Über die Wirkung von Serotonin in einem chronisch entzündlichen Schmerzmodell mit komplettem Freund´schen Adjuvans an Mäusen mit einer genetischen Defizienz für den Serotonintransporter.

Reduced thermal hyperalgesia and enhanced peripheral nerve injury after hind paw inflammation in mice lacking the serotonin-transporter.

Please always quote using this URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-30508
  • In der Behandlung neuropathischer und anderer chronischer Schmerzen werden trizyklische Antidepressiva bereits mit Erfolg eingesetzt, die nebenwirkungsärmeren SSRI zeigen jedoch nur einen mäßigen Erfolg. In dieser Studie gingen wir der Frage nach, inwieweit 5-HTT -/- Mäuse, die als Modell einer lebenslangen Behandlung mit SSRI gelten, in einem chronisch entzündlichen Schmerzmodell ein anderes Schmerzverhalten zeigen als Wild-typen und ob sich auf neuronaler Ebene durch das Ausschalten des 5-HT Transporters Ursachen für ein geändertesIn der Behandlung neuropathischer und anderer chronischer Schmerzen werden trizyklische Antidepressiva bereits mit Erfolg eingesetzt, die nebenwirkungsärmeren SSRI zeigen jedoch nur einen mäßigen Erfolg. In dieser Studie gingen wir der Frage nach, inwieweit 5-HTT -/- Mäuse, die als Modell einer lebenslangen Behandlung mit SSRI gelten, in einem chronisch entzündlichen Schmerzmodell ein anderes Schmerzverhalten zeigen als Wild-typen und ob sich auf neuronaler Ebene durch das Ausschalten des 5-HT Transporters Ursachen für ein geändertes Schmerzverhalten finden lassen. Von besonderem Interesse war dabei auch, welche Rolle 5-HT in der peripheren Schmerzvermittlung zukommt. Mit standardisierten Testverfahren wurden die 5-HTT -/- Mäuse und Wildtypmäuse nach i.pl. Injektion von CFA auf zwei Schmerzqualitäten hin untersucht. Die Schmerzschwelle für taktile Reize wurde mit von Frey Haaren bestimmt, zur Testung der Hitzehyperalgesie wurde eine Infrarotwärmequelle benutzt. Anschließend wurden an dem Gewebe immunhistochemische Analysen durchgeführt und mittels HPLC der Gehalt an 5-HT in verschiedenen Gewebeproben bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass Mäuse mit dem Genotyp 5-HTT -/- gegenüber dem Wildtyp von einer durch CFA-Injektion induzierten Hitzehyperalgesie weitgehend unbeeinträchtigt bleiben. Gleichzeitig bestand bei den KO-Mäusen im Vergleich zu den Wildtypen eine deutlichere Abnahme der Hautinnervation sowie eine stärker ausgeprägte Verletzung von DRG-Neuronen, entsprechend einer erhöhten neuronalen Vulnerabilität gegenüber CFA. Im Gewebe der KO-Mäuse fand sich durchweg weniger 5-HT als bei Wildtypen, in DRG-Neuronen der KO-Mäuse war weiterhin weniger BDNF detektierbar. Wir postulieren, dass für die reduzierte Hitzehyperalgesie bei den KO-Mäusen unter anderem der geringere Gewebespiegel von 5-HT und damit folglich in einer Art Ursachen-Wirkungskette auch die geringeren Gewebespiegel von BDNF und 5-HIAA mit ihren entsprechenden Auswirkungen verantwortlich sind. 5-HTT -/- Mäuse als Modell für eine lebenslange Behandlung mit SSRI sind also nicht nur wie kürzlich beschrieben im neuropathischen Schmerzmodell, sondern auch in einem chronisch entzündlichen Schmerzmodell weitgehend vor einer Hitzehyperalgesie geschützt. Unter der Berücksichtigung dieser Daten sollte daher der Einsatz von SSRI in der Behandlung chronischer Schmerzen erneut überprüft werden.show moreshow less
  • Mice lacking the serotonin transporter (5-HTT-/- mice) develop reduced thermal hyperalgesia after nerve injury, concomitant with reduced serotonin (5-HT) levels in nervous tissue. Here we investigated pain behaviour in 5-HTT-/- mice compared to their wild type littermates after hind paw inflammation induced by complete Freund’s adjuvant (CFA). We used standard tests for pain behaviour, high performance liquid chromatography for measurement of 5-HT, and immunohistochemistry of hind paw skin tissue and L5 dorsal root ganglia (DRG) to measureMice lacking the serotonin transporter (5-HTT-/- mice) develop reduced thermal hyperalgesia after nerve injury, concomitant with reduced serotonin (5-HT) levels in nervous tissue. Here we investigated pain behaviour in 5-HTT-/- mice compared to their wild type littermates after hind paw inflammation induced by complete Freund’s adjuvant (CFA). We used standard tests for pain behaviour, high performance liquid chromatography for measurement of 5-HT, and immunohistochemistry of hind paw skin tissue and L5 dorsal root ganglia (DRG) to measure local inflammation and nerve injury. After intraplantar CFA injection, hyperalgesia to heat was attenuated in 5 HTT-/- mice compared to wild type mice. Their 5-HT levels in nervous and adrenal tissue were reduced. An intraplantar injection of 5-HT four days after CFA transiently brought withdrawal latencies of 5-HTT-/- mice down to the level of wild type mice, thus rescuing the phenotype and supporting the role of 5-HT in the development of CFA-induced thermal hyperalgesia. The density of intraepidermal nerve fibres in plantar skin after CFA injection was reduced to a higher degree in 5-HTT-/- mice than in wild type mice, suggesting greater peripheral nerve injury in the knock-out mice during hind paw inflammation. Accordingly, a higher number of injured DRG neurons was identified by activating transcription factor 3 (ATF3) staining in 5 HTT-/- mice after CFA. We conclude that the phenotype of 5 HTT-/- mice leads to reduced inflammatory pain due to reduced tissue 5-HT levels and to greater peripheral nerve injury after inflammation. Human variants of the 5-HTT genotypes might be part of the factors determining the extent of nerve injury and hyperalgesia in inflammation.show moreshow less

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Metadaten
Author: Florian Palm
URN:urn:nbn:de:bvb:20-opus-30508
Document Type:Doctoral Thesis
Granting Institution:Universität Würzburg, Medizinische Fakultät
Faculties:Medizinische Fakultät / Neurologische Klinik und Poliklinik
Date of final exam:2008/12/04
Language:German
Year of Completion:2008
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
GND Keyword:Serotonin; Serotonin-Reuptake-Hemmer
Tag:5-HIAA; 5-HTT Knock Out; ATF3; BDNF; Entzündungsschmerz
ATF3; Serotonin; inflammatory pain; serotonin transporter
Release Date:2008/12/16
Advisor:Prof. Dr. Claudia Sommer