - photolysis KW - boron KW - late transition metals Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29407 ER - TY - THES A1 - Herzog, Anna Laura T1 - Migräne und das serotonerge System T1 - Migraine and the serotonergic system N2 - Untersuchung zu single-nucleotid-polymorphismen (SNPs) der Serotoninrezeptoren 5-HT2A, 5-HT3A, des Neurotrophins BDNF und des Enzyms Tryptophanhydroxlase auf deren Korrelation mit Migräne mit und ohne Aura. N2 - Correlation between single nucleotide polymorphisms in genes of serotonergic 5-HT2A and 5-HT3A-receptors, brain derived neurotropic factor and Tryptophanhydroxylase with migraine with and without aura phenomenon. KW - Migräne KW - Serotonin KW - 5-HT2A KW - 5-HT3A KW - BDNF KW - TPH KW - Rezeptor KW - Migraine KW - serotonin KW - 5-HT2A KW - 5-HT3A KW - BDNF KW - TPH KW - receptor Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29380 ER - TY - THES A1 - Mertins, Sonja T1 - Einfluss des Kohlenstoff-Metabolismus auf die Aktivität des Virulenzfaktors PrfA von Listeria monocytogenes T1 - Effect of the carbon metabolism on the PrfA activity in Listeria monocytogenes N2 - Listeria monocytogenes gehört zu den Gram-positiven fakultativ intrazellulären Bakterien, ist aber auch zu einem saprophytischen Leben in freier Natur fähig. Zahlreiche, umfassend charakterisierte Virulenzfaktoren sind für die verschiedenen Schritte im Infektionszyklus von L. monocytogenes erforderlich: InlA und InlB induzieren die Aufnahme von L. monocytogenes in nicht-phagozytische Zellen, LLO und PlcA sind für die Freisetzung aus dem primären Phagosom, ActA für die Zell-zu-Zell-Ausbreitung und LLO zusammen mit PlcA und vor allem PlcB für die Freisetzung der Listerien aus dem sekundären Phagosom erforderlich. Der Hexose-Phosphat-Transporter UhpT ist teilweise für die Vermehrung von L. monocytogenes im Zytosol der infizierten Wirtszelle verantwortlich. Die Gene, die für diese Virulenzfaktoren kodieren, sind größtenteils in dem 9,6 kb-großen Virulenzgencluster LIPI-1 zusammengefasst oder liegen verteilt auf dem Chromosom. Alle diese Virulenzgene werden durch den positiven Regulationsfaktor PrfA (PrfA = positive regulatory factor A) in ihrer Transkription kontrolliert. Das prfA-Gen, kodierend für PrfA, ist benfalls Bestandteil des Virulenzgenclusters (LIPI-1). In bisherigen Studien konnte gezeigt werden, dass die Verwertung der Kohlenstoffquellen Glukose, Mannose und Cellobiose zur Hemmung der PrfA-Aktivität in L. monocytogenes führt. Basierend auf Literaturdaten und eigenen Ergebnissen wurde die Hypothese aufgestellt, dass Komponenten der globalen Kohlenstoff-Katabolitrepression (KKR) oder des PTS (Phosphoenolpyruvat-Phosphotransferase-System)-abhängigen Zuckertransports an der Modulation der PrfA-Aktivität beteiligt sind. Um zu überprüfen, ob über die KKR die Aktivität von PrfA gesteuert wird und dadurch auch die Regulation der PrfA-abhängigen Virulenzgenexpression, wurden in dieser Arbeit pLSV101-Insertionsmutanten für die Gene ccpA (kodierend für CcpA = catabolite control protein A), hprK (kodierend für die HPr-Kinase/Phosphorylase, die HPr am Ser46 phophoryliert) und ptsH (kodierend für das hitzestabile HPr) charakterisiert. Die Insertionsmutanten ::ccpA und ::hprK zeigten sowohl in BHI (undefiniertes nährstoffreiches Medium) als auch in definiertem Minimalmedium (MM) mit 50 mM Glukose ein verlangsamtes Wachstum und eine verringerte [14C]-Glukose-Aufnahme im Vergleich zum Wildtyp (WT). Die ::ptsH-Insertionsmutante war nur zu einem Wachstum in BHI fähig und zeigte erwartungsgemäß (fehlendes HPr) kein Wachstum in definiertem MM mit Glukose als einziger Kohlenstoffquelle. Die ::hprK- und (unter bestimmten Wachstumsbedingungen) auch die ::ptsH–Mutante wiesen sowohl auf Transkriptions- als auch auf Translationsebene eine gesteigerte Expression PrfA-abhängiger Virulenzgene auf. Cellobiose-Verwertung führte auch in der ::hprK-Insertionsmutante zu einer Hemmung der PrfA-Aktivität. Dagegen wurde in der ::ccpA-Insertionsmutante eine geringere Expression aller PrfA-abhängigen Virulenzgene im Vergleich zum WT festgestellt. Die Revertanten RccpA, RhprK und RptsH wiesen im Wachstumsverhalten und in der PrfA-abhängigen Virulenzgenexpression wieder einen wildtypischen Phänotyp auf. Trotz der etwas gesteigerten Virulenzgenexpression zeigte die ::ptsH-Mutante eine deutlich verringerte Replikationsrate in J744 Makrophagen gegenüber dem WT. Die Transkriptomprofile der ::ccpA- und ::hprK-Insertionsmutanten zeigten im Vergleich zum WT viele hochregulierte Gene. Diese umfassen Gene, die v.a. für den PTS-abhängigen Zuckertransport, ABC-Transporter und Enzyme des C- und N-Metabolismus kodieren und im WT wahrscheinlich unter den gegebenen Wachstumsbedingungen unter KKR-Kontrolle stehen. Die erhöhte PrfA-abhängige Virulenzgenexpression in der ::hprK-Mutante korreliert mit der Herunterregulation einiger Gene, die in ihrer Transkription durch einen aktiven PTSvermittelten Glukose-Transport kontrolliert werden. Die gesteigerte PrfA-Aktivität und die Abwesenheit von HPr-Ser46~P (neben CcpA eine wichtige Komponente der KKR) in den ::hprK- und ::ptsH-Insertionsmutanten führten zu der Annahme, dass eine Korrelation zwischen der Menge an HPr-Ser46~P und der PrfA-Aktivität bestehen könnte. Die Untersuchung der PrfA-Aktivität und parallel dazu die Mengenbestimmung von HPr-Ser46~P in MM mit Glukose, Cellobiose und Glyzerin zeigte jedoch, dass weder HPr-Ser46~P noch HPr-His15~P direkte Modulatoren der PrfA-Aktivität sind. Eine direkte Interaktion zwischen HPr-Ser46~P und PrfA konnte mittels Biacor-Analyse ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Auch in vitro Transkriptions-Studien zeigten keinen inhibitorischen Effekt von HPr-Ser46~P auf die Initiation der Transkription bei PrfA-abhängigen Promotoren (S. Müller-Altrock, persönliche Mitteilung). Interessanterweise war bei einem aktiven Glukose-Transport, bei Bedingungen also, wo die EIIA-Komponenten aller aktiven Glukose-spezifischen PTS im unphosphoryliertem Zustand vorliegen (EIIA-Komponenten übertragen über EIIB das aktive Phosphat auf die über EIIC in die Bakterienzelle transportierte Glukose), die PrfA-Aktivität gering. Erst in der spätlogarithmischen bis stationären Wachstumsphasen, wenn Glukose nur noch in geringem Umfang von der Bakterienzelle aufgenommen wird und die Glukose-spezifischen EIIA-Komponenten in phosphorylierter Form vorliegen, steigt die PrfA-Aktivität. Die Verwertung der PTS-unabhängigen Kohlenstoffquelle Glyzerin zeigte gegenüber den PTS Zuckern Glukose und Cellobiose schon in der frühen Wachstumsphase eine erhöhte PrfA-Aktivität. Demnach scheint sich die Expression spezifischer PTS und der Phosphorylierungszustand von EIIA dieser PTS regulatorisch auf die PrfA-Aktivität auszuwirken. Die Glukose-Aufnahme in L. monocytogenes ist noch nicht vollständig aufgeklärt (R. Stoll, unveröffentlichte Ergebnisse). Doch kann aufgrund des Wachstumsverlustes der ::ptsH-Insertionsmutante in Glukose-haltigem MM davon ausgegangen werden, dass die Glukose-Aufnahme in L. monocytogenes ausschließlich PTS-abhängig erfolgt. Ein Glukose-spezifisches PtsG, das in B. subtilis und anderen Bakterien als wichtiger Glukose-Transporter beschrieben wurde, existiert in L. monocytogenes nicht. Hier konnte nur eine PtsG-spezifische EIIA-Komponente (kodiert von lmo1017) identifiziert werden. Wachstumsuntersuchungen in definiertem MM mit den Kohlenstoffquellen Glukose, Mannose, Cellobiose und Glyzerin ergaben keinen Wachstumsunterschied zwischen der in dieser Komponente defekten ΔeIIAGlc-Mutante und dem WT. Die PrfA-Aktivität dieser Mutante war leicht erhöht, was sich in einer etwas gesteigerten ActA- bzw. PrfA-Expression und einer höheren LLO-Aktivität gegenüber dem WT ausprägte. Es konnte jedoch keine eindeutige Interaktion zwischen dieser gereinigten EIIAGlc-Komponente und dem PrfA-Protein mittels Biacor-Analyse nachgewiesen werden (S. Müller-Altrock und G. Seidel, persönliche Mitteilung). Welche EIIA-Komponenten spezifischer PTS an der Modulation der PrfA-Aktivität beteiligt sind, konnte in dieser Arbeit damit nicht abschließend geklärt werden. Der Transport von phosphorylierten Zuckern, wie Glukose-1-, Glukose-6- oder Mannose-6- Phosphat, erfolgt in L. monocytogenes über den Hexose-Phosphat-Transporter UhpT, der von dem strikt PrfA-abhängig uhpT-Gen kodiert wird. Durch die Zugabe von Amberlite XAD-4 zu LB-Medium oder durch vorherigen Anzucht in Glyzerin-haltigem MM, Bedingungen, die sich stimulierend auf die PrfA-Aktivität auswirken, konnte ein effizientes Wachstum von L. monocytogenes in Glukose-6-Phosphat-haltigem Medium erreicht werden. Obwohl die Kohlenstoff-Verbindungen (Glukose, Cellobiose und Glukose-6-Phosphat) in die Glykolyse eingeschleust werden, führte die Verwertung von Glukose-6-Phosphat zur Aufhebung der KKR. Dies konnte durch vergleichende Gesamtgenom-Transkriptom-Analysen und an der Bestimmung der HPr-Ser46~P Meng gezeigt werden. Die PTS-unabhängige Glukose-6-Phosphat-Aufnahme führt, ähnlich wie die von Glyzerin, zu einer erhöhten Aktivität von PrfA. Neben Glyzerin können auch Dihydroxyaceton (Dha) und Pyruvat (letztere allerdings mit niedriger Wachstumseffizienz), nicht aber Glyzerin-3-Phosphat in vitro als C3-Quellen dienen. Da die ::ptsH-Insertionsmutante kein Wachstum in Glyzerin- oder Dha-haltigem Medium zeigte, lässt sich vermuten, dass die listeriellen Glyzerin-Kinase(n) (GlpK), ähnlich wie die von B. subtilis, durch HPr-His15~P aktiviert werden muss und die Dha-Kinase(n) (DhaK) von L. monocytogenes ebenfalls HPr-His15~P als Kofaktor für die Phosphorylierung von Dha verwendet. Der Glyzerin-Metabolismus in L. monocytogenes wurde vor allem über Gesamtgenom-Transkriptom-Analysen und Real-time RT-PCR Untersuchungen näher charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, dass L. monocytogenes mehrere Gene besitzt, die in Glyzerin-haltigem Medium verstärkt exprimiert werden und vermutlich am Glyzerin- bzw. Dha-Metabolismus beteiligt sind. L. monocytogenes besitzt zwei Dha-Kinasen (kodiert von lmo0347-48 und lmo2695-96), die beide eine hohe Homologie zur DhaK aus E. coli besitzen. Eine Deletion beider Dha-Kinasen (ΔdhaK = Δlmo0347-48/lmo2695-96) führte zu einer starken Wachstumshemmung in Glyzerin-haltigem MM und zur weitgehenden Inaktivierung von PrfA. Die ΔdhaK- und die ΔglpD/dhaK-Mutante wiesen in J744 Makrophagen eine verringerte Replikationsrate im Vergleich zum WT auf, was für eine Verwertung von Glyzerin und/oder Dha durch L. monocytogenes im Zytoplasma von Wirtszellen spricht. Da diese Mutanten aber noch –wenn auch mit verringerter Effizienz – in diesem Zellkompartiment der Makrophagen wachsen können, muss L. monocytogenes wohl auch in der Lage sein, weitere Kohlenstoffquellen dieser Wirtszelle verwerten zu können. N2 - Listeria monocytogenes is a Gram-positive facultative intracellular bacterium of mammals naturally inhabiting decayed plant matter in the soil. Several well-characterised virulence factors are necessary for the different steps in the infection cycle of L. monocytogenes: InlA and InlB for active internalization of L. monocytogenes into nonprofessional phagocytic cells, LLO and PlcA for the release of the primary phagosome, ActA for cell-to-cell spreading, LLO together with PlcA and mainly PlcB are responsible for the escape from the secondary phagosome. The hexose-phosphate-transpoter (UhpT) is partially involved in intracellular replication in the cytosol of the host. The genes that encode these virulence factors are clustered mainly in a single 9,6 kb region of the chromosome (LIPI-1) or dispersed elsewhere on the listerial chromosome. The transcriptions of these genes are regulated by the positive regulatory factor A ( PrfA), encoded by prfA, which is itself a member of the same gene cluster (LIPI-1). Previous studies have indicated that the utilization fermentable sugars like glucose, mannose, and cellobiose repressed the PrfA-controlled virulence gene expression in L. monocytogenens. Based on the published results and the results obtained in this study, it is tempting to hypothesise that components of the carbon catabolite repression (CCR) or of the PTS- (Phosphoenolpyruvate Phosphotransferase System) dependent sugar transport are involved in modulation of PrfA activity. To show that components of CCR could be involved in modulation of PrfA activity and therfore in regulation of PrfA-dependent virulence gene expression in L. monocytogenes, insertion mutants of ccpA (coding for CcpA = catabolite control protein A), hprK (coding for HPr kinase/phosphatase which phosphorylates HPr at Ser46) and ptsH (coding for HPr) were characterised. The ::ccpA and ::hprK mutants showed reduced growth in BHI (undefined nutrient rich medium) as well as in defined minimal medium (MM) with 50 mM glucose and decreased [14C]-glucose uptake compared to wild-type. The ::ptsH mutant could only grow in a rich culture medium and as expected was unable to grow in MM with glucose as sole carbon source because of its inability to produce HPr. ::hprK and ::ptsH mutant (under certain growth conditions) too showed increased expression of PrfA-controlled genes both at the transcriptional and translational level. Cellobiose utilisation in the ::hprK mutant led to inhibition of PrfA activity. In contrast, the ::ccpA mutant showed decreased expression of the PrfA-dependent virulence genes in comparison to wild-type. Revertants, RccpA RhprK and RptsH again showed a wild type phenotype with respect to growth and expression of the PrfA regulated genes. In spite of slight increased virulence gene expression, the ::ptsH mutant showed reduced replication in J744 macrophages compared to wild-type. The transcript profiles of the::ccpA and ::hprK mutants revealed in comparison to the wildtype several upregulated genes. Amongst others, genes coding for PTS-dependent sugar transport, ABC-transporter and enzyms of the C- and N-metabolism were upregulated, suggesting that they were repressed in wild-type under those growth conditions. Upregulation of the PrfA-dependent virulence genes in the ::hprK mutant correlates with the down-regulation of genes which are controlled by the efficiency of PTS-mediated glucose transport. The increased PrfA activity and the absence of the HPr-Ser46~P (beside CcpA a main key player of CCR) in ::hprK and ::ptsH mutants led to assumption that there is an inverse correlation between the level of HPr-Ser46~P and PrfA activity. However, the determination of the PrfA activity and quantification of the amount of HPr-Ser46~P in the medium with glucose cellobiose and glycerol respectively showed that neither HPr-Ser46~P nor HPr-His15~P could act as direct negative modulators of PrfA activity. Recent studies aimed at demonstrating direct binding of purified HPr-Ser46~P and PrfA using Biacore assays also failed. In addition in vitro transcription showed no inhibition effect by HPr-Ser46~P to initiated transcription from several PrfA-dependent promoters (S. Müller-Altrock, personal communication). Interestingly, during active glucose transport, conditions where EIIA components of active glucose-specific PTS are unphosphorylated (EIIA components transfer the phosphate via EIIB to the glucose being tranported by EIIC into the bacterial cell) the PrfA activity is low. In the late log phase and the early stationary phase where less glucose is taken up by the bacteria and glucose-specific EIIA components are phosphorylated, the PrfA activity increased. L. monocytogenes grown in the presence of the non-PTS carbon source glycerol showed already in the early growth phase a higher PrfA activity in comparison to growth with PTS-dependent sugars like glucose or cellobiose. Based on these results, the expression of specific PTS and the phosphorylation state of EIIA componentes of these PTS seams to affect the regulation of PrfA activity. The exact mechanism of glucose uptake in L. monocytogenes is still unclear (R. Stoll; unpublished data). Due to the growth deficiency of the ::ptsH mutant in glucose-containing MM glucose uptake must be PTS-dependent. The glucose-specific PtsG described for B. subtilis and other bacteria as important glucose transporter is not present in L. monocytogenes. Only a PtsG-specific EIIA component (encoded by lmo1017) has been identified. Growth analysis in defined MM supplemented with glucose, mannose, cellobiose and glycerol respectively showed no differences in growth between eIIAGlc mutant and wildtype. The PrfA activity in that mutant was slightly increased, shown in a slight increased expression of ActA and PrfA and a higher LLO activity compared to wild-type. However, studies aimed at demonstrating direct binding of purified EIIAGlc and PrfA with in Biacore assays failed (S. Müller-Altrock and G. Seidel, personal communication). Which of the EIIA components of specific PTS are involved in modulation of PrfA activity needs further clarification. Transport of phosphate sugars like glucose-1-, glucose-6- or mannose-6-phosphate is mediated by the hexose-phosphate-transporter UhpT encoded by the strictly PrfA-dependent gene uhpT. Addition of Amberlite XAD-4 to LB-Medium or preincubation in glycerolcontaining MM conditions which induce PrfA activity led to efficient growth of L. monocytogenes in glucose-6-phosphate containing medium. Even though, glucose, cellobiose and glucose-6-phosphate are catabolised via glycolyis, glucose-6-phosphate utilisation led to deregulation of the CCR. This deregulation was shown on the basis of wholegenome-transcriptom analysis and quantification of the amount of HPr-Ser46~P. The non-PTS-dependent transport of glucose-6-phosphate resulted similar to that of glycerol to a higher activation of PrfA. Besides glycerol, dihydroxyacetone (dha) and pyruvate (with lower growth efficiencies) but not glycerol-3-phosphate seem to be suitable C3 sources for L. monocytogenes. The ::ptsH mutant was unable to grow in glycerol- or dha-containing medium which suggests that the listerial glycerol kinase(s) (GlpK) similar to that of B. subtilis is activated by HPr-His15~P and that the dha kinase(s) (DhaK) also use HPr-His15~P as a cofactor for dha phosphorylation. The glycerol metabolism of L. monocytogenes was mainly characteriezed by wholegenome transcriptome analysis and Real-time RT-PCR. It was shown that L. monocytogenes exhibits many genes highly upregulated in glycerol-containing MM indicating an involvement in glycerol and dha metabolism, respectively. L. monocytogenes possesses two dha kinases (encoded by lmo0347-48 and lmo2695-96) with high sequence homology to the dha kinase of E. coli. Deletion of both dha kinases (ΔdhaK = Δlmo0347-48/lmo2695-96) led to high growth inhibition and to almost complete PrfA inactivation. The dhaK and glpD/dhaK mutants exhibited a reduction in intracellular replication in J744 macrophages compared to wild-type, suggesting an utilisation of glycerol and/or dha in the host cytosol by L. monocytogenes. The fact that these mutants could still grow in this cell compartment of macrophages (however with lower efficiencies) indicates that L. monocytogenes must be able to utilise additional carbon sources in the host cell. KW - Listeria monocytogenes KW - PrfA KW - PEP:PTS KW - Kohlenstoffkatabolitrepression KW - Listeria monocytogenes KW - PrfA KW - PEP:PTS KW - Kohlenstoffkatabolitrepression KW - Listeria monocytogenes KW - PrfA KW - PEP:PTS KW - carbon catabolite repression Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29556 ER - TY - THES A1 - Anschütz, Uta T1 - Physiologie und Biophysik der pflanzlichen Glutamatrezeptoren T1 - Physiology and biophysics of plant glutamate receptors N2 - In vorausgegangenen Experimenten unseres Labors war bereits gezeigt worden, dass die Applikation von Glutamat zur transienten Erhöhung der cytosolischen Calciumkonzentration sowie zu einer Depolarisation der Plasmamembran von Mesophyllzellen führt. Pharmakologische Studien weisen auf mögliche Orthologe tierischer ionotroper Glutamatrezeptoren (iGLuRs) hin. Ziel dieser Arbeit war eine vertiefte molekulare und funktionelle Analyse der Glutamatrezeptoren (GLRs) aus Arabidopsis thaliana. Dabei konnten folgende Erkenntnisse gewonnen werden: i. Zugabe von extrazellulärem Glutamat in Kombination mit Glycin führt in Abhängigkeit der extrazellulären ATP-Konzentration (eATP) zu einer transienten Erhöhung der Calciumkonzentration in Mesophyllzellen. ii. Die Reaktion von Mesophyllprotoplasten auf die Applikation von Glutamat und Glycin ist im Vergleich zum intakten Blatt stark reduziert, kann jedoch in Gegenwart von eATP oder Glucose signifikant gesteigert werden. iii. Diese Responsibilität von Mesophyllprotoplasten ist zum Zeitpunkt des Einsetzens der Zellwandsynthese (48h) am höchsten. iv. In Patch-Clamp Experimenten führt die photolytische Freisetzung von extrazellulärem caged-Glutamat bei 34 % der gemessenen A. thaliana Mesophyllprotoplasten zu einem verstärkten Kationentransport über die Plasmamembran. Dieser Kationenstrom kann durch gleichzeitige Anwesenheit von extrazellulärem ATP noch verstärkt werden und ist durch einen Desensitivierungsprozess gekennzeichnet. Die Empfindlichkeit dieser Ströme gegenüber Antagonisten tierischer iGluRs stellt eine Verbindung zu der Genfamilie der AtGLRs dar. v. Coexpressionexperimente ausgewählter AtGLRs geben erste Hinweise auf eine Homo- bzw. eine Heteromerbildung von AtGLR1.1 und AtGLR1.4. Aufgrund fehlender Kanalaktivität konnten einzelne, in Oozyten exprimierte AtGLRs bislang nicht funktionell charakterisiert werden. vi. Studien zur transienten und stabilen Überexpression im homologen Expressionssystem zeigen einen cytotoxischen Effekt bei funktioneller Überexpression ausgewählter AtGLRs. vii. Die Analyse der Stellung des Glutamatrezeptors 3.4 in kälteregulierten Signalnetzwerken via Microarrays weist auf ein überlappendes Aufgabenspektrum der Familie der AtGLRs hin. viii. Im Rahmen von Microarray Transkriptionsanalysen an der glr3.4-1 Mutante konnte ein bisher nicht charakterisiertes, co-reguliertes Protein identifiziert werden. Dieses Protein ist durch den Besitz einer transmembranen Region sowie einer ATP-Bindedomäne charakterisiert und könnte einen möglichen Regulator des AtGLR3.4-Kanals darstellen. ix. Die Überprüfung einer möglichen Beteiligung der pflanzlichen Glutamatrezeptoren an der Generierung der glutamatabhängigen Ca2+-Signale sowie die Suche nach Regulatoren bzw. fehlenden Untereinheiten erfolgte mithilfe Mutanten-„Sreenings“. Die Analyse der bis dato identifizierten, Glutamat-insensitiven Mutanten konnte im Rahmen dieser Arbeit nicht abgeschlossen werden. N2 - Preliminary work has shown that glutamate application results in a transient increase of cytosolic calcium and leads to a depolarisation of the plasma membrane potential in Arabidopsis mesophyll cells. Pharmacological studies indicate that orthologs of mammalian ionotropic glutamate receptors (iGLuRs), members of the AtGLR family, participate in this process. Aim of this work was to analyse the molecular and functional properties of Arabidopsis thaliana glutamate receptors (GLRs). During the course of this work the following results were obtained: i. The extracellular application of glutamate in combination with glycine leads to a transient rise in cytosolic calcium concentration in Arabidopsis mesophyll cells which was strongly enhanced in the presence of extracellular ATP (eATP). ii. The response of mesophyll protoplasts upon an application of glutamate and glycine was strongly reduced in comparison to intact leaves, but was increased significantly in the presence of eATP or glucose. iii. This response peaked out at the inset of cell wall synthesis i.e. after 48 hours. iv. After a photolytic release of caged-glutamate the probability of observing glutamate-activated cation currents across the plasmamembrane was about 34 % of all measured A. thaliana. mesophyll protoplasts. The observed cationic currents could be further stimulated in the presence of eATP and were characterized by desensitization. The responsiveness of these currents to antagonists of mammalian iGluRs constitutes a connection to the gene family of the AtGLRs. v. Coexpression-experiments of selected AtGLRs provide a first indication to a homo- and heteromerization of AtGLR1.1 and AtGLR1.4. Due to channel inactivity of individual AtGLRs expressed in oocytes, a functional characterization, however, was not possible so far. vi. Transient and stable overexpression in homologous expression systems indicated a cytotoxic effect, when individual AtGLR were functionally overexpressed. vii. Analysis of AtGLR3.4 function in cold-induced signal transduction networks via microarrays point to overlapping tasks among members of the glutamate-receptor-family. viii. The microarray-transcript-analysis of the glr3.4-1 mutant resulted in the identification of a not yet characterized, co-regulated gene. The deduced protein contains a putative signal peptide, a single transmembrane region, as well as an ATP-binding domain and could represent a putative regulator of the AtGLR3.4-channel. ix. Participation of plant glutamate receptors in generating glutamate-dependent calcium signals as well as the search for novel regulators was carried out by using an EMS-based mutant-screening procedure. The analysis of the so far identified, glutamate-insensitive mutants could not be completed within this thesis. KW - Glutamate KW - Glutamatrezeptor KW - GLR KW - Arabidopsis KW - eATP KW - caged glutamate KW - GLR KW - Arabidopsis KW - eATP KW - caged glutamate Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29438 ER - TY - THES A1 - Ceteci, Fatih T1 - Analysis of the role of the E-(Epithelial) Cadherin in murine lung tumorigenesis T1 - Aanlyse der Rolle des E-(Epithelischer) Cadherin in der Lunge Tumorigenesis N2 - Beim humanen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom ist die schrittweise Progression vom gutartigen Tumor zur malignen Metastasierung weitestgehend ungeklärt. In einem transgenen Mausmodell für das humane nichtkleinzellige Bronchialkarzinom, in dem in Lungenepithelzellen eine onkogene Mutante der Proteinkinase C-RAF exprimiert wird, können einzelne Schritte im Prozess der malignen Progression entschlüsselt werden. Die durch C-RAF induzierten Adenome zeichnen sich durch eine hohe genomische Stabilität in den Tumorzellen, durch starke interzelluläre Adhäsionskontakte zwischen den Tumorzellen und das Fehlen einer malignen Progression aus. Hier wurde demzufolge untersucht, ob die Auflösung der E-Cadherin-vermittelten Zellkontakte zwischen den einzelnen Tumorzellen eine Metastasierung auslösen könnte. Es wurden zwei genetische Ansätze verfolgt, um die Rolle der Tumorzelladhäsion im C-RAF Modell zu bewerten, die konditionelle Eliminierung des E-Cadheringens Cdh1 sowie die regulierbare transgene Expression von dominant-negativem E-Cadherin. Die Auflösung der E-Cadherin-vermittelten Zelladhäsion führte zur Neubildung von Tumorgefäßen, welche in der frühen Phase der Gefäßbildung durch Wiederherstellung des Zellkontakts reversibel war. Die vaskularisierten Tumore wuchsen schneller, bildeten invasive Fronten aus und führten zur Ausbildung von Mikrometastasen. Es konnte gezeigt werden, dass Beta-Catenin für die Induktion der Angiogenesefaktoren VEGF-A und VEGF-C in Lungentumorzellinien des Menschen und der Maus essentiell war. Lungentumorzellen aus den in situ Tumoren mit aufgelösten E-Cadherin-vermittelten Zellkontakten exprimierten Gene endodermaler und anderer Zellabstammung, was epigenetische Reprogrammierung in Tumorzellen als den Mechanismus bei der malignen Progression vermuten lässt. N2 - Steps involved in the progression of non-small cell lung cancer (NSCLC) to metastasis are poorly understood. Expression of oncogenic C-RAF in lung epithelial cells has yielded a model for non-small cell lung cancer (NSCLC). The induced adenomas are characterised by high genomic stability, a lack of tumor progression and pronounced cell-cell contacts raising the question whether disruption of E-cadherin complexes would promote progression to metastasis. Two genetic approaches were used to evaluate the role of adherens junctions in a C-RAF driven mouse model for NSCLC: conditional ablation of the Cdh1 gene and expression of dominant negative (dn) E-cadherin. Disruption of E-cadherin function caused massive formation of intratumoral vessels that was reversible in the early phase of induction. Vascularized tumors grew more rapidly, developed invasive fronts and gave rise to micrometastasis. ß-catenin was identified as a critical effector of E-cadherin disruption leading to up-regulation of angiogenic inducers (VEGF-A and VEGF-C) in mouse and human lung tumor cell lines. In vivo, lung tumor cells with disrupted E-cadherin expressed ß-catenin target genes of endodermal and other lineages suggesting that reprogramming may be involved in metastatic progression. KW - E-cadherin KW - Beta-catenin KW - C-RAF KW - VEGF KW - Metastasis KW - E-cadherin KW - Beta-catenin KW - C-RAF KW - VEGF KW - Metastasis KW - E-cadherin KW - Beta-catenin KW - C-RAF KW - VEGF KW - Metastasis Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29396 ER - TY - THES A1 - Heymer, Andrea T1 - Chondrogenic differentiation of human mesenchymal stem cells and articular cartilage reconstruction T1 - Chondrogene Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen und Gelenkknorpelrekonstruktion N2 - Articular cartilage defects are still one of the major challenges in orthopedic and trauma surgery. Today, autologous chondrocyte transplantation (ACT), as a cell-based therapy, is an established procedure. However, one major limitation of this technique is the loss of the chondrogenic phenotype during expansion. Human mesenchymal stem cells (hMSCs) have an extensive proliferation potential and the capacity to differentiate into chondrocytes when maintained under specific conditions. They are therefore considered as candidate cells for tissue engineering approaches of functional cartilage tissue substitutes. First in this study, hMSCs were embedded in a collagen type I hydrogel to evaluate the cartilaginous construct in vitro. HMSC collagen hydrogels cultivated in different culture media showed always a marked contraction, most pronounced in chondrogenic differentiation medium supplemented with TGF-ß1. After stimulation with chondrogenic factors (dexamethasone and TGF-ß1) hMSCs were able to undergo chondrogenesis when embedded in the collagen type I hydrogel, as evaluated by the temporal induction of cartilage-specific gene expression. Furthermore, the cells showed a chondrocyte-like appearance and were homogeneously distributed within a proteoglycan- and collagen type II-rich extracellular matrix, except a small area in the center of the constructs. In this study, chondrogenic differentiation could not be realized with every hMSC preparation. With the improvement of the culture conditions, e.g. the use of a different FBS lot in the gel fabrication process, a higher amount of cartilage-specific matrix deposition could be achieved. Nevertheless, the large variations in the differentiation capacity display the high donor-to-donor variability influencing the development of a cartilaginous construct. Taken together, the results demonstrate that the collagen type I hydrogel is a suitable carrier matrix for hMSC-based cartilage regeneration therapies which present a promising future alternative to ACT. Second, to further improve the quality of tissue-engineered cartilaginous constructs, mechanical stimulation in specific bioreactor systems are often employed. In this study, the effects of mechanical loading on hMSC differentiation have been examined. HMSC collagen hydrogels were cultured in a defined chondrogenic differentiation medium without TGF-ß1 and subjected to a combined mechanical stimulation protocol, consisting of perfusion and cyclic uniaxial compression. Bioreactor cultivation neither affected overall cell viability nor the cell number in collagen hydrogels. Compared with non-loaded controls, mechanical loading promoted the gene expression of COMP and biglycan and induced an up-regulation of matrix metalloproteinase 3. These results circumstantiate that hMSCs are sensitive to mechanical forces, but their differentiation to chondrocytes could not be induced. Further studies are needed to identify the specific metabolic pathways which are altered by mechanical stimulation. Third, for the development of new cell-based therapies for articular cartilage repair, a reliable cell monitoring technique is required to track the cells in vivo non-invasively and repeatedly. This study aimed at analyzing systematically the performance and biological impact of a simple and efficient labeling protocol for hMSCs. Very small superparamagnetic iron oxide particles (VSOPs) were used as magnetic resonance (MR) contrast agent. Iron uptake was confirmed histologically with prussian blue staining and quantified by mass spectrometry. Compared with unlabeled cells, VSOP-labeling did neither influence significantly the viability nor the proliferation potential of hMSCs. Furthermore, iron incorporation did not affect the differentiation capacity of hMSCs. The efficiency of the labeling protocol was assessed with high resolution MR imaging at 11.7 Tesla. VSOP-labeled hMSCs were visualized in a collagen type I hydrogel indicated by distinct hypointense spots in the MR images, resulting from an iron specific loss of signal intensity. This was confirmed by prussian blue staining. In summary, this labeling technique has great potential to visualize hMSCs and track their migration after transplantation for articular cartilage repair with MR imaging. N2 - Gelenkknorpeldefekte stellen immer noch eine der großen Herausforderungen in der Orthopädie und Unfallchirurgie dar. Als zellbasiertes Verfahren ist die Autologe Chondrozytentransplantation (ACT) heute in der klinischen Routine etabliert. Ein großer Nachteil dieser Methode ist jedoch der Verlust des chondrozytären Phänotyps während der Expansion der Zellen. Humane mesenchymale Stammzellen (hMSZ) verfügen über ein ausgeprägtes Proliferationspotential und besitzen die Fähigkeit, unter spezifischen Bedingungen zu Knorpelzellen zu differenzieren. Sie werden daher als alternative Zellen für das Tissue Engineering von funktionellem Knorpelersatzgewebe in Betracht gezogen. In der vorliegenden Arbeit wurden erstens hMSZ in ein Kollagen Typ I Hydrogel eingebracht und zunächst der Grad der chondrogenen Zelldifferenzierung im Konstrukt evaluiert. HMSZ-Kollagenhydrogele zeigten in allen Kultivierungsmedien eine deutliche Kontraktion, welche am stärksten im chondrogenen Differenzierungsmedium unter Zugabe von TGF-ß1 ausgeprägt war. Nach Stimulation mit chondrogenen Faktoren (Dexamethason und TGF-ß1) differenzierten hMSZ zu Knorpelzellen, nachgewiesen durch die Induktion von knorpelspezifischer Genexpression. Die Zellen wiesen eine Chondrozyten-ähnliche Morphologie auf und waren bis auf einen kleinen Bereich in der Mitte des Konstrukts homogen in einer Proteoglykan- und Kollagen Typ II-haltigen extrazellulären Matrix verteilt. Eine chondrogene Differenzierung konnte in der vorliegenden Arbeit jedoch nicht mit jeder hMSZ-Präparation realisiert werden. Durch die Verbesserung der Kulturbedingungen, z.B. durch die Verwendung einer anderen Serumcharge im Gelherstellungsprozess, konnte eine Steigerung der knorpelspezifischen Matrixsynthese erzielt werden. Nichtsdestotrotz spiegeln die großen Schwankungen in der Differenzierungskapazität die hohe Variabilität zwischen verschiedenen Spendern wider, welche die Entwicklung eines knorpelartigen Gewebes beeinflussen. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass das Kollagen Typ I Hydrogel eine geeignete Trägermatrix für hMSZ darstellt, um in Stammzell-basierten Knorpelregenerationstherapien zukünftig als vielversprechende Alternative zur ACT eingesetzt zu werden. Um die Qualität eines in vitro generierten knorpelartigen Gewebes weiter zu verbessern, wird häufig eine mechanische Stimulation in spezifischen Bioreaktorsystemen durchgeführt. In der vorliegenden Arbeit wurden daher zweitens die Effekte von mechanischer Belastung auf die Differenzierung von hMSZ untersucht. HMSZ-Kollagenhydrogele wurden im chondrogenen Differenzierungsmedium ohne TGF-ß1 kultiviert und einem kombinierten mechanischen Stimulationsprotokoll, bestehend aus Perfusion und zyklischer uniaxialer Kompression, ausgesetzt. Die Kultivierung im Bioreaktor hatte weder einen Einfluss auf die Zellvitalität noch auf die Anzahl der Zellen im Kollagen Typ I Hydrogel. Die mechanische Beeinflussung steigerte im Vergleich mit den unbelasteten Kontrollgelen die Genexpression von COMP und Biglykan und führte zu einer Hochregulation von Matrix Metalloproteinase 3. Diese Ergebnisse belegen, dass hMSZ mechanosensitiv sind, jedoch konnte keine Differenzierung zu Knorpelzellen induziert werden. Hierfür sind weitere Studien notwendig, um spezifische Stoffwechselwege zu identifizieren, welche durch die mechanische Stimulation beeinflusst werden. Drittens, für die Entwicklung von neuen zellbasierten Therapien für die Gelenkknorpelrekonstruktion ist eine zuverlässige Bildgebung auf zellulärer Ebene erforderlich, um die Zellen in vivo wiederholt nicht invasiv zu detektieren. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, systematisch die Effizienz und die biologischen Auswirkungen einer einfachen und dauerhaften Markierung für hMSZ zu untersuchen. Superparamagnetische Eisenoxidnanopartikel (VSOPs), ein Magnetresonanz (MR)-Kontrastmittel, wurden für die Markierung eingesetzt. Die Aufnahme der Eisenoxidnanopartikel wurde histologisch mittels eisenspezifischer Berliner-Blau-Färbung nachgewiesen und durch Massenspektroskopie quantifiziert. Im Vergleich zu unmarkierten Zellen beeinträchtigte die VSOP-Markierung weder die Vitalität noch das Proliferationspotential der hMSZ. Weiterhin war durch die Aufnahme der Eisenoxidnanopartikel keine Beeinflussung der Differenzierungskapazität der hMSZ zu verzeichnen. Die Effizienz der Zellmarkierung wurde mittels hochauflösender MR-Bildgebung bei 11,7 Tesla beurteilt. VSOP-markierte hMSZ im Kollagen Typ I Hydrogel erschienen als hypointense Punkte in den MR-Bildern, hervorgerufen durch die typische, VSOP-bedingte Signalauslöschung. Histologische Untersuchungen dieser Konstrukte bestätigten die MR-Ergebnisse. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass diese Zellmarkierungsmethode in Verbindung mit der MR-Bildgebung über das Potential verfügt, nach einer Gelenkknorpelrekonstruktion Aufschluss über die Lokalisation und Migration der transplantierten hMSZ zu liefern. KW - Gelenkknorpel KW - Tissue Engineering KW - Chondrogenese KW - Hydrogel KW - Biomechanik KW - NMR-Bildgebung KW - mesenchymale Stammzellen KW - Kollagen-Hydrogel KW - mechanische Stimulation KW - Zellmarkierung KW - superparamagnetische Eisenoxidnanopartikel KW - mesenchymal stem cells KW - collagen hydrogel KW - mechanical stimulation KW - cell labeling KW - superparamagnetic iron oxide particles Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29448 ER - TY - THES A1 - Trumpp, Melanie Liane T1 - Vergleich verschiedener Auswerteverfahren für die Bestimmung der Myokardperfusion in der MRT T1 - Comparison of various parameters in the MRT assessment of myocardial perfusion N2 - In der Diagnostik der KHK und für die richtige Therapieentscheidung ist die myokardiale Perfusion von besonderem Interesse. Die verminderte Mikrozirkulation als funktionelle Folge einer Stenose korreliert mit den Beschwerden und der Prognose für einen Patienten mit KHK besser als die Morphologie der Stenose selbst. In der koronaren Angiographie wird die vaskuläre Situation der Herzkranzgefäße beurteilt und in Stenosegrade eingeteilt. Die Stenosen bedingen aber häufig nicht die entsprechende myokardiale Minderdurchblutung, so dass oft zusätzliche Untersuchungen der Ischämiediagnostik wie beispielsweise die Myokardszintigraphie oder die Stressechokardiographie erforderlich sind. Die MR-Perfusionsmessung kann bereits zur KHK-Primärdiagnostik eingesetzt werden. Die Bestimmung der hämodynamischen Relevanz einer Stenose und der Nachweis einer mikrovaskulärern Obstruktion nach Infarkt und die Therapiekontrolle nach Revaskularisierung ist möglich. Hier könnte in Zukunft die quantitative MR Perfusionsmessung den Vergleich von MR Perfusionsmessungen mit anderen Modalitäten erleichtern. Die Magnetresonanztomographie für die Bestimmung der Herzperfusion wird zunehmend in der Klinik angewendet. Die Auswertung erfolgt in der Regel nicht quantitativ, sondern rein visuell. Die quantitative Bestimmung der myokardialen Perfusion mittels MRT ist Gegenstand der aktuellen Forschung. In der vorliegenden Arbeit wurde die von Köstler beschriebene Präbolus Technik eingesetzt, die quantitative Aussagen über die myokardiale Perfusion mit einer geringen Variabilität ermöglicht. Diese Untersuchungstechnik wurde bei herzgesunden Probanden getestet. Für die quantitativen Perfusionsuntersuchungen wurde das Myokard in allen Bildern manuell segmentiert (d.h. markiert). Anschließend wurden aus den segmentierten Bildern Konzentrations-Zeit-Kurven im Myokard und im linken Ventrikel bestimmt. Aus diesen Kurven wurden durch Entfaltung mit der arteriellen Inputfunktion zu einer Modellfunktion quantitative Werte für die Perfusion gemessen. Das Ziel dieser Studie war die Untersuchung verschiedener Aspekte der Auswerteverfahren in der Herzperfusionsdiagnostik, um die Auswertung optimieren zu können. Die Untersuchungen für die quantitative Bestimmung der Myokardperfusion erfolgten mittels Präbolus-Technik und einer Multislice SSFP-Sequenz. Zur Bestimmung einer optimierten Segmentation des Myokards bei der quantitativen Bestimmung der Herzperfusion in der MRT ist es möglich, die tatsächlichen Myokardgrenzen zu verwenden, wenn eine Kontaminationskorrektur eingesetzt wird. Dabei wird das Signal-zu-Rausch-Verhältnis verbessert und die Variabilität der Perfusionswerte vermindert. Die subendokardiale und subepikardiale Perfusion können bestimmt werden. Die Untersuchung der Perfusion der subendo- und subepikardialen Schicht des menschlichen Herzens zeigte bei den untersuchten gesunden Probanden eine höhere Perfusion der subendokardialen Anteile. Künftig könnten auch in der klinischen Routine subendo- und subepikardiale Schichten getrennt ausgewertet werden, um somit eine Differenzierung eines Perfusionsdefizites zu ermöglichen. Ziel ist es, auch kleine Durchblutungsstörungen oder eine Minderdurchblutung nur der inneren Schichten des Herzmuskels quantitativ nachzuweisen. Hierzu müssen die Ergebnisse dieser Studie mit Ergebnissen von Patienten verglichen werden. Werden die Werte von quantitativen Perfusionsauswertungen mit einer Fermi- oder Exponentialfunktion ausgewertet, zeigt sich ein linearer Zusammenhang der Ergebnisse, die ineinander umgerechnet werden können. Beide Modellfunktionen sind somit für die Auswertung der Herzperfusionsuntersuchung einsetzbar. Des Weiteren wurde gezeigt, dass es durch die Entfaltung der Konzentrations-Zeit-Kurven möglich ist, die myokardiale Perfusion bei gesunden Probanden korrekt zu messen, auch wenn nur die Bilder jedes n-ten Herzschlages berücksichtigt werden. Patientenstudien müssen zeigen, ob dies auch für minderperfundierte Areale zutrifft und ob diese eindeutig determiniert werden können. Die Interobservervariabilität liegt in der Größenordung der Streuung der Flusswerte bei gesunden Probanden. Die Beurteilbarkeit unterschiedlicher Regionen des Herzens hinsichtlich der Mikrozirkulation und der daraus abzuleitenden therapeutischen Konsequenzen sind das primäre Ziel. Mit der quantitativen MR-Herz-Perfusionsmessung soll ein validiertes diagnostisches Instrumentarium für die Bestimmung der Herzdurchblutung zur Verfügung gestellt werden. Diese Arbeit liefert einen Beitrag zur Optimierung der Auswertung der Herzperfusion und hilft damit den Stellenwert der MR-Herzperfusionsmessung zu verbessern. Die MRT könnte auf Grund der hohen räumlichen Auflösung und der Möglichkeit der Quantifizierung in Zukunft zum Goldstandard bei Herzperfusionsuntersuchungen werden N2 - In the work-up of coronary artery disease (CAD) and in order to choose the right therapy, the assessment of myocardial perfusion is of special interest. The diminished mirco-circulation resulting from a stenotic coronary vessel correlates with the complaints and prognosis of patients better than the morphology of the stenosis. In coronary angiography, the vascular status is assessed and extend of the stenosis is graded. Since the grade of a stenosis does not always correlate with the extend of reduced myocardial perfusion, additional tests such as radionuclide myocardial perfusion imaging or stress echocardiography are necessary to further asses myocardial ischemia. The measurement of myocardial perfusion by MR can already be used for the initial work-up of CAD. It is possible to assess the hemodynamic relevance of a stenosis and to detect microvascular obstructions after infarction as well as to perform reassessment of the status after intervention. In the future, quantitative MR perfusion measurements could facilitate the correlation and comparison with other imaging modalities. MRT studies of myocardial perfusion are increasingly being used in clinical routine. The analysis of the studies is commonly not performed in a quantitative but visual way. The quantification of myocardial perfusion by MR is the focus of current research. In this work the prebolus technique introduced by Köstler was used to obtain quantitative low-variation data on myocardial perfusion. This technique has been tested already in healthy volunteers. For the quantitative assessment of perfusion the myocardium was manually segmented (marked) on all images. Subsequently the concentration-time-curves for the myocardium and the left ventricle were generated using the segmented images. By using deconvolution with the arterial input function on the myocardial curves quantitative values of myocardial perfusion could be obtained. The aim of this study was to optimize various parameters in the MRT assessment of myocardial perfusion. The studies for the quantification of myocardial perfusion were conducted using a prebolus technique and a multislice SSFP sequence. For the determination of the optimal segmentation of the myocardium it is possible to use the actual borders of the myocardium if a correction for contamination is applied. Thereby the signal-to-noise-ratio is being improved and the variability of the deteremined perfusion values is reduced. Both, subendocardial and subepicardial perfusion can be assessed When those parameters are determined in healthy volunteers, higher values are found in the subendocardial areas. In the future subendo- and subepicardial areas could also be analysed in clinical routine diagnostics for the identification of perfusion deficits. The goal is, to be able to detect and quantify even small perfusion deficits existing only in the inner layer of the myocardium. In order to achieve this, the results of this study need to be verified in patients. When the quantitative assessment of perfusion is performed using either the Fermi- or the exponential function a linear correlation of the respective results is observed. Both model functions therefore are suitable for the determination of myocardial perfusion. Furthermore it is shown, that using deconvolution of the concentration-time-curves it is possible to correctly measured myocardial perfusion in healthy volunteers by only using a fraction of the heart beats. Studies in patients are needed in order to be able to assess, if this holds true for areas of decreased perfusion. The inter-observer variability is in the same range as the variation of values in healthy volunteers. The assessability of various myocardial regions with regard to microcirculation and the corresponding therapeutic consequences are the primary goal. With the quantitative MR- measurement of myocardial perfusion a new validated tool should be provided as a new diagnostic tool. This work has a share in optimizing the analysis of myocardial perfusion and increases the value of the MR-based assessment of myocardial perfusion. MRT, due to the higher spatial resolution and the possibility of quantification, could become the gold standard in myocardial perfusion imaging. KW - MRT-Tomographie KW - Herzinfarkt KW - MRT KW - mikrovaskuläre Obstruktion KW - First pass KW - Präbolus Technik KW - MRI KW - microvascular obstruction KW - first pass KW - prebolus technique Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29377 ER - TY - RPRT A1 - Reinders, Heinz A1 - Hildebrandt, Johanna T1 - servU - Service Learning an Universitäten. Skalendokumentation des Längsschnitts. N2 - Service Learning ist eine Lehr-Lernform, bei der Studierende das in Lehrveranstaltungen erworbene Wissen in konkreten Praxisprojekten zum Nutzen sozialer Einrichtungen oder bedürftiger Menschen einsetzen. Das aus den USA stammende Konzept findet in Deutschland seit 2003 in der Schule und Hochschullehre Anwendung. Um die Wirkung auf die soziale Entwicklung und den Wissenserwerb von Studierenden zu prüfen, wurde eine Längsschnittstudie bei Studierenden verschiedener deutscher Hochschulen durchgeführt. Dieser Band berichtet die in dieser Studie verwendeten Fragebogenkonstrukte und gibt Auskunft über die Zuverlässigkeit der Skalen. T3 - Schriftenreihe Empirische Bildungsforschung - 5 KW - Universität KW - Lehre KW - Didaktik KW - Service Learning KW - Wissenserwerb KW - Lernen KW - Fragebogen KW - Skala Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34356 SN - 978-3-923959-45-7 ER - TY - RPRT A1 - Reinders, Heinz A1 - Hildebrandt, Johanna T1 - Soziale und emotionale Entwicklung hochbegabter Kinder. Skalendokumentation des Längsschnitts. N2 - Im Rahmen des von der Klaus-Tschira-Stiftung geförderten Projekts "Sozio-emotionale Entwicklung hochbegabter Kinder" wird der Frage nachgegangen, wie sich außerschulische Angebote für Kinder mit besonderen Begabungen auf deren Entwicklung sozialer und emotionaler Kompetenzen auswirkt. Der vorliegende Band präsentiert die bei der Fragebogenstudie verwendeten Erhebungsinstrumente der ersten und der zweiten Befragungswelle. T3 - Schriftenreihe Empirische Bildungsforschung - 6 KW - Hochbegabung KW - Kind KW - Grundschule KW - Kindheit KW - Enrichement KW - soziale Kompetenz KW - emotionale Kompetenz KW - Erhebungsinstrumente KW - Fragebogen KW - Skala Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34366 SN - 978-3-923959-46-4 ER - TY - RPRT A1 - Reinders, Heinz A1 - Ullmann, Anke T1 - Interethnische Freundschaften und familiale Individuationsprozesse bei türkischen Jugendlichen. Skalendokumentation des dritten Messzeitpunkts. N2 - Das von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderte Projekt "FRIENT 2 – Freundschaftsbeziehungen in interethnischen Netzwerken 2" befasst sich mit der Frage, welche Rolle interethnische Freundschaften beim familialen Ablöseprozess Jugendlicher türkischer Herkunft spielen. Die quantitative Längsschnittuntersuchung mit insgesamt drei Messzeitpunkten gibt hierüber Auskunft und ermöglicht die kulturvergleichende Betrachtung jugendlicher Individuation. Der vorliegende Band dokumentiert die in der Studie verwendeten empirischen Konstrukte für Jugendliche türkischer, deutscher und sonstiger Herkunft für den dritten Messzeitpunkt. T3 - Schriftenreihe Empirische Bildungsforschung - 7 KW - Migration KW - Jugend KW - Freundschaft KW - Familie KW - Individuationsprozess KW - Adoleszenz KW - Ablösung KW - Fragebogen KW - Skala Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34371 SN - 978-3-923959-47-1 ER - TY - THES A1 - Gegenheimer, Katrin T1 - OxLDL induziert über die Regulation der p27Kip1 Expression die Proliferation in HUVEC: Rolle von RhoA T1 - Oxidized LDL induced Proliferation in HUVEC via Regulation of p27Kip1 Expression: Role of RhoA N2 - Zellproliferation stellt einen integralen Bestandteil der Plaqueentstehung und somit der Atherosklerose dar. Zahlreiche Studien belegen, daß oxidativ verändertes LDL eine Schlüsselrolle in diesem Pathomechanismus spielt. Neben einer Reihe von proatherogenen Eigenschaften, vermag oxLDL die Zellzyklusregulation insbesondere über den Zyklinkinaseinhibitors p27kip1 zu beeinflussen. Als wichtigen Regulator der Zellproliferation wurde die kleine GTPase RhoA identifiziert. Vor diesem Hintergrund sollte in der vorliegenden Arbeit die oxLDL induzierte Expressionsminderung des Zyklinkinaseinhibitors p27kip1 sowie Zellproliferation über eine Aktivierung des RhoA/Rho-Kinase Signalwegs untersucht werden. Die Aktivierung von RhoA in HUVEC durch oxLDL sollte mittels immunhistochemischem Nachweisverfahren sichtbar gemacht werden. Weiterhin war interessant welche Rolle RhoA in der Signaltransduktion von oxLDL-Wirkungen spielt. Aus diesem Grund und um die Wirkung von RhoA analysieren zu können verwendeten wir die inaktive RhoA N19-Mutante und untersuchten sowohl die Auswirkung der RhoA-Hemmung auf die oxLDL induzierte Zellproliferation als auch auf die oxLDL induzierte p27kip1 Suppression. Zusätzlich sollten die Auswirkungen der Hemmung des nachgeschalteten Effektorproteins von RhoA nämlich Rho-Kinase mittels Y27632 auf die oxLDL-vermittelte Zellproliferation dargestellt werden. Es konnte gezeigt werden, daß oxLDL RhoA zu stimulieren vermag, indem die Translokation von RhoA aus dem Zytosol in die Plasmamembran, als Marker für die Aktivierung von RhoA nach oxLDL Stimulation sichtbar gemacht werden konnte. Die deutlichste Translokation von RhoA wurde nach 5 minütiger oxLDL Inkubation nachgewiesen. Die Hemmung der RhoA Aktivierung durch Transfektion einer dominant negativen RhoA N19 Mutante verdeutlichte, daß sowohl die oxLDL induzierte p27Kip1 Suppression in HUVEC als auch die oxLDL induzierte Proliferation auf die oxLDL vermittelte RhoA Aktivierung angewiesen sind. In Endothelzellen, welche nur mit dem Leervektor pcDNA3 transfiziert waren (Kontrolle), bestätigte sich nach einer vierstündigen oxLDL Inkubation wie in den früheren Untersuchungen eine signifikante Expressionsverminderung von p27Kip1 um ca. 66%. Im Gegensatz dazu konnte in Zellen, die mit der dominant-negativen RhoA N19 Mutante transfiziert waren keine p27Kip1 Suppression festgestellt werden. Ebenso zeigte sich in MTT-Assays bei Zellen mit der inaktiven RhoA N19 Mutante eine nahezu vollständig fehlende Proliferationsantwort. Im Anschluß daran, wurde in weiteren MTT-Assays die oxLDL induzierte Proliferation unter der Verwendung des Rho-Kinase Inhibitors Y27632 untersucht und eine signifikant reduzierte Proliferationsrate von 166 + 19 % im Vergleich zu Kontrollzellen 200 + 12 % nachgewiesen. Dieses Ergebnis könnte dadurch erklärt werden, daß neben dem nachgeschaltetem Effektorprotein Rho-Kinase, die Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) in der RhoA vermittelten p27Kip1 Suppression und Zellzyklusprogression eine zusätzliche Rolle zu spielen scheint. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß sowohl die oxLDL induzierte Expressionsverminderung von p27Kip1 in HUVEC und somit die Zellprogression als auch die oxLDL induzierte Endothelproliferation auf die oxLDL vermittelte RhoA Aktivierung angewiesen ist. Diese Ergebnisse aus der vorliegenden Arbeit untermauern, daß der RhoA/Rho-Kinase Signalweg ein neuer therapeutischer bzw. medikamentöser Ansatz bei kardiovaskulären Erkrankungen sein könnte. N2 - A typical feature of atherosclerotic plaques is increased cellular turnover, with the parallel existence of cell proliferation and cell death. Oxodized LDL plays a key role in its pathogenesis. Oxidized LDL induces proliferation in HUVEC. The influence of oxLDL on the cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1, on the activity of small GTPase RhoA as a known regulator of p27Kip1, and on the resulting cell proliferation was studied. RhoA stimulation was assessed by means of its translocation from the cytosolic to the particulate fraction, an effect that is associated with RhoA activation. After oxLDL stimulation the translocation of RhoA to the cell membrane was visible after 1 min and peaked after 5 min of stimulation. We next investigated the influence of RhoA activation on oxLDL induced downregulation of p27Kip1 expression and proliferation. RhoA activity was inhibited in HUVEC by transfection with dominant inhibitory RhoA N19 mutant before stimulation with oxLDL. In cells that were transfected with dominant negative RhoA, the effect of oxLDL on p27Kip1 expression and on cellular proliferation was abolished. HUVEC that were preincubated with the Rho-kinase inhibitor Y27632 also showed a significantly decreased proliferative response to oxLDL stimulation. In summary, oxLDL induced cell-cycle progression via regulation of p27Kip1 expression, resulting in cellular proliferation, involving activation of RhoA. This results confirm, that the Rho/Rho signaling pathway could be a new target for the treatment of vascular disease. KW - Low-density-Lipoproteine KW - oxidized LDL KW - RhoA KW - Rho-kinase Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34007 ER - TY - THES A1 - Lohbreier, Jan T1 - Characterization and Optimization of High-order Harmonics after Adaptive Pulse Shaping T1 - Charakterisierung und Optimierung von Hohen Harmonischen nach adaptiver Pulsformung N2 - Die Arbeit beschäftigt sich mit der Umwandlung von ultrakurzen Laserpulsen in weiche Röntgenpulse. Dabei geht es hauptsächlich um die adaptive Pulsformung des Laserpulses und dessen Einfluss auf die generierte harmonische Strahlung N2 - This work deals with the conversion of ultrashort laser pulses into soft x-ray radiation. Mainly, the effect of adaptive pulse shaping on the generated high-order harmonic radiation is investigated KW - Titan-Saphir-Laser KW - YAG-Laser KW - Pumpen KW - Multimode-Laser KW - Laserverstärker KW - Laser KW - Lasertechnologie KW - Impulslaser KW - Frequenzverdopplung KW - Hohe Harmonisch Generation KW - adaptive Pulsformung KW - High-order Harmonic Generation KW - adaptive pulse shaping Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-30474 ER - TY - THES A1 - Hupp, Markus T1 - Simulating Star Formation and Turbulence in Models of Isolated Disk Galaxies T1 - Simulation von Sternentstehung und Turbulenz in Modellen von isolierten Scheibengalaxien N2 - We model Milky Way like isolated disk galaxies in high resolution three-dimensional hydrodynamical simulations with the adaptive mesh refinement code Enzo. The model galaxies include a dark matter halo and a disk of gas and stars. We use a simple implementation of sink particles to measure and follow collapsing gas, and simulate star formation as well as stellar feedback in some cases. We investigate two largely different realizations of star formation. Firstly, we follow the classical approach to transform cold, dense gas into stars with an fixed efficiency. These kind of simulations are known to suffer from an overestimation of star formation and we observe this behavior as well. Secondly, we use our newly developed FEARLESS approach to combine hydrodynamical simulations with a semi-analytic modeling of unresolved turbulence and use this technique to dynamically determine the star formation rate. The subgrid-scale turbulence regulated star formation simulations point towards largely smaller star formation efficiencies and henceforth more realistic overall star formation rates. More work is necessary to extend this method to account for the observed highly supersonic turbulence in molecular clouds and ultimately use the turbulence regulated algorithm to simulate observed star formation relations. N2 - In dieser Arbeit beschäftigen wir uns mit der Modellierung und Durchführung von hoch aufgelösten dreidimensionalen Simulationen von isolierten Scheibengalaxien, vergleichbar unserer Milchstraße. Wir verwenden dazu den Simulations-Code Enzo, der die Methode der adaptiven Gitterverfeinerung benutzt um die örtliche und zeitliche Auflösung der Simulationen anzupassen. Unsere Galaxienmodelle beinhalten einen Dunkle Materie Halo sowie eine galaktische Scheibe aus Gas und Sternen. Regionen besonders hoher Gasdichte werden durch Teilchen ersetzt, die fortan die Eigenschaften des Gases beziehungsweise der darin entstehenden Sterne beschreiben. Wir untersuchen zwei grundlegend verschiedene Darstellungen von Sternentstehung. Die erste Methode beschreibt die Umwandlung dichten Gases einer Molekülwolke in Sterne mit konstanter Effektivität und führt wie in früheren Simulationen zu einer Überschätzung der Sternentstehungsrate. Die zweite Methode nutzt das von unserer Gruppe neu entwickelte FEARLESS Konzept, um hydrodynamische Simulationen mit analytischen-empirischen Modellen zu verbinden und bessere Aussagen über die in einer Simulation nicht explizit aufgelösten Bereiche treffen zu können. Besonderes Augenmerk gilt in dieser Arbeit dabei der in Molekülwolken beobachteten Turbulenz. Durch die Einbeziehung dieser nicht aufgelösten Effekte sind wir in der Lage eine realistischere Aussage über die Sternentstehungsrate zu treffen. Eine zukünftige Weiterentwicklung dieser von uns entwickelten und umgesetzten Technik kann in Zukunft dafür verwendet werden, die Qualität des durch Turbulenz regulierten Sternentstehungsmodells noch weiter zu steigern. KW - Astrophysik KW - Hydrodynamik KW - Turbulenz KW - Sternentstehung KW - Computersimulation KW - Interstellare Materie KW - Subgrid-Skalen Modell KW - Galaxienentstehung KW - Galaxienentwicklung KW - astrophysics KW - hydrodynamics KW - turbulence KW - star formation KW - subgrid-scale model Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34510 ER - TY - THES A1 - Gelmedin, Verena Magdalena T1 - Targeting flatworm signaling cascades for the development of novel anthelminthic drugs T1 - Signalkaskaden von Plattwürmern als Angriffspunkte zur Entwicklung neuer Antihelminthika N2 - Echinococcus multilocularis verursacht die Alveoläre Echinokokkose (AE), eine lebendsbedrohliche Krankheit mit limitierten chemotherapeutischen Möglichkeiten. Die jetzige Anti-AE Chemotherapie basiert auf einer einzigen Wirkstoffklasse, den Benzimidazolen. Obwohl Benzimidazole in vitro parasitozid wirken, wirken sie in vivo bei AE-Behandlung lediglich parasitostatisch und rufen schwere Nebenwirkungen hervor. In Fällen operabler Läsionen erfordert die Resektion des Parasitengewebes über einen längeren Zeitraum eine chemotherapeutische Unterstützung. Damit sind die jetzigen Behandlungsmöglichkeiten inadäquat und benötigen Alternativen. In der vorliegenden Arbeit wurden die Signalwege von Plattwürmern analysiert, um potentielle Targets für neue therapeutische Ansätze zu identifizieren. Dabei konzentrierte ich mich unter Anwendung von molekularbiologischer, biochemischer und zellbiologischer Methoden auf Faktoren, die an Entwicklung und Proliferation von E. multilocularis beteiligt sind. Darunter waren die drei MAP kinases des Parasiten EmMPK1, ein Erk1/2-Ortholog, EmMPK2, ein p38-Ortholog und EmMPK3, ein Erk7/8-Ortholog. Des Weiteren identifizierte und charakterisierte ich EmMKK2, ein MEK1/2-Ortholog des Parasiten, welches zusammen mit den bekannten Kinasen EmRaf und EmMPK1 ein Erk1/2-ähnliches MAPK Modul bildet. Ich konnte zudem verschiedene Einflüsse von Wirtswachstumsfaktoren wie EGF (epidermal growth factor) und Insulin auf die Signalmechanismen des Parasiten und das Larvenwachstum zeigen, darunter die Phosphorylierung von Elp, ein Ezrin-Radixin-Moesin ähnliches Protein, die Aktivierung von EmMPK1 und EmMPK3 und eine gesteigerte mitotische Aktivität der Echinokokkenzellen. Zusätzlich wurden verschiedene Substanzen auf ihre letale Wirkung auf den Parasiten untersucht, darunter befanden sich (1.) generelle Inhibitoren von Tyrosinkinasen (PP2, Leflunamid), (2.) gegen die Aktivität von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen gerichtete Präparate, (3.) ursprünglich anti-neoplastische Wirkstoffe wie Miltefosin und Perifosin, (4.) Inhibitoren von Serin/ Threonin-Kinasen, die die Erk1/2 MAPK Kaskade blockieren und (5.) Inhibitoren der p38 MAPK. In diesen Untersuchungen hat sich EmMPK2 aus den folgenden Gründen als vielversprechendes Target erwiesen. Aminosäuresequenz-Analysen offenbarten einige Unterschiede zu menschlichen p38 MAP Kinasen, welche sehr wahrscheinlich die beobachtete gesteigerte basale Aktivität des rekombinanten EmMPK2 verursachen, verglichen mit der Aktivität humaner p38 MAPK-α. Zusätzlich suggerieren die prominente Autophosphorylierungsaktivität von rekombinantem EmMPK2 und das Ausbleiben einer Interaktion mit den Echinococcus MKKs einen unterschiedlichen Regulierungsmechanismus im Vergleich zu den humanen Proteinen. Die Aktivität von EmMPK2 konnte sowohl in vitro als auch in kultivierten Metazestodenvesikeln durch die Behandlung mit SB202190 und ML3403, zwei ATP kompetitiven Pyridinylimidazolinhibitoren der p38 MAPK, in Konzentrations-abhängiger Weise inhibiert werden. Zudem verursachten beide Substanzen, insbesondere ML3403 die Inaktivierung von Parasitenvesikeln bei Konzentrationen, die kultivierte Säugerzellen nicht beeinträchtigten. Ebenso verhinderte die Anwesenheit von ML3403 die Generation von neuen Vesikeln während der Kultivierung von Echinococcus Primärzellen. Das Targeting von Mitgliedern des EGF-Signalwegs, insbesondere der Erk1/2-ähnlichen MAPK Kaskade mit Raf- und MEK- Inhibitoren verhinderte die Phosphorylierung von EmMPK1 in in vitro kultivierten Metazestoden. Obwohl das Parasitenwachstum unter diesen Konditionen verhindert wurde, blieb die strukturelle Integrität der Metazestodenvesikeln während der Langzeitkultivierung in Anwesenheit der MAPK Kaskade-Inhibitoren erhalten. Ähnliche Effekte wurden beobachtet nach Behandlung mit den anderen zuvor aufgeführten Inhibitoren. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass verschiedene Targets identifiziert werden konnten, die hoch sensibel auf die Anwesenheit der inhibitorischen Substanzen reagierten, aber nicht zum Absterben des Parasiten führten, mit Ausnahme der Pyridinylimidazolen. Die vorliegenden Daten zeigen, dass EmMPK2 ein Überlebendsignal vermittelnden Faktor darstellt und dessen Inhibierung zur Behandlung der AE benutzt werden könnte. Dabei erwiesen sich p38 MAPK Inhibitoren der Pyridinylimidazolklasse als potentielle neue Substanzklasse gegen Echinokokken. N2 - Echinococcus multilocularis is the causative agent of alveolar echinococcosis (AE), a life-threatening disease with limited options of chemotherapeutic treatment. Anti-AE chemotherapy is currently based on a single class of drugs, the benzimidazoles. Although acting parasitocidic in vitro, benzimidazoles are merely parasitostatic during in vivo treatment of AE and cause severe site effects. In the case of operable lesions, the resection of parasite tissue needs to be supported by a prolonged chemotherapy. Thus, the current treatment options for AE are inadequate and require alternatives. In the present work, the flatworm signaling pathways were analyzed to establish potential targets for novel therapeutic approaches. I focused on factors that are involved in development and proliferation of E. multilocularis using molecular, biochemical and cell biological methods. Among the analysed factors were three MAP kinases of the parasite, EmMPK1, an Erk-1/2 orthologue, EmMPK2, a p38 orthologue and EmMPK3, an Erk7/8 orthologue. Further, I identified and characterized EmMKK2, a MEK1/2 orthologue of the parasite, which, together with the known kinases EmRaf and EmMPK1, forms an Erk1/2-like MAPK module. Moreover, I was able to demonstrate several influences of host growth factors such as EGF (epidermal growth factor) and insulin on worm signaling mechanisms and larval growth, including the phosphorylation of Elp, an ezrin-radixin-moesin like protein, EmMPK1, EmMPK3 and increased mitotic activity of Echinococcus cells. In addition, several substances were examined for their efficacy against the parasite including (i) general tyrosine kinase inhibitors (PP2, leflunamide), (ii) compounds designed to inhibit the activity of receptor tyrosine kinases, (iii) anti-neoplastic agents (miltefosine, perifosine), (iv) serine/threonine kinase inhibitors that have been designed to block the Erk1/2 MAPK cascade and (v) inhibitors of p38 MAPKs. In these studies, EmMPK2 proved to be a promising drug target for the following reasons. Amino acid sequence analysis disclosed several differences to human p38 MAPKs, which is likely to be the reason for the observed enhanced basal activity of recombinant EmMPK2 towards myelin basic protein in comparison to human recombinant p38 MAPK-α. In addition, the prominent auto-phosphorylation activity of the recombinant EmMPK2 protein together with the absence of an interaction with the Echinococcus MKKs suggest a different mechanism of regulation compared to the human enzyme. EmMPK2 activity could be effectively inhibited in vitro and in cultivated metacestode vesicles by treatment with SB202190 and ML3403, two ATP-competitive pyridinyl imidazole inhibitors of p38 MAPKs, in a concentration-dependent manner. Moreover, both compounds, in particular ML3403, caused parasite vesicle inactivation at concentrations which did not affect cultured mammalian cells. Likewise, during the cultivation of Echinococcus primary cells, the presence of ML3403 prevented the generation of new vesicles. Targeting members of the EGF signaling pathway, particulary of the Erk1/2-like MAPK cascade, with Raf and MEK inhibitors prevented the phosphorylation of EmMPK1 in metacestodes cultivated in vitro. However, although parasite growth was prevented under these conditions, the structural integrity of the metacestode vesicles maintained during long-term cultivation in the presence of the MAPK cascade inhibitors. Similar results were obtained when studying the effects of other drugs mentioned above. Taken together, several targets could be identified that reacted with high sensitivity to the presence of inhibitory substances, but did not cause the parasite’s death with one exception, the pyridinyl imidazoles. Based on the presented data, I suggest pyridinyl imidazoles as a novel class of anti-Echinococcus drugs and imply EmMPK2 as survival signal mediating factor, the inhibition of which could be used for the treatment of AE. KW - Fuchsbandwurm KW - Signaltransduktion KW - MAP-Kinase KW - Eingeweidewürmer KW - Proliferation KW - Zelldifferenzierung KW - Inhibitor KW - Entwicklung KW - Heilmittel KW - Fox tapeworm KW - signaltransduction KW - MAP kinase KW - chemotherapy KW - development Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33334 ER - TY - THES A1 - Leide, Jana T1 - Cuticular Wax Biosynthesis of Lycopersicon esculentum and Its Impact on Transpiration Barrier Properties during Fruit Development T1 - Untersuchungen zur kutikulären Wachsbiosynthese und deren Bedeutung als Transpirationsbarriere während der Fruchtentwicklung von Lycopersicon esculentum N2 - Cuticular waxes cover all above-ground growing parts of plants. They provide the outermost contact zone between plants and their environment and play a pivotal role in limiting transpirational water loss across the plant surface. The complex mechanisms in cuticular wax biosynthesis conferring proper barrier function still remain to be elucidated. The present study focuses on biosynthetic pathways in wax formation, cuticular wax accumulation and composition and its impact on the epidermal barrier property of the intact system of the astomatous tomato fruit (Lycopersicon esculentum Mill.). Fruits of all developmental stages of the wild type cultivar MicroTom and its lecer6 mutant defective in a β-ketoacyl-CoA synthase involved in very-long-chain fatty acid elongation were analyzed. This 'reverse genetic' approach clarified the importance of the β-ketoacyl-CoA synthase LeCER6 for epidermal barrier property in vivo on the biochemical-analytical level, on the transcriptional level and, furthermore, on the physiological level comparatively between MicroTom wild type and MicroTom lecer6. Surfaces of MicroTom wild type and MicroTom lecer6 fruits showed similar patterns of quantitative wax accumulation, but differed considerably in the permeance for water. Qualitative analyses of the chemical composition of fruit cuticular waxes in the course of fruit development revealed the meaning of the β-ketoacyl-CoA synthase deficiency in the lecer6 mutant. Fruits of this mutant exhibited a distinct decrease in the proportion of n-alkanes of chain lengths > C28. Moreover, a concomitant increase in pentacyclic triterpenoids became discernible in the mature green fruit stage of the mutant. Since quantitative changes of the cutin matrix were not sufficient to affect transpiration barrier properties of the lecer6 mutant presumably the shift in cuticular wax biosynthesis of the lecer6 mutant is responsible for the observed increase of water permeance. In order to investigate the molecular basis of wax formation, a microarray experiment was established that allows the simultaneous and comprehensive analysis of the timing and abundance of transcriptional changes in MicroTom wild type and MicroTom lecer6. This microarray consists of 167 oligonucleotides corresponding to EST and gene sequences of tomato potentially participating in wax biosynthesis, wax modification, transport processes and stress responsiveness. These parameters were correlated with the course of fruit development. This comparison of gene expression patterns showed a variety of differential expressed transcripts encoding for example lipid transfer proteins and the dehydrin TAS14. On the basis of these findings, it can be proposed that diverse regulatory mechanisms like lipid transfer processes or osmotic stress response are affected by the LeCER6 deficiency, which is primarily accompanied by an impaired water barrier property of the fruit cuticle. This present study correlates the continuous increase of LeCer6 gene expression and the accumulation of very-long-chain n-alkanes within the cuticular waxes during the transition from the immature green to the early breaker fruit phase displaying a developmental regulation of the cuticular wax biosynthesis. Organ-specific wax biosynthesis resulted in different cuticular wax pattern in tomato fruits and leaves. Moreover, in contrast to the fruits, LeCER6-deficient leaves showed a significantly reduced wax accumulation, mainly due to a decrease of n-alkanes with chain lengths > C30, while the proportion of pentacyclic triterpenoids were not affected. Deduced from these biochemical-analytical data on tomato fruits and leaves LeCER6 was characterized as a key enzyme in VLCFA biosynthetic pathway responsible for cuticular wax accumulation. In silico analysis of the LeCER6 sequence revealed the presence of two putative transmembrane domains in the N-terminal position. In addition, highly conserved configurations of catalytic residues in the active site of the enzyme were observed, which are probably essential to its overall structure and function in the fatty acid elongation process. High sequence homology of LeCER6 to the very-long-chain condensing enzymes GhCER6 of Gossypium hirsutum L. and AtCER6 of Arabidopsis thaliana (L.) Heynh. was found, which might be a good evidence for similar biochemical functions. Apart from developmental regulation of the cuticular wax biosynthesis, environmental factors influenced the cuticular wax coverage of tomato fruits. Mechanical removal of epicuticular fruit wax evoked large-scale modifications of the quantitative and qualitative wax composition, such as a reduction of aliphatic wax components, and therewith affected the cuticular water permeability. A subsequent regeneration event was included in the regular wax biosynthesis process and led to the compensation of the detached wax amounts and increased the water barrier properties of the cuticular membrane again. In contrast, water-limited conditions had only minor impact on alterations in cuticular wax biosynthesis and, consequently, on the permeance for water of tomato fruits. Floral organ fusion and conditional sterility, as observed in this study, are caused as pleiotropic effects in cell-cell signaling by the loss-of-function mutation in LeCER6. These findings corroborated the functional impact of LeCER6 on the epidermal integrity and are consistent with the current knowledge on eceriferum mutants of Arabidopsis. Investigations of phenotypic and biochemical characteristics of tomato fruits allowed a broader system-orientated perspective of the fruit development of MicroTom wild type and its lecer6 mutant. These analyses highlight more precisely alterations in the fruit surface area, fresh and dry weight, epidermal cell density, photosynthetic activity or glucose content in the course of fruit development. The differences between MicroTom wild type and MicroTom lecer6 characterize very well the large-scale consequences of the LeCER6 deficiency on the physiological status of tomato fruits. Moreover, the results clearly show a part of the genetic controlled network that governs tomato fruit metabolism and mediates extensive changes of the tomato fruit life cycle. The analyses of the stem scar tissue of the tomato fruit revealed a complex set of responses caused by the harvesting process in detail. Throughout storage of the tomato fruits barrier properties were attributed to the suberized stem scar tissue in regard to water loss limitation and reduction of the fungal infection rate. Thereby the endogenous level of abscisic acid was found to be involved in the molecular signaling pathway that regulates the de novo formation of this tissue. For the first time, the chemical composition and physiological importance could be correlated with molecular changes at the transcriptional level during suberization of the stem scar of tomato fruits. In conclusion, this work indicates a novel intact model system for an integrative functional approach for plant barrier properties that was successfully established and carefully studied. The results highlight correlations between wax biosynthesis, distribution of cuticular waxes, and its relevance on the transpirational water loss across the plant surface and, thus, promote the global understanding of plant cuticle biology. N2 - Kutikuläre Wachse bedecken alle oberirdischen Pflanzenteile und stellen somit die Kontaktzone zwischen Pflanzen und ihrer Umwelt dar. Zudem spielen sie eine entscheidende Rolle für den Schutz der Pflanzen vor unkontrolliertem Wasserverlust. Die komplexen Mechanismen der Wachsbiosynthese, die zur dieser Barrierefunktion beitragen, sind jedoch noch weitgehend unaufgeklärt. Die vorliegende Arbeit untersucht Biosynthesewege von kutikulären Wachsen, ihre chemische Beschaffenheit sowie deren funktionelle Bedeutung als Transpirationsbarriere an dem intakten System der astomatären Tomatenfrucht (Lycopersicon esculentum Mill.). Untersuchungen wurden dabei an Früchten unterschiedlicher Entwicklungsstadien des Tomatenkultivars MicroTom Wildtyp und dessen lecer6 Mutante durchgeführt. Die lecer6 Mutante ist durch einen genetisch determinierten Defekt in der β-Ketoacyl-CoA Synthase LeCER6 unfähig zur Verlängerung von sehr langkettigen Fettsäuren. Durch diesen 'reverse genetic' Ansatz wurde der Einfluss der β-Ketoacyl-CoA Synthase LeCER6 auf die Barrierefunktion der Epidermis zunächst in vivo auf der biochemisch-analytischen und physiologischen Ebene vergleichend zwischen MicroTom Wildtyp und MicroTom lecer6 analysiert. Daran schlossen sich Untersuchungen auf transkriptioneller Ebene an. Die den Früchten von MicroTom Wildtyp und der lecer6 Mutante aufgelagerten Wachse unterscheiden sich quantitativ nur wenig, weisen hingegen deutliche Unterschiede in der qualitativen Zusammensetzung und den Wasserleitwerten auf. Die Analyse der chemischen Zusammensetzung der kutikulären Wachse zeigte im Verlauf der Fruchtentwicklung, dass die Defizienz in der β-Ketoacyl-CoA Synthase LeCER6 eine Abnahme des n-Alkananteils in den Wachsen ab einer Kettenlängen > C28 bewirkt, was bereits im Stadium der reifen grünen Früchte zu erkennen ist. Die in der lecer6 Mutante vermehrt eingelagerten pentazyklischen Triterpenoide können die Transpirationsbarriereeigenschaft der aliphatischen n-Alkane nicht adäquat ersetzen. Ein möglicher Einfluss der ebenso untersuchten Kutinmatrix der Tomatenfrucht konnte ausgeschlossen werden. Für eine umfangreiche Genexpressionsanalyse von MicroTom Wildtyp und MicroTom lecer6 wurde ein microarray Experiment konzipiert, welches 167 Oligonukleotide umfasst entsprechend zu bekannten EST- und Gensequenzen der Tomate, die möglicherweise an der Wachsbiosynthese, Wachsmodifikation, relevanten Transportprozessen oder Stressreaktionen beteiligt sind. Der Vergleich der Genexpression zwischen Wildtyp und der lecer6 Mutante zeigte eine Vielzahl von differentiell expremierten Transkripten unter anderem Lipidtransferproteine und das Dehydrin TAS14. Anhand derer kann davon ausgegangen werden, dass der Verlust der LeCER6 Funktion unterschiedliche regulative Mechanismen beeinflusst, wie zum Beispiel Lipidtransportprozesse und Reaktionen des osmotischen Stresses, die mit einer Schwächung der kutikulären Transpirationsbarriere der Fruchtepidermis einhergehen. Die vorliegende Studie belegt zudem erstmals einen Zusammenhang zwischen der Steigerung der LeCer6 Genexpression, der nur geringfügig zeitverzögerten Anreicherung sehr langkettiger n-Alkane in den kutikulären Wachsen und der daraus resultierenden Barriereleistungsfähigkeit. Ebenso wird eine Regulation der kutikulären Wachsbiosynthese in Abhängigkeit von den jeweiligen Stadien der Fruchtentwicklung veranschaulicht. Der organspezifische Vergleich der kutikulären Wachsbiosynthese zeigte, dass sich die Wachsmuster von Früchten und Blättern der Tomatenpflanzen deutlich voneinander unterscheiden. Die Wachsakkumulation auf der Blätterepidermis ist durch die LeCER6-Defizienz hauptsächlich im Anteil sehr langkettiger n-Alkane > C30 signifikant herabgesenkt, während der Gehalt an pentazyklischen Triterpenoiden jedoch nicht, so wie in den Früchten der lecer6 Mutante beobachtet, ansteigt. Aufgrund dieser Untersuchungen der Tomatenfrüchte und -blätter konnte LeCER6 als ein Schlüsselenzym für die Verlängerung sehr langkettiger Fettsäurederivate innerhalb der kutikulären Wachsbiosynthese funktionell charakterisiert werden. Anhand von vergleichenden in silico Sequenzanalysen mit den Fettsäurenelongasen GhCER6 aus Gossypium hirsutum L. und AtCER6 aus Arabidopsis thaliana (L.) Heynh. konnten sowohl zwei mögliche transmembrane Proteindomänen im N-terminalen Bereich als auch hochkonservierte Bereiche im katalytischen Zentrum des LeCER6-Enzyms lokalisiert werden, die vermutlich zur funktionellen Struktur des Enzyms beitragen. Neben der bereits angeführten entwicklungsabhängigen Regulation der Wachsbiosynthese beeinflussen auch Umweltstressoren die kutikuläre Wachsauflage der Tomatenfrüchte. Ein mechanisches Entfernen der epikutikulären Wachse führt zu einer beträchtlichen Reduktion der aliphatischen Wachsbestandteile, welche maßgeblich die Barriereeigenschaft der Kutikulamembran bestimmen. Die einsetzende Regeneration der manipulierten Wachsoberfläche führt zu einer vollständigen Kompensation der entfernten Wachskomponenten, so dass die Tomatenfrüchte in nur kurzer Zeit wieder eine dem Reifestadium entsprechende normale Verteilung der kutikulären Wachse aufweisen. Im Gegensatz dazu führt Wassermangel nur zu sehr geringfügigen qualitativen und quantitativen Veränderungen der kutikulären Wachsschicht und folglich des Wasserleitwertes der Tomatenfrüchte. Die hier dokumentierte Organfusion der Blüte und die eingeschränkte Sterilität der Tomatenpflanzen wurden als pleiotrope Effekte der lecer6 Mutation auf die Zell-Zell-Kommunikation charakterisiert, was der funktionellen Bedeutung von LeCER6 für die Epidermisintegrität entspricht und mit Beobachtungen an eceriferum Mutanten in Arabidopsis übereinstimmt. Die kombinierte Untersuchung phänotypischer und biochemischer Merkmale der Tomatenfrucht erlaubt eine breitere, systemorientierte Gegenüberstellung der Fruchtentwicklung von MicroTom Wildtyp und MicroTom lecer6. Dabei werden durch die Analysen von Größe, Frisch- und Trockengewicht, Dichte der Epidermiszellen, Photosyntheseaktivität und Glukosegehalt der Früchte die Unterschiede zwischen MicroTom Wildtyp und der lecer6 Mutante deutlich aufgezeigt. Die LeCER6-Defizienz der Mutante führt dabei zu weitreichenden Veränderungen im physiologischen Status der Frucht. Diese Ergebnisse spiegeln somit einen Teil des physiologischen Netzwerkes wider, welches weitreichende sekundäre Veränderungen im Lebenszyklus der Tomatenfrucht vermittelt. Das Stielnarbengewebe der Tomatenfrucht wird infolge der Verletzung durch den Ernteprozess gebildet. Basierend auf der de novo Suberinbiosynthese kann diesem Gewebe eine wichtige Barrierefunktion sowohl zur Einschränkung des unkontrollierten Wasserverlustes als auch zur Verringerung der Infektionsrate durch einen pilzlichen Erreger während der Lagerung von Tomatenfrüchten beigemessen werden. Eine Beteiligung der endogenen Abscisinsäure an dem der Bildung des suberinisierten Gewebes der Fruchtstielnarbe zugrunde liegendem, molekularen Signalweg konnte nachgewiesen werden. Zusammenfassend dokumentiert diese Arbeit erstmalig detaillierte Studien im Hinblick auf pflanzliche Barriereeigenschaften an einem intakten Modellsystem. Die präsentierten Ergebnisse zu molekularen Untersuchungen der Wachsbiosynthese und qualitative and quantitative Analysen der Wachsakkumulation werden im Zusammenhang des Schutzes der Pflanzenoberfläche gegen Wasserverlust durch Transpiration diskutiert und bieten somit neue Erkenntnisse über die pflanzliche Kutikula. KW - Wachs KW - Kutikula KW - Tomate KW - Fruchtbildung KW - Transpiration KW - wax KW - cuticle KW - tomato KW - fruit KW - transpiration Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34526 ER - TY - THES A1 - Bergbach-Bitter, Beate T1 - Griechische Kultbilder - Archäologischer Befund und literarische Überlieferung T1 - Greek Cult Images - Archaeological results and literary tradition N2 - Ziel der Arbeit ist die Bewertung der Glaubwürdigkeit antiker schriftlicher Quellen zur Rekonstruktion der vier Kultbilder des Zeus von Olympia, der Hera von Samos, der Hera von Argos und der Artemis von Ephesos. Entgegen der vielfach praktizierten Methode, literarische Quellen ohne Ansehen ihrer philologischen Herkunft mit dem archäologischen Befund zu vergleichen, konzentriert sich die Dissertation auf eine Bearbeitung der Texte in Abhängigkeit von ihrer literarischen Gattung, um zu überprüfen, ob die schriftlichen Informationen überhaupt sinnvoll zu einer Rekonstruktion herangezogen werden können. N2 - The aim of this work is to explore, weather or not the analyzed ancient literary sources can be used for the reconstruction of four ancient Greek cult images: the Olympian Zeus, the Samian Hera, Hera of Argos and Artemis of Ephesos. Therefor it is not sufficient just to compare the written texts with the archaeological results. The fundamental idea of the dissertation is that moreover it is necessary to concentrate on the literary genre of the texts. Thereby it is easier to find out if the information from the literacy can be used for reconstructions. KW - Kultbild KW - Götterstatue KW - Quelle KW - Griechisch KW - Archäologie KW - Klassische Philologie KW - Latein KW - Phidias / Zeus KW - Zeus KW - Olympia KW - Artemis KW - Hera KW - Argos KW - Samos KW - Zeus von Olympia KW - Hera von Samos KW - Hera von Argos KW - literarische Quellen KW - cult images KW - literary sources KW - ancient texts Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34420 ER - TY - THES A1 - Reiß-Zimmermann, Martin T1 - Entwicklung und Erprobung eines standardisierten Auswerteverfahrens für die Bestimmung der Myokardperfusion mit der MRT T1 - Development and evaluation of a standardized evaluation process for determination of myocardial perfusion by using MRI N2 - Mit dem hier vorgestellten Untersuchungs- und Auswertealgorithmus konnte die Myokardperfusion weitgehend automatisiert semiquantitativ und quantitativ bestimmt werden. Dafür wurden zunächst die Bilddaten segmentiert und in Signalintensitäts-Zeit-Kurven transferiert. Durch eine Basislinien- und Kontaminationskorrektur wurden Artefakte minimiert. Mit Anwendung des Parallel-Bildgebungs-Verfahrens Auto-SENSE konnte zusätzlich eine Erhöhung der Schichtanzahl erreicht werden. Durch die angewendete Basislinienkorrektur konnten Inhomogenitäten verringert werden, welche durch Verwendung einer Oberflächenspule methodenbedingt auftreten. Partialvolumeneffekte, die durch die Morphologie des Herzens insbesondere basis- und spitzennah auftraten, führten durch eine Mischung aus KM-Anflutung im Myokard und Kontamination aus dem Ventrikellumen zu einer Beeinflussung der Perfusionsergebnisse. Durch die Verwendung der vorgestellten Kontaminationskorrektur konnten diese Artefakte erheblich minimiert werden. Die so errechneten Perfusionswerte korrelierten gut mit den in der Literatur angegebenen Daten, welche sowohl in tierexperimentellen als auch Probanden- und auch Patientenstudien mit unterschiedlichen Modalitäten ermittelt wurden. Eine regionale Heterogenität konnte nicht signifikant nachgewiesen werden. Molekular-physiologische Untersuchungen legen zwar nahe, dass es diese Heterogenität gibt, die regionale Verteilung der Perfusion wird jedoch kontrovers und noch keinesfalls abschließend in der Literatur diskutiert. Durch Anwendung von Auto-SENSE konnte mit einer Erhöhung der Schichtanzahl bei gleichbleibender Schichtdicke das gesamte linksventrikuläre Myokard untersucht werden. Trotz verringertem SNR waren die Ergebnisse vergleichbar mit der konventionellen Turbo-FLASH-Technik. Ob das Potential der Parallelbildgebung für eine Abdeckung des gesamten Herzens oder für eine höhere Auflösung von 3-4 Schichten pro Untersuchungen genutzt werden soll, ist in der aktuellen Literatur noch Gegenstand der Diskussion. Die hochaufgelösten Untersuchungen scheinen jedoch derzeit vorteilhafter aufgrund geringerer Partialvolumeneffekte sowie der besseren Beurteilbarkeit einer subendokardialen Zone und eines transmuralen Perfusionsgradienten. Die MR-Perfusionsbildgebung ist ein aktives und rasch wachsendes Gebiet innerhalb der kardialen Bildgebung mit großem Entwicklungspotential. Durch Einbindung in ein umfassendes Herz-MR-Untersuchungsprotokoll (z.B. Morphologie, Kinetik, evtl. MR-Koronarangiographie) ist in einem Untersuchungsgang eine umfassende Diagnostik bei Patienten mit Verdacht auf KHK möglich. N2 - Using the presented algorithm for examination and analysis, a nearly fully automated quantitative and semi-quantitative assessment of myocardial perfusion had been performed. In a first step image data had been segmented and transformed into signal intensity time curves. Auto-SENSE, being a parallel imaging method, enabled increment of the amount of slices. Applying the proposed baseline and contamination correction had minimized artifacts. Baseline correction also minimized inhomogeneities that are caused by using surface coils. Partial volume effects, which had been seen especially in the basis and apex of the heart, lead to interference of the myocardial perfusion due to interaction of the myocardial enhancement and contamination of the lumen of the ventricle. Using the proposed contamination correction largely minimized these artifacts. The achieved myocardial perfusion results correspond well with literature data, which had been determined in animal and human studies using different modalities. We did not find a regional heterogeneity in myocardial perfusion, which is being discussed controversially in literature. Due to applying Auto-SENSE, examination of the whole left ventricular myocardium had been performed by increasing the amount of slices, while thickness of every single slice stayed even. Despite decrease of SNR, perfusion results had been equal to conventional Turbo-FLASH technique. Whether the potential of parallel imaging should be used for evaluation of the whole heart or higher resolution of 3-4 slices per examination is being discussed controversially in recent literature. High-resolution examinations seem to be advantageous due to reduced partial volume effects as well as better discrimination of the subendocardial zone and a transmural perfusion gradient. MR imaging of the cardial perfusion is an active and fast growing field of research in cardiac imaging with a large developmental potential. Integration in a cardiac MR protocol (for example morphology, kinetics, optional MR-coronary angiography) enables a comprehensive diagnostic tool in a single examination for patients with suspected cardiac heart disease. KW - NMR-Tomographie KW - Herz KW - Bildgebendes Verfahren KW - Koronarperfusion KW - Herzmuskel KW - Auswertung KW - Entwicklung KW - MRI KW - heart KW - myocardial perfusion Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34560 ER - TY - THES A1 - Brackertz, Anita T1 - Absolutquantifizierung der myokardialen Perfusion in Ruhe und unter Adenosin-induziertem Stress mittels First-Pass MR-Bildgebung T1 - Absolute quantification of myocardial perfusion at rest and under adenosine stress by means of first-pass MR-Imaging N2 - In der Diagnostik und Therapie der KHK sind das frühzeitige Erkennen und die Beurteilung funktioneller Folgen atherosklerotischer Veränderungen von großer Bedeutung. Die First-Pass MR-Bildgebung ermöglicht Aussagen über die myokardiale Perfusion und damit die hämodynamische Relevanz einer Koronarstenose. In der vorliegenden Arbeit wurden quantitative Werte für die myokardiale Durchblutung gesunder Probanden unter Adenosin-induziertem Stress und in Ruhe unter Einsatz der Präbolustechnik bestimmt. Eine exakte Darstellung der arteriellen Inputfunktion wurde durch einen Kontrastmittelbolus in niedriger Dosierung erreicht, die Verwendung höherer Kontrastmitteldosen führte dagegen zu einem verbesserten Signal-zu-Rausch-Verhältnis im Myokard. Die Absolutwerte der myokardialen Perfusion unter Stressbedingungen und in Ruhe wie auch die myokardiale Perfusionsreserve zeigten vergleichbare Mittelwerte, wiesen aber eine geringere Streubreite im Vergleich zu früheren MR Studien auf und waren vergleichbar mit in PET-Studien erzielten Ergebnissen. Weiterhin wurden unter Verwendung dieser Methode Werte für das myokardiale Verteilungsvolumen des Kontrastmittels als wichtiger Parameter in der Differenzierung von gesundem und infarziertem Herzmuskelgewebe ermittelt und die Laufzeit der Boluspassage nach Injektion in Ruhe und unter Stress bestimmt, die zur Unterscheidung von antegrad perfundiertem und von über Kollateralen versorgtem Myokard dienen kann. Mit Hilfe der MRT war es auch möglich, Unterschiede zwischen subendo- und subepimyokardialer Perfusion zu quantifizieren. Die erzielten Ergebnisse entsprechen bisher publizierten Werten, die mit anderen Modalitäten gewonnen wurden. Der Vergleich der absoluten Perfusion bei verminderter zeitlicher Auflösung mit den bei hoher zeitlicher Auflösung gemessenen Werten ergab nur geringfügige Abweichungen der Ergebnisse voneinander. Dadurch eröffnet sich die Möglichkeit, durch die Zeitersparnis mehrere Schichten abwechselnd bei verschiedenen Herzschlägen zu messen und damit eine erweiterte Abdeckung des linksventrikulären Myokards zu erreichen. Durch die quantitative Auswertung der First-Pass MR-Perfusionsmessung stellt die beschriebene Methode eine vielversprechende Option im Bereich der nichtinvasiven Diagnostik verschiedener myokardialer Erkrankungen dar. N2 - The detection and the assessment of the functional significance of atherosclerosis are of great importance in diagnosis and therapy of coronary artery disease. First-Pass MR-Imaging provides information about myocardial perfusion and the hemodynamic relevance of coronary artery stenoses. The aim of this work was to establish quantitative values of myocardial perfusion in healthy volunteers under adenosine induced stress and at rest using the prebolus technique. An exact determination of the arterial input function was achieved by injection of a low-dose bolus of contrast agent. High-dose bolus administration lead to an improved signal-to-noise ratio in the myocardium. Absolute values of myocardial perfusion under stress and at rest as well as the myocardial perfusion reserve showed comparable mean values as previous MR studies. However, the standard deviation was decreased compared to previous MR studies but similar to those of PET studies. Furthermore, values of the myocardial distribution volume of the contrast agent could be determined, which is an important parameter for differentiating between healthy and infarcted myocardium. Additionally, the duration of the bolus passage from the left ventricular lumen to the arrival in the myocardium was determined. By establishing the regional delay of contrast agent arrival, it is possible to differentiate between antegradely perfused and collateral-dependent myocardium. MRT also allowed the quantification of differences between subendocardial und subepicardial perfusion. The achieved results matches well previously published values obtained with other modalities. The comparison of perfusion values using only the images acquired at every 2nd, 3rd or 4th heartbeat and those measured at every heartbeat resulted in only minor changes. Consequently, it may become possible to scan several slices at alternating heartbeats, thereby achieving an increased coverage of the left ventricular myocardium. The absolute quantification of myocardial perfusion by means of MR-First-Pass-Imaging presents a promising non-invasive option in the diagnosis of myocardial diseases. KW - NMR-Tomographie KW - Perfusion KW - Herzmuskel KW - Quantifizierung KW - Stress KW - MRI KW - perfusion KW - myocardium KW - quantification KW - stress Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34921 ER - TY - THES A1 - Griesmann, Heidi T1 - p73 in Differenzierung und Tumorigenese T1 - p73 in differentiation and tumorigenesis N2 - Um der ungehinderten Vermehrung maligne entarteter Zellen vorzubeugen, besitzt der Organismus Tumorsuppressorgene. Die Blockade von tumorsuppressiven Signalwegen ist Voraussetzung für die neoplastische Transformation von Zellen. Während die tumorsuppressive Funktion von p53 bestens untersucht ist, war die Bedeutung des p53-Familienmitglieds p73 als Tumorsuppressor umstritten. Komplizierend war hierbei, dass das p73-Gen sowohl ein p53-ähnliches, putativ tumorsuppressives Protein (TAp73) als auch ein funktionell antagonistisches, potentiell onkogenes Protein (ΔNp73) exprimiert. Die in dieser Arbeit dargestellten Untersuchungen zeigen, dass TAp73 tatsächlich tumorsuppressiv agiert: zum einen verhindert es zusammen mit p53 und TAp63 durch Induktion von myogener Differenzierung die Entstehung von Rhabdomyosarkomen - zum anderen unterdrückt es substratunabhängiges Wachstum als Charakteristikum von Tumorzellen und bildet so eine Barriere auf dem Weg der malignen Transformation. Eine Inaktivierung der tumorsuppressiven Aktivitäten von TAp73 erfolgt bei Tumorpatienten – anders als bei p53 – entweder durch eine Reduktion der p73-Expression aufgrund von Gendeletion bzw. Promotormethylierung oder durch eine verstärkte Expression von Inhibitoren wie ΔNp73. Eine reduzierte p73-Expression wird z.B. bei einigen hämatologischen Neoplasien beobachet. Entsprechend beobachteten wir in einem Myc-induzierten Lymphommodell der Maus eine geringfügig aber signifikant beschleunigte Lymphomentstehung nach Deletion eines p73-Allels. Eine verstärkte Expression von ΔNp73 ist dagegen die charakteristische Expressionsveränderung von p73 in soliden Tumoren. Entsprechend beobachteten wir in >85% aller Rhabdomyosarkome stark erhöhte ΔNp73-Spiegel, die sich als essentiell für Tumorentstehung und Tumorprogression erwiesen. Diese Ergebnisse in unterschiedlichen in vitro und in vivo Modellen belegen mechanistisch, dass TAp73 als Tumorsuppressor wirkt, dessen Funktion in Tumoren häufig inaktiviert ist. Proof-of-principle Experimente in dieser Arbeit unterstreichen ferner, dass eine Reaktivierung der Tumorsuppressorfunktion von TAp73, z.B. durch Blockade von ΔNp73, eine Möglichkeit darstellt, um Tumore auf molekularer Ebene zu therapieren. N2 - The organism possesses tumour suppressor genes to prevent an unchecked expansion of malignant cells. For neoplastic cell transformation inhibition of these tumour suppressive pathways is required. Whereas the tumour suppressor function of p53 is well elucidated, the role of the p53 family member p73 as a tumour suppressor was controversially discussed. This was complicated because the p73 gene generates both a p53-like putative tumour suppressive protein (TAp73) and a functionally antagonistic and potentially oncogenic protein (ΔNp73). The work described in this thesis shows, that TAp73 indeed acts tumour suppressive. On the one hand, together with p53 and TAp63, TAp73 prevented the development of rhabdomyosarcomas by inducing myogenic differentiation. On the other hand, TAp73 posed a barrier to malignant transformation by impairing anchorage-independent growth as a hallmark of tumour cells. Unlike p53, inactivation of the tumour suppressive activities of TAp73 in patients occurs either by reduced expression of p73 due to gene deletion or promoter methylation or by enhanced expression of inhibitors like ΔNp73. A reduced p73 expression is commonly observed in some hematopoetic neoplasias. Accordingly, we observed a small but significant acceleration of lymphoma development after inactivation of a single p73 allele in a Myc-driven lymphoma mouse model. In contrast, an increased ΔNp73 expression is characteristic for solid tumours. Consistently, we observed in >85% of all rhabdomyosarcomas highly increased ΔNp73 levels which proved to be essential for tumour development and progression. These findings in different in vitro and in vivo models support mechanistically that TAp73 acts as a tumour suppressor the function of which is often inactivated in tumours. Proof of principal experiments in this work further underline that reactivation of TAp73's tumour suppressor function, for example by blocking ΔNp73, presents a novel possibility for a molecular targeted cancer therapy. KW - TPp73 KW - Differenzierung KW - Lymphom KW - Rhabdomyosarkom KW - TPp73 KW - differentiation KW - lymphoma KW - rhabdomyosarcoma Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34994 ER - TY - THES A1 - Silwedel, Christine T1 - Charakterisierung immortalisierter Maus-Hirnendothelzelllinien als in vitro-Modelle der Blut-Hirn-Schranke T1 - Characterization of immortalized murine brain capillary endothelial cells as an in vitro model of the blood brain barrier N2 - Die Blut-Hirn-Schranke reguliert den Transport von Molekülen aus dem Blut in das Gehirn und aus dem Hirngewebe in das Blut. Die Grundlage dieser für den Erhalt der Homöostase im Gehirn wichtigen Schranke bilden zwischen Endothelzellen der Gehirnkapillaren (BCECs) entwickelte, besonders dichte Zonulae Occludentes (Tight Junctions). Viele Krankheiten, zum Beispiel die Multiple Sklerose, gehen mit einer Dysfunktion der BBB einher, die molekularen Grundlagen verschiedener Störungen und damit die Therapiemöglichkeiten sind bisher jedoch oftmals noch unbekannt. Ein grundlegendes Problem der Forschung an der BBB war bislang das Fehlen eines geeigneten immortalisierten in vitro-Modelles zum Verständnis der Differenzierung und Regulierung der Schrankenfunktion. Es gelang nun erstmals, aus murinen BCECs ein solches in vitro-Modell der BBB zu entwickeln, welches wichtige Charakteristika der BBB in vivo aufweist. Zu den Eigenschaften der BBB in vivo zählen allgemein ein hoher transendothelialer elektrischer Widerstand (TER) von bis zu 2000  x cm², die Expression der TJ-Proteine Occludin, Claudin-1, Claudin-3 und Claudin-5 sowie eine geringe Rate transzellulärer Transportvorgänge. Die Entwicklung einer immortalisierten Zelllinie als in vitro-Modell der BBB beinhaltete das Bereitstellen einer möglichst natürlichen Umgebung für die Endothelzellen. Durch Zugabe von Wachstums- und Differenzierungsfaktoren sowie Serumreduktion im Differenzierungsmedium konnte eine dichte Schrankenfunktion induziert werden, welche sich anhand von TER-Messungen nachweisen ließ. Mittels immuncytochemischen und molekularbiologischen Methoden wurde außerdem die Expression verschiedener TJ-Proteine in den immortalisierten BCECs gezeigt. Die Permeabilität der BBB wird durch eine Reihe von Faktoren beeinflusst. So war zu erkennen, dass Glucocorticoide und Insulin die Barrierenfunktion der BBB induzieren und die Zugabe dieser Faktoren die in vitro-Kultivierung von BCECs ermöglicht, ohne dass diese dabei für die BBB in vivo wesentliche Charakteristika verlieren. Diese Ergebnisse stimmen überein mit anderen Studien, denenzufolge für die Induktion und Aufrechterhaltung komplexer Tight Junctions bei kultivierten Endothelzellen Glucocorticoide förderlich sind. Auch klinisch wird dieser Einfluss von Glucocorticoiden bereits genutzt: so konnten im Falle der Multiplen Sklerose Therapieerfolge durch die Gabe von Corticosteroiden erzielt werden. N2 - The blood brain barrier is responsible for regulation of transport between blood and brain, thus keeping up the brain's homeostasis. Tight Junctions in between brain capillary endothelial cells are the basis for barrier properties. Many diseases are going hand in hand with or are caused by a leakage within the blood brain barrier. Research was often limited by the lack of a proper in vitro model of the blood brain barrier. Aim of this study was to establish an in vitro model of the blood brain barrier and investigate regulation mechanisms. After cell isolation from murine brains certain growth- and differentiation supplements were added, cells were afterwards investigated regarding typical blood brain barrier properties. These are certain tight junction proteins (e.g. occludine, claudins), a high transendothelial electrical resistance as well as a low rate of transcellular transport. Our results showed the isolated brain capillary endothelial cells to be displaying those properties, thus building a valid in vitro model of the blood brain barrier. KW - Blut-Hirn-Schranke KW - Occludin KW - Hirnendothelzellen KW - zerebrale Mikrovaskulatur KW - blood brain barrier KW - cerebral microvasculature KW - brain capillary endothelial cells Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34946 ER - TY - THES A1 - Jung, Susanne T1 - Myokardialer Ischämie- und Reperfusionsschaden bei 5-Lipoxygenase-Knockout-Mäusen T1 - Myocardial ischemia-reperfusion injury in 5-lipoxygenase-knockout-mice N2 - Leukotriene sind, neben anderen Arachidonsäuremetaboliten, wichtige Mediatoren in Entzündungsprozessen. Um ihre Rolle bei den pathophysiologischen Prozessen nach Ischämie und Reperfusion des Herzmuskels aufzuklären, wurden Wildtyp-Mäuse und 5-LOX-KO-Mäuse, die keine Leukotriene produzieren können, untersucht. Die linke vordere Herzkranzarterie wurde für 30min ligiert und 24h in vivo reperfundiert. Bei den KO-Mäusen fand sich zwar eine signifikant höhere Anzahl eingewanderter Neutrophiler im reperfundierten Gewebe, dagegen ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Wildtyp- und KO-Mäusen bezüglich der resultierenden Infarktgröße und bezüglich der im Gewebe gemessenen Menge an TNF-a. Demnach lässt sich kein Einfluss der 5-Lipoxygenase-Ausschaltung auf den Entzündungsprozess nach Myokardischämie und die Entstehung eines Reperfusionsschadens feststellen. N2 - Leukotrienes are arachidonic acid derivatives that function as important mediators in inflammatory response reactions. To investigate their role in the pathophysiological processes after ischemia and reperfusion of the heart, wildtype mice and 5-LOX-KO-mice that cannot produce leukotrienes were compared using a mouse model of myocardial ischemia and reperfusion. The left anterior coronary artery was ligated for 30 minutes and then reperfused for 24 hours. This yielded no significant difference between wildtype and KO mice with regard to infarct size and amount of TNF-a measured in the heart tissue, even though there was a significantly larger number of infiltrating neutrophiles in the heart tissue of the KO mice. We conclude that there is no effect of the 5-lipoxygenase-knockout on the inflammatory response following myocardial ischemia or on the developing reperfusion injury. KW - Lipoxygenase <5-> KW - Knockout KW - Postischämiesyndrom KW - Myokardischämie KW - Mausmodell KW - Myocardial ischemia KW - lipoxygenase knockout Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35003 ER - TY - THES A1 - Merthen, Claudia T1 - Beobachtungen zur Ikonographie von Klage und Trauer : Griechische Sepulkralkeramik vom 8. bis 5. Jh. v. Chr. T1 - The Iconography of Lamentation and Mourning : Greek Sepulcral Pottery from 8th to 5th Century BC. N2 - Die Grundlage meiner Dissertation ist die systematische und detaillierte Betrachtung der Darstellungen von Prothesis, Ekphora und Besuch am Grab auf der griechischen Sepulkralkeramik. Diese drei Vorgänge sind allgemein als Teile von Bestattung und Totenkult identifiziert, eine derartige Untersuchung stand jedoch aus. Mein primäres Ziel war, unter den Klagenden und Trauernden auf ikonographischem Wege Personen zu benennen, da Beischriften kaum vorhanden sind. Hieraus ergab sich eine umfassende Analyse der Darstellungen vom Geometrischen um 760 bis zum Ende der griechischen Grabbilder auf Vasen um 400 v.Chr. Innerhalb dieser ca. 360 Jahre verändern sich Form, Funktion und Aufstellungsweise der Grabgefäße sowie der Malstil mehrmals gravierend, während bei den Sepulkralthemen, vor allem bei der Aufbahrung der Toten, eine diachrone Kontinuität in der Bildstruktur zu beobachten ist; hieraus erklärt sich der große zeitliche Rahmen meiner Arbeit. Zwei Methoden helfen bei der Figurenanlayse: der Vergleich der Figuren innerhalb eines Sepulkralbildes und die Gegenüberstellung von zeitgleichen nicht-sepulkralen Vasenbildern. Damit lassen sich jenseits der zeitspezifischen malerischen Konventionen Besonderheiten in der Figurengestaltung herausfiltern, die sich auf die Interpretation der Dargestellten auswirken. Die hierfür wichtigen Merkmale Frisur, Kleidung und Bewegungsmotiv ergeben in Kombination mit der Position der Figur im Bild bzw. mit den dargestellten Gesten sogar Verbindungen zwischen Szenen verschiedener Maler, so daß von einer absichtsvollen Darstellungsweise auszugehen ist. Dies gilt vor allem für die Klagenden in unmittelbarer Nähe des Toten. Außerdem lassen sich bei ihnen auch einige Figurentypen vom Mittelgeometrischen bis zu den weißgrundigen Lekythen verfolgen; am markantesten ist dabei das Schlagen des Kopfes. Bei den Trauernden, die seit dem Ende des 6. Jhs. v.Chr. dargestellt werden, ergibt sich ein Bedeutungswandel: bis ins 2. V. des 5. Jhs. sind sie Hinterbliebene, danach bis zum Ende der Grabbilder auf der attischen Keramik Verstorbene. Ikonographische Parallelen zu diesen Klagenden und Trauernden finden sich in den zeitgleichen mythologischen Vasenbildern. Die dort inhärenten Personenbeziehungen werden durch eine Vielzahl an Darstellungsweisen für die Mütter, Väter, Ehefrauen und Schwestern vermittelt, es gibt für sie kein einheitliches, gleichbleibendes Figurenschema. Die Beteiligten erklären sich vielmehr aus dem szenischen Zusammenhang und oft mit Hilfe von Beischriften. Den Malern standen demnach feststehende Figurenmuster zur Verfügung, die sie mit bestimmter Absicht in den Vasenbildern verwendeten, auch wenn sich die Gefäße in ihrer Funktion grundlegend unterschieden. Der Blick auf die Schriftquellen rundet meine Betrachtung ab. Ausführlich sind die Vorbereitungen für Prothesis und Ekphora dokumentiert, sie werden jedoch kaum auf der Keramik dargestellt, bei Aufbahrung und Besuch am Grab verhält es sich umgekehrt; für die Grablegung bleibt das Verhältnis ausgewogen. Die partizipierenden Personenkreise hängen von der jeweiligen Situation ab: involviert sind nahe Verwandte, freundschaftlich verbundene Personen, gelegentlich sogar Fremde. Es handelt sich immer um Sonderfälle, eine Schilderung des ‚normalen’ Ablaufes fehlt. Aus diesem Grund ist eine Benennung der auf der Grabkeramik dargestellten Personen also nur bedingt möglich, dennoch ergänzen sich Bild- und Schriftquellen offenbar. In jenen lassen sich andere Aspekte der Bestattung erfassen als in diesen, so daß verschiedene Intentionen zugrunde liegen müssen. Aufgrund der langen Laufzeit kann sich der symbolische Wert dieser repräsentativen Grabszenen nicht verändert haben. N2 - The thesis is based on a systematic analysis of the greek sepulcral representations of Prothesis, Ekphora and the Visit at the tomb. These three events are well known as parts of the burial and cult of the dead. However, such an investigation was still a desiderat. Primary I aimed to identify distinct individuals such as parents, wives, husbands, and dependants among the mourners iconographically as related inscriptions almost lack. I analysed representations from the geometric period to the end of the funeral pictures on greek vases, ie from around 760 to 400 BC. Within these 360 years the form, function, and usage of the funerary pots as well as the style of painting changes several times in a fundamental way. The sepulcral pictures show however a diachron continuity in their iconographic syntax, eg the lying in state of the dead. The wide chronological range of my investigation is due to this coherence. Two methods were basic to the investigation of the figures: first to compare the individuals within one picture and second to compare them with non-funeral vase paintings of the same period. These two approaches reveal inherent patterns which are necessary for the interpretation of the figures. Especially important features are hair cuts, clothes, and movements. Their relations to the positions of the figure within the picture and the gestures respectively revealed underlying connections between scenes of different vase painters. The correspondences are due to iconographic conventions as shown especially for the mourners close to the deceased. Furthermore we can find corresponding figure types from the Middlegeometric to the whiteground lekythoi, such as the figures beating their heads. The mourners who express their sorrow and grief in a quiet way appear at the end of the 6th century BC. They change their meaning fundamentally: up to the 2nd quarter of the 5th century they can be identified as family members. After that time until the end of the funeral representations on attic pottery these persons represent the deceased. Iconographic parallels to mourners are to be find in the mythological vase paintings of the same time. The figures are shown in a lot of different ways as mothers, fathers, wives, and sisters, there is no standard in depicting a person with a special relation to the dead. Every figure has to be explained from the scene itself which is often aided by inscriptions. So we can assume that the vase painters used a fixed variety of figure types which they combined on their pictures to convey a special meaning independent of the function of the pot itself. One part of my investigation were the written sources. One can find brought descriptions of the preparations for prothesis and ekphora, but we can not find them on the pottery. The opposite is true for the lying in state and the visit to the tomb. The burial theme is mentioned in the written sources, and equally often shown on pottery. The participant personal groups can be identified differently according to the situation: we find near relatives, friends, sometimes even foreigners. The written sources usually describe special situations, whereas the ‘usual’ process is missing. It is therefore often not possible to identify the pictured individuals. Nevertheless, pictures and written sources complement one another as they show different aspects of the funeral. Therefore it can be proposed that the underlying intentions were different. Due to the long time representative funeral scenes appear on pottery their symbolic value can not have profoundly been changed. KW - Antike KW - Griechenland KW - Klage KW - Trauer KW - Vasenmalerei KW - Epos KW - Homerus KW - Tragödie KW - Komödie KW - Mythologie KW - Griechisch KW - Geometrisch KW - Protoattisch KW - Schwarzfigurig KW - Rotfigurig KW - Weißgrundig Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29309 ER - TY - THES A1 - Zapf, Florian Hellmut T1 - Interaktion der Triphenylmethanfarbstoffe Gentianaviolett und Brillantgrün mit organischen Kationentransportern T1 - Interaction of the triphenylmethane dyes gentian violet and brilliant green with organic cation tranporters N2 - Polyspezifische organische Kationentransporter (OCTs) der SLC22 Familie transportieren organische Kationen entlang eines elektrochemischen Gradienten und spielen eine entscheidende Rolle bei der Ausscheidung und Gewebeverteilung von endogenen organischen Kationen und bei der Aufnahme, Ausscheidung und Verteilung von kationischen Medikamenten und Toxinen. Zu den endogenen transportierten Substanzen gehört auch der Neurotransmitter Acetylcholin (ACh), der unter anderem in der menschlichen Haut eine wichtige Rolle in der Zelldifferenzierung und –proliferation spielt. Die dermatologischen Antiinfektiva Gentianaviolett (GV) und Brillantgrün (BG) aus der Gruppe der Triphenylmethanfarbstoffe werden in der Behandlung lokaler Wundinfektionen verwendet und zeigen im klinischen Gebrauch Nebenwirkungen wie Wundheilungsstörungen. Es konnte gezeigt werden, dass die Farbstoffe die OCTs konzentrationsabhängig hemmen und es wurden die Werte der halbmaximalen Hemmkonzentration ermittelt. Dabei zeigte sich, dass GV und BG zu den Hemmstoffen mit der höchsten Affinität zu den OCTs gehören. Ein Transport der Farbstoffe durch die OCTs konnte nicht nachgewiesen werden, die toxische Wirkung auf Keratinozyten in in-vitro Versuchen mit menschlichen Zellreihen wurde bestätigt. Ein Zusammenhang zwischen den beobachteten Wundheilungsstörungen unter der Therapie mit Triphenylmethanfarbstoffen und der Hemmung des ACh-Transportes durch die OCTs konnte nicht bestätigt werden. N2 - Polyspecific organic cation transporters (OCTs) of the SLC22 family mediate downhill transport of organic cations and play an essential role in excretion and distribution of endogenous organic cations and for the uptake, elimination and distribution of cationic drugs and toxins. One of these endogenous transported substances is the neurotransmitter Acetylcholin (ACh), which plays an important role in the differentiation and proliferation of human skin cells. The triphenylmethane dyes gentian violet (GV) and brilliant green (BG), that are used in dermatology for the local treatment of infected wounds show side effects such as disruption of the healing of wounds. It could be shown, that the dyes inhibit the OCTs in a concentration-dependent manner and the IC50-values could be determined. The transport of the dyes through the OCTs could not be shown however the toxicity on human keratinocytes could be confirmed in in-vitro essays with human cell lines. A connection between the disruption of wound-healing under therapy with triphenylmethane dyes and the inhibition of the ACh-transport mediated by the OCTs could not be confirmed. KW - Organische Kationentransporter KW - OCT KW - Gentianaviolett KW - Brillantgrün KW - Organische Kationentransporter KW - OCT KW - Gentianaviolett KW - Brillantgrün KW - organic cation transporter KW - OCT KW - gentian violett KW - brilliant green Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35133 ER - TY - THES A1 - Förstner, Konrad Ulrich T1 - Computational analysis of metagenomic data: delineation of compositional features and screens for desirable enzymes T1 - Computergestützte Analyse von Metagenomedate: Beschreibung von kompositionellen Eigenschaften und Suchen nach gewünschten Enzymen N2 - The topic of my doctorial research was the computational analysis of metagenomic data. A metagenome comprises the genomic information from all the microorganisms within a certain environment. The currently available metagenomic data sets cover only parts of these usually huge metagenomes due to the high technical and financial effort of such sequencing endeavors. During my thesis I developed bioinformatic tools and applied them to analyse genomic features of different metagenomic data sets and to search for enzymes of importance for biotechnology or pharmaceutical applications in those sequence collections. In these studies nine metagenomic projects (with up to 41 subsamples) were analysed. These samples originated from diverse environments like farm soil, acid mine drainage, microbial mats on whale bones, marine water, fresh water, water treatment sludges and the human gut flora. Additionally, data sets of conventionally retrieved sequence data were taken into account and compared with each other N2 - Das Thema meiner Doktorarbeit war die bioinformatische Analyse von metagenomischen Sequenzdaten. Ein Metagenom umfasst die genomische Information aller Mikroorganismen eines Biotops. Die bisher durchgeführten metagenomische Projekte sequenzierten auf Grund des technischen und finanziellen Aufwands einer solchen Unternehmung nur kleine Teile dieser im allgemeinen sehr großen Metagenome. Im Zuge meiner Doktorarbeit, die auf solchen Sequenzierungprojekten aufbaut, wurden bioinformatische Werkzeuge entwickelt und angewandt um genomische Eigenschaften verschiedener metagenomische Datensätze zu analysieren und um biotechnologisch und pharmakologisch relevante Enzyme exemplarisch in diesen Datensätzen zu suchen. In den Analysen wurden neun publizierte, metagenomische Projektedatensammlungen (teilweise mit bis zu 41 Subproben) untersucht. Die Probem stammen von zahlreichen unterschiedlichen Habitaten wie Farmerde, sauerer Minendrainage, dem mikrobiellen Belag auf Walknochen, Meerwasser, Süßwasser, Abwasseraufbereitungssschlamm und der menschlichen Darmu flora. Zusätzlich wurden in den meisten Analysen konventionell gewonnene Sequenzdaten vergleichend hinzugezogen und analysiert. KW - Bioinformatik KW - Metagenomomanalyse KW - GC-Wert KW - Enyzme KW - PKS KW - NHase KW - Nitrilase KW - Metagenomics KW - GC-value KW - enzymes KW - PKS KW - NHase KW - Nitrilase Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33577 ER - TY - THES A1 - Mayer-Nicolai, Christine T1 - Vergleich der durch die historischen Autoren Hildegard von Bingen und Leonhart Fuchs pflanzlichen Arzneimitteln zugeschriebenen mit aktuell anerkannten Indikationen T1 - Comparison of indications awarded to herbal medicines by the historical authors Hildegard of Bingen and Leonhard Fuchs with currently accepted indications N2 - Die vorliegende Arbeit hat sich zum Ziel gesetzt das medizinische Werk zweier ausgewählter historischer Autoren, nämlich jenes Hildegards von Bingen (1098 – 1179) und von Leonhart Fuchs (1501 – 1566), möglichst umfassend hinsichtlich der für Mittel pflanzlichen Ursprungs vergebenen Indikationen zu bearbeiten und mit modernem Wissen zu vergleichen. Mit Hilfe einer statistischen Auswertung sollte dabei festgestellt werden, ob die überlieferten Indikationen lediglich einer zufälligen Zuordnung folgen oder ob diese zielgerichtet Erfahrungswerte spiegeln. Sollte sich die Zuweisung einzelner Pflanzen zu bestimmten Indikationen nicht als zufällig erweisen, so wäre dies ein Beleg dafür, dass man bereits vor Jahrhunderten über ein Wissen verfügte, welches unseren heutigen Erkenntnissen vergleichbar wäre. Die Wahrscheinlichkeit, dass entsprechende Pflanzen, die heute medizinisch nicht mehr gebräuchlich sind, von historischen Autoren jedoch empfohlen werden, die gewünschten Wirkungen zeigen, wäre demzufolge groß. Derartigen Erfolg versprechenden Pflanzen oder traditionellen Anwendungen könnte sich die weitere klinische Forschung zuwenden. Bisherige Vergleiche der historischen Verwendung von Heilpflanzen griffen in der Regel aus einer Vielzahl von Indikationen und Autoren, die zur heutigen Indikation einer bestimmten Pflanze passenden Indikationen heraus. Der Ansatz der vorliegenden Arbeit ist insofern neu, als ein möglichst umfassender Vergleich eines einzelnen historischen Autors mit den aus heutiger Sicht als belegt geltenden Indikationen angestrebt wird. Um zu zeigen, ob die von einem untersuchten Autoren vergebenen Indikationen systematisch oder rein zufällig vergeben wurden, werden die per Zufall zu erwartenden „Treffer“ mit den beobachteten „Treffern“ verglichen. Die Indikationen des historischen Autors zu jeder Pflanze wurden anhand der folgenden Schritte bearbeitet: a) Identifikation der Pflanzen und Indikationen b) Zählen der Indikationen pro Pflanze c) Vergleich mit den aus heutiger Sicht als belegt geltenden Indikationen d) Zählen der Übereinstimmungen in vier abgestuften Bewertungskategorien (beobachtete „Treffer“) e) Statistischer Vergleich Im Ergebnis wird gefolgert, dass beide historischen Autoren dem Zufall signifikant in der Zuordnung von Indikationen überlegen sind. Tendenziell entspricht die Zuordnung durch Leonhart Fuchs eher den heute als anerkannt geltenden Indikationen, wobei dies nicht zwangsläufig mit einem geringeren Wissen Hildegards gleichzusetzen ist. N2 - The aim of this thesis is to compare the medical work of two historical authors, namely Hildegard von Bingen (1098 – 1179) and Leonhart Fuchs (1501 – 1566), with regard to the indications they awarded to herbal medicines in comparison to scientifically accepted indications of today to the farthest extend possible. A statistical analysis was included, in order to show, wether the historical indications are randomly assigned or if there is an empirical basis for these indications. If the indications are not assigned randomly, this could be seen as proof, that hundreds of years before our time, there was knowledge comparable to ours. The probability, that the respective plants, which are not used anymore in medicine today but were used historically, would show the desired effect, could be high. Such plants could be tested according to the current clinical standards to identify their medical potential. In the past, usually those indications were picked from a number of historical authors and indications, which are comparable to the ones known today for the examined plant. The method of this thesis is new in that respect, that it aimed at comparing the medical knowledge of one historical author with regard to the herbs he or she used to the indications accepted for the same herbs today. In order to show, if the awarding of indications by one author to a number of plants was done systematically or rather based on random decisions, a statistical comparison between the expected number of random hits and real hits was done. The historical indications for each plant were analysed according to the following steps: a) Identification of the plant and indications b) Counting of the indications per plant c) Comparison with the indications scientifically accepted today d) Counting of the match of indications in four tiered categories (identification of hits) e) Statistical comparison The thesis concludes, that both historical authors did award indications with a higher accuracy than random distribution of indications. This finding is statistically significant. The allocation of indications by Leonhart Fuchs tends to be more in line with the accepted indications today, but this does not mean, that the knowledge of Hildegard von Bingen was lesser. KW - Heilpflanzen KW - Mittelalter KW - Würzburg / Institut für Geschichte der Medizin / Forschungsgruppe Klostermedizin KW - Hildegard KW - Leonhart Fuchs KW - Kräuterbücher KW - herbal medicines KW - medieval KW - herbal books KW - Leonhart Fuchs KW - Hildegard von Bingen Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33967 ER - TY - THES A1 - Grabowski, Gabriel T1 - ACOS (Akutes Coronares Syndrom)-Register : Auswertung Klinikum Nürnberg im Vergleich zum Gesamtkollektiv T1 - Acute coronary syndrom N2 - No abstract available KW - Herzinfarkt KW - Heart attack Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34012 ER - TY - THES A1 - Theiß, Regina T1 - Modulation des genetischen Imprint der Immunglobulinrezeptoren durch passagere B- Zelldepletion mit anti-CD20 Antikörpern bei Rheumatoider Arthritis T1 - Modulation of the genetic imprint of immunoglobulin receptors through transient B cell depletion with anti-CD20 antibodies in rheumatoid arthritis N2 - Die zentrale Rolle von B- Zellen in der Pathogenese und Therapie von Autoimmunerkrankungen hat in den letzten Jahren zu unterschiedlichen therapeutischen Ansätzen geführt, B- Zellen direkt oder indirekt zu targetieren. Der bisher effektivste Ansatz stellt der monoklonale anti- CD20 Antikörper Rituximab dar. Nach Gabe von Rituximab kommt es zu einer passageren, in der Regel sechs bis neun Monate anhaltenden peripheren B- Zelldepletion. Die anti- CD20 vermittelte B- Zelldepletion stellt zwar ein vielversprechendes Therapieverfahren in der Behandlung der Rheumatoiden Arthritis dar, derzeit ist noch wenig über das Regenerationsverhalten von B- Zellen nach Therapie mit Rituximab bekannt. Daher wurde in dieser Arbeit die B-Zellrepopulation insbesondere hinsichtlich der Modulation des Mutationsmusters des B- Zellrezeptors untersucht. Dazu wurde die VH4- Familie des Immunglobulinrezeptors- prospektiv vor und nach anti- CD20 vermittelter B- Zelldepletion analysiert. Bei drei Patienten (A-C) wurden die Ig-VH4 Gene aus genomischer DNA peripherer B- Zellen amplifiziert, subkloniert und sequenziert. Die Analyse erfolgte zu drei verschiedenen Zeitpunkten: Vor Therapie, in der frühen Regenerationsphase mit einem B- Zellanteil von 1% bis 1,3% im peripheren Blut und in der späten Regenerationsphase, zwei bis drei Monate nach der frühen Regenerationsphase Mini Gene wie VH4-34 und VH4-39, die in Verbindung mit Autoimmunität stehen, waren vor Einleitung der Therapie relativ überexprimiert. Die Behandlung mit Rituximab führte bei allen drei Patienten zu einer Veränderung des Repertoires der regenerierenden B- Zellen mit einer reduzierten Benutzung der VH4-39 Gene, außerdem bei Patient A zusätzlich der VH4-34 Gene. Tief greifende Veränderungen fanden sich während der frühen Regenerationsphase durch den Nachweis einer rezirkulierenden Population hochmutierter B- Zellen, die in einer durchgeführten Immunophänotypisierung mit spezifischen Oberflächenmarkdern als Plasmazellen identifiziert wurden. Da Plasmazellen kein CD20 Molekül exprimieren, werden sie durch eine anti-CD20 vermittelte Therapie nicht direkt eliminiert. Sie zirkulieren während der Phase der B- Zelldepletion aber auch nicht im peripheren Blut. Interessanterweise sind sie in der frühen Regenerationsphase in der Peripherie als erste mit hohem relativem Anteil nachweisbar. Daher wurde untersucht, ob auch Plasmazellen durch die Therapie moduliert werden, obwohl sie durch Rituximab nicht direkt targetiert werden. Hierfür wurden die Sequenzen mit hochmutiertem Ig- Rezeptor (>9 Mutationen/Sequenz) im Verlauf einer detaillierten Analyse zugeführt. Dabei wurde insbesondere das Mutationsmuster in RGYW/WRCY Hotspot Motiven und in den CDR- Regionen untersucht. Die Analyse der Mutationshäufigkeit in RGYW/WRCY Hotspot Motiven erlaubt eine Abschätzung, in wieweit die somatische Hypermutation der B- Zellen durch T- Zell abhängige Differenzierung erfolgte. Die als Plasmazellen identifizierten hochmutierten Sequenzen zeigten vor der Therapie Charakteristika einer aktiven Erkrankung mit einem verminderten Targeting der RGYW/WRCY Motive. Dagegen zeigte sich in den rezirkulierenden Plasmazellen während der frühen Regenerationsphase ein zunehmendes Targeting der RGYW/WRCY Motive. Dies spricht für einen Repertoire Shift zu mehr T- Zell abhängigen B- Zell Mutationen. Ein Zustand, wie er bei Gesunden beobachtet wird. Um die Hypothese einer Rituximab- induzierten Modulation des Plasmazellkompartimentes weiter zu untermauern, wurde der R/S Quotient, d.h. das Verhältnis von Silent zu Replacement Mutationen in den hypervariablen Regionen (CDRs) der hochmutierten Plasmazell-Ig Sequenzen bestimmt. Interessanterweise fanden sich in der Regenerationsphase signifikant erhöhte R/S Ratios in den rezirkulierenden Plasmazellen.. Die signifikante Zunahme an Replacement Mutationen in den CDR- Regionen, welche sich in einer Zunahme des R/S Verhältnisses wiederspiegelt, kann als Entwicklung des Ig- Repertoires durch positive Antigenselektion interpretiert werden und weist somit eine Rituximab- induzierte Veränderung auf, wie man sie sonst bei gesunden Individuen findet. Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass die transiente anti- CD20 vermittelte B- Zelldepletion auch zu einer indirekten Modulation des Plasmazellkompartimentes führt. Insbesondere werden postrekombinatorische Imprints des B- Zell Rezeptors, wie somatische Hypermutation und Antigen Selektion, verändert, die mit hoher Wahrscheinlichkeit für die Entstehung von Autoimmunität bei der Rheumatoiden Arthritis eine Rolle spielen. Zusätzlich kann die Modulation des genetischen Imprints der Ig Rezeptoren bei der Rheumatoiden Arthritis eventuell als möglicher Biomarker entwickelt werden, um ein Ansprechen auf die Therapie vorherzusagen. Dies bedarf weiterer Untersuchungen, um tiefer greifende Einblicke in Prozesse zu erlangen, die durch zukünftige Therapien beeinflussbar werden. N2 - Given that B cells play a central role in the pathogenesis of autoimmune diseases, different therapeutic attempts that target B cells directly or indirectly have been developed in the recent years. Anti CD20 monoclonal antibody, Rituximab poses to be an effective therapeutic agent, to date, in such treatment. Administration of Rituximab leads to transient depletion of B cells, with persistent deletion of peripheral B cells for a period of six to nine months. Although anti CD20 mediated B cell depletion seems to be promising in the treatment of rheumatoid arthritis, little is known about the regeneration profile of B cells following therapy. Therefore, B cell recapitulation, in particular, modulation of mutations in the regenerating B cell receptor was examined in the current study. In this context the immunoglobulin VH4 family receptors were analyzed. In 3 patients A-C, the peripheral B cell Ig-VH4 rearrangements were amplified from genomic DNA, sub cloned and sequenced from three different time points. The first time point was before B cell depletive therapy, the second one refers to the early regeneration phase, the earliest time point after therapy when significant amount of B cells were found in periphery. This corresponds to approximately 1-1.5% B cells in the peripheral circulation and was achieved in five to seven months following rituximab therapy. The third time point namely the late regeneration phase commences three months after the early regeneration phase and the corresponding B cell proportion in the peripheral blood is 1.5-2%. B cell depletion caused prominent changes in the regenerating repertoire in context to the usage of the single variable gene segments and also mutational aspects and distribution of mutations in the RGYW/WRCY hotspot motifs. Mini genes like VH4-34 and 4-39, previously linked to autoimmunity, were predominantly expressed in the repertoire before therapy. Rituximab introduced significant modulation in the recapitulating repertoire which was evident by reduced usage on VH4-39 genes in all three patients and additionally also VH4-34 in patient A. Striking changes were observed in the early regeneration phase with a wave of highly mutated B cells in the peripheral circulation. Immunophenotyping revealed that these were plasma cells. As plasma cells do not express CD20 molecule on their surface they are not directly targeted by anti CD20 therapy. However, these cells were not found in peripheral circulation following rituximab therapy. Interestingly they were found to recirculate in higher levels in the early regeneration phase. Therefore it was intriguing to investigate if plasma cells were also modulated by anti CD20 therapy although they were not directly targeted by the therapy. In this connection, the highly mutated Ig sequences (corresponding to plasma cell sequences with >9 mutations per sequence) were analyzed in detail. In particular, the mutational targeting to the RGYW/WRCY hotspot motifs and mutations in the complementary determining regions (CDRs) were examined. Analysis of mutational confinement to the RGYW/WRCY motifs reveals if the somatic hypermutation in the B cells were T cell driven or not. In the current study the plasma cells during active rheumatoid arthritis showed reduced levels of RGYW/WRCY mutations. In contrast the plasma cells in the regeneration phase represented increased mutations in the RGYW/WRCY motifs suggesting a T cell induced pathway of B cell mutations as expected in healthy state. To further substantiate the hypothesis of plasma cell modulation by rituximab therapy, the ratio of replacement to silent (R/S) mutations in the CDRs of highly mutated plasma cell sequences were analyzed. The plasma cells in the early regeneration phase showed elevated levels of R/S mutations in the CDRs compared to that before therapy. The significantly higher number of replacement mutations in the CDRs leading to increased R/S mutations could be interpreted as a rituximab induced shift of Ig repertoire towards a positive antigen selected B cells which is a characteristic of healthy individuals. To summarize, our study shows that anti CD20 mediated transient B cell depletion leads to an indirect modulation of the plasma cell compartment. In particular post recombinatorial processes such as somatic hypermutaion and antigenic selection which were supposed to play a role in the autoimmune mechanisms of rheumatoid arthritis. Moreover, modulation of the genetic imprints of the Ig receptor could be developed as a potential biomarker candidate in the study of efficacy of such treatment in rheumatoid arthritis. Additional investigations to gain further insights into the processes are required to design potential therapies for future. KW - Rheumatoide Arthritis KW - B- Zellen KW - Rituximab KW - Rheumatoid arthritis KW - Rituximab KW - B cells Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33545 ER - TY - THES A1 - Wirth, Susanne T1 - Postoperative Strahlentherapie des Prostatakarzinoms in Nordbayern: "Patterns of Care" 1998 - 2000 multizentrische retrospektive Analyse von 134 Patienten in Nordbayern T1 - Patterns of Care in the Radiotherapy of the Prostate Cancer in Northern Bavaria 1998 - 2000 - a multicentre retrospective analysis of 134 patients in Northern Bavarian N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit war die Analyse der Versorgungsstrukturen in der postoperativen Strahlentherapie des Prostatakarzinoms in Nordbayern, um für den Behandlungszeitraum von 1998 bis 2000 Patientenselektion, Behandlungskonzepte und Ergebnisse auf der Ebene eines regionalen Qualitätszirkels zu charakterisieren. Hierfür wurden die Daten von 134 in kurativer Absicht postoperativ perkutan bestrahlter Patienten aus den strahlentherapeutischen Abteilungen von vier fränkischen Kliniken ausgewertet. Als Endpunkte dieser Patterns of Care Studie wurden das Gesamtüberleben und die biochemische Kontrolle (ASTRO-Kriterien mit Rückdatierung) analysiert. Bei der Datenauswertung wurde evident, dass das untersuchte Patientenkollektiv eine ausgeprägte Heterogenität bezüglich der klinischen Eigenschaften aufweist. Diese Studie offenbart somit, dass die Zuweiser im Untersuchungszeitraum die Patienten anhand unterschiedlicher Kriterien sowohl zur Operation als auch zur postoperativen Strahlentherapie selektierten. So differierten Resektionsgrad sowie initialer PSA-Wert zwischen den beteiligten Zentren signifikant. Wesentlich homogener erschien das Patientengut im Hinblick auf Alter, Gleason-Score sowie den pT- und pN- Stadien. Die vorliegende Analyse dokumentiert darüber hinaus die unterschiedlichen strahlentherapeutischen Konzepte im Untersuchungszeitraum von 1998-2000. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Zentren im Behandlungsregime ergab sich in der Zielvolumendefinition, wohingegen die applizierten Gesamtdosen vergleichbar waren. Die mittlere Nachbeobachtungszeit lag insgesamt bei 4,8 Jahren. Die aktuarische biochemische Kontrolle nach 5 Jahren betrug 82,1%. Sie variierte zwischen den Zentren nicht signifikant von 63,8% bis 100%. Bei multivariater Analyse zeigte sich, dass die biochemische Kontrolle mit dem Alter und dem initialen PSA-Wert assoziiert war. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 93,9% und variierte ebenfalls nicht signifikant zwischen 88,9% (Zentrum 3) und 94,7% (Zentrum 4). Die Erfassung von Akut- und Spättoxizitäten waren nicht Gegenstand der vorliegenden Untersuchung. Die von Zentrum zu Zentrum unterschiedliche Form der Dokumentation von Akutreaktionen während der Strahlentherapie sowie die nur in geringem Umfange vorliegenden Angaben zu Spätfolgen der Strahlentherapie ließen eine einheitliche Graduierung sowie eine Vergleichbarkeit von Toxizitätsdaten zwischen den Zentren als nicht realistisch erscheinen. Abschließend lässt sich festhalten, dass die Daten eine sehr heterogene Indikationsstellung und insbesondere im Hinblick auf die Zielvolumendefinition eine heterogene Durchführung der postoperativen Strahlentherapie dokumentieren. Dies mag darin mitbegründet sein, dass zum Untersuchungszeitraum keine einheitlichen Leitlinien für das Prostatakarzinom verfügbar waren. Ziele der evidenzbasierten Medizin könnten somit zukünftig sein, Kriterien für eine verbesserte Patientenselektion zu finden und therapeutische Richtlinien in die Praxis zu transferieren. Vielfältige Diskussionen, beispielsweise der Zielvolumendefinition sowie der Therapiealternativen sind gegenwärtig am Beginn. Weitere klinische Studien werden initiiert und deren Ergebnisse abgewartet werden müssen, bis validierte Empfehlungen als Standards etabliert werden können. N2 - Patterns of Care in the Radiotherapy of Prostate Cancer in Northern Bavaria 1998-2000 – A multicenter retrospective analysis of 134 patients in Northern Bavaria Purpose: The purpose of the present patterns-of-care study of radiotherapy in prostate cancer was to analyze patient selection, treatment strategies and outcome in one geographic region of Germany. A number of 134 patients irradiated postoperatively by four radiation oncology departments in Northern Bavaria during the time period from 1998 to 2000 were included. All patients were treated with curative intent. As primary endpoints survival status and actuarial biochemical control (ASTRO definition) were defined. Results: All patients received three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT). Brachytherapy was not examined. The concepts of treatment varied between the four centers significantly in R-status, initial prostate-specific-antigen (PSA) and nodal radiotherapy frequency. The total radiotherapy doses were similar. The overall 5-year biochemical control was 81,1% and did not differ significantly between the four departments. The overall 5-year survival was 93,9% and did not differ significantly as well. The present multicenter retrospective study shows distinct patterns of patient referral and selection at the four centers. This can be accounted for the matter that during the investigated time period there were no guidelines for the treatment in prostate cancer available. KW - Prostatakarzinom KW - Strahlentherapie KW - Prostatektomie KW - Biochemische Kontrolle KW - prostate cancer KW - radiotherapy Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34197 ER - TY - THES A1 - Hoffmann, Tanja T1 - Herstellung und Charakterisierung von Antikörpern gegen das Prion-Protein mit inhibitorischer Wirkung auf die Prionreplikation in Zellkultur T1 - Generation and characterization of anti-PrP antibodies with inhibitory effect on prion replication in cell culture N2 - Der Verlauf von Prionenerkrankungen wird durch die Akkumulation einer abnormal gefalteten Isoform des zellulären Prion-Proteins PrPC bestimmt. Diese infektiöse Isoform, die PrPSc genannt wird, entsteht, indem sie mit PrPC interagiert und dieses die Konformation von PrPSc übernimmt. Die Konversion des zellulären Prion-Proteins PrPC in seine pathogene Isoform PrPSc und die damit verbundene PrPSc-Akkumulation sind demnach die wesentlichen Merkmale von Prionenerkrankungen und bieten mögliche therapeutische Ansatzpunkte. Studien aus den letzten Jahren haben gezeigt, dass Antikörper, die gegen PrPC und/oder PrPSc gerichtet sind, in vitro und in vivo in den Konversionsprozess eingreifen können und so die PrPSc-Akkumulation inhibieren (Enari et al., 2001; Feraudet et al., 2005b; Kim et al., 2004; Miyamoto et al., 2005; Pankiewicz et al., 2006; White et al., 2003). Das Ziel der vorliegenden Arbeit war somit die Generation neuer Anti-PrP-Antikörper, welche die PrPSc-Konversion effizient hemmen können und somit die Auswahl an Anti-PrP-Antikörpern für therapeutische und diagnostische Zwecke zu erweitern. Insgesamt wurden sieben Anti-PrP-Antikörper mittels „Hybridom“-Technik hergestellt. Zwei der Antikörper (B2-31-166 und B2-43-133) resultierten aus einer Fusion mit Milzzellen von Prnp0/0-Mäusen, die zuvor mit fibrillärem PrP immunisiert wurden. Bei fünf Antikörpern (7-12-5, 12-29, 48-11-5, 103-8 und 110-10) wurde für die Immunisierung rekombinantes PrP verwendet. Alle Antikörper detektierten rekombinantes PrP sowie natives und denaturiertes PrPC und PrPSc. Die bestimmten Aviditäten und die relativ einheitlichen Dissoziationskonstanten (KD-Konstante) waren mit kommerziellen Referenzantikörpern vergleichbar. Das Epitop des Antikörpers B2-31-166 wurde im unstrukturierten N-Terminus von PrP lokalisiert (Reste 96-110), während die Antikörper 7-12-5, 12-29 und 48-11-5 PrP im globulären C-Terminus binden (Reste 158-176). Das Epitop der Antikörper 103-8, 110-10 und B2-43-133 wurde ebenfalls im C-Terminus bestimmt (Reste 142-157). Diese Antikörper binden PrP im Bereich der Helix 1 (Reste 144-152), einem Epitop, das bereits häufiger für inhibitorisch wirksame Antikörper bestimmt wurde. Drei der sieben Anti-PrP-Antikörper (7-12-5, 12-29 und B2-31-166) hemmten die PrPSc-Akkumulation in Prion-infizierten N2a-Zellen (ScN2a-Zellen) nicht. Der Antikörper 48-11-5 führte zu einer unvollständigen Reduktion des PrPSc-Gehalts, die sich auch durch die Verlängerung des Applikationszeitraums nicht verstärken ließ. Dagegen inhibierten die Antikörper 103-8, 110-10 und B2-43-133 die PrPSc-Akkumulation vollständig. Dieser Effekt wurde auf eine spezifische Interaktion der Antikörper mit PrP zurückgeführt, da ein zytotoxischer Effekt, der den PrPSc-Gehalt unspezifisch hätte verringern können, nicht beobachtet wurde. Bei der Analyse der Infektiosität von ScN2a-Zellen zeigte sich jedoch, dass der Antikörper 110-10 zwar die PrPSc-Akkumulation inhibierte, aber die Infektiosität der Zellen nicht reduzieren konnte. Die Behandlung mit dem Antikörper 103-8 reduzierte die Infektiosität der ScN2a-Zellen zwar, jedoch setzte 30 Tage nach Abschluss der Behandlung eine erneute PrPSc-Akkumulation in ScN2a-Zellen ein. Dagegen reduzierte die Behandlung mit dem Antikörper B2-43-133 die Infektiosität der ScN2a-Zellen vollständig. Des Weiteren wurde bei diesen Zellen auch nach 36 Tagen Kultivierung ohne Antikörper keine erneute PrPSc-Akkumulation detektiert. Die starke inhibitorische Wirkung dieses Antikörpers wird zusätzlich durch einen sehr niedrigen IC50-Wert (0,31 nM) unterstützt, der mit kommerziellen Referenzantikörpern vergleichbar ist. Zusammenfassend sprechen diese Ergebnisse dafür, dass von den sieben neu generierten Anti-PrP-Antikörpern der Antikörper B2-43-133 ein Kandidat für weiterführende Experimente mit therapeutischem Hintergrund ist. Welchen Mechanismus die Anti-PrP-Antikörper für die Inhibition nutzen, konnte nicht geklärt werden. Obwohl der Antikörper B2-43-133 die Verweildauer von PrPC auf der Zelloberfläche (Retention) verlängerte, wodurch hypothetisch die gebundenen PrPC-Moleküle der PrPSc-Konversion entzogen werden können, wurde dies für einen Referenzantikörper, welcher einen ähnlichen inhibitorischen Effekt besitzt, nicht beobachtet. Dies spricht entweder dafür, dass die Verlängerung der Retention nur ein weiteres Charakteristikum der Antikörper ist und ein anderer Mechanismus genutzt wird, oder dafür, dass verschiedene Antikörper verschiedene Mechanismen nutzen können. Auch die Hypothese, dass die inhibitorische Wirkung des Antikörpers durch eine Komplexbildung mit PrP vermittelt wird, konnte nicht bestätigt werden, da eine stabile Komplexbildung des Antikörpers B2-43-133 mit rekombinantem PrP zu einer Erhöhung des IC50-Werts im Vergleich zu freiem Antikörper führte. N2 - The development of prion diseases is characterized by accumulation of an abnormal folded isoform of the cellular prion protein (PrPC). This infectious isoform, called PrPSc, emerges through interaction with PrPC adopting the conformation of PrPSc. Thus, conversion of PrPC to its pathogenic isoform and the resulting PrPSc accumulation are substantial hallmarks of prion diseases that provide possible therapeutical intervention points. Recent studies have shown that antibodies recognizing PrPC and/or PrPSc interfere with the conversion process in vitro and in vivo and inhibit PrPSc accumulation (Enari et al., 2001; Feraudet et al., 2005b; Kim et al., 2004; Miyamoto et al., 2005; Pankiewicz et al., 2006; White et al., 2003). This study was initiated to generate new anti-PrP antibodies that could efficiently inhibit the PrPSc conversion and thereby extend the repertoire of monoclonal antibodies (mAbs) for therapeutic and diagnostic use. Altogether, seven antibodies could be established by hybridoma-technique: two mAbs from immunisation of Prnp0/0 mice with fibrillar PrP (B2-31-166 and B2-43-133) and the remainder (7-12-5, 12-29, 48-11-5, 103-8 und 110-10) by using recombinant PrP as immunogen. All antibodies were able to detect recombinant PrP as well as native and denaturated PrPC and PrPSc. The avidities and similar dissociation constants were comparable to commercial reference antibodies. The epitope of mAb B2-31-166 was determined in the unstructured N-terminal domain (residues 96-110), whereas mAbs 7-12-5, 12-29 and 48-115 detected an epitope in the C-terminal globular domain (residues 158-176). The epitopes of mAbs 103-8, 110-10 and B2-43-133 are located in the C-terminus (residues 142-157) as well and correspond to the -helix 1 of PrPC (residues 144-152). This region was already determined as a potential epitope for other inhibitory effective antibodies. Three antibodies (7-12-5, 12-29 and B2-31-166) did not inhibit PrPSc accumulation in prion-infected cells (ScN2a cells). MAb 48-11-5 only led to an incomplete reduction of the PrPSc content. This effect could not be strengthened through extending the treatment period. In contrast, mAbs 103-8, 110-10 and B2-43-133 were able to completely inhibit the PrPSc accumulation in ScN2a cells. This effect was attributed to a specific interaction between antibodies and PrP as no cytotoxic effect was detectable that could lead to an unspecific reduction of the PrPSc content. Interestingly, analysis of the infectivity of antibody-treated ScN2a cells showed that mAb 110-10 was indeed able to inhibit PrPSc accumulation, although it did not affect the infectivity of ScN2a cells. MAb 103-8 reduced the infectivity level, but new PrPSc accumulation could be detected in ScN2a cells 30 days after the treatment had been finished. Only treatment with mAb B2-43-133 completely eliminated the infectivity of ScN2a cells and no PrPSc could be detected in ScN2a cells even 36 days after treatment. The strong inhibitory effect of this antibody is supported by a very low IC50 value (0,31 nM) which is also comparable with commercial anti-PrP antibodies. In summary, these results indicate that anti-PrP antibody B2-43-133 represents a good candidate for future immunotherapeutic approaches. Furthermore, it was impossible to clearly identify the underlying mechanisms of the antibodies for the inhibition of PrPSc accumulation. Although mAb B2-43-133 prolonged the retention of PrPC on the cell surface, whereby the bound PrPC molecules could hypothetical withdraw the PrPSc conversion, this could not be observed for commercial antibodies with similar inhibitory effect. These data imply that the prolongation of the PrP retention is only one feature of mAb B2-43-133. However, it is possible that different antibodies use different mechanisms to inhibit PrPSc conversion and that the retention is one of them. In addition, the inhibition of PrPSc accumulation is probably not mediated by the formation of an antibody-protein complex since the treatment of ScN2a cells with a stable complex consisting of B2-43-133 and recombinant PrP complex decreased the inhibitory effect compared to free antibody. KW - Monoklonaler Antikörper KW - Prionprotein KW - ScN2a Zellen KW - Immunisierung KW - Scrapie KW - Behandlung KW - monoclonal antibodies KW - prion protein KW - scrapie KW - treatment KW - ScN2a cells Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33998 ER - TY - THES A1 - Lechner, Melanie T1 - Charakterisierung des Umweltkeims Bordetella petrii. Untersuchungen zur genomischen Variabilität und zum Bvg Regulon T1 - Characerisation of the environmental bacterium Bordetella petrii. Investigation of genomic variability and the Bvg reguoln. N2 - Die 2001 beschriebene Art B. petrii stellt den ersten Umweltkeim der Gattung Bordetella dar, welcher aus einer anaeroben, dechlorinierenden Anreicherungskultur aus Flusssediment isoliert wurde. Phylogenetisch wird B. petrii an die Basis der Gattung Bordetella eingeordnet und ist in evolutionärer Hinsicht deshalb interessant, weil er sowohl für orthologe Gene bestimmter Virulenzfaktoren der pathogenen Bordetellen kodiert als auch typische Eigenschaften von Umweltkeimen aufweist und somit eine Art Bindeglied darstellt. Da B. petrii ein orthologes BvgAS-System besitzt (der Hauptregulator der Virulenzgenexpression in den pathogenen Bordetellen), wurde dessen Struktur im Rahmen dieser Arbeit mittels in silico Analysen untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass eine Konservierung nur auf Aminosäureebene deutlich zu erkennen ist und der Response Regulator BvgA von B. petrii die stärkste Konservierung aufweist. Desweiteren besitzt B. petrii Gene für zwei Histidinkinasen, BvgS1 und BvgS2, sowie ein separates Gen, welches für eine Hpt-Domäne kodiert. Weitere putative Virulenzfaktoren von B. petrii gehören in die Gruppe der Adhäsionsfaktoren. Diese Faktoren spielen bei den „klassischen“ Bordetellen im Infektionszyklus eine wichtige Rolle für die Anheftung z.B. an die Epithelzellen des Respirationstraktes. Um ein mögliches pathogenes Potential von B. petrii abschätzen zu können, wurden vergleichende Zellkulturstudien mit B. bronchiseptica durchgeführt. Dabei konnte gezeigt werden, dass B. petrii um den Faktor 7,5 weniger in Makrophagen aufgenommen wird. Hinweise auf die Funktionalität des BvgAS-Systems in B. petrii wurden durch Proteomstudien mit einer BvgA-Mutante erhalten, und deuten darauf hin, dass das BvgAS-System in B. petrii möglicherweise eine Funktion in der Respirationskontrolle haben könnte. Im Rahmen der Genomsequenzierung wurden acht genomische Inseln beschrieben, die in dieser Arbeit hinsichtlich ihrer Struktur und ihrem Excisionsverhalten untersucht wurden. Es konnte gezeigt werden, dass die genomischen Inseln, mit Ausnahme der Insel GI0, in verschiedenen Kombinationen, als ringförmige Intermediate aus dem B. petrii Genom ausgeschnitten werden können. Vier der genomischen Inseln (GI1-GI3 und GI6) weisen strukturelle Ähnlichkeiten zu einer Familie syntenischer genomischer Inseln auf, zu denen auch das clc-Element von Pseudomonas sp. Strain B13 zählt. Die größte Ähnlichkeit zum clc-Element weist die Insel GI3 von B. petrii auf. Diese beiden Inseln haben annähernd die gleiche Größe und besitzen Gene zu Abbau von 3-Chlorobenzoat (3-CBA). Die Untersuchung der Stabilität von GI3 ergab, dass nach 125-150 Generationen nur noch 1,5 % der Bakterien die Insel GI3 enthielten. Desweiteren konnte die Übertragung der Insel GI3 von B. petrii auf B. bronchiseptica PS2 gezeigt und der Integrationsbereich bestimmt werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde auch ein neuer Stammbaum der Gattung Bordetella erstellt, in welchen eine Reihe kürzlich neu beschriebener B. petrii Isolate mit aufgenommen wurden wodurch ein zu den pathogenen Bordetellen abgegrenztes Cluster gebildet wird. N2 - The in 2001 described species B. petrii represents the first environmental isolate of the genus Bordetella and was derived from an anaerobic, dechlorinating bioreactor culture enriched from river sediment. Phylogenetically B. petrii is placed at the root of the genus Bordetella. Since it possesses several orthologous genes to virulence factors of the pathogenic Bordetella species but also shows typical features of environmental bacteria, B. petrii might represent some sort of evolutionary missing link. A putative virulence factor in B. petrii is for example the BvgAS-system, which appears to be the master regulator for virulence gene expression in the pathogenic Bordetellae. In this work the structure of this BvgAS ortholog was to be investigated via in silico analyses. We could show that there is a clear conservation on amino acid level and that it is the response regulator BvgA that displays the strongest conservation. Furthermore B. petrii possesses two histidine kinase genes, bvgS1 and bvgS2, as well as a separate gene, coding for an Hpt-domain. Further putative virulence factors of B. petrii are adhesion factors. These play an important role in the infectious cycle of the classical Bordetellae to adhere e.g. to the epithelial cells of the respiratory tract. To assess a possible pathogenic potential of B. petrii, comparative cell culture studies with B. bronchiseptica were performed. They showed that the uptake of B. petrii into macrophages is 7,5 times less than the uptake of B. bronchiseptica. To learn about the function of the BvgAS-system in B. petrii, proteome studies with a BvgA-mutant were performed which indicate that the BvgAS-system in B. petrii might play a role in respiratory control and may react to changing oxygen availabilities. The genome sequencing project determined eight genomic islands which were investigated in this work regarding their structure and excision behaviour. We showed that all genomic islands, except island GI0, were able to excise from the B. petrii genome in different combinations and to form circular intermediates. Four of the genomic islands (GI1-GI3 and GI6) show structural similarity to a family of syntenic genomic islands also comprising the clc-element of Pseudomonas sp. strain B13. The island GI3 exhibits the highest similarity to the clc-element. Both islands are approximately of the same size and contain genes for 3-chlorobenzoate (3-CBA) degradation. Investigation of the GI3 stability revealed a loss of GI3 in 98,5 % of the bacteria after 125-150 generations. We further demonstrated the transfer of GI3 form B. petrii to B. bronchiseptica PS2 and also identified the integration site. In this work also a new phylogenetic tree of the genus Bordetella had to be created by integrating the recently described new B. petrii isolates which showed that the B. petrii isolates derived from different habitats form an independent cluster. KW - Mikrobiologie KW - Bordetella KW - Gentransfer KW - Bordetella petrii KW - genomische Inseln KW - BvgAS KW - Phylogenie KW - Integrase KW - Bordetella petrii KW - genomic island KW - BvgAS KW - phylogeny KW - integrase Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34391 ER - TY - THES A1 - Steinle, Christian T1 - Messung der Sprachverständlichkeit mit dem HSM-Satztest bei ein- und beidohrigem Abhören T1 - Acoustic measurement of speach-understanding with the HSM-sentence-test in mon- and binaural hearing conditions N2 - Mit einer Anordnung von vier Lautsprechern in den Ecken eines Quadrates wurde der Unterschied der Sprachverständlichkeit zwischen ein- und beidohrigem Hören ermittelt. Monaurales Hören wurde simuliert, indem ein Ohr mit einem Ohrstöpsel (E-A-R Classic) verschlossen und durch eine Schallschutzkapsel (Bilsom) zusätzlich gedämmt wurde. Der Proband saß in der Mitte zwischen den Lautsprechern und sah vor sich im Abstand von jeweils 45° zwei der vier Lautsprecher. Jeweils zwei diagonal gegenüberliegende Lautsprecher strahlten das gleiche Signal ab. Dadurch entsteht ähnlich der Helmholtzschen Anordnung von zwei Spulen in der Mitte ein homogenes Schallfeld, so dass der Proband seinen Kopf leicht bewegen darf, ohne die Messung nennenswert zu verfälschen. Jeder Proband hörte insgesamt die ersten zwölf Listen des HSM-Satztests in den drei benutzten Konditionen ab. Zunächst in den beiden monauralen Konditionen, in denen sich das jeweils unverschlossene Ohr auf der Seite des Lautsprechers befand, der von vorne Sprache abstrahlte. Jeder Proband begann mit einer um eins höheren Listennummer als sein Vorgänger. Auf die zwölfte Liste folgte zyklisch wieder die erste. In jeder Kondition hörte er vier Listen bei verschiedenen Signal-Rausch-Abständen ab. Der Sprachpegel lag unverändert bei 70 dB, die Rauschpegel lagen im Mittel bei 76 dB für die monaurale und bei 80 dB für die binaurale Kondition. Die Rauschpegel wurden in Schritten von jeweils 4 dB variiert. Drei Pegel waren durch das Versuchsprotokoll festgelegt worden, der vierte Pegel wurde nach Inspektion der bereits gemessenen Verständlichkeiten so gewählt, dass der lineare Bereich der Verständlichkeitsfunktion möglichst gut erfasst wurde. An die vier Messwerte pro Kondition wurde eine Tangens hyperbolicus Funktion so angepasst, dass Steigung und Sprachverständlichkeitsschwelle zusammen mit additiven Termen für Listen- und Sequenzeffekte die Fehlerquadrate minimierten. Aus der Differenz der Werte zwischen monauralem und binauralem Hören ergab sich der bilaterale Hörgewinn. Je nach Berechnungsverfahren lag er bei 3,3 dB oder 3,9 dB. Die Streuung betrug ungefähr 1,5 dB. Ein bilateraler Verständlichkeitszuwachs von 10 %, wie er von den Krankenkassen für die Genehmigung eines zweiten Hörgeräts verlangt wird, konnte mit einer geschätzten Wahrscheinlichkeit von 95 % mit je einer monauralen und binauralen Messung nachgewiesen werden. N2 - Acoustic measurement of speach-understanding with the HSM-sentence-test in mon- and binaural hearing conditions KW - Sprachverständlichkeit KW - HSM-Satztest KW - binauraler Hörgewinn KW - HSM-sentence-test KW - binaural hearing Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33492 ER - TY - THES A1 - Habich, Sabrina T1 - Corporate Social Responsibility in der chinesischen Textilindustrie T1 - Corporate Social Responsibility in the Chinese Textile Industry N2 - Das Konzept der Gesellschaftlichen Verantwortung von Unternehmen (Corporate Social Responsibility, CSR) hat in den vergangenen Jahren in China zusehends an Bedeutung gewonnen. In den 1990er-Jahren durch westliche Unternehmen und internationale Organisationen ins Land eingeführt, wurde das Konzept zunächst als Hemmnis der nationalen Wirtschaft angesehen. Erst in jüngster Vergangenheit hat die chinesische Regierung begonnen, CSR zur Verfolgung innen- sowie außenpolitischer Ziele zu nutzen. Als eine der bedeutendsten Industrien Chinas wird dies insbesondere anhand der Einführung des Konzepts in die Textil- und Bekleidungsindustrie deutlich. Damit sollen nicht nur die mehrheitlich kleinen und mittleren Unternehmen wettbewerbsfähiger gemacht, sondern ebenfalls die Bemühungen der Regierung um eine stärkere Regulierung der Arbeitsbeziehungen ergänzt werden. Nach einer kurzen Darstellung der allgemeinen CSR-Situation in China geht der Beitrag insbesondere auf die Entwicklung des Konzepts innerhalb der chinesischen Textilindustrie sowie auf den im Jahr 2005 eingeführten ersten chinesischen CSR-Standard CSC9000T ein. Es soll aufgezeigt werden, wie Regierung, NGOs und Unternehmen gemeinsam daran arbeiten, die Situation der Textilfabriken und ihrer Mitarbeiter zu verbessern. Im Rahmen einer Fallstudie wird ein Projekt vorgestellt, das einen Ansatz dafür liefert, wie die schwierige Lage kleiner und mittlerer Unternehmen in der Industrie gelöst werden kann. Unter Berücksichtigung von Expertenmeinungen sowie aufgrund gesammelter Informationen während der Teilnahme an einer Schulung des Projektes in einem Unternehmen werden schließlich Stärken und Schwächen dieses Ansatzes diskutiert und auf zukünftige Entwicklungen von CSR in der chinesischen Textilindustrie geschlossen. Das Projekt leistet zwar einen Beitrag zur Verbesserung der Arbeitsbedingungen und Managementfähigkeiten der beteiligten Unternehmen, stellt aber lediglich einen kleinen Schritt in Richtung einer ganzheitlichen Integration verantwortlicher Unternehmensführung in der Industrie dar. KW - China KW - Soziale Verantwortung KW - Textilindustrie KW - Industriebetrieb KW - Corporate Social Responsibility KW - China KW - Corporate Social Responsibility KW - Textile Industry Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34463 ER - TY - THES A1 - Rieger, Vanessa T1 - The Challenge of Managerial Staff Shortage on the Chinese Labor Market - The Development of HRM in China N2 - One of the major challenges today is the global shortage of managerial staff. Globalization and opening up of new markets lead to a steadily rising demand, but the supply of Western talent is decreasing. Now enterprises tend to seek skilled personnel in rapidly developing economies such as China. China as a fast growing economy is usually assumed to have a vast number of low-cost workers and a bountiful supply of talent. This perception is likely to turn out to be a miscalculation endangering efficiency, growth or even the existence of enterprises that are willing to enter the Chinese market. However, not only foreign enterprises located in China suffer from talent shortage. State enterprises are also affected by competition for managerial staff. The remains of the socialist era are not yet completely overcome, especially with respect to human resource management (HRM renli ziyuan guanli). Combined with the demographic shift towards an ageing society caused by the Cultural Revolution, the One-Child Policy and a higher life expectancy, the upcoming shortage could impede economic growth. It is the cause of an increase in wages and competition, as well as rapidly changing enterprise and HRM strategies. This thesis basically concentrates on the development of the HRM sector with regard to recruitment, retention, motivation and performance appraisal of managerial staff. The current situation of staff shortage also requires a closer look on the recruitment strategies for the future generation of leaders, which are today’s young graduates. The thesis will not deal with the shortage of chief executive officers (CEO) as their turnover is closely related to shareholders and enterprise performance. Explaining this aspect would go beyond the scope of this thesis. Consequently, this thesis focuses on the central aspects of HRM under three main angles. First, HRM practice in China originated in the Mao era and in the shift from state control to reform and market liberalization. The Party planned every aspect of HRM and created a soft budget constraint. These factors prevented the development of efficient and profitable HRM strategies. Market liberalization and the state’s retreat from labor market control led to the initiation of competition. In order to adapt to these changing conditions, enterprises had to rationalize production, financing and human resources. The responsibility was gradually handed over to the enterprises, which now have to cope with market mechanisms and emerging challenges. Then, the current challenge to HRM is subject to the second part of this thesis. Managerial staff shortage is influenced by policies adopted a long time ago, but also by long distances immobility of staff. This narrows down the number of suitable personnel despite the national supply and leads to a high competition between enterprises. Competition related problems are increasing wages, which trigger a high turnover rate. Companies in China need to find a solution to all these problems as to not endanger their economic achievements. Finally, the third part analyzes the development and new approaches of the HRM sector towards recruitment, retention, motivation and assessment. The future developments are uncertain and depend on the pace of adaptation to new challenges. In spite of that, the fourth part not only summarizes the main aspects of this thesis, but also tries to give an outlook. Concerning actuality and reliability of sources it has to be stressed, that the Chinese labor market has not been subject to studies on HRM for many years. Therefore, most of the references used in this thesis are newspaper articles and internet sources. They are most suitable to represent the current conditions on the labor market. In this respect the Hudson Reports and the study by Diana Farrell were important, as they are reliable sources for numerical data. The interview with Madelaine Pfau was essential for this thesis, since her experiences with the Chinese market offered insight into the subject. Several of her ideas and opinions were the basis for further research, such as the suggestion to take a look at the HRM of Haier. The minutes of this interview are attached to my thesis. The Chinese sources consist of two research studies, an internet newspaper article and a publication from BriTay. One of the research studies deals with the adaptation of the Behavioral Event Interview to the Chinese HRM. The other gives an introduction to the HRM strategies of Haier. The newspaper article covers the use of competency models in China and tries to give further suggestions to the topic in form of an interview. The last suitable Chinese source is also an internet source from BriTay. BriTay is a consulting and management service company that was acquired by the international consultancy MRI worldwide in 2002. Therefore, BriTay was considered to be another reliable source for this thesis. KW - China KW - Personalbeschaffung KW - Personalpolitik KW - China KW - human resource management KW - personnel recruitment Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34437 ER - TY - THES A1 - Thünken, Florian T1 - Internet Censorship in China - Recent Developments and Perception of Internet Censorship by Chinese Internet Users N2 - With the launch of economic reforms and the opening up in 1978, China started to catch up with the industrial nations. During the 1980s and 90s great importance was attached to the development of the science and educational sector. Development of the first Chinese intranet and connection to the internet became a key to developing science and economy. In 1987 the China Academic Network (CAnet, Zhongguo xueshu wangluo) was established. In the same year the first e-mail was sent from China to the University of Karlsruhe. Full access to the internet was gained in 1994, and it took four more years until the internet business was booming. The growth rate of internet users is tremendous, and China soon will have the largest online community in the world. In January 2008 China had about 210 million internet users, being only second to the United States with 215 million users. Analysts often forget that Chinese internet users only constitute a small percentage of the population (about 16% in December 2007). The internet penetration rate compared to countries like the USA or Japan (both above 65% in July 2007) is still very low. The internet market will grow as a large part of the population still is not connected to the worldwide web, especially in the rural areas. But it should be kept in mind that today’s surfers still represent an elite. A large proportion of internet users (about 36.2% in 2007) hold academic degrees, while persons who enjoyed tertiary education only make up for 6,22% of the populace. Besides economic aspects, western analyses often stress the aspect of censorship. Involvement of Western companies in content control and imprisonment of ‘cyber dissidents’, like Shi Tao, have been topics of discussion for a long time. Reporters Without Borders and Amnesty International have recommended China to respect its citizens’ freedom of speech. The USA, Germany and France have criticised China for its censorship policies. According to a proposal passed in February 2007 the European Union might consider internet censorship a trade barrier. This could affect future negotiations with the PRC. Literature on internet censorship in the PRC still holds the view that the Chinese government has successfully build a solid firewall, which can only be circumvented by using special software. Others hold the opinion that a system as complex as the internet cannot be censored in an effective way. As Bill Clinton put it once, trying to control the internet would be like ‘trying to nail Jello to the wall’. Some are overly enthusiastic in regard to the possible impact which the internet might have on the process of democratisation, by stressing the importance of its ‘feedback functionality’ and the influx of foreign body of thought. Imperfect control would lead to a more open public discourse, which would eventually lead to the fall of China’s authoritarian regime.The first part of the thesis will examine the status quo of internet censorship in the PRC. Mechanisms which the Chinese authorities employ to censor the web will be examined, but the focus will rest on the non-technical aspects internet censorship. It will be explored how mechanisms of censorship are becoming increasingly indirect, alongside taking a look at regulations and codes and the news monopoly of the Chinese state and its agencies, like Xinhua. The second part of the thesis will examine user’s reactions to internet censorship, how they adapt to it, and if they circumvent technical barriers, or if they are aware of the existence of internet censorship. Special attention will be paid to self-censorship and self-seduction, by taking a look at online behaviour. To better put into perspective the topic of internet censorship I will use the concept of Panopticism, mediated by Michel Foucault, as well as media theories by Chomsky and Herman. The paper is based on articles and research papers, surveys, as well as online articles and papers. Online articles are used throughout the paper because of their timeliness and availability, as the latest changes in China’s internet censorship cannot be found in traditional papers and articles. KW - Zensur KW - China KW - Internet KW - Benutzerverhalten KW - China KW - Internet KW - Censorship Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34445 ER - TY - THES A1 - Trausch, Tim T1 - Maskulinität, Körperlichkeit und Gewalt im Kino Hongkongs am Beispiel der Regisseure Chang Cheh und John Woo N2 - Ziel dieser Arbeit ist es, die eng miteinander verknüpften und im Kino Hongkongs (Xianggang) offenbar eine prominente Position einnehmenden Motive Maskulinität, Körperlichkeit und Gewalt, sowie die Bereiche in denen jene zum Ausdruck kommen, nämlich Sexualität, Umgang mit Femininität, Wertanschauungen, Brüderlichkeit, Loyalität und Heldentod, am Beispiel der Regisseure Chang Cheh (Zhang Che 1923-2002) und John Woo (Wu Yusen *1946), zu untersuchen. Der gewählte Betrachtungszeitraum entspricht dabei jeweils der kommerziellen und artistischen Blütezeit beider Regisseure. Einst von weiblichen Stars dominiert, ist das ‚Hollywood des Ostens’ heute längst synonym mit kung fu (gong fu) und Action, jenen Genres, in denen sich Maskulinität am deutlichsten manifestiert. Maskulinität, „ein Thema, eine Ideologie und industrielle Struktur, die den Hongkong-Film so viele Jahre beherrscht hat“, bildet den Knotenpunkt, der die Motive Körperlichkeit und Gewalt, sowie die behandelten Unterkategorien verbindet. Zurückzuführen ist diese Transformation auf das von Chang Cheh propagierte, Männlichkeit, respektive Machismus betonende, yanggang-Konzept, welches dieser bereits mit dem 1966 entstandenen Tiger Boy (Huxia jianchou), im folgenden Jahr jedoch in jeder Hinsicht wesentlich erfolgreicher mit One-armed Swordsman (Dubi dao 1967) dem Publikum präsentierte, jenem Film, der beinahe im Alleingang das wuxia-Genre revolutionieren sollte. Dieses Werk läutete seine hier im Fokus stehende Hochphase ein, die bis in die späten 70er Jahre anhielt, und ermöglichte ihm den Aufstieg zum populärsten Filmemacher des zu jener Zeit marktführenden Shaw Brothers Studios (Shaoshi xiongdi), welches zum Aushängeschild des von ihm (mit-)begründeten ‚neuen Martial-Arts-Films’ (xin wuxia pian) wurde. In seiner mehr als 50 Jahre umfassenden Karriere, führte er bei annähernd 100 Filmen Regie, davon etwa 80% Martial-Arts-Filme mit stets männlichen Hauptrollen. Sein Schaffen führte zum Aufstieg des maskulinen Helden, charakterisiert durch ein Leben als gesellschaftlicher Außenseiter in der Welt des jianghu, ausgeprägte körperliche Fähigkeiten, ihm eigene Wertanschauungen, Individualismus bei gleichzeitiger Loyalität zu seinen männlichen Kameraden, die ihm stets wichtiger sind als Frauen, eine ausgeprägte Todesverachtung und keine Scheu vor Gewaltanwendung, um sich oder andere zu verteidigen. Im Falle von John Woo, Bewunderer und ehemaliger Regie-Assistent Chang Chehs, umspannt der in Betracht genommene Zeitraum die Jahre von 1986, als sein Kassenschlager A Better Tomorrow (Yingxiong bense) die Kinocharts eroberte, der das Genre des Heldenfilms (yingxiong pian) startete, bis hin zu seinem letzten Hongkong-Film 1992, bevor er in die USA auswanderte. Anhand von Beispielen soll erläutert werden, wie die genannten Motive dargestellt werden und welcher Grad an Kontinuität sich finden lässt in dem Werk zweier Filmschaffender, deren Hochphasen nicht beliebige 20 Jahre trennen, sondern 20 Jahre, welche Zeuge der wohl größten Veränderung in der Jugendkultur, Identität und Selbstwahrnehmung Hongkongs, des Aufstiegs der filmischen ‚New Wave‘, der Wiederkehr der kantonesischen Sprache in den Spielfilm, sowie des Beschlusses der Rückgabe der damals britischen Kronkolonie an die Volksrepublik China (Zhonghua renmin gongheguo) wurden. Falls eine solche Kontinuität existiert, wie erklärt sich diese und welche Gegenströmungen lassen sich eventuell finden? Des Weiteren soll die Arbeit einen kritischen Beitrag leisten zur bisher wenig ausgeprägten Diskussion um die Wahrnehmung des Hongkong-Kinos im Westen. Hierin werden insbesondere die Bereiche Filmgewalt, politische Allegorie und Maskulinität im Hinblick auf Sexualität angesprochen. Mittels einer Kombination aus der Gegenüberstellung von chinesisch-, mit deutsch- und englischsprachigen Quellen, der Verwertung von Stimmen aus der Filmindustrie, eines Blickes auf das globale Kino jener Zeit, sowie kulturellen Beobachtungen, wird der Versuch unternommen, populäre Vorurteile und Fehlinterpretationen in der westlichen Rezeption aufzudecken und zu widerlegen. KW - Hongkong KW - Männlichkeitskult KW - Männlichkeit KW - Gewalt KW - Film KW - Hong Kong KW - cinema KW - violence KW - masculinity Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34454 ER - TY - INPR A1 - Dandekar, Thomas T1 - Why are nature´s constants so fine-tuned? The case for an escalating complex universe N2 - Why is our universe so fine-tuned? In this preprint we discuss that this is not a strange accident but that fine-tuned universes can be considered to be exceedingly large if one counts the number of observable different states (i.e. one aspect of the more general preprint http://www.opus-bayern.de/uni-wuerzburg/volltexte/2009/3353/). Looking at parameter variation for the same set of physical laws simple and complex processes (including life) and worlds in a multiverse are compared in simple examples. Next the anthropocentric principle is extended as many conditions which are generally interpreted anthropocentric only ensure a large space of different system states. In particular, the observed over-tuning beyond the level for our existence is explainable by these system considerations. More formally, the state space for different systems becomes measurable and comparable looking at their output behaviour. We show that highly interacting processes are more complex then Chaitin complexity, the latter denotes processes not compressible by shorter descriptions (Kolomogorov complexity). The complexity considerations help to better study and compare different processes (programs, living cells, environments and worlds) including dynamic behaviour and can be used for model selection in theoretical physics. Moreover, the large size (in terms of different states) of a world allowing complex processes including life can in a model calculation be determined applying discrete histories from quantum spin-loop theory. Nevertheless there remains a lot to be done - hopefully the preprint stimulates further efforts in this area. N2 - Dieses Preprint vertieft einen Aspekt des preprints http://www.opus-bayern.de/uni-wuerzburg/volltexte/2009/3353/, nämlich die Balance zwischen den Konstanten für unsere Naturgesetze. Die Frage nach einer solchen Balance entsteht nur, wenn man sich ein Multiversum mit vielen Alternativen Universen mit anderen Gewichten für die Naturkonstanten vorstellt und dann feststellt, dass diese gerade in unserem Universum optimal für Leben und überhaupt für komplexe, selbst organisierende Strukturen eingestellt sind (sogenanntes fine-tuning). Dies wird häufig mit dem anthropozentrischen Prinzip erklärt. Dies erklärt aber beispielsweise nicht, warum denn dieses fine-tuning noch deutlich feiner und genauer eingestellt ist, als für die Existenz eines Beobachters nötig ist. Wir zeigen dagegen, dass unser Universum besonders komplex ist und einen sehr großen Zustandsraum hat und Bedingungen, die eine hohe Komplexität erlauben, auch einen Beobachter und komplexe Prozesse wie Leben ermöglichen. Allgemein nimmt ein besonders komplexer Zustandsraum den Löwenanteil aller Alternativen ein. Unsere Komplexitätsbetrachtung kann auf verschiedenste Prozesse (Welten, Umwelten, lebende Zellen, Computerprogramme) angewandt werden, hilft bei der Modellauswahl in der theoretischen Physik (Beispiele werden gezeigt) und kann auch direkt ausgerechnet werden, dies wird für eine Modellrechnung zur Quantenschleifentheorie durchgeführt. Dennoch bleibt hier noch viel weitere Arbeit zu leisten, das Preprint kann hier nur einen Anstoß liefern. KW - Natur KW - Naturgesetz KW - Beobachter KW - Kolmogorov-Komplexität KW - Berechnungskomplexität KW - Fundamentalkonstante KW - Nature constants KW - complexity KW - observer KW - fine-tuning KW - multiverse Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34488 ER - TY - THES A1 - Nickel, Florian T1 - UCP2 und DIPP2alpha als differentiell exprimierte Kandidatengene in einem murinen Modell der Herzinsuffizienz T1 - UCP2 and DIPP2a: two candidate genes in a murine heart failure model N2 - Die Herzinsuffizienz ist eine der führenden Todesursachen weltweit. Eine auf die neurohumorale Aktivierung zugeschnittene Therapie mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-Rezeptorantagonisten, Betablockern, Aldosteronantagonisten und Diuretika verbessert zwar die Symptomatik und Prognose. Letztere ist bei Diagnosestellung jedoch immer noch schlechter als die vieler maligner Erkrankungen einzuschätzen. Ziel ist daher die Entwicklung von Medikamenten, die den Krankheitsverlauf des Syndroms Herzinsuffizienz aufhalten bzw. umkehren. Ein Ansatz ist dabei die Analyse sogenannter Kandidatengene, die im kranken Herzen differentiell exprimiert werden und potentiell medikamentös beeinflussbar sind. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden zwei solcher Kandidatengene charakterisiert. Mäuse mit kardialer Überexpression b1-adrenerger Rezeptoren entwickeln eine Herzinsuffizienz mit kardialer Hypertrophie und Fibrose. In Gen Arrays mit 21000 Maus-ESTs zeigten sich unter anderem die Gene des Uncoupling Protein 2 (UCP2) und der Diphosphoinositol-Polyphosphat-Phosphohydrolase 2 alpha (DIPP2a) aktiviert. Diese Befunde wurden zunächst mittels RNase Protection Assay und RT-PCR bestätigt. Auch andere murine Herzinsuffizienzmodelle wurden untersucht. So ließ sich ebenfalls im druckinduzierten Herzinsuffizienzmodell nach artifizieller Aortenstenose sowie im b2-AR überexprimierenden Herzen eine erhöhte Konzentration von UCP2- und DIPP2a-mRNA messen. Um zu prüfen, ob diese differentielle mRNA-Expression deletäre oder protektive Effekte vermittelt, wurden jeweils transgene Mauslinien mit herzspezifischer Überexpression von UCP2 und DIPP2a generiert. Die Linie UCP2-TG1 mit hoher Überexpression sowie ein Gründer-Tier der UCP2-transgenen Mäuse entwickelten eine Herzinsuffizienz mit vergrößertem Herzen, linksventrikulärem Pumpversagen, interstitieller Fibrose und typischen Veränderungen der molekularen Marker ANF und SERCA. Zudem fanden sich dilatierte Vorhöfe sowie eine bradykarde Herzrhythmusstörung. UCP2 ist ein Entkoppler der oxidativen Phosphorylierung im Mitochondrium. Im energieintensiven Stoffwechsel des Myokards könnte eine durch UCP2 reduzierte ATP-Synthese zu den genannten Veränderungen führen. Für UCP2 wurden auch protektive Eigenschaften durch das Abfangen freier Radikale beschrieben. Die Linie UCP2-TG3 mit niedrigerem Überexpressionsniveau und ohne kardialen Phänotyp wurde deshalb einem Aortic banding unterzogen, wo sich in der Überlebenskurve kein protektiver oder deletärer Effekt einer moderat vermehrten Entkopplung im Vergleich zum Wildtyp zeigte. In drei unabhängigen Linien transgener Mäuse mit herzspezifischer Überexpression von DIPP2a ließ sich morphometrisch eine kardiale Hypertrophie nachweisen. Die Linie DIPP2a-TG9 mit dem höchsten Überexpressionsniveau zeigte zudem eine kardiale Fibrose sowie unter Dobutamin eine verminderte kardiale Kontraktilitätsreserve im Vergleich zum Wildtypen. DIPP-Proteine hydrolysieren Inositolphosphate und Nukleosiddiphosphate und greifen so in zentrale Stoffwechselvorgänge ein, die im einzelnen noch nicht geklärt sind. Es konnte hier im Mausmodell gezeigt werden, dass UCP2 und DIPP2a zwei für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz relevante Zielproteine darstellen. Geplant ist die weitere Aufklärung der beteiligten Mechanismen, um diese letztlich auch therapeutisch beeinflussen zu können. N2 - The expression of uncoupling protein 2 (UCP2) and diphosphoinositol polyphosphate phosphohydrolase 2 alpha (DIPP2a) was shown to be upregulated in a murine model of chronic heart failure overexpressing beta1-adrenergic receptors and in other heart failure models. These candidate genes could play a protective or detrimental role in the development of chronic cardiac insufficiency. To test this hypothesis mice overexpressing UCP2 and DIPP2a, respectively, were generated. UCP2-transgenes with high expression level developed a chronic heart failure with interstitial fibrosis, cardiac hypertrophy and altered molecular markers of heart failure. They showed dysplastic atria and a bradyarrhythmia. DIPP2a-transgens with high expression level showed minor fibrotic changes in the myocardium in advanced age. Cardiac reserve was reduced as well. UCP2 and DIPP2a are two candidate genes which might be involved in the development of chronic heart failure. KW - UCP2-Protein KW - DIPP2a-Protein KW - Kandidatengene KW - Herzinsuffizienz KW - UCP2 KW - DIPP2a KW - heart failure Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34502 ER - TY - THES A1 - Wess, Christian T1 - Wertigkeit der simultanen intraoperativen Ableitung von subduralem EEG und SSEP während vaskulärer neurochirurgischer Operationen T1 - Value of simultaneous measurement of subdural EEG and SSEP during vascular neurosurgical procedures N2 - Einleitung: SSEP sind etabliert, um Patienten intraoperativ zu überwachen, wenn sie sich Operationen im zerebrovaskulären System unterziehen. Das EEG ist eine weitere Methode zur neurophysiologischen Überwachung. In dieser Studie wurde die Wertigkeit des simultanen Ableitens von SSEP und EEG Signalen untersucht. Methode: Dreizehn Patienten (7 Frauen, 6 Männer, mittleres Alter 53.5 Jahre), welche sich dem Clipping eines intrakraniellen Aneurysma unterzogen, wurden eingeschlossen. Die SSEP Latenz 1 (Lat1), Latenz 2 (Lat2) und Amplitude (Amp) wurden kontinuierlich gemessen. Verminderung der Amplitude > 50% oder Verlängerungen der Latenzen > 10% gegenüber den Ausgangswerten wurden als signifikante Ereignisse bewertet. Das EEG wurde mittels einer subduralen Grid-Elektrode gemessen. Alpha % (Al%), Alpha-Delta-Ratio (ADR) und Total Power (TP) wurden ausgewertet. Resultate: Circa 9000 Einzelwerte wurden analysiert. Statistisch signifikante Korrelationen traten zwischen Al% und Amp (K=0.5) auf. Dabei zeigten sich die Veränderungen im EEG (Al%) 6 Minuten vor Ereignissen im SSEP (Amp). Statistisch signifikante Korrelationen traten ebenfalls zwischen Al% und Amp-Ereignissen (K=-0.4) auf. In 6/7 Patienten traten die Al%-Änderungen 7 Minuten vor den Amp-Änderungen auf. Noch stärkere Beziehungen ergaben sich zwischen Lat2 und allen EEG Modalitäten, jedoch reichte die Gesamtzahl der Datenpunkte nicht aus, um statistische Signifikanzen herzuleiten. Schlussfolgerung: Dies ist die erste Beschreibung von signifikanten Beziehungen zwischen quantitativem SSEP und EEG während zerebrovaskulären Operationen. Das quantitative EEG hat das Potenzial, frühe ischämische Ereignisse eher zu detektieren als dies mit SSEP möglich ist. N2 - Introduction: SSEP is established for monitoring patients undergoing cerebrovascular procedures. EEG is another means of neurophysiologic monitoring. The value of a simultaneous SSEP and EEG monitoring was investigated. Methods: Thirteen patients (7 women, 6 men; mean 53.5 years) undergoing cerebral aneurysm clipping were included. SSEP Latency 1 (Lat1), Latency 2 (Lat 2) and Amplitude (Amp) were measured. An Amp decrease >50% or prolongation of Lat >10% were considered significant events. Subdural grid electrodes were utilized to measure EEG. Alpha% (Al%), Alpha-Delta Ratio (ADR) and Total Power (TP) were computed. Results: Approximately 9000 values were analyzed. Statistically significant correlations occurred between Al% and Amp (K=-0.5). EEG (Al%) changes occurred 6 minutes prior to SSEP (Amp) changes. Statistically significant correlations between Al% and Amp events (K0-0.4) occurred, with Al% values changing 7 minutes prior to Amp values in 6/7 patients. A stronger relationship was found between Lat 2 and EEG modalities, but there were not enough data points to achieve statistical significance. Conclusion: This is the first description of significant relationships between quantitative SSEP and EEG during cerebrovascular surgery. Quantitative EEG has the potential to detect early ischemic events prior to SSEP. KW - intraoperatives Monitoring KW - IOM KW - EEG KW - SSEP KW - frühe ischämische Ereignisse KW - Detektion KW - cerebrovaskuläre Chirurgie KW - cerebrovascular surgery KW - ischemic events KW - early detection KW - intraoperative monitoring KW - IOM Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34855 ER - TY - THES A1 - Ewers, Alexander T1 - Ergebnisse der Schultereckgelenksrekonstruktion : Vergleich zeitnaher und verzögerter operativer Versorgung von Grad III-V Schultereckgelenkssprengungen T1 - Acromioclavicular dislocation Rockwood III–V : results of earlyversus delayed surgical treatment N2 - Diese Arbeit vergleicht zeitnah und zeitlich verzögert versorgte Sprengungen des Akromioklavikulargelenkes nach traumatischer Verletztung. Die Ergebnisse zeigen einen signifikanten Vorteil einer zeitnahen Operation hinsichtlich Constant Score, Anzahl der Komplikationen und Zufriedenheit des Patienten. N2 - In this retrospective study the results of early ACJ reconstructions immediately after trauma were compared with the results of delayed reconstructions in patients who first got conservative treatment and failed after some time. A comparison of the overall results revealed a statistically significant better outcome in the early repair group, regarding the Constant Score, the degree of acromioclavicularjoint-reduction, numbers of complications and patients satisfaction. KW - Akromioklavikulargelenk KW - Trauma KW - Weaver-Dunn KW - Weaver-Dunn Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34498 ER - TY - THES A1 - Füller, Jochen T1 - Analysis of the binding properties of the kinase C-RAF to mitochondria and characterization of its effects on the cellular and molecular level T1 - Untersuchung der Bindungseigenschaften der Kinase C-RAF an Mitochondrien und Charakterisierung der Effekte auf zellulärer und molekulare Ebene N2 - The proteins of the RAF family (A-RAF, B-RAF, and C-RAF) are serine/threonine-kinases that play important roles in development, mature cell regulation and cancer. Although it is widely held that their localization on membranes is an important aspect of their function, there are few data addressing this aspect of their mode of action. Here, we report that each member of the RAF family exhibits a specific distribution at the level of cellular membranes, and that C-RAF is the only isoform that directly targets mitochondria. We find that the RAF kinases exhibit intrinsic differences in terms of mitochondrial affinity, and that C-RAF is the only isoform that binds this organelle efficiently. This affinity is conferred by the C-RAF amino-terminal domain, and does not depend on the presence of RAS GTPases on the surface of mitochondria. Furthermore, we analyze the consequences of C-RAF activation on the cellular and molecular level. C-RAF activation on mitochondria dramatically changes their morphology and their subcellular distribution. On the molecular level, we examine the role of C-RAF in the regulation of the pro-apoptotic Bcl-2 family member BAD. This protein exhibits the original mode of regulation by phosphorylation. Although several reports addressed the regulation of BAD by C-RAF, the exact mode of action as well as the consequences of C-RAF activation on BAD are still not completely understood. We show that the inducible activation of C-RAF promotes the rapid phosphorylation of BAD on Serine-112 (Ser-75 in the human protein), through a cascade involving the kinases MEK and RSK. Our findings reveal a new aspect of the regulation of BAD protein and its control by the RAF pathway: we find that C-RAF activation promotes BAD poly-ubiquitylation in a phosphorylation-dependent fashion, and increases the turn-over of this protein through proteasomal degradation. N2 - Die Proteine der RAF-Familie (A-RAF, B-RAF, C-RAF) sind Serin/Threonin-Kinasen, die eine wichtige Rolle in der Entwicklung, in der Zellregulation und in Krebs spielen. Obwohl es weitgehend anerkannt ist, dass die Lokalisation an Membranen ein wichtiger Aspekt ihrer Funktion ist, gibt es nur wenige Daten, die diesen Punkt ihrer Wirkungsweise beschreiben. Wir zeigen hier, dass jedes Mitglied der RAF-Familie eine spezifische Verteilung an zellulären Membranen besitzt, und dass C-RAF die einzige Isoform ist, die direkt an Mitochondrien bindet. Weiterhin zeigen wir, dass RAF-Kinasen intrinsische Unterschiede in ihrer mitochondrialen Affinität aufweisen, wobei C-RAF die einzige Isoform ist, die an dieses Organell effizient bindet. Diese Affinität wird von der amino-terminalen Domäne von C-RAF vermittelt und ist unabhängig vom Vorkommen der RAS-GTPasen auf der Oberfläche von Mitochondrien. Des Weiteren haben wir die Konsequenzen der Aktivierung von C-RAF auf zellulärer als auch auf molekularer Ebene untersucht. C-RAF Aktivierung an Mitochondrien hat drastische Änderungen in deren Morphologie und subzellulärer Verteilung zur Folge. Auf molekularer Ebene haben wir die Rolle von C-RAF in der Regulation des pro-apoptotischen Bcl-2 Familien Proteins BAD untersucht. Dieses Protein wird über Phosphorylierung reguliert. Obwohl eine Vielzahl von Arbeiten die Regulation von BAD durch C-RAF untersuchten, sind die exakte Wirkungsweise wie auch die Konsequenzen der C-RAF Aktivierung im Hinblick auf BAD immer noch unklar. Wir zeigen, dass die induzierbare Aktivierung von C-RAF die rapide Phosphorylierung von BAD an Serin 112 (Serin 75 im humanen Protein) zur Folge hat. Dieser Prozess wird durch eine Kaskade vermittelt, welche die Kinasen MEK und RSK einbezieht. Des Weiteren decken unsere Ergebnisse einen neuen Aspekt der Regulation des BAD Proteins auf und dessen Kontrolle durch den RAF-Signalweg: Wir zeigen, dass die Aktivierung von C-RAF die phosphorylierungs-abhängige Poly-ubiquitylierung von BAD zur Folge hat. Weiterhin beschleunigt die Aktivierung von C-RAF den Umsatz des BAD Proteins durch proteasomalen Abbau. KW - Apoptosis KW - Raf-Kinasen KW - Mitochondrium KW - BAD KW - BCL-2 Familie KW - BAD KW - BCL-2 family Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35096 ER - TY - THES A1 - Dittmar, Sandra T1 - Masernvirus-induzierte Blockade der transendothelialen Migration von Leukozyten und infektionsvermittelte Virusausbreitung durch Endothelzellschichten T1 - Measles virus-Induced Block of Transendothelial Migration of T Lymphocytes and Infection-Mediated virus Spread across Endothelial Cell Barriers N2 - Neben dem bekannten Tropismus des Masernvirus für CD150-positive aktivierte Zellen des Immunsystems, spielt der Endothelzelltropismus für die akute Masernviruserkrankung einschließlich ihren nachfolgenden Komplikationen eine wichtige pathogene Rolle. Die Infektion der Endothelzellen steht in Zusammenhang mit dem Auftreten des MV-Exanthems. Es ist auch möglich, dass die „Akute Enzephalitits“ und der Viruseintritt ins zentrale Nervensystem wie im Falle der subakuten sklerosierenden Panenzephalitis (SSPE) durch Endothelzellinfektion vermittelt wird. Ziel der Arbeit war herauszufinden, wie und ob das MV Endothelzellbarrieren überwinden kann mittels Transport infizierter Leukozyten oder durch Infektion von EZs mit basolateraler Virusfreisetzung. Es wurde untersucht, ob die Fähigkeit von primären humanen T- Zellen durch polarisierte Zellschichten von „human brain microvascular endothelial cells“ (HBMECs) zu wandern durch die Infektion beeinflusst wird. Die Fähigkeit von infizierten Lymphozyten durch die Poren der Filter zu wandern war teilweise beeinträchtigt, jedoch war das Ergebnis statistisch nicht signifikant. Im Gegensatz dazu war die Fähigkeit der Zellen durch Endothelzellbarrieren zu wandern drastisch reduziert. Nach Infektion adhärierten die Leukozyten stärker auf den Endothelzellen. Bei dieser Adhäsion von PBMCs an Endothelzellen kam es trotz Infektion zur Ausbildung von sogenannten „transmigratory cups“ oder docking- Strukturen. Dieser enge Zell-Zell-Kontakt hatte zur Folge, dass die MV-Infektion vom Lymphozyten auf die Endothelzelle übertragen wurde. Die MV-Hüllproteine wurden auf der apikalen und basolateralen Seite infizierter Endothelzellen exprimiert wie anhand von Aufnahmen mit dem konfokalen Mikroskop am Beispiel des H-Proteins gezeigt werden konnte. Titrationen ergaben, dass das Virus auf beiden Seiten der Zellen freigesetzt wurde. Desweiteren wurde bestätigt, dass auch für polarisierte Endothelzellen die auf Tyrosin basierenden Transportsignale verantwortlich sind für die basolaterale Virusfreisetzung. Die Daten unterstützen die Hypothese, dass das Virus mit Hilfe der Infektion und der bipolaren Virusfreisetzung über Endothelzellbarrieren N2 - In addition to the known tropism of measles virus (MV) for CD150-positive activated cells of the immune system, its endothelial cell tropism plays an important pathogenic role during acute measles and the following complications. The infection of endothelial cells is associated with the rash. It is also possible that endothelial infection mediates the acute encephalitis and viral entry in the central nervous system in cases of subacute sclerosing panencephalitis (SSPE). The aim of this investigation was to find out, how and if at all MV is able to overcome endothelial barriers via transport of infected leukocytes or infection of endothelial cells with basolateral virus release. We analysed if the capacity of primary human T cells to transmigrate through “human brain microvascular endothelial cells” (HBMECs) is influenced by the infection. The capacity of infected lymphocytes to migrated through filter pores was partially reduced but the results were statistacally not significant. In contrast the capacity to migrate through endothelial barriers was drastically reduced. The attachment of PBMCs to the endothelial monolayer was increased once the cells were infected. During this attachment normal so called “transmigratory cups” or docking-structures were formed, although the leukocytes were infected. As a consequence of this close cell-cell-contact the MV-infection was transferred to the endothelial cells. The MV envelope proteins were expressed on the apical and basolateral side as could be shown on pictures taken with the confocal microscope. Titrations showed that the virus was released on both sides of the cells. Moreover it could be demonstrated, that tyrosine-based sorting signals were responsible for basolateral virus release from polarized endothelial cells. These data support the hypothesis, that the virus can cross endothelial barriers by infection of the endothelium and by bipolar virus release. KW - Masernvirus KW - Encephalitis KW - Blut-Hirn-Schranke KW - Integrine KW - Lymphozyt KW - Zelladhäsion KW - measles virus KW - Encephalitis KW - Blood Brain Barrier KW - Integrine KW - Lymphocytes KW - cell adhesion Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35050 ER - TY - THES A1 - Dunkel, Marcel T1 - Untersuchungen zur Translokation und Funktion von Tandem-Poren Kaliumkanälen der TPK-Familie aus Arabidopsis thaliana T1 - Targeting and function of Arabidopsis thaliana tandem pore potassium channels belonging to the TPK family N2 - • Die Modellpflanze der Pflanzenphysiologen, Arabidopsis thaliana, besitzt mindestens 15 verschiedene kaliumselektive Kanäle, von denen 5 der Strukturklasse der Tandemporen-Kaliumkanäle angehören und daher TPK-Kanäle genannt werden. • Tandemporenkanäle findet man nur bei eukaryontischen Organismen. Die pflanzlichen Tandemporen Kaliumkanäle haben einen gemeinsamen phylogenetischen Ursprung und unterscheiden sich von den Tierischen und denen der Pilze und Einzeller. Die pflanzlichen TPK-Kanäle lassen sich wiederum in die TPK1-Unterfamilie und die TPK2-Unterfamilie unterteilen. Die weitere Evolution der TPK2-Unterfamilie von A. thaliana, TPK2, TPK3, TPK4 und TPK5, lässt sich eindeutig auf bestimmte Duplikationsereignisse im Genom von A. thaliana und dessen Ahnen zurückführen. Auch der Ein-Poren Kaliumkanal KCO3 geht sehr wahrscheinlich auf die Duplikation des TPK2 und einer anschließenden Deletion und nicht auf einen der prokaryontischen Ein-Poren-Kaliumkanal-Prototypen zurück. • Vier der A. thaliana TPK-Kanäle (TPK1, 2, 3 und 5) lokalisieren in der Vakuolenmembran, während einer, TPK4, zum großen Teil im ER, aber auch in der Plasmamembran zu finden ist. Die Translokation des TPK1 folgt dem sekretorischen Pfad vom ER, durch den Golgi und möglichen intermediären Kompartimenten hin zur Membran der lytischen Vakuole. Von entscheidender Bedeutung ist dabei der zytoplasmatische Carboxy-Terminus (CT) des TPK1. Deletionsmutanten des TPK1 CT zeigen, dass die Translokation mindestens zwei Sortierungsschritten, am Ausgang des ER und des Golgi, unterliegt. Fehlt der CT komplett bleibt der Kanal im ER. Die Sortierungssignale des TPK1 CT konnten auf die EF-Hand Domäne I eingegrenzt werden. Anschließende Punktmutationen in diesem Bereich konnten zeigen, dass TPK1 in der eigentlich für die Ca2+ Bindung zuständigen Domäne ein di-azidisches ER-Export Motiv bestehend aus Asparaginsäure, Leucin und Glutaminsäure enthält. Andere Arbeiten legen nahe, dass der Mechanismus des ER-exports von TPK1 auf der Interaktion mit COPII Vesikelhüllproteinen beruht; TPK1 also in Vesikel sortiert wird, die sich am ER abschnüren und mit dem cis-Golgi fusionieren. Der Vergleich mit anderen pflanzlichen TPK Kanälen lässt vermuten, dass TPK1 Orthologe, nicht aber die A. thaliana Homologen ein di-azidisches ER-Exportmotiv besitzen. Die Translokation des TPK3 erwies sich dementsprechend als unabhängig von dessen CT. Weitere Experimente schließen außerdem eine Beteiligung der 14-3-3 Bindung an der Translokation aus. • TPK4 ist der einzige TPK der heterolog in Xenopus Oozyten funktionell exprimiert werden kann. Wie Mutationen an einem essentiellen Aspartat (Asp86, Asp200) in der Pore zeigten, sind beide tandem repetierten Porendomänen einer Kanaluntereinheiten an der Porenbildung beteiligt. Somit formt sich TPK4 ähnlich wie die tierischen TPK-Kanäle voraussichtlich aus zwei Untereinheiten. Ein Austausch der zweiten Porendomäne von TPK4 konnte zeigen, dass TPK2, TPK3 und TPK5, mit ihrer zweiten Porendomäne und TPK4 mit seiner ersten Porendomäne den TPK4 zu einem funktionellen Kaliumkanal komplementieren können. Da keine der TPK4 Eigenschaften, außer geringfügig die relative Permeabilität für Rb+, verändert wurde, kann man absehen, dass die homologen TPK2, TPK3 und TPK5 als instantan aktivierte, spannungsunabhängige Kaliumkanäle der Vakuolenmembran fungieren. Dazu kommt wahrscheinlich ähnlich wie bei TPK1 ein 14-3-3 und Ca2+ abhängiges Öffnen und Schließen. • Weiterführende elektrophysiologische Untersuchungen am TPK4 zeigten eine Beteiligung einer transmembranen Asparaginsäure (Asp110) an der Kaliumpermeation und der schwachen Einwärtsgleichrichtung. Der Aspartatrest ist in die wassergefüllte Aussparung der zytoplasmatischen Porenhälfte orientiert. Damit kann er über ionische Wechselwirkungen sowohl Kalium in der Pore konzentrieren als auch potentielle Kanalblocker wie Mg2+ oder Polyamine binden. Die Konservierung des Aspartats unter anderem bei TPK2, TPK3 und TPK5 deutet daraufhin, dass auch die vakuolären TPK-Kanäle eine Einwärtsgleichrichtung vermitteln, die auf einem spannungsabhängigen Block von zytoplasmatischer Seite basiert. • Im Gegensatz zum zytoplasmatischen Block ist das Schließen des TPK4 durch zytoplasmatische Ansäuerung spannungsunabhängig und ist daher von einer Protonierungsreaktion abhängig. Über zahlreiche Deletionen und Chimären des TPK4 wurde der Bereich, in dem sich pH-Sensor und pH-Tor befinden, auf den Bereich zwischen transmembranen und zytoplasmatischen Domänen eingegrenzt. Darüber hinaus fungieren Histidine nicht als pH-Sensor. N2 - • The model plant Arabidopsis harbours 15 genes encoding potassium selective channels. Five of them belong to the structural class of tandem-pore K+ channels and are therefore called TPK channels. • Blast searches revealed the occurrence of TPK channels in many eucaryots, but not in procaryots. Plant TPK channels cluster in a phylogenetic analysis and branch into a TPK1- and a TPK2-subfamily. The evolution Arabidopsis TPK2-subfamily members (TPK2, TPK3, TPK4, and TPK5) can be attributed to distinct large-scale duplication events in ancestral genomes. Further more phylogenetic analysis showed the relatedness of the one-pore potassium channel KCO3 to TPK2. • The trafficking of the four vacuolar membrane intrinsic TPK channels (TPK1, TPK2, TPK3, and TPK5) utilizes the secretory path, from the endoplasmic reticulum (ER), via Golgi apparatus and maybe intermediate compartments to the lytic vacuole. The carboxy terminus (CT) of TPK1 was critically involved in both ER and Golgi sorting steps. The minimal requirement for vacuolar localisation was the proximal CT up to the Ca2+-binding EF-hand I. Due to mutational analyses one of several di-acidic motifs consisting of aspartate, leucin, and glutamate (aa 296-298) could be identified as the essential ER-export motif. By this TPK1 likely interacts with the coat of COPII vesicles, which adopt the ER to Golgi transport. Like TPK1 the orthologs of the TPK1-subfamily, but not the Arabidopsis homologs, exhibit the same di-acidic motif. In agreement vacuolar trafficking of TPK3 was independent of its CT. • TPK4 is the solely plasma membrane integral AtTPK channel and thus its currents can be recorded at the plasma membrane of Xenopus leavis oocytes. Mutation of in plant TPK channels perfectly conserved pore aspartates (D86N; D200N) knock-out TPK4 channel function and suggest a dimeric assembly similar to that of animal tandem-pore channels. Employing TPK4 as matrix for the expression of the pore domains of the vacuolar TPKs in Xenopus oocytes, I could show the capability of TPK2, TPK3 and TPK5 to complement TPK4. Therefore these channels probably form instantaneous, voltage-independent and potassium selective channels in the vacuolar membrane. Existence of one 14-3-3 binding motif each and one EF-hand (except TPK5) implicates Ca2+ and 14-3-3 dependent activation of those channels like seen for TPK1. • Further combination of structural, mutational and electrophysiological analyses led to the identification of another pore aspartat (Asp 110) essential for the potassium permeation and responsible for the inward rectification. The charged side chain of this Asp 110 faces the water cavity and thus could concentrate and coordinate potassium in the pore as well as interact with cationic blockers like e.g. Mg2+ or polyamine. Again, conservation among the Arabidopsis TPK2-subfamily members suggests that the vacuolar TPKs (except TPK1) are regulated by cytoplasmic blockers and exhibit weak inward rectifiying properties, too. • In contrast to inward rectification current reduction due to cytoplasmic acidification is voltage-independent and thus likely protonation dependent. Due to chimera and deletion mutants of TPK4 the possible sites of the pH-Sensor as well as the gate could be narrowed down to a few residues in the transition zone of transmembrane and cytoplasmic domains, but the essential residues remain elusive. KW - Vakuole KW - Translokation KW - Endoplasmatisches Retikulum KW - Kaliumkanal KW - TPK KW - KCO KW - ER-Export KW - diazidisches Motiv KW - DEVC KW - particle bombardment KW - double electrode voltage clamp KW - targeting Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34743 ER - TY - THES A1 - Köhler, Stefan T1 - Ophthalmologische und radiologische Hirndruckzeichen bei der isolierten Sagittalnahtsynostose T1 - Ophthalmological and radiological signs of elevated intracranial pressure in isolated sagittal synostosis N2 - Bei der häufigsten Form prämaturer Kraniosynostosen, der isolierten Sagittalnahtsynostose, wird das Gesundheitsrisiko durch intrakranielle Drucksteigerung als sehr gering eingeschätzt. Ziel der vorliegenden Studie war es, an einem größeren Kollektiv das individuelle Risiko einer Hirndrucksteigerung durch mangelhaftes Schädelwachstum (=Kraniostenose) zu bestimmen. Der erhöhte Druck wurde dabei identifiziert durch Stauungspapillen oder durch direkte Messung. In einer Längsschnittstudie wurden Augenhintergrundsbefunde von 200 Patienten ausgewertet, die der Würzburger kraniofazialen Arbeitsgruppe mit der klinischen Diagnose „isolierte Sagittalnahtsynostose“ vorgestellt worden waren. Die bei acht Patienten durchgeführten direkten Druckmessungen wurden ebenfalls ausgewertet. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten wurden mindestens einmal in zwei Jahren, in 76% der Fälle entsprechend einer vorgegebenen Empfehlung zweimal jährlich ophthalmoskopisch untersucht. Zum Zeitpunkt der ersten Untersuchung waren die Kinder durchschnittlich 14 Monate, bei der letzten Untersuchung durchschnittlich sieben Jahre alt. Die Beobachtungsdauer lag zwischen 19 Monaten und 18 Jahren. Während der Beobachtungszeit entwickelten zehn Patienten eine sichere Hirndrucksteigerung nach der genannten Definition, drei von 71 nicht operierten Patienten und sieben von 129 operativ behandelten Kindern. Daraus errechnete sich ein kumulatives individuelles Risiko von knapp sechs Prozent im Spontanverlauf und knapp sieben Prozent nach vorangegangener Operation. Diese Zahlen waren aber durch diagnostische Irrtümer beeinflusst. Denn bei sechs der 200 Patienten musste die Diagnose im Verlauf zugunsten verschiedener Syndrome und Stoffwechselstörungen korrigiert werden. Drei dieser Patienten hatten Stauungspapillen entwickelt. Nach entsprechender Bereinigung des Studienkolletivs lag das individuelle Risiko einer Hirndrucksteigerung für nicht operierte Patienten mit isolierter Sagittalnahtsynostose bei drei Prozent, für operierte Patienten bei sechs Prozent. Bei zwei Patienten wurde die Hirndrucksteigerung durch direkte Messung nachgewiesen, während der Augenhintergrund unauffällig erschien – ein Hinweis auf die relativ geringe Sensitivität des ophthalmoskopischen Befundes. Aus den vorliegenden Daten ergibt sich die Empfehlung regelmäßiger Funduskontrollen bei der isolierten Sagittalnahtsynostose, die unbedingt auch nach einer Operation der Synostose bis mindestens zum achten, besser bis zum 10. bis 12. Lebensjahr fortgesetzt werden sollten. Untersuchungsintervalle von sechs Monaten stellen dabei einen vertretbaren Kompromiss zwischen Untersuchungsaufwand und diagnostischer Sicherheit dar. Denn alle Patienten mit Stauungspapillen wurden rechtzeitig therapiert, keiner von ihnen erlitt bleibende Funktionseinbußen der Sehnerven. Wegen der geringen Sensitivität der Ophthalmoskopie wurden in einem zweiten Teil der Arbeit Röntgenaufnahmen der Patienten auf radiologische Hirndruckzeichen ausgewertet. Das Schädelinnenrelief wurde beurteilt und in Anlehnung an die Literatur in drei Intensitätsgrade eingeteilt. Deutlich und generalisiert verstärkte Impressiones digitatae im Sinne eines Wolkenschädels wurden als mögliche Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks registriert. Am Ende des Beobachtungszeitraums wurde sowohl bei operierten als auch bei nicht operierten Patienten eine kumulative Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Wolkenschädels von etwa 35% ermittelt, bei allerdings hoher statistischer Un¬genauigkeit. Insgesamt wurde bei 20% der nicht operierten und bei 15% der operierten Patienten ein Wolkenschädel registriert. In Zusammenschau mit den Ergebnissen des ersten Teils der Arbeit stützen diese Zahlen die Annahme, dass eine intrakranielle Drucksteigerung häufiger auftritt als funduskopisch nachgewiesen. Bei deutlich verstärktem Schädelinnenrelief im Röntgenbild sollte daher die Indikation zur invasiven Druckmessung großzügiger gestellt werden. Als überraschendes und bisher nicht beschriebenes Ergebnis ließ sich ein Übergreifen der Synostose auf weitere Nähte kumulativ bei 20% der operierten, nicht aber bei unoperierten Patienten nachweisen. Diese Beobachtung steht im Einklang mit der größeren Häufigkeit von Stauungspapillen im postoperativen Verlauf. Denkbar ist also eine negative Beeinflussung der Nahtphysiologie durch die Operation. N2 - For the most common form of craniosynostosis, the isolated sagittal synostosis, health risk due to elevated intracranial pressure (ICP) is assessed to be very low. Aim of the present study was to identify the individual risk of elevated intracranial pressure due to deficient growth of the skull (craniostenosis) by means of a larger collective. Elevated pressure was identified by papilledema or direct measurement. In a longitudinal study, fundus examinations of 200 patients, presented to the craniofacial workgroup of Wuerzburg with the clinical diagnosis of isolated sagittal synostosis, were evaluated retrospectively. The direct pressure measurements of 8 patients were also evaluated. Every patient included into the study had ophthalmological examinations at least every two years, in 76% of the cases twice a year according to our recommendation. The first examination was done at age of 14 months, the last one at 7 years in average. The observation period was between 19 months and 18 years. During the observation 10 patients developed an assured elevation of ICP according to the named definition, 3 of 71 not operated children and 7 of 129 operated children. Thus the calculated individual cumulative risk was just under 6% in the spontaneous course and just under 7% after operation. These numbers were influenced by diagnostic errors, as in 6 of the 200 cases the diagnosis of isolated synostosis had to be corrected to different syndromes or metabolism disorders. 3 of these patients developed papilledema. After correction of the collective the individual cumulative risk of elevated ICP was 3% in unoperated and 6% in operated children. In 2 of the patients the elevation of ICP was proved by direct measurement, while the fundus examinations were normal, an indication for the relatively low sensitivity of ophthalmoscopic findings. The present data recommend continuous examinations of the fundus in isolated sagittal synostosis, which should be continued at least until the 8th, better until the 10th to 12th year of life. Time interval of examination of 6 months is a compromise between effort an safeness. All patients with papilledema had been treated in time and none of the children suffered from persistent impairment of visual function. Because of the low sensitivity of the ophtalmoscopy, skull x-rays of the patients have been evaluated on radiological signs of elevated ICP in a second part of the study. Clear alterations of the cranial radiographs in form of beaten copper markings have been registrated as a sign of elevated ICP. At the end of the observation time the cumulative probability of the appearance of beaten copper markings was about 35% for operated as well as for unoperated children, with a high statistical uncertainty. All in all 20% of unoperated and 15% of operated patients had beaten copper markings. In synopsis with the findings of the first part of the study these numbers support the assumption that elevated ICP occurs more often than proved by fundus examinations. Therefore invasive measurement of ICP should be indicated easier when clear alteration of skull radiograph occurs. As a surprising and not yet published result, we proved an overlap of the synostosis on further sutures in cumulative 20% of the operated, but in none of the unoperated children. This observance is consistent with the higher number of papilledema in operated children. There might be a negative influence of suture physiology through the operation. KW - Hirndruck KW - Schädelnaht KW - Augenhintergrund KW - Neurochirurgie KW - Stauungspapille KW - Kraniosynostose KW - Sagittalnahtsynostose KW - Wolkenschädel KW - Impressiones digitatae KW - papilledema KW - intracranial pressure KW - sagittal synostosis KW - scaphocephaly KW - beaten copper markings Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34666 ER - TY - THES A1 - Karkazis, Andreas T1 - Vergleich von sozialrechtlichen Gestaltungsmöglichkeiten der medizinischen Versorgung in der Humangenetik an der Universität Würzburg durch das SGB V / 2004 T1 - Comparison of different scopes of design in medical sercice in the field of Human Genetics according to Health Care legislation N2 - „Die berufspolitische Situation für die Humangenetischen Institute hat sich an den Universitäten in den letzten zwei Jahren leider nicht verbessert. Vielen Instituten wurde der Zugang zur Erbringung von Kassenleistungen deutlich erschwert bzw. gänzlich entzogen.“ (Grimm, T.; Zerres, K., 2005, S. 41). Eine Analyse der Rechtsform und Aufbauorganisation sowie der Leistungen des Instituts für Humangenetik an der Universität Würzburg kann als Grundlage dienen, um die Auswirkungen einer entzogenen Kassenzulassung besser verstehen zu können. Zudem ermöglicht eine solche Betrachtung die Ableitung von Erfordernissen, die eine optimale Rechtsform und Aufbauorganisation des Instituts für Humangenetik an der Universität Würzburg erfüllen sollte. Zusammenfassend können dann die aktuellen und zukünftigen Rahmenbedingungen für die humangenetische Leistungserbringung bei bestehender Rechtsform und Aufbauorganisation beschrieben werden. Es wird deutlich, dass aufgrund eines drohenden Entzuges der Kassenzulassung eine Gefährdung der Erbringung humangenetischer Leistungen an der Universität Würzburg besteht. Die Finanzierung der erbrachten Leistungen in der Patientenversorgung wird zu ca. 75% von den gesetzlichen Krankenkassen getragen. Ein Wegbrechen eines solchen Leistungsumfanges hätte kaum kompensierbare Auswirkungen auf Forschung, Lehre, Weiterbildung und die Patientenversorgung an sich. Durch die Reformen des SGB aus dem Jahre 2004 sind verschiedene Alternativen zur bestehenden Rechtsform und Aufbauorganisation möglich geworden. Hierbei handelt es sich um Hochschulambulanzen (gem. §117 SGB V), Integrierte Versorgung (gem. §140 SGB V) und Medizinische Versorgungszentren (gem. §95 SGB V). Zudem gibt es die Möglichkeit einer „Praxis im Institut“-Kooperation. Diese Alternativen werden in der hier vorliegenden Arbeit kurz einzeln charakterisiert, um dann eine Bewertung der möglichen Rechtsformen und Aufbauorganisationen gemäß am Institut bestehender Erfordernisse zu ermöglichen. Die vergleichende Betrachtung wird zeigen, dass ein Medizinisches Versorgungszentrum (MVZ) eine gute Möglichkeit darstellt, die beschriebene Problematik zu lösen und die Erfordernisse des Instituts zu erfüllen. Im Anschluss werden die rechtlichen und organisatorischen Ausgestaltungsmöglichkeiten eines MVZs zur Erbringung humangenetischer Leistungen beleuchtet. Hierbei wird im Besonderen auf die gesetzlichen Gründungsvoraussetzungen eingegangen. Die Anforderungen an Gründer, Rechtsform, Leistungserbringer und ärztliche Leitung werden detailliert beschrieben, und die jeweiligen Gestaltungsmöglichkeiten im Hinblick auf die am Institut bestehenden Erfordernisse gewertet. Im Anschluss kann der Zulassungsprozess des MVZs an sich betrachtet werden. N2 - Comparison of different scopes of design in medical sercice in the field of Human Genetics according to Health Care legislation KW - Humangenetik KW - Humangenetik KW - Medizinisches Versorgungszentrum KW - Organisationsform KW - integrierte Versorgung Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34679 ER - TY - THES A1 - Kleer, Robin T1 - Three Essays on Competition Policy and Innovation Incentives T1 - Drei Aufsätze über Wettbewerbspolitik und Innovationsanreize N2 - Diese Dissertation befasst sich mit dem Thema Innovationsökonomik. In einer allgemeinen Einführung werden wettbewerbspolitische Gesichtspunkte, die Innovationsanreize von Firmen beeinflussen, dargestellt. In drei einzelnen Arbeiten werden dann spezielle Fragestellungen intensiver analysiert. Die erste Arbeit behandelt die Wechselwirkungen von Firmenzusammenschlüssen und Innovationen, zwei zentrale Elemente der Wettbewerbsstrategie von Unternehmen. Der Schwerpunkt der Arbeit liegt dabei auf dem Einfluss von Firmenzusammenschlüssen auf die Innovationsaktivitäten und den Wettbewerb im Produktmarkt. Dabei werden auch mögliche Ineffizienzen, die sich durch Probleme bei der Integration der Firmen nach dem Zusammenschluss ergeben, untersucht. Es wird gezeigt, dass die optimale Investitionsaktivität sehr stark von der sich ergebenden Marktstruktur abhängt und es signifikante Unterschiede zwischen Insider und Outsider des Firmenzusammenschlusses gibt. In dem Modell mit linearer Nachfragefunktion und konstanten Grenzkosten steigern Zusammenschlüsse die soziale Wohlfahrt. Die zweite Arbeit betrachtet die unterschiedlichen Vorteile von kleinen und großen Firmen im Innovationswettbewerb. Während große Firmen typischerweise über einen besseren Zugang zu Produktmärkten verfügen, weisen kleine Firmen häufig eine bessere Forschungseffizienz auf. Diese verschiedenen Vorteile werfen unmittelbar die Frage nach Kooperationen auf. Im dargestellten Modell mit vier Unternehmen haben große Firmen die Möglichkeit kleine Firmen zu kaufen. Innovationen werden mittels Patentwettbewerb modelliert. Sequentielles Bieten ermöglicht es der ersten großen Firma strategisch zu handeln um eine Reaktion der zweiten großen Firma hervorzurufen. Ergeben sich hohe Effizienzen durch den Firmenzusammenschluss, so bevorzugen die großen Firmen eine unmittelbare Akquisition und es entsteht eine symmetrische Marktstruktur. Bei geringen Effizienzen wartet die erste Firma dagegen ab und zwingt die zweite Firma dadurch zum Kauf. Somit entsteht trotz symmetrischer Ausgangssituation eine asymmetrische Marktstruktur. Weiterhin wird gezeigt, dass Akquisitionen die Chancen für eine erfolgreiche Innovation erhöhen. Die dritte Arbeit befasst sich mit Forschungssubventionen. Dabei wird neben dem eigentlichen Ziel der Subvention -- der Förderung sozial erwünschter Projekte, die nicht genügend private Anreize zur Durchführung bieten -- die Signalwirkung einer Subvention betrachtet. Eine Staatsbehörde untersucht dabei die Projekte auf Risiken und Wohlfahrtswirkungen und entscheidet daraufhin über eine Förderung. Dies wird in einem einfachen Signalisierungsspiel mit zwei Risikoklassen von Forschungsprojekten modelliert. Die Staatsbehörde bevorzugt dabei riskante Projekte, die hohe erwartete soziale Gewinne versprechen, während Banken wenig riskante Projekte mit hohen privaten Gewinnen bevorzugen. Ermöglicht die Subvention lediglich die Unterscheidung von riskanten und weniger riskanten Projekten, so ist das Signal der Behörde wenig hilfreich für die Investitionsenscheidung der Banken. Bietet das Signal jedoch zusätzlich einen Hinweis auf die Qualität der Projekte, so können sich erhöhte, bzw. effizienter ausgewählte, private Investitionen ergeben. Im letzten Kapitel werden die wichtigsten Aussagen zusammengefasst sowie in abschließenden Bemerkungen der Zusammenhang der Ergebnisse erläutert. N2 - This thesis deals with the economics of innovation. In a general introduction we illustrate how several aspects of competition policy are linked to firms' innovation incentives. In three individual essays we analyze more specific issues. The first essay deals with interdependencies of mergers and innovation incentives. This is particularly relevant as both topics are central elements of a firm's competitive strategy. The essay focuses on the impact of mergers on innovative activity and competition in the product market. Possible inefficiencies due to organizational problems of mergers are accounted for. We show that optimal investment strategies depend on the resulting market structure and differ significantly from insider to outsider. In our linear model mergers turn out to increase social surplus. The second essay analyzes the different competitive advantages of large and small firms in innovation competition. While large firms typically have a better access to product markets, small firms often have a superior research efficiency. These distinct advantages immediately lead to the question of cooperations between firms. In our model we allow large firms to acquire small firms. In a pre-contest acquisition game large firms bid sequentially for small firms in order to combine respective advantages. Innovation competition is modeled as a patent contest. Sequential bidding allows the first large firms to bid strategically to induce a reaction of its competitor. For high efficiencies large firms prefer to acquire immediately, leading to a symmetric market structure. For low efficiencies strategic waiting of the first large firm leads to an asymmetric market structure even though the initial situation is symmetric. Furthermore, acquisitions increase the chances for successful innovation. The third essay deals with government subsidies to innovation. Government subsidies for research and development are intended to promote projects with high returns to society but too little private returns to be beneficial for private investors. Apart from the direct funding of these projects, government grants may serve as a signal of good investments for private investors. We use a simple signaling model to capture this phenomenon and allow for two types of risk classes. The agency has a preference for high risk projects as they promise high expected social returns, whereas banks prefer low risk projects with high private returns. In a setup where the subsidy can only be used to distinguish between high and low risk projects, government agency's signal is not very helpful for banks' investment decision. However, if the subsidy is accompanied by a quality signal, it may lead to increased or better selected private investments. The last chapter summarizes the main findings and presents some concluding remarks on the results of the essays. KW - Wettbewerbspolitik KW - Innovation KW - Firmenzusammenschlüsse KW - Patentwettbewerb KW - Forschungssubventionen KW - Competition Policy KW - Innovation Incentives KW - Mergers and Acquisitions KW - Patent Contest KW - Subsidies Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34763 ER - TY - THES A1 - Toksoy, Atiye T1 - Die Expression von Chemokinen bei entzündlichen Reaktionen der Haut T1 - The expression of chemokines in inflammatory skin diseases N2 - Für das Verständnis der Pathogenese entzündlicher Hauterkrankungen ist die Zusammensetzung des zellulären Entzündungsinfiltrates und die Verteilung der Entzündungszellen von wesentlicher Bedeutung. In Anbetracht der chemotaktischen Funktion der Chemokine liegt die Annahme nahe, dass das zelluläre Infiltrationsmuster in entzündlichen Hauterkrankungen das Expressionsmuster von Chemokinen und umgekehrt widerspiegelt. Die Infiltrationsroute der Leukozyten in die Haut erfolgt immer vom Lumen dermaler Gefäße in das dermale Milieu und ggf. weiter in das epidermale Kompartiment (sog. Epidermotropismus). Die Migration inflammatorischer Zellen über die Grenzen unterschiedlicher Hautkompartimente hinweg ist einzigartig und präsentiert ein ideales Modell, um die chemotaktischen Cytokin- bzw. Chemokinfunktionen zu evaluieren. Anhand verschiedener ausgewählter Hautdermatosen (Wundheilung, Psoriasis, Alopecia areata) wurden die unterschiedlichen Expressionsmuster einer Auswahl von Chemokinen untersucht. Dabei nehmen Chemokine, die von Endothelzellen exprimiert bzw. sezerniert werden, eine zentrale Rolle ein, da sie eine „Pförtnerfunktion“ ausführen. Diese Funktion ist entscheidend bei der Rekrutierung und Akkumulation der für das Erkrankungsbild und bei reparativen Vorgängen der Wundheilung spezifischen Leukozytensubpopulation ins dermale bzw. epidermale Gewebe N2 - The composition of the cellular inflammatory infiltrates and the distribution of inflammatory cells is essential for the understanding of the pathogenesis of inflammatory skin diseases. In view of the chemotactic function of chemokines we assume that the cellular infiltration pattern in inflammatory skin diseases reflects the expression patterns of chemokines and vice versa. The route of leukocyte infiltration into the skin is always directed from the lumen of dermal vessels in the dermal milieu and in some cases further into the epidermal compartment (so-called epidermotropism). The migration of inflammatory cells across the borders of different skin compartments is unique and represents an ideal model to evaluate the chemotactic function of cytokines or chemokines. In various representative dermatoses (wound healing, psoriasis, alopecia areata) we investigated the different expression patterns of selected chemokines. Chemokines, expressed or secreted by endothelial cells, play an important role because they exert a "gatekeeper function". This is crucial in the recruitment and accumulation pattern of the disease and repair processes of wound-specific leukocyte subpopulation, which invade the dermal and epidermal compartment. KW - Schuppenflechte KW - Wundheilung KW - Alopecia areata KW - Chemokine KW - CXCL12 KW - CXCR$ KW - psoriasis KW - wound healing KW - alopecia areata KW - chemokines Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34692 ER - TY - THES A1 - Winkler, Ralf T1 - Schwache Randwertprobleme von Systemen elliptischen Charakters auf konischen Gebieten T1 - Weak boundary value problems of linear elliptic systems on conical domains N2 - In der vorliegenden Arbeit werden lineare Systeme elliptischer partieller Differentialgleichungen in schwacher Formulierung auf konischen Gebieten untersucht. Auf einem zunächst unbeschränkten Kegelgebiet betrachten wir den Fall beschränkter und nur von den Winkelvariablen abhängiger Koeffizientenfunktionen. Die durch selbige definierte Bilinearform genüge einer Gårdingschen Ungleichung. In gewichteten Sobolevräumen werden Existenz- und Eindeutigkeitsfragen geklärt, wobei das Problem mittels Fouriertransformation auf eine von einem komplexen Parameter abhängige Familie T(·) von Fredholmoperatoren zurückgeführt wird. Unter Anwendung des Residuenkalküls gewinnen wir eine Darstellung der Lösung in Form einer Zerlegung in einen glatten Anteil einerseits sowie eine endliche Summe von Singulärfunktionen andererseits. Durch Abschneidetechniken werden die gewonnenen Erkenntnisse auf den Fall schwach formulierter elliptischer Systeme auf beschränkten Kegelgebieten unter Formulierung in gewöhnlichen, nicht-gewichteten Sobolevräumen angewendet. Die für Regularitätsfragen maßgeblichen Eigenwerte der Operatorfunktion T mit minimalem positiven Imaginärteil werden im letzten Kapitel der Arbeit am Beispiel der ebenen elastischen Gleichungen numerisch bestimmt. N2 - In the present PhD thesis we investigate systems of linear partial elliptic equations in weak formulation on conical domains. For an unbounded cone, first, we study the case of bounded and radially constant coefficient functions. The so defined bilinear form is supposed to satisfy a (local) Gårding inequality. In weighted Sobolev spaces we study questions of existence and uniqueness of solutions. In this context the problem is Fourier-transformed onto a set of smaller problems, represented by Fredholm operators T(·) that holomorphically depend on a complex parameter. Via the residual theorem we yield a decomposition of the solution into a regular part and a finite sum of singular functions. Using cut-off techniques we are able to transfer the preceeding results onto the case of weak formulated linear elliptic systems on bounded cones under restriction to usual, non weighted Sobolev spaces. In the last chapter, the eigenvalues of T with minimal positive imaginary part, which are responsible for regularity properties, are numeriaclly determined for the example of the plane Elastic Equations. KW - Elliptische Differentialgleichung KW - Lineare Funktionalanalysis KW - Funktionentheorie KW - Numerische Mathematik KW - Kegelgebiet KW - unstetige Koeffizientenfunktionen KW - gewichtete Sobolevräume KW - Singulärfunktionen KW - conical domain KW - discontinuous coefficient functions KW - weighted Sobolev spaces KW - singular functions Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34544 ER - TY - RPRT A1 - Reinders, Heinz A1 - Wittek, Rebecca T1 - Soziale und emotionale Entwicklung hochbegabter Kinder : Abschlussbericht der Begleitstudie zur Mannheimer Kinderakademie N2 - Im Rahmen des von der Klaus-Tschira-Stiftung geförderten Projekts „Sozio-emotionale Entwicklung hochbegabter Kinder“ wird der Frage nachgegangen, wie sich außerschulische Angebote für Kinder mit besonderen Begabungen auf deren Entwicklung sozialer und emotionaler Kompetenzen auswirken. Der vorliegende Band berichtet die Ergebnisse der Längsschnittstudie mit Grundschulkindern mit besonderen Begabungen, die an einem außerschulischen Förderangebot teilgenommen haben. T3 - Schriftenreihe Empirische Bildungsforschung - 8 KW - Hochbegabung KW - Hochbegabung KW - Kindheit KW - Grundschule KW - Enrichement KW - soziale Kompetenz KW - emotionale Kompetenz KW - Erhebungsinstrumente KW - Fragebogen KW - Skala Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34613 SN - 978-3-923959-48-8 ER - TY - THES A1 - Mutz-Humrich, Stefanie T1 - Prof. Dr. med. Robert Rieder (1861-1913) und sein Wirken in der Türkei. Seine Gedanken, Ansichten und Vorstellungen T1 - Prof. Dr. med. Robert Rieder (1861-1913) and His Work in Turkey. His Thoughts, Views, Conceivabilities. N2 - No abstract available KW - Würzburg / Institut für Geschichte der Medizin KW - Europäische Einflüsse auf die türkische Medizin KW - Militärsanitätswesen KW - Gülhane KW - Haidar-Pascha Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34630 ER - TY - THES A1 - Klengel, Torsten T1 - Molekulare Charakterisierung der Carboanhydrase Nce103 im Kontext des CO2 induzierten Polymorphismus in Candida albicans T1 - Molecular characterisation of the carbonic anhydrase Nce103 in the context of carbon dioxide induced polymorphism in Candida albicans N2 - Die Detektion von Umweltsignalen und die gezielte zelluläre Reaktion ist eine zentrale und für das Überleben aller Lebewesen essentielle Fähigkeit. Candida albicans, als dominierender humanpathogener Pilz, ist hochgradig verschiedenen biochemischen und physikalischen Umweltbedingungen ausgesetzt, welche sowohl die Zellmorphologie als auch die Virulenz dieses Erregers beeinflussen. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Kohlendioxid, als ubiquitär vorkommendes Gasmolekül, auf die Zellmorphologie und Virulenz untersucht. Erhöhte Konzentrationen von Kohlendioxid stellen ein äußerst robustes Umweltsignal dar, welches die morphologische Transition vom Hefewachstum zum hyphalen Wachstum, einem Hauptvirulenzfaktor, in Candida albicans stimuliert. In diesem Zusammenhang wurde die Rolle der putativen Carboanhydrase Nce103 durch die Generation von knock – out Mutanten untersucht. Die Disruption von NCE103 in C. albicans führt zu einem Kohlendioxid – abhängigen Phänotyp, welcher Wachstum unter aeroben Bedingungen (ca. 0,033% CO2) nicht zulässt, jedoch unter Bedingungen mit einem erhöhten CO2 Gehalt von ca. 5% ermöglicht. NCE103 ist also für das Wachstum von C. albicans in Wirtsnischen mit aeroben Bedingungen essentiell. Durch Untersuchungen zur Enzymkinetik mittels Stopped – flow wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass Nce103 die Funktion einer Carboanhydrase erfüllt. Die biochemische Funktion dieser Carboanhydrase besteht in der Fixation von CO2 bzw. HCO3ˉ in der Zelle zur Unterhaltung der wesentlichen metabolischen Reaktionen. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Induktion hyphalen Wachstums durch CO2 in C. albicans nicht durch den Transport von CO2 mittels des Aquaporins Aqy1 beeinflusst wird. CO2 bzw. HCO3ˉ aktiviert in der Zelle direkt eine Adenylylcyclase (Cdc35), welche sich grundlegend von den bisher gut charakterisierten G-Protein gekoppelten Adenylylcylasen unterscheidet. Die Generation von cAMP beeinflusst in der Folge direkt die Transkription hyphenspezifischer Gene und nachfolgend die morphologische Transition vom Hefewachstum zum elongierten, hyphalen Wachstum. Dieser Mechanismus konnte sowohl in Candida albicans als auch in Cryptococcus neoformans nachgewiesen werden, was auf einen panfungal konservierten Signaltransduktionsmechanismus schliessen lässt. Die Inhibition dieser spezifischen Kaskade eröffnet neue Ansätze zur Entwicklung spezifischer antimykotischer Wirkstoffe. N2 - Detection of environmental signals and subsequently directed reaction is essential for the survival of all living organisms. Candida albicans, as the predominant human fungal pathogen is exposed to severely different physical and chemical conditions, which influence cell morphology as well as virulence in human. In the present work, the influence of carbon dioxide as ubiquitous gaseous molecule on virulence and cell morphology was analysed. Elevated concentrations of carbon dioxide are a robust signal to induce the morphological transition from yeast growth to an elongated hyphal growth form, which is believed to be one of the main virulence factors in Candida albicans. The role of the putative carbonic anhydrase Nce103p in carbon dioxide signalling is reviewed by generating knockout mutant strains, which exhibited a carbon dioxide dependent phenotype. Growth under aerobic conditions (0,033 % carbon dioxide) is inhibited but feasible in 5% carbon dioxide. Therefore, Nce103p is essential for growth in host niches with aerobic conditions. Analysis of the biochemical properties of Nce103p by stopped – flow kinetics revealed carbonic anhydrase activity. It is hypothesised, that Nce103p is essential for fixation of carbon dioxide and bicarbonate within the cell in order to sustain basic metabolic reactions. Furthermore, the induction of hyphal growth was independent of aquaporine-mediated transport of carbon dioxide. Bicarbonate rather carbon dioxide activates directly the adenylyl cyclase Cdc35p generating cyclic AMP as second messenger and influencing the transcription of hyphal specific genes in Candida albicans thus promoting the morphological transition from yeast growth to elongated hyphal growth. This signal transduction cascade is present in Candida albicans as well as Cryptococcus neoformans and it is believed to be a pan fungal signal transduction cascade. The specific inhibition of carbon dioxide mediated polymorphism may serve as a new target for antifungal therapeutic agents. KW - Candida KW - Candida albicans KW - Kohlendioxid KW - Kohlendioxidfixierung KW - Virulenz KW - Morphologie KW - Signaltransduktion KW - Cyclo-AMP KW - Soor KW - Carboanhydrase KW - Cryptococcus neoformans KW - Morphogenese KW - Hyphe KW - Hefeartige Pilze KW - Knockout KW - Aquaporin KW - Candida albicans KW - Morphology KW - carbon dioxide KW - carbonic anhydrase KW - aquaporine Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34573 ER - TY - RPRT A1 - Reinders, Heinz A1 - Ullmann, Anke T1 - Interethnische Freundschaften und familiale Individuationsprozesse beitürkischen Jugendlichen. Skalendokumentation des Längsschnitts 2005-2008 N2 - Das von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderte Projekt „FRIENT 2 –Freundschaftsbeziehungen in interethnischen Netzwerken 2“ befasst sich mit der Frage, welche Rolle interethnische Freundschaften beim familialen Ablöseprozess Jugendlicher türkischer Herkunft spielen. Die quantitative Längsschnittuntersuchung mit insgesamt drei Messzeitpunkten gibt hierüber Auskunft und ermöglicht die kulturvergleichende Betrachtung jugendlicher Individuation. Der vorliegende Band dokumentiert die in der Studie verwendeten empirischen Konstrukte für Jugendliche türkischer, deutscher und sonstiger Herkunft für den Längsschnitt über alle drei Messzeitpunkte. T3 - Schriftenreihe Empirische Bildungsforschung - 9 KW - Adoleszenz KW - Migration KW - Jugend KW - Adoleszenz KW - Freundschaft KW - Familie KW - Individuation KW - Ablösung KW - Fragebogen KW - Skala Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34644 SN - 978-3-923959-49-5 ER - TY - THES A1 - Wenisch, Jan T1 - Ferromagnetic (Ga,Mn)As Layers and Nanostructures: Control of Magnetic Anisotropy by Strain Engineering T1 - Ferromagnetische (Ga,Mn)As Schichten und Nanostrukturen: Kontrolle der magnetischen Anisotropie durch Manipulation der Kristallverspannung N2 - This work studies the fundamental connection between lattice strain and magnetic anisotropy in the ferromagnetic semiconductor (Ga,Mn)As. The first chapters provide a general introduction into the material system and a detailed description of the growth process by molecular beam epitaxy. A finite element simulation formalism is developed to model the strain distribution in (Ga,Mn)As nanostructures is introduced and its predictions verified by high-resolution x-ray diffraction methods. The influence of lattice strain on the magnetic anisotropy is explained by an magnetostatic model. A possible device application is described in the closing chapter. N2 - Die vorliegende Arbeit untersucht den fundamentalen Zusammenhang zwischen Gitterverspannung und magnetischer Anisotropie in dem ferromagnetischen Halbleiter (Ga,Mn)As. Die ersten Kapitel bieten eine allgemeine Einleitung in das Materialsystem und eine detaillierte Beschreibung des Wachstumsprozesses mittels Molekularstrahlepitaxie. Eine Finite-Elemente Simulation wird entwickelt, um die Verteilung der Gitterverspannung in (Ga,Mn)As Nanostrukturen zu modellieren. Die daraus abgeleiteten Vorhersagen werden mittels hochauflösender Röntgenbeugung bestätigt. Der Einfluss der Gitterverspannung auf die magnetische Anisotropie wird anhand eines magnetostatischen Modells erklärt. Das abschließende Kapitel gibt einen Ausblick auf eine mögliche praktische Anwendung der beschriebenen Phänomene. KW - Magnetischer Halbleiter KW - Drei-Fünf-Halbleiter KW - Ferromagnetismus KW - Magnetoelektronik KW - Bandstrukturberechnung KW - Molekularstrahlepitaxie KW - Elastische Spannung KW - Computersimulation KW - Röntgenbeugung KW - GaMnAs KW - Ferromagnetic Semiconductors KW - Magnetic Anisotropy KW - Molecular Beam Epitaxy KW - Strain Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34552 ER - TY - THES A1 - Höfling, Atilla T1 - Beggars cannot be choosers - The influence of food deprivation on food related disgust T1 - In der Not frisst der Teufel Fliegen - Der Einfluss von Nahrungsdeprivation auf nahrungsbezogenen Ekel N2 - The main goals of the present thesis were to investigate how food deprivation influences food related disgust and to identify mental mechanisms that might underlie alterations in food related disgust. For this purpose, 9 studies were conducted that employed direct and indirect measures of attitudes, biological measures of affect as well as measures of real eating behavior and food choice, and compared responses of deprived and non deprived subjects on each of these measures. Spontaneous facial reactions were assessed via EMG and revealed that food deprived subjects showed weaker disgust reactions than satiated participants when being confronted with photographs of disgusting foods. Interestingly, deprived and non deprived subjects evaluated disgusting foods equally negative on a conscious level of information processing, indicating that food deprivation has the potential to attenuate food related disgust irrespective of conscious evaluations. Furthermore, it was found that food deprived participants readily consumed disgust related foods (“genetically modified foods”), while satiated participants rejected those foods. Again, no difference emerged between deprived and non deprived subjects in respect to their conscious evaluations of genetically modified foods (that were negative in both experimental groups). The dissociation between conscious evaluations and actual eating behavior that was observed amongst food deprived participants resembles the dissociation between conscious evaluations and facial reactions, thereby corroborating the assumption that alterations in food related disgust might directly influence eating behavior without changing conscious evaluations of foods. The assumption that a shift in automatic attitudes towards disgusting foods might be responsible for these effects received only partial support. That is, there was only a non significant tendency for food deprived subjects to evaluate disgusting foods more positive than satiated subjects on an automatic level of information processing. Instead, the results of the present thesis suggest that food deprived subjects exhibit a stronger motivation than satiated subjects to approach disgusting foods immediately. More precisely, food deprived participants exhibited strong approach motivational tendencies towards both, palatable and disgusting foods in an “Approach- Avoidance Task” whereas satiated participants only approached palatable (but not disgusting) foods on an automatic level of information processing. Moreover, food deprivation seems to change the subjective weighting of hedonic and functional food attributes in the context of more elaborated decisions about which foods to pick for consumption and which foods to reject. It was found that individual taste preferences were of minor importance for food deprived subjects but very important for satiated subjects when actually choosing between several food alternatives. In contrast, functional food attributes (e.g., immediate availability of a given food, large portion size) were more important selection criteria for food deprived subjects than for satiated subjects. Thus, food deprived participants were less picky than satiated participants, but showed a clear preference for those food alternatives that were functional in ending a state of food deprivation quickly – even if this meant choosing a food that was not considered tasty. Taken together, the present thesis shows that physiological need states (e.g., food deprivation) are tightly linked to the affective and motivational processing of need relevant cues. This link is so strong that food deprivation even modulates affective and motivational reactions as well as eating behavior and choice behavior towards disgusting (but need relevant) foods. N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, wie sich Nahrungsdeprivation auf nahrungsbezogene Ekelreaktionen auswirkt und welche mentalen Prozesse in diesem Zusammenhang eine Rolle spielen. Hierzu wurden in insgesamt 9 Studien unterschiedliche direkte und indirekte Einstellungsmaße, biologische Affektmaße (z.B. EMG), sowie tatsächliches Ess- und Nahrungsauswahlverhalten von hungrigen und satten Probanden analysiert. Anhand elektromyographisch abgeleiteteter, fazialer Reaktionen wurde nachgewiesen, dass hungrige Probanden schwächere unmittelbare Ekelreaktionen als satte Probenden zeigen, während sie mit Fotos von ekelerregenden Speisen konfrontiert werden. Interessanterweise trat dieser Effekt auf, obwohl hungrige Probanden eklige Speisen auf einer bewussten Ebene der Informationsverarbeitung genau so negativ beurteilten wie satte Probanden auch. Dies legt nahe, dass Nahrungsdeprivation auch unabhängig von bewussten Bewertungen zu einer unmittelbaren Abnahme nahrungsbezogener Ekelreaktionen führen kann. Darüber hinaus wurde gefunden, dass satte Probanden den Konsum von ekelassoziierten Speisen („Genfood“) verweigerten, während hungrige Probanden diese in uneingeschränktem Ausmaß konsumierten. Interessanterweise beurteilten hungrige Probanden genetisch veränderte Lebensmittel auf bewusster Ebene jedoch genau so negativ wie satte Probanden auch. Die Hypothese, dass die beobachteten Effekte auf eine Modulation automatischer bzw. „unbewusster“ Einstellungen gegenüber ekligen Speisen zurück zu führen ist, wurde nur bedingt bestätigt. So zeigten hungrige Probanden zwar sowohl gegenüber appetitlichen, als auch gegenüber ekligen Speisen positivere automatische Bewertungen als satte Probanden, dieser Unterschied verfehlte jedoch knapp statistische Signifikanz. Vielmehr legen die gefundenen Ergebnisse nahe, dass hungrige Probanden vor allem stärkere unmittelbare Annäherungsreaktionen an eklige Speisen zeigen als satte Probanden. Letztere differenzierten im Rahmen einer sog. „Annäherungs- Vermeidungsaufgabe“ auch auf einer automatischen Ebene der Informationsverarbeitung deutlich zwischen appetitlicher und ekliger Nahrung, während hungrige Probanden sich gleichermaßen stark an appetitliche und unappetitliche Speisen annäherten. Darüber hinaus zeigte sich, dass hedonische Aspekte (z.B. individuelle Geschmacksvorlieben) unwichtigere Kriterien für die Nahrungsauswahl von hungrigen Probanden waren, als für die Nahrungsauswahl satter Probanden. Funktionale Nahrungsattribute (z.B. Portionsgröße, unmittelbare zeitliche Verfügbarkeit) hingegen waren wichtigere Auswahlkriterien für hungrige Probanden als für satte Probanden. Hungrige Probanden waren somit weniger „wählerisch“ als satte Probanden, sondern zeigten eine Präferenz für jene Nahrungsalternativen, die dazu geeignet waren, einen physiologischen Deprivationszustand schnell zu beenden – selbst wenn es sich dabei um geschmacklich unattraktive Speisen handelte. Insgesamt zeigt die vorliegende Arbeit auf, dass physiologische Deprivationszustände wie Nahrungsdeprivation eng mit der affektiven und motivationalen Verarbeitung von bedürfnisrelevanten Reizen verknüpft sind. Diese Verknüpfung ist so eng, dass Nahrungsdeprivation sogar unmittelbare affektive und motivationale Reaktionen, sowie Konsum.- und Auswahlverhalten gegenüber Speisen beeinflusst, die wir normalerweise als eklig oder unappetitlich erachten. KW - Ekel KW - Hunger KW - Nahrung KW - Nahrungsdeprivation KW - Essverhalten KW - Affekt KW - Motivation KW - Reflektiv Impulsiv Modell (RIM) KW - food deprivation KW - eating behavior KW - affect KW - motivation KW - Reflective Impulsive Model (RIM) Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34609 ER - TY - THES A1 - Staebler, Julia T1 - Vergleichende experimentelle und klinische Untersuchungen über den Einfluss einer calciumhaltigen Salzhydratschmelze in Fruchtgummis auf die Remineralisation von porösem, künstlichem Zahnschmelz T1 - Comparative experimental and clinical study about the influence of a calcium containing salthydratic melt in fruit gum to the remineralisation of porous, artificial dental enamel N2 - In der vorliegenden Studie wurde die Remineralisationswirkung von Fruchtgummi­produkten, die mit einer neuartigen calciumhaltigen Salzhydratschmelze angereichert waren, vergleichend in-vitro und in-situ getestet. Als Vergleich diente ein handelsübliches Fruchtgummiprodukt ohne Zusatz der zu testenden Salzhydratschmelze. Die remineralisierende Wirkung der calciumreichen Salzhydratschmelze beruhte auf dem Prinzip der forcierten dynamischen Remineralisation. Um die Mineralisationseffekte messbar zu machen, wurden künstliche, standardisiert hergestellte Schmelzplättchen den unterschiedlichen Fruchtgummiprodukten ausgesetzt und die Mineralisationseffekte in regelmäßigen Abständen gravimetrisch und radiographisch gemessen, sowie abschließend einer Härtemessung unterzogen. Dabei ergaben sich zusammengefasst folgende Resultate, die die Quantität an eingebautem Mineral betreffen: 1.Der Effekt aller salzhydratschmelzehaltigen Fruchtgummis ist signifikant größer als der der Plazebopräparate 2.Die schmelzehaltigen Fruchtgummis bewirken einen signifikant größeren Mineraleinbau als herkömmliche Fluoridpräparate in Zahnpasten, wie aus früheren gleichgearteten Untersuchungen abgeleitet werden kann. Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse kann davon ausgegangen werden, dass trotz des Verzehrs zuckerhaltiger Fruchtgummiprodukte das Gleichgewicht zwischen Demineralisation und Remineralisation an der Zahnoberfläche nicht nur statiönär gehalten wird, sondern sogar zugunsten der Remineralisation verschoben wird, sofern die Fruchtgummiprodukte mit einer calciumhaltigen Salzhydratschmelze angereichert sind. N2 - In a preceding investigation the remineralisational effects of fruit gum products, wich were enriched with a new calcium-containing salthydratic melt (here called verum), were tested in vitro and in vivo in comparison to usual fruit gum products without the calcium-melt (here called placebo). to be able to evaluate the effects, artificially made standardized enamel-dics where treated with the different fruit gum products. the mineralisating and demineralisating effects where detected by continuous gravimetric analyses, radiographic analyses, and finally by measurement of hardness of the enamel discs. important results: 1. the reminalisational effect of the verum product is significantly higher than the effects of the placebo. 2. the verum products even cause a significant higher rate of mineralintegration inside the enamel, than usual fluoridcompounds in toothpastes KW - forcierte dynamische Remineralisation KW - Salzhydratschmelze KW - Calcium KW - Schmelz KW - cyclic dynamic pH-regime KW - remineralisation of enamel KW - calcium Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34595 ER - TY - THES A1 - Werner, Kati Christin T1 - Eine Untersuchung zur Auswahl geeigneter Verfahren für die Bestimmung der Hämoglobinkonzentration im menschlichen Blut unter Berücksichtigung klinischer, sozialer und ökonomischer Aspekte in Ländern mit begrenzten Ressourcen T1 - An examination concerning the choice of appropriated methods for measuring the haemoglobine concentration in human blood under consideration of clinical, social an economical aspects in developing countries N2 - Diese Arbeit führt die Überprüfung der Effizienz von Hb-Messverfahren im Rahmen einer Feldstudie durch, in der verschiedene Methoden der Hb-Bestimmung in der Praxis miteinander verglichen, sowie demografische und topografische Einflüsse berücksichtigt werden. Folgende Messverfahren werden untersucht: Haemoglobin Colour Scale (HCS), Alkaline Haematin D-575 und Spindoctor Zentrifuge. Als Referenzmethode wird die photometrische Hämoglobincyanid-Methode genutzt.Die einzelnen Verfahren werden bezüglich ihrer Validität, technischen Vorausetzungen, Komplexität in der Anwendung, sowie nach wirtschaftlichen Aspekten beim Einsatz in medizinischen Einrichtungen unterschiedlichen Niveaus geprüft. Hierzu wurde in St.Benedicts Hospital in Ndanda/Tansania und Diocesian Hospital in Mnero/Tansania 751 Kindern und Jugendlichen Blut abgenommen und mit den unterschiedlichen Verfahren getestet. N2 - In the context of this thesis a field study carries out a check of the efficiency of Hb measurement procedures. For this purpose different methods are compared with each other in practice. Demografic an topografic influences are taken into account. The following measurement procedures for the quantitative determination of the haemoglobine concentration are examined: Haemoglobine colour scale (HCS), Alkaline Haematin D-575 (AHD-575) and Spindoctor mini centrifuge. As a reference method the photometric based Haemoglobincyanide method is used. The methods are examined in medical facilities with different standards regarding their validity, technical prerequisites, complexity in application, as well as economical aspects in use. Therefore blood samples of 751 children an teenagers were taken and examined in St. Benedicts Hospital in Ndanda an Diocesian Hospital in Mnero/Tansania. KW - Hämoglobin KW - Messung KW - Haemoglobin Colour Scale KW - AHD-575 KW - Spindoctor KW - Haemoglobinecyanide Methode KW - Haemoglobin Colour Scale KW - AHD-575 KW - Spindoctor KW - Haemoglobinecyanide Methode Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35023 ER - TY - THES A1 - Ziener, Christian H. T1 - Suszeptibilitätseffekte in der Kernspinresonanzbildgebung T1 - Susceptibility effects in nuclear magnetic resonance imaging N2 - Das Dephasierungsverhalten und die daraus resultierende Relaxation der Magnetisierung sind Grundlage aller auf der Kernspinresonanz basierenden bildgebenden Verfahren. Das erhaltene Signalder präzedierenden Protonen wird wesentlich von den Eigenschaften des untersuchten Gewebes bestimmt. Insbesondere die durch magnetisierte Stoffe wie z. B. desoxygeniertes Blut (BOLD-Effekt) oder magnetische Nanopartikel erzeugten Suszeptibilitätssprünge gewinnen zunehmend Bedeutung in der biomedizinischen Bildgebung. In der vorliegenden Arbeit wurden die Einflüsse von Feldinhomogenitäten auf das NMR-Signal untersucht. N2 - The properties of dephasing and the resulting relaxation of the magnetization are the basic principle on which all magnetic resonance imaging methods are based. The signal obtained from the gyrating spins is essentially determined by the properties of the considered tissue. Especially the susceptibility differences caused by magnetized materials (for example, deoxygenated blood, BOLD-effect) or magnetic nanoparticles are becoming more important for biomedical imaging. In the present work, the influence of such field inhomogeneities on the NMR-signal is analyzed. KW - Magnetische Kernresonanz KW - Magnetische Suszeptibilität KW - NMR-Bildgebung KW - nuclear magnetic resonance KW - magnetic susceptibility KW - magnetic resonance imaging Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35425 ER - TY - THES A1 - Meyer, Klaus T1 - Erhöhte Anfälligkeit von Creatinkinase-defizienten Mausherzen gegenüber Ischämie und Reperfusionschaden bei veränderter Calcium-Homöostase T1 - Creatine Kinase-Deficient Hearts exhibit Increased Susceptibility to Ischemia/Reperfusion Injury and Impaired Calcium Homeostasis N2 - Durch die Konzeption des Versuchsaufbaus und der Wahl der Komponenten konnte die aktuelle Arbeit an intakten isolierten Mäuseherzen zeigen, dass unter weitgehend physiologischen in-vitro-Bedingungen die Möglichkeit besteht, mit Hilfe des Biolumineszenzproteins Aequorin Messungen der intrazytoplasmatischen Ca2+- Konzentration während eines einzelnen Herzschlages mit einer Frequenz von 420 Schlägen pro Minute zu gewinnen und diese gleichzeitig in die linksventrikuläre Funktion integrieren zu können. Das wesentliche Ergebnis dieser Arbeit ist dabei, dass während moderater Arbeitsbelastung der Verlust eines effizienten CK-Systems transgener CK-defizienter- Herzen (CKM/Mito-/) hinsichtlich des intramyokardialem Calciumstoffwechsels und der linksventrikulären Funktion durch Adaptionsmechanismen offensichtlich gut kompensiert wird. Allerdings wird in Situationen des Ungleichgewichtes zwischen Energieversorgung und Energieverbrauch, ausgelöst durch Ischämie und anschließende Reperfusion, eine signifikante Verschlechterung der linksventrikulären Funktion und gleichzeitig der Ca2+-Homöostase sichtbar, was einen weiteren Beweis für die enge Beziehung zwischen myokardialer Energetik und des Ca2+-Haushaltes insbesondere in CK-defizienten Herzen unter metabolischem Stress darstellt. Schließlich zeigt die simultane Aufzeichnung des Ca2+-Signals und die Druckentwicklung des linken Ventrikels, dass es schon vor der Entwicklung der ischämischen Kontraktur zur intrazytoplasmatischen Veränderung der Ca2+-Homöostase kommt, die durch eine unzureichende Bereitstellung durch ATP ausgelöst wird und maßgeblich durch das Fehlen eines effizienten Energietransportsystem in Form der Kreatinkinase bedingt sein könnte. N2 - In conclusion, the present study demonstrates that, during moderate workload, loss of an efficient CK system in transgenic CK deficient hearts is well compensated by adaptational mechanisms. However, during more pronounced mismatches in energy supply and demand, such as induced by ischemia/reperfusion injury, significant alterations in LV performance and Ca2+ homeostasis become unmasked, providing further evidence for a key function of an intact CK system for maintenance of calcium homeostasis under metabolic stress conditions. KW - Kreatin Kinase KW - Calcium KW - Aequorin KW - Ischämie KW - Maus KW - Herz KW - Kreatin Kinase KW - Calcium KW - Aequorin KW - Ischämie KW - Maus KW - Herz KW - creatin kinase KW - calcium KW - mouse KW - ischemia KW - heart Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35015 ER - TY - THES A1 - Noske, Nadja T1 - Interaktion zwischen Pneumokokken und Abwehrzellen des Immunsystems : Die Bedeutung bakterieller Virulenzfaktoren bei der Phagozytose, intrazellulärem Überleben und induzierter Immunantwort T1 - Interaction between pneumococci and immunological cells : the meaning of bacterial virulence factors in phagocytosis, intracellular survival and induced immune response N2 - Interaktion zwischen Pneumokokken und Abwehrzellen des Immunsystems: Die Bedeutung bakterieller Virulenzfaktoren bei der Phagozytose, intrazellulärem Überleben und induzierter Immunantwort N2 - Interaction between pneumococci and immunological cells: the meaning of bacterial virulence factors in phagocytosis, intracellular survival and induced immune response KW - Pneumokokken KW - Immunsystem KW - Pneumokokken KW - Immunsystem KW - pneumococci KW - immunsystem Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-30818 ER - TY - THES A1 - Marx, Isabella T1 - Metamorphose-Entwicklung des Spessart-Kristallins, mitteleuropäische Varisziden : Phasenpetrologische, mineralchemische und geochemische Untersuchungen an Metapeliten T1 - Metamorphic Evolution of the Spessart Crystalline Complex, Central European Variscides: phase-petrology, mineral-chemistry, and geochemistry of metapelitic rocks N2 - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Druck-Temperatur-Bildungsbedingungen metapelitischer Gesteine aus verschiedenen lithostratigraphischen Formationen des Spessart-Kristallins untersucht. Geologisch stellt das Spessart-Kristallin einen Teil der Mitteldeutschen Kristallinzone dar, die sich innerhalb des Orogens der mitteleuropäischen Varisziden am nördlichen Rand des Saxothuringikums erstreckt. Das wesentliche Ziel der Untersuchungen bestand darin, mittels phasenpetrologischer und geothermobarometrischer Methoden die Metamorphose-Entwicklung des Spessart-Kristallins zu rekonstruieren und in Beziehung zur geodynamischen Geschichte der Varisziden zu setzen. Der Schwerpunkt der Arbeiten lag auf den Staurolith-Glimmerschiefern der Mömbris-Formation. Darüber hinaus wurden Gesteine der Geiselbach-, Alzenau- und Elterhof-Formation einbezogen. Als Grundlage für die Phasenpetrologie wurden petrographische, mineralchemische und geochemische Untersuchungen durchgeführt. Prograde Metamophose-Zonen können im Spessart-Kristallin nicht kartiert werden. Die Protolithe der untersuchten Metasedimente stellten vermutlich häufig saure bis intermediäre Magmatite dar, für die Geiselbach- und Elterhof-Formation wohl auch quarzreiche Sedimente. Die geo¬chemischen Daten lassen für die Mömbris-, Alzenau- und Elterhof-Formation Grauwacken bis Pelite als sedimentäre Edukte der Metamorphite annehmen, die Gesteine der Geiselbach-Formation könnten auf Arkosen zurückgehen. Eine Ablagerung der sedimentären Edukte im Bereich eines Kontinen¬talen Inselbogens bis Aktiven Kontinentalrandes ist für die Mömbris- und Alzenau-Formation wahrscheinlich, für die Geiselbach- und Elterhof-Formation liegt kein eindeutiges Bild vor. Zur Abschätzung der Metamorphosebedingungen wurden verschiedene Phasendiagramme verwendet, die auf den metapelitischen Modellsystemen KMnFMASH (K2O-MnO-FeO-MgO-Al2O3-SiO2-H2O) und KFMASH (K2O-FeO-MgO-Al2O3-SiO2-H2O) basieren, insbesondere P-T-Pseudoschnitte und T-X-Schnitte. Weiterhin wurden konventionelle Geothermobarometer berechnet und Abschätzungen mittels intern-konsistenter thermodynamischer Datensätze vorgenommen. Die theoretischen Grundlagen dieses phasenpetrologischen Ansatzes werden kurz erläutert. Für den Metamorphose-Höhepunkt der Gesteine ergaben sich Temperaturen im Bereich von ca. 600 - 615 °C und Drucke um 6.5 - 8 kbar. Diese Daten weisen eine recht gute Übereinstimmung zu den bisher in der Literatur bekannten Werten für das Spessart-Kristallin auf. Im Anschluß an die amphibolitfazielle Metamorphose wurden die Gesteine mehr oder minder stark retrograd überprägt. Anzeichen für eine polymetamorphe Entwicklung dieses Teils der Mitteldeutschen Kristallinzone liegen nicht vor. Die rekonstruierten P-T-Pfade bzw. P-T-Pfad-Segmente dokumentieren eine recht einheitliche metamorphe Entwicklung im Uhrzeigersinn („clockwise“) und weisen auf eine Barrow-type Metamorphose hin. Die P-T-Pfade der meisten Proben zeigen einen charakteristischen Verlauf mit einer Phase nahezu isothermaler Dekompression. Demgegenüber konnte für einige Disthen-führende Proben ein etwas flacherer P-T-Pfad mit einer offenbar geringfügig stärker Temperatur-betonten Entwicklung differenziert werden. Das Metamorphose-Maximum ist für diese Gesteine durch Temperaturen von ca. 620 - 630 °C und Drucke von etwa 6 - 8 kbar gekennzeichnet. Damit wird eine leichte Zunahme des Metamorphosegrades nach Süden innerhalb der Mömbris-Formation, die verschiedentlich vermutet worden war, nachgewiesen. Die neu erarbeiteten Pfade sind aufgrund des methodischen Ansatzes, der die Zusammensetzung und Mineralparagenese der jeweiligen Probe berücksichtigt, im Vergleich zu früheren Arbeiten deutlich besser abgesichert. Sie dokumentieren erstmals in dieser Form die Druck-Temperatur-Geschichte des Spessart-Kristallins. Die P-T-Pfade lassen auf eine relativ schnelle Versenkung der Gesteine bei einem recht niedrigen geothermischen Gradienten und eine anschließende rasche Heraushebung aus einer Tiefe von etwa 25 - 28 km auf etwa 15 - 18 km bei einer eher geringen Temperaturabnahme schließen. Die damit für das Spessart-Kristallin dokumentierte Entwicklung fügt sich gut in das aktuelle geotektonische Modell einer Kollision eines passiven Kontinentalrandes mit einem kontinentalen Bogen ein und steht in Analogie zur derzeit gängigen Vorstellung, die Mitteldeutsche Kristallinschwelle repräsentiere einen variszischen aktiven Plattenrand. N2 - Metamorphic Evolution of the Spessart Crystalline Complex, Central European Variscides: studies in phase-petrology, mineral-chemistry, and geochemistry of metapelitic rocks. – 211 pp. + appendix, Würzburg, 2008. Within the Central European Variscides the Spessart Crystalline Complex (SCC) is part of the Mid German Crystalline Rise which nowadays is interpreted as an active Variscan margin. This thesis aimed at the metamorphic evolution of the SCC and looked for possible contributions to the geodynamic evolution of the area in question. Studies, therefore, concentrated on metapelitic rocks from different lithostratigraphic formations of the SCC, especially on the staurolite-micaschists of the Mömbris-formation, but samples from the (very badly exposed) Geiselbach-, Alzenau-, and Elterhof-formations were analyzed as well. Emphasis was mainly given to phase-petrology and to geothermobarometry, preceded by studies in petrology, mineral chemistry and geochemistry the results of which are documented in the appendices. The evaluation of the metamorphic conditions used different phase-diagrams, i.e. P-T-pseudosections and T-X-sections, based on the metapelitic model-systems KMnFMASH (K2O-MnO-FeO-MgO-Al2O3-SiO2-H2O) and KFMASH (K2O-FeO-MgO-Al2O3-SiO2-H2O). Further estimations base on geothermobarometers and internally-consistent thermodynamic datasets. The theoretical background of these methods is shortly explained. The metamorphic maximum is given at temperatures of about 600 - 615 °C and pressures at some 6.5 - 8 kbar. These data are in good accordance with published evidence for the Spessart Crystalline Complex. Metamorphism under conditions of amphibolite facies was followed by a retrograde overprint. There is no indication of polymetamorphic development in this part of the Mid German Crystalline Rise. The P-T-paths reconstructed in this thesis document a more or less uniform clockwise metamorphic development and, thus, indicate a Barrow-type metamorphism. The P-T-paths of most of the samples show a characteristic course with a phase of nearly isothermal decompression. Some kyanite-bearing samples with a metamorphic peak at temperatures of 620 - 630 °C and pressures of some 6 - 8 kbar are characterized by a somewhat less steep P-T-path. In summary, these new P-T-paths document for the first time the pressure-temperature-history of the Spessart Crystalline Complex this way. The pressure-temperature-paths indicate a relatively quick burial of the rocks at a comparatively low geothermal gradient and a following rapid exhumation from a depth of some 25 - 28 km to 15 - 18 km with a rather low decrease of temperature. This development of the Spessart-Crystalline-Complex fits well into the actual geodynamic model of a collision of a passive margin with a continental arc and agrees with the current conception of the Mid German Crystalline Rise. KW - Metamorphose KW - Spessart KW - Variskisches Gebirge KW - Gesteinskunde KW - Spessart-Kristallin KW - Phasenpetrologie KW - Pseudoschnitt KW - Mid German Crystalline Rise KW - Spessart KW - Variscan Orogeny KW - petrology KW - pseudosection Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35290 ER - TY - THES A1 - Lohr, Andreas T1 - Self-Assembly of Merocyanines : Thermodynamic and Kinetic Insights into the Formation of Well-Defined Dye Aggregates T1 - Selbstorganisation von Merocyaninen : Thermodynamische und Kinetische Einblicke in die Bildung definierter Farbstoffaggregate N2 - The present thesis demonstrates the potential of dipolar aggregation of merocyanine dyes as novel directional and specific supramolecular binding motif for the creation of more elaborate supramolecular architectures beyond simple dimers. Furthermore, the self-assembly studies into bis(merocyanine) nanorods gave new insights into the kinetics of morphogenesis in supramolecular aggregates. N2 - In der vorliegenden Arbeit konnte das Potential der dipolaren Aggregation von Merocyaninfarbstoffen als neuartiges, gerichtetes und spezifisches Bindungsmotif zum Aufbau wesentlich komplexerer supramolekularer Architekturen als einfachen Dimeren aufgezeigt werden. Desweiteren lieferten Studien zur Selbstorganisation von Bis(merocyanin)-Nanostäbchen neue Erkenntnisse zur Morphogenese supramolekularer Aggregate. KW - Supramolekulare Chemie KW - Selbstorganisation KW - Farbstoff KW - Kinetik KW - Merocyanin KW - H-Aggregate KW - Nanostrukturen KW - Chiralität KW - Merocyanine KW - H-Aggregate KW - Nanostructure KW - Chirality Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28964 ER - TY - THES A1 - Hahner, Maximilian T1 - Organerhaltung in der modernen Nierentumorchirurgie: Würzburger Ergebnisse 1997-2002 T1 - Parenchymal Preservation in modern renal tumor-surgery: The Würzburg experience 1997-2002 N2 - Hintergrund: Die operative Resektion von Nierenzellkarzinomen stellt die einzige Therapie mit kurativem Ansatz dar. Zunehmend etabliert sich die parenchymschonende Tumorresektion mit dem Ziel des Erhalts der Nierenfunktion neben der Radikalen Tumornephrektomie bei lokal begrenzten Nierentumoren. Methode: In unserer Untersuchung erfolgte die Gegenüberstellung von insgesamt 155 Patienten mit einem T1-Nierenzellkarzinom, die sich zwischen 1997 und 2002 entweder einer parenchymschonenden Tumorresektion oder einer Radikalen Nephrektomie an der Urologischen Universitätsklinik Würzburg unterzogen haben. In die Auswertung gelangten nur die Patienten, bei denen eine vollständige Nachsorgehistorie eruierbar war. Zusätzlich durfte nur ein organbegrenzter T1M0N0-Status vorliegen. Es erfolgte die Gegenüberstellung beider Operationsmethoden. Innerhalb der parenchymschonend operierten Patientengruppe erfolgte ein Vergleich von elektiven gegenüber imperativen Indikationen. Zentraler Fokus war neben der tumorspezifischen Überlebensrate der Erhalt der Nierenfunktion und die Rate an perioperativen Komplikationen. Ergebnisse: Insgesamt ergaben sich signifikante Unterschiede beim Vergleich der postoperativen Nierenfunktion mit Hilfe der MDRD-Formel, die postoperativ bei den parenchymschonend operierten Patienten deutlich höher lag. Wie zu erwarten fand sich hier aber eine etwas höhere Bluttransfusionsrate, sowie eine gering höhere perioperative Rate an Komplikationen. Die tumorassoziierte Gesamtüberlebensrate lag bei den parenchymschonend operierten Patienten bei 92,96% und den radikal nephrektomierten Patienten bei 91,67%, das onkologische Outcome bezeichnen wir deshalb als gleich. Statistisch dürfen wir aufgrund der Zahlen nur von einem Trend sprechen. Schlussfolgerungen: In Zusammenschau aller Auswertungen sollte eine parenchymschonende Nierentumorresektion unter dem Aspekt der Erhaltung der Nierenfunktion insbesondere bei lokal begrenzten Tumoren immer erwogen werden. Im Hinblick auf das onkologische Outcome ergibt sich kein Nachteil. Der Vorteil der Radikalen Tumornephrektomie bleibt den fortgeschrittenen Tumorstadien vorbehalten. N2 - Background: Actually, the surgical resection of Renal Cell Carcinoma seems to be the only therapeutic opportunity of curative treatment. An increasing number of patients with T1N0M0 stage are treated by nephron sparing surgery in order to achieve a maximum of renal parenchymal preservation. Methods: In our analysis we retrospectively compared 155 patients with T1-Renal cell carcinoma. We either performed a nephron sparing surgery or radical nephrectomy. These patients were treated in the department of urology, Julius-Maximilians-university of Würzburg, from 1997-2002. A complete Follow up was necessary for participance. Additionally, we analysed elective versus imperative indications for nephron sparing patients. We focused on tumor survival rate, renal function and perioperative complications. Results: We found significant differences in comparison of postoperative renal function, which was higher in the nephron sparing group. In contrast to this result, we found a higher rate of blood transfusions and perioperative complications. Tumorassociated all over survival rate for nephron sparing patients was 92,96% and for radical nephrectomy patients 91,76%. The oncological outcome seemed to be similar. Conclusions: In conclusion to our results, nephron sparing surgery should be discussed for all patients with localized renal cell carcinoma in order to preservate renal parenchyma. There is no oncological disadvantage for these patients, the advantage of radical nephrectomy seems to be in progressed stages of renal cell carcinoma. KW - Nierentumor KW - Nierenkrebs KW - Nephrektomie KW - Teilresektion KW - Organerhalt KW - Nierenfunktion KW - Renal cell carcinoma KW - radical nephrectomy KW - nephron sparing surgery Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35657 ER - TY - THES A1 - Eckardt, Marie Franziska T1 - Das Brain Electrical Activity Mapping vestibulär evozierter Potentiale in der Diagnostik des akuten Hörsturzes T1 - The Electrical Brain Activity Mapping of verstibular evoked potentials in the diagnostics of acute hearing loss N2 - Der Hörsturz ist ein akutes Krankheitsbild, das einer eingehenden Diagnostik bedarf. Wegen der Gefahr der Überlastung des Gehörs sind etablierte diagnostische Methoden während der ersten Krankheitstage nur eingeschränkt anwendbar. Mit dieser Arbeit wurde untersucht, inwieweit die Methode des Brain Electrical Activity Mappings vestibulär evozierter Potentiale langer Latenz als diagnostisches Mittel bei akuter cochleärer Dysfunktion in Frage kommt. In der neurootologischen Abteilung der HNO-Klinik der Universität Würzburg wurden 30 Patienten mittels BEAM untersucht und die Ergebnisse in Kurvenform in Abhängigkeit von Zeit (Latenz) und Spannung (Amplitude) dargestellt. Es erfolgte die statistische Auswertung (Mittelwerte, Wilcoxon-Test) der vestibulär evozierten Potentiale, der Ergebnisse der Vestibularisprüfung sowie anamnestischer Patientendaten. In dieser Arbeit wurden die Latenzen und Amplituden der vestibulär evozierten Potentiale unterschiedlicher Kollektive (z.B. Patienten mit Hörminderung rechtsseitig) miteinander verglichen. Es konnte folgendes festgestellt werden: Bei Rotation zur erkrankten Seite kam es im Durchschnitt zu einer Latenzverlängerung; bei Rotation zur erkrankten Seite kam es zu einer Vergrößerung der Amplitudendifferenz (Welle III-IV) im Vergleich zur Drehung zur Gegenseite. Der Wilcoxon-Test zeigte für diese Auffälligkeiten jedoch keine Signifikanz. Das Brain Mapping vestibulär evozierter Potentiale ist eine spezielle Methode, die bisher nur an drei Standorten durchgeführt wird. Deshalb steht zum Vergleich nur eine Arbeit 38 zur Verfügung. Übereinstimmend muss festgestellt werden, dass es bei Rotation zur erkrankten Seite zu einer Vergrößerung der Amplitudendifferenz (Welle III-IV) im Vergleich zur Drehung zur Gegenseite kommt. In Bezug auf die Latenzen stellen beide Arbeiten gegenteilige Ergebnisse dar, sodass dieser Punkt kontrovers bleibt und weiterer Überprüfung bedarf. Die in dieser Arbeit dargestellten Ergebnisse stützen die These, dass aufgrund der nicht nur räumlich, sondern auch entwicklungsgeschichtlich engen Beziehung zwischen auditivem und vestibulärem Organ (siehe 4.1) bei Beeinträchtigung des auditiven Anteils des Innenohrs eine Beteiligung auch der vestibulären Strukturen des Labyrinths nachweisbar ist. Abschließend ist festzustellen, dass das Brain Mapping bei Hörsturz charakteristische Veränderungen aufweist, die mangels Signifikanz nicht als allgemeingültig angenommen werden können. Die kontroverse Datenlage fordert weitere, möglichst umfangreiche Untersuchungen. N2 - Introduction: Acute hearing loss is an emergency that needs proper diagnostic investigation. Considering the danger of overcharging the audition during the first days of affection, established diagnostic procedures cannot be performed. In this survey was examined if the method of Brain Electrical Activity Mapping (BEAM) of long latency vestibular evoced potentials can serve as an adequate diagnostic tool in acute cochlear disfunction. Method: In the Neurootologic departement of the ORL-clinic, University Wuerzburg, thirty patients were examined with BEAM. The results were statisticly analized covering latency, amplitude, vestibular testing and anamnestic data. The caracteristic curves depending on latencies and amplitutes of of different patient groups ( e.g. unilateral hearing loss) were compared . Results: In patients with unilateral hearing loss, latencies were prolonged rotating to the direction of the affected ear. Comparing the rotation to the not affected side to the results rotating in direction of the affected ear the amplitude difference (wave III-IV) grew. However in this pecularity the Wilcoxon test showed no significant result. Discussion: Brain mapping of vestibular evoced potentials is a quite unique method that is only performed in three locations; for comparison there are only the results of one other survey available. Consistently it has to be stated, that in rotating to the affected side an amplification of the difference in the amplitudes of wave III and IV can be shown compared to the rotation to the not affected side. Regarding the latencies, both surveys show contrary results, so this point has to remain unclear and needs to be further investigated. Conclusion: The results of this survey support the thesis that, on behalf of the not only spatial but also ontogenetic and phylogenetic close relationship between the auditive and vestibular system, an affection of the auditive part of the inner ear also influences the vestibular structures of the labyrinth. As final conclusion can be stated, that Brain Mapping in acute hearing loss shows chacteristic changes which, because lacking significance, cannot generally be admitted. The controverse data needs a further preferably substantial investigation. KW - Hörsturz KW - Electrical KW - Brain KW - Activity KW - Mapping KW - vestibulär evozierte Potentiale KW - Electrical KW - Brain KW - Activity KW - Mapping KW - verstibular evoked potentials Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35579 ER - TY - THES A1 - Wagner, Silvia T1 - Identifizierung von Biomarkern mittels LC-MS-basiertem Metabonomics - Merkaptursäuren als Indikatoren für die Bildung toxischer Intermediate T1 - Identification of biomarkers via LC-MS-based metabonomics – mercapturic acids as indicators for the formation of toxic intermediates N2 - Metabonomics bildet das Ende der Omics-Kaskade und stellt eine top-down-Strategie zur Erfassung und Interpretation des Metaboloms, d. h. der Gesamtheit aller niedermolekularen Metaboliten in einem intakten Organismus, dar. Ziel der Technik ist es, mittels geeigneter ungerichteter Screeningverfahren in nicht-invasiv zu gewinnenden biologischen Proben wie Urin oder Blut charakteristische Metabolitenprofile zu bestimmen. Im Kontext des Metabonomics wurde in Anlehnung an den Geno- bzw. Phänotyp hierfür der Begriff „Metabotyp“ geprägt. Durch biostatistische Methoden, die auf Mustererkennung (pattern recognition) basieren, können Signaturen gegenübergestellt und auf diesem Weg gruppenspezifische Metaboliten, d. h. Biomarker bzw. Metabolitenmuster, extrahiert werden. Metabonomics kann folglich als Fusion klassischer bioanalytischer und biostatistischer Verfahren aufgefasst werden. Seit der Einführung im Jahr 1999 hat sich das Konzept des Metabonomics in mehrere Richtungen weiterentwickelt. So gab es Bestrebungen, die Technik, die ursprünglich zur Prädiktion von toxischen Effekten bei der Arzneistoffentwicklung etabliert wurde, auf Fragestellungen zu übertragen, die den Menschen im Mittelpunkt haben. Neben präklinischen Anwendungen verfolgt man mit Metabonomics zunehmend das Ziel, einer personalisierten Medizin und Ernährung einen Schritt näher zu kommen. Da sich die ursprünglich eingesetzte NMR-Technik als zu unempfindlich und die resultierenden Metabolitenprofile als zu anfällig gegenüber biologischen und analytischen Einflussgrößen (Confoundern) erwiesen haben, wurde parallel auf sensitivere Verfahren wie die Massenspektrometrie gesetzt. Insbesondere die Kopplung mit der Hochdruckflüssigchromatographie erwies sich hierbei für das Metabolitenscreening als geeignet. Schnell wurde allerdings klar, dass aus den klassischen full scan/TOF-Methoden Datensätze resultierten, die häufig zu komplex waren, um mit nachgeschalteten chemometrischen Verfahren die „Spreu vom Weizen trennen“ zu können. Da sich Metabolitendatenbanken bisher noch im Aufbau befinden, ist die Identifizierung der Marker mit zusätzlichen Schwierigkeiten verbunden und bedarf aufwändiger analytischer Verfahren. Eine Strategie stellt daher die Beschränkung auf ein Metabolitensubset dar. Indem man sich auf Metabolitenklassen fokussiert, die einen Bezug zum untersuchten Mechanismus haben, können die Erfolgsaussichten bei der Identifizierung charakteristischer Biomarker deutlich erhöht werden. Aufgrund zahlreicher exogener und endogener Faktoren (Arzneistoffe, Industriechemikalien, Nahrungsbestandteile, Tabakrauchbestandteile, Produkte der Lipidperoxidation etc.) ist der menschliche Organismus stets einer Vielzahl an elektrophilen Verbindungen ausgesetzt. Oxidative Schädigungen an Strukturen wie der DNA, Proteinen und Lipiden werden mit einer Reihe von Krankheitsbildern in Zusammenhang gebracht, darunter Parkinson, Alzheimer, Krebs und Volkskrankheiten wie Arteriosklerose, Allergien und koronare Herzerkrankungen. Mit dem Glutathionsystem verfügt der Körper über einen wirksamen Detoxifizierungsmechanismus. Das Tripeptid Glutathion reagiert als Nukleophil mit den exogen oder endogen gebildeten elektrophilen Intermediaten. Endprodukte sind Merkaptursäuren (N-Acetyl-L-Cystein-Addukte) bzw. deren Sulfoxide, die in erster Linie mit dem Urin ausgeschieden werden. Folglich besteht zwischen diesen Merkaptursäurederivaten und der elektrophilen Belastung eines Organismus ein direkter Zusammenhang. Vor diesem Hintergrund war es das Ziel der Arbeit, einen nicht-invasiven Metabonomicsansatz zur Anwendung am Menschen zu entwickeln. Durch die Fokussierung des Metabolitenscreenings auf die Effekt-, Dosis- und Suszeptibilitätsmarkerklasse der Merkaptursäuren sollten hierbei die Erfolgsaussichten im Hinblick auf die Identifizierung potentieller Biomarker für diverse toxikologische sowie medizinische Endpunkte erhöht werden. N2 - Metabonomics forms the end of the omics-cascade and represents a top-down strategy for the interpretation of the metabolome, i. e. all the low molecular weight metabolites in an intact organism. The aim of the approach is to analyse characteristic metabolite profiles by suitable untargeted screening methods in biological samples like urine or blood that can be obtained in a non-invasive manner. In the context of metabonomics, the term “metabotype” was defined according to the geno- and phenotype, respectively. Biostatistical methods based on pattern recognition techniques allow comparing metabolic signatures and extracting group specific metabolites and biomarkers. Therefore, metabonomics can be regarded as the fusion of bioanalytical and biostatistical techniques. Since its introduction in 1999, the concept of metabonomics has permanently gained importance in many fields of scientific research. One aim was to transfer the methodology, which was originally established to predict toxic effects in drug development processes, to human issues. Apart from preclinical questions, metabonomics is increasingly applied in the area of personalised medicine and nutrition. As the NMR technique used by pioneers of the field was too insensitive and the resulting metabolite profiles were too susceptible to biological and analytical confounders, more sensitive techniques like mass spectrometry were more and more applied. Especially mass spectrometry in combination with high performance liquid chromatography showed great promise for the screening of metabolites. However, after a very short time, it was clear that the data sets resulting from full scan/TOF-methods were too complex to “separate the wheat from the chaff” with chemometric procedures. Metabolite databases are still under construction, and therefore marker identification is challenging and requires complex analytical techniques. Thus, one strategy is to concentrate on a certain metabolite subset. The focus on a metabolite class with a close relation to the mechanism under investigation can considerably increase the prospects of success in the biomarker identification process. Due to a variety of exogenous and endogenous factors (drugs, industrial chemicals, food ingredients, and tobacco smoke) the human organism is steadily confronted with a multitude of electrophilic compounds. Oxidative damage of the DNA, proteins, and lipids is associated with the development of diseases like Parkinson’s, Alzheimer’s, cancer and widespread diseases like arteriosclerosis, allergies and coronary heart diseases. With the glutathione system the human organism is equipped with an efficient detoxification mechanism. The tripeptide glutathione reacts as nucleophile with exogenously and endogenously formed electrophilic intermediates. End products are mercapturic acids (N-acetyl-L-cysteine-adducts) and respective sulfoxides that are predominantly excreted with urine. Therefore, there is a close relationship between these mercapturic acid patterns and the electrophilic burden of an organism. In this context, the aim of this thesis was to develop a non-invasive human metabonomics approach that focuses the metabolite screening on the effect, dose and susceptibility marker class of the mercapturic acids. Thus, the prospects of success regarding the identification of potential biomarkers for various toxicological and pathological endpoints should be increased. KW - Metabolom KW - Biomarker KW - Datenanalyse KW - Paracetamol KW - Validierung KW - Tetrachlormethan KW - Raucher KW - Tabakrauch KW - Zigarettenrauch KW - Biostatistik KW - Chemometrie KW - Hauptkomponentenanalyse KW - Methode der partiellen kleinsten Quadrate KW - Diskriminanzanalyse KW - Fl KW - Merkaptursäuren KW - Metabonomics KW - Metabolomics KW - Expositionsmarker KW - mercapturic acids KW - metabonomics KW - metabolomics KW - markers of exposure Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35760 ER - TY - THES A1 - Merzyn, Cornelia T1 - Modulation systemischer Chemokinspiegel durch rekombinantes Interferon-beta bei Patienten mit multipler Sklerose T1 - Modulation of systemic chemokine levels by recombinant interferon-beta in patients with multiple sclerosis N2 - Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems mit deutlich ausgeprägten Autoimmunphänomenen. Das derzeit meistverwendete Therapeutikum zur Sekundärprophylaxe von Krankheitsschüben ist rekombinantes Interferon-β (IFN-β). Wirk- und Nebenwirkungsmechanismen des Medikaments werden bisher nur partiell verstanden. In der Pathogenese der MS spielt eine Familie chemotaktisch wirksamer Zytokine, der Chemokine, eine entscheidende Rolle. Ziel dieser Studie war zu untersuchen, ob IFN-β die systemischen Konzentrationen der Pathogenese-relevanten Chemokine CXCL10, CCL2 und außerdem des endogenen Pyrogens IL-6 verändert, und ob diese Veränderungen mit dem Auftreten grippeartiger Nebenwirkungen korrelieren. Zu diesem Zweck wurden bei 37 Patienten mit schubförmiger MS zu drei Zeitpunkten – vor sowie 6 und 24 Stunden nach der Applikation von IFN-β – die genannten Botenstoffe im Blut bestimmt. Parallel wurden subjektiv empfundene grippeartige Nebenwirkungen mit Hilfe eines standardisierten Fragebogens abgefragt, und die Körperkerntemperatur wurde gemessen. Als Kontrollen dienten gesunde Probanden, derzeit nicht immunmodulatorisch behandelte MS-Patienten und MS-Patienten unter Therapie mit Glatirameracetat. Nur bei den mit IFN-β behandelten Patienten zeigte sich nach 6 Stunden ein signifikanter transienter Anstieg der Konzentrationen von CXCL10, CCL2. Der Anstieg der Chemokinkonzentrationen korrelierte mit einem transienten IL-6-Anstieg und dem Auftreten grippeartiger Nebenwirkungen. Chemokine, unter denen sich zahlreiche starke endogene Pyrogene befinden, könnten somit für die häufig zu beobachtenden grippeartigen Nebenwirkungen mit verantwortlich sein. Die Ergebnisse werfen die weiterführende Frage auf, ob die beobachtete Chemokininduktion auch relevant für den therapeutischen Effekt von IFN- ist. Ob Chemokine sich erfolgreich als Biomarker zur Prädiktion des Therapieerfolgs einsetzen lassen, wird derzeit in einem weiterführenden Projekt untersucht. N2 - Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of the central nervous system with clear autoimmune phenomena. Recombinant Interferon-β (IFN-β) is currently the most widely used treatment to prevent relapses. The mechanisms and side effects of the drug are only partially understood. A family of chemotactical active cytokines, the chemokines, play a decisive role in the pathogenesis of MS. The aim of this study was to examine if IFN-β alters the systemic concentrations of CXCL10 and CCL2, two chemokines that are relevant in the pathogenesis, and of IL-6, an endogenous pyrogen. A further aim was to discover whether these concentrations correlate with the appearance of flu-like symptoms, a common adverse effect of IFN-β. 37 patients with relapsing-remitting MS were tested three times to measure the chemokine concentrations in their blood – prior to IFN-β application, and again 6 and 24 hours after application. Concurrently, the occurrence of flu-like symptoms was recorded with the help of a standardized questionnaire and through body temperature measurements. The control groups consisted of healthy subjects, MS patients not receiving any treatment, and MS patients treated with glatiramer acetate. After 6 hours, only the MS patients treated with IFN-β showed a significant transient elevation in the concentrations of CXCL10 and CCL2. This elevation correlated with a transient increase in the IL-6 concentration and the appearance of flu-like symptoms. Among the chemokines there are many strong endogenous pyrogens, which might be responsible for the commonly observed, flu-like side effects of IFN-β. The results raise the question of whether the observed induction of chemokines is also relevant for the therapeutic effect of IFN-β. Whether chemokines can be used as biomarkers to predict therapeutic success is currently being explored in ongoing work built upon this study. KW - Multiple Sklerose KW - Interferon KW - Chemokine KW - CCL2 KW - CXCL10 KW - CCL2 KW - CXCL10 Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35828 ER - TY - THES A1 - Remmert, Haiko T1 - Quantitative klinische kardiale MR-Spektroskopie - Optimierung und Anwendung bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt im Rahmen einer umfassenden Analyse von Anatomie, Funktion und Metabolismus T1 - Quantitative clinical cardial MR spectroscopy - Optimization and application in patients with cardiac infarction within an extensive analysis of anatomy, function and metabolism N2 - Die 31P-MRS ist aktuell die einzige verfügbare nicht-invasive Methode mit der der Herzmetabolismus ohne radioaktive Tracer untersucht werden kann. MRS ermöglicht Einblicke in die Energetik der ischämischen Herzkrankheit, des Herzinfarkts, der hypertrophen Kardiomyopathie oder auch der Herzklappenfehler. Ferner kann die Methode zur Überwachung des Therapieerfolgs o.g. Krankheiten genutzt werden. Gegenwärtig wird die MR-Spektroskopie, aufgrund der geringen räumlichen und zeitlichen Auflösung sowie der geringen Reproduzierbarkeit, jedoch nur in der Forschung angewendet. Die Einführung von MRT-Sytemen höherer Feldstärke, z.B. 7 Tesla, wird vermutlich eine Optimierung der Auflösung und Reproduzierbarkeit ermöglichen und damit die 31P-MRS in die klinische Diagnostik integrieren können. Die vorliegende Arbeit befasst sich neben der methodischen Weiterentwicklung und Standardisierung der MRS mit einem direkten Vergleich MR-tomographischer (LE) und MR-spektroskopischer (AW-CSI) Techniken zur Detektion von Infarktfolgen. Hierbei konnte durch die simultane Anwendung von MRS und Late Enhancement, ein bereits in der klinischen Infarktdiagnostik etabliertes Verfahren, die Aussagekraft der MR-Spektroskopie in Bezug auf die Infarktlokalisation validiert werden. Ein wesentlicher Vorteil der MRS gegenüber dem Late Enhancement besteht darin, dass bereits frühzeitig pathologische Veränderungen des Metabolismus in Arealen wie dem remote, stunned oder hibernating myocardium detektiert werden können. Letztere demarkieren sich nicht beim LE. Unter Etablierung eines Segmentationsalgorithmus konnten sehr niedrige Variabilitäten bei dem verwendeten Quantifizierungsprogramm („SLOOP“) erreicht werden. Zusätzlich gelang es durch systematische Analysen die für die Auswertung der MRS benötigten Nachbearbeitungszeiten drastisch zu verkürzen. Als klinische Anwendung erfolgte die Bestimmung des kardialen Metabolismus mittels akquisitionsgewichteter 31P-3D-CSI bei Patienten mit Hinterwandinfarkt. Damit konnten erstmalig spulenferne Myokardareale (Hinterwand) hinsichtlich Veränderungen im Metabolismus erfasst werden. Veränderte PCr/γATP-ratios wurden bei Infarktpatienten gegenüber einem Kollektiv herzgesunder Probanden gefunden. Eine exakte Lokalisation der untersuchten Infarkte und damit eine Validierung der spektroskopischen Datenanalyse wurden durch den Vergleich mit den simultan aufgenommenen Late Enhancement Bildern möglich. Damit eröffnet sich in Verbindung mit zunehmend zur Verfügung stehenden Hochfeldgeräten (3T und mehr) für die MRS der Weg zu einem wichtigen klinischen Diagnostikwerkzeug zur Bestimmung von Prognoseparametern bei kardialen Erkrankungen. N2 - 31P-MRS is currently the only available non-invasive method for examination of the heart metabolism without radioactive tracers. MRS allows insights in the energetics of ischemic heart disease, heart attack, hypertrophic cardiomyopathy or other cardiac defects. Furthermore this method can also be used for monitoring the treatment success of these aforementioned diseases. Currently MRS is only applied in research because of low reproducibility, low spatially and temporary resolution. Introduction of MR-systems with higher fields, 3 and 7 Tesla, will probably allow optimization of resolution and reproducibility for an integration of 31P-MRS in the clinical diagnostics. The present dissertation deals with methodic development, standardization of MRS and a direct comparison of MR-tomographic (late enhancement) and MR-spectroscopic techniques for detection of cardiac infarction. The significance of 31P-MRS with regards to the localization of the cardiac infarction could be validated by applying simultaneously MRS and late enhancement, a procedure which is already established in clinical diagnostics of cardiac infarction. A major benefit of MRS compared with late enhancement is the possibility to detect pathological changes of the metabolism in areas like remote, stunned or hibernating myocardium very early. These do not demarcate in late enhancement images. By establishing a segmentation algorithm very low variabilities could be achieved within the used quantification program (“SLOOP”). In addition we succeeded in reducing the postprocessing of MRS. As a clinical application, the cardiac metabolism of patients with cardiac infarction of the posterior wall was determined by using acquisition-weighted 31P-3D-CSI. For the first time this resulted in findings of changes of metabolism in myocard remotely from the coil (posterior wall). Altered PCr/γATP-ratios were found in patients with cardiac infarction compared to a collective of healthy volunteers. It was possible to get an exact localization of the cardiac infarction and to validate the spectroscopic data analysis by comparison with simultaneously acquired late enhancement images. Thus, MRS may become an important diagnostic tool for determination of prognostic factors in cardiac diseases due to an increasing availability of high field strength MRI systems (3 Tesla and more). KW - NMR-Spektroskopie KW - Herzinfarkt KW - MR-Spektroskopie KW - 31P-MRS KW - Herzinfarkt KW - Herzmetabolismus KW - mr spectroscopy KW - 31P-MRS KW - cardiac infarction KW - heart metabolism Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35643 ER - TY - THES A1 - Adamek, Anna Katharina T1 - Einfluss des Immunsystems und der endothelialen NO-Synthase auf den myokardialen ischämischen Schaden T1 - Influence of immune system and endothelial NO synthase on myocardial ischemic injury N2 - Die Entwicklung von therapeutischen Strategien, die den infarktbedingten Untergang des Myokardgewebes minimieren und die Gewebsheilung nach abgelaufenem Myokardinfarkt unterstützen, gehört zu dem Hauptziel in der modernen Kardiologie. Bis jedoch eine spezifische Intervention als Therapieform anerkannt wird, ist ein detailliertes Entschlüsseln der zellulären und molekularen Mechanismen während und nach der Myokardschädigung notwendig. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich intensiv mit den Vorgängen der Stickstoffmonoxid- (NO) Produktion und der Inflammation nach Okklusion von Kranzarterien. Im ersten Teil der Dissertation steht die endotheliale NO-Synthase-Expression (eNOS) im Mittelpunkt der Untersuchung. eNOS ist als wichtiger Katalysator an der Biosynthese von Stickstoffmonoxid, das als protektiver Faktor für die Gefäßhomöostase seit Jahren bekannt ist, beteiligt. Ferner besteht experimentell sehr gute Evidenz dafür, dass der endothelialen NO-Synthase am Ausmaß des kardialen Ischämie-/ Reperfusionsschadens eine entscheidende Rolle zukommt. Folglich wurde mittels der Substanz AVE 9488 versucht, die eNOS-Expression in Mäusen zu steigern und den Effekt auf das Infarktgeschehen näher zu betrachten. Die Behandlung mit AVE 9488 erzielte einen signifikant reduzierten Ischämie-/Reperfusionsschaden. Bei anschließenden Ischämie-/Reperfusionsveruchen mit eNOS defizienten Mäusen war der protektive Effekt wieder aufgehoben. Der Erfolg dieser Substanz wird in der signifikanten Reduktion des oxidativen Stresses vermutet. Ein zusätzlicher wichtiger Parameter, der während der Ischämie/Reperfusion aktiviert wird, ist der Schlüssel-Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B (NF-kB). Durch seine Bindung an bestimmte Enhancer und Promotoren reguliert der Faktor die Entzündungsprozesse, indem er die Genexpression proinflammatorischer Marker verstärkt. Folglich wurden eine Reduktion der Inflammation sowie ein protektiver Effekt nach erfolgter ischämischer Schädigung durch Hemmung von NF-kB angenommen. Zur Prüfung dieser Hypothese wurden NF-kB-Untereinheit p50 defiziente Mäuse (p50 KO) einer Okklusion einer Herzkranzarterie unterzogen. Durch die Hemmung der NF-kB-Aktivierung kam es zu einer signifikanten Reduzierung des Infarktareals im Vergleich zu den entsprechenden Wildtyp-Mäusen. Der große Benefit konnte auf die geringere Einwanderung der neutrophilen Granulozyten in das infarzierte Gebiet zurückgeführt werden. Knochenmarktransplantationsversuche mit p50 KO- und Wildtyp-Knochenmark untermauerten die Beobachtung, dass die beeinträchtigte Aktivierung von NF-kB in p50 defizienten Leukozyten protektive Effekte in der Ischämie/Reperfusion vermittelt. Die Aktivierung der proinflammatorischen Proteine während des linksventrikulären Remodelings nach Myokardinfarkt gehört zum Fokus des dritten Teils dieser Arbeit. Dieser Teil beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit eine hochdosierte Aspirin-Therapie die linksventrikulären Umbauprozesse günstig beeinflussen kann. Dafür wurden Mäuse für 4 Wochen mit Placebo oder Aspirin (120 mg/kg pro Tag) mittels osmotischer Mini-Pumpen, die 2 Stunden nach Ligatur der Kranzarterie implantiert wurden, behandelt. In beiden Gruppen kam es zur erwarteten linksventrikulären Dilatation nach Myokardinfarkt, jedoch ohne signifikanten Unterschied zwischen Placebo- und Aspirin-behandelten Tieren. Es kam allerdings zu einer erwarteten Reduktion proinflammatorischer Proteine durch die Aspirin-Therapie. So war die Expression von Tumor-Nekrose-Faktor-alpha; (TNF-alpha) und Interleukin-1ß (IL-ß) in der Aspirin-Gruppe signifikant reduziert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass durch die gezielte Beeinflussung bestimmter Faktoren in der Ischämie/Reperfusion wie z. B. die Verstärkung der eNOS-Expression oder die Hemmung der NF-kB-Aktivierung die Ischämieschädigung signifikant reduziert werden kann. N2 - One of the major therapeutic goals of modern cardiology is to design strategies aimed at minimizing myocardial necrosis and optimizing cardiac repair following myocardial infarction. However, a sound understanding of the cellular and molecular mechanism is necessary before a specific intervention is pursued on a therapeutic basis. The present work includes important aspects of inflammation and nitric oxide (NO) production after occlusion of the coronary artery. The first part of the thesis focused on endothelial NO synthase (eNOS). eNOS is a promotor of NO biosynthesis, which regulates vascular and myocardial function. Moreover, endothelial NOS is cardioprotective in ischemia/reperfusion injury. Therefore, the effects of AVE 9488, a novel pharmacon designed to selectively increase eNOS protein expression and NO formation, was tested on cardiac ischemia/reperfusion injury in vivo. Ischemia/reperfusion damage was significantly reduced in mice treated with AVE 9488 when compared to placebo treated mice. The protective effect was blunted in eNOS knockout mice treated with the eNOS enhancer. The expression of inflammatory markers was not influenced by the therapy. Reactive oxygen species were significantly reduced in mice treated with the eNOS enhancer. In addition, the transcription factor nuclear factor kappa B (NF-kB) is important in cardiac damage. NF-kB is activated by various stimuli implicated in ischemia/reperfusion injury and increases the expression of proinflammatory markers by binding on special enhancer and promoters. Inhibition of NF-kB might therefore reduce the inflammatory response and achieve protective effects after myocardial infarction. To prove this hypothesis mice with targeted deletion of the NF-kB subunit p50 (p50 KO) underwent 30 minutes of coronary artery ligation and 24 hours of reperfusion in vivo. Ischemia/reperfusion damage was significantly reduced in the p50 KO animals when compared with matching wild-type (WT) mice. Although adhesion molecules such as intercellular adhesion molecule were up-regulated in left ventricles of p50 KO mice, fewer neutrophils infiltrated the infarct area, suggesting leukocytes as a potential mediator of the protection observed in the p50 KO. This was confirmed in adoptive transfer experiments: whereas transplantation of KO bone marrow in KO animals sustained the protective effect on ischemia/reperfusion injury, transplantation of WT bone marrow in KO animals abolished it. The last part tested the hypothesis that inhibition of the proinflammatory response to myocardial infarction could improve left ventricular remodeling. Therefore, mice were treated for 4 weeks with placebo or aspirin (120 mg/kg per day) by Alzet mini-osmotic pumps implanted 2 hours after ligation of the left anterior descending artery. On echocardiography, animals 4 weeks after myocardial infarction exhibited left ventricular dilatation as expected. However, there was no difference between the placebo and the Aspirin group. The expression of the proinflammatory cytokines tumor necrosis factor alpha; (TNF-alpha) and interleukin 1ß (IL-1ß) which were markedly upregulated in mice with myocardial infarction on placebo were significantly reduced by Aspirin treatment. However, left ventricular remodeling after myocardial infarction was not altered. In conclusion, the use of specific strategies to inhibit the NF-kB activation or to increase eNOS expression in ischemia/reperfusion constitutes a promising novel therapeutic approach to reduce ischemic damage. However, successful application of anti-inflammatory interventions in the treatment of ischemic remodeling will require a better understanding of the specific molecular steps in the regulation of cardiac injury and repair. KW - Ischämie KW - Reperfusion KW - Entzündung KW - Oxidativer Stress KW - ischemia KW - reperfusion KW - inflammation Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35795 ER - TY - GEN A1 - Fricke, Holger T1 - Deutschland dezentral - Potenziale, Probleme, politische Perspektiven T1 - Germany decentralized - potentials, problems, political perspectives N2 - Dezentrale, wettbewerblich organisierte föderale Ordnungen, bei denen zentrale Kompetenzen auf niedrigen institutionellen Ebenen liegen und in denen Gebietskörperschaften eine vergleichsweise geringe Größe aufweisen, sind mit beträchtlichen Vorteilen verbunden. So ist es besser möglich, den Präferenzen der Bürger gerecht zu werden. Außerdem wird ein höheres Wirtschaftswachstum angeregt. Die in der Theorie genannten Nachteile (unausgeschöpfte Größenvorteile, negative Auswirkungen externer Effekte, race to the bottom bei öffentlichen Leistungen und Sozialstaat) finden hingegen nur geringe empirische Bestätigung. Vor diesem Hintergrund ist der kooperative Föderalismus der Bundesrepublik Deutschland kritisch zu bewerten. Insbesondere der Länderfinanzausgleich als Kernelement der bundesstaatlichen Ordnung in Deutschland ist ineffizient und bremst das Wirtschaftswachstum. Um von den Vorteilen dezentraler, wettbewerblicher föderaler Ordnungen profitieren zu können, sollte den Bundesländern insbesondere substanzielle Finanzautonomie eingeräumt werden. Die Heterogenität politischer Präferenzen abhängig von gewählter staatlicher Ebene, Größe von Gebietskörperschaften und simulierten Länderneugliederungen wurde anhand von Bundestagswahlergebnissen untersucht. Die entsprechende Analyse befindet sich als Anhang an dieser Stelle, während die Dissertation in gedruckter Form erschienen ist. N2 - In addition to the dissertation, this appendix contains an analysis of elections in Germany. KW - Fiskalföderalismus KW - Ökonomische Theorie des Föderalismus KW - Deutschland KW - Deutschland <Östliche Länder> KW - Länderfinanzausgleich KW - Dezentralisation KW - Standortwettbewerb KW - fiscal federalism KW - locational competition Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-36106 N1 - Die vollständige Arbeit ist im Verlag Dr. Kovac erschienen: http://www.verlagdrkovac.de/978-3-8300-4629-5.htm ER - TY - THES A1 - Balzer, Matthias T1 - Füllungs- und wechselwirkungsabhängiger Mott-Übergang: Quanten-Cluster-Rechnungen im Rahmen der Selbstenergiefunktional-Theorie T1 - Filling- and interaction-driven Mott transition: Quantum cluster calculations within self-energy-functional theory N2 - Die Untersuchung stark korrelierter Elektronensysteme anhand des zweidimensionalen Hubbard-Modells bildet das zentrale Thema dieser Arbeit. Wir analysieren das Schicksal des Mott-Isolators bei Dotierung als auch bei Reduzierung der Wechselwirkungsstärke. Die numerische Auswertung erfolgt mit Hilfe von Quanten-Cluster-Approximationen, die eine thermodynamisch konsistente Beschreibung der Grundzustandseigenschaften garantieren. Der hier verwendete Rahmen der Selbstenergiefunktional-Theorie bietet eine große Flexibilität bei der Konstruktion von Cluster-Näherungen. Eine detaillierte Analyse gibt Aufschluss über die Qualität und das Konvergenzverhalten unterschiedlicher Cluster-Näherungen innerhalb der Selbstenergiefunktional-Theorie. Wir verwenden für diese Untersuchungen das eindimensionale Hubbard-Modell und vergleichen unsere Resultate mit der exakten Lösung. In zwei Dimensionen finden wir als Grundzustand des Teilchen-Loch-symmetrischen Modells bei Halbfüllung einen antiferromagnetischen Isolator unabhängig von der Wechselwirkungsstärke. Die Berücksichtigung kurzreichweitiger räumlicher Korrelationen durch unsere Cluster-Näherung führt, im Vergleich mit der dynamischen Mean-Field-Theorie, zu einer deutlichen Verbesserung des antiferromagnetischen Ordnungsparameters. Darüberhinaus beobachten wir in der paramagnetischen Phase einen Metall-Isolator-Übergang als Funktion der Wechselwirkungsstärke, der sich qualitativ vom reinen Mean-Field-Szenario unterscheidet. Ausgehend vom antiferromagnetischen Mott-Isolator zeigt sich ein füllungsgetriebener Metall-Isolator-Übergang in eine paramagnetische metallische Phase. Abhängig von der verwendeten Cluster-Approximation tritt dabei zunächst eine antiferromagnetische metallische Phase auf. Neben langreichweitiger antiferromagnetischer Ordnung haben wir in unseren Rechnungen auch Supraleitung berücksichtigt. Das Verhalten des supraleitenden Ordnungsparameters als Funktion der Dotierung ist dabei in guter Übereinstimmung sowohl mit anderen numerischen Verfahren als auch mit experimentellen Ergebnissen. N2 - The central goal of this thesis is the examination of strongly correlated electron systems on the basis of the two-dimensional Hubbard model. We analyze how the properties of the Mott insulator change upon doping and with interaction strength. The numerical evaluation is done using quantum cluster approximations, which allow for a thermodynamically consistent description of the ground state properties. The framework of self-energy-functional theory offers great flexibility for the construction of cluster approximations. A detailed analysis sheds light on the quality and the convergence properties of different cluster approximations within the self-energy-functional theory. We use the one-dimensional Hubbard model for these examinations and compare our results with the exact solution. In two dimensions the ground state of the particle-hole symmetric model at half-filling is an antiferromagnetic insulator, independent of the interaction strength. The inclusion of short-range spatial correlations by our cluster approach leads to a considerable im\-prove\-ment of the antiferromagnetic order parameter as compared to dynamical mean-field theory. In the paramagnetic phase we furthermore observe a metal-insulator transition as a function of the interaction strength, which qualitatively differs from the pure mean-field scenario. Starting from the antiferromagnetic Mott insulator a filling-controlled metal-insulator transition in a paramagnetic metallic phase can be observed. Depending on the cluster approximation used an antiferromagnetic metallic phase may occur at first. In addition to long-range antiferromagnetic order, we also considered superconductivity in our calculations. The superconducting order parameter as a function of doping is in good agreement with other numerical methods, as well as with experimental results. KW - Festkörpertheorie KW - Hubbard-Modell KW - Metall-Isolator-Phasenumwandlung KW - Mott-Übergang KW - Hochtemperatursupraleitung KW - Selbstenergiefunktional-Theorie KW - Self-energy-functional theory KW - Variational cluster approximation Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35266 ER - TY - THES A1 - Hein, Manuela T1 - Zytologie von Hirntumoren in der Pädiatrie T1 - Cytology of Brain Tumors in Pediatrics N2 - Diskussion der häufigsten soliden Hirntumorentitäten in der Pädiatrie. Analyse der im Rahmen der HIT-2000-Studie angefertigten Liquorpräparate sowie der im Rahmen dieser Studie gesammelten persönlichen Daten der betroffenen Kinder bezüglich der Häufigkeitsverteilung der einzelnen Entitäten, des Eintretens einer zytologischen / radiologischen Meningeose oder von soliden Metastasen, Vergeich der Sensitivität radiologischer und zytologischer Verfahren, Vergleich des jeweils möglichen Resektionsausmaßes, Häufigkeit des Auftretens von Rezidiven oder Todesfällen, Aussagemöglichkeiten der Zytologie. N2 - Discussion about the most frequently seen solid brain tumors in pediatrics. Analysis of liquor specimens made in the course of the HIT-2000-Study and personal datas of the affected children who participated in this study: possible precications of cytology, frequency scale of the different entities, cytologic vs. radiologic meningeosis or solid metastasis, comparison of sensitivity of cytologic vs. radiologic techniques, extent of resection, occurrence of relapse or death. KW - Cytologie KW - Hirntumor KW - Kinderheilkunde KW - Cytology KW - Brain Tumor KW - Pediatrics Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35271 ER - TY - THES A1 - Schlüter, Jan T1 - Molekulare Charakterisierung der Proepikardentwicklung T1 - Molecular Characterization of Proepicardial Development N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Charakterisierung der molekularen Grundlagen der Proepikardentwicklung im Huhn. Das Proepikard (PE) stellt die Vorläuferpopulation des Koronargefäßsystems dar. Es wurden zwei Schwerpunkte bearbeitet, zum einen die Rolle von einem Mitglied der TGFß-Superfamilie (BMP, bone morphogenetic protein) während der Induktionsphase des PE und zweitens die molekularen Mechanismen, welche der links/rechts Asymmetrie der PE Entwicklung zugrunde liegen. Die Expressionsmuster von TBX18, WT1, CFC weisen diese als proepikardiale Marker aus. BMP4 wird ebenfalls im PE exprimiert, wenngleich wesentlich schwächer als BMP2 im benachbarten Sinusmyokard. Durch in vitro Experimente mit proepikardialen Primärkulturen wurde festgestellt, dass die Zugabe von rekombinatem BMP2 einen Teil der Zellen zu Kardiomyozyten differenzieren lässt. Daher wird angenommen, dass ein Teil der proepikardialen Zellen konzentrationsabhängig auf Wachstumsfaktoren reagieren und in der Lage sind, die epikardiale Linie zu verlassen und ein myokardiales Schicksal anzunehmen. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Rolle des NODAL-PITX2-Signalweges in Bezug auf die Unilateralität des Proepikards im Hühnchen analysiert. Dazu wurden Manipulationen des Hensenschen Knotens im HH Stadium 4 durchgeführt, mit dem Ziel linksseitige Markergene auf der rechten Seite ektopisch zu induzieren. Keine dieser Manipulationen, als auch eine virale Überexpression von PITX2 in sinuatrialen Progenitoren in vivo, liess eine Veränderung der TBX18-Lateralität erkennen, obwohl die PITX2-Expression randomisiert war. Dagegen führte die Inhibition des asymmetrischen Ionenfluxes sowie der Apoptose im Primitivstreifen zu einer völligen Randomisierung der TBX18-Expression, sowie unter anderem der Entwicklung bilateraler Proepikardien. Die Induktion bilateraler TBX18-Expressionsdomänen war ebenfalls durch ektopisches FGF8 auf der linken Seite des Knotens zu beobachten. Der Verlust der rechtsseitigen FGF Signalgebung im Knoten resultierte in einem Verlust der rechtsseitigen TBX18-Expression im Sinus. Daraus kann geschlossen werden, dass proepikardiale Progenitoren nicht nur durch den asymmetrischen Ionenflux sowie Apoptose im Primitivstreifen in ihrer Lateralität festgelegt werden, sondern auch von rechtsseitigen FGF-Signalen im Knoten und unabhängig vom linkseitigen NODAL-PITX2-Signalweg lateralisiert werden. N2 - The proepicardium (PE) is a progenitor population of cells, which gives rise to the coronary blood vessel system of the heart. The aim of this study was to unravel the underlying mechansims of the induction of proepicardial development in the chick. Two main topics were hereby addressed, (1) investigation of the role of BMP (bone morphogenetic protein), a member of the TGFß-superfamily, during the induction of the PE and (2) the molecular mechanisms, which underlie the asymmetrical development of the PE. The analysis of TBX18, CFC and WT1 expression shows that these genes serve as proepicardial markers. BMP4 is also expressed in the PE, but significantly weaker than BMP2 that was known to be expressed in the sinus myocardium. Studies of proepicardial explants revealed, that treatment with recombinant BMP2 leads to differentiation into contractile cardiomyocytes. One can assume that proepicardial cells react after stimulation with growth factors like BMP2 by leaving the epicardial lineage and adopting a myocardial fate. In the second topic, the role of the NODAL-PITX2 pathway in the asymmetrical PE development was analyzed. Manipulations of Hensens node at stage HH 4 were performed to induce leftsided marker gene expression on the right side. However, none of these manipulations as well as a forced overexpression of PITX2 in sinuatrial progenitors had an influence on the expression of TBX18 in the right sinus. In contrast, inhibition of asymmetrical ionflux and prevention of apoptosis in the primitive streak randomized TBX18 expression and lead to the induction of bilateral PE anlagen. The applicaton of FGF8 on the left side of the node also lead to induction of bilateral TBX18 expression domains and the loss of FGF on the right side was followed by a loss of rightsided TBX18 expression. Presumably, the laterality of proepicardial cells is not only determined by an early asymmetrical ionflux and apoptosis in the primitive streak, but also via rightsided FGF signaling in the node which acts independently of the leftsided NODAL-PITX2 pathway. KW - Embryonalentwicklung KW - Hühnerembryo KW - Proepikard KW - links-rechts Asymmetrie KW - BMP KW - FGF KW - chick embryo KW - proepicardium KW - left-right asymmetry KW - BMP KW - FGF Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-30287 ER - TY - THES A1 - Fraschka, Mark A. T1 - Generalfeldmarschall Friedrich Paulus nach Stalingrad 1953-1957 N2 - Die vorliegende Arbeit widmet sich dem Leben und Wirken des Generalfeldmarschalls Friedrich Wilhelm Ernst Paulus. Aufgrund des beschränkten zur Verfügung stehenden Rahmens erhebt die nachfolgende Studie nicht den Anspruch einer Biographie. Vielmehr soll sie, fokussiert auf seine letzten Lebensjahre in der DDR, sein politisches Denken, Handeln und Schaffen dort analysieren. Hinzu kommt, dass der „Fall Paulus“ als beispielhaft für die Behandlung, ja die Umarmung ehemaliger Wehrmachtseliten durch das noch junge Pankower Regime gelten kann. Die vorliegende Arbeit versteht sich daher auch als Beitrag zu den Forschungen über die Mechanismen der Integration ehemaliger Eliten des Nationalsozialismus in die ostdeutsche Gesellschaft. Die Analyse des propagandistischen Wirkens sowie der Wirkung von Paulus’ Auftreten stellt zudem zugleich einen Indikator für den Einfluss der Sozialistischen Einheitspartei Deutschlands (SED) auf die Stimmungslage der westdeutschen Öffentlichkeit Mitte der fünfziger Jahre dar. Zunächst zeigt die Arbeit die persönlichen als auch politischen Voraussetzungen für das Auftreten und Handeln Paulus’ in der DDR auf. Im Zentrum der Studie steht dann die Zeit nach der Repatriierung. Ebenso werden die Zielsetzungen der SED herausgearbeitet. Was waren deren Motive sich mit Paulus zu arrangieren, ja sich vermeintlich mit ihm auszusöhnen und ihn politisch einzusetzen? Und wo lagen Grenzen einer Kooperation? In diesem Zusammenhang ist auch zu klären, inwiefern Paulus in der Kasernierten Volkspolizei (KVP) tätig wurde und weshalb man aber eine offizielle Tätigkeit im Rahmen der Aufrüstung ausschloss. Der dringend gebotene Blick auf die Überwachungstätigkeit des MfS bezüglich Paulus bildet dann das Fundament für die nachfolgenden Betrachtungen. Im Mittelpunkt steht hier zunächst die Darstellung und Analyse des Handelns und Wirkens Paulus’. Anhand der aufgezeigten vier großen Tätigkeitsbereiche (3.2.1 allgemeine Propaganda; 3.2.2 Offizierspropaganda; 3.2.3 der schriftlichen Tätigkeit; 3.2.4 der Vortragstätigkeit) wird deutlich, wie sehr Paulus’ Handeln in Abhängigkeit von den zuvor genannten Zielsetzungen der SED stand. Auch der Erfolg der einzelnen Tätigkeiten wird somit von den Vorgaben der SED maßgeblich beeinflusst. Es wird daher die Frage aufgeworfen, was Paulus bewegte, sich dieser vorgegebenen Strategie zu unterwerfen. (Kapitel 3.3). Die Analyse des propagandistischen Wirkens sowie der Wirkung von Paulus’ Auftreten stellt zudem zugleich einen Indikator für den Einfluss der Sozialistischen Einheitspartei Deutschlands (SED) auf die Stimmungslage der westdeutschen Öffentlichkeit Mitte der fünfziger Jahre dar. Der „Fall Paulus“ wird hiermit von einer zweiten Seite beleuchtet. Es gilt die Motivation Paulus’ aus dessen Perspektive und mit Blick auf seinen Erfahrungshintergrund darzustellen und zu analysieren. Es wird untersucht, aus welchen Faktoren sich Paulus’ Motive zur Mitarbeit generierten. Was waren dessen Beweggründe für eine Zusammenarbeit? Welchen Einfluss darauf hatte die Soziologie Paulus’ nach mehr als elf Jahren Kriegsgefangenschaft angesichts der nicht mal dreieinhalb verbliebenen Lebensjahre in der DDR? Welchen die Familie? Welchen die persönliche Prägung und Erfahrung? Schließlich befasst sich die Arbeit mit der politischen Verortung und den Zielsetzungen Paulus’ nach 1953. Was suchte er politisch zu erreichen? Inwiefern war dies realistisch? Welche Hoffnungen verband Paulus für sich persönlich mit einer Kooperation? In Anbetracht der Ergebnisse der vorangegangenen Untersuchungen wird anschließend die Frage aufgeworfen, ob es sich bei Paulus’ Propaganda im Dienste der SED schlicht um einen opportunistischen Akt handelte, oder ob seine Bemühungen gegen die Westbindung der Bundesrepublik und für ein Gesamtdeutschland, als Tätigkeit aus Überzeugung zu werten sind. Die Arbeit analysiert die Gründe des Scheiterns Paulus’ persönlicher und politischer Ambitionen und gleicht die Ergebnisse dieser Studie mit dem bisherigen (dünnen) Forschungsstand zur Person Paulus’ nach 1953 ab. (2/2008) KW - Propaganda KW - Deutschland / Kasernierte Volkspolizei KW - Deutschland KW - Generalfeldmarschall KW - Wiederbewaffnung KW - Paulus KW - Friedrich KW - Motivforschung KW - Opportunismus KW - 1953-1957 Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35047 ER - TY - THES A1 - Rayzacher, Marek T1 - Komplikationen in der Schulterendoprothetik in Abhängigkeit vom Prothesentyp T1 - Complications in shoulder replacement surgery depending on the kind of prosthesis N2 - In dem vierjährigen Zeitraum vom Januar 2002 bis Dezember 2005 wurden in der Orthopädischen Klinik König-Ludwig-Haus in Würzburg 449 schulterendoprothetische Operationen durchgeführt (355 Primär- und 94 Revisionseingriffe). Das mittlere Lebensalter der Patienten, die wegen unterschiedlichen Indikationen versorgt worden waren, lag zum Zeitpunkt der Operation bei 66 Jahren. Hinsichtlich der Geschlechtsverteilung waren Frauen deutlich häufiger betroffen. Die häufigste Indikation, die zu einer Primärversorgung führte, war die RM-Defektarthropathie. Revisionseingriffe dagegen waren meistens aufgrund einer chronischen Instabilität (meistens in Form der antero-superioren Luxation einer Frakturprothese) bei RM-Insuffizienz erforderlich. Es wurden vier Prothesensysteme angewandt: inverse Prothese (231), anatomische Totalendoprothese (117), Oberflächenersatz (40), anatomische Hemiprothese (30). Die Ergebnisse wurden retrospektiv anhand der Krankengeschichten und den darin dokumentierten Verlaufskontrollen erhoben. In 8,5% der Fälle traten teils leichte, teils schwere intra- bzw. postoperative Komplikationen auf, die bei der Hälfte (4,7%) Revisionen erforderten. Mit 2% trat in unserer Studie die Luxation inverser TEP als häufigste Komplikation auf; diese konnte in allen Fällen jedoch erfolgreich revidiert werden. Mit einer Komplikationsrate von 1,7% erwies sich die anatomische Totalendoprothese als sehr sicheres Verfahren, wohingegen die inverse Prothese mit insgesamt 13,4% Komplikationsrate und mit einem sehr breiten Komplikationsspektrum als „komplikationsreichste“ zu bezeichnen ist. Diese hohe Komplikationsrate könnte mit dem hohen Anteil an Revisionen, mit dem verminderten präoperativen Gesundheitszustand der Patienten und möglicherweise auch durch ein im Durchschnitt höheres Alter in Verbindung stehen. Dieser Zusammenhang war aber nicht statistisch signifikant. Im Vergleich zu anderen Studien haben wir dennoch eine geringere Rate an Komplikationen feststellen können. Als wesentliche Ursache dafür ist wahrscheinlich die Tatsache anzusehen, dass 96,4% der Eingriffe durch nur einen, auf dem Gebiet der Schulterendoprothetik sehr erfahrenen Operateur durchgeführt wurden. N2 - From January 2002 to December 2005 449 patients were treated in the Orthopedic Clinic König-Ludwig-Haus in Würzburg by shoulder replacement (355 as primary and 94 as the revision surgery). The mean age of the patients, who were treated by different indications, was 66 years. Women were on the majority. Rotator cuff tear arthropathy was the biggest indication for the primary operation. The revision surgery was for the most part a result of the instability (mostly in the form of antero-superior luxation) by rotator cuff insufficiency. We used 4 different kinds of prosthesis: reverse shoulder prosthesis (231), anatomical total prosthesis (117), cup prosthesis (40) and anatomical hemi prosthesis (30). For evaluation of the results (retrospective) we used the clinical records. 8,5% of the patients had postoperative complications. Half of them (4,7%) needed the revision surgery. The comparison of 2% of our patients showed a luxation of the prosthesis. That was the biggest complication of our study and it could be in all cases improved by the surgery revision. We got the best results with anatomical total prosthesis (1,7% complications), while the reverse shoulder prosthesis with 13,4% of the complications, showed the worst results. The great rate of complications could depends on worse preoperative state of health, perhaps on the higher mean age of the patients too. This relation wasn’t statistically significant. When we compared the other studies - we got better results (lower rate complications). It could be caused by the fact, that 96,4% of our patients were operate by the same surgeon. KW - Schulterendoprothetik KW - Komplikationen KW - complications KW - shoulder replacement surgery Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35698 ER - TY - THES A1 - Poljanskij, Dmitrij T1 - Einfluss der organisierten Ersten Hilfe auf den primären Zustand von Notfallpatienten - Eine 1-Jahresanalyse T1 - Influence of organised First Aid to the primary State of Emergency Patients - A 1-year analysis N2 - Im Rahmen des Qualitätsmanagements sollte eine Analyse der First-Responder- (FR) bzw. Helfer-vor-Ort (HvO) Einsätze in Würzburg und Umgebung nach dem zweiten Jahr nach Einführung auf der Basis der verpflichtenden Dokumentation erfolgen. Es sollte vor allem geprüft werden, ob der Einsatz der FR medizinisch nachweisbare Vorteile für die Notfallopfer bringt. Darüber hinaus sollte das Einsatzspektrum sowie der Umfang der erbrachten Leistungen analysiert werden. Grundsätzlich ist das möglichst schnelle Eintreffen der First-Responder am Einsatzort eine wesentliche Voraussetzung für den Erfolg der Notfallhilfe. Daher sollten in den verschiedenen Einsatzstellen die Abläufe von der Alarmierung bis zur Anfahrt nachträglich genau analysiert werden, um etwaige Schwachstellen aufzudecken, die möglicherweise zu einer verlängerten Anfahrtszeit führten. Darüber hinaus sollte hinterfragt werden, in wie weit Notfallzeugen bis zum eintreffen der FR bereits eine Erst-Hilfe geleistet haben. Letztendlich sollte analysiert werden wie groß die Differenzen zwischen präklinischen (Verdachts-) und postklinischen (Entlassungs-) Diagnosen wirklich sind. N2 - In its quality management should an analysis of the first-Responder-(FR) or volunteer in place (Matt) missions in Würzburg and environment after the second year after release based on the mandatory documentation be. It should especially be checked whether the use of the FR telemedically verifiable for the victims of emergency benefits. In addition, the range and scope of services rendered should be parsed. In principle as quickly as possible arrival of the first responder to the site is a prerequisite for the success of emergency aid. Therefore should in the various operational bodies the processes of the alarm up to the location retrospectively exactly be analysed to uncover any vulnerabilities may resulted in an extended Anfahrtszeit. In addition should be questioned, in how far Notfallzeugen up to the arrive the FR have already done a first aid. Ultimately should be analysed how big the differences between preclinical (Verdachts-) and post clinical (Entlassungs-) Diagnostics really are. KW - Dissertation KW - Notfall KW - Erste Hilfe KW - First Responder KW - Helfer vor Ort KW - Dissertation KW - emergency first aid KW - first responder KW - volunteer locally Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35884 ER - TY - THES A1 - Koeppe, Sabrina T1 - Diagnosefindung und Therapieevaluation bei Kardiomyopathien mittels Magnetresonanztomographie am Beispiel M. Fabry T1 - Diagnosis and therapy evaluation in cardiomyopathies with magnetic resonance tomography in Fabry disease N2 - Einführung M. Fabry ist eine x-chromosomal vererbte Enzymmangelerkrankung und führt zu progressiver Niereninsuffizienz und hypertropher Kardiomyopathie. Ziel dieser Studie war die Analyse der kardialen Veränderungen im Rahmen der Erkrankung und unter Enzymersatztherapie (ERT) mittels kontrastmittelgestützter Magnetresonanztomographie (MRT). Material und Methoden 25 Patienten (4 Frauen, Alter 18-55 Jahre) mit genetisch bestätigtem M. Fabry wurden vor und nach 12 Monaten ERT mit Fabrazyme® untersucht. Es erfolgte eine umfassende Analyse morphologischer und funktioneller Parameter des linken Ventrikels (LV) mit Fokussierung auf regionale Wandveränderungen sowie Late Enhancement (LE). Eine Gruppe von 43 gesunden Probanden diente als Kontrollgruppe. Ergebnisse Vor Therpiebeginn war bei 50% aller Patienten eine LV Hypertrophie mit erhöhter enddiastolischen Wanddicke (EDWT) nachweisbar. Die ERT führte zu einer Reduktion der EDWT und der LV Masse um 3,6 bis 10,3% innerhalb von 12 Monaten. Die initial erhöhten LV Volumina nahmen ebenfalls unter Therapie ab. Männliche Patienten wiesen eine eingeschränkte Ejektionsfraktion (EF) auf als Zeichen einer globalen Herzinsuffizienz, welche sich unter Therapie signifikant verbesserte. Die segmentale Analyse der systolischen Wanddickenzunahme (WT) zeigte teils ausgedehnte Wandbewegungsstörungen und eine Verbesserung der Kontraktilität unter ERT. Letztere war am stärksten ausgeprägt, wenn kein LE vorhanden war. Ein LE in der LV Seitenwand ist charakteristisch für M. Fabry und konnte bei 11 von 21 männlichen Patienten nachgewiesen werden mit einem Volumen von durchschnittlich 1,9 ± 1,8% der LV Masse. Das Ausmaß nahm häufig unter Therapie noch zu, es kam zu keiner Reduktion. Allerdings wurde auch kein Neuauftreten beobachtet. Frauen waren nicht betroffen. Das Alter LE-positiver Patienten lag etwa 10 Jahre über dem LE-negativer Patienten. Im Frauenkollektiv war die LV Hypertrophie geringer ausgeprägt als bei männlichen Patienten, lag aber dennoch über dem Normwert. Zwar war der Schweregrad der segmentalen Hypertrophie geringer, aber die regionale Verteilung war dennoch ähnlich der bei männlichen Patienten und blieb unter ERT auf hohem Niveau konstant. Auch die regionale Kontraktilität war mäßig beeinträchtigt und durchaus vergleichbar mit dem Ausmaß der Wandbewegungsstörungen bei LE-negativen männlichen Patienten. Bei Frauen war keine globale LV Insuffizienz nachweisbar. Dennoch belegen die erhöhte LV Wanddicke und segmentale Hypokinesien eine messbare kardiale Beeinträchtigung durch M. Fabry auch bei heterozygoten Patienten. Fazit Insgesamt erwies sich die MRT des Herzens als ideales Instrument zur strahlungsfreien Überwachung von Fabry Patienten unter ERT. So können bereits diskrete und regional beschränkte Veränderungen mit hoher Reliabilität diagnostiziert werden, auch in Regionen, die der Echokardiographie nur schwer zugänglich sind. Die LV Masse ist bereits in frühen Krankheitsstadien erhöht und korreliert gut mit der allgemeinen Erkrankungsschwere. Desweiteren impliziert die enge Verknüpfung zwischen Hypertrophie, erhöhten LV Volumina, Wandbewegungsstörungen und letztenendes globaler Herzinsuffizienz, dass die LV Hypertrophie einen wichtigen und früh sichtbaren Risikofaktor darstellt. Das LE als Zeichen der myokardialen Fibrose in späten Erkrankungsstadien ist irreversibel, ebenfalls eng verbunden mit der kardialen Funktion und scheint ein weiterer Risikofaktor zu sein für ein vermindertes Therapieansprechen. Mit dem Auftreten eines LE und zunehmenden LE-Scores erhöht sich die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer LV Hypertrophie und von Wandbewegungsstörungen. Das Patientenalter hatte keinen offensichtlichen Einfluss auf die Wirkung der ERT. Es gibt jedoch Hinweise auf eine Art „point of no return“, jenseits dessen der Therapieeffekt - zumindest das Herz betreffend - begrenzt zu sein scheint. N2 - Introduction Fabry disease is a x-chromosomal linked storage disorder and presents with renal failure and hypertrophic cardiomyopathy. The purpose of this study was to investigate cardiac alterations and treatment effects in Fabry patients undergoing enzyme replacement therapy (ERT) using contrast enhanced magnetic resonance imaging (MRI). Material and methods 25 patients (4 women, age 18-55 years) with genetically proven Fabry disease were examined prior to and after one year of ERT with Fabrazyme®. The analysis comprised morphologic and functional parameters of the heart with a focus on regional alterations and late enhancement (LE). A group of 43 healthy volunteers served as a control group. Results Before therapy, 50% of all patients presented with left ventricular (LV) hypertrophy and increased endiastolic wall thickness (EDWT). ERT led to a reduction of EDWT and LV mass of about 3.6 to 10.3% during 12 months. Initially increased LV volumes decreased under therapy as well. The ejection fraction (EF) in male patients was restricted as a sign of global heart failure and improved significantly under therapy. A segmental analysis of the systolic wall thickening (WT) revealed partly pronounced wall motion abnormalities declining under therapy. The improvement was most obvious if no LE was detectable. LE in the LV free wall is typical of Fabry disease and was found in 11 of 21 male patients with volumes of about 1.9 ± 1.8% of the LV mass. These volumes often increased significantly under ERT and no lesion reduced. No patient developed a new LE and no women were affected. The average age of patients with LE was about 10 years above that of LE negative patients. LV hypertrophy in female patients was minor to that of male patients but pathologically superior to normal values. Even if the segmental hypertrophy was less pronounced, the regional distribution was still comparable to that of male patients and remained stable on a high level. The regional contractility was also impaired moderately and was throughout comparable to the extent of wall motion abnormalities in LE negative men. No global dysfunction was detected in women. Nevertheless, increased LV wall thickness and segmental hypokinesia demonstrated a significant impairment of the cardiac system even in heterocygous patients. Conclusions After all, cardiac MRI is an ideal instrument for the monitoring of Fabry patients under ERT without radiation, which can detect already minor and regional restricted changes with high reliability and can assess even regions that are hard to examine by echocardiography. LV mass increases already in early stages of disease and correlates well with the severity of disease. Furthermore, the close connection between hypertrophy, increased LV volumes, wall motion abnormalities, and finally global function loss implicates that LV hypertrophy is an important risk factor. LE as a marker of myocardial fibrosis in later stages is irreversible and closely connected to functional cardiac parameters and therefore seems to be another risk factor for a worse outcome after therapy. In the presence of LE and the higher the LE scores, LV hypertrophy and wall motion abnormalities are more likely. The individual age did not influence therapy effects apparently. There are some arguments indicating a kind of ‘point of no return’. Beyond this point, the effects of ERT seemed to be restricted at least regarding the cardiac function. KW - Fabry-Krankheit KW - Funktionelle NMR-Tomographie KW - Hypertrophische Herzmuskelkrankheit KW - Funktionsanalyse KW - Fibrose KW - Herzmuskel KW - Late Enhancement KW - Delayed Enhancement KW - Fabry disease KW - cardiomyopathy KW - magnetic resonance imaging MRI KW - delayed enhancement KW - functional analysis Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-36009 ER - TY - THES A1 - Kohlmann, Bernd T1 - Mutationsanalyse der Gene KIAA0027/MLC1 und KIAA0767/DIP als Kandidatengene für die periodische Katatonie T1 - Mutation analysis of the genes KIAA0027/MLC1 and KIAA0767/DIP as candidate genes for periodic catatonia N2 - In dieser Arbeit wurde die systematische Suche nach krankheitsassoziierten Genen bei periodischer Katatonie fortgeführt. Für diese Erkrankung war die klinische Abgrenzbarkeit und die familiäre Häufung signifikant und ließ aufgrund der vertikalen Transmission und dem Auftreten über mehrere Generationen und hinweg auf einen Hauptgeneffekt schließen. Nach der Durchführung von Kopplungs-Analysen kristallisierten sich zwei koppelnde Regionen auf den Chromosomen 15 und 22 heraus. Mittels Haplotypanalyse konnte der Genort auf Chromosom 22q13 auf einen knapp 5 Mbp großen Bereich eingeschränkt werden. Im kodierenden Bereich des MLC1-Genes segregierte im mit periodischer Katatonie assoziierten Haplotyp eine Variante (p.Leu309Met). Da Mutationen im MLC1-Gen bereits im Zusammenhang mit Megalenzephaler Leukoenzephalopathie beschrieben worden waren, wurden in dieser Arbeit zunächst fünf Patienten mit dieser Erkrankung auf Mutationen in kodierenden Bereichen von MLC1 systematisch untersucht. Daran schloss sich eine Analyse dieses Gens bei 140 Patienten mit periodischer Katatonie an. Ein Zusammenhang zwischen Mutationen in MLC1 und dem Auftreten von Megalenzephaler Leukoenzephalopathie wurde untermauert, wohingegen die Ergebnisse eindeutig gegen eine Assoziation mit periodischer Katatonie sprachen. Ein weiteres im Gehirn exprimiertes Kandidatengen (KIAA0767/DIP) wurde in dieser Arbeit untersucht. Dabei wurden sechs SNPs im exonnahen intronischen Bereich entdeckt sowie eine Variante im Exonbereich (p.Glu156Asn). Dies ist eine seltene Normvariante, eine Assoziation zur periodischen Katatonie wurde in einer Fall-Kontroll-Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurde durch die systematische Mutationsanalyse die Kandidatenregion auf Chromosom 22q13.3 weiter eingeengt. Gegen einen Zusammenhang zwischen MLC1 und periodischer Katatonie sprechen die vorgestellten validen Ergebnisse. N2 - The present dissertation has carried on the systematic screening for genes involved in periodic catatonia. The clinical definition and the familial clustering of this disorder were of statistical significance. Its vertical transmission and the occurrence across generations led to the conclusion of it being a major gene effect. Linkage scans discovered two linking regions on chromosome 15 and chromosome 22. Using haplotype analysis it was possible to restrict the candidate region on chromosome 22q13 to region of 5 Mbp. In the coding region of the MLC1 gene a variant (p.Leu309Met) segregated in the haplotype associated with periodic catatonia. As detailed descriptions of mutations in the MLC1 gene in connection with megalencephalic leucoencephalopathy already exist, for the present dissertation five patients with the aforesaid disorder were systematically screened for mutations in the coding regions of MLC1. This was followed by an analysis of the according gene in 140 patients with periodic catatonia, which substantiated a correlation between mutations in MLC1 and the occurrence of megalencephalic leucoencephalopathy, whereas the results definitely did not support an association with periodic catatonia. Additionally, a further brain-expressed candidate gene (KIAA0027/DIP) was screened in this dissertation discovering six single nucleotide polymorphisms in the intronic exon-near region and a variant in the exonic region (p.Glu156Asn). This is a rare normal variant, an association with periodic catatonia was excluded in a case-control study. Altogether the systematic mutation analysis enabled a further reduction of the candidate region on chromosome 22q13.3. The research results, which meet the criterion of validity, do not support a correlation between MLC1 and periodic catatonia. KW - Schizophrenie KW - Katatonie KW - SNP KW - Molekulargenetik KW - Internationale Wernicke-Kleist-Leonhard-Gesellschaft KW - Genmutation KW - Polymorphismus KW - RFLP KW - Leuk KW - schizophrenia KW - periodic catatonia KW - mutation analysis KW - megalencephalic leucoencephalopathy Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34938 ER - TY - THES A1 - Kaufmann, Ilja T1 - Funktionelle NMR-Mikroskopie an Pflanzenwurzeln T1 - Functional MR imaging of plant roots N2 - Als nicht-invasive Methode bietet die magnetische Kernspinresonanztomographie durch ihre Vielzahl an messbaren Größen wie Wassergehalt und Flussgeschwindigkeiten gute Voraussetzungen, um funktionelle Abläufe in Pflanzen und insbesondere Pflanzenwurzeln zu untersuchen. Für funktionelle NMR-Mikroskopie notwendige Hardware und Methoden wurden in dieser Arbeit entwickelt und angewendet. Aufgrund der starken Suszeptibilitätsunterschiede in den Proben und der notwendigen Zeitauflösung für funktionelle Studien, lag das Hauptaugenmerk dabei auf Turbospinechomethoden (auch als RARE bekannt). Im Rahmen des Hardwareaufbaus wurde ein neuartiges, modulares Probenkopfkonzept entwickelt. Außerdem war es notwendig geeignete Probengefäße und Pflanzenhandlingsysteme zu entwerfen, die die Anbringung einer HF-Spule im Wurzelbereich erlauben. Für die Auswertung gemessener Parameterkarten wurde eine Software geschrieben, mit der interaktiv Mittelwerte entlang geschlossener Pfade berechnet werden können, angepasst an den grob radialsymmetrische Aufbau der Pflanzenwurzeln. Als Grundlage für biologische Aussagen anhand von T1-, T2- und Spindichtekarten wurden aus einer umfangreichen Literaturrecherche die bekannten Zusammenhänge zwischen diesen Parametern und physiologischen Größen zusammengestellt. Ergänzend wurde das Verhalten einer monoexponentiellen Beschreibung der Relaxation von mehr-Kompartimentsystemen und von deren Durchmischung untersucht. Eine Computersimulation der Diffusion zwischen Volumenschichten mit unterschiedlichen Relaxationszeiten wurde implementiert. Damit konnte gezeigt werden, dass die Reichweite der Durchmischung der messbaren Relaxationszeiten bei freier Diffusion abhängig ist von der Diffusionsweite, die nach der Einstein-Smoluchowski-Gleichung aus der jeweils lokalen Relaxationszeit resultiert. Damit ergibt sich eine grundsätzliche Limitierung der räumlichen Auflösung von Relaxationszeitkarten und auch des jeweiligen Relaxationszeitkontrastes in NMR-Bildern. Daneben erklärt der Effekt der durch Diffusion vermittelten Relaxation auch den hellen Ring, der in NMR-Bildern die Wurzeln in Nährlösung umgibt. Die hauptsächliche Anwendung der entwickelten Methodik auf biologische Fragestellungen bestand in der Untersuchung der Reaktion von Maiswurzeln auf Trockenstress. Erstmals konnten dabei im Rahmen dieser Arbeit Kavitationen der Wassersäule im Xylem von Wurzeln sowie deren Wiederbefüllung nach Wiederbewässerung der Pflanzen direkt beobachtet werden. Bei der weiteren systematischen Untersuchung zu Kavitationen gelang es auch, die bislang unbekannte Geschwindigkeit zu bestimmen (Größenordnung 1mm/min) mit der die kavitierten Bereiche von unten mit einer neuen Wassersäule gefüllt werden. Außerdem konnte mit Hilfe von Flussgeschwindigkeitskarten nachgewiesen werden, dass Gefäße mit Kavitationen nach der Wiederbefüllung ihre volle Funktionalität wiedererlangen können. Aus solchen Flusskarten konnte auch der Volumenfluss berechnet und z.B. mit der Transpirationsrate verglichen werden. Die gemessenen T1- und Spindichtekarten bieten viele Hinweise auf die Funktion der unterschiedlichen Gewebetypen der Wurzel während des Trockenstresses und bei der Wiederbefüllung. Insbesondere T1 erwies sich als aussagekräftiger Parameter für die Beurteilung von aufgetretenen Gewebeschäden. Als Grundlage für zukünftige Studien wurden verschiedene Messungen mit Kontrastmittel im Umgebungsmedium der Wurzeln durchgeführt, sowie eine 3D-Turbospinechosequenz implementiert, mit der auch die interne Struktur der Wurzeln und ihrer Verzweigungen dargestellt werden konnte. N2 - MR imaging methods allow the non-invasive determination of values such as flow velocity and water content. Therefore, these methods provide a perfect means for the in-vivo examination of plants together with their surrounding medium. It was the aim of this PhD thesis to develop necessary hardware and software methods for functional studies on plant roots. Because of the large susceptibility differences of these samples and to provide a sufficient time resolution for functional studies especially RARE sequences were used and optimized for the examination of roots. Corn plants were grown in specially designed glass tubes which provided a narrow part for the inclusion of an RF Helmholtz coil. A new, patented concept for modular MR probes was designed. It allows the construction of probes that are adapted to the needs of certain samples like climate chamber probes for plants, without the limitation caused by fixed frequencies for the RF channels. A method to average values of tissues that are composed of concentric layers, like corn roots, or exhibit radial value gradients was implemented. An intense literature research about the known dependency of T1 and T2 on physiologic aspects of plant tissue was performed, resulting in a compilation of relaxation influencing effects. This compilation serves as a basis for the interpretation of the biological experiments. Further theoretical considerations dealt with the effect of a mono exponential description of the relaxation within multi compartment systems and after mixing the contents of these compartments. A computer algorithm was implemented to simulate the free diffusion between volumes that exhibit different relaxation values. It could be shown that transition regions of "mixed" relaxation values occur on the edges of those volume regions. The width of these transition regions can be determined by the Einstein-Smoluchowski-Equation for the diffusion displacement, using the underlying relaxation values as the diffusion time. This effect is a fundamental limitation to the spatial resolution of relaxation maps and to the contrast that those relaxation values create in MR images. Based on this finding, the cause for the bright ring that surrounds roots within nutrient solution in MR images could be explained. It results from the diffusion driven in-flow of quickly relaxing magnetisation from the outer part of the roots into the free solution. The most important biological results of this PhD thesis concern the reaction of plant roots to drought stress and rewatering. In the context of these drought stress experiments, cavitations of the sap in the xylem vessels on the roots could be observed for the first time using MR. In addition, the refilling of these cavitated vessels was monitored systematically. It was possible to measure the velocity of the newly ascending sap level, which was calculated to be in the order of 1mm/min. Using flow imaging, it was also possible to confirm the regained functionality of the refilled vessels for the first time. Based on flow maps, also the volume flow could be calculated and e.g. could be compared to the transpiration rate of the plants. The T1 and spin density maps acquired during the stress experiments give information about the function of the different tissues during desiccation and rewatering. Especially a strong decrease in T1 in the cortex of certain roots could be correlated with an irreversible damage to the tissue. To provide a further basis for future studies, experiments on the uptake of the MR contrast agent Gd-DTPA by the roots were performed. Also a 3D RARE microscopy sequence was implemented and used to follow the inner structure of the branching of a side root. KW - Magnetresonanzmikroskopie KW - Wurzel KW - Diffusion KW - Kavitation KW - Spin-Gitter-Relaxation KW - Spin-Spin-Relaxation KW - Mais KW - Xylem KW - Pflanzengewebe KW - MR microscopy KW - plant roots KW - xylem cavitation KW - spin relaxation KW - diffusion Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34150 ER - TY - THES A1 - Meier, Janina C. T1 - Regionalentwicklung durch Innovation und unternehmerische Kompetenzen T1 - Regional development by means of innovation and entrepreneurial competencies N2 - Warum sind manche Unternehmen und warum manche Regionen innovativer als andere? Zahlreichen wissenschaftlichen Beiträgen zufolge ist die Antwort auf diese Frage vom vorhandenen Humankapital und dem vorhandenen und verfügbaren Wissen abhängig. Innovationen werden von Menschen vorangetrieben. Warum scheinen die Mitarbeiter mancher Unternehmen innovativer zu sein, als die Mitarbeiter anderer Unternehmen? Diese Frage gewinnt angesichts zunehmender Dynamik, einem intensiveren Wettbewerb und einem rascheren Wertewandel im heutigen Unternehmensumfeld an praktischer und theoretischer Relevanz. Tatsächlich erhöht der immer schneller werdende technologische, gesellschaftliche und wirtschaftliche Wandel die bei Innovationsvorhaben ohnehin schon stetig steigende Aufgabenkomplexität und Projektunsicherheit. Allerdings birgt dieser Wandel nicht nur Unsicherheit, sondern schafft in zunehmendem Maße unternehmerische Chancen, die sowohl von Unternehmern und Gründern als auch von Mitarbeitern genutzt werden können. Viele innovationstheoretische Untersuchungen konzentrieren sich auf eine faktorielle Darstellung von erfolgswirksamen Rahmenbedingungen, die es herzustellen gilt, um ein ‚gesundes’ Milieu zu schaffen, in dem Menschen Unternehmen gründen und Innovationen vorantreiben. Verhaltensorientierte Studien im Kontext der Innovations- und Gründungsforschung zeigen, dass gerade Faktoren, die im Zusammenhang mit der Person stehen, einen erheblichen Einfluss auf den Innovations- und Gründungserfolg haben. Um in diesem Kontext eine Ursache für Regionalentwicklung zu finden, verbleibt die Suche nicht bei einer rein auf Faktorausstattung reduzierten Erklärung. Dagegen rückt die Studie den Mikrofaktor Humankapital im Zusammenhang zur Innovationsentwicklung in den Mittelpunkt. Sie leistet damit einen Beitrag zum Entstehungsprozess von Innovationen, indem empirisch untersucht wird, welche unternehmerischen Kompetenzen in einem Innovationsprozess benötigt werden und welche daraus resultierenden Handlungsstrategien den Erfolg der Innovationsteams bedingen. N2 - Why tend some companies and some regions to be much more innovative than others? According to numerous academic articles the answer to this question lies within existent human capital and within existent and available knowledge. Innovation is driven by people. Why seem the employees of some companies to be much more innovative than others’? In the light of increasing dynamics, more intensive competition and rapid changing values within today’s company’s environment this question gains in practical and theoretical relevance. As a matter of fact the fast growing technological, social, and economic shift increases within innovation projects the anyway consistent rising complexity in tasks and uncertainties in projects. However, this shift holds not only uncertainty, but creates more and more entrepreneurial chances which can be used by either entrepreneurs and founders or employees. Various theoretical studies of the context of innovation concentrate on a factorial illustration of effective conditions for success which have to be established to create a ‘sound’ milieu where people can found firms and shape innovation. Behaviour-driven studies within the context of innovation research show the considerable influence of success factors that are associated with the individual. To find in context a reason for regional development this study quests not only within an explanation reduced to factor equipment of regions; but it spotlights the micro factor human capital in connection with innovation. Therefore it contributes to the explication of the genesis process of innovation by empirical investigating which entrepreneurial competencies within an innovation process are necessary and which resulting strategies of activity entail the innovation teams’ success. KW - Innovation KW - Fähigkeit KW - Unternehmer KW - Regionalentwicklung KW - Akteur KW - Innovation KW - Competency KW - Entrepreneur KW - Regional development Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33554 ER - TY - THES A1 - Mäder, Andreas T1 - Performance Models for UMTS 3.5G Mobile Wireless Systems T1 - Leistungsmodelle für UMTS 3.5G Mobilfunksysteme N2 - Mobile telecommunication systems of the 3.5th generation (3.5G) constitute a first step towards the requirements of an all-IP world. As the denotation suggests, 3.5G systems are not completely new designed from scratch. Instead, they are evolved from existing 3G systems like UMTS or cdma2000. 3.5G systems are primarily designed and optimized for packet-switched best-effort traffic, but they are also intended to increase system capacity by exploiting available radio resources more efficiently. Systems based on cdma2000 are enhanced with 1xEV-DO (EV-DO: evolution, data-optimized). In the UMTS domain, the 3G partnership project (3GPP) specified the High Speed Packet Access (HSPA) family, consisting of High Speed Downlink Packet Access (HSDPA) and its counterpart High Speed Uplink Packet Access (HSUPA) or Enhanced Uplink. The focus of this monograph is on HSPA systems, although the operation principles of other 3.5G systems are similar. One of the main contributions of our work are performance models which allow a holistic view on the system. The models consider user traffic on flow-level, such that only on significant changes of the system state a recalculation of parameters like bandwidth is necessary. The impact of lower layers is captured by stochastic models. This approach combines accurate modeling and the ability to cope with computational complexity. Adopting this approach to HSDPA, we develop a new physical layer abstraction model that takes radio resources, scheduling discipline, radio propagation and mobile device capabilities into account. Together with models for the calculation of network-wide interference and transmit powers, a discrete-event simulation and an analytical model based on a queuing-theoretical approach are proposed. For the Enhanced Uplink, we develop analytical models considering independent and correlated other-cell interference. N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Mobilfunksystemen der Generation 3.5 im Allgemeinen, und mit den UMTS-spezifischen Ausprägungen HSDPA (High Speed Downlink Packet Access) und HSUPA (High Speed Uplink Packet Access) bzw. Enhanced Uplink im speziellen. Es werden integrierte Systeme betrachtet, d.h. 3.5G Datenkanäle koexistieren mit "klassischen" UMTS Datenkanälen wie in den Spezifikationen von UMTS Release ´99 beschrieben. T3 - Würzburger Beiträge zur Leistungsbewertung Verteilter Systeme - 02/08 KW - Mobilfunk KW - Leistungsbewertung KW - UMTS KW - HSPA KW - Funkressourcenverwaltung KW - Modellierungstechniken KW - Netzwerkplanung KW - UMTS KW - HSPA KW - radio resource management KW - modeling techniques KW - network planning Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-32525 ER - TY - RPRT A1 - Reinders, Heinz A1 - Flunger, B. A1 - Wittek, R. T1 - Soziale und emotionale Entwicklung hochbegabter Kinder. Ergebnisse des ersten Messzeitpunkts. Zwischenbericht an die Klaus-Tschira-Stiftung. N2 - Im Rahmen des von der Klaus-Tschira-Stiftung geförderten Projekts „Sozio-emotionale Entwicklung hochbegabter Kinder“ wird der Frage nachgegangen, wie sich außerschulische Angebote für Kinder mit besonderen Begabungen auf deren Entwicklung sozialer und emotionaler Kompetenzen auswirken. Der vorliegende Band berichtet die Ergebnisse der ersten Befragung von Grundschulkindern mit besonderen Begabungen, die an einem außerschulischen Förderangebot teilgenommen haben. T3 - Schriftenreihe Empirische Bildungsforschung - 2 KW - Hochbegabung KW - Kind KW - Sozialkompetenz KW - Hochbegabung KW - Kindheit KW - Grundschule KW - Enrichement KW - soziale Kompetenz KW - emotionale Kompetenz KW - Erhebungsinstrumente KW - Fragebogen KW - Skala Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33517 SN - 978-3-923959-42-6 ER - TY - RPRT A1 - Reinders, Heinz A1 - Fresow, Martin T1 - Interethnische Freundschaften und familiale Individuationsprozesse bei türkischen Jugendlichen. Skalendokumentation des zweiten Messzeitpunkts. N2 - Das von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderte Projekt "FRIENT 2 – Freundschaftsbeziehungen in interethnischen Netzwerken 2" befasst sich mit der Frage, welche Rolle interethnische Freundschaften beim familialen Ablöseprozess Jugendlicher türkischer Herkunft spielen. Die quantitative Längsschnittuntersuchung mit insgesamt drei Messzeitpunkten gibt hierüber Auskunft und ermöglicht die kulturvergleichende Betrachtung jugendlicher Individuation. Der vorliegende Band dokumentiert die in der Studie verwendeten empirischen Konstrukte für Jugendliche türkischer, deutscher und sonstiger Herkunft für den zweiten Messzeitpunkt. T3 - Schriftenreihe Empirische Bildungsforschung - 3 KW - Migration KW - Jugend KW - Freundschaft KW - Familie KW - Individuationsprozess KW - Adoleszenz KW - Ablösung KW - Fragebogen KW - Skala Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33520 SN - 978-3-923959-43-3 ER - TY - RPRT A1 - Reinders, Heinz A1 - Rettich, Paulina T1 - Interethnische Freundschaften und familiale Individuationsprozesse bei türkischen Jugendlichen. Skalendokumentation des ersten Messzeitpunkts. N2 - Das von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderte Projekt "FRIENT 2 – Freundschaftsbeziehungen in interethnischen Netzwerken 2" befasst sich mit der Frage, welche Rolle interethnische Freundschaften beim familialen Ablöseprozess Jugendlicher türkischer Herkunft spielen. Die quantitative Längsschnittuntersuchung mit insgesamt drei Messzeitpunkten gibt hierüber Auskunft und ermöglicht die kulturvergleichende Betrachtung jugendlicher Individuation. Der vorliegende Band dokumentiert die in der Studie verwendeten empirischen Konstrukte für Jugendliche türkischer, deutscher und sonstiger Herkunft für den ersten Messzeitpunkt. T3 - Schriftenreihe Empirische Bildungsforschung - 4 KW - Migration KW - Jugend KW - Freundschaft KW - Familie KW - Individuationsprozess KW - Adoleszenz KW - Ablösung KW - Fragebogen KW - Skala Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34346 SN - 978-3-923959-44-0 ER - TY - JOUR A1 - Meierott, Lenz T1 - Cerastium brachypetalum Desp. ex Pers. und Cerastium tenoreanum Ser. (Caryophyllaceae) in Franken T1 - Cerastium brachypetalum Desp. ex Pers. and Cerastium tenoreanum Ser. (Caryophyllaceae) in Franconia, Southern Germany N2 - Für Cerastium tenoreanum Ser. und die Varietäten von Cerastium brachypetalum Desp. ex Pers. werden ihre korrekte Nomenklatur, ihre Unterscheidungsmerkmale und ihre Verbreitung in Süddeutschland und Franken mitgeteilt. Die gegenwärtige Ausbreitungstendenz annueller Cerastien wird diskutiert. N2 - The present communication on Cerastium tenoreanum Ser. and the varieties of Cerastium brachypetalum Desp. ex Pers. deals with nomenclature and diagnostic features of these taxa and their distribution pattern in Southern Germany. Factors influencing the recent distributional expansion of annual Cerastia are discussed. KW - Hornkraut KW - Nelkengewächse KW - Franken KW - Cerastium brachypetalum KW - Cerastium tenoreanum KW - Caryophyllaceae KW - Franconia Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35354 ER - TY - THES A1 - Niebler, Reinhard T1 - Veränderungen im myokardialen Creatinkinase-System gehen der Entwicklung einer kontraktilen Dysfunktion bei Mäusen mit transgen verändertem ß1-adrenergem Rezeptor voraus T1 - Alterations in the myocardial creatine kinase system precede the development of contractile dysfunction in ß1-adrenergic receptor transgenic mice N2 - Das ß-Rezeptorensystem spielt nicht nur eine wesentliche Rolle in der Modula-tion von linksventrikulärer Funktion und Herzfrequenz, sondern ist auch an der Entwicklung der Herzinsuffizienz maßgeblich beteiligt. Es konnte bereits in vorherigen Arbeiten gezeigt werden, dass eine herzspezifische Überexpression des ß1-adrenergen Rezeptors an transgenen Mäusen initial zu einer gesteigerten Kontraktilität, im weiteren Verlauf zu einer linksventrikulären Hypertrophie und schließlich zu einer Herzinsuffizienz führt. Da Veränderungen im kardialen Energiestoffwechsel ein Charakteristikum für alle Formen der Herzinsuffizienz sind, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob Veränderungen im myokardialen Energiestoffwechsel dieser Mäuse vor den Zeichen einer kardialen Dysfunktion nachweisbar sind. Dazu wurden an isolierten Langendorff-perfundierten Herzen von 4 Monate alten Wildtyp- und ß1-überexprimierten Mäusen (TG) simultan die linksventrikuläre Funktion und der Energiestoffwechsel (31P-NMR-Spektroskopie) bei unterschiedlichen Arbeitslastbedingungen charakterisiert. Die isovolumetrische linksventrikuläre Funktion (Druck-Frequenz-Produkt) der ß1-überexprimierten Herzen unterschied sich nicht von der der Wildtyp-Herzen. Das Phosphocreatin (PCr)/ATP-Verhältnis war jedoch unter gleichen Lastbedingungen in den ß1-überexprimierten Herzen signifikant niedriger als in denen der WT-Herzen. Parallel zeigte sich im Vergleich zu den WT-Herzen eine Verringerung des Gesamtcreatin-Gehalts (gemessen mittels HPLC). Des Weiteren konnten eine signifikante Abnahme des Creatintransporter-Gehalts, der Aktivität der mitochondrialen und der totalen Creatinkinase sowie der Aktivität der Citratsynthase (als Marker der Mitochondriendichte) nachgewiesen werden. Zusammenfassend erbringen damit diese noch vor der Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion in transgenen Herzen nachweisbaren Veränderungen im Creatinkinase-System, im Creatinstoffwechsel und im Bereich der mitochondrialen Proteine einen weiteren Hinweis dafür, dass Veränderungen im myokardialen Energiestoffwechsel eine mitentscheidende Rolle bei der Verschlechterung der Herzleistung nach chronischer ß-adrenerger Stimulation spielen. N2 - The ß-adrenergic receptor system not only plays a central role in modulation heart rate and left-ventricular (LV) contractility, but is also involved in the development of heart failure. We have, recently, shown that heart-specific overexpression of the ß1-adrenergic receptor in transgenic mice (TG) initially leads to increased contractility, followed by LV hypertrophy and heart failure. Since one feature for all forms of heart failure are characteristic changes in myocardial energy metabolism, we asked whether alterations in energetics are detectable in these mice before signs of LV impairment are present. Myocardial energetics (31P NMR spectroscopy) and LV performance were measured simultaneously in isolated perfused hearts at different workloads. LV performance as well as contractile reserve was identical for hearts of 4-month-old TG and wild-type mice. The ratio of phosphocreatine to ATP and total creatine content were significantly reduced in TG. Furthermore, there was a significant decrease in creatine transporter content, mitochondrial and total creatine kinase (CK) activity as well as citrate synthase activity, indicating impaired oxidative energy generation in TG. In conclusion, these findings of alterations in the CK system, creatine metabolism and mitochondrial proteins in TG hearts prior to the development of LV dysfunction provide further evidence that changes in myocardial energetics play a central role in the deterioration of cardiac function after chronic ß-adrenergic stimulation. KW - Energiestoffwechsel KW - Kreatinkinase KW - beta1-adrenerger Rezeptor KW - myokardialer Energiestoffwechsel KW - Creatinkinase KW - kontraktile Dysfunktion KW - Magnetresonanz-Spektroskopie KW - beta1-adrenergic receptor KW - myocardial energy metabolism KW - creatine kinase KW - contractile dysfunction KW - magnetic resonance spectroscopy Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27642 ER - TY - THES A1 - Kajahn, Inga T1 - Kopplungsmethoden in der Naturstoffanalytik : Untersuchungen an Arabidopsis thaliana und an Ancistrocladus-Pflanzen T1 - Hyphenation methods in the analysis of natural products : investigations on Arabidopsis thaliana and Ancistrocladus-plants N2 - Im Rahmen dieser Disseration wurden im Einzelnen folgende Ergebnisse erzielt: A. Isolierung und Strukturaufklärung von Naphthylisochinolin-Alkaloiden aus verschiedenen Ancistrocladus-Spezies: • Die bisher noch nicht phytochemisch untersuchten Rindenextrakte der vietnamesischen Unterart Ancistrocladus tectorius ssp. cochinchinensis wurden im Hinblick auf ihre Sekundärmetabolite analysiert. Dabei identifizierte man vier bereits bekannte und drei neuartige Naphthylisochinoline-Alkaloide. Die Strukturen dieser drei Metabolite wurden nach Isolierung unter Verwendung diverser 2D-NMR-Techniken aufgeklärt. Die entdeckten Substanzen – Ancistrocladinium A (30) und seine beiden O-Demethylderivate 31 und 32 – waren die drei ersten Vertreter des neuartigen N,8'-Naphthyldihydroisochinolin-Kupplungstyps. Diese Naturstoffe verfügen über vielversprechende pharmakologische Wirkungen – vor allem gegen den Erreger der Leishmaniose. • Die botanisch noch nicht vollständig charakterisierte Lianenart ''A. ikela'', die aus der Demokratischen Republik Kongo stammt, wurde im Laufe der Arbeit morphologisch und phytochemisch untersucht und beschrieben. Neben den beiden N,C-verknüpften Naphthylisochinolinen Ancistrocladinium A (30) und Ancistrocladinium B [(M/P)-39] wurde bei der phytochemischen Analyse ein neuartiges C,C-gekuppeltes Alkaloid – 8-O-Methylancistrogriffin C (40) – isoliert. Des weiteren wurde ein Gradient entwickelt, der die vollständige Trennung der beiden Atrop-Diastereomere von 39 und dadurch HPLC-NMR- und HPLC-CD-Analysen der einzelen Epimere ermöglichte, so dass die Rotationsbarriere der bei Raumtemperatur langsam drehenden Biarylachse bestimmt werden konnte. • Aus Blättern der bereits gut untersuchten indischen Ancistrocladus-Art A. heyneanus wurde mit 6-O-Methyl-8,4'-O-didemethylancistrocladin (42) ein weiteres neues Naphthylisochinolin-Alkaloid isoliert. • Eine phytochemische Untersuchung der Familie der Ancistrocladaceae auf das Vorkommen von N,C-verküpften Naphtylisochinolinen ergab, dass diese strukturell außergewöhnlichen Alkaloide in diesen Lianen weit verbreitet sind. B: Die Rolle des Phloems bei der Pathogen-vermittelten Ausbreitung von Signalen: • Im Rahmen des Teilprojektes B8 des SFBs 567 wurden Untersuchungen zur Rolle des Phloems bei der Weiterleitung von Langstreckensignalen nach Infektion von Arabidopsis-thaliana-Pflanzen mit virulenten oder avirulenten Stämmen von Pseudomonas syringae pv. tomato durchgeführt. Zunächst wurde dazu eine im nL-Maßstab anwendbare Analysenmethode für die Hauptmetabolite von A. thaliana – die Glucosinolate – entwickelt. Mit Hilfe dieser empfindlichen Methode wurden in Pflanzenextrakten von A. thaliana viele bekannte und einige neue Glucosinolate (8-Methylsulfonyl-n-octyl-, 2-Hydroxy-4-methylsulfinyl-n-butyl-, 2-Hydroxy-4-methylsulfonyl-n-butyl- und 4-Hydroxy- benzoyloxymethylglucosinolat) identifiziert. Des weiteren wurden MS/MS-Analysen der Glucosinolate durchgeführt, bei denen neben mehreren typischen Fragmenten für die Thiozucker-Einheit auch einige charakteristische Fragmente für die unterschiedlichen Seitenketten (z.B. Methylsulfinyl-n-alkyl- oder Methylthio-n-alkyl-Struktur) detektiert wurden. Leider ergaben vor allem die aromatischen und heteroaromatischen Seitenketten-Typen kein typisches Fragmentierungs-muster. • Bei der Analyse der Phloemexsudate konnte in Phloemsäften von unbehandelten Pflanzen neben Methoxyglucobrassicin (73) ein für Pflanzen neuartiges Phosphat 87 (1-Glycero-1-myo-inositolphosphat) identifiziert werden. In den Phloemsäften der unterschiedlich behandelten Pflanzen (infiltriert mit MgCl2, einem virulentem oder einem avirulentem Pseudomonas-Stamm) kamen sämtliche Hauptmetabolite der Blätter vor. Lediglich ein leichter, nicht signifikanter Konzentrationsanstieg von Methoxyglucobrassicin (73) wurde im Phloemsaft von mit avirulenten Pathogenen infizierten Pflanzen festgestellt. Dieser Anstieg muss aber kritisch betrachtet werden, da er auch ein Artefakt des starken mechanischen Reizes des Infiltrationsprozesses sein könnte. Andere kleine Konzentrationsänderungen könnten außerdem durch das starke ''Grundrauschen'' der Infiltration überlagert werden. C: Strukturaufklärung polyketidischer Sekundärmetabolite aus Mikroorganismen: • Zwei niedermolekulare Naturstoffe aus dem extremophilen Streptomyceten-Stamm KC 1030, die in der Arbeitsgruppe von Prof. H.-P. Fiedler (Universität Tübingen) isoliert worden waren, wurden strukturell aufgeklärt. Bei dem einen handelt es sich um das bereits bekannte Frigocyclinon (89), bei dem anderen um ein neues Angucyclinon 88 mit Fridamycin-E-Grundkörper. Darüber hinaus wurden aus einem weiteren Streptomyces-Stamm (AK 671) zwei neue (97, 98) und drei (96, 99, 100) bekannte biosynthetisch interessante Sekundärmetabolite isoliert. N2 - In detail, the following results were achieved during this doctoral thesis: A: Isolation and structural elucidation of naphthylisoquinoline alkaloids from Ancistrocladus species: • The not yet phytochemically investigated bark extracts of the Vietnamese subspecies Ancistrocladus tectorius ssp. cochinchinensis were analyzed. Four already known and three unknown naphthylisoquinoline alkaloids were identified. The three new metabolites were isolated and structurally elucidated by the use of different 2D NMR techniques. The defined structures – ancistrocladinium A (30) and its two O-demethyl derivatives 31 and 32 – are the first representatives of the new N,8'-naphthyl dihydroisoquinoline coupling type. These natural products exhibit promising biological activities – above all against the pathogen of leishmaniasis. • The botanically not yet fully characterized liana species ''A. ikela'', which was collected in the Congo Basin (Democratic Republic Congo), was morphologically and phytochemically investigated and described botanically. Besides the two N,C-coupled naphthylisoquinolines, ancistrocladinium A (30) and ancistrocladinium B [(M/P)-39], a new C,C-coupled alkaloid – 8-O-methylancistrogriffine C (40) – was isolated. Furthermore, by establishing a gradient system for the baseline separation of both atropodiastereomers of 39 HPLC-NMR and HPLC-CD analyses of the individual two purified epimers were performed to define the rotational barrier of the biaryl axis, which slowly rotates at room temperature. • From the leaves of the already well-investigated Indian Ancistrocladus species A. heyneanus, 6-O-methyl-8,4'-O-didemethylancistrocladine (42), a hitherto unknown naphthylisoquinoline alkaloid, was isolated. • A phytochemical investigation of the plant family of the Ancistrocladaceae with respect to the occurrence of N,C-coupled naphtylisoquinolines proved that these structurally exceptional alkaloids are quite common in this liana family. B: The role of the phloem during the propagation of pathogen-mediated signals: • Within the scope of the project B8 of the SFB 567, investigations on the role of the phloem during the propagation of long-distance signals after infection of plants of Arabidopsis thaliana with virulental or avirulental strains of Pseudomonas syringae pv. tomato were carried out. For this purpose initially an analytical method for the main metabolites – the glucosinolates – of A. thaliana applicable at a nL-scale was developed. Using this sensitive method, many known but also some new glucosinolates (8-methylsulfonyl-n-octyl-, 2-hydroxy-4-methylsulfinyl-n-butyl-, 2-hydroxy-4-methylsulfonyl-n-butyl-, and 4-hydroxy-benzoyloxymethyl-glucosinolate) were identified in plant extracts of A. thaliana. Furthermore, MS/MS analyses of the glucosinolates were carried out to verify their structures. Next to some typical fragments of the thiosugar moiety a few characteristic fragments of the different side chain structures (e.g. methylsulfinyl-n-alkyl- or methylthio-n-alkyl structure) were detected. Unfortunately, not all of the different types of side chaines led to typical fragmentation pattern. • In the phloem sap of entirely untreated plants, only methoxyglucobrassicin (73) and a phosphate 87 (1-glycero-1-myo-inositolphosphate), which was not kown so far to be located in plants, were identified in the course of the analysis of the phloem exudates. In the phloem saps of all the differently treated plants (infiltrated with MgCl2, virulental or avirulental Pseudomonas strain) all of the main leaf metabolites occurred. Solely a slight but not significant increase of the concentration of methoxyglucobrassicin (73) was measured in the phloem exudates of plants infected with avirulental pathogens. One has to be extremely careful with respect to the observed increase since it is possible that the enhanced glucosinolate concentration was the result of the strong mechanical stimulus of the infiltration procedure. Furthermore, slight changes in the concentration of other metabolites could be superimposed by signals caused by the infiltration procedure. C: Structural elucidation of polyketidic secondary metabolites from microorganisms • The structures of two low-molecular natural products isolated in the working group of Prof. H.-P. Fiedler (University of Tübingen) from the extremophilic Streptomyces strain KC 1030 were elucidated. One of them was the already known frigocyclinone (89) and the other one was the new angucyclinone 88 with a fridamycine E core structure. Moreover, from the Streptomyces strain AK 671, two new (97, 98) and three known (96, 99, 100) biosynthetically interesting secondary metabolites were isolated. KW - CE-oTOF-MS KW - Arabidopsis thaliana KW - Glucosinolate KW - Ancistrocladaceae KW - Ancistrocladus cochinchinenesis KW - Ancistrocladinium A KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - CE-oTOF-MS KW - Arabidopsis thaliana KW - glucosinolates KW - Ancistrocladus cochinchinensis KW - ancistrocladinium A KW - naphthylisoquinoline alkaloids Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27288 ER - TY - THES A1 - Geier, Katja T1 - Durchflusszytometrische Diagnostik bei Verdacht auf Nijmegen Breakage Syndrom T1 - Diagnostic in suspicion of Nijmegen breakage syndrome by flow cytometry N2 - Das Nijmegen Breakage Syndrom ist eine seltene autosomal- rezessive Erkrankung, die durch ein typisches Erscheinungsbild mit Mikrozephalie, Wachstumsretardierung, Immundefizienz sowie durch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung und eine erhöhte Prädisposition gegenüber malignen Tumoren charakterisiert wird. Die Erkrankung wird durch Mutationen im NBS1-Gen verursacht, welches auf Chromosom 8q21 lokalisiert werden konnte. Das NBS1-Gen Produkt, Nibrin, ist Teil des MRE11-RAD50-Nibrin Proteinkomplexes, welcher eine zentrale Rolle bei der Erkennung und der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen spielt. Das Fehlen von Nibrin führt zu einer fehlerhaften DNA-Reparatur und erklärt die verschiedenen klinischen und zellulären Symptome bei NBS-Patienten. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Daten von 40 Patienten ausgewertet, die im Rahmen der Verdachtsdiagnose eines Nijmegen Breakage Syndroms mit der Durchflusszytometrie untersucht wurden. Für die Unterscheidung zwischen NBS-positiven und NBS-negativen Fällen sind folgende Parameter von diagnostischer Relevanz: 1) der Anteil nichtproliferierender Zellen (G0/G1-Phase-Zelle), welcher bei NBS-Patienten meist deutlich höher sind als bei gesunden Kontrollen. Sie spiegeln bei erhöhten Werten die herabgesetzte Mitogenantwort wider. 2) die G2/GF-Ratio als Maß für Strahlensensitivität, welche bei NBS-Patienten charakteristischerweise erhöht ist. Die Auswertung der Daten erlaubte es in 22 Fällen die Verdachtsdiagnose NBS auszuschließen, da diese für beide Parameter Werte im Normalbereich zeigten. In 16 Fällen ergab sich ein positives Ergebnis mit erhöhtem Anteil nichtproliferierender Zellen und erhöhter Strahlensensitivität. Unter den positiven Fällen konnte bei 9 Patienten die Diagnose des Nijmegen Breakage Syndroms mittels Mutationsanalyse bestätigt werden. Bei 7 Patienten konnte jedoch trotz erhöhter Strahlensensitivität keine Mutation im NBS1-Gen nachgewiesen werden. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass die Durchflusszytometrie das Vorliegen einer erhöhten Strahlensensitivität eindeutig nachweisen kann. Eine erhöhte Strahlensensitivität ist wiederum ein charakteristisches Merkmal des Nijmegen Breakage Syndroms, da es in direkten Zusammenhang mit dem verursachenden Gendefekt steht. Die Durchflusszytometrie kann daher als ein sinnvolles diagnostisches Verfahren von hoher Sensitivität bei Patienten mit der Verdachtsdiagnose NBS angesehen und erfolgreich eingesetzt werden. Allerdings ist die Spezifität des Verfahrens sehr viel geringer. Die Methode der Wahl für die Primärdiagnostik des Nijmegen Breakage Syndroms wird in Zukunft daher die Mutationsanalyse sein. N2 - Nijmegen breakage syndrome is a rare autosomal recessive chromosomal instability disorder with hypersensitivity to ionizing radiation and an increased cancer risk. The clinical phenotype is characterized by congenital microcephaly, dysmorphic facial appearance, growth retardation and immunodeficiency. At the cellular level NBS is characterized with increased spontaneous and induced chromosomal breaks and cell cycle aberrations. NBS1, the gene defective in Nijmegen breakage syndrome, is located on chromosome 8q21 and has been cloned. The NBS1 gene codes for the protein nibrin which is a member of the MRE11-RAD50-NBS1 complex, a central player associated with double–strand breaks repair. Most NBS patients are Slavic origin and homozygous for the founder mutation 657del5, which leads to a frameshift and protein truncation. We have studied 40 patients with the clinical suspicion of NBS using a cell cycle based screening assay. Peripheral blood mononuclear cells were exposed to ionizing radiation and incubated for 72 h in the presence of phytohemagglutinin. To decide between NBS-positive and NBS-negative group the following cell cycle parameters were ascertained: 1. proportion of non-proliferation (G0/G1) cells as a measure of the mitogen response. 2. Proportion of first cycle G2-phase cells relative to the growth fraction as a measure of radiosensitivity. 22 cases could assign to the NBS-negative group and 16 cases could assign to the NBS-positive group. 9 cases of the NBS-positive group were confirmed by NBS mutation analysis. In the other 7 cases no NBS-mutation could be found. We conclude that cell cycle testing by flow cytometry is a very sensitive screening procedure for radiosensitivity and can be successfully applied to the diagnostic of Nijmegen breakage syndrome. But the primary diagnostic of NBS is mutation analysis. KW - Durchflusscytometrie KW - Nijmegen Breakage Syndrom KW - Nibrin KW - Chromosomeninstabilitätssyndrome KW - Strahlensensitivität KW - Nijmegen breakage syndrome KW - chromosomal instability disorder KW - nibrin KW - radiosensitivity KW - flow cytometry Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27695 ER - TY - THES A1 - Dlaske, Henry T1 - Funktionelle Analyse der Antigen- und Superantigenpräsentation durch MHC-Klasse-II-Moleküle der LEW-Ratte T1 - Functional analysis of antigen and superantigen presentation by LEW rat MHC class II molecules N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde die Präsentationsfunktion der LEW-Ratten-MHC-Klasse-II-Moleküle RT1B und RT1D für verschiedene Super- und Peptidantigene sowie die Generierung gemischter MHC-Klasse-II-Isotypen in der LEW-Ratte untersucht. Sag sind Proteine bakterieller und viraler Herkunft und führen nach Bindung an MHC-Klasse-II-Moleküle durch Interaktion mit dem TZR-Vb-Teil zu einer von der TZR-Spezifität unabhängigen Aktivierung von T-Zellen, die bis zu 30 % der Gesamt-T-Zellpopulation eines Organismus erfassen kann. Die dadurch bedingte Mediatorenfreisetzung aus T- oder konsekutiv aktivierten Zellen ist einerseits für die Entwicklung bestimmter akuter Krankheitsbilder wie des toxischen Schocksyndroms, Gastroenteritiden u. a. verantwortlich, kann aber auch potentiell zu einer Aktivierung autoreaktiver T-Zellen und der Entstehung von Autoimmunkrankheiten beitragen. Zur Untersuchung der LEW-MHC-Klasse-II-Charakteristika wurden zunächst mittels retroviralen Gentransfers RT1B- und RT1D-Gene in L929-Zellen übertragen und die Oberflächenexpression durch die mAK Ox6 und 14-4-4S nachgewiesen. Anschließend erfolgte der Nachweis einer Sag-Präsentation durch Stimulation des LEW-Vb8.2-TZH 53/4 durch die bakteriellen Sag SEB, SEC1-3, MAS und YPM und von aus Lymphknoten isolierten LEW-T-Zellen durch SEC1, MAS und YPM, die beide mit der durch eine HLA-DR1-positive Zelllinie getragenen Aktivierung verglichen wurden. Beide Experimente ergaben für die Sag des primär humanpathogen Staph. aureus eine weitaus stärkere Reaktivität in Anwesenheit humaner gegenüber LEW-MHC-Klasse-II-Molekülen bei RT1B-dominierter Antwort innerhalb der präsentatorischen Rattenmoleküle. Für SEB ergaben sich zusätzlich Hinweise auf eine MHC-Klasse-II-unabhängige Aktivierung. Das von Yersinia pseudotuberculosis produzierte Sag YPM wurde ebenfalls wesentlich besser von humanen als LEW-MHC-Klasse-II-Molekülen präsentiert, zeigte allerdings nur geringe Unterschiede zwischen RT1B und RT1D. Für das aus Nagern isolierte Sag von Mykoplasma arthritidis MAS konnte eine präferentielle Bindung an RT1D mit HLA-DR1-ähnlicher Stimulationskapazität nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurden die generierten Zelllinien auf Präsentation der definierten Antigene L.casein und gpMBP gegenüber reaktiven TZH getestet. Dabei konnte die RT1D-restringierte Antwort von Klon19 auf L.casein und die RT1B-restringierte Antwort von 53/4 auf gpMBP bestätigt werden. Ebenfalls wurden die erstellten Transfektanten mit einem viralen Sag der Maus, dem vSag7-Gen des mtv7, transfiziert und auf Stimulation des TZH RG17 und von LEW-Lymphozyten getestet. Dabei zeigte sich eine geringe Reaktivität gegenüber den erstellten Transfektanten, die RT1B-dominiert war. Gleichzeitig ergaben sich in der Auswertung Hinweise für einen vSag7-Transfer von MHC-Klasse-II-negativen Produzenten auf MHC-Klasse-II-positive Rattenzellen, die durch weitere Experimente inklusive eines In-vivo-Tests bestätigt werden konnten. In der Generierung gemischter Isotypen aus MHC-Klasse-II-Einzelkettengenen der LEW-Ratte konnte gezeigt werde, dass die Übertragung der RT1DaBb-Genkombination mit Hilfe eines retroviralen Gentransfers auf P80- und L929-Zellen nicht zu einer sicher detektierbaren Oberflächenexpression führte, auch nicht bei Koübertragung der invarianten Kette der Maus. Durch einen Western Blot unter reduzierenden Bedingungen konnte eine bezüglich Molekulargewicht und Quantität zu einem regulären RT1B-Molekül differente RT1Bb-Einzelkette in der Kombination RT1DaBb nachgewiesen werden. N2 - In the work at hand the presenting function of LEW rat MHC class II molecules RT1B and RT1D for various superantigens and antigens as well as the generation of mixed MHC class II isotypes in the LEW rat have been investigated. Superantigens are proteins of bacterial and viral origin, which lead to a TCR-specificity-independent activation of up to 30 % of the individual's T-cell population by interacting with the Vb part of the T-cell receptor after having bound to an MHC class II molecule. The release of mediators by T- and consecutively activated cells causes on the one hand development of acute diseases like toxic shock syndrome, gastroenteritis and other, but can also potentially activate autoreactive T-cells and lead to autoimmune diseases. In order to examine characteristics of LEW MHC class II molecules, first RT1B and RT1D chain genes were transferred into L929 cells via a retroviral transfection system and surface expression was demonstrated by using the monoclonal antibodies Ox6 and 14-4-4S. Successively, superantigen presentation was verified by stimulation of the LEW Vb8.2+ T-cell hybridoma 53/4 by bacterial superantigens SEB, SEC1-3, MAS and YPM and of LEW T-cells isolated from lymph nodes by SEC1, MAS and YPM. Both results were compared to activation in context of an HLA-DR1+ cell line. Experiments showed a much higher reactivity for the superantigens of human pathogen staph. aureus in presence of human versus LEW MHC class II molecules and an RT1B dominated answer amongst LEW presentatory molecules. Additionally, clues for MHC class II independent activation were found in case of SEB. The superantigen of yersinia pseudotuberculosis YPM was also much better presented by human than LEW MHC class II molecules while showing little differences between RT1B and RT1D. MAS bound preferentially to RT1D and equal stimulative capacity compared to HLA-DR1 could be detected. Accessorily, generated cell lines were analysed for presentation of peptide antigens L.casein and gpMBP towards reactive T-cell hybridomas, in which RT1D-restricted answer of Klon19 to L.casein and RT1B-restricted answer of 53/4 to gpMBP could be confirmed. Also generated cell lines were transfected with a viral mouse superantigen, the vsag7 gene of mtv7, and tested for stimulation of the RG17 T-cell hybridoma and LEW lymphocytes. Low reactivity towards transfected cell lines was detected, which was dominated by RT1B. Additionally, evidence for a transfer of vsag7 from MHC class II- producers to MHC class II+ rat cells could be found, which was enhanced by additional experiments including in vivo testing. Attempting to create mixed isotypes consisting of LEW rat MHC class II chains, it was demonstrated, that transferring the gene combination RT1DaBb via retroviral gene transfer into P80 and L929 cell lines resulted in no certain surface expression, also not under cotransfection of these cells with mouse invariant chain. Using western blot method under reducing conditions, a RT1Bb single chain different to the one of the regular RT1B molecule concerning molecular weight and quantitiy could be detected in the combination RT1DaBb. KW - Superantigen KW - MHC Klasse II KW - MMTV KW - HLA-DR KW - RT1B KW - RT1D KW - LEW-Ratte KW - Isotyp KW - gemischt KW - RT1B KW - RT1D KW - LEW rat KW - isotype KW - mixed Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27735 ER - TY - THES A1 - Boreatti-Hümmer, Andrea T1 - Ergebnisse der stadienabhängigen Therapie der Osteochondrosis dissecans des Kniegelenkes T1 - Results of stage-adapted therapy of osteochondritis dissecans of the knee joint N2 - Die Osteochondrosis dissecans ist eine aseptische Erkrankung des subchondralen Knochens, welche am häufigsten an konvex geformten Gelenkanteilen auftritt und deren Prognose vorwiegend vom Stadium und vom Patientenalter abhängt. Anhand von 80 Patientendaten wurden die Ergebnisse nach stadienabhängiger Therapie der Osteochondrosis dissecans des Kniegelenkes nach einem durchschnittlichen Zeitraum von 7,5 Jahren untersucht. Die Geschlechterverteilung lag bei 1:5 zugunsten der männlichen Personen, das Durchschnittsalter betrug 26,9 Jahr. Die Ergebnisse wurden als Patientenbefindlichkeit über verschiedene Fragebögen und eine klinische Untersuchung ermittelt. N2 - Osteochondritis dissecans is an aseptic disease of the subchondral bone. In most cases convex joints are affected and prognosis dependents on the stage and the age of the patient. We investigated datas of 80 persones affected with osteochondritis dissecans of the knee joint after average 7,5 years. The distribution of sex was 1:5, means men:women. The average value of age was 26,9 years. The results of state of health were found with help of questionaires and a clinical exploration. KW - Osteochondrosis dissecans KW - Kniegelenk KW - stadienabhängige Therapie KW - Therapieergebnisse KW - Patientenbefindlichkeit KW - Langzeitergebnisse KW - osteochondritis KW - state of health KW - stage-adapted KW - knee Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27713 ER - TY - THES A1 - Tischler, German T1 - Theory and Applications of Parametric Weighted Finite Automata T1 - Theorie und Anwendungen parametrisch gewichteter endlicher Automaten N2 - Parametric weighted finite automata (PWFA) are a multi-dimensional generalization of weighted finite automata. The expressiveness of PWFA contains the expressiveness of weighted finite automata as well as the expressiveness of affine iterated function system. The thesis discusses theory and applications of PWFA. The properties of PWFA definable sets are studied and it is shown that some fractal generator systems can be simulated using PWFA and that various real and complex functions can be represented by PWFA. Furthermore, the decoding of PWFA and the interpretation of PWFA definable sets is discussed. N2 - Parametrisch gewichtete endliche Automaten (PWFA) sind eine multidimensionale Verallgemeinerung gewichteter endlicher Automaten, die sowohl die funktionale Mächtigkeit gewichteter endlicher Automaten als auch die affiner iterierter Funktionensystem umschließt. Die Arbeit diskutiert die Theorie und Anwendungen von PWFA. Es werden Eigenschaften der von PWFA definierbaren Mengen untersucht, gezeigt dass verschiedene fraktale Generatorsysteme mit PWFA simuliert werden können und dass viele praxisrelevante reelle und komplexe Funktionen und Relationen mit PWFA darstellbar sind. Ferner wird die Dekodierung von PWFA und die Interpretation PWFA-darstellbarer Mengen diskutiert. KW - Automat KW - Automata Theory Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28145 ER - TY - THES A1 - Posch, Veronika Katharina T1 - Kardiale und muskuläre Phänotypisierung von Creatinkinasedefizienz T1 - Cardiac and muscular phenotyping of creatine kinase deficiency N2 - Das Creatinkinase-System ist ein für die Energiegewinnung bedeutender Mechanismus im Herz- und Skelettmuskel. Um die Bedeutung dieses Systems näher untersuchen zu können, wurden CK-knock-out Tiere (M-CK-/--, Mito-CK-/-- bzw. Double-CK-/--Mäuse) und als Kontrollgruppe C 57 Wildtyp Black Six Mäuse verwendet. In der Arbeit vorgeschalteten Versuchen zeigten sich im Ausdauertraining unterschiedliche Trainingseffekte zwischen den Gruppen. Während M-CK-/--Mäuse schlechter als Wildtypen trainierten, wiesen Mito-CK-/--Mäuse einen besseren Trainingseffekt auf. Im Gegensatz dazu zeigte sich im Belastungstraining auf dem Laufband ein umgekehrtes Bild. Durch das Laufradtraining kam es zu einer adaptiven Hypertrophie der Herzen von Wildtyp- und M-CK-/--Mäusen, nicht dagegen bei Mito-CK-/--Mäusen, welche, wie auch Double-CK-/--Mäuse, eine basale Herzhypertrophie aufwiesen. Um die Hypertrophie näher untersuchen zu können, wurden Kardiomyozyten isoliert und deren Größe bestimmt. Es zeigte sich, dass die Kardiomyozyten der Mito-CK-/--Mäuse bei vergleichbarer Breite etwa doppelt so groß wie Wildtyp-Kardiomyozyten waren. So ist die Hypertrophie der Mito-CK-/--Herzen durch die größeren Zellen bedingt. Die basale Vergrößerung der Double-CK-/--Herzen kann auf Grund der Kardiomyozytengröße nicht erklärt werden. Daher liegt die Vermutung nahe, dass sich die Herzhypertrophie auf eine erhöhte Anzahl von Herzmuskelzellen zurückführen lässt. Die Bedeutung eines möglichen kardialen Phänotyps wurde durch Ruhe-EKGs und Dobutamin-Stress-EKGs untersucht. Es zeigte sich, dass Mito-CK-/--Mäuse eine um 10% niedrigere Ruheherzfrequenz aufwiesen. Durch die Dobutamingabe stiegen die Herzfrequenzen in allen Gruppen signifikant an, wobei die Herzfrequenz der Mito-CK-/--Mäuse auch nach der Dobutamingabe 10% niedriger war. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass das QRS-Produkt, ein beim Menschen verwendeter Hypertrophiemarker im EKG, auch bei Mäusen einen Hinweis auf die Hypertrophie der Herzen geben kann. Zuletzt wurde die Muskelfaserverteilung sowie die Größe der Muskelfaserquerschnittsfläche vor beziehungsweise nach dreiwöchigem freiwilligen Laufradtraining in Querschnitten des M. tibialis anterior und M. gastrocnemius bestimmt. In den Muskeln der Wildtypmäuse kam es durch den Trainingsreiz zu einer Verschiebung hin zu mehr langsamen Fasertypen. Der gleiche Effekt zeigte sich auch bei Mito-CK-/--Mäusen, wobei diese sowohl vor als auch nach dem Training mehr schnelle Muskelfasern aufwiesen als Wildtypen. Bei M-CK-/--Mäusen konnte keine Anpassung der Muskeln an das Training nachgewiesen werden. Ein Bewertung der Double-CK-/--Mäuse ist im Bezug auf die Muskeln nicht möglich, da sie sich dem freiwilligen Laufradtraining nicht unterzogen. Ein kardialer Phänotyp kann die Unterschiede im Laufband- und Laufradtraining der CK-knock-out Tiere nur zum Teil erklären, da sich in allen Gruppen eine normale Anpassung der Herzfunktion an die Belastung mit adäquatem Frequenzanstieg. Da mit der Elektrokardiographie keine Aussage über die kardiale Funktion und das Herzzeitvolumen getroffen werden kann, könnte die Echokardiographie oder die EKG-gesteuerte Magnetresonanztomographie in Ruhe und unter medikamentösem Stress mit Dobutamin weitere Hinweise liefern. Auch eine Untersuchung ohne Narkose, in Ruhe und während der Trainingsphasen mittels Maus-Telemetrie könnte zusätzliche Aussagen liefern. Bei den Double-CK-/--Mäusen ist möglicherweise eine Veränderung im Gehirn dafür verantwortlich, dass sie sich dem freiwilligen Laufradtraining nicht unterziehen. Körperlich wären Double-CK-/--Mäuse durchaus fähig im Laufrad zu trainieren, da sie ja auch auf dem Laufband laufen. Die Unterschiede im Laufband- und Laufradtraining sind wahrscheinlich durch einen muskulären Phänotyp zu erklären. Erste Hinweise darauf liefern oben aufgeführte Ergebnisse, die eine unterschiedliche Anpassung der Muskelfasertypen an das Training zeigen. Weitergehende Untersuchungen mit größeren Gruppen und die Untersuchung der Muskeln von auf dem Laufrad trainierten Mäusen könnten dazu weitere Anhaltspunkte liefern. N2 - The creatine kinase (CK) system is important for energy delivery in skeletal and cardiac muscles. It has been previously shown a differential deficiency for endurance vs. high intensity exercise in mice lacking cytosolic CK (M-CK)and/or mitochondrial CK (Mito-CK). The issue of this work was to find out whether it is a cardiac or muscular phenotype, which is responsible for that effect. To find out something about a possible cardiac phenotype, isolated cardio myocytes were measured to examine the cellular basis of heart hyperthrophy and heart rates as well as further ECG parameters were studied by ECG registration before and after dobutamin stress. A potential muscle phenotype was investigated by analysing muscle fiber type arrangement and muscle fiber size before and after impaired voluntary wheel running in M.gastrocnemius and M.tibialis anterior. KW - Kreatinkinase KW - Elektrokardiogramm KW - Herzhypertrophie KW - CK-knockout Maus KW - Muskelfasertypen KW - Kardiomyozyten KW - Training KW - creatine kinase KW - transgenic mouse KW - ECG KW - cardiac myocytes KW - muscle fiber types Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28071 ER - TY - THES A1 - Baumann, Markus T1 - Newton's Method for Path-Following Problems on Manifolds T1 - Das Newton-Verfahren für Verfolgungsprobleme auf Mannigfaltigkeiten N2 - Many optimization problems for a smooth cost function f on a manifold M can be solved by determining the zeros of a vector field F; such as e.g. the gradient F of the cost function f. If F does not depend on additional parameters, numerous zero-finding techniques are available for this purpose. It is a natural generalization however, to consider time-dependent optimization problems that require the computation of time-varying zeros of time-dependent vector fields F(x,t). Such parametric optimization problems arise in many fields of applied mathematics, in particular path-following problems in robotics, recursive eigenvalue and singular value estimation in signal processing, as well as numerical linear algebra and inverse eigenvalue problems in control theory. In the literature, there are already some tracking algorithms for these tasks, but these do not always adequately respect the manifold structure. Hence, available tracking results can often be improved by implementing methods working directly on the manifold. Thus, intrinsic methods are of interests that evolve during the entire computation on the manifold. It is the task of this thesis, to develop such intrinsic zero finding methods. The main results of this thesis are as follows: - A new class of continuous and discrete tracking algorithms is proposed for computing zeros of time-varying vector fields on Riemannian manifolds. This was achieved by studying the newly introduced time-varying Newton Flow and the time-varying Newton Algorithm on Riemannian manifolds. - Convergence analysis is performed on arbitrary Riemannian manifolds. - Concretization of these results on submanifolds, including for a new class of algorithms via local parameterizations. - More specific results in Euclidean space are obtained by considering inexact and underdetermined time-varying Newton Flows. - Illustration of these newly introduced algorithms by examining time-varying tracking tasks in three application areas: Subspace analysis, matrix decompositions (in particular EVD and SVD) and computer vision. N2 - Das Optimieren einer glatten Kostenfunktion f auf einer Mannigfaltigkeit M kann oft dadurch erreicht werden, dass man die Nullstellen eines Vektorfeldes F bestimmt; z.B. dann, wenn F der Gradient von f ist. Für solche Problemstellungen gibt es zahlreiche Nullstellensuchmethoden, sofern F nicht von zusätzlichen Parametern abhängt. Es ist jedoch eine nahe liegende Erweiterung, zeitvariante Optimierungsaufgaben zu betrachten, für die dann Verfahren zur Berechnung der zeitvarianten Nullstelle von Vektorfeldern F(x,t) benötigt werden. Solche parametrisierte Optimierungsprobleme tauchen in vielen Teilgebieten der angewandten Mathematik auf, insbesondere Verfolgungsprobleme in der Robotik, rekursive Eigenwert- und Singulärwertbestimmung in der Signalverarbeitung sowie in der numerischen linearen Algebra und inverse Eigenwertprobleme in der Kontrolltheorie. In der Literatur gibt es bereits einige Nullstellen-Verfolgungsmethoden für solche Aufgaben. Jedoch wird dabei meistens nicht die Struktur der Mannigfaltigkeit hinreichend berücksichtigt, was aber wünschenswert wäre. Methoden, die direkt auf M arbeiten liefern nämlich andere und ggf. bessere Ergebnisse. Dies begründet unser Interesse an intrinsische Methoden, und es ist die zentrale Aufgabe dieser Arbeit, solche Methoden herzuleiten. Die Hauptergebnisse sind wie folgt: - Neue Klassen von diskreten und kontinuierlichen Methoden zur Verfolgung von Nullstellen von zeitvarianten Vektorfeldern auf Riemannschen Mannigfaltigkeiten werden etabliert. Dazu wurden der zeitvariante Newton Fluss und der zeitvariante Newton Algorithmus auf Riemannschen Mannigfaltigkeiten neu eingeführt und studiert. - Die Konvergenzanalyse wird auf beliebigen Riemannschen Mannigfaltigkeiten durchgeführt. - Die Ergebnisse werden durch Betrachtung von Untermannigfaltigkeiten konkretisiert. Dabei wird eine neue Klasse von Algorithmen hergeleitet, die lokalen Parametrisierungen der Mannigfaltigkeit nutzt. - Durch Betrachtung der Ergebnisse im euklidischen Raum werden diese zunächst weiter vereinfacht und dann um inexakte und unterbestimmte zeitvariante Verfahren erweitert. - Die neu eingeführten Algorithmen werden durch das ausführliche Studium von zeitvarianten Verfolgungsproblemen in drei Anwendungsgebieten veranschaulicht: Unterraumberechnung, Matrizenzerlegungen (insbesondere Diagonalisierung von Matrizen und Singulärwertzerlegung) und Bewegungsrekonstruktion aus Kamerabildern. KW - Dynamische Optimierung KW - Newton-Verfahren KW - Globale Analysis KW - Differentialgeometrie KW - Nullstelle KW - Unterraumsuche KW - Matrizenzerlegung KW - Riemannsche Mannigfaltigkeiten KW - Riemannian manifolds KW - time-varying KW - Newton's method KW - zero-finding KW - matrix decomposition Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28099 ER - TY - THES A1 - Jelonek, Jerzy T1 - Zeit als eschatologische Größe T1 - Time as an eschatological Dimension N2 - Die Frage nach Zeit und Ewigkeit ist eine existenzielle Frage. Der Mensch lebt und baut sein Leben und seine Existenz auf dem auf, was ihm die Vergangenheit gebracht hat. Gleichzeitig aber schaut der Mensch in die Zukunft und stellt die Frage, was die Zukunft ihm bringt und gibt. Der gläubige Mensch fragt gleichzeitig weiter, was ihm der Glaube für seine Zukunft bringt und was mit seinem Leben aus seiner Zeit in der Ewigkeit werden wird? Die vorliegende Arbeit will auf religionswissenschaftlicher und eschatologischer Basis die Frage nach der gegenseitigen Verankerung von Zeit und Ewigkeit klären. Im eschatologischen Bezug stehen Zeit und Ewigkeit in engem Verhältnis und dadurch findet die Zeit ihr „Größenmaß“. Daher trägt die vorliegende Arbeit den Titel „Zeit als eschatologische Größe“. Dieses Thema wird auf dem schöpferischen Grund ausgearbeitet und durch die biblische Offenbarung mit der Trinität verbunden. Darum lautet die Hauptthese dieser Arbeit: „Christliche Theologie versucht, die menschliche Zeit kairologisch und eschatologisch in die Ewigkeit des trinitarischen Gottes hinein zu verankern“. Diese Hauptthese wird erklärt und ausgelegt in fünf Teilen: Teil I: Zeit – Theorie - Darstellung bedeutsamer biblischer Zeitbegriffe. Sie zeigen: Ehe die Zeit in der Ewigkeit Gottes entgrenzt ist, ist die Ewigkeit unbegrenzte Zeit. Die unbegrenzte Zeit ist nicht leer, sondern zugleich gefüllte und erfüllte Zeit. Teil II: Zeit und Ewigkeit - Vorstellung kosmologisch-theologischer Modelle von Frank J. Tipler und Teilhard de Chardin. Christus als Alpha und Omega – der Anfang und das Ende: im Tod und in der Auferstehung, in der Wirklichkeit der Eucharistie und in der Schöpfung als die Ausdehnung der Evolution. - Verbindung der Zeit mit der Evolution durch philosophische und naturwissenschaftliche Aussagen. Die Evolution basiert auf dem Fundament der Ewigkeit Gottes und der Allgegenwart Gottes. Sie ist Fortsetzung der Schöpfung – creatio continua. Die Evolution bleibt ständig im dynamischen „nunc – jetzt“. - Darstellung der neuen Zeit-Perspektiven, welche die Ewigkeitsvorstellungen des Gregor von Nyssa eröffnen. Die Teilhabe an der Ewigkeit Gottes ist ein fortschreitender Prozess, Diastema – Schöpfungsprozess. - Die Zeit der Schöpfung findet ihre Begründung im trinitarischen Gott durch Jesus Christus als creatio ex amore. Teil III: Zeit in der symbolischen Interpretation - Verbundenheit der Symbole in der Zeit mit Ewigkeit. Symbole auf der religiösen Ebene verweisen betroffene und ergriffene Menschen auf Gottes Wirklichkeit. - Symbole in der sakramentalen Umfassung. Jesus Christus als das Ur-Sakrament und zugleich als jene sakramentale Wirklichkeit, in der Zeit und Ewigkeit in eins zu vororten sind. Teil IV: Zeit und Ewigkeit in der Eschatologie als Größe des trinitarischen Gottes - Vorstellung der schöpfungstheologischen und heilsökonomischen Einheit von Zeit und Ewigkeit in der trinitarischen Begründung bei Jürgen Moltmann und Wolfhart Pannenberg. Teil V: Systematische Ergebnisse zur Theologie der Verankerung der menschlichen Zeit in der Ewigkeit des trinitarischen Gottes auf kairologischer und eschatologischer Basis - Jesus Christus, der Kairos als Heilszeit-Brücke zum Verständnis der trinitarischen Ewigkeitswirklichkeit, die in der sakramentalen Kirche lebt und weiter wirkt. - Liebende-Communio des dreieinigen Gottes verankert die Zeit mit der Ewigkeit Gottes. Jesus Christus, der wahre Mensch und wahre Gott, ist der Offenbarer der Trinität und gleichzeitig ist er die Verankerung des Menschlichen im Göttlichen. Durch sein Kommen in die irdische Zeit und Geschichte findet die Zeit ihre Größe in ihrer Verankerung in der Ewigkeit. N2 - The question about Time and Eternity is an existential one. The human being lives and bases his life and existence on what the past has brought him. At the same time he looks to the future, and asks the question what the future will bring him. The religious person goes further, and asks what this faith will bring him for the future. And what influence his present life will have in transcendental terms. This paper will clarify the question of the mutual interconnection between Time and Eternity based on religious studies and eschatology. In the eschatological sphere, Time and Eternity stand in a very close relationship, and through this, Time gets its “magnitude”. Consequently, this paper has the title: “ Time as an eschatological Dimension”. This theme will be elaborated, based on Creation and the biblical revelation of the Trinity. The main thesis of this work is: “Christian theology, an attempts to interconnect, kariologically and eschatologically, human Time and the eternal Trinity”. This main thesis will be developed in five sections: Section I: Time – The Theory - Depiction of significant biblical time-concepts which show: Before Time was unbounded from the eternal God, eternity is unbounded Time. The unbounded Time is not an empty Time, but rather a full and fulfilled Time. Section II: Time and Eternity - A cosmological-theological Model as pictured by Frank J. Tipler and Teilhard de Chardin. Christ as Alpha and Omega – the beginning and the end: In Death and in the Resurrection, in the Reality of the Eucharist and in the Creation as an extension of Evolution. - The connection of Time and Evolution trough the evidence of philosophy and science. Evolution based on the foundation of the eternal-God and all-present-God. It is the continuation of the creation – creation continua. Evolution remains dynamically, continuously a “nunc” – “now”. - The depiction of the new Time-perspectives, as imagined and opened up by Gregory von Nyssa. The sharing in Gods eternity is a progressive process. Diastema – Process of Creation. - The time of the Creation finds its foundation in the Trinitarian God through Jesus Christ as Creation ex amore. Section III: Time in the symbolic Interpretation - Solidarity of the symbols in the Time of Eternity. Symbols on the religious level refer to Gods reality in deeply moved and affected people. - Symbols in the sacramental area: Jesus Christ as the Proto-Sacrament and at the same time that sacramental reality in which Time and Eternity are unified. Section IV: Time and Eternity in Eschatology as a Dimension of the Trinitarian God. - The ides of the theological-creation and the salvation-economical Unity of Time and Eternity in the Trinitarian reasoning from Jürgen Moltmann and Wolfhart Pannenberg. Section V: Systematic results to the theology of embedding the human Time in the Trinitarian God on a kairological and eschatological basis. - Jesus Christ, the Kairos as the bridge in Salvation History to the understanding of the Trinitarian reality of Eternity, which lives and is at work in the sacramental Church. - The Loving Community of the Three-in-one-God establishes Time in the Eternity of God. Jesus Christ, true God and true Man is the revelation of the Trinity and at the same time is the interconnection between God and Man. Through his coming into human Time and History, Time finds its dimension through the interconnection with Eternity. KW - Eschatologie KW - Ewigkeit KW - Trinität KW - Communio KW - Communio-Ekklesiologie KW - Time and Eternity KW - Trinity KW - Eschatology Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28153 ER - TY - THES A1 - Dorner, Daniela T1 - Observations of PG 1553+113 with the MAGIC telescope T1 - Beobachtungen von PG 1553+113 mit dem MAGIC Teleskop N2 - Blazars are among the most luminous sources in the universe. Their extreme short-time variability indicates emission processes powered by a supermassive black hole. With the current generation of Imaging Air Cherenkov Telescopes, these sources are explored at very high energies. Lowering the threshold below 100 GeV and improving the sensitivity of the telescopes, more and more blazars are discovered in this energy regime. For the MAGIC telescope, a low energy analysis has been developed allowing to reach energies of 50 GeV for the first time. The method is presented in this thesis at the example of PG 1553+113 measuring a spectrum between 50 GeV and 900 GeV. In the energy regime observed by MAGIC, strong attenuation of the gamma-rays is expected from pair production due to interactions of gamma-rays with low-energy photons from the extragalactic background light. For PG 1553+113, this provides the possibility to constrain the redshift of the source, which is still unknown. Well studied from radio to x-ray energies, PG 1553+113 was discovered in 2005 in the very high energy regime. In total, it was observed with the MAGIC telescope for 80~hours between April 2005 and April 2007. From more than three years of data taking, the MAGIC telescope provides huge amounts of data and a large number of files from various sources. To handle this data volume and to provide monitoring of the data quality, an automatic procedure is essential. Therefore, a concept for automatic data processing and management has been developed. Thanks to its flexibility, the concept is easily applicable to future projects. The implementation of an automatic analysis is running stable since three years in the data center in Würzburg and provides consistent results of all MAGIC data, i.e. equal processing ensures comparability. In addition, this database controlled system allows for easy tests of new analysis methods and re-processing of all data with a new software version at the push of a button. At any stage, not only the availability of the data and its processing status is known, but also a large set of quality parameters and results can be queried from the database, facilitating quality checks, data selection and continuous monitoring of the telescope performance. By using the automatic analysis, the whole data sample can be analyzed in a reasonable amount of time, and the analyzers can concentrate on interpreting the results instead. For PG 1553+113, the tools and results of the automatic analysis were used. Compared to the previously published results, the software includes improvements as absolute pointing correction, absolute light calibration and improved quality and background-suppression cuts. In addition, newly developed analysis methods taking into account timing information were used. Based on the automatically produced results, the presented analysis was enhanced using a special low energy analysis. Part of the data were affected by absorption due to the Saharan Air Layer, i.e. sanddust in the atmosphere. Therefore, a new method has been developed, correcting for the effect of this meteorological phenomenon. Applying the method, the affected data could be corrected for apparent flux variations and effects of absorption on the spectrum, allowing to use the result for further studies. This is especially interesting, as these data were taken during a multi-wavelength campaign. For the whole data sample of 54 hours after quality checks, a signal from the position of PG 1553+113 was found with a significance of 15 standard deviations. Fitting a power law to the combined spectrum between 75 GeV and 900 GeV, yields a spectral slope of 4.1 +/- 0.2. Due to the low energy analysis, the spectrum could be extended to below 50 GeV. Fitting down to 48 GeV, the flux remains the same, but the slope changes to 3.7 +/- 0.1. The determined daily light curve shows that the integral flux above 150 GeV is consistent with a constant flux. Also for the spectral shape no significant variability was found in three years of observations. In July 2006, a multi-wavelength campaign was performed. Simultaneous data from the x-ray satellite Suzaku, the optical telescope KVA and the two Cherenkov experiments MAGIC and H.E.S.S. are available. Suzaku measured for the first time a spectrum up to 30 keV. The source was found to be at an intermediate flux level compared to previous x-ray measurements, and no short time variability was found in the continuous data sample of 41.1 ksec. Also in the gamma regime, no variability was found during the campaign. Assuming a maximum slope of 1.5 for the intrinsic spectrum, an upper limit of z < 0.74 was determined by deabsorbing the measured spectrum for the attenuation of photons by the extragalactic background light. For further studies, a redshift of z = 0.3 was assumed. Collecting various data from radio, infrared, optical, ultraviolet, x-ray and gama-ray energies, a spectral energy distribution was determined, including the simultaneous data of the multi-wavelength campaign. Fitting the simultaneous data with different synchrotron-self-compton models shows that the observed spectral shape can be explained with synchrotron-self-compton processes. The best result was obtained with a model assuming a log-parabolic electron distribution. N2 - Blazare gehören zu den leuchtstärksten Quellen im Universum. Ihre extreme Kurzzeitvariabilität deutet auf Strahlungsprozesse hin, die von einem supermassereichem schwarzen Loch mit Energie versorgt werden. Mit der aktuellen Generation von abbildenden Luft-Cherenkov Teleskopen werden diese Quellen bei sehr hohen Energien erforscht. Durch das Absenken der Schwellenenergie auf unter 100 GeV und aufgrund verbesserter Sensitivitäten werden immer mehr Blazare in diesem Energiebereich entdeckt. Für das MAGIC Teleskop wurde eine Analysemethode entwickelt, die es erlaubt zum ersten mal zu niedrigen Energien im Bereich von 50 GeV vorzudringen. Mit dieser Methode wurde am Beispiel von PG 1553+113 ein Spektrum zwischen 50 GeV und 900 GeV bestimmt. Im dem von MAGIC beobachteten Energiebereich wird eine starke Abschwächung des Gammalichts aufgrund von Paarproduktion in Wechselwirkungen mit niederenergetischen Photonen des extragalaktischen Hintergrundlichts erwartet. Für PG 1553+113 ergibt sich daraus eine Möglichkeit um die noch unbekannte Entfernung der Quelle einzuschränken. Während die Quelle PG 1553+113 im Radio- bis Röntgenbereich gut untersucht ist, wurde sie im Hochenergiebereich erst 2005 entdeckt. Zwischen April 2005 und April 2007 wurde sie mit dem MAGIC Teleskop insgesamt 80 Stunden lang beobachtet. Aus mehr als drei Jahren Datennahme liefert das MAGIC Telekop riesige Mengen an Daten und eine große Anzahl von Dateien. Um dieses Datenvolumen zu bewältigen und für die Überwachung der Datenqualität ist eine automatische Verarbeitung unverzichtbar. Darum wurde ein Konzept zur automatischen Datenverwaltung und -verarbeitung entwickelt. Aufgrund seiner Flexibilität kann dieses Konzept auch leicht auf zukünftige Projekte übertragen werden. Die Umsetzung für MAGIC läuft seit drei Jahren stabil im Datenzentrum in Würzburg und liefert konsistente Ergebnisse von allen Daten, d.h. die identische Verarbeitung sorgt für Vergleichbarkeit. Ausserdem ermöglicht das datenbankbasierte Konzept einfache Tests neuer Analysemethoden und die Neuanalyse aller Daten mit einer neuen Software auf Knopfdruck. Man kann nicht nur jederzeit die Verfügbarkeit und den Verarbeitungsstatus aller Daten aus der Datenbank abfragen, sondern auch Qualitätsparameter und Ergebnisse, was die Qualitätskontrolle und Auswahl von Daten sowie die Überwachung des Teleskopstatus erleichtert. Durch die Verwendung der automatischen Analyse kann die riesige Menge an Daten in einem vernünftigen Zeitrahmen analysiert werden und man kann sich stattdessen auf die Interpretation der Ergebnisse konzentrieren. Für PG 1553+113 wurden die Werkzeuge und Resultate der automatischen Analyse verwendet. Verglichen mit den zuvor veröffentlichten Ergebnissen wurde eine Software Version verwendet, die verschiedene Verbesserungen enthält, wie zum Beispiel eine absolute Pointing-Korrektur, eine absolute Lichtkalibration und verbesserte Schnitte zur Qualitätssicherung und Untergrundunterdrückung. Ausserdem wurde eine neu entwickelte Analysemethode, welche die Zeitinformation mit einzbezieht, benutzt. Basierend auf den Ergebnissen der automatischen Analyse wurde das Ergebnis mit einer speziell für niedrige Energien optimierten Analyse verbessert. Ein Teil der Daten wurde beinträchtigt durch Absorption aufgrund Sandstaub in der Atmosphäre, der sogenannten Calima. Eine neue Methode wurde entwickelt, um den Effekt dieses meteorologischen Phänomens zu korrigieren. Auf diese Weise konnten scheinbare Flussänderungen und Einflüsse auf das Spetrum ausgeglichen werden, wodurch die Daten für weiterführende Studien verwendet werden können. Dies ist hier von besonderer Bedeutung, da die betroffenen Daten simultan mit Daten aus anderen Wellenlängenbereichen genommen wurden. Für den kompletten Datensatz wurde ein Signal aus der Richtung von PG 1553+113 mit einer Signifikanz von 15 Standardabweichungen gemessen. Fittet man ein Potenzgesetz an das kombinierte Spektrum, so erhält man einen Spektralindex von 4.1 +/- 0.2. Mit Hilfe der Niederenergieanalyse konnte das Spektrum bis unter 50 GeV erweitert werden. Fittet man es bis 48 GeV, so bleibt die Flussnormierung gleich, aber der Index ändert sich auf 3.7 +/- 0.1. Die berechnete Lichtkurve auf Tagesbasis zeigt, dass der integrale Fluss oberhalb von 150 GeV mit konstanten Fluss konsistent ist. Auch für die Form des Spektrums wurde in den drei Jahren, in denen beobachtet wurde, keine Variabilität gefunden. Im Juli 2006 wurden simultane Beobachtungen des Röntgensatelliten Suzaku, des optischen Teleskops KVA und der Cherenkovexperimente MAGIC und H.E.S.S. koordiniert. Mit Suzaku wurde zum ersten Mal ein Röngtenspektrum bis 30 keV vermessen. Die Quelle befand sich, verglichen mit früheren Röngtenmessungen, in einem mittleren Flusszustand, und während der kontinuierlichen Datennahme von 41.1 ksec wurde keine Variabilität gemessen. Auch im Gammabereich wurden keinen Veränderungen während der Beobachtungen festgestellt. Nimmt man für das intrinsische Spektrum der Quelle einen maximalen Index von 1.5 an, so lässt sich für die Rotverschiebung eine obere Grenze von z < 0.74 bestimmen, indem man das gemessene Spektrum mit verschiedenen angenommenen Rotverschiebungen auf die Abschwächung durch das extragalaktische Hintergrundlicht korrigiert. Für weitere Studien wird eine Rotverschiebung von z = 0.3 angenommen. Aus einer Sammlung von Daten aus dem Radio-, Infrarot-, optischen, Ultraviolett-, Röntgen- und Gammabereich wurde eine spektrale Energieverteilung bestimmt, die auch die simultanen Daten aus der Multiwellenlängenkampagne enthält. Fittet man die simultanen Daten mit einem Synchrotron-Selbst-Compton Modell, so sieht man, dass die spektrale Form mit Synchrotron-Selbst-Compton Prozessen erklärt werden kann. Das beste Ergebnis konnte mit einem Modell erzielt werden, das eine Elektronenverteilung annimmt, die in doppelt logarithmischer Darstellung eine Parabelform hat. KW - Aktiver galaktischer Kern KW - MAGIC-Teleskop KW - Gammastrahlung KW - Blazar KW - BL-Lacertae-Objekt KW - PG 1553+113 KW - Gamma-Astronomie KW - PG 1553+113 KW - gamma astronomy KW - active galactic nucleus Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28196 ER - TY - THES A1 - Matthes, Constanze T1 - Immunmodulation Dendritischer Zellen durch Sekretionsprodukte mesenchymaler Stammzellen mit besonderem Focus auf hCyr61/CCN1 T1 - Immunomodulation of dendritic cells by soluble products of mesenchymal stem cells with special focus on hCyr61/CCN1 N2 - Mesenchymale Stammzellen (MSC) sind starke Suppressoren des Immunsystems. Für die immunsupressive Wirkung werden lösliche Faktoren propagiert. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob neben den bekannten Sekretionsfaktoren stromaler Stammzellen wie RANK/RANKL/OPG, TNFα, IFNγ und verschiedene Interleukine, andere Sekretionsfaktoren eine immunmodulatorische Wirkung auf monozytäre Zellen haben. Als Sekretionsprodukt wurde hCyr61 untersucht, das im Überstand von mit TNFα behandelten humanen fetalen Osteoblasten (hFOB) nachgewiesen worden war. Das zur CCN-Familie gehörende Protein hCyr61 ist an der Angiogenese beteiligt, wird im Kallus während der Frakturheilung vermehrt exprimiert und hat, wie zwischenzeitlich nachgewiesen wurde, einen deutlichen Effekt auf die Differenzierung endothelialer Vorläuferzellen aus monozytären Zellen. In den hier beschriebenen Experimenten wurden sowohl monozytäre Zellen aus peripherem Blut (PBMC), als auch THP1-Zellen auf die Veränderung der CD14-, 80-, 83- und 86- Expression unter Stimulation mit und ohne Il-4, GM-CSF und hCyr61 untersucht. Die Expressionsänderung wurde mittels konventioneller PCR, real-time PCR und FACS-Analyse untersucht. In allen drei Nachweismethoden zeigte sich ein Verlust typisch monozytärer Marker wie CD14 unter Stimulation mit hCyr61. Der Verlust an CD14 scheint bei PBMC deutlicher als bei THP1-Zellen, was möglicherweise durch die oben beschriebene endotheliale Differenzierung erklärt wird. THP1-Zellen befinden sich bereits in einer höheren Differenzierungsstufe, sodass sie ihr monozytäres Commitment nicht vollständig verlieren. N2 - Mesenchymal stem cells have a strong suppressive effect on the immune system. Soluble factors are discussed to be responsible for this effect. The aim of this dissertation was to investigate, whether there are other soluble factors with immunomodulatory effects on monocytic cells beside the already known factors like RANK/RANKL/OPG, TNFα, IFNγ and various interleukins. As a soluble factor found in the supernatant of humane fetal osteoblasts stimulated by TNFα, hCyr61 was investigated. This protein belongs to the CCN-family and it takes part in angiogenesis, was found in high concentrations in the callus during the healing process of a fracture and it effects strongly the differentiation of endothelial precursor cells from monocytic cells. The change of the expression of CD14, 80, 83 and 86 was investigated with and without stimulation by Il-4, GM-CSF and hCyr61 in monocytic cells from peripheral blood (PBMC) and THP1-cells. The results were verified by conventional PCR, real-time PCR and FACS analysis. All three methods showed a decrease of CD14 as typical monocyte marker in the presence of hCyr61. The decrease of CD14 in PBMC seems more striking then in THP1, which might be explained by endothelial differentiation mentioned above. THP1 cells have reached a higher level of differentiation, therefore they don´t lose their monocyte commitment anymore. KW - Immunmodulation KW - Monozyt KW - Antigen CD14 KW - hFOB KW - MSC KW - Dendritische Zellen KW - hCyr61/CCN1 KW - hFOB KW - MSC KW - dendritic cells KW - hCyr61/CCN1 Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28129 ER - TY - THES A1 - Taubenböck, Hannes T1 - Vulnerabilitätsabschätzung der erdbebengefährdeten Megacity Istanbul mit Methoden der Fernerkundung T1 - Vulnerability assessment of the earthquake prone mega city Istanbul utilizing remote sensing methods N2 - Urbane Räume zählen zu den dynamischsten Regionen dieser Erde. Besonders Megacities zeigen bereits heute Trends und Dimensionen der Urbanisierung, deren regionale und globale Folgen noch kaum vorhersehbar, und erst ansatzweise erforscht sind. Die enorme räumliche Konzentration von Menschen, Werten und Infrastruktur auf engem Raum ist für diese urbanen Räume die Grundlage einer hohen Verwundbarkeit (Vulnerabilität). Gerade im Kontext von Naturgefahren potenzieren sich die Risiken, die durch den schnellen strukturellen, sozioökonomischen und ökologischen Wandel entstehen. Das übergeordnete Ziel dieser Dissertation ist daher die Analyse von Potentialen der Fernerkundung zur Abschätzung von Risiko und Vulnerabilität am Beispiel der erdbebengefährdeten Megacity Istanbul. Um die Zielstellung systematisch zu verfolgen, wird ein konzeptioneller, thematischer Leitfaden entwickelt. Dieser besteht aus einer Systematisierung der abstrakten Überbegriffe ‚Risiko’, ‚Vulnerabilität’ und ‚Gefährdung’ in einem Indikatorensystem. Konkrete, messbare Indikatoren für das System ‚urbaner Raum’ erlauben eine quantitative Abschätzung von Einzelaspekten, addieren sich aber auch zu einer ganzheitlichen Perspektive des Risikos. Basierend auf dieser holistischen Idee, erlaubt das Indikatorensystem Potentiale, aber auch Limitierungen der Fernerkundungsdaten und Bildverarbeitungsmethoden für die Abschätzung von Risiko und Vulnerabilität zu identifizieren. Anhand des Leitfadens werden zielgerichtet Methoden zur automatisierten Extraktion räumlicher Informationen aus Fernerkundungsdaten entwickelt. Ein objektorientierter, modularer Klassifikationsansatz ermöglicht eine Landbedeckungsklassifikation höchst aufgelöster Daten im urbanen Raum. Dieses modulare Rahmenwerk zielt auf eine einfache und schnelle Übertragbarkeit auf andere höchst auflösende Sensoren bzw. andere urbane Strukturen. Zur Anpassung der Methoden werden neben IKONOS Daten der Megacity Istanbul und der erdbeben- und tsunamigefährdeten Küstenstadt Padang in Indonesien, Quickbird Daten für die zukünftige Megacity Hyderabad in Indien getestet. Die Resultate zeigen die detaillierte und hochgenaue Erfassung kleinräumiger, heterogener urbaner Objekte mit Genauigkeiten von über 80 %. Auch mittel aufgelöste Landsat Daten werden mit einem objektorientierten modularen Rahmenwerk mit hohen Genauigkeiten klassifiziert, um komplementäre temporale und gesamtstädtische Analysen hinzuzufügen. Damit wird eine aktuelle, flächendeckende und multiskalige Informationsbasis generiert, die als Ausgangsprodukt zur Analyse urbaner Vulnerabilität dient. Basierend auf diesen Informationsebenen werden dem konzeptionellen Leitfaden folgend Indikatoren zur Abschätzung von Vulnerabilität und Risiko extrahiert. Der Fokus ist dabei die Entwicklung von Methoden zur automatisierten, interpreterunabhängigen Ableitung vulnerabilitäts- und gefährdungsrelevanter Indikatoren. Die physische Analyse des kleinräumigen urbanen Raums konzentriert sich dabei auf die Typisierung des Gebäudebestandes mit Parametern wie Dichte, Höhe, Alter, Größe, Form sowie Dachtyp. Indirekt wird zudem mittels dieser Parameter die Bevölkerungsdichteverteilung abgeleitet. Weitere Standortfaktoren ergeben sich aus Lageparametern wie Distanzen zu Hauptverkehrsachsen, Freiflächenanalysen oder der Geländeoberfläche. Schließlich führt die Vulnerabilitätsabschätzung den modellhaften, thematischen Leitfaden mit den abgeleiteten Indikatoren zusammen. Dazu erfolgt eine Normierung der unterschiedlichen abgeleiteten Indikatoren auf einen einheitlichen Vulnerabilitätsindex. Dieser zielt auf eine räumliche und zeitliche Vergleichbarkeit und die Möglichkeit, die vielfältigen Informationsebenen zu kombinieren. Damit wird das Zusammenspiel verschiedenster Indikatoren simuliert und erlaubt daraus Identifizierung und Lokalisierung von Brennpunkten im Desasterfall. Über das fernerkundliche Potential hinaus, werden die Resultate in einer interdisziplinären Methode zu einem synergetischen Mehrwert erhoben. Statt einer quantitativen Abschätzung der physischen Gebäudeparameter, ermöglicht eine Methode des Bauingenieurwesens in Kombination mit der fernerkundlichen Gebäudetypisierung eine Abschätzung der wahrscheinlichen Schadensanfälligkeit von Gebäuden im Falle eines Erdbebens. Exemplarisch wird das Potential der Resultate für Entscheidungsträger anhand eines Erdbebensszenarios aufgezeigt. Risiko und Vulnerabilität lassen sich dadurch räumlich sowohl nach betroffenen Häusern und betroffenen Menschen als auch nach räumlichen Standortfaktoren wie beispielsweise Zugänglichkeit quantifizieren. Dies ermöglicht gezielt präventiv zu agieren oder während und nach einem Desaster gezieltes Krisenmanagement zu betreiben. Im Hinblick auf die zentrale Fragestellung dieser Dissertation lässt sich resümieren, dass die Aktualität sowie die geometrische und thematische Qualität der Resultate aus Fernerkundungsdaten, den Anforderungen des komplexen, kleinräumigen und dynamischen urbanen Raums gerecht werden. Die Resultate führen zu der Erkenntnis, dass das Potential der Fernerkundung zur Abschätzung von Vulnerabilität und Risiko vor allem in der direkten Ableitung physischer Indikatoren sowie der indirekten Ableitung demographischer Parameter liegt. N2 - Urban areas are among the most dynamic regions on the planet. Specifically megacities show trends and dimensions of urbanization with hardly foreseeable regional or global consequences which have so far only been rudimentarily researched. The tremendous spatial concentration of people, financial value and infrastructure is the reason for the high vulnerability of urban areas. Especially in combination with natural hazards, risks emerging from rapid structural, socio-economic and ecological changes in the complex urban landscape increases dramatically. The central goal of the dissertation is therefore the analysis of the capabilities of remote sensing to assess risk and vulnerability in the case of the earthquake prone megacity Istanbul. Systematic analysis of the overall goal involves the development of a thematic, conceptual guideline. The concept leads to the concretization of abstract terms like ‘risk’, ‘vulnerability’ and ‘hazard’, resulting in a system of indicators which are capable of quantitative measurement. The indicators for the system ‘urban area’ enable a quantitative assessment of single aspects, but also add up to a holistic perspective of risks. By means of this concept the capabilities and limitations of remote sensing data and image processing methods to assess risk and vulnerability are identified. On the basis of this guideline the initial focus is on automated extraction of spatial information from remote sensing data. An object-oriented, modular classification approach produces a land-cover classification from high resolution satellite data in complex urban areas. The modular framework enables fast and easy adjustments to apply the algorithm to different high resolution data as well as to different urban structures. The transfer of methodology has been tested on IKONOS data for the megacity Istanbul and for the earthquake prone coastal town of Padang, Indonesia, as well as for Quickbird data for the incipient megacity Hyderabad, India. The results show the highly-detailed and high-precision coverage of small-scale, heterogeneous objects for the manifold urban landscapes with accuracies higher than 80 %. In addition, medium resolution Landsat data sets are classified with high accuracy also using an object-oriented and modular classification approach for a complementary temporal and area-wide analysis. The derived results provide an up-to-date, area-wide and multiscale information basis, usable as a starting point to analyze vulnerability.Based on this information, indicators of the conceptual guideline are extracted. The development of methods for an automated and interpreter-independent derivation of indicators relevant for assessing vulnerability and hazards is the focus. The physical perspective of vulnerability centers on an analysis of the building stock, classified by parameters like density, height, age, size, form and roof type. These parameters are indirectly used to derive the spatial population density distribution. Further location factors result from distances to main infrastructure, an open spaces analysis, or surface slope. Eventually the assessment of vulnerability and risks combines the thematic guideline with the derived indicators. The standardization of the diverse indicators leads to a consistent index. This enables spatial and temporal comparability as well as the combining of the different information layers. This simulates the interaction of the various indicators and enables identification and localization of focal points in the disaster case. Beyond the capabilities of remote sensing an interdisciplinary method elevates the results to a synergistic value-added product. Instead of a quantitative assessment of the physical parameters of structures, civil engineering, using an area-wide classification of buildings, enables a probabilistic assessment of damage grades for various building types in case of an earthquake. An earthquake scenario exemplifies the capabilities of the results to support decisionmakers. Risk and vulnerability are quantified showing with spatial reference affected houses and affected people as well as location factors, such as accessibility. This makes possible specific preventive measures or crisis management during and after a disaster. The résumé of the central goal of this dissertation concludes, that timeliness, high geometric resolution and thematic quality of the results from remote sensing data, fully achieve the requirements posed by the complex, heterogeneous and fast changing urban environment. The performance shows that the potential of remote sensing to assess risk and vulnerability centres on the direct derivation of physical parameters and the indirect derivation of demographic information. KW - Fernerkundung KW - Entscheidung bei Risiko KW - Stadt KW - urbane Räume KW - Vulnerabilität KW - Remote Sensing KW - urban areas KW - risk management KW - vulnerability assessment Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28045 ER - TY - THES A1 - Rauthe, Stephan Christian T1 - Nachweis von Blimp-1 mRNA und Protein in humanen T-Zell-Subpopulationen T1 - Expression of Blimp-1 mRNA and Protein in human T- Cell subsets N2 - Der transkriptionelle Repressor Blimp-1 wurde ursprünglich als essentiell für die terminale Differenzierung von B-Zellen zu Antikörper-produzierenden Plasmazellen beschrieben. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Expression von Blimp-1 in humanen T-Zellen untersucht. Die Versuchsergebnisse zeigen, dass Blimp-1 auch in humanen T-Zellen sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene exprimiert wird. Es ist deshalb anzunehmen, dass Blimp-1 auch für die terminale Differenzierung von T-Zellen eine wichtige Rolle spie N2 - none KW - Expression KW - Blimp-1 KW - PRDIBF1 KW - T-Zellen KW - Blimp-1 KW - PRDIBF1 KW - T-cells KW - Expression Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28056 ER - TY - THES A1 - Ruppel, Joanna T1 - Vergleich unterschiedlicher Messmethoden zur Beurteilung der Potenz nanostrukturierter Fließregulierungsmittel T1 - Comparison of different measuring methods to assign the potency of nanoscaled flow regulators N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde der fließregulierende Effekt diverser hochdisperser Fällungskieselsäuren vom Typ SIPERNAT® (Evonik Degussa GmbH) auf die Fließeigenschaften kohäsiver Schüttgüter untersucht. Der Wirkmechanismus dieser nanostrukturierten Fließregulierungsmittel beruht bei trockenen und elektrostatisch nicht aufgeladenen Pulvern vorwiegend auf der Reduktion von van-der-Waals-Kräften durch Adsorption kleinerer Aggregate des Fließregulierungsmittels an die Oberfläche der Schüttgutpartikel und somit Vergrößerung des Abstandes bzw. Verkleinerung der Kontaktflächen zwischen den Trägerpartikeln. Durch unterschiedlich langes Mischen von Fließregulierungsmitteln mit kohäsiven Schüttgütern verändert sich sowohl die Anzahl adsorbierter Nanopartikel als auch die Größe, Größenverteilung und Form der Adsorbate, was in unterschiedlichen Fließeigenschaften der Mischungen resultiert. Zur Untersuchung des Zusammenhanges zwischen Oberflächenbelegung durch Adsorbate und Fließeigenschaften einer Mischung wurde Maisstärke, die als kohäsives Modellschüttgut fungierte, eine konstante Menge Fließregulierungsmittel zugesetzt und die Mischungen unterschiedlich langen Mischzeiten in einem Freifallmischer unterzogen. Die aus dem Mischprozeß resultierende Belegung der Maisstärkeoberfläche durch Adsorbate wurde mittels Rasterelektronenmikroskop mit anschließender bildanalytischer Auswertung (KL 300®, Carl Zeiss) charakterisiert. Die Fließeigenschaften der Mischungen wurden mit einem Zugspannungstester, einem modifizierten Auslauftrichter sowie Hausner-Faktor untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß sich die Fließeigenschaften mit steigender Mischzeit kontinuierlich bis zum Erreichen eines Optimums verbessern. Dies wird mit der Abnahme der Adsorbatgrößen und der Zunahme der Adsorbatanzahl auf der Maisstärkeoberfläche erklärt. Bei kurzen Mischzeiten bewirken adsorbierte Fließregulierungsmittelaggregate eine Verbesserung der Fließeigenschaften durch Verhinderung direkter Kontakte zwischen den Schüttgutpartikeln. Bei weiterer Zunahme der Oberflächenbelegung werden die Fließeigenschaften durch einen Übergang von Träger-Adsorbat-Träger-Kontakten zu Träger-Adsorbat-Adsorbat-Träger-Kontakten verbessert. Eine beobachtete Verschlechterung der Fließeigenschaften nach Überschreiten der optimalen Mischzeit beruht wahrscheinlich auf einer Veränderung der dreidimensionalen Form der Adsorbate, die zu einer Vergrößerung der Kontaktflächen führt. Beim Vergleich der unterschiedlichen Messmethoden zur Ermittlung der Fließeigenschaften wurde ersichtlich, dass die Messparameter des modifizierten Auslauftrichters gut mit dem Hausner-Faktor korrelieren, während die Zugspannungsmessungen z.T. abweichende Ergebnisse lieferten. Eine genaue Analyse des Messvorgangs am Zugspannungstester zeigte, dass die Pulverproben bei der verwendeten Messmethode (Messung mit konstanter Vorlast) in Abhängigkeit von ihren Fließeigenschaften unterschiedlich stark durch den Messvorgang verdichtet werden, was Einfluss auf die gemessenen Zugspannungswerte hatte. Aus dieser Erkenntnis konnten Verbesserungsvorschläge für die Zugspannungsmessung an Schüttgütern gemacht werden. N2 - The flow enhancing effect of different high dispersive precipitated silica (SIPERNAT®, Evonik Degussa GmbH) on cohesive bulk powder was investigated. The working mechanism of these flow regulators in dry and not highly electrified powders is based on the reduction of van der Waals forces by adsorption on the surface of the cohesive bulk particles and thus increasing the particle distance and reducing the contact area. Variation of the blending time of the cohesive bulk powder with the flow regulator causes a differing number, size, size distribution and shape of the adsorbates on the surface of the bulk powder which results in different flow properties of the mixtures. To investigate the relationship between surface coverage and flow properties, binary mixtures of corn starch and flow additive were prepared and submitted to different mixing times in a free fall mixer. The resulting surface coverage was analyzed by scanning electron microscopy with employment of an image analyzing program (KS 300®, Carl Zeiss). The flow properties of the mixtures were investigated by a tensile strength tester, a modified outflow funnel and measurement of the Hausner-Ratio. It was demonstrated, that the flow properties are improved steadily with blending time until an optimum is reached. This is explained by the increase of the number of adsorbates on the surface of the bulk particles and the diminution of the adsorbat sizes during the mixing process. At short mixing times the enhancement of flow properties is mainly due to the prevention of direct contacts between the bulk particles by adsorbates of the flow regulator. At higher surface coverage a further improvement of flow properties is caused by transition from particle-adsorbate-particle contacts into particle-adsorbat-adsorbat-particle contacts. The observed worsening of flow properties after exceeding the optimal blending time is probably caused by a flattening of the adsorbates which results in an increase of contact areas. Comparison of the different methods to assign the flow properties revealed, that the measuring parameters of the modified outflow funnel correlate well with the Hausner-Ratio, whereas the tensile strength showed in part deviant results. An analysis of the measuring procedure of the tensile strength tester showed, that the powder samples were differently consolidated by the measuring procedure in dependence on their flow properties, which influenced the tensile strength results. Based on this finding some suggestions for improvement of the measuring procedure with the tensile strength tester were made. KW - Siliciumdioxid KW - Fließverhalten KW - Schüttgut KW - Zugspannung KW - Maisstärke KW - Van-der-Waals-Kraft KW - Oberflächenbelegung KW - Fließregulierungsmittel KW - Hausner-Faktor KW - Zugspannungstester KW - Auslauftrichter KW - surface coverage KW - flow regulator KW - tensile strength tester KW - outflow funnel KW - precipitated silica Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28066 ER - TY - THES A1 - Schnabel, Alexander T1 - Ergebnisse dreier quantitativer, systematischer Übersichtsarbeiten (Cochrane Reviews) zur Wirksamkeit der Hyperbaren Sauerstofftherapie T1 - Efficiacy and Safety of Hyperbaric Oxygen Therapy: Results of three quantitative systematic reviews (Cochrane Reviews) N2 - Ziel dieser Arbeit ist es, anhand dreier quantitativer, systematischer Übersichtsarbeiten (Cochrane Reviews) die Möglichkeiten und Grenzen der EBM zu beleuchten. Dabei wird exemplarisch die Verwendung von hyperbarem Sauerstoff zur Therapie von chronischen Wunden, eines akuten ischämischen Schlaganfalls, sowie von Migräne- und Clusterkopfschmerzen untersucht. N2 - It was the aim to investigate the efficiacy and safety of hyperbaric oxygen therapy in the care of chronic wounds, acute stroke, migraine and cluster headache. KW - Hämatogene Oxidationstherapie KW - Chronische Wunden KW - Schlaganfall KW - Migräne KW - Clusterkopfschmerz KW - Hyberbaric oxygen therapy KW - chronic wounds KW - stroke KW - migraine KW - cluster headache Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28103 ER - TY - THES A1 - Pechmann, Patrick R. T1 - Penalized Least Squares Methoden mit stückweise polynomialen Funktionen zur Lösung von partiellen Differentialgleichungen T1 - Penalized least squares methods with piecewise polynomial functions for solving partial differential equations N2 - Das Hauptgebiet der Arbeit stellt die Approximation der Lösungen partieller Differentialgleichungen mit Dirichlet-Randbedingungen durch Splinefunktionen dar. Partielle Differentialgleichungen finden ihre Anwendung beispielsweise in Bereichen der Elektrostatik, der Elastizitätstheorie, der Strömungslehre sowie bei der Untersuchung der Ausbreitung von Wärme und Schall. Manche Approximationsaufgaben besitzen keine eindeutige Lösung. Durch Anwendung der Penalized Least Squares Methode wurde gezeigt, dass die Eindeutigkeit der gesuchten Lösung von gewissen Minimierungsaufgaben sichergestellt werden kann. Unter Umständen lässt sich sogar eine höhere Stabilität des numerischen Verfahrens gewinnen. Für die numerischen Betrachtungen wurde ein umfangreiches, effizientes C-Programm erstellt, welches die Grundlage zur Bestätigung der theoretischen Voraussagen mit den praktischen Anwendungen bildete. N2 - This work focuses on approximating solutions of partial differential equations with Dirichlet boundary conditions by means of spline functions. The application of partial differential equations concerns the fields of electrostatics, elasticity, fluid flow as well as the analysis of the propagation of heat and sound. Some approximation problems do not have a unique solution. By applying the penalized least squares method it has been shown that uniqueness of the solution of a certain class of minimizing problems can be guaranteed. In some cases it is even possible to reach higher stability of the numerical method. For the numerical analysis we have developed an extensive and efficient C code. It serves as the basis to confirm theoretical predictions with practical applications. KW - Approximationstheorie KW - B-Spline KW - Dirichlet-Problem KW - Finite-Elemente-Methode KW - Partielle Differentialgleichung KW - Poisson-Gleichung KW - Spline KW - Penalized Least Squares Methode KW - Projektionssatz KW - Stückweise Polynomiale Funktion KW - Penalized Least Squares Method KW - Projection Theorem KW - Piecewise Polynomial Function Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28136 ER - TY - THES A1 - Meyer, Markus T1 - Observations of a systematically selected sample of high frequency peaked BL Lac objects with the MAGIC telescope T1 - Beobachtungen eines systematisch ausgewählten Samples von "high frequency peaked" BL Lac Objekten mit dem MAGIC Teleskop N2 - At the beginning of regular observations with the MAGIC telescope in December 2004, all but one extragalactic sources detected at very high energy (VHE) gamma-rays belonged to the class of high frequency peaked BL Lac (HBL) objects. This motivated a systematic scan of candidate sources to increase the number of known sources and to study systematically their spectral properties. As candidate sources for VHE emission, X-ray bright HBLs were selected from a compilation of active galactic nuclei. The MAGIC observations took place from December 2004 to March 2006. The declination of the objects was restricted to values between -1.2° and +58.8° corresponding to a maximum zenith distance lower than 30° at culmination. Since gamma-rays are absorbed by photo-pair production in low energy background radiation fields, the redshift of the investigated objects was limitetd to z < 0.3. Under the assumption that HBLs generally emit the same energy flux at 1keV as at 200GeV, only the brightest X-ray sources were observed, leading to a cut in the X-ray flux of F(1keV) > 2µJy}. Of the fourteen sources observed, four have been detected: 1ES 1218+304 (for the first time at very high energies), 1ES 2344+514 (strong detection in a state of low activity), Mrk 421 and Mrk 501. A hint of a signal on a 3-sigma-level from the direction of 1ES 1011+496 has been observed. In the meantime the object has been confirmed as a source of VHE gamma-rays by a second MAGIC observation campaign triggered by an optical outburst. For ten sources, upper limits on their integral fluxes above 200GeV have been calculated on a 99% confidence level. To cross calibrate the different data samples, collected during 14 months, bright muon ring images have been used, recorded as background events by the MAGIC telescope. Based on the development by Meyer (2003), the method has been improved and implemented into the automatic data analysis as a continuous monitor of the calibration and the point spread function of the optical system. While the ring images are generated by muons with small impact parameters, it could be shown that the image parameter distributions for muons with large impact parameters and gamma showers completely overlap, revealing these muons as the dominant background for gamma-ray observations below energies of 150GeV. The sample of HBLs (including all HBLs detected at VHE so far) has been investigated for correlations between broad-band spectral indices as determined from simultaneous optical, archival X-ray and radio luminosities, finding that the VHE emitting HBLs do not differ from the non-detected ones. In general the absorption corrected HBL gamma-ray luminosities at 200GeV are not higher than their X-ray luminosities at 1keV. Based on a complete X-ray BL Lac sample, the Hamburg/ROSAT X-ray BL Lac sample, the number of expected VHE sources has been estimated for the performed scan, finding a consistent number under the assumption of a 37% completeness of the investigated sample and a 1keV-to-200GeV luminosity ratio of 1.4. An upper limit on the omnidirectional flux at 200GeV has been calculated by interpolating the sum over the observed fluxes and upper limits. Within the uncertainties, the result is in agreement with the expectations derived from the X-ray luminosity function of BL Lacs. For 1ES 1218+304 and 1ES 2344+514 the lightcurves have been derived, showing evidence for flux variability on a time scale of 17 days and 24h, respectively. In the case of 1ES 1218+304 variability has been reported for the first time at VHEs. For both sources the energy spectra have been reconstructed and discussed in the context of their broad band spectral energy distribution (SED), using a single zone synchrotron self Compton model. The SEDs are well fitted by the simulation even though the very high peak frequencies at gamma-rays push the model to its limits. The parameters derived from the simulation are in good agreement with the parameters found for similar HBLs. N2 - Zu Beginn der regulären Beobachtungen des MAGIC-Teleskops im Dezember 2004 gehörten alle extragalaktischen Quellen, bis auf eine, von denen sehr hochenergetische (VHE von engl. very high energy) Gammastrahlung detektiert wurde, zur Klasse der sogenannten "high frequency peaked BL Lac"-Objekte (HBL). Dies motivierte eine systematische Durchmusterung von Quellkandidaten mit dem Ziel die Anzahl der bekannten Quellen zu erhöhen und ihre spektralen Eigenschaften systematisch zu untersuchen. Als Quellkandidaten für VHE-Emission wurden röntgen-helle HBLs aus einer Kompilation von aktiven galaktischen Kernen ausgewählt. Die MAGIC-Beobachtungen fanden von Dezember 2004 bis März 2006 statt. Die Deklination der Objekte war begrenzt auf Werte zwischen -1.2° und +58.8°, entsprechend einer Zenitdistanz von weniger als 30° an der Kulmination. Da Gammastrahlung durch Photo-Paar-Produktion in niederenergetischen Hintergrundstrahlungsfeldern absorbiert wird, wurde die Rotverschiebung der untersuchten Objekte auf z < 0.3 begrenzt. Unter der Annahme, dass HBLs generell den selben Energieflu{ss} bei 1keV wie bei 200GeV emittieren, wurden nur die hellsten Röntgenquellen beobachtet, was zu einem Schnitt im Röntgenfluß von F(1keV) > 2µJy führte. Von den vierzehn beobachteten Objekten konnten vier detektiert werden: 1ES 1218+304 (zum ersten Mal im VHE-Bereich), 1ES 2344+514 (klare Detektion in einem Zustand niedriger Aktivität), Mrk 421 und Mrk 501. Ein Hinweis auf ein Signal auf einem 3-sigma-Level wurde aus der Richtung von 1ES 1011+496 beobachtet. Inzwischen ist das Objekt als eine Quelle hochenergetischer Gammastrahlung in einer zweiten MAGIC-Beobachtungskampagne, die durch einen hohen optischen Flusszustand ausgelöst wurde, bestätigt worden. Für die übrigen zehn Quellen wurden Obergrenzen an den integralen Fluss oberhalb von 200GeV mit einer statistischen Sicherheit von 99% berechnet. Um eine Kreuzkalibrierung verschiedener Datensätze, genommen innerhalb von 14 Monaten, durchzuführen, wurden helle Bilder von Myonenringen verwendet, die als Hintergrundereignisse vom MAGIC Teleskop aufgenommen werden. Basierend auf der Entwicklung von Meyer (2003) wurde die Methode verbessert und als ein kontinuierlicher Monitor der Kalibrierung sowie der Punktbildfunktion des optischen Systems in die automatische Datenanalyse implementiert. Während die Ringbilder von Myonen mit kleinen Stoßparametern erzeugt werden, konnte gezeigt werden, dass die Verteilungen der Bildparameter von Myonen mit großen Stoßparametern und der von Gammaschauern sich vollständig überlappen, was diese Myonen zum dominierenden Hintergrund für die Beobachtung von Gammastrahlung unterhalb einer Enegie von 150GeV macht. Das HBL-Sample (inklusive aller HBLs, die bisher bei sehr hohen Energien detektiert wurden) wurde nach Korrelationen zwischen den Breitband-Spektralindices untersucht, die durch simultane optische sowie durch Röntgen- und Radio-Leuchtkräfte aus früheren Beobachtungen bestimmt wurden, mit dem Ergebnis, dass die VHE-emittierenden HBLs sich nicht von den nicht-detektierten unterscheiden. Generell sind die absorptionskorrigierten Gammaleuchtkräfte der HBLs bei 200GeV nicht höher als ihre Röntgenleuchtkräfte bei 1keV. Basierend auf einem vollständigen Röntgen-BL Lac-Sample, dem Hamburg-ROSAT-Röntgen-BL Lac-Sample, wurde die Anzahl der zu erwartenden VHE-Quellen für die durchgeführte Durchmusterung abgeschätzt, wobei eine konsistente Anzahl erreicht wird, unter der Annahme einer Vollständigkeit des untersuchten Samples von 37% sowie ein 1keV-zu-200GeV Leuchtkraftverhältnis von 1,4. Eine Obergrenze an den gesammten Fluss pro Raumwinkel bei 200GeV wurde durch eine Interpolation der Summe der beobachteten Flüsse und Fluss-Obergrenzen berechnet. Innerhalb der Ungenauigkeiten ist das Ergebnis in Übereinstimmung mit den Erwartungen die aus der Röntgen-Leuchtkraftfunktion der BL Lacs abgeleitet wurde. Für 1ES 1218+304 und 1ES 2344+514 wurden die Lichtkurven bestimmt, welche Anzeichen von Flussvariabilität auf einer Zeitskala von 17 Tagen beziehungsweise 24 Stunden aufweisen. Im Falle von 1ES 1218+304 wurde zum ersten Mal zeitliche Variabilität bei sehr hohen Energien gesehen. Für beide Quellen wurden die Energiespektren rekonstruiert und im Kontext ihrer spektralen Energieverteilung (SED) diskutiert, wobei ein ein-Zonen-Synchrotron-selbst-Compton-Modell verwendet wurde. Die SEDs wurden von der Simulation gut beschrieben, auch wenn die sehr hohen Energien der Maxima im Gammabereich das Modell an seine Grenzen bringen. Die von der Simulation abgeleiteten Parameter stimmen gut mit den Parametern, die für ähnliche HBLs gefunden wurden überein. KW - Aktiver galaktischer Kern KW - Gammastrahlung KW - active galactic nuclei KW - gamma radiation KW - cherenkov telescope Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28115 ER - TY - THES A1 - Teutschbein, Janka T1 - Identifizierung und Charakterisierung von Genen und Proteinen in der Xmrk-induzierten Entwicklung von Melanomen T1 - Identification and characterization of genes and proteins in Xmrk-induced melanomagenesis N2 - Melanome stellen die gefährlichste Form von Hautkrebs mit der höchsten Mortalitätsrate dar. Der Transformation normaler Melanozyten zu malignen Melanomen liegen komplexe molekulare und biochemische Veränderungen zu Grunde. Im Xiphophorus-Melanom-Modell ist die onkogene Rezeptortyrosinkinase "Xiphophorus melanoma receptor kinase" (Xmrk) der alleinige Auslöser der Melanominitiation und -progression. Die Aufklärung der Xmrk-vermittelten Signaltransduktion kann zum besseren Verständnis von Ereignissen, die auch bei der humanen Melanomentwicklung eine Rolle spielen, beitragen. In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe der Microarray-Technologie die Regulation der Genexpression durch Xmrk analysiert. Zu den nach Rezeptoraktivierung am stärksten herabregulierten Genen gehörten "son of sevenless homolog 1" (Sos1) und "ubiquitin-conjugating enzyme E2I" (Ube2i); stark hochreguliert waren "early growth response 1" (Egr1), "cysteine-rich protein 61" (Cyr61), "dual-specificity phosphatase 4" (Dusp4), "fos-like antigen 1" (Fosl1), "epithelial membrane protein" (Emp1), Osteopontin (Opn), "insulin-like growth factor binding protein 3" (Igfbp3) und "tumor-associated antigen L6" (Taal6). Die für die Regulation dieser Gene verantwortlichen Signalwege wurden durch die Anwendung von niedermolekularen Inhibitoren und siRNA identifiziert, wobei für die SRC-Kinase FYN eine zentrale Bedeutung bei der Xmrk-abhängigen Regulation der Genexpression festgestellt wurde. Darüber hinaus wurde die Expression der Gene in humanen Melanomzelllinien im Vergleich zu normalen humanen Melanozyten untersucht. Als besonders vielversprechende Kandidaten stellten sich dabei DUSP4 und TAAL6 heraus, deren Rolle in der humanen Melanominduktion und -progression Gegenstand zukünftiger Studien sein wird. In einem anderen Ansatz zur Aufklärung des Signalnetzwerkes sollten Zielproteine von Xmrk durch Protein-Protein-Interaktionsstudien mit Hilfe des Split-Ubiquitin-Systems ermittelt werden. Aufgrund ungünstiger Expressions- oder Faltungseigenschaften von Xmrk in diesem System war es aber nicht möglich, den Rezeptor als Köderprotein einzusetzen. Das für die Xmrk-vermittelte Melanomentstehung zentrale Protein FYN konnte jedoch als Köder etabliert und seine Wechselwirkung mit der Tyrosinkinase FAK analysiert werden. Es wurde gezeigt, dass der phosphorylierte Tyrosinrest an Position 397 von FAK für die Interaktion einer N-terminal trunkierten FAK-Variante mit FYN notwendig ist und dass diese Phosphorylierung in Hefe gewährleistet zu sein scheint. Die Suche nach neuen Interaktionspartnern von FYN mittels der Split-Ubiquitin-Technologie könnte Einblicke in weitere FYN-abhängige Ereignisse bieten, die zur Aufklärung seiner zentralen Rolle bei der Tumorentstehung dienen könnte. N2 - Melanoma is the most aggressive type of skin cancer with the highest mortality rate. The transformation of melanocytes to malignant melanoma is based on complex molecular and biochemical alterations. In the Xiphophorus melanoma model, the oncogenic receptor tyrosine kinase Xiphophorus melanoma receptor kinase (Xmrk) is the sole trigger of melanoma initiation and progression. Elucidating Xmrk-dependent signaling pathways may contribute to a better understanding of processes that play a role in human melanomagenesis, too. Here, the regulation of gene expression by Xmrk was analyzed using a microarray approach. The genes with the strongest down-regulation in response to receptor activation included son of sevenless homolog 1 (Sos1) and ubiquitin-conjugating enzyme E2I (Ube2i), whereas early growth response 1 (Egr1), cysteine-rich protein 61 (Cyr61), dual-specificity phosphatase 4 (Dusp4), fos-like antigen 1 (Fosl1), epithelial membrane protein (Emp1), Osteopontin (Opn), insulin-like growth factor binding protein 3 (Igfbp3), and tumor-associated antigen L6 (Taal6) were strongly up-regulated. The pathways regulating expression of these genes were identified by applying small molecule inhibitors and siRNA. Interestingly, the SRC-family kinase FYN was found to be a key-player in Xmrk-dependent gene regulation. Furthermore, expression of the genes in human melanoma cell lines compared to normal human melanocytes was investigated. The most promising candidates, which might be important for melanoma induction and progression, were DUSP4 and TAAL6. Their potential suitability as diagnostic and prognostic melanoma markers will be addressed in future studies. In addition to gene expression analysis, protein-protein interactions were to be assayed by the split-ubiquitin-system in order to identify novel Xmrk targets. Unfortunately, inappropriate expression or folding of the receptor in this system precluded it from working as bait. However, the FYN protein, which has a central role in Xmrk-mediated signaling, was established as bait and its association with FAK was analyzed in more detail. A phosphorylated tyrosine residue at position 397 of FAK was demonstrated to be necessary for the interaction of an N-terminally truncated FAK variant with FYN, and this phosphorylation event seems to be feasible in yeast. In future, a split-ubiquitin based screen for novel interaction partners of FYN might provide insights into FYN-dependent processes and help to understand its central role in tumor development. KW - Melanom KW - Schwertkärpfling KW - Microarray KW - Onkogen KW - Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor KW - Yeast-Two-Hybrid-System KW - Xiphophorus KW - Rezeptortyrosinkinase KW - Xmrk KW - Protein-Protein-Interaktion KW - Split-Ubiquitin-System KW - Microarray KW - EGFR KW - oncogene KW - melanoma KW - protein-protein interaction Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27516 ER -