TY - THES A1 - Ranecky, Maria Helena T1 - Experimentelle Charakterisierung intestinaler, GvHD-protektiver myeloider Empfängerzellen nach allogener Stammzelltransplantation T1 - Experimental Characterization of Intestinal GvHD-Protective Myeloid Host Cells after Allogeneic Stem Cell Transplantation N2 - Die akute Graft-versus-Host Disease (GvHD) und speziell ihre intestinale Manifestation ist eine schwere Komplikation der allogenen Stammzelltransplantation mit erheblichem Einfluss auf Mortalität und Morbidität der Patienten. Pathophysiologisch stellt sie eine Immunreaktion von Spender-T-Zellen auf Empfängergewebestrukturen dar. In Versuchsmäusen ist die experimentelle Depletion CD11c+ Antigen-präsentierender Empfängerzellen in der frühen GvHD-Effektorphase assoziiert mit einem schlechteren klinischen Outcome, einer höheren Dichte alloreaktiver T-Zellen und einer verstärkten Entzündungsreaktion in der intestinalen Mukosa. Ziel der Studie war eine umfassende Charakterisierung und systematische Einordnung der folglich GvHD-protektiven intestinalen CD11c+ Empfängerzellen. Bezüglich ihrer Oberflächenproteinsignatur analysierten wir die myeloiden Zellen der intestinalen Mukosa am Tag 6 nach allogener Stammzelltransplantation. Mittels durchflusszytometrischer Analyse und Vergleich zwischen gesunden, allein bestrahlten und GvHD-Mäusen ordneten wir die CD11c+ Empfängerzellen als Makrophagen ein und schlossen eine Identität als dendritische Zellen aus. In der Immunfluoreszenzmikroskopie wiesen wir ihre Kolokalisation mit allogenen T-Zellen nach und bestätigten darin eine PD-L1 Expression als möglichen T-Zell-Suppressionsmechanismus. Bezüglich ihres Transkriptoms führten wir eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung intestinaler hämatopoetischer Empfängerzellen aus CD11c+ Zell-depletierten und nicht depletierten Mäusen durch. Auf rein bioinformatischer Grundlage wurden die Einzelzellen kombiniert und anhand ihrer Transkriptomprofile in Cluster eingeteilt. Der Vergleich beider Versuchsgruppen offenbarte zwei unterschiedliche präsente bzw. depletierte und damit GvHD-protektive Zellcluster: Cluster 4 enthielt Zellen mit deutlicher Makrophagensignatur und gewebeprotektivem, antipathogenem Effektorprofil, welches in Kombination mit weiteren Genen ein Kontinuum der in Homöostase vorhandenen Makrophagen nahelegte. Cluster 10 dagegen enthielt Zellen mit immun- und spezifisch T-Zell-suppressivem Effektorprofil, weniger deutlicher Makrophagensignatur und Ähnlichkeit zu myeloiden Suppressorzellen. Somit lieferte die Studie wichtige Hinweise auf einen Mechanismus der GvHD- bzw. T-Zell-Suppression und Gewebeprotektion in Form von physiologisch vorhandenen bzw. im Laufe der GvHD auftretenden Empfängermakrophagen. N2 - Acute Graft-versus-host disease (GvHD) is an immunoreaction of donor T cells against host tissue structures after allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT). Especially intestinal GvHD greatly contributes to the patients´ morbidity and mortality. Experimental depletion of CD11c+ antigen-presenting host cells in the early effector phase of GvHD is associated with a worse clinical outcome, an increase of alloreactive T cell numbers and more severe inflammation in the small intestinal mucosa in mice. In this study we aimed to characterize and systematically classify intestinal CD11c+ host cell populations protecting from acute GvHD on proteome and transcriptome level. To address the protein expression signature we analyzed the surface antigens of intestinal CD11c+ antigen-presenting cells of host mice on day 6 after allo-HCT. By flow cytometric analysis and comparison of healthy, GvHD-, and mice only receiving myeloablative irradiation, we classified the GvHD-protective cells as macrophages and ruled out a dendritic cell identity. Utilizing immunofluorescence microscopy we localized intestinal host macrophages in close contact with allogeneic T cells and confirmed their expression of PD-L1 as possible mechanism of alloreactive T cell suppression. Concerning the transcriptome signature, we performed a single-cell RNA sequencing of host intestinal hematopoietic cells of GvHD-mice with and without CD11c+ cell depletion. Single cells were combined and clustered by transcriptional profiling based on bioinformatic calculation. In comparison of both groups we detected two different present, respectively depleted and hence GvHD-protective cell populations: Cluster 4 containing tissue-protective and antipathogenic cells with a distinct macrophage signature, suggesting a continuum of steady state’s macrophages. And Cluster 10 containing cells with highly immunomodulatory and T cell suppressive capacities, less distinct macrophage signature, and some similar features to myeloid-derived suppressor cells. This study details the characteristics of host intestinal macrophages that can regulate alloreactive T cells in the small intestinal mucosa, suppress lethal acute GvHD and protect the tissue from inflammatory destruction. KW - Makrophage KW - Dünndarm KW - PD-L1 KW - Single-cell RNA Sequencing KW - Graft-versus-host disease (GvHD) Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-310924 ER - TY - THES A1 - Roos, Lena T1 - Synthese unterschiedlicher Tetracene und Untersuchung ihrer optischen und elektronischen Eigenschaften T1 - Synthesis of tetracene derivatives and investigation of their optical and electronical properties N2 - Mittels einer fünfstufigen Synthese wurde das 2,2´-Ditetracen als Modellsystem zur Erforschung von singlet fission-Prozessen hergestellt. Die Synthese wurde mit einer Gesamtausbeute von 21 % durchgeführt, wobei der Schlüsselschritt, die Kopplung der beiden Monomere, durch eine Suzuki-Kopplung erfolgte. Das gewünschte Produkt konnte nach gründlicher Reinigung mittels Gradientensublimation als leuchtend rote Einkristalle erhalten werden. Während die Emissionsspektren der Einzelmoleküle nahezu identisch sind, zeigen Untersuchungen mittels Photolumineszenzspektroskopie eine Rotverschiebung im Emissionsspektrum des Dimer-Einkristalls im Vergleich zum Einkristall des Tetracen-Monomers. Durch theoretische Berechnung konnte die Absenkung des S1-Zustands des Dimers im Kristall erklärt werden, wodurch die Energiebedingung für singlet fission (2 E(T1) ≤ E(S1)) nicht mehr erfüllt ist. Weiterhin wurden mehrere mit Alkylgruppen und Vinylgruppen substituierte Tetracenderivate synthetisiert und diese mittels optischer und elektrochemischer Methoden auf ihre Eigenschaften hin untersucht. Es wurde bei allen synthetisierten Derivaten eine Rotverschiebung der Hauptbanden im Absorptionsspektrum beobachtet, was durch einen kleineren HOMO-LUMO-Abstand im Vergleich zum nicht substituierten Tetracen erklärt wird. Es wurde zudem eine erhöhte Stabilität dieser Derivate gegenüber Umwelteinflüssen wie Licht und Sauerstoff, die die Bildung von Endoperoxiden und Dimeren zur Folge haben, festgestellt. Dies kann auf sterische Effekte sowie die Stabilisierung des biradikalischen Zustands dieser Moleküle durch Hyperkonjugation und Resonanzeffekte zurückgeführt werden. N2 - In a five-step synthesis, the 2,2'-ditetracene was prepared as a model system to study singlet fission processes. The synthesis was carried out with an overall yield of 21%, and the key step, the coupling of the two monomers, was carried out by a Suzuki coupling. The desired product was obtained as bright red single crystals after purification by gradient sublimation. While the emission spectra of the single molecules are nearly identical, investigations by photoluminescence spectroscopy show a red shift in the emission spectrum of the dimer single crystal compared to the single crystal of the tetracene monomer. Theoretical calculation could explain the lowering of the S1 state of the dimer in the crystal, which means that the energy condition for singlet fission (2 E(T1) ≤ E(S1)) is no longer fulfilled. Furthermore, several with alkyl groups and vinyl groups substituted tetracenes derivatives were synthesized and their properties were investigated by optical and electrochemical measurements. A red shift of the peaks in the absorption spectrum was observed for all synthesized derivatives, which is explained by a smaller HOMO-LUMO distance compared to the unsubstituted tetracene. Increased stability of these derivatives to environmental effects such as light and oxygen, resulting in the formation of endoperoxides and dimers, was also observed. This can be attributed to steric effects as well as stabilization of the biradical character of these molecules by hyperconjugation and resonance effects. KW - Polycyclische Aromaten KW - Naphthacenderivate KW - Chemische Synthese KW - Tetracenderivate KW - Polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe KW - Tetracene derivatives KW - Polycyclic aromatic hydrocarbons KW - singlet fission Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313268 ER - TY - THES A1 - Heinemann, Hannes T1 - Lebensqualität und Coping beim Multiplen Myelom T1 - Quality of Life and Coping with Multiple Myeloma N2 - Einführung: Beim Multiplen Myleom handelt es sich um eine bösartige Proliferation der Plasmazellen, wenn es auch nur 1% aller bösartigen Erkrankungen ausmacht, muss angesichts der steigenden Lebenserwartung von einer Zunahme der Fälle ausgegangen werden. Methoden: Diese Dissertation soll als Übersichtsarbeit zur QoL und Coping bei MM-Patienten und deren Angehörigen dienen. Es konnten 101 relevante Studien in der Literaturrecherche gefunden werden. Resultate: In allen Bereichen lag bei MM-Patienten, abgesehen von frühen Stadien oder bei Patienten mit CR, eine schlechtere QoL als bei der Referenzpopulation vor. Diese Ergebnisse waren unabhängig vom verwendeten QoL-Erhebungsinstrument. Vor allem die Tatsache, dass Multiples Myleom unheilbar ist, ist für die Patienten sehr belastend. Es lagen die unterschiedlichsten Coping-Mechanismen bei den Patienten und deren Angehörigen vor. Soziale Unterstützung war meistens der QoL förderlich, wenn es auch problematische Formen gab. Es konnten diverse, teils widersprüchliche Korrelationen von QoL und demographischen Faktoren, wie Alter und Geschlecht gefunden werden. Diskussion: Auch wenn in den letzten Jahren vermehrt in diesem Gebiet geforscht wurde, gestaltete es sich als schwierig Studien zu dem Thema zu finden und es bleibt zu hoffen, dass zukünftig ein größerer Fokus hier gelegt wird. N2 - Introduction: Multiple myeloma (MM) is a malignant proliferation of plasma cells, although it accounts for only 1% of all malignancies, with increasing life expectancy the number of cases is expected to increase. Methods: This dissertation is intended to serve as a review of quality of life (QoL) and coping in MM patients and their families. In the search in pubmed 101 relevant studies could be found. Results: In all areas, apart from early stages or patients with complete response, MM patients had a poorer QoL than the reference population. These results were independent of the QoL survey instrument used. Above all, the fact that MM is incurable is very stressful for patients. There were different coping mechanisms of the patients and their relatives. Social support was mostly conducive to QoL, although there were problematic forms. Various, sometimes contradictory correlations of QoL and demographic factors such as age and gender were found. Discussion: Even though in recent years there has been increased research in this area, it has proved difficult to find studies on the subject and it is to be hoped that there will be a greater focus here in the future. KW - Plasmozytom KW - QoL KW - Multiple Myeloma KW - review KW - coping KW - symptoms Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313227 ER - TY - THES A1 - Körber, Simon Erhard T1 - Correlated Topological Responses In Dynamical Synthetic Quantum Matter T1 - Korrelierte topologische Antwortsignale in dynamischer synthetischer Quantenmaterie N2 - The last years have witnessed an exciting scientific quest for intriguing topological phenomena in time-dependent quantum systems. A key to many manifestations of topology in dynamical systems relies on the effective dimensional extension by time-periodic drives. An archetypal example is provided by the Thouless pump in one spatial dimension, where a robust and quantized charge transport can be described in terms of an integer quantum Hall effect upon interpreting time as an extra dimension. Generalizing this fundamental concept to multifrequency driving, a variety of higher-dimensional topological models can be engineered in dynamical synthetic dimensions, where the underlying topological classification leads to quantized pumping effects in the associated lower-dimensional time-dependent systems. In this Thesis, we explore how correlations profoundly impact the topological features of dynamical synthetic quantum materials. More precisely, we demonstrate that the interplay of interaction and dynamical synthetic dimension gives rise to striking topological phenomena that go beyond noninteracting implementations. As a starting point, we exploit the Floquet counterpart of an integer quantum Hall scenario, namely a two-level system driven by two incommensurate frequencies. In this model, the topologically quantized response translates into a process in which photons of different frequencies are exchanged between the external modes, referred to as topological frequency conversion. We extend this prototypical setup to an interacting version, focusing on the minimal case of two correlated spins equally exposed to the external drives. We show that the topological invariant determining the frequency conversion can be changed by odd integers, something explicitly forbidden in the noninteracting limit of two identical spins. This correlated topological feature may, in turn, result in an enhancement of the quantized response. Robust response signals, such as those predicted for the topological frequency converter, are of fundamental interest for potential technological applications of topological quantum matter. Based on an open quantum system implementation of the frequency converter, we propose a novel mechanism of topological quantization coined ''topological burning glass effect''. Remarkably, this mechanism amplifies the local response of the driven two-level system by an integer that is proportional to the number of environmental degrees of freedom to which the system is strongly coupled. Specifically, our findings are illustrated by the extension of the frequency converter to a central spin model. There, the local energy transfer mediated exclusively by the central spin is significantly enhanced by the collective motion of the surrounding spins. In this sense, the central spin adopts the topological nature of the total system in its non-unitary dynamics, taking into account the correlations with the environment. N2 - In den letzten Jahren hat sich eine spannende Suche nach faszinierenden topologischen Phänomenen in zeitabhängigen Quantensystemen entwickelt. Ein Schlüssel zu zahlreichen Ausprägungen der Topologie in dynamischen Systemen beruht auf der effektiven Dimensionserweiterung durch zeitlich-periodische Antriebe. Ein Beispiel ist die Thouless-Pumpe in einer räumlichen Dimension, in der ein robuster und quantisierter Ladungstransport mittels eines Quanten-Hall-Effekts beschrieben werden kann, sofern Zeit als zusätzliche Dimension interpretiert wird. Durch Verallgemeinerung dieses Grundkonzepts auf Multifrequenzantriebe kann eine Vielzahl höherdimensionaler topologischer Modelle in zeitlich synthetischen Dimensionen konstruiert werden, bei denen die zugrunde liegende topologische Klassifikation zu quantisierten Pumpeffekten in den zugehörigen niederdimensionalen zeitabhängigen Systemen führt. In dieser Dissertation wird untersucht, wie Korrelationen die topologischen Eigenschaften von zeitlich synthetischen Quantenmaterialen maßgeblich beeinflussen. Konkret wird gezeigt, dass das Zusammenspiel von Wechselwirkung und zeitlicher synthetischer Dimension zu erstaunlichen topologischen Phänomenen führt, die über nicht-wechselwirkende Realisierungen hinausgehen. Als Ausgangspunkt wird das Floquet-Gegenstück eines Quanten-Hall-Szenarios genutzt, ein Zwei-Niveau-System, das von zwei inkommensurablen Frequenzen getrieben wird. In diesem Modell spiegelt sich die topologisch quantisierte Antwort in einen Prozess wider, bei dem Photonen verschiedener Frequenzen zwischen den externen Moden ausgetauscht werden, auch bekannt als topologische Frequenzumwandlung. Wir erweitern dieses prototypische Setup auf eine interagierende Version, indem wir uns auf den Minimalfall zweier korrelierter Spins konzentrieren, die gleichermaßen den externen Antrieben ausgesetzt sind. Wir zeigen, dass die topologische Invariante, die die Frequenzumwandlung bestimmt, durch ungerade ganze Zahlen verändert werden kann. Ein Zustand, der im nicht-wechselwirkenden Fall ausdrücklich verboten ist. Dieses korrelierte topologische Verhalten kann wiederum zu einer Verstärkung der quantisierten Antwort führen. Robuste Antwortsignale, wie sie für den topologischen Frequenzumwandler vorhergesagt werden, sind von grundlegendem Interesse für potentielle technologische Anwendungen der topologischen Quantenmaterie. Basierend auf einer offenen Quantensystem-Realisierung des Frequenzumwandlers schlagen wir einen neuartigen Mechanismus der topologischen Quantisierung vor, den wir als ''topologischen Brennglaseffekt'' bezeichnen. Dieser Mechanismus verstärkt die lokale Antwort des getriebenen Zwei-Niveau-Systems um eine ganze Zahl, die proportional zur Anzahl der Freiheitsgrade der Umgebung ist, an die das System koppelt. Konkret werden unsere Erkenntnisse durch die Erweiterung des Frequenzumwandlers auf ein Zentralspinmodell veranschaulicht. Der lokale Energietransfer, der ausschließlich durch den zentralen Spin vermittelt wird, wird durch die kollektive Bewegung der umgebenden Spins maßgeblich verstärkt. In diesem Sinne erbt der Zentralspin die topologische Natur des Gesamtsystems in seiner nicht-unitären Dynamik, die die Korrelationen mit der Umgebung berücksichtigt. KW - Floquet-Theorie KW - Topologische Phase KW - Quanten-Hall-Effekt KW - Quantenspinsystem KW - Elektronenkorrelation KW - Topological Pumping KW - Adiabatic Perturbation Theory KW - Bloch-Floquet Theorem KW - Open Quantum System KW - Correlation Effects Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316717 ER - TY - THES A1 - Hartleb, Annika T1 - Auswirkungen eines Tandem-Peptids auf den intrazellulären Kalziumhaushalt und Arrhythmien von humanen iPS-Kardiomyozyten mit Mutationen in desmosomalen Proteinen T1 - Effects of a tandem peptide on intracellular calcium cycling and arrhythmias of human iPSC cardiomyocytes with mutations in desmosomal proteins N2 - Die arrhythmogene Kardiomyopathie (ACM) ist eine Herzmuskelerkrankung, die durch den fett- und bindegewebigen Umbau von Herzmuskelgewebe charakterisiert ist. Klinisch treten häufig ventrikuläre Herzrhythmusstörungen auf, teilweise bis hin zum plötzlichen Herztod. ACM ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die durch Mutationen in desmosomalen Proteinen, wie Plakophilin-2 (PKP2) und Desmoglein-2 (DSG2), entsteht. Die molekularen Mechanismen sind nur teilweise verstanden und aktuell gibt es keine spezifischen Therapiemöglichkeiten. Ziel der Arbeit war es, die therapeutische Wirkung eines DSG2-spezifischen Tandem-Peptids (TP) durch desmosomale Stabilisierung an humanen Kardiomyozyten (KM) in einem ACM-Modell zu untersuchen. KM wurden aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS) einer PKP2-Knockout- (PKP2-KO), DSG2-Knockout- (DSG2-KO) und deren isogener Kontrollzelllinie differenziert. Zunächst wurden verschiedene Methoden der beschleunigten Zellreifung getestet. Dann wurden die PKP2- und DSG2-KO-KM anhand von intrazellulären Kalzium-Messungen und Arrhythmie-Analysen phänotypisch charakterisiert. Letztlich wurde die Wirkung des TPs, das an die DSG2 der geschwächten Zellbindungen von PKP2-KO-KM binden sollte, im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass mit der Matrigel-Mattress-Kultivierung und einer Hormonbehandlung elektrisch stimulierbare hiPS-KM mit reifen Eigenschaften hergestellt werden konnten. Der Phänotyp der mutationstragenden PKP2-KO-KM und DSG2-KO-KM zeichnete sich durch erhöhte diastolische Kalzium-Konzentrationen und erniedrigte Kalzium-Amplituden sowie durch beschleunigte Kalzium-Kinetik im Sinne der Relaxationszeiten aus. Weiterhin war bei den PKP2-KO-KM die Häufigkeit der Arrhythmien erhöht, die unter beta-adrenerger Stimulation nachließen. Insgesamt konnte keine eindeutige Wirkung des TPs im ACM-Modell gezeigt werden. Das TP hatte nur auf die diastolischen Kalzium-Konzentrationen der PKP2-KO-KM einen therapeutischen Einfluss, allerdings auch auf DSG2-KO-KM, weshalb der Hinweis auf eine fehlende DSG2-Spezifität des TPs entstand. Schlussfolgernd wurde bestätigt, dass sich reife hiPS-KM mit genetischen Veränderungen als Modell zur Untersuchung der Kalziumhomöostase und von Arrhythmien bei der ACM eignen. Sie können grundsätzlich zum Test von therapeutischen Anwendungen genutzt werden. Die Wirksamkeit und Spezifität des getesteten TPs sollte zukünftig weiter überprüft werden. N2 - Arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) is a myocardial disease characterized by fibrofatty remodeling of myocardial tissue. Clinically, ventricular arrhythmias occur, sometimes leading to sudden cardiac death. ACM is a genetic disease that results from desmosomal mutations, such as plakophilin-2 (PKP2) and desmoglein-2 (DSG2). The molecular mechanisms are only partially understood and currently there are no specific therapeutic options. The aim of this work was to investigate the therapeutic effect of a DSG2-specific tandem peptide (TP) by desmosomal stabilization on human cardiomyocytes (CMs) in an ACM model. CMs were differentiated from human induced pluripotent stem cells (hiPSC) of a PKP2 knockout (PKP2-KO), DSG2 knockout (DSG2-KO) and their isogenic control cell line. First, methods of accelerated cell maturation were tested. Then, PKP2- and DSG2-KO-CMs were phenotypically characterized by using intracellular calcium measurements and arrhythmia analyses. Finally, the effect of a TP designed to bind to DSG2 of the weakened cell binding of PKP2-KO-CMs was examined in comparison with corresponding controls. The results show that matrigel mattress cultivation and hormone treatment were able to produce electrically stimulable hiPSC-CMs with mature characteristics. The phenotype of mutant PKP2-KO-CMs and DSG2-KO-CMs was characterized by increased diastolic calcium concentrations and decreased calcium amplitudes, as well as accelerated calcium kinetics in terms of relaxation times. Furthermore, the frequency of arrhythmias was increased in PKP2-KO-CMs and decreased under beta-adrenergic stimulation. Overall, no clear effect of TP was demonstrated in the ACM model. TP only had a therapeutic effect on diastolic calcium concentrations of PKP2-KO-CMs, although it also had an effect on DSG2-KO-CMs, thus suggesting a lack of DSG2 specificity of TP. In conclusion, it was confirmed that mature hiPSC-CMs with genetic alterations are suitable as a model to study calcium cycling and arrhythmias in ACM. In principle, they can be used to test therapeutic applications. The efficacy and specificity of the tested TP should be further evaluated in the future. KW - Herzmuskelkrankheit KW - Arrhythmie KW - Mutation KW - Calcium KW - Induzierte pluripotente Stammzelle KW - Arrhythmogene Kardiomyopathie KW - Tandem-Peptid KW - PKP2 KW - DSG2 KW - Arrhythmogenic cardiomyopathy KW - desmosomal mutations KW - human induced pluripotent stem cells (hiPSC) KW - calcium cycling KW - arrhythmia KW - tandem peptide Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316579 ER - TY - THES A1 - Heinemann, Jonas T1 - Evaluation der aktuellen Therapie von Bandverletzungen am oberen Sprunggelenk T1 - Evaluation of the current therapy of ligament injuries of the upper ankle joint N2 - Die fibulare Kapselbandverletzung ist eine der häufigsten Verletzungen im Alltag und im Sport. Durch das hohe Patientenaufkommen mit finanziellen Auswirkungen entsteht eine Belastung für das Gesundheitssystem. Nicht selten wird die Verletzung bagatellisiert und endet in chronischen Folgen. Zur Erhebung der bis dato unklaren Versorgungsrealität führten wir eine Onlinebefragung durch. Kernfrage war, ob Einheitlichkeit in der Therapie der fibularen Kapselbandverletzung herrscht. Leitende Ärzte orthopädischer/ unfallchirurgischer Kliniken sowie GFFC-Mitglieder wurden online mittels standardisierten Fragebogens gebeten, an einer Befragung teilzunehmen. Untersuchte Faktoren waren Einsatz von Bildgebung, Ottawa Ankle Rules, Immobilisation, Belastung, Rehabilitationsmaßnahmen, OP-Indikationen, operative Techniken und generelle Handlungsleitlinien. Insgesamt 549 vollständig ausgefüllte Fragebögen wurden analysiert. Die Rückantwortquote lag bei 24,69 %. Gefragt nach der Diagnostik und Therapie unterscheiden sich die Antworten vermehrt in Abhängigkeit des jeweiligen Versorgungsstatus. Im Mittel wird die niedriggradige Verletzung mit einer Orthese oder einem Tape-/ Stützverband ruhiggestellt, die höhergradige anfangs auch mit einem Gips und im Verlauf mit einer Orthese. Drittgradig Verletzte erhalten unterstützend Unterarmgehstützen. Operiert wird bei der primären Verletzung selten. Im Falle einer OP wird in 72,5 % der Fälle arthroskopisch vorgegangen. Anhand unserer Ergebnisse wird deutlich, dass es eine grobe Behandlungspräferenz gibt: die konservative, frühfunktionelle Therapie mit einer Orthesenversorgung für vier bis sechs Wochen. Jedoch kann man von keiner Einheitlichkeit sprechen, da sich bei Teilaspekten derselben Verletzungsschwere unterschiedliche, teils widersprüchliche Behandlungspfade ergaben. Häufig unterschieden sich die Versorgungsstufen in ihrem Vorgehen. Als Problem sehen wir die fehlende Kenntnis, der zu dem Krankheitsbild gehörenden Leitlinie. Weitere Aufmerksamkeit und Aufklärung sind vonnöten. N2 - Fibular capsular ligament injury is one of the most common injuries in everyday life and in sports. The high volume of patients creates a burden with financial implications for the healthcare system. It is not uncommon for the injury to be trivialized which can cause chronic consequences. We conducted an online survey to investigate the hitherto unclear reality of care. The key question was whether there is a uniformity in the treatment of fibular capsular ligament injuries. Leading physicians of orthopedic/trauma surgery clinics and GFFC members were asked to participate in an online survey using a standardized questionnaire. Factors examined were use of imaging, Ottawa Ankle Rules, immobilization, weight bearing, rehabilitation measures, surgical indications, surgical techniques and general guidelines for action. A total of 549 completed questionnaires were analyzed. The response rate was 24.69%. When asked about diagnostics and therapy, the answers differed increasingly depending on the respective care status. On average, the low-grade injurie is immobilized with an orthosis or a tape/support bandage, the higher-grade injury is initially immobilized with a cast and later with an orthosis. Third-degree injuried patients receive supportive crutches. Surgery is rarely performed for primary injuries. In the case of surgery, arthroscopic surgery is performed in 72.5% of cases. Based on our results it becomes clear that there is a rough treatment preference: conservative, early functional therapy with an orthosis for four to six weeks. However, it is not possible to speak of uniformity, because for the same severity of injury, there are different, sometimes contradictory treatment paths for certain aspects. The care levels often differed in their approach. We see a problem in the lack of knowledge of the guideline. Further attention and education are needed. KW - Oberes Sprunggelenk KW - Sprunggelenk Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313189 ER - TY - THES A1 - Taleh, Scharoch T1 - Einfluss kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten auf die Progression einer mittelgradigen und hochgradigen Aortenklappenstenose T1 - Association between comorbidities and progression of transvalvular pressure gradients in patients with moderate and severe aortic valve stenosis N2 - Bei dieser retrospektiven monozentrischen Studie wurden insgesamt 402 Patienten (mittleres Alter 78 ± 9,4 Jahre, 58 % männlich) eingeschlossen. Zwischen April 2006 und Februar 2016 erfolgten zwei aufeinanderfolgende TTE im Abstand von mindestens einem Jahr; berücksichtigt wurden alle Patienten mit mindestens der Diagnose einer mittelgradigen AS zum Follow-up-Zeitpunkt. Laborparameter, Medikationen und das Auftreten von acht kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren (aHT, DM, KHK, pAVK, CKD, cerebrovaskuläre Erkrankungen, BMI ≥ 30 kg/m² und Nikotinabusus) wurden hierzu analysiert. Es folgte eine Unterteilung der Patienten in zwei Gruppen, eine mit langsamer Progression (AV-Pmean < 5 mmHg/Jahr) und eine mit schneller Progression (AV-Pmean ≥ 5 mmHg/Jahr). Die durchschnittliche Follow-up-Dauer betrug 3,4 ± 1,9 Jahre. Die Patienten hatten im Durchschnitt 3,1 ± 1,6 kardiale Komorbiditäten und Risikofaktoren. Die Anzahl der Faktoren zeigte sich in der Gruppe der langsamen Progression erhöht (Anzahl kardialer Komorbiditäten und Risikofaktoren langsame Progressionsgruppe vs. schnelle Progressionsgruppe: 3,3 ± 1,5 vs. 2,9 ± 1,7; P = 0,036). Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit veranschaulichen, dass Patienten mit moderater oder schwerer AS und einer hohen Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren, vor allem nach Myokardinfarkt, KHK und DM, generell eine langsamere Progression des Pmean über der AV zeigen im Vergleich zu Patienten mit einer geringen Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren. Eine höhere LDL-C-Konzentration im Blut ist ein Risikofaktor für eine schnelle AV-Pmean-Progression, während eine höhere CRP-Konzentration verbunden ist mit einer langsameren AV-Pmean-Progression. Dies zeigt eine starke Korrelation zwischen der Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Inflammationsstress. Unter der Annahme einer klinischen Anwendbarkeit der Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich Patienten mit bekannter AS, die ein erhöhtes Risiko für einen schnellen Progress der Stenose haben, besser identifizieren und herausfiltern und somit engmaschiger kontrollieren und auch frühzeitiger behandeln. Dieser mögliche Zeitvorteil ist von großer Bedeutung aufgrund der geringen Überlebensrate bei hochgradiger AS und der nachweislichen Reduktion von Mortalität und Morbidität bei frühzeitiger Überweisung in spezialisierte Zentren N2 - Fast progression of the trans-aortic mean gradient (Pmean) is relevant for clinical decision making of valve replacement in patients with moderate and severe aortic stenosis (AS) patients. However, there is currently little knowledge regarding the determinants affecting progression of transvalvular gradient in AS patients. This monocentric retrospective study included consecutive patients presenting with at least two transthoracic echocardiography examinations covering a time interval of one year or more between April 2006 and February 2016 and diagnosed as moderate or severe aortic stenosis at the final echocardiographic examination. Laboratory parameters, medication, and prevalence of eight known cardiac comorbidities and risk factors (hypertension, diabetes, coronary heart disease, peripheral artery occlusive disease, cerebrovascular disease, renal dysfunction, body mass index ≥30Kg/m², and history of smoking) were analyzed. Patients were divided into slow (Pmean<5mmHg/year) or fast (Pmean≥5mmHg/year) progression groups. A total of 402 patients (mean age 78±9.4 years, 58% males) were included in the study. Mean follow-up duration was 3.4±1.9 years. The average number of cardiac comorbidities and risk factors was 3.1±1.6. Average number of cardiac comorbidities and risk factors was higher in patients in slow progression group than in fast progression group (3.3±1.5 vs 2.9±1.7; P=0.036). Patients in slow progression group had more often coronary heart disease (49.2% vs 33.6%; P=0.003) compared to patients in fast progression group. LDL-cholesterol values were lower in the slow progression group (100±32.6mg/dl vs 110.8±36.6mg/dl; P=0.005). These findings suggest that disease progression of aortic valve stenosis is faster in patients with fewer cardiac comorbidities and risk factors, especially if they do not have coronary heart disease. Further prospective studies are warranted to investigate the outcome of patients with slow versus fast progression of transvalvular gradient with regards to comorbidities and risk factors. KW - Aortenstenose KW - Aortenklappenersatz KW - Koronare Herzkrankheit KW - Kardiovaskuläre Krankheit KW - Transthorakale Echokardiographie KW - Aortenklappenstenose KW - mittlerer transvalvulärer Druckgradient KW - Kardiovaskuläre Risikofaktoren KW - Aortic valve replacement KW - Aortic valve stenosis KW - transthoracic echocardiography Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313401 ER - TY - THES A1 - Eshun, Guy T1 - Functional properties and chemical constituents of eight underutilized Ghanaian legumes T1 - Funktionelle Eigenschaften und chemische Bestandteile von acht wenig genutzten ghanaischen Hülsenfrüchten N2 - The aim of this study was to determine the potential of some Ghanaian underutilized legumes in helping to reduce the problems of poverty, hunger and malnutrition among the vulnerable group of the Ghanaian population. The study looked into the functional properties, fat and fatty acid distribution, raffinose, sucrose, glucose, fructose, calcium, magnesium, sodium, potassium, iron, copper, manganese, zinc, cyanide and isoflavone contents of raw and processed seed flours of Cajanus cajan, Canavalia ensiformis, Canavalia gladiata, Mucuna pruriens, Parkia biglobosa, Phaseolus lunatus and Vigna subterranea. The parameters mentioned above were also determined for raw fruit flour of Dialium guineense. In addition to these, the study also looked into the crude protein and starch contents of the raw and processed seed flours of Canavalia gladiata, Parkia biglobosa and Vigna subterranea. The obtained results suggest that the legumes may have untapped potential, which may be exploited to help assist in reducing hunger, malnutrition and poverty in Ghana. Results of the functional properties reveal that the legumes may serve useful roles in various food products. For instance, velvet tamarind (Dialium guineense) flour may be useful in infant food formulations because of it high solubility and low bulk density. African Locust bean (Parkia biglobosa) flour had the highest fat content among the studied flours, recording a fat content of approximately 14%. It may therefore be economical to express the oil and use the oil as an edible oil or for industrial applications for products such as soaps, shampoos, paints, etc. This means the properties of the oil of African Locust bean flour need to be studied to know the uses of the oil. Unsaturated fatty acids in the cis configuration formed more than 50% of the fatty acids in all the legumes. This observation coupled with the low sodium content of all the legumes suggest that these legumes may be suitable for consumption to prevent cardiovascular diseases. The daily nutrient needs of individuals can be met by the consumption of the appropriate amounts of these legumes. For example, 375.25 g of processed velvet beans (Mucuna pruriens) flour may be able to meet the adequate intake (AI) of 350 mg/day magnesium for adult males. N2 - Ziel dieser Studie war es, das Potenzial einiger selten genutzter ghanaischer Hülsenfrüchte zur Verringerung der Probleme von Armut, Hunger, und Unterernährung in der gefährdeten Gruppe der ghanaischen Bevölkerung zu ermitteln. Die Hülsenfruchtproben wurden von Bauern in Ejura in der Gemeinde Ejura-Sekyedumase in der Ashanti-Region in Ghana erhalten. Aus den Hülsenfrüchten wurde ohne und mit vorausgehender Prozessierung Mehle hergestellt, die für die Bestimmung der funktionellen Eigenschaften sowie Rohfettgehalt und Fettsäureprofil, Stärke (3 Leguminosen), Zuckergehalt, Asche und Mineralstoffgehalt, freisetzbares Cyanid, Isoflavon (3 Mehle) und Rohprotein (3 Legumonosen) bestimmt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Hülsenfrüchte möglicherweise bisher ungenutztes Potenzial haben. Die Ergebnisse der funktionellen Eigenschaften zeigen, dass die Hülsenfruchtmehle in verschiedenen Lebensmittelprodukten nützliche Funktionen erfüllen können. Zum Beispiel kann Samttamarindenmehl (Dialium guineense) aufgrund seiner hohen Löslichkeit und geringen Schüttdichte in der Formulierung von Säuglingsnahrung nützlich sein. Afrikanisches Johannisbrotmehl (Parkia biglobosa) wies mit etwa 14% den höchsten Fettgehalt unter den untersuchten Mehlen auf. Es kann daher wirtschaftlich sein, das Öl auszupressen und als Speiseöl oder für industrielle Anwendungen für Produkte wie Seifen, Shampoos, Farben usw. Dies bedeutet, dass die Eigenschaften des Öls von afrikanischen Johannisbrotkernmehl (Parkia biglobosa) untersucht werden müssen, um die Verwendung des Öls zu kennen. Ungesättigte Fettsäuren bilden mehr als 50% der Fettsäuren in allen Hülsenfrüchten. Diese Beobachtung in Verbindung mit dem niedrigen Natriumgehalt aller Hülsenfrüchte legt nahe, dass der Verzehr dieser Hülsenfrüchte Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorbeugen könnte. Der tägliche Mineralstoffbedarf des Einzelnen kann durch den Verzehr entsprechender Mengen dieser Hülsenfrüchte gedeckt werden (Beispielsweise können 375,25 g verarbeitetes Samtbohnenmehl in der Lage sein, den angemessene Zufuhr für erwachsene Männer zu decken, während für erwachsene Frauen 321,65 g verarbeitetes Samtbohnenmehl ihren Bedarf an einer angemessenen Zufuhr decken können. Auch der Verzehr von 1,63 - 3,66 g verarbeitetem afrikanischen Johannisbrotkernmehl kann in der Lage sein, die Empfohlene Nahrungsaufnahme von Eisen zu erreichen, die zwischen 8 - 18 mg / Tag liegen). Afrikanisches Johannisbrotmehl (Parkia biglobosa) hatte einen sehr hohen Kalzium- und Magnesiumgehalt und ist möglicherweise sehr gut geignet, um Knochen und den Zähnen Festigkeit zu verleihen und kann aufgrund seines vergleichsweise hohen Eisengehalts sehr gut zur Vorbeugung von Eisenmangel beitragen. Außer Samttamarinde (Dialium guineense) haben alle anderen Hülsenfrüchte einen sehr geringen Zuckergehalt und damit gut für Diabetiker geeignet. Sehr geringe Mengen an Cyanid [von 0 in verarbeitetem Mehl von Straucherbsen (Cajanus cajan), Samtbohnen (Mucuna pruriens) und Afrikanischer Johannisbrotbohne (Parkia biglobosa) bis zu 2,94 mg/100 g in Bambara-Erdnüssen (Vigna subterranea)] wurden aus dem freigesetzt Hülsenfrüchte Mehle. Werden die Hülsenfrüchte vor der Herstellung von Mehlen prozessiert (z.B. Kochen) kann die freisetzbare Cyanidmenge um 71-93% [Jackbohne (Canavalia ensiformis), Schwertbohne (Canavalia gladiata), Limabohne (Phaseolus lunatus) und Bambara-Erdnuss (Vigna subterranea)] reduziert werden. Für einen Teil der Leguminosen [Straucherbse (Cajanus cajan), Samtbohnen (Mucuna pruriens) und afrikanischer Johannisbrotbohne (Parkia biglobosa)] kann daraufhin in den Mehlen kein freisetzbares Cyanid mehr nachgeweisen werden. Die Ergebnisse weisen auf die Notwendigkeit hin, diese Hülsenfrüchte richtig zu verarbeiten, um die Cyanid vollständig zu beseitigen und eine langfristige Exposition von Zyaniden bei regelmäßigen Verzehr dieser Hülsenfrüchte zu vermeiden. Diese Studie lieferte auch quantitative Daten zum Isoflavongehalt der verarbeiteten Mehle von Straucherbse (Cajanus cajan), Afrikanischer Johannisbrotbohne (Parkia biglobosa) und Bambara-Erdnuss (Vigna subterranea). Die Mengen an daidzein, genistein, daidzin und genistin in den verarbeiteten Mehlen von Straucherbse (Cajanus cajan), Johannisbrot (Parkia biglobosa) und Bambara-Erdnuss (Vigna subterranea) sind im Vergleich zu denen in Sojabohnen sehr gering. Obwohl die biologischen Aktivitäten der wichtigsten Soja-Isoflavone (daidzein und genistein) sehr gut untersucht sind, ist über die Wirkung dieser Stoffklasse auf Männer und Frauen in Subsahara Afrika wenig bekannt. Daher kann über, die Wirkung der Isoflavone in dieser Bevölkrungsgruppe kein verlässliche Aussage getroffen werden. Quantitative Daten zum Rohprotein- und Stärkegehalt der Mehle von Schwertbohne (Canavalia gladiata), Afrikanischer Johannisbrot (Parkia biglobosa) und Bambara-Erdnuss (Vigna subterranea) zeigen, dass diese Hülsenfrüchte potenziell zur Vermeidung von Unterernährung (beispielsweise durch Proteinmangel) beitragen können. Es wird empfohlen, die Bioverfügbarkeit der Nährstoffe in den untersuchten Hülsenfruchtmehlen anhand von Tiermodellen zu bestimmen. Es besteht Bedarf an weiterer Forschung an diesen Hülsenfrüchten, um weitere Potenziale zu entdecken. Die richtige Nutzung dieser Hülsenfrüchte könnte nicht nur einen Beitrag zur gesunden Ernährung der ghanaischen Bevölkerung leisten, sondern darüber hinaus umweltpolitisch und wirtschaftlich von großem Nutzen sein. KW - Hülsenfrüchte KW - Functional properties KW - Unterernährung KW - Lebensmittelprodukte KW - human nutrition KW - underutilized legumes Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-299274 ER - TY - THES A1 - Gründahl, Marthe Erda T1 - From Lab to Life: Investigating the Role of Social Contact for Anxiety and Related Autonomic Responses T1 - Vom Labor ins Leben: Die Erforschung der Rolle von sozialem Kontakt für Angst und damit verbundene autonome Reaktionen N2 - Social contact is an integral part of daily life. Its health-enhancing effects include reduced negative affective experiences of fear and anxiety, a phenomenon called social buffering. This dissertation studied different forms of social contact and their anxiety-buffering effects with diverse methodologies. The laboratory-based first study investigated minimal social contact in the context of pain relief learning. Results showed that the observed decreased autonomic and increased subjective fear responses following pain relief learning were independent of social influence. The minimalistic and controlled social setting may have prevented social buffering. Study 2 targeted social buffering in daily life using Ecological Momentary Assessment. We repeatedly assessed individuals’ state anxiety, related cardiovascular responses, and aspects of social interactions with smartphones and portable sensors on five days. Analyses of over 1,500 social contacts revealed gender-specific effects, e.g., heart rate-reducing effects of familiarity in women, but not men. Study 3 examined anxiety, loneliness, and related social factors in the absence of social contact due to social distancing. We constructed and validated a scale measuring state and trait loneliness and isolation, and analysed its link to mental health. Results include a social buffering-like relation of lower anxiety with more trait sociability and sense of belonging. In sum, the studies showed no fear reduction by minimal social contact, but buffering effects relating to social and personal factors in more complex social situations. Anxiety responses during daily social contacts were lower with more familiar or opposite-gender interaction partners. During limited social contact, lower anxiety related to inter-individual differences in sociability, social belonging, and loneliness. By taking research from lab to life, this dissertation underlined the diverse nature of social contact and its relevance to mental health. N2 - Sozialer Kontakt ist ein wesentlicher Teil des Alltags. Zu seinen Effekten gehört die Minderung negativer affektiver Erfahrungen von Angst und Furcht („Social Buffering“). Diese Dissertation untersucht verschiedene Formen sozialen Kontakts und ihre angstmindernde Wirkung mit diversen Methoden. Studie 1 untersuchte minimalen sozialen Kontakt im Kontext von Pain Relief Learning im Labor. Die verringerten autonomen und erhöhten subjektiven Furchtreaktionen nach dem Pain Relief Learning waren unabhängig vom sozialen Einfluss. Das minimalistische und kontrollierte soziale Setting könnte Social Buffering verhindert haben. Studie 2 erfasste Social Buffering im Alltag mit Ecological Momentary Assessment. An fünf Tagen wurden wiederholt State Angst und kardiovaskuläre Reaktionen der ProbandInnen sowie Merkmale ihrer sozialen Interaktionen mit Smartphones und tragbaren Sensoren gemessen. Die Analyse der über 1500 sozialen Kontakte ergab geschlechtsspezifische Effekte, z. B. eine herzratenmindernde Wirkung von Vertrautheit bei Frauen, aber nicht bei Männern. Studie 3 untersuchte Angst, Einsamkeit und weitere soziale Faktoren bei abwesendem sozialen Kontakt durch Social Distancing. Wir konstruierten und validierten eine Skala zur Messung von State- und Trait-Einsamkeit und Isolation und prüften ihren Zusammenhang mit psychischer Gesundheit. Weniger Angst ging mit mehr Trait-Geselligkeit und Zugehörigkeitsgefühl einher. Somit zeigte sich keine Furchtminderung bei minimalem sozialen Kontakt, aber Social Buffering in komplexeren sozialen Situationen bedingt durch soziale und persönliche Faktoren. Angstreaktionen waren in Alltagsinteraktionen mit vertrauteren oder gegengeschlechtlichen Personen geringer. Bei begrenztem sozialen Kontakt ging geringere Angst mit Unterschieden in Geselligkeit, sozialer Zugehörigkeit und Einsamkeit einher. Durch Forschung in Labor und Leben unterstreicht diese Dissertation die Vielfältigkeit sozialer Kontakte und ihre Relevanz für psychische Gesundheit. KW - Angst KW - Sozialer Kontakt KW - Herzfrequenz KW - Angst als Zustand KW - Einsamkeit KW - Social Buffering KW - Ecological Momentary Assessment KW - Hautleitfähigkeit KW - Social Distancing Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316859 ER - TY - THES A1 - Ponath, Falk Fred Finn T1 - Investigating the molecular biology of \(Fusobacterium\) \(nucleatum\) T1 - Untersuchung der Molekularbiologie von \(Fusobacterium\) \(nucleatum\) N2 - The anaerobe Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) is an important member of the oral microbiome but can also colonize different tissues of the human body. In particular, its association with multiple human cancers has drawn much attention. This association has prompted growing interest into the interaction of F. nucleatum with cancer, with studies focusing primarily on the host cells. At the same time, F. nucleatum itself remains poorly understood, which includes its transcriptomic architecture but also gene regulation such as global stress responses that typically enable survival of bacteria in new environments. An important aspect of such regulatory networks is the post-transcriptional regulation, which is entirely unknown in F. nucleatum. This paucity extents to any knowledge on small regulatory RNAs (sRNAs), despite their important role as post-transcriptional regulators of the bacterial physiology. Investigating the above stated aspects is further complicated by the fact that F. nucleatum is phylogenetically distant from all other bacteria, displays very limited genetic tractability and lacks genetic tools for dissecting gene function. This leaves many open questions on basic gene regulation in F. nucleatum, such as if the bacterium combines transcriptional and post-transcriptional regulation in its adaptation to a changing environment. To begin answering this question, this works elucidated the transcriptomic landscape of F. nucleatum by performing differential RNA-seq (dRNA-seq). Conducted for five representative strains of all F. nucleatum subspecies and the closely related F. periodonticum, the analysis globally uncovered transcriptional start sites (TSS), 5'untranslated regions (UTRs) and improved the existing annotation. Importantly, the dRNA-seq analysis also identified a conserved suite of sRNAs specific to Fusobacterium. The development of five genetic tools enabled further investigations of gene functions in F. nucleatum. These include vectors that enable the expression of different fluorescent proteins, inducible gene expression and scarless gene deletion in addition to transcriptional and translational reporter systems. These tools enabled the dissection of a Sigma E response and uncovered several commonalities with its counterpart in the phylogenetically distant Proteobacteria. The similarities include the upregulation of genes involved in membrane homeostasis but also a Simga E-dependent regulatory sRNA. Surprisingly, oxygen was found to activated Sigma E in F. nucleatum contrasting the typical role of the factor in envelope stress. The non-coding Sigma E-dependent sRNA, named FoxI, was shown to repress the translation of several envelope proteins which represented yet another parallel to the envelope stress response in Proteobacteria. Overall, this work sheds light on the RNA landscape of the cancer-associated bacterium leading to the discovery of a conserved global stress response consisting of a coding and a non-coding arm. The development of new genetic tools not only aided the latter discovery but also provides the means for further dissecting the molecular and infection biology of this enigmatic bacterium. N2 - Das anaerobe Bakterium Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) ist ein wichtiger Bestandteil des oralen Mikrobioms, kann aber auch verschiedene Gewebe des menschlichen Körpers besiedeln. Insbesondere seine Verbindung mit mehreren menschlichen Krebsarten hat viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Diese Assoziation hat zu einem wachsenden Interesse an der Interaktion von F. nucleatum} mit Krebs geführt, wobei sich die Untersuchungen in erster Linie auf die Wirtszellen konzentrieren. Gleichzeitig ist F. nucleatum selbst nach wie vor schlecht verstanden, einschließlich seiner transkriptomischen Architektur, als auch der Genregulation, wie z. B. globale Stressreaktionen, die typischerweise das Überleben von Bakterien in neuen Umgebungen ermöglichen. Ein wichtiger Aspekt solcher regulatorischer Netzwerke ist die post-transkriptionelle Regulation, die bei F. nucleatum völlig unbekannt ist. Diese Unkenntnis erstreckt sich auch auf das Wissen über kleine regulatorische RNAs, trotz ihrer wichtigen Rolle als post-transkriptionelle Regulatoren der bakteriellen Physiologie. Die Untersuchung der oben genannten Aspekte wird zusätzlich durch die Tatsache erschwert, dass F. nucleatum phylogenetisch von allen anderen Bakterien weit entfernt ist, eine sehr begrenzte genetische Traktabilität aufweist und keine genetischen Werkzeuge zur Untersuchung der Genfunktion vorliegen. Dies führt zu vielen offenen Fragen bezüglich grundlegendener Genregulation in F. nucleatum, z. B. ob das Bakterium transkriptionelle und post-transkriptionelle Regulation kombiniert, um sich an eine sich verändernde Umwelt anzupassen. Als erster Schritt zur Beantwortung dieser Frage wurde in dieser Arbeit die transkriptomische Landschaft von F. nucleatum durch differential RNA-seq (dRNA-seq) aufgeklärt. Anhand von fünf repräsentativen Stämmen aller Unterarten von F. nucleatum und dem eng verwandten F. periodonticum wurden durch die Analyse global transkriptionelle Startstellen (TSS) und 5'untranslatierte Regionen (5'UTRs) aufgedeckt als auch die bestehende Annotation verbessert. Weiterhin konnte die dRNA-seq-Analyse auch eine konservierte Anzahl von Fusobacterium-spezifischen sRNAs identifizieren. Die Entwicklung von fünf genetischen Werkzeugen ermöglichte weitere Untersuchungen der Genfunktionen in F. nucleatum. Dazu gehören Vektoren, welche die Expression verschiedener fluoreszierender Proteine ermöglichen als auch Systeme für die induzierbare Genexpression, narbenlose Gendeletion sowie transkriptionelle und translationale Reportersysteme. Mit diesen Werkzeugen konnte die Sigma E Antwort entschlüsselt werden, welche mehrere Gemeinsamkeiten mit ihrem Gegenstück in den phylogenetisch entfernten Proteobakterien aufweist. Zu diesen Gemeinsamkeiten gehört die Hochregulierung von Genen, die an der Membranhomöostase beteiligt sind, aber auch eine Sigma E-abhängige regulatorische sRNA. Überraschenderweise wurde festgestellt, dass Sauerstoff Sigma E in F. nucleatum aktiviert, was im Gegensatz zu der typischen Rolle des $\sigma$-Faktors bei Membranstress steht. Die nicht-kodierende sRNA mit dem Namen FoxI, die von Sigma E abhängt, unterdrückt nachweislich die Translation verschiedener Membranproteine, was eine weitere Parallele zur Membranstressreaktion in Proteobakterien darstellt. Insgesamt wirft diese Arbeit Licht auf die RNA-Landschaft des krebsassoziierten Bakteriums und führt zur Entdeckung einer konservierten globalen Stressantwort, die aus einem kodierenden und einem nicht-kodierenden Arm besteht. Die Entwicklung neuer genetischer Werkzeuge hat nicht nur zu dieser Entdeckung beigetragen, sondern bietet auch die Möglichkeit, die Molekular- und Infektionsbiologie dieses rätselhaften Bakteriums weiter zu entschlüsseln. KW - Fusobacterium nucleatum KW - regulatory RNA KW - genetic modification KW - sigma factor Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303516 ER - TY - THES A1 - Reinhard, Sebastian T1 - Improving Super-Resolution Microscopy Data Reconstruction and Evaluation by Developing Advanced Processing Algorithms and Artifcial Neuronal Networks T1 - Verbesserung von Datenrekonstruktion und -auswertung in der Super-Resolution Mikroskopie durch die Entwicklung von fortgeschrittenen Verarbeitungsalgorithmen und künstlichen neuronalen Netzen N2 - The fusion of methods from several disciplines is a crucial component of scientific development. Artificial Neural Networks, based on the principle of biological neuronal networks, demonstrate how nature provides the best templates for technological advancement. These innovations can then be employed to solve the remaining mysteries of biology, including, in particular, processes that take place on microscopic scales and can only be studied with sophisticated techniques. For instance, direct Stochastic Optical Reconstruction Microscopy combines tools from chemistry, physics, and computer science to visualize biological processes at the molecular level. One of the key components is the computer-aided reconstruction of super-resolved images. Improving the corresponding algorithms increases the quality of the generated data, providing further insights into our biology. It is important, however, to ensure that the heavily processed images are still a reflection of reality and do not originate in random artefacts. Expansion microscopy is expanding the sample by embedding it in a swellable hydrogel. The method can be combined with other super-resolution techniques to gain additional resolution. We tested this approach on microtubules, a well-known filamentous reference structure, to evaluate the performance of different protocols and labelling techniques. We developed LineProfiler an objective tool for data collection. Instead of collecting perpendicular profiles in small areas, the software gathers line profiles from filamentous structures of the entire image. This improves data quantity, quality and prevents a biased choice of the evaluated regions. On the basis of the collected data, we deployed theoretical models of the expected intensity distribution across the filaments. This led to the conclusion that post-expansion labelling significantly reduces the labelling error and thus, improves the data quality. The software was further used to determine the expansion factor and arrangement of synaptonemal complex data. Automated Simple Elastix uses state-of-the-art image alignment to compare pre- and post-expansion images. It corrects linear distortions occurring under isotropic expansion, calculates a structural expansion factor and highlights structural mismatches in a distortion map. We used the software to evaluate expanded fungi and NK cells. We found that the expansion factor differs for the two structures and is lower than the overall expansion of the hydrogel. Assessing the fluorescence lifetime of emitters used for direct Stochastic Optical Reconstruction Microscopy can reveal additional information about the molecular environment or distinguish dyes emitting with a similar wavelength. The corresponding measurements require a confocal scanning of the sample in combination with the fluorescent switching of the underlying emitters. This leads to non-linear, interrupted Point Spread Functions. The software ReCSAI targets this problem by combining the classical algorithm of compressed sensing with modern methods of artificial intelligence. We evaluated several different approaches to combine these components and found, that unrolling compressed sensing into the network architecture yields the best performance in terms of reconstruction speed and accuracy. In addition to a deep insight into the functioning and learning of artificial intelligence in combination with classical algorithms, we were able to reconstruct the described non-linearities with significantly improved resolution, in comparison to other state-of-the-art architectures. N2 - Für die Weiterentwicklung der Wissenschaft wird es immer wichtiger, Methoden aus verschiedenen Gebieten zu kombinieren. Die künstliche Intelligenz beruht beispielsweise auf dem Prinzip biologischer neuronaler Netze. Hier wird die Natur als Vorlage für unsere technische Entwicklung genutzt. Diese Innovationen können dazu eingesetzt werden, die verbliebenen Rätsel der Biologie zu lösen. Dazu gehören insbesondere Prozesse, die sich auf mikroskopischer Ebene abspielen und nur mit hochentwickelten Techniken untersucht werden können. Die direkte Stochastisch Optische Rekonstruktionsmikroskopie kombiniert Methoden der Chemie, Physik und Informatik, um biologische Prozesse auf molekularer Ebene sichtbar zu machen. Eine der Schlüsselkomponenten ist die computergestützte Rekonstruktion von hochaufgelösten Bildern. Die Verbesserung der zugrunde liegenden Algorithmen erhöht die Qualität der erzeugten Daten und ermöglicht weitere Einblicke in unsere Biologie. Es muss jedoch sichergestellt werden, dass die künstlich erstellten Bilder immer noch ein Abbild der Realität sind und nicht auf zufälligen Artefakten beruhen. Expansionsmikroskopie vergrößert die Probe durch Einbettung in ein Hydrogel. Die Methode kann mit anderen hochauflösenden Techniken kombiniert werden, um die Auflösung noch weiter zu verbessern. Dieser Ansatz wurde an Mikrotubuli, einer bekannten flamentösen Referenzstruktur, verwendet, um verschiedene Protokolle und Markierungstechniken zu testen. Mit LineProfiler wurde ein objektives Werkzeug zur Datenerfassung entwickelt. Anstatt Linienprofle in kleinen Bereichen zu erfassen, wertet die Software das gesamte Bild aus. Dies verbessert die Datenmenge und Datenqualität und verhindert eine voreingenommene Auswahl der ausgewerteten Regionen. Auf Grundlage der gesammelten Daten wurden theoretische Modelle für die erwartete Intensitätsverteilung über die Filamente erstellt. Daraus konnte geschlossen werden, dass die Markierung nach der Expansion den Markierungsfehler erheblich reduziert und somit die Qualität der Daten verbessert. Die Software wurde außerdem zur Bestimmung des Expansionsfaktors und der Anordnung der Daten des synaptonemalen Komplexes verwendet. Automated Simple Elastix verwendet modernste Bildregistrierung, um Bilder vor und nach der Expansion zu vergleichen. Lineare Verzerrungen, die bei isotroper Expansion auftreten, werden korrigiert. Der strukturelle Expansionsfaktor wird berechnet und strukturelle Unstimmigkeiten werden in einer Verzerrungskarte hervorgehoben. Die Software wurde zur Bewertung expandierter Pilze und NK-Zellen eingesetzt. Dabei wurde festgestellt, dass der Expansionsfaktor für die beiden Strukturen unterschiedlich ist und unter der Gesamtexpansion des Hydrogels liegt. Die Auswertung der Fluoreszenzlebensdauer von Emittern, die für die direkte Stochastische Optische Rekonstruktionsmikroskopie eingesetzt werden, kann zusätzliche Informationen über die molekulare Umgebung liefern oder Farbstoffe unterscheiden, die VI eine ähnliche Lichtwellenlänge emittieren. Die entsprechenden Messungen erfordern eine konfokale Abtastung der Probe in Kombination mit dem fluoreszenten Schalten der zugrunde liegenden Emitter. Dies führt zu nichtlinearen, unterbrochenen Punktspreizfunktionen. Die Software ReCSAI löst dieses Problem, indem sie den klassischen Algorithmus des Compressed Sensing mit modernen Methoden der künstlichen Intelligenz kombiniert. Es wurden verschiedene Ansätze zur Kombination der Komponenten ausgewertet und festgestellt, dass die Integration von Compressed Sensing in die Netzwerkarchitektur die beste Performance in Bezug auf Rekonstruktionsgeschwindigkeit und -genauigkeit bringt. Neben einem tiefen Einblick in die Funktionsweise und das Lernen von künstlicher Intelligenz in Kombination mit klassischen Algorithmen konnten die beschriebenen Nichtlinearitäten mit einer deutlich verbesserten Auflösung im Vergleich zu anderen modernen Architekturen rekonstruiert werden. KW - Mikroskopie KW - Künstliche Intelligenz KW - Datenanalyse KW - Bildverarbeitung KW - Compressed Sensing KW - Lifetime Imaging KW - dSTORM Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316959 ER - TY - THES A1 - Stößel, Anna T1 - Auswirkungen zerebellärer Gleichstromstimulation auf das motorische Lernen bei gesunden älteren Probanden T1 - Effects of cerebellar anodal transcranial direct current stimulation on motor learning in healthy older adults N2 - Sowohl neurologische Erkrankungen als auch der natürliche Alterungsprozess gehen regelhaft mit einem Untergang von Neuronen einher und bedingen neurologische Funktionsverluste. Diese mit Hilfe nicht-invasiver Techniken, beispielsweise tDCS, zu reduzieren, stellt ein wichtiges Ziel der neurowissenschaftlichen Forschung dar. Neben Arbeiten, die tDCS-Effekte auf das motorische Lernen bei Stimulation des motorischen Kortex nachweisen konnten, gibt es auch Hinweise für solche Effekte bei Stimulation des Kleinhirns. Allerdings besteht derzeit noch eine hohe Variabilität und damit einhergehend eine schlechte Vergleichbarkeit der Studien bezüglich ihrer Stimulationsbedingungen. Das Ansprechen unterschiedlicher Altersgruppen bleibt unklar. In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte zerebellärer a-tDCS auf das motorische Lernen bei gesunden älteren Probanden untersucht. Im Cross-over-Design wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten (vor bzw. nach der motorischen Aufgabe) stimuliert und im 24-Stunden-Verlauf die Langzeitwirkung evaluiert. Gruppe A erhielt vor einer motorischen Übungsaufgabe eine zerebelläre Stimulation, entweder als a-tDCS oder Scheinstimulation, Gruppe B nach der Übungsaufgabe. Zur Überprüfung der Effekte auf das Sequenzlernen diente der Finger-Tapping-Task. Der Lernerfolg wurde anhand der Genauigkeit, der Sequenzdauer und des Skill-Index gemessen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine zerebelläre a-tDCS vor einer Übungsaufgabe zu einer Verbesserung der Konsolidierung der Fähigkeit, eine Zahlenfolge möglichst schnell und gleichzeitig genau einzutippen, führt, während die Stimulation nach einer Übungsaufgabe das motorische Lernen nicht zu beeinflussen scheint. Insgesamt stützen die Ergebnisse zum Teil die bisherigen Hinweise, dass eine zerebellär applizierte a-tDCS das motorische Lernen verbessern kann. Aufgrund einiger Limitationen, besonders der geringen Gruppengröße, verbleibt dieses Ergebnis jedoch vorläufig und bedarf einer Bestätigung in größeren Probandengruppen. Es bleibt von hohem Interesse, die optimalen Bedingungen für die Anwendung von tDCS am Kleinhirn zu definieren, um motorische Lernprozesse positiv zu beeinflussen. Dies ist die Voraussetzung dafür, zerebelläre tDCS mittelfristig auch zu therapeutischen Zwecken anwenden zu können. N2 - Neurological diseases as well as the natural aging process are regularly accompanied by a loss of neurons resulting into a loss of neurological function. Reducing these impactswith the help of non-invasive techniques, such as transcranial direct current stiumulation (tDCS), is an important goal of neuroscientific research. In addition to studies successfully providing evidence that tDCS is impacting motor learning when stimulating the motor cortex, indication of similar effects exist when stimulating the cerebellum. Unfortunately studies today only provide poor comparability given the underlying inconsistency in stimulation conditions and consequentially yielded results. The response of different age groups remains unclear. The following study explores the effects of cerebellar anodal transranial direct current simulation (a-tDSC) on healthy elderly subjects. Using a crossover design, patience were stimulated at different times (before or after the motor task) and long-term effects were evaluated over a 24-hour period. Group A received cerebellar stimulation prior to a motor exercise in form of an actual a-tDCS or sham stimulation, Group B received treatment after the exercise. The finger tapping task was used to verify the effects on sequence learning. Learning success was measured by accuracy, sequence duration, and skill index. The results indicate that cerebellar a-tDCS prior to the exercise task leads to enhanced consolidation of the ability to type a sequence of numbers quickly and accurately at the same time, whereas stimulation after the exercise task does not seem to affect motor learning. Overall, the results partially support previous evidence that cerebellar applied a-tDCS can improve motor learning. Due to some limitations, in particular the small sample size, results are preliminary and require confirmation across a larger population. Defining the optimal conditions for the application of tDCS to the cerebellum to positively influence motor learning processes remains of high interest. It is the prerequisite to enable application of cerebellar tDCS for therapeutic purposes in the medium term. KW - Motorisches Lernen KW - Kleinhirn KW - transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) KW - finger-tapping task (FTT) KW - zerebelläre Gleichstromstimulation KW - motor learning KW - tDCS Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-317930 ER - TY - THES A1 - Ebner, Sebastian Manfred T1 - Antimykotikaresistenzen bei deutschen \(Candida\) \(auris\) Isolaten T1 - Antimycotic resistance in German \(Candida\) \(auris\) isolates N2 - Bei dem 2009 erstbeschriebenen Hefepilz C. auris handelt es sich um einen Keim, welcher aufgrund von nosokomialen Ausbrüchen und hohen Antimykotikaresistenzen Aufmerksamkeit erregte. Ziel dieser Arbeit war es in Deutschland gesammelte Isolate bezüglich vorhandener Resistenzen und Mutationen in Resistenzregionen zu testen und das epidemiologische Geschehen hierzulande mit dem globalen Auftreten des Keims zu vergleichen. Bezüglich der durchgeführten Resistenztestungen wiesen die CLSI-konformen Testarten (YO-Platten und E-Test-Verfahren) meist vergleichbare Ergebnisse auf. Für das EUCAST-konforme Mikrodilutionstestverfahren kann aufgrund eines stark ausgeprägten paradoxen Wachstumseffekts nur Anidulafungin, nicht jedoch Caspofungin, zur Testung empfohlen werden. Insgesamt erwiesen sich 25 % der Isolate als Caspofungin-resistent. Zwei Isolate zeigten eine Resistenz gegenüber allen getesteten Echinocandinen (16,7 %). Die höchsten Resistenzraten wurden gegenüber Fluconazol (92 %) beobachtet. Zwei der Isolate zeigten sich gegenüber Voriconazol resistent (16,7 %). Für Amphotericin B konnte eine Resistenzrate von 33,3 % festgestellt werden. Für die Wirkstoffe Posaconazol und Itraconazol erwiesen sich alle untersuchten Isolate als sensitiv. Dies konnte auch mit Ausnahme eines Isolates für 5-Flucytosin beobachtet werden. Die durch eine Sanger-Sequenzierung erhaltenen Sequenzen der Gene FKS1 und ERG11 wurden auf Mutationen untersucht, welche zu Aminosäuresubstitutionen im Gesamtprotein führten. Hierbei ergaben sich für zwei Isolate (16,7 %) Mutationen im FKS1-Hot Spot 1 (Typ S639F und S639Y). Beide Isolate zeigten sich in den AFST Echinocandin-resistent. Bei allen untersuchten Isolaten lagen Mutationen im ERG11 Gen vor. So fand sich in 8 Fällen eine Mutation des Typen Y132F (66,7 %), in 3 Fällen der Typ K143R (25 %) und in einem Fall der Typ F126L (8,3 %). Im Rahmen eines anderen Projekts wurde mit den hier gewonnenen PCR-Produkten ein WGS durchgeführt, um die Isolate durch SNPs-Vergleich mit Referenzstämmen phylogenetischen Clades zuzuordnen. Dabei konnten 91,7 % der Isolate dem südasiatischen Clade I und ein Isolat dem südafrikanischen Clade III zugeordnet werden. Aufgrund der geringen epidemiologischen Fallzahlen in Deutschland scheint gegenwärtig keine Bedrohung von C. auris auszugehen. Berichte aus anderen Ländern konnten allerdings eine rasche, ausbruchartige Zunahme von C. auris Fällen nachweisen. So kann nur angeraten werden das infektiologische Geschehen in Deutschland weiterhin zu beobachten. N2 - The fungus C. auris was first described in the year 2009. Because of a high number of nosocomial outbrakes and high antimycotic resistance rates the fungus attracted great media attention. The aim of this dissertion was to test German isolates for antimycotic resistance and mutations in resistance genes. Additionally, the epidemiological occurrence in Germany was compared to the global outspread. In this context CLSI-conform methods for resistance testing (YO-Plates and E-Test-Plates) generated comparable results. The testing of EUCAST-conform microdilution plates showed a strong paradoxical growth for Caspofungin. Because of this only Anidulafungin can be recommended for testing. In summary 25 % of the isolates were resistant against Caspofungin. Two isolates showed resistance against all tested Echinocandines (16,7 %). The highest rates were detected for Fluconazol (92 %). Furthermore, two of the isolates (16,7 %) showed resistance against Voriconazol. There was a resistance rate of 33,3 % to Amphotericin B. No isolate showed resistance against Posaconazol or Itraconazol. And only one isolate was resistant against 5-Flucytosin. Sanger-Sequencing was used to detect mutations in resistance genes FKS1 und ERG11, which could lead to a substitution of amino acids in the protein. There were two isolates (16,7 %) with mutations in FKS1-Hot Spot 1 (type S639F and S639Y). Both isolates showed a Echinocandin resistance in AFST. All tested isolates showed a mutation in ERG11. There were eight cases of type Y132F (66,7 %), three cases of K143R (25 %) and in one case type F126L (8,3 %). The PCR products of this study were used in a different project for WSG. This made it possible to group the isolates into phylogenetic clades. In summary 91,7 % of the isolates were related to Clade I (South Asia) and one isolate was related to Clade III (South Africa). Because of low epidemiologic occurence in Germany, there is little threat of servere health care issues at the moment. Reports from diffferent countries all over the world however, showed a quick, outbrake-like increase of C. auris cases. Therefore, further observation of German epidemiology is highly recommended. KW - Candida KW - Resistenz KW - Wirkstoff KW - Behandlung KW - Antimykotikaresistenz KW - Candida auris KW - Resistance mechanism C. auris KW - Mutation FKS Hot Spot 1/ERG11 KW - Nosokomiale Infektion KW - E-Test KW - Mikrodilutionstest KW - Hospitalismus KW - Pilz Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-318068 ER - TY - THES A1 - Rizzo, Giuseppe T1 - Determinants of macrophage and neutrophil heterogeneity in cardiac repair after myocardial infarction T1 - Determinante der Makrophagen- und Neutrophilien-Heterogenität bei der Herzreparatur nach Myokardinfarkt N2 - Current therapeutic strategies efficiently improve survival in patients after myocardial infarction (MI). Nevertheless, long-term consequences such as heart failure development, are still one of the leading causes of death worldwide. Inflammation is critically involved in the cardiac healing process after MI and has a dual role, contributing to both tissue healing and tissue damage. In the last decade, a lot of attention was given to targeting inflammation as a potential therapeutic approach in MI, but the poor understanding of inflammatory cell heterogeneity and function is a limit to the development of immune modulatory strategies. The recent development of tools to profile immune cells with high resolution has provided a unique opportunity to better understand immune cell heterogeneity and dynamics in the ischemic heart. In this thesis, we employed single-cell RNA-sequencing combined with detection of epitopes by sequencing (CITE-seq) to refine our understanding of neutrophils and monocytes/macrophages heterogeneity and dynamic after experimental myocardial infarction. Neutrophils rapidly invade the infarcted heart shortly after ischemic damage and have previously been proposed to display time-dependent functional heterogeneity. At the single-cell level, we observed dynamic transcriptional heterogeneity in neutrophil populations during the acute post-MI phase and defined previously unknown cardiac neutrophil states. In particular, we identified a locally acquired SiglecFhi neutrophil state that displayed higher ROS production and phagocytic ability compared to newly recruited neutrophils, suggesting the acquisition of specific function in the infarcted heart. These findings highlight the importance of the tissue microenvironment in shaping neutrophil response. From the macrophage perspective, we characterized MI-associated monocyte-derived macrophage subsets, two with a pro-inflammatory gene signature (MHCIIhiIl1βhi) and three Trem2hi macrophage populations with a lipid associated macrophage (LAM) signature, also expressing pro-fibrotic and tissue repair genes. Combined analysis of blood monocytes and cardiac monocyte/macrophages indicated that the Trem2hi LAM signature is acquired in the infarcted heart. We furthermore characterized the role of TREM2, a surface protein expressed mainly in macrophages and involved in macrophage survival and function, in the post-MI macrophage response and cardiac repair. Using TREM2 deficient mice, we demonstrate that acquisition of the LAM signature in cardiac macrophages after MI is partially dependent on TREM2. While their cardiac function was not affected, TREM2 deficient mice showed reduced collagen deposition in the heart after MI. Thus, our data in Trem2-deficient mice highlight the role of TREM2 in promoting a macrophage pro-fibrotic phenotype, in line with the pro-fibrotic/tissue repair gene signature of the Trem2hi LAM-signature genes. Overall, our data provide a high-resolution characterization of neutrophils and macrophage heterogeneity and dynamics in the ischemic heart and can be used as a valuable resource to investigate how these cells modulate the healing processes after MI. Furthermore, our work identified TREM2 as a regulator of macrophage phenotype in the infarcted heart N2 - Die derzeitigen therapeutischen Ansätze verbessern die Überlebenschancen von Patienten nach einem Myokardinfarkt wirksam, dennoch sind Langzeitfolgen wie die Entwicklung einer Herzinsuffizienz immer noch eine der häufigsten Todesursachen weltweit. An den Heilungsprozessen nach einem Herzinfarkt sind Entzündungreaktionen beteiligt, die sowohl zur Gewebeheilung als auch zur Gewebeschädigung beitragen. In den letzten zehn Jahren wurde besondere Aufmerksamkeit auf die gezielte Beeinflussung von Entzündungen als potenzieller therapeutischer Ansatz gewidmet, allerdings stellt die Komplexität der Entzündungszellen bezüglich Heterogenität und Funktion eine Herausforderung für die Entwicklung von Strategien zur Immunmodulation dar. Aus diesem Grund ist die Entwicklung von Methoden, mit denen Immunzellen mit hoher Auflösung charakterisiert werden können, für ein besseres Verständnis der Heterogenität und Dynamik von Immunzellen im ischämischen Herzen unerlässlich. In dieser Arbeit haben wir scRNA-seq eingesetzt, um die Heterogenität und Dynamik von Neutrophilen und Monozyten/Makrophagen nach einem experimentell-induzierten Myokardinfarkt zu bestimmen. Neutrophile dringen unmittelbar nach der ischämischen Schädigung in das infarzierte Herz ein wo ihre Zahl innerhalb der ersten Tage abnimmt. Zudem konnten wir eine transkriptionelle Heterogenität in neutrophilen Populationen während der akuten Entzündungsphase beobachten. Insbesondere konnten wir ab dem 3. Tag nach Infarkt einen SiglecFhi-Neutrophilenstatus identifizieren, der sich unseren Daten zufolge im betroffenen Gewebe entwickelt hat. SiglecFhi-Neutrophile zeigten im Vergleich zu neu rekrutierten Neutrophilen eine höhere ROS-Produktion und phagozytische Fähigkeit, was auf den Erwerb einer spezifischen Funktion im infarzierten Herzen hindeutet. Diese Ergebnisse unterstreichen die Wichtigkeit der unmittelbaren Umgebung des Gewebes für die Reaktion der Neutrophilen. Weiterhin zeigten unsere scRNA-seq-Daten eine erhebliche Heterogenität in der Monozyten-/Makrophagenpopulation. Durch die Kombination der scRNA-seq-Analyse von kardialen und zirkulierenden Leukozyten, konnten wir eine durch ischämische Verletzungen induzierte Monozytenpopulation mit einer "neutrophilenähnlichen" Gensignatur identifizieren. Aus der Makrophagenperspektive beobachteten wir verschiedene MI-assoziierte Makrophagenuntergruppen, zwei mit einer pro-inflammatorischen Gensignatur (MHCIIhiIl1βhi) und drei Trem2hi-Makrophagenpopulationen mit einer Lipid-assoziierten Makrophagensignatur (LAM), welche auch pro-fibrotische/Gewebereparaturgene exprimieren. Darüber hinaus entdeckten wir eine kleine Population von Fn1hiLtc4shi-Makrophagen mit unbekannter Funktion, die mit einigen cRTMs-Markern angereichert sind. CCR2-Depletion und Fate-Mapping-Studien zeigten einen eindeutigen monozytären Ursprung der MI-assoziierten Makrophagen-Untergruppen. TREM2 ist ein Oberflächenprotein, das hauptsächlich in Makrophagen exprimiert wird und an der Makrophagenfunktion beteiligt ist. Die Funktion von TREM2 in Makrophagen wird in verschiedenen Krankheitskontexten (z. B. Alzheimer-Krankheit, Fettleibigkeit, Atherosklerose usw.) eingehend untersucht, und ist für den Erwerb der LAM-Signatur wesentlich. In unserem Herzinfarkt-Mausmodell beobachteten wir die Expression von Genen der LAM-Signatur im infarzierten Herzen und dass TREM2 für diese Hochregulation der LAM-Gene in vivo erforderlich ist. Unsere vorläufigen Daten in Trem2-defizienten Mäusen unterstreichen die Rolle von TREM2 zur Förderung eines pro-fibrotischen Makrophagen-Phänotyps und dementsprechend für die pro-fibrotischen/Gewebereparatur-Gensignatur der Trem2-LAM-Signaturgene. Insgesamt liefern unsere Daten eine hochauflösende Charakterisierung der Heterogenität und Dynamik von Neutrophilen und Makrophagen im ischämischen Herzen und können als wertvolle Grundlage für die Untersuchung der Frage dienen, wie diese Zellen die Heilungsprozesse nach einem Herzinfarkt modulieren. KW - Macrophages KW - Neutrophils KW - Myocardial infarction KW - Makrophage KW - Herzinfarkt Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-310680 ER - TY - THES A1 - Yang, Weiyue T1 - Population Policy and Governance at the Local Level - A Qualitative Research of the Implementation of the Universal Two-Child Policy in China T1 - Bevölkerungspolitik und Governance auf lokaler Ebene – Eine qualitative Untersuchung der Durchführung der Zwei-Kind-Politik in China N2 - The universal two-child policy was introduced by the central government of China in 2016 to respond to the country’s deteriorating population problems, but it was soon replaced by a three-child policy in 2021 given that it failed to continuously boost fertility in Chinese society. This dissertation empirically investigates the implementation of universal two-child policy in three Chinese major cities. Based on the data collected through semi-structured interviews with leaders of local family planning agencies, it finds that local officials are primarily devoted to coping with the discontent of the bereaved single-child parents (shidu families), which is an unexpected consequence of the historical one-child policy, rather than working on the tasks regarding birth encouragement. The dissertation suggests understanding the implementation of China’s population policy within the framework of both historical and rational choice institutionalism. The target responsibility system as an effective tool of the central authority drives local agents to fix their attention at tasks that have larger impact on their career. The shifted focus in the implementation of the universal two-child policy is a result of local officials’ emphasis on the task of maintaining social stability. Shidu families are deemed as a salient threat to social order because their discontent with the state support has incurred continuous petitions at both the national and local level, which would severely undermine local officials’ career advancement. However, in the meantime, stability maintenance is found to have become alienated as reflected by the rising costs and that it replaced birth support to be the focus of local family planning agents in the universal two-child policy era. Since the conflict between the shidu group and the state is unlikely to be resolved, the future population policy design and enforcement will continue to be constrained by the shidu problem. N2 - Die Zwei-Kind-Politik wurde 2016 von der chinesischen Zentralregierung als Reaktion auf die sich verschlechternden Bevölkerungsprobleme des Landes eingeführt, aber 2021 durch eine Drei-Kind-Politik ersetzt, da sie die Fruchtbarkeitsrate der chinesischen Gesellschaft nicht kontinuierlich steigern konnte. Diese Dissertation untersucht empirisch die Durchführung der Zwei-Kind-Politik in drei chinesischen Großstädten. Basierend auf den Daten, die durch halbstrukturierte Interviews mit Leitern lokaler Familienplanungsagenturen gesammelt wurden, stellt es fest, dass lokale Beamte sich in erster Linie der Bewältigung der Unzufriedenheit der hinterbliebenen Ein-Kind-Familien (Shidu-Familien) widmen, anstatt die Aufgaben der Geburtenförderung zu bearbeiten. Diese Dissertation schlägt vor, die Durchführung der chinesischen Bevölkerungspolitik sowohl im Rahmen des historischen als auch des Rational-Choice-Institutionalismus zu verstehen. Das System der Zielverantwortung als wirksames Instrument der zentralen Behörde treibt die lokalen Agenten dazu, ihre Aufmerksamkeit auf Aufgaben zu richten, die einen größeren Einfluss auf ihre Karriere haben. Der verschobene Fokus bei der Durchführung der Zwei-Kind-Politik ist ein Ergebnis der Betonung der Aufrechterhaltung der sozialen Stabilität bei lokalen Beamten. Shidu-Familien sind als eine seriöse Bedrohung für die soziale Stabilität betrachted geworden, da ihre Unzufriedenheit mit der staatlichen Unterstützung nicht nur zu ständigen Petitionen auf nationaler und lokaler Ebene geführt hat, als auch den beruflichen Aufstieg lokaler Beamter ernsthaft untergraben würde. Inzwischen hat sich jedoch herausgestellt, dass die Aufrechterhaltung der sozialen Stabilität, was sich in den steigenden Kosten widerspiegelt, entfremdet wurde und die Geburtsförderung als der Arbeitsschwerpunk lokaler Familienplanungsbehörden in der Ära der Zwei-Kind-Politik ersetzt hat. Da es unwahrscheinlich ist, dass der Konflikt zwischen der Shidu-Gruppe und dem Staat gelöst wird, wird die zukünftige Gestaltung und Durchsetzung der Bevölkerungspolitik weiterhin durch das Shidu-Problem eingeschränkt. KW - Chinese Population Policy KW - Universal Two-Child Policy KW - Policy Implementation in China KW - Stability Maintenance KW - Bereaved Parents Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313052 ER - TY - THES A1 - Crespo Vidal, Can Raphael T1 - Spectroscopic investigation of the three-dimensional topological insulators (MnBi\(_2\)Te\(_4\))(Bi\(_2\)Te\(_3\))\(_n\) and HgTe: band structure, orbital symmetries, and influence of the cation \(d\)-states T1 - Spektroskopische Untersuchung der dreidimensionalen topologischen Isolatoren (MnBi\(_2\)Te\(_4\))(Bi\(_2\)Te\(_3\))\(_n\) und HgTe: Bandstruktur, orbitale Symmetrien und Einfluss der kationischen \(d\)-Zustände N2 - This thesis examines the electronic properties of two materials that promise the realization and observation of novel exotic quantum phenomena. For this purpose, angle-resolved photoemission forms the experimental basis for the investigation of the electronic properties. Furthermore, the magnetic order is investigated utilizing X-ray dichroism measurements. First, the bulk and surface electronic structure of epitaxially grown HgTe in its three-dimensional topological insulator phase is investigated. In this study, synchrotron radiation is used to address the three-dimensional band structure and orbital composition of the bulk states by employing photon-energy-dependent and polarization-dependent measurements, respectively. In addition, the topological surface state is examined on in situ grown samples using a laboratory photon source. The resulting data provide a means to experimentally localize the bulk band inversion in momentum space and to evidence the momentum-dependent change in the orbital character of the inverted bulk states. Furthermore, a rather new series of van der Waals compounds, (MnBi\(_2\)Te\(_4\))(Bi\(_2\)Te\(_3\))\(_n\), is investigated. First, the magnetic properties of the first two members of the series, MnBi\(_2\)Te\(_4\) and MnBi\(_4\)Te\(_7\), are studied via X-ray absorption-based techniques. The topological surface state on the two terminations of MnBi\(_4\)Te\(_7\) is analyzed using circular dichroic, photon-energy-dependent, and spin-resolved photoemission. The topological state on the (MnBi\(_2\)Te\(_4\))-layer termination shows a free-standing Dirac cone with its Dirac point located in the bulk band gap. In contrast, on the (Bi\(_2\)Te\(_3\))-layer termination the surface state hybridizes with the bulk valences states, forming a spectral weight gap, and exhibits a Dirac point that is buried within the bulk continuum. Lastly, the lack of unambiguous evidence in the literature showing a temperature-dependent mass gap opening in these magnetic topological insulators is discussed through MnBi\(_2\)Te\(_4\). N2 - In dieser Arbeit werden die elektronischen Eigenschaften zweier Materialien untersucht, welche die Realisierung und Beobachtung neuartiger exotischer Quantenphänomene versprechen. Hierbei bildet die winkelaufgelöste Photoemission die experimentelle Grundlade für die Untersuchung der elektronischen Eigenschaften. Zudem wird die magnetische Ordnung mittels Röntgendichroismusmessungen untersucht. Zunächst wird die elektronische Volumen- und Oberflächenstruktur von epitaktisch gewachsenem HgTe in der Phase eines dreidimensionalen topologischen Isolators untersucht. In dieser Studie wird Synchrotronstrahlung verwendet, um die dreidimensionale Bandstruktur und die orbitale Zusammensetzung der Volumenzustände durch photonenenergieabhängige bzw. polarisationsabhängige Messungen zu bestimmen. Darüber hinaus wird der topologische Oberflächenzustand an in situ gewachsenen Proben mit einer Laborphotonenquelle untersucht. Die daraus resultierenden Daten ermöglichen eine Lokalisierung der Bandinversion im Impulsraum und den Nachweis der impulsabhängigen Veränderung des Orbitalcharakters der invertierten Volumenzustände. Zusätzlich wird eine relativ neue Reihe von van-der-Waals-Verbindungen, (MnBi\(_2\)Te\(_4\))(Bi\(_2\)Te\(_3\))\(_n\), untersucht. Zunächst werden die magnetischen Eigenschaften der ersten beiden Mitglieder der Reihe, MnBi\(_2\)Te\(_4\) und MnBi\(_4\)Te\(_7\), mittels Röntgenabsorptionsverfahren bestimmt. Der topologische Oberflächenzustand auf den beidem Terminierungen von MnBi\(_4\)Te\(_7\) wird unter der Verwendung von zirkularem Dichroismus, photonenenergieabhängiger sowie spinaufgelöster Photoemission analysiert. Der topologische Zustand auf der (MnBi\(_2\)Te\(_4\)-Terminierung zeigt dabei einen freistehenden Dirac-Zustand mit einem in der Volumenbandlücke liegendem Dirac-Punkt. Im Gegensatz dazu hybridisiert der Oberflächenzustand auf der (Bi\(_2\)Te\(_3\))\(_n\)-Terminierung mit den Volumenzuständen, wodurch eine Lücke im spektralen Gewicht entsteht, und weist einen Dirac-Punkt auf, der vom Volumenkontinuum überlagert ist. Abschließend wird das Fehlen einer eindeutigen Beweislage in der Literatur, die eine temperaturabhängige Öffnung einer Energielücke in diesen Materialien zeigt, anhand von (MnBi\(_2\)Te\(_4\) diskutiert. KW - ARPES KW - Topologischer Isolator KW - Bandstruktur KW - Oberflächenzustand KW - Antiferromagnetismus KW - magnetic topological insulator KW - angle-resolved photoelectron spectroscopy KW - spin-resolved ARPES Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-312931 ER - TY - THES A1 - Frackmann, Kyra T1 - In Vitro Analyse der Glukose- und Methionin-Restriktion im humanen Modellsystem HeLa sowie im Plattenepithelkarzinom HNSCC T1 - In vitro analysis of glucose and methionine restriction in human model system HeLa and head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) N2 - Die Krebserkrankung ist bis zum heutigen Zeitpunkt eine große Belastung in unserer Gesellschaft. Obwohl es stets Fortschritte in der Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten gibt, stellt die Behandlung auch in der modernen Medizin eine enorme Herausforderung dar. Darum besteht bis heute ein hoher Bedarf an neuen und weiterentwickelten Behandlungsmöglichkeiten. Um die Proliferation einer neoplastischen Zelle zu beeinflussen, stellen die Biomasse und die Energie einen grundlegenden Ansatz dar. Hier bieten sich vor allem die Aminosäuren als wesentlicher Baustein der Zellmasse und der Energieträger „Glukose“ an, wodurch sich die beiden Ansätze einer Protein- bzw. Aminosäure-Restriktion und einer Glukose-Restriktion ergeben. Ziel ist es durch eine veränderte Stoffwechsellage einen Low-Energy-Metabolismus (LEM) zu induzieren, welcher die Zelle in einen sich selbst regenerierenden, antiproliferativen Zustand versetzt. Zusätzlich sollte untersucht werden, ob sich die beiden Ansätze grundsätzlich als Therapieform gegen das Plattenepithelkarzinom (HNSCC) eignen. Zudem sollte ein Modell einer humanen Zelllinie erstellt werden, mit Hilfe dessen sich ein LEM auf metaboler Ebene charakterisieren lässt. Die Ergebnisse zeigen, dass Zellen unter konstanter Glukose-Restriktion teils sensitiver auf Todesliganden reagieren. Außerdem wirken Kalorien-Restriktions-Mimetika antiproliferativ auf HNSCC Zellen. Hinzu kommt, dass eine Methionin-Restriktion Einfluss auf die Genexpression jener Gene hat, die mit der LEM-Signalkaskade in Zusammenhang stehen. Zuletzt lieferte die massenspektrometrische Analyse von mehr als 150 Metaboliten der humanen Zelllinie HeLa ein detailliertes Bild ihres Metabolismus unter Methionin-Restriktion. Durch die Definition eines charakteristischen Fingerabdrucks nach 72 h und eines kleinen Fußabdrucks aus wenigen Metaboliten, konnte ein humanes Modellsystem etabliert werden, dass zukünftig u.a. die schnelle Analyse von Kalorien-Restriktions-Mimetika ermöglicht. N2 - Cancer continues to be a major burden in our society to this day. Although there is always progress in the development of new treatment options, treatment remains an enormous challenge even in modern medicine. That is why there is a high demand for new and advanced treatment options to this day. To influence the proliferation of a neoplastic cell, biomass and energy represent a fundamental approach. In this context, amino acids as an essential building block of the cell mass and the energy carrier "glucose" are particularly suitable, resulting in the two approaches of protein or amino acid restriction and glucose restriction. The aim is to induce a low-energy metabolism (LEM) by changing the metabolic state, which will put the cell into a self-regenerating, anti-proliferative state. In addition, it should be investigated whether the two approaches are suitable in principle as a form of therapy against head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Furthermore, to establish a model of a human cell line that can be used to characterize LEM at the metabolic level. The results show that cells under constant glucose restriction are partly more sensitive to death ligands. Moreover, caloric restriction mimetics have an antiproliferative effect on HNSCC. In addition, methionine restriction has an impact on gene expression of those genes related to the LEM signaling cascade. Most recently, mass spectrometric analysis of more than 150 metabolites from the human cell line HeLa provided a detailed picture of their metabolism under methionine restriction. By defining a characteristic fingerprint after 72 h and a small footprint consisting of a few metabolites, a human model system could be established that will allow, among other things, the rapid analysis of caloric restriction mimetics in the future. KW - Methionin KW - Glucose KW - Plattenepithelcarcinom KW - HeLa-Zelle KW - Massenspektrometrie KW - Methionin-Restriktion KW - Glukose-Restriktion KW - HNSCC Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-311565 ER - TY - THES A1 - Cetindere, Rojan T1 - Klinische und radiologische Ergebnisse nach offener Schultergelenksstabilisierung mittels Beckenkammspan T1 - Clinical and radiological results after repair of shoulder instability due to major glenoid bone loss with open iliac crest bone block reconstruction N2 - Im Rhön-Klinikum wurden von 2012 bis 2015 49 Patient*innen wegen eines Glenoiddefektes mittels offenem Beckenkammspantransfer mit Kapselshift bei anteriorer Schulterinstabilität behandelt. 27 Patienten konnten in dieser Studie eingeschlossen werden (Einschlusskriterien: Follow-up von mindestens 12 Monaten, kompletter präoperativer 3D-CT-Datensatz / Ausschlusskriterien: traumatische Schulterluxation oder Voroperation der kontralateralen Schulter). Ziel der Studie war es, das kurz- bis mittelfristige klinische Outcome dieser Kohorte zu erfassen, der Vergleich mit Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen und der Vergleich von präoperativ verwendeten Messmethoden (Chuang- bzw. Wambacher-Methode) für den Glenoiddefekt. Bei einem mittleren Follow-up von 27,11 Monaten zeigten sich überwiegend gute bis exzellente kurz- bis mittelfristige OP-Ergebnisse (Rowe-Score: 84,81, Oxford-Shoulder-Score: 20,56, WOSI-Score: 371, Constant-Score: 86,74). Die OP-Methode eignet sich gut für Patient*innen, die mehrfach voroperiert sind, multiple Luxationsereignisse hatten sowie für diejenigen mit relevanter Hyperlaxizität, bei denen eine Latarjet-Operation kontraindiziert ist. Die OP-Methode ist gut anwendbar bei Patient*innen mit subkritischem Glenoidverlust < 20 %, wenn zusätzliche Sekundärfaktoren vorliegen. Eine postoperative Omarthrose ist ein Risikofaktor für ein signifikant schlechteres Outcome. Die Gesamtkomplikationsrate lag bei 25,9%, der Großteil hiervon (18,3%) waren innerhalb kurzer Zeit reversibel. Die Reluxationsrate lag bei 3,7%. Bei allen Studienteilnehmenden kam es zum Span-Remodelling ohne Schraubenlockerung oder Spanbruch. Eine übermäßige Spanresorbtion erfolgt antero-inferior, während um die Osteosyntheseschrauben eine Überkontur persistiert. Die Glenoiddefekte lagen bei 23,39 % (Chuang) bzw. 22,06 % (Wambacher). Es zeigte sich eine gute Übereinstimmung der Messergebnisse beider Methoden, allerdings lagen die Werte nach Chuang signifikant höher. N2 - From 2012 to 2015, 49 patients with anterior shoulder instability and a glenoid defect were treated at Rhön-Klinikum using an open iliac crest bone graft transfer with capsular shift. 27 patients were included in this study (inclusion criteria: minimum follow-up of 12 months, complete preoperative 3D CT dataset/exclusion criteria: traumatic shoulder dislocation or previous operation of the contralateral shoulder). The aim of the study was to evaluate the short- to medium-term clinical outcomes of this cohort, to compare the results with those of other research groups, and to compare preoperative measurement methods (Chuang and Wambacher methods) for the glenoid defect. At a mean follow-up of 27.11 months, predominantly good to excellent short- to medium-term surgical results were observed (Rowe score: 84.81, Oxford Shoulder Score: 20.56, WOSI Score: 371, Constant score: 86.74). The surgical method is suitable for patients who have had multiple previous operations, multiple dislocation events, and those with significant hyperlaxity in whom Latarjet surgery is contraindicated. The surgical method is also applicable to patients with subcritical glenoid loss of < 20% if additional secondary factors are present. Postoperative osteoarthritis is a risk factor for significantly worse outcomes. The overall complication rate was 25.9%, the majority of which (18.3%) were reversible within a short time. The redislocation rate was 3.7%. All study participants experienced graft remodelling without screw loosening or graft breakage. Excessive graft resorption occurred antero-inferiorly, while an overcontour persisted around the osteosynthesis screws. The glenoid defects were 23.39% (Chuang) and 22.06% (Wambacher). There was good agreement between the measurement results of both methods, although the values according to the Chuang method were significantly higher. KW - Orthopädie KW - Beckenkammtransfer KW - Kapselshift KW - iliac crest transfer KW - Schulterinstabilität Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313148 ER - TY - THES A1 - Kreul, Lukas T1 - Behandlungswechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa bei Morbus Fabry T1 - Treatment switch from agalsidase beta to agalsidase alfa for Fabry disease N2 - Die lysosomale Speichererkrankung Morbus Fabry wird X-chromosomal rezessiv vererbt und führt durch eine Mutation des α-Galactosidase A-Gens zu einer fehlerhaften Kodierung des α-Galactosidase A Enzyms. Die folgliche Akkumulation von Glykosphingolipiden, vorwiegend Gb-3 und Lyso-Gb-3 in den Lysosomen der Zellen verschiedener Organe sorgen dort für irreversible Schädigungen. Klinisch werden von klassisch betroffenen Männern, bis zu nicht klassisch und teilweise völlig asymptomatischen Frauen, eine Vielzahl an unterschiedlichen Phänotypen detektiert. Insbesondere die Zellen des Herzens, der Niere, des Gefäßsystems, des Nervensystems und auch der Cornea sind betroffen. Deshalb stellen die Krankheitsbilder der Herzinsuffizienz, fortschreitendes Nierenversagen und cerebrovaskuläre Ereignisse keine Seltenheit dar. Neben der im Jahr 2001 zugelassenen Enzymersatztherapie, besteht seit 2016 die Möglichkeit einer Chaperontherapie mit Migalastat für bestimmte Genotypen. Aktuell sind für die ERT die Produkte Agalsidase alfa (Replagal) mit einer Dosis von 0,2 mg/kg KG und Agalsidase beta (Fabrazyme) mit einer Dosis von 1,0 mg/kg KG beziehungsweise 0,3 mg/kg KG verfügbar. Der perfekte Therapiebeginn und die optimale Dosis sind Gegenstand aktueller Forschung. Nachdem von 2009 bis 2012 ein Agalsidase beta Lieferengpass bestand, mussten viele Patienten unter Agalsidase beta Therapie auf Agalsidase alfa umgestellt werden. Bisherige Studien deuteten bei einem Wechsel zu Agalsidase alfa auf eine Abnahme der eGFR und eine Zunahme Fabry bezogener Schmerzen hin. Außerdem wurde bei einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta ein Sinken der Plasma Lyso-Gb-3 Spiegel beobachtet. Da jedoch die Langzeiteffekte dieser Therapieumstellung noch unbeleuchtet waren, war es nun an der Zeit, mit dieser Arbeit Langzeitfolgen klinischer Stabilität und Sicherheit bei Patienten unter Dosisumstellung von Agalsidase alfa zu Agalsidase beta („switch“) und solchen mit folgendem Zurückwechseln auf Agalsidase beta („re-switch“) zu untersuchen. Von den 89 Studienteilnehmern aus drei verschiedenen Fabry Zentren in Deutschland zu Beginn konnten 78 Patienten am Ende des > 80 monatigen Bobachtungszeitraumes mit einer Baseline und zwei Follow-up Untersuchungen analysiert werden. Die Zuteilung zu den drei Gruppen „re-switch“, „switch“ und „regular Agalsidase beta“ erfolgte je nach individuellem Therapieplan. Der Fokus der Studie lag auf den Langzeitdaten der Nierenfunktion, klinischen Symptomen und Ereignissen und der Plasma Lyso-Gb-3 Entwicklung. Patienten der „re-switch“ Gruppe starteten zur Baseline mit den schlechtesten eGFR Werten. Während die eGFR der Teilnehmer mit regulärer Dosis stabil schien, verzeichnete sich in den „switch“ und „re-switch“ Gruppen eine signifikante Abnahme. Der eGFR-Rückgang war dabei bei den „switch“ Patienten am stärksten. Im Geschlechtervergleich zeigten die Männer aller drei Gruppen jährlich signifikante eGFR Einbußen zum zweiten Follow-up. Unterschiede in ernsthaften klinischen Ereignissen der Gruppen wurden nicht beobachtet. Gastrointestinale Beschwerden und Fabry bezogene Schmerzen verschlimmerten sich in der „re-switch“ Gruppe nach Wechsel zu Agalsidase alfa und konnten durch Zurückwechseln zu Agalsidase beta wieder gebessert werden. Nachdem die Lyso-Gb-3 Spiegel der „switch“ Gruppe konstant am höchsten waren, konnten diese bei den „re-switch“ Patienten nach einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta signifikant gesenkt werden. Korrespondierend mit den vorherigen Studien konnte bestätigt werden, dass ein Wechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa im Allgemeinen sicher ist. Da aus den Daten nicht geschlussfolgert werden kann, dass Agalsidase beta das bessere Medikament ist, sollte die Wahl des Enzympräparates nach wie vor auf individueller Basis erfolgen. Dennoch suggerieren die Daten eine bessere biochemische Antwort unter höheren Enzymdosen, nach einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta. Eine repräsentative Optimierung der Nierenfunktion vor allem bei den Männern gelang nicht. Die Symptomverbesserung war am ehesten auf einen dosisabhängigen Enzymeffekt für die Beseitigung von Gb-3 Einschlüssen zurückzuführen. Obwohl auch für die Reinigung von Gb-3 Einschlüssen der Niere eine solche Wirkung nachgewiesen wurde, deutet der signifikante Verlust der Nierenfunktion der Männer auf einen bereits gestarteten inflammatorischen Prozess hin, welcher auch durch höhere Dosen unbeeinflusst blieb. Eine Lösung könnte eine frühere, noch vor dem Beginn der Inflammation startende ERT-Initiierung sein. Diese Überlegung und mögliche anti-inflammatorische Therapiestrategien sollten mit zukünftigen Studien geklärt werden. N2 - The lysosomal storage disease Fabry disease is inherited in an X-linked recessive manner and is caused by a mutation of the α-galactosidase A gene, which leads to a defective coding of the α-galactosidase A enzyme. The consequent accumulation of glycosphingolipids, predominantly Gb-3 and lyso-Gb-3 in the lysosomes of the cells of various organs cause irreversible damage. Clinically, from classically affected males to non-classically and partly completely asymptomatic women, a variety of different phenotypes are detected. In particular, the cells of the heart, kidney, vascular system, nervous system and also the cornea are affected. Therefore, the clinical pictures of heart failure, progressive kidney failure and cerebrovascular events are not rare. In addition to the enzyme replacement therapy approved in 2001, since 2016, the option of chaperone therapy with migalastat has been available for certain genotypes. Currently, the products approved for ERT are agalsidase alfa (Replagal) at a dose of 0.2 mg/kg bodyweight and agalsidase beta (Fabrazyme) at a dose of 1.0 mg/kg bodyweight and 0.3 mg/kg bodyweight, respectively. The perfect initiation of therapy and the optimal dose are the subject of current research. After a 2009 to 2012 agalsidase beta supply shortage many patients under agalsidase beta therapy had to be switched to agalsidase alfa. Previous studies indicated agalsidase alfa a decrease in eGFR and an increase in Fabry-related pain. In addition, when switching back to Agalsidase beta, a decrease in plasma lyso-Gb-3 levels was observed. However, because the effects of this change in therapy were still unexplored, it was now time to investigate the long-term effects of clinical stability and safety in patients under switch from agalsidase alfa to agalsidase beta ("switch") and those who subsequently switched back to agalsidase beta ("re-switch"). Of the 89 study participants from three different Fabry centers in Germany at baseline, 78 patients were analyzed at the end of the > 80 month follow-up period with a baseline and two follow-up examinations. The allocation to the three groups "re-switch", "switch" and "regular agalsidase beta" was done according to the individual therapy plan. The focus of the study was on long-term data of renal function, clinical symptoms and events, and plasma lyso-Gb-3 development. Patients in the "re-switch" group started at baseline with the worst eGFR values. While the eGFR of the regular dose participants appeared to be stable, there was a significant decrease in the switch and re-switch groups. The eGFR decline was most pronounced in the "switch" patients. In gender comparison, males in all three groups showed significant annual eGFR decreases at the second follow-up. Differences in serious clinical events between the groups were not observed. Gastrointestinal symptoms and Fabry-related pain worsened in the "re-switch" group after switching to agalsidase alfa and were improved by switching back to agalsidase beta. While lyso-Gb-3 levels were consistently highest in the switch group, they were significantly reduced in the re-switch patients after switching back to agalsidase beta. Corresponding to previous studies, it could be confirmed that a switch from agalsidase beta to agalsidase alfa is generally safe. Since it cannot be concluded from the data that agalsidase beta is the better drug. The choice of enzyme preparation should still be made on an individual basis. Nevertheless, the data suggest a better biochemical response under higher doses of enzyme, following a switching back to agalsidase beta. A representative optimization of renal function particularly in men, was not achieved. The symptom improvement was most likely due to a dose-dependent enzyme effect for the removal of Gb-3 inclusions attributable. Although such an effect has also been demonstrated for the clearance of Gb-3 inclusions of the kidney, the significant loss of renal function of the men indicates an inflammatory process that has already started and is unaffected by higher doses. A solution could be an earlier ERT initiation, even before the onset of inflammation. This consideration and possible anti-inflammatory therapeutic strategies should be clarified with future studies. KW - Fabry-Krankheit KW - Lysosomale Speicherkrankheit KW - Niereninsuffizienz KW - Morbus Fabry KW - Behandlungswechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa KW - Treatment switch in fabry disease KW - Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry KW - Lyso-Gb3 KW - Enzymersatztherapie KW - Agalsidase KW - fabry disease Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313113 ER - TY - THES A1 - Klinnert Vlachopoulou, Cristina Maria T1 - Comparison between Dual-Energy-CT perfusion imaging and perfusion-weighted SElf-gated Non-Contrast-Enhanced FUnctional MR imaging of the lung in patients with pulmonary artery embolism T1 - Vergleich zwischen Perfusionskarten der Lunge des DECT und "SElf-gated Non-Contrast-Enhanced Functional” MRT bei Patienten mit einer Lungenembolie N2 - Pulmonary artery embolism (PE) is a common condition and an even more common clinical suspect. The computed tomography pulmonary angiogram (CTPA) is the main medical imaging tool used to diagnose a suspected case of PE. To gain a better impression of the effects of a PE on the perfusion and hence the gas exchange, a functional imaging method is beneficial. One approach for functional imaging using radiation exposure is the generation of color-coded iodine perfusion maps acquired by Dual-Energy Computed Tomography (DECT), which enable the detection of perfusion defects in the pulmonary parenchyma. In contrast to the existing approach of DECT with iodine color-coded maps, the SElf-gated Non-Contrast-Enhanced FUnctional Lung (SENCEFUL) MRI technique offers the possibility to interpret perfusion maps without any radiation exposure or application of contrast agents. The measurement in SENCEFUL MRI can be performed during conditions of free breathing and without electrocardiogram triggering. The purpose of this study was to determine whether PE can be diagnosed on the basis of visible perfusion defects in the perfusion maps of SENCEFUL MRI and in the iodine-coded maps of DECT and to compare the diagnostic performance of these methods. Both SENCEFUL-MRI and iodine distribution maps from DECT have been compared with the CTPA of ten patients with PE. Additionally, the functional images were compared with each other on a per-patient basis. The iodine perfusion maps of DECT had a sensitivity of 84.2 % and specificity of 65.2 % for the diagnosis of PE. The SENCEFUL technique in MRI showed a sensitivity of 78.9 % and a specificity of 26.1 %. When comparing the whole lung depicted in both series of functional images, the main perfusion defect location matched in four of ten patients (40 %). In conclusion, this work found that DECT iodine maps have higher sensitivity and specificity in the diagnosis of pulmonary embolism compared with SENCEFUL MRI. N2 - Die Lungenembolie (LE) ist eine häufige Erkrankung und eine noch häufigere Verdachtsdiagnose. Die Computertomographie der Pulmonalarterien (CTPA) ist die Bildgebung erster Wahl für die Diagnose einer LE. Für eine bessere Darstellung der Folgen einer LE dienen Perfusionskarten. Eine existierende Bildgebungstechnik mit ionisierender Strahlung sind die Iodkarten der Dual-Energy-Computertomographie (DECT), welche bei einer LE Perfusionsdefekte im Lungenparenchym wiedergeben. Eine weitere strahlungsfreie und kontrastmittelfreie Methode ist die „SElf-gated Non-Contrast-Enhanced FUnctional Lung” (SENCEFUL) Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT). Diese Technik kann ohne Atemhaltemanöver und ohne EKG-Monitoring stattfinden. Ziel der Arbeit war es zu bestimmen, ob eine LE aufgrund eines Perfusionsdefekts in den Iodkarten des DECT und SENCEFUL MRT diagnostiziert werden kann. Beide Bildgebungstechniken wurden mit der CTPA von zehn Patienten mit LE verglichen. Außerdem wurden die Perfusionsbilder untereinander verglichen. Die Iodkarten hatten eine Sensitivität von 84.2 % und eine Spezifizität von 65.2 %. Die SENCEFUL MRT Bilder zeigten eine Sensitivität von 78.9 % und eine Spezifizität von 26.1 %. Der Vergleich beider funktioneller Bildgebungstechniken bezogen auf die gesamte Lunge ergab, dass in vier von zehn Patienten die prädominierende Lokalisation der Minderperfusion übereinstimmte. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit festgestellt werden, dass die Iodkarten des DECTs im Vergleich zum SENCEFUL MRT eine höhere Sensitivität und Spezifizität in der Diagnose einer Lungenembolie aufweisen. KW - Lungenembolie KW - pulmonary embolism KW - perfusion map Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313034 ER - TY - CHAP A1 - Ackermann, Zeno A1 - Snyder-Körber, MaryAnn ED - Jetter, Tobias T1 - Series Foreword : JMU Cultural Studies – Strategies for Struggling with the Obvious T2 - Global Cultural Studies? Engaged Scholarship between National and Transnational Frames N2 - No abstract available. KW - Kulturwissenschaften KW - Hall, Stuart KW - Globalisierung KW - Kulturwissenschaft KW - cultural studies KW - Nationale Traditionen KW - national traditions KW - Transnationalismus KW - transnationalism Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305801 PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - JOUR A1 - Alpermann, Björn A1 - Malzer, Michael T1 - “In Other News”: China’s International Media Strategy on Xinjiang — CGTN and New China TV on YouTube JF - Modern China N2 - In the Western world China stands accused of severe human rights violations regarding its treatment of the Uyghurs and other predominantly Muslim minorities in its northwestern Xinjiang Uyghur Autonomous Region. This is the first article to systematically analyze the response of China’s international state media to these allegations. By studying the YouTube channels of two leading Chinese state media, China Global Television Network (CGTN) and New China TV (operated by Xinhua News Agency), it presents an indepth understanding of how China’s foreign-facing propaganda works in a crucial case. The quantitative content analysis highlights how China reacted to increasing international (mostly United States) pressure regarding its Xinjiang policies by producing higher volumes of videos and putting out new counternarratives. The qualitative analysis that follows provides in-depth treatment of the most important discourses that Chinese media engage in to salvage the nation’s international image, namely those on development, culture, nature, and terrorism. It finds several ways of countering criticism, ranging from presenting a positive image of China, in line with traditional propaganda guidelines and President Xi Jinping’s assignment to state media to “tell the China story well,” to more innovative approaches. Thus the development narrative becomes more personalized, the discourse on culture supports the “heritagization process” to incorporate minority cultures into a harmonized “Chinese civilization,” representations of nature firmly tie Xinjiang into the discourse of “beautiful China,” the “terror narrative” strategically employs shocking footage in an attempt to gain international “discourse power,” etc. The article provides an up-to-date picture of China’s state media strategy on a highly contentious international issue. KW - Xinjiang KW - YouTube KW - discourse analysis KW - Chinese state media Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-314173 UR - https://journals.sagepub.com/doi/epub/10.1177/00977004231169008 SN - 1552-6836 ET - Online first ER - TY - CHAP A1 - Jetter, Tobias ED - Jetter, Tobias T1 - Afterword : Engaged Scholarship in Practice; or: How to Look Back into the Future T2 - Global Cultural Studies? Engaged Scholarship between National and Transnational Frames N2 - No abstract available. KW - Kulturwissenschaften KW - Globalisierung KW - Wiliams, Raymond KW - Hall, Stuart KW - Politische Ethik KW - cultural studies KW - globalization KW - Williams, Raymond KW - Hall, Stuart KW - moral elitism Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305953 PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - CHAP ED - Jetter, Tobias T1 - Contributors T2 - Global Cultural Studies? Engaged Scholarship between National and Transnational Frames N2 - No abstract available. KW - Contributors Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313258 PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - RPRT A1 - Nord, Ilona A1 - Ess, Charles A1 - Hurtienne, Jörn A1 - Schlag, Thomas T1 - Robotics in Christian Religious Practice Reflections on initial experiments in this field N2 - In this article we offer initial insights into the fairly new interdisciplinary and international domain of robotics in Christian religious practice. We are a group of scholars in media ethics, practical theology/religious education, and human computer interaction, who have been engaged in this discourse since 2017. A natural starting point is our study of BlessU2, a “blessing robot,” a device which received considerable recognition from the global public at the Wittenberg 500th reformation anniversary in 2017. We thus begin with the results of this study. Secondly, we will briefly address the relevant theses from Gabriele Trovato et al., as presented in their 2019 article on so-called theomorphic robots – followed by our interdisciplinary discussion of their approach. Finally, we draw conclusions for further work on the field of “religious robots.” Somewhat more carefully: Section 1 offers starting points within the perspectives of Christian religious practice: here, the blessing robot is both cause and occasion for doing religion and theologizing in the context of existential questions (1.1). We continue with perceptions in the field of religion regarding “Discursive Design Theory” (1.2). The interaction of humans with computers as posing questions for theological standardization of religious practice is focused upon in 1.3. Section 2 reconstructs the HRI/HCI-initiative to develop theomorphic robots in a twofold manner, i.e., the idea of developing theomorphic robots (2.1) and the concept of theomorphic robots: Questions and objections (2.2). In this part of the article we raise discussion points concerning the relationship between technology and religion and the need for sharpening the understanding of religion within the research field. Section 3 closes with propositions and alternatives. KW - Soziale Robotik KW - Christentum KW - Religious Practice KW - Robotics KW - Human Computer Interaction KW - BlessU2 Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303149 ER - TY - CHAP A1 - Khapai, YS Sochuiwon Priscilla ED - Jetter, Tobias T1 - Rethinking the Culture of Education with Raymond Williams T2 - Global Cultural Studies? Engaged Scholarship between National and Transnational Frames N2 - No abstract available. KW - Kulturwissenschaften KW - Willams, Raymond KW - Alltagskultur KW - Bildung KW - Indien KW - cultural studies KW - Williams, Raymond KW - ordinary culture KW - education KW - India Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305854 PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - CHAP A1 - Koch, Louisa ED - Jetter, Tobias T1 - Cultural Studies as a Question of Stance T2 - Global Cultural Studies? Engaged Scholarship between National and Transnational Frames N2 - No abstract available. KW - Kulturwissenschaften KW - Internationalität KW - Alltagskultur KW - Williams, Raymond KW - Spivak, Gayatri Chakravorty KW - cultural studies KW - internationalism KW - ordinary culture KW - Williams, Raymond KW - Spivak, Gayatri Chakravorty Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305845 PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - CHAP A1 - Jetter, Tobias ED - Jetter, Tobias T1 - Introduction : Global Cultural Studies? T2 - Global Cultural Studies? Engaged Scholarship between National and Transnational Frames N2 - No abstract available. KW - Kulturwissenschaften KW - Globalisierung KW - Kulturtheorie KW - Kulturpolitik KW - Sozialphilosophie KW - cultural studies KW - globalization KW - cultural theory KW - cultural politics KW - social philosophy Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305815 PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - CHAP A1 - Jetter, Tobias A1 - Ackermann, Zeno A1 - Snyder-Körber, MaryAnn ED - Jetter, Tobias T1 - Acknowledgements T2 - Global Cultural Studies? Engaged Scholarship between National and Transnational Frames N2 - No abstract available. KW - cultural studies Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305790 PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - CHAP A1 - Saundarya, ED - Jetter, Tobias T1 - Food Cultures: Dynamics of Caste, Gender, Religion, and Class in India T2 - Global Cultural Studies? Engaged Scholarship between National and Transnational Frames N2 - No abstract available. KW - Kulturwissenschaften KW - Nahrung KW - Kaste KW - Geschlecht KW - Religion KW - cultural studies KW - food cultures KW - caste system KW - gender KW - religion Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305901 PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - CHAP A1 - Mantraraj, Sudeeti Geeta ED - Jetter, Tobias T1 - Strategies for Survival and Resources for Resistance T2 - Global Cultural Studies? Engaged Scholarship between National and Transnational Frames N2 - No abstract available. KW - Kulturwissenschaften KW - Indien KW - Williams, Raymond KW - Hall, Stuart KW - Jameson, Frederic KW - cultural studies KW - India KW - Williams, Raymond KW - Hall, Stuart KW - Jameson, Frederic Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305948 PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - CHAP A1 - Döring, Adrian ED - Jetter, Tobias T1 - A New International T2 - Global Cultural Studies? Engaged Scholarship between National and Transnational Frames N2 - No abstract available. KW - Kulturwissenschaften KW - Marxismus KW - Internationalität KW - Subjektivität KW - Widerstand KW - cultural studies KW - Marxist theory KW - internationalism KW - subjectivity KW - subversiveness Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305898 PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - JOUR A1 - Brust, Felix A1 - Nagler, Oliver A1 - Shoyama, Kazutaka A1 - Stolte, Matthias A1 - Würthner, Frank T1 - Organic Light‐Emitting Diodes Based on Silandiol‐Bay‐Bridged Perylene Bisimides JF - Advanced Optical Materials N2 - Perylene bisimides (PBIs) are among the best fluorophores but have to be enwrapped for optoelectronic applications by large and heavy substituents to prevent their ππ‐stacking, which is known to accelerate non‐radiative decay processes in the solid state. Here, light‐weight di‐tert‐butylsilyl groups are introduced to bridge 1,12‐dihydroxy and 1,6,7,12‐tetrahydroxy PBIs to afford sublimable dyes for vacuum‐processed optoelectronic devices. For both new compounds, this substitution provides a twisted and shielded perylene π‐core whose, via OSiObridges, rigid structure affords well‐resolved absorption and emission spectra with strong fluorescence in solution, as well as in the solid state. The usefulness of these dyes for vacuum‐processed optoelectronic devices is demonstrated in organic light‐emitting diodes (OLEDs) that show monomer‐like emission spectra and high maximum external quantum efficiency (EQEmax) values of up to 3.1% for the doubly silicon‐bridged PBI. KW - organic light emitting diodes KW - perylene bisimide dyes KW - rigidification KW - solid‐state emission KW - vacuum processable Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-312599 VL - 11 IS - 5 ER - TY - JOUR A1 - Dresen, Ellen A1 - Pimiento, Jose M. A1 - Patel, Jayshil J. A1 - Heyland, Daren K. A1 - Rice, Todd W. A1 - Stoppe, Christian T1 - Overview of oxidative stress and the role of micronutrients in critical illness JF - Journal of Parenteral and Enteral Nutrition N2 - Inflammation and oxidative stress represent physiological response mechanisms to different types of stimuli and injury during critical illness. Its proper regulation is fundamental to cellular and organismal survival and are paramount to outcomes and recovery from critical illness. A proper maintenance of the delicate balance between inflammation, oxidative stress, and immune response is crucial for resolution from critical illness with important implications for patient outcome. The extent of inflammation and oxidative stress under normal conditions is limited by the antioxidant defense system of the human body, whereas the antioxidant capacity is commonly significantly compromised, and serum levels of micronutrients and vitamins significantly depleted in patients who are critically ill. Hence, the provision of antioxidants and anti-inflammatory nutrients may help to reduce the extent of oxidative stress and therefore improve clinical outcomes in patients who are critically ill. As existing evidence of the beneficial effects of antioxidant supplementation in patients who are critically ill is still unclear, actual findings about the most promising anti-inflammatory and antioxidative candidates selenium, vitamin C, zinc, and vitamin D will be discussed in this narrative review. The existing evidence provided so far demonstrates that several factors need to be considered to determine the efficacy of an antioxidant supplementation strategy in patients who are critically ill and indicates the need for adequately designed multicenter prospective randomized control trials to evaluate the clinical significance of different types and doses of micronutrients and vitamins in selected groups of patients with different types of critical illness. KW - critical illness KW - vitamins KW - vitamin C KW - inflammation KW - medical nutrition therapy KW - oxidative stress KW - selenium KW - trace elements KW - micronutrients KW - vitamin D KW - zinc Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-318186 VL - 47 SP - S38 EP - S49 ER - TY - JOUR A1 - Moratin, Helena A1 - Thöle, Anna A1 - Lang, Josephine A1 - Ehret Kasemo, Totta A1 - Stöth, Manuel A1 - Hagen, Rudolf A1 - Scherzad, Agmal A1 - Hackenberg, Stephan T1 - Ag- but not ZnO-nanoparticles disturb the airway epithelial barrier at subtoxic concentrations JF - Pharmaceutics N2 - Inhalation is considered to be the most relevant source of human exposure to nanoparticles (NPs); however, only a few investigations have addressed the influence of exposing the respiratory mucosal barrier to subcytotoxic doses. In the nasal respiratory epithelium, cells of the mucosa represent one of the first contact points of the human organism with airborne NPs. Disruption of the epithelial barrier by harmful materials can lead to inflammation in addition to potential intrinsic toxicity of the particles. The aim of this study was to investigate whether subtoxic concentrations of zinc oxide (ZnO)- and silver (Ag)-NPs have an influence on upper airway barrier integrity. Nasal epithelial cells from 17 donors were cultured at the air–liquid interface and exposed to ZnO- and Ag-NPs. Barrier function, quantified by transepithelial electrical resistance (TEER), decreased after treatment with 10 µg/mL Ag-NPs, but FITC-dextran permeability remained stable and no change in mRNA levels of tight junction proteins and E-cadherin was detected by real-time quantitative PCR (RT-qPCR). The results indicate that subtoxic concentrations of Ag-NPs may already induce damage of the upper airway epithelial barrier in vitro. The lack of similar disruption by ZnO-NPs of similar size suggests a specific effect by Ag-NPs. KW - epithelial barrier KW - nanoparticles KW - tight junctions KW - zinc oxide KW - silver Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357403 SN - 1999-4923 VL - 15 IS - 10 ER - TY - JOUR A1 - Israel, Ina A1 - Riehl, Gabriele A1 - Butt, Elke A1 - Buck, Andreas K. A1 - Samnick, Samuel T1 - Gallium-68-labeled KISS1-54 peptide for mapping KISS1 receptor via PET: initial evaluation in human tumor cell lines and in tumor-bearing mice JF - Pharmaceuticals N2 - Kisspeptins (KPs, KISS1) and their receptor (KISS1R) play a pivotal role as metastasis suppressor for many cancers. Low or lost KP expression is associated with higher tumor grade, increased metastatic potential, and poor prognosis. Therefore, KP expression has prognostic relevance and correlates with invasiveness in cancers. Furthermore, KISS1R represents a very promising target for molecular imaging and therapy for KISS1R-expressing tumors. The goal of this study was to evaluate the developed KISS1-54 derivative, [\(^{68}\)Ga]KISS1-54, as a PET-imaging probe for KISS1R-expressing tumors. The NODAGA-KISS1-54 peptide was labeled by Gallium-68, and the stability of the resulting [\(^{68}\)Ga]KISS1-54 evaluated in injection solution and human serum, followed by an examination in different KISS1R-expressing tumor cell lines, including HepG2, HeLa, MDA-MB-231, MCF7, LNCap, SK-BR-3, and HCT116. Finally, [\(^{68}\)Ga]KISS1-54 was tested in LNCap- and MDA-MB-231-bearing mice, using µ-PET, assessing its potential as an imaging probe for PET. [\(^{68}\)Ga]KISS1-54 was obtained in a 77 ± 7% radiochemical yield and at a >99% purity. The [\(^{68}\)Ga]KISS1-54 cell uptake amounted to 0.6–4.4% per 100,000 cells. Moreover, the accumulation of [\(^{68}\)Ga]KISS1-54 was effectively inhibited by nonradioactive KISS1-54. In [\(^{68}\)Ga]KISS1-54-PET, KISS1R-positive LNCap-tumors were clearly visualized as compared to MDA-MB-231-tumor implant with predominantly intracellular KISS1R expression. Our first results suggest that [\(^{68}\)Ga]KISS1-54 is a promising candidate for a radiotracer for targeting KISS1R-expressing tumors via PET. KW - [\(^{68}\)]KISS1-54 KW - KISS1 receptor KW - GPR54 KW - kisspeptin KW - human tumor cell lines KW - positron emission tomography KW - PET KW - KISS1-54 Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-355898 SN - 1424-8247 VL - 17 IS - 1 ER - TY - JOUR A1 - Odorfer, Thorsten M. A1 - Volkmann, Jens T1 - Deep brain stimulation for focal or segmental craniocervical dystonia in patients who have failed botulinum neurotoxin therapy - a narrative review of the literature JF - Toxins N2 - (1) Background: The first-line treatment for patients with focal or segmental dystonia with a craniocervical distribution is still the intramuscular injection of botulinum neurotoxin (BoNT). However, some patients experience primary or secondary treatment failure from this potential immunogenic therapy. Deep brain stimulation (DBS) may then be used as a backup strategy in this situation. (2) Methods: Here, we reviewed the current study literature to answer a specific question regarding the efficacy and safety of the use of DBS, particularly for cervical dystonia (CD) and Meige syndrome (MS) in patients with documented treatment failure under BoNT. (3) Results: There are only two studies with the highest level of evidence in this area. Despite this clear limitation, in the context of the narrowly defined research question of this paper, it is possible to report 161 patients with CD or MS who were included in studies that were able to show a statistically significant reduction in dystonic symptoms using DBS. Safety and tolerability data appeared adequate. However, much of the information is based on retrospective observations. (4) Conclusions: The evidence base in this area is in need of further scientific investigation. Most importantly, more randomized, controlled and double-blind trials are needed, possibly including a head-to-head comparison of DBS and BoNT. KW - cervical dystonia KW - Meige syndrome KW - deep brain stimulation KW - internal globus pallidus KW - subthalamic nucleus KW - botulinum neurotoxin KW - medication therapy failure KW - symptom control KW - safety and tolerability Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357707 SN - 2072-6651 VL - 15 IS - 10 ER - TY - JOUR A1 - Watzling, Martin A1 - Klaus, Lorenz A1 - Weidemeier, Tamara A1 - Horder, Hannes A1 - Ebert, Regina A1 - Blunk, Torsten A1 - Bauer-Kreisel, Petra T1 - Three-dimensional breast cancer model to investigate CCL5/CCR1 expression mediated by direct contact between breast cancer cells and adipose-derived stromal cells or adipocytes JF - Cancers N2 - The tumor microenvironment (TME) in breast cancer is determined by the complex crosstalk of cancer cells with adipose tissue-inherent cells such as adipose-derived stromal cells (ASCs) and adipocytes resulting from the local invasion of tumor cells in the mammary fat pad. This leads to heterotypic cellular contacts between these cell types. To adequately mimic the specific cell-to-cell interaction in an in vivo-like 3D environment, we developed a direct co-culture spheroid model using ASCs or differentiated adipocytes in combination with MDA-MB-231 or MCF-7 breast carcinoma cells. Co-spheroids were generated in a well-defined and reproducible manner in a high-throughput process. We compared the expression of the tumor-promoting chemokine CCL5 and its cognate receptors in these co-spheroids to indirect and direct standard 2D co-cultures. A marked up-regulation of CCL5 and in particular the receptor CCR1 with strict dependence on cell–cell contacts and culture dimensionality was evident. Furthermore, the impact of direct contacts between ASCs and tumor cells and the involvement of CCR1 in promoting tumor cell migration were demonstrated. Overall, these results show the importance of direct 3D co-culture models to better represent the complex tumor–stroma interaction in a tissue-like context. The unveiling of tumor-specific markers that are up-regulated upon direct cell–cell contact with neighboring stromal cells, as demonstrated in the 3D co-culture spheroids, may represent a promising strategy to find new targets for the diagnosis and treatment of invasive breast cancer. KW - 3D breast cancer model KW - adipose-derived stromal cells KW - adipocytes KW - adipose tissue KW - spheroids KW - co-culture Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-362502 SN - 2072-6694 VL - 15 IS - 13 ER - TY - JOUR A1 - Güder, Gülmisal A1 - Rein, Eva von A1 - Flohr, Thomas A1 - Weismann, Dirk A1 - Schmitt, Dominik A1 - Störk, Stefan A1 - Frantz, Stefan A1 - Kratzer, Vincent A1 - Kendi, Christian T1 - Motion detectors as additional monitoring devices in the intensive care unit — a proof-of-concept study JF - Applied Sciences N2 - Background: Monitoring the vital signs of delirious patients in an intensive care unit (ICU) is challenging, as they might (un-)intentionally remove devices attached to their bodies. In mock-up scenarios, we systematically assessed whether a motion detector (MD) attached to the bed may help in identifying emergencies. Methods: We recruited 15 employees of the ICU and equipped an ICU bed with an MD (IRON Software GmbH, Grünwald, Germany). Participants were asked to replay 22 mock-up scenes of one-minute duration each: 12 scenes with movements and 10 without movements, of which 5 were emergency scenes (“lying dead-still, with no or very shallow breathing”). Blinded recordings were presented to an evaluation panel consisting of an experienced ICU nurse and a physician, who was asked to assess and rate the presence of motions. Results: Fifteen participants (nine women; 173 ± 7.0 cm; 78 ± 19 kg) joined the study. In total, 286 out of 330 scenes (86.7%) were rated correctly. Ratings were false negative (FN: “no movements detected, but recorded”) in 7 out of 180 motion scenes (3.9%). Ratings were false positive (FP: “movements detected, but not recorded”) in 37 out of 150 scenes (24.7%), more often in men than women (26 out of 60 vs. 11 out of 90, respectively; p < 0.001). Of note, in 16 of these 37 FP-rated scenes, a vibrating mobile phone was identified as a potential confounder. The emergency scenes were correctly rated in 64 of the 75 runs (85.3%); 10 of the 11 FP-rated scenes occurred in male subjects. Conclusions: The MD allowed for identifying motions of test subjects with high sensitivity (96%) and acceptable specificity (75%). Accuracy might increase further if activities are recorded continuously under real-world conditions. KW - motion detector KW - noncontact monitoring KW - Internet of Things devices Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-362404 SN - 2076-3417 VL - 13 IS - 16 ER - TY - JOUR A1 - Hiew, Shawn A1 - Eibeck, Leila A1 - Nguemeni, Carine A1 - Zeller, Daniel T1 - The influence of age and physical activity on locomotor adaptation JF - Brain Sciences N2 - Background: Aging increases individual susceptibility to falls and injuries, suggesting poorer adaptation of balance responses to perturbation during locomotion, which can be measured with the locomotor adaptation task (LAT). However, it is unclear how aging and lifestyle factors affect these responses during walking. Hence, the present study investigates the relationship between balance and lifestyle factors during the LAT in healthy individuals across the adult lifespan using a correlational design. Methods: Thirty participants aged 20–78 years performed an LAT on a split-belt treadmill (SBT). We evaluated the magnitude and rate of adaptation and deadaptation during the LAT. Participants reported their lifelong physical and cognitive activity. Results: Age positively correlated with gait-line length asymmetry at the late post-adaptation phase (p = 0.007). These age-related effects were mediated by recent physical activity levels (p = 0.040). Conclusion: Our results confirm that locomotor adaptive responses are preserved in aging, but the ability to deadapt newly learnt balance responses is compromised with age. Physical activity mediates these age-related effects. Therefore, gait symmetry post-adaptation could effectively measure the risk of falling, and maintaining physical activity could protect against declines in balance. KW - locomotor adaptation KW - walking KW - physical activity KW - exercise KW - aging KW - balance Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-362478 SN - 2076-3425 VL - 13 IS - 9 ER - TY - JOUR A1 - Gryszel, Maciej A1 - Schlossarek, Tim A1 - Würthner, Frank A1 - Natali, Mirco A1 - Głowacki, Eric Daniel T1 - Water‐soluble cationic perylene diimide dyes as stable photocatalysts for H\(_2\)O\(_2\) evolution JF - ChemPhotoChem N2 - Photocatalytic generation of hydrogen peroxide, H\(_2\)O\(_2\), has gained increasing attention in recent years, with applications ranging from solar energy conversion to biophysical research. While semiconducting solid‐state materials are normally regarded as the workhorse for photogeneration of H\(_2\)O\(_2\), an intriguing alternative for on‐demand H\(_2\)O\(_2\) is the use of photocatalytic organic dyes. Herein we report the use of water‐soluble dyes based on perylene diimide molecules which behave as true molecular catalysts for the light‐induced conversion of dissolved oxygen to hydrogen peroxide. In particular, we address how to obtain visible‐light photocatalysts which are stable with respect to aggregation and photochemical degradation. We report on the factors affecting efficiency and stability, including variable electron donors, oxygen partial pressure, pH, and molecular catalyst structure. The result is a perylene diimide derivative with unprecedented peroxide evolution performance using a broad range of organic donor molecules and operating in a wide pH range. KW - hydrogen peroxide KW - oxygen reduction reaction KW - perylene KW - photocatalysis KW - dyes/pigments Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370250 SN - 2367-0932 VL - 7 IS - 9 ER -