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Die Expression und Regulation des Gens für den niedrig affinen Immunglobulin E-Rezeptor, von welchem beim Menschen zwei Isoformen existieren, unterscheidet sich deutlich zwischen B-Lymphozyten der chronisch lymphatischen Leukämie und normalen B-Zellen. Eine Untersuchung auf Promotorebene erscheint daher interessant; da der Promotor der Isoform b schon relativ gut charakterisiert ist, wurde in dieser Arbeit der CD23a-Core-Promotor näher betrachtet. Ein besonderes Augenmerk galt dabei putativen Bindungsstellen für STAT6. Das Bindungsverhalten von Transkriptionsfaktoren an Promotor-DNA wurde mit Gel-Retardierungsexperimenten (EMSA) untersucht. Hierzu wurden CD23a-Core-Promotor-Oligonukleotide zusammen mit Kernproteinextrakten aus Stimulationsansätzen von B-CLL- und normalen B-Zellen mit IL-4, IFN-g und PMA genutzt. Die EMSA-Experimente zeigten trotz unterschiedlicher Stimulationsansätze ein sich wiederholendes Bandenmuster, sodass die DNA-Protein-Interaktion auf Core-Promotorebene keine ausreichende Erklärung für die differentielle Regulation der Genexpression lieferte. Allerdings zeigten analoge EMSA-Versuche mit Kernextrakten einer EBV-transformierten Zelllinie ein leicht verändertes Bandenmuster, was auf ein verändertes Profil an Transkriptionsfaktoren am CD23a-Core-Promotor nach EBV-Transformation hindeuten kann. Eine weitere Analyse der Core-Promotorregion mittels der DNase-I-Footprint-Technik wurde durch die Klonierung geeigneter Vektoren und Etablierung einer Positivkontrolle vorbereitet. Da IL-4 den Hauptregulator auch der CD23a-Expression darstellt, war ein zentraler Teil der Arbeit die Charakterisierung von STAT6-Bindungsstellen im CD23a-Core-Promotor. Durch Sequenzanalyse wurden 2 putative STAT6-Bindungsstellen identifiziert. Mit Hilfe von Kompetitionsexperimenten konnte für eine der beiden Stellen (Nukleotidsequenz TAC CTGA GAA, Position 77-86 im CD23a-Core-Promotor) eine STAT6-Bindungsfähigkeit nachgewiesen werden; diese Bindungsstelle zeigte im Vergleich zu ihrem schon bekannten Gegenpart im CD23b-Promotor ein etwas schwächeres Bindungsvermögen für STAT6.Entscheidend für die Regulation der CD23-Expression sind wahrscheinlich das Zusammenspiel von STAT6 mit anderen Transkriptionsfaktoren wie Krox20 und NF-kB sowie alternative Signaltransduktionswege; auch Proto-Onkogene wie bcl-6 und Notch2 sind bei der Expression von CD23 von Bedeutung. Deren Rolle für die Pathogenese der B-CLL muss noch untersucht werden.
Introduction: The German PID-NET registry was founded in 2009, serving as the first national registry of patients with primary immunodeficiencies (PID) in Germany. It is part of the European Society for Immunodeficiencies (ESID) registry. The primary purpose of the registry is to gather data on the epidemiology, diagnostic delay, diagnosis, and treatment of PIDs.
Methods: Clinical and laboratory data was collected from 2,453 patients from 36 German PID centres in an online registry. Data was analysed with the software Stata® and Excel.
Results: The minimum prevalence of PID in Germany is 2.72 per 100,000 inhabitants. Among patients aged 1-25, there was a clear predominance of males. The median age of living patients ranged between 7 and 40 years, depending on the respective PID. Predominantly antibody disorders were the most prevalent group with 57% of all 2,453 PID patients (including 728 CVID patients). A gene defect was identified in 36% of patients. Familial cases were observed in 21% of patients. The age of onset for presenting symptoms ranged from birth to late adulthood (range 0-88 years). Presenting symptoms comprised infections (74%) and immune dysregulation (22%). Ninety-three patients were diagnosed without prior clinical symptoms. Regarding the general and clinical diagnostic delay, no PID had undergone a slight decrease within the last decade. However, both, SCID and hyper IgE-syndrome showed a substantial improvement in shortening the time between onset of symptoms and genetic diagnosis. Regarding treatment, 49% of all patients received immunoglobulin G (IgG) substitution (70%-subcutaneous; 29%-intravenous; 1%-unknown). Three-hundred patients underwent at least one hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Five patients had gene therapy.
Conclusion: The German PID-NET registry is a precious tool for physicians, researchers, the pharmaceutical industry, politicians, and ultimately the patients, for whom the outcomes will eventually lead to a more timely diagnosis and better treatment.