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Vaskuläre Komplikationen wie Atherosklerose sind bei Diabetikern weit verbreitet. Eine erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies trägt zu einer Dysfunktion des Endothels bei Diabetes und hohen Glukosespiegeln bei. Glutathion (GSH) ist das häufigste zelluläre Thiol und stellt ein bedeutendens Antioxidans des menschlichen Organismus dar. Das Multidrug Resistance Protein 1 (MRP 1) ist im Endothel der Haupttransporter von oxidiertem GSH. Blockiert man MRP 1, so wird unter oxidativem Stress der intrazelluläre GSH-Spiegel erhalten.
In dieser Arbeit wird der Einfluss von MRP 1 auf die endotheliale Funktion und Produktion reaktiver Sauerstoffspezies bei Diabetes und erhöhten Glukosespiegeln anhand von MRP 1-/- -Mäusen und Wildtyp-FVB-Tieren untersucht.
Acht Wochen nach Injektion von STZ wurde die endothelabhängige Vasorelaxation an den isolierten thorakalen Aorten bestimmt. Diabetische Wildtyp-Tiere wiesen eine signifikant verminderte endothelabhängige Vasorelaxation auf. In MRP 1-/- -Tieren hingegen kam es zu keiner Beeinträchtigung der Endothelfunktion. Die endothelunabhängige Vasorelaxation war nicht signifikant unterschiedlich. STZ-induzierter Diabetes führte zu einer signifikant erhöhten Produktion von Superoxidanionen sowie Wasserstoffperoxid in Wildtyp-Tieren. Diabetische MRP 1-/- -Mäuse hingegen zeigten keinen Anstieg der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies. Erhöhte Glukosekonzentrationen führten in vitro in humanen aortalen Endothelzellen ebenso zur erhöhten Superoxidanion-Produktion. In Zellen, in denen MRP 1 mittels siRNA herunterreguliert war, zeigte sich keine Erhöhung von Superoxidanionen. In Wildtyp-Mäusen führte Diabetes zu einer Verminderung des vaskulären GSH-Spiegels, wohingegen bei MRP 1-/- -Tieren keine Veränderung auftrat.
Diese Daten weisen auf die wichtige Rolle von MRP 1 bei der unter hohen Glukosekonzentrationen auftretenden endothelialen Dysfunktion hin. MRP 1 stellt somit einen neuen Ansatzpunkt in der Behandlung der durch Diabetes ausgelösten vaskulären Dysfunktion dar.