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Einfluss der aurikulären Vagusnervstimulation auf affektive Parameter bei depressiven Patienten
(2018)
Hintergrund und Ziele:
Das Krankheitsbild der Depression gehört zu den häufigsten psychischen Erkrankungen. Als Therapieoptionen stehen in erster Linie Antidepressiva der verschiedensten Klassen und unterschiedliche Formen der Psychotherapie zur Verfügung (Möller, Laux et al. 2015).
Trotz allem gibt es jedoch immer wieder Patienten, die trotz intensiver Therapiebemühungen keine Besserung zeigen. Neben der Elektrokonvulsions-therapie (EKT) als Gold-Standard bietet hier die Vagusnervstimulation (VNS) in vielen Ländern bereits ein zugelassenes Verfahren zur Behandlung sogenannter therapie-refraktärer Depressionen. Das Problem besteht allerdings im Verlauf des N. vagus, da dieser im Halsbereich nur schwer in einem operativen Verfahren zugänglich ist und er hier mit anderen lebenswichtigen Strukturen gemeinsam verläuft (Benninghoff, Drenckhahn et al. 2008). Dies macht eine Therapie nicht ganz ungefährlich. Allerdings gibt der N. vagus einen Hautast ab, der Teile des äußeren Gehörganges (insbesondere den Tragus), sensibel versorgt. Im Jahr 2000 schlug Ventureyra erstmals die Möglichkeit vor, diesen Ramus auricularis n. vagi als alternativen Zugangsweg zum Hals zu nutzen (Ventureyra 2000). Wenig später gelang es Fallgatter und Kollegen erstmals, durch elektrische Stimulation in diesem Innervationsgebiet somatosensibel evozierte Potentiale des N. vagus (VSEP) an der Schädelkalotte abzuleiten (Fallgatter, Neuhauser et al. 2003). Hierbei konnte in Einzelfällen gezeigt werden, dass nur an dieser Stelle diese Potentiale evoziert werden können, nicht jedoch an anderen Stellen des Ohres, die größtenteils vom N. trigeminus innerviert werden (Benninghoff, Drenckhahn et al. 2008). Dieser Vorbefund sollte in dieser Studie in einer Subgruppenanalyse an 10 Probanden überprüft werden. Darüber hinaus stellte sich die Frage, ob durch transkutane Stimulation des Hautastes eine ähnliche gute klinische Verbesserung bei Depressionen wie bei konventioneller VNS, möglich ist. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob über diesen alternativen Zugangsweg der VNS am Ohr positive Effekte auf affektive Parameter ähnlich denen der konventionellen VNS bei depressiven Patienten zu erzielen sind. Die Hypothese dabei lautete, dass nach der VNS ein stimmungsaufhellender Effekt zu sehen ist, während man bei der ausschließlichen Stimulation des N. trigeminus an den übrigen Stellen des Ohres keinen antidepressiven Effekt sieht.
Für viele Patienten wäre es eine Erleichterung, wenn man künftig die Möglichkeit einer einfachen Therapieform zur unterstützenden Behandlung von therapierefraktären Depressionen hätte.
Methoden:
Hierzu wurden 50 Patienten aus der Universitätsklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikums Würzburg, die unter unipolarer oder bipolarer Depressionen leiden rekrutiert. Jeder Patient wurde jeweils 20 Minuten sowohl im Innervationsgebiet des Vagus als auch an einer Stelle, welche rein vom Trigeminus innerviert wird, stimuliert. Die Reihenfolge der Stimulation erfolgte randomisiert, so dass der Patient nicht wusste, welche Stimulation er als erstes erhält. Jeweils vor und nach jeder Stimulation wurde der Proband mittels visueller Analogskala bezüglich affektiver Parameter befragt. 30 Patienten wurden kontinuierlich über 20 Minuten stimuliert, während 20 Patienten pulsatil dergestalt stimuliert wurden, dass immer nach 5 Minuten eine Stimulationspause von 30 Sekunden folgte, damit wieder ein neuer Reiz gesetzt werden konnte.
Bei 10 Patienten wurden zusätzlich noch evozierte Potentiale sowohl bei transkutaner Vagusnervstimulation, als auch bei Kontrollstimulation im Innervationsgebiet des N. trigeminus, abgeleitet.
Ergebnisse und Beobachtungen:
Zusammenfassend kann man sagen, während sich unter kontinuierlichen Stimulationsbedingungen keine signifikanten Ergebnisse zeigten, fühlten sich die Probanden unter pulsatilen Stimulationsbedingungen nach der Versuchsstimulation signifikant fröhlicher (t(38)= 5,24; p< 0,001), optimistischer (t(38)= 3,28; p= 0,002) und schätzten ihr allgemeines Empfinden danach besser ein (t(38)= 3,50; p= 0,001). Daher ist in künftigen Studien die pulsatile Stimulationsart der kontinuierlichen vorzuziehen. Keinen Einfluss hingegen schienen die Stimulationen auf die Vigilanz zu nehmen.
Bei der Auswertung der evozierten Potentiale zeigte sich, dass die Amplitude P1-N1 in Ableitung FzF3 bei Kontrollstimulation signifikant kleiner als bei Versuchsstimulation war (t(9)= 3,13; p= 0,012). Darüber hinaus war die Amplitude im Schnitt immer unter Kontrollstimulation kleiner, als bei Versuchsstimulation. Für die Amplitude P1-N1 in Ableitung C3F3 war hierfür ebenfalls ein Trend zu sehen (t(9)= 1,85; p= 0,097).
Auffallend war auch, dass die Latenzen P1, N1 und P2 sehr oft im Schnitt bei Kontrollstimulation verlängert waren. Die Latenz an Punkt P1 in Ableitung C3F3 war hier sogar bei Kontrollstimulation signifikant länger, als bei Versuchsstimulation (t(9)= -2,37; p= 0,042).
Praktische Schlussfolgerungen:
In Ansätzen konnte gezeigt werden, dass die Versuchsstimulation am Tragus ein anderes Potential auf Hirnstammebene generiert als die Kontrollstimulation am Ohrläppchen. Während sich bei kontinuierlicher Stimulationsart keine signifikanten Ergebnisse zeigten, fühlten sich die Probanden nach pulsatiler Vagusnervstimulation signifikant fröhlicher, optimistischer und schätzten ihr allgemeines Empfinden besser ein. Nur auf die Vigilanz scheint die pulsatile VNS keinen Einfluss zu nehmen. Gerade die pulsatile VNS zeigt vielversprechende Ergebnisse und sollte in künftigen Studien näher untersucht und der kontinuierlichen Stimulationsart vorgezogen werden. Natürlich sind noch intensivere Studien notwendig, trotzdem besteht aufgrund der Ergebnisse die Hoffnung, die transkutane VNS in Zukunft zur unterstützenden Therapie bei der Depressionsbehandlung einsetzen zu können.
Alkoholabhängigkeit ist weltweit ein prävalentes Problem und Alkohol-Craving stellt einen wichtigen Faktor für die Entstehung und Aufrechterhaltung der Abhängigkeit und für einen Rückfall dar. Craving kann mithilfe subjektiver Messmethoden, bildgebenden Verfahren und mithilfe der Cue-Reaktivität gemessen werden. Ein Paradigma hierfür ist die Messung der Alkohol-Cue-Reaktivität mithilfe des akustisch induzierten Startle Reflexes während der Präsentation alkoholrelevanter und anderer emotional erregender Bilder.
Bei alkoholabhängigen Patienten wurde eine erhöhte Aktivität des Dorsolateralen Präfrontalen Kortex (DLPFC) beobachtet, einem Hirnareal, das für exekutive Funktionen zuständig ist und dem eine große Rolle im Prozess des Cravings zugeschrieben wird. In der Literatur wurde gezeigt, dass eine veränderte Aktivität im DLPFC mit einem erhöhten Craving einhergeht. Zur Modulation der Aktivität des DLPFC kann die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS), eine Form der nichtinvasiven Neurostimulation, eingesetzt werden. Hierbei führt eine kathodale tDC Stimulation zu einer Verringerung der neuronalen Exzitabilität, während anodale Stimulation diese steigert. In unserer Studie sollte überprüft werden, ob durch die Modulation der Aktivität in Richtung einer Inaktivierung des DLPFC die Cue Reaktivität auf Alkoholreize im Startle Test verändert werden kann und das Craving hierdurch reduziert werden kann. Hierfür wurde eine kathodale Stimulation gewählt.
In einer doppelblinden randomisiert-kontrollierten Studie untersuchten wir den Effekt von tDCS an 30 alkoholabhängigen stationären Patienten, die sich direkt nach dem akuten Entzug befanden. Die Probanden wurden zwei Gruppen randomisiert zugeteilt, eine Gruppe mit links kathodaler Verum-Stimulation und eine Gruppe mit Sham-Stimulation. Während einer 20-minütigen tDCS-Stimulation über dem DLPFC wurden emotional positive, neutrale und negative Bilder sowie Alkohol-Bilder präsentiert und parallel der akustische Startle-Response gemessen.
In unserer Untersuchung konnte gezeigt werden, dass Alkohol-Bilder im Startle Test aversiv verarbeitet werden. Zudem konnte ein signifikanter Effekt der tDCS Intervention gezeigt werden. TDCS führte zu einer noch negativeren Modulation des Startle Responses. Auch für das subjektive Craving konnte ein mittlerer Effekt in Richtung einer Reduktion des Cravings durch tDCS gezeigt werden. Im subjektiven Bilder-Rating nach Arousal zeigte sich ein appetitiver Effekt von Alkoholreizen, jedoch kein Effekt durch die Intervention.
Zusammenfassend konnte diese Studie einen signifikanten Effekt durch transkranielle Stimulation mit tDCS auf die Cue-Reaktivität alkoholrelevanter Reize und das subjektive Craving zeigen und unterstreicht damit die Wirksamkeit der tDC Stimulation als neuromodulatorische Methode. Dies eröffnet neue Perspektiven für die zukünftige Modulation des Cravings durch eine Veränderung der neuronalen Exzitabilität. Trotzdem werden weitere Studien notwendig sein, die den Effekt der tDCS auf die Cue-Reaktivität und das Craving prüfen. Zudem wäre es wichtig, standardisierte Stimulations- und Messprotokolle zu entwickeln, um eine bessere Vergleichbarkeit der Studien zu ermöglichen. Das Ziel weiterer Untersuchungen könnte sein, die tDCS als mögliche Therapieoption zur Unterstützung der Therapie bei Alkoholabhängigkeit in den klinischen Einsatz zu etablieren. Hierzu werden multimodale klinische Therapiestudien nötig sein, die den praktischen Einsatz in der Klinik und zudem Langzeiteffekte prüfen.
Diese Studie möchte dazu beitragen, das Phänomen des Alkohol-Cravings und der Cue-Reaktivität besser zu verstehen, die tDCS als neue Herangehensweise zur Reduktion des Cravings zu überprüfen und langfristig die Therapie der Alkoholabhängigkeit zu verbessern.
N-MYC is a member of the human MYC proto-oncogene family, which comprises three transcription factors (C-, N- and L-MYC) that function in multiple biological processes. Deregulated expression of MYC proteins is linked to tumour initiation, maintenance and progression. For example, a large fraction of neuroblastoma displays high N-MYC levels due to an amplification of the N-MYC encoding gene. MYCN-amplified neuroblastoma depend on high N-MYC protein levels, which are maintained by Aurora-A kinase. Aurora-A interaction with N-MYC interferes with degradation of N-MYC via the E3 ubiquitin ligase SCFFBXW7. However, the underlying mechanism of Aurora-A-mediated stabilisation of N-MYC remains to be elucidated.
To identify novel N-MYC interacting proteins, which could be involved in N-MYC stabilisation by Aurora-A, a proteomic analysis of purified N-MYC protein complexes was conducted. Since two alanine mutations in MBI of N-MYC, T58A and S62A (N-MYC mut), disable Aurora-A-mediated stabilisation of N-MYC, N-MYC protein complexes from cells expressing either N-MYC wt or mut were analysed. Proteomic analysis revealed that N-MYC interacts with two deubiquitinating enzymes, USP7 and USP11, which catalyse the removal of ubiquitin chains from target proteins, preventing recognition by the proteasome and subsequent degradation. Although N-MYC interaction with USP7 and USP11 was confirmed in subsequent immunoprecipitation experiments, neither USP7, nor USP11 was shown to be involved in the regulation of N-MYC stability. Besides USP7/11, proteomic analyses identified numerous additional N-MYC interacting proteins that were not described to interact with MYC transcription factors previously. Interestingly, many of the identified N-MYC interaction partners displayed a preference for the interaction with N-MYC wt, suggesting a MBI-dependent interaction. Among these were several proteins, which are involved in three-dimensional organisation of chromatin domains and transcriptional elongation by POL II. Not only the interaction of N-MYC with proteins functioning in elongation, such as the DSIF component SPT5 and the PAF1C components CDC73 and CTR9, was validated in immunoprecipitation experiments, but also with the POL III transcription factor TFIIIC and topoisomerases TOP2A/B. ChIP-sequencing analysis of N-MYC and TFIIIC subunit 5 (TFIIIC5) revealed a large number of joint binding sites in POL II promoters and intergenic regions, which are characterised by the presence of a specific motif that is highly similar to the CTCF motif. Additionally, N-MYC was shown to interact with the ring-shaped cohesin complex that is known to bind to CTCF motifs and to assist the insulator protein CTCF. Importantly, individual ChIP experiments demonstrated that N-MYC, TFIIIC5 and cohesin subunit RAD21 occupy joint binding sites comprising a CTCF motif.
Collectively, the results indicate that N-MYC functions in two biological processes that have not been linked to MYC biology previously. Furthermore, the identification of joint binding sites of N-MYC, TFIIIC and cohesin and the confirmation of their interaction with each other suggests a novel function of MYC transcription factors in three-dimensional organisation of chromatin.
Die BiDi-Studie untersuchte die Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) und diabetischen Vorstufen (Prädiabetes) bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung. Hierzu wurde ein oraler Glukosetoleranztest (oGTT) durchgeführt. Basierend auf Vorstudien, gingen wir von einer bis zu 3-fach erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung aus.
Die bipolaren Patienten (n = 85) wurden aus den Ambulanzen der Universitätskrankenhäuser in Würzburg und Dresden rekrutiert. Die Probanden waren affektiv euthym und seit mindestens 2 Monaten mit unveränderter Medikation (bezüglich Wirkstoff und Dosierung) eingestellt.
Die Prävalenz des T2D lag bei 7 % (n = 6). Die Kriterien für Prädiabetes erfüllten 33 % (n = 28) der Probanden. Im Vergleich mit einer im Verhältnis 1:10 alters-, geschlechts- und BMI-adjustierten Kontrollgruppe (SHIP-Trend) ergab sich kein Hinweis auf ein erhöhtes T2D-Risiko bei bipolaren Patienten. Die Prävalenz diabetischer Vorstufen lag in der BiDi-Gruppe sogar signifikant niedriger als in der SHIP-Trend-Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse stehen im Widerspruch zur Hypothese einer erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung, die auf epidemiologischen Studien ohne BMI-Adjustierung der Kontrollgruppen basierte. Demnach scheint der übergewichtige BMI bei bipolaren Patienten der wesentliche Faktor zu sein, der die erhöhte T2D-Prävalenz bedingt. In der BiDi-Studie konnte der übergewichtige BMI (29,15 kg/m²) am ehesten durch eine Vielzahl gleichzeitig verordneter und mit dem Risiko einer Gewichtszunahme einhergehender Psychopharmaka erklärt werden. T2D/Prädiabetes war innerhalb des bipolaren Kollektivs signifikant mit höherem Alter, höherem BMI, größerem Bauchumfang und höherem Summenscore im FINDRISK-Fragebogen assoziiert.
In der vorliegenden Studie sollten Phasic und Sustained Fear Zustände hervorgerufen und durch Messung des Akustischen Startle Reflexes erfasst werden. Dazu wurde ein Instructed Fear Paradigma eingesetzt, bei dem 37 gesunde Probanden durch visuelle Darstellung über die Möglichkeit eines aversiven Stimulus (weiblicher Schrei) in der sogenannten Schreckbedingung informiert wurden. Zum Vergleich wurde eine neutrale, sichere Versuchsbedingung geschaltet. Beide Bedingungen wurden über drei verschiedene Längen (kurz, mittel, lang) in mehreren Wiederholungen präsentiert. Bei zunehmender Dauer einer Versuchsphase sollte durch zunehmende Unvorhersehbarkeit die Sustained Fear Reaktion gesteigert werden. Außerdem war beabsichtigt, antizipatorische Angst (Erwartungsangst) durch die Vorschaltung einer kurzen, ereignislosen Antizipationsphase vor jede Versuchsphase auszulösen.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Schreckbedingungen zu erhöhten Startle Reaktionen führten, welche sich als sichere Zeichen einer Angstreaktion deuten lassen. In der kurzen Dauer der Versuchsbedingung (4-8 s) lässt sich aufgrund des unmittelbar einsetzenden Schreckreizes eine Phasic Fear Reaktion detektieren. Für die mittlere Dauer (10-18 s) kommt eine Sustained Fear Reaktion in Betracht, da der Hinweis auf die Gefahr in keinem engen zeitlichen Zusammenhang mit dem Schreckreiz steht und weniger vorhersehbar ist. In der langen Dauer (30-50 s) zeigte sich invers zu unserer Annahme, eine starke Abnahme der Startle Amplituden. Dieses Phänomen ist mit dem Eingreifen kognitiver emotionsregulatorischer Mechanismen erklärbar. Die postexperimentelle Befragung der Teilnehmer weist darauf hin, dass es zu einer Umdeutung der angstauslösenden Situation in eine zunehmend langweilige Situation kam. Somit könnte diese Neuinterpretation zur Verringerung der Startle Amplituden geführt haben.
Die Antizipationsphase ergab einen antizipatorischen Effekt, obwohl die Versuchsteilnehmer nicht über diese vorgeschaltete Phase informiert waren. Allerdings ließ sich keine unterschiedliche Auswirkung durch die Aussicht auf verschieden lange, d.h. unterschiedlich vorhersehbare Versuchsbedingungen feststellen. Daher ist nicht mit Sicherheit davon auszugehen, ob tatsächlich antizipatorische Angst ausgelöst wurde, oder ob es sich aufgrund der kurzen Zeit nicht eher um eine Phasic Fear Reaktion handeln könnte. Des Weiteren bleibt zu hinterfragen, inwiefern die nicht gekennzeichnete Antizipationsphase zu einer Verschiebung des Zeitrasters der Versuchsdauern geführt haben könnten. Dies lässt sich im Nachhinein nicht eindeutig klären. Daher ist die vermutete Phasic Fear Reaktion in der kurzen Länge kritisch zu betrachten, und eventuell als beginnende Sustained Fear zu interpretieren.
Die Bewertung der Bedingungen ist mit den Startle Daten dahingehend konsistent, dass die Schreckbedingung als aufregender eingestuft wird. Es ergab sich kein Unterschied in der Bewertung der verschiedenen Versuchsdauern innerhalb der Schreckbedingung. Damit konnte kein Effekt der größeren Unvorhersehbarkeit auf die subjektive Einschätzung festgestellt werden. Auch die emotionsregulatorischen Prozesse spiegeln sich nicht in der Bewertung wider.
Abschließend lässt sich sagen, dass verschiedene Entitäten der Angst, wie phasische, anhaltende und antizipatorische Angst, hervorgerufen werden konnten, welche sich über die Zeit verändern. Dauert die Angst länger an, wird sie schließlich durch Eingreifen corticaler Regulationsmechanismen unterdrückt. Weitere Untersuchungen, z.B. mit fMRT, könnten dieses Phänomen genauer entschlüsseln.
Das Multiple Myelom ist eine komplexe Erkrankung, dessen Tumorbiologie noch immer nicht in Gänze verstanden ist. Mit dem Heavy Light Chain Assay (Hevylite®) war es erstmals möglich, mit spezifischen Antikörpern nicht nur zwischen den Klassen intakter Immunglobuline, sondern auch zwischen kappa- und lambda-Isotyp zu differenzieren.
Dies ist in der Behandlung von Patient*innen mit Multiplem Myelom sehr nützlich, um das vom Tumor produzierte klonale Immunglobulin von den funktionalen Immunglobulinen getrennt zu quantifizieren. Dadurch sollen die Tumorlast und die einhergehende Immunsuppression genauer erfasst werden.
Den zusätzlichen Nutzen für Diagnostik und Therapiemonitoring des Multiplen Myeloms untersuchen wir in dieser Arbeit anhand von Daten einer multizentrischen, randomisierten Phase 3- Medikamentenstudie (DSMM XIV) mit dem Vorteil, hierdurch eine große und weitgehend einheitlich behandelte Kohorte und Zugang zu modernen Messmethoden zu haben.
Wir bestätigen, dass das Heavy Light Chain Assays insbesondere zur Erkennung von IgA-Myelomen eine hohe Sensitivität bei negativer Serumproteinelektrophorese hat. Weiterhin zeigen wir, dass je nach Zeitpunkt in der Therapie das Heavy Light Chain Assay ein höheres Risiko für einen Progress vorhersagt als bisher verwendete Methoden. Signifikante Unterschiede im progressionsfreien Überleben finden wir nicht nur je nach Höhe der kappa/lambda Heavy Light Chain-Ratio des involvierten Immunglobulins, sondern auch bei Suppression der nicht involvierten Heavy Light Chain. Zudem beschreiben wir eine hohe Korrelation zwischen hoch abnormaler kappa/lambda Heavy Light Chain-Ratio des involvierten Immunglobulins und positivem Minimal Residual Disease Status in der Durchflusszytometrie.
Wir empfehlen daher anhand unserer Ergebnisse, dass das Heavy Light Chain Assay einen Platz in der diagnostischen Routine erhält und als prognostischer Faktor zusätzlich in die Response-Kriterien integriert wird.