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Recent studies as well as theoretical models of error processing assign fundamental importance to the brain's dopaminergic system. Research about how the electrophysiological correlates of error processing—the error-related negativity (ERN) and the error positivity (Pe)—are influenced by variations of common dopaminergic genes, however, is still relatively scarce. In the present study, we therefore investigated whether polymorphisms in the DAT1 gene and in the DRD4 gene, respectively, lead to interindividual differences in these error processing correlates. One hundred sixty participants completed a version of the Eriksen Flanker Task while a 26-channel EEG was recorded. The task was slightly modified in order to increase error rates. During data analysis, participants were split into two groups depending on their DAT1 and their DRD4 genotypes, respectively. ERN and Pe amplitudes after correct responses and after errors as well as difference amplitudes between errors and correct responses were analyzed. We found a differential effect of DAT1 genotype on the Pe difference amplitude but not on the ERN difference amplitude, while the reverse was true for DRD4 genotype. These findings are in line with predictions from theoretical models of dopaminergic transmission in the brain. They furthermore tie results from clinical investigations of disorders impacting on the dopamine system to genetic variations known to be at-risk genotypes.
Persönlichkeit im Allgemeinen wird, neben Umwelteinflüssen, durch genetische Komponenten beeinflusst. Bisher konnten jedoch nur wenige funktionelle Genvarianten mit Verhaltenszügen assoziiert werden. Aggressives Verhalten als spezifisches Verhaltensmuster wird durch eine Reihe von Genvariationen beeinflusst, die in serotonerge, dopaminerge und nitrinerge Regelkreise eingreifen. Neben der genetischen Komponente prädisponieren aber hier ganz erheblich auch äußere Faktoren in der Umwelt, wie z.B. das soziale Umfeld, in dem Kinder und Jugendliche aufwachsen, für die Entwicklung von gewalttätigem Verhalten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen möglichen Einfluss von vier verschiedenen funktionellen Gen-Polymorphismen (MAOA-uVNTR, DAT-uVNTR, NOS1 Ex1f-uVNTR und NOS1 Ex1c-SNP) auf Gewalttätigkeit bzw. Aggressivität zu untersuchen. Außerdem wurden Gen x Umweltinteraktionen im Bezug auf ungünstige soziale Bedingungen in der Kindheit untersucht. Eine aus 184 Männern bestehende Stichprobe von Straffälligen wurde in eine Gruppe von gewalttätigen und eine Gruppe von nicht-gewalttätigen Straftätern unterteilt. Durch die logistische Regressionsanalyse konnte ermittelt werden, dass der MAO-A Genotyp, wie auch ungünstige soziale Bedingungen in der Kindheit, unabhängig voneinander für gewalttätiges Verhalten prädispositionieren. 45% der Gewalttätigen, aber nur 30% der nicht-gewalttätigen Studienteilnehmer sind Träger des niedrig-aktiven kurzen MAO-A Allels. Die neuronale Isoform der Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS-I) wurde, ebenso wie MAO-A, in Tierversuchen mit aggressiven Verhaltensweisen assoziiert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es auch einen Zusammenhang zwischen einem funktionellen Promotorpolymorphismus von NOS1 und menschlicher Aggressivität gibt. Im Gegensatz zu MAOA und NOS1 beeinflusst ein funktioneller Polymorphismus im DAT1-Gen Gewalttätigkeit nicht. Diese Ergebnisse legen komplexe Interaktionen zwischen genetischer Variation und Umweltfaktoren nahe und zeigen gleichzeitig, dass aggressives Verhalten nicht durch einfache Vererbungsmodi zu erklären ist.
Catecholaminergic Innervation of Periventricular Neurogenic Regions of the Developing Mouse Brain
(2020)
The major catecholamines—dopamine (DA) and norepinephrine (NE)—are not only involved in synaptic communication but also act as important trophic factors and might ultimately be involved in mammalian brain development. The catecholaminergic innervation of neurogenic regions of the developing brain and its putative relationship to neurogenesis is thus of pivotal interest. We here determined DA and NE innervation around the ventricular/subventricular zone (VZ/SVZ) bordering the whole ventricular system of the developing mouse brain from embryonic day 14.5 (E14.5), E16.5, and E19.5 until postnatal day zero (P0) by histological evaluation and HPLC with electrochemical detection. We correlated these data with the proliferation capacity of the respective regions by quantification of MCM\(^{2+}\) cells. During development, VZ/SVZ catecholamine levels dramatically increased between E16.5 and P0 with DA levels increasing in forebrain VZ/SVZ bordering the lateral ventricles and NE levels raising in midbrain/hindbrain VZ/SVZ bordering the third ventricle, the aqueduct, and the fourth ventricle. Conversely, proliferating MCM\(^{2+}\) cell counts dropped between E16.5 and E19.5 with a special focus on all VZ/SVZs outside the lateral ventricles. We detected an inverse strong negative correlation of the proliferation capacity in the periventricular neurogenic regions (log-transformed MCM\(^{2+}\) cell counts) with their NE levels (r = −0.932; p < 0.001), but not their DA levels (r = 0.440; p = 0.051) suggesting putative inhibitory effects of NE on cell proliferation within the periventricular regions during mouse brain development. Our data provide the first framework for further demandable studies on the functional importance of catecholamines, particularly NE, in regulating neural stem/progenitor cell proliferation and differentiation during mammalian brain development.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Dopamin, Serotonin und GABA auf das Schlafverhalten von Drosophila melanogaster genauer untersucht. Mit Hilfe von Mutanten in Wiederaufnahmetransportern für Dopamin und Serotonin konnte gezeigt werden, dass Dopamin und Serotonin entgegengesetzte Wirkungen auf die Schlafmenge der Fliegen haben. Dopamin hat eine schlafhemmende, Serotonin eine schlaffördernde Wirkung. Die Nutzung eines neuronal dopamindefizienten Fliegenstammes erweitert diese Erkenntnisse. Die Nutzung von RNAi zur Hinunterregulierung der Rezeptoren für Dopamin brachte keine weiteren Erkenntnisse, da sie zu keinem messbaren Effekt führen. Jedoch ergab eine parallel dazu durchgeführte Hinunterregulierung des GABABR2 Rezeptors, dass dieser maßgeblich für die Aufrechterhaltung des Schlafes in der zweiten Hälfte der Nacht verantwortlich ist. Es konnte gezeigt werden, dass für diese Aufgabe vor allem ihre Expression in den l-LNv Neuronen relevant ist. Dabei ist für die GABABR2 Rezeptoren kein Effekt, für Dopamin und Serotonin nur in geringen Ausmaß ein Effekt auf die Innere Uhr in Form von gering veränderter Periode zu beobachten.
Durch eine Kombination der Transportermutanten für Dopamin und Serotonin mit dem intakten, als auch mutierten WHITE Transporter zeigte sich eine interessante Interaktion dieser drei Transporter bei der Regulation der Gesamtschlafmenge, wobei die white Mutation zu einer Reduzierung der Gesamtschlafmenge führt. UPLC Messungen der Stämme ergaben, dass der Effekt von white vermutlich auf dessen Einfluss auf den beta-Alanyldopamingehalt der Fliegen basiert. beta-Alanyldopamin wird bei dem Transport von Dopamin über die Gliazellen durch das Enzym EBONY gebildet, dessen Mutation in der Kombination mit intaktem WHITE und mutiertem Dopamintransporter zu einer drastischen Reduktion des Schlafes während der Nacht führt. Im Rahmen der Untersuchung konnte zudem gezeigt werden, dass entgegen des bisherigen Wissens aus Zellkulturstudien in Drosophila melanogaster kein beta-Alanylserotonin gebildet wird. Möglicherweise wird nur Dopamin, nicht jedoch Serotonin über die Gliazellen recycelt. Dies ist ein interessanter Unterschied, der sowohl eine zeitliche, als auch lokale Feinregulation der Gegenspieler Dopamin und Serotonin ermöglicht.
Die Untersuchung der Dimerpartner BROWN und SCARLET zeigte, dass lediglich BROWN zu einer Reduktion des Schlafes führt. Ein Effekt, der auch in einer Fliegenlinie mit spontaner white Mutation beobachtet werden konnte. Die genaue Funktion dieses Heterodimertransporters und seine neuronale Lokalisation wurden im Rahmen dieser Arbeit noch nicht geklärt. Dennoch liegt eine Funktion als Dopamin- oder beta-Alanyldopamintransporter in Gliazellen auf Grund der ermittelten Ergebnisse nahe.
Zusätzlich konnte zum ersten Mal in Drosophila melanogaster eine Funktion der Amintransporter bei der Anpassung der Inneren Uhr an extreme kurze bzw. lange Photoperioden gezeigt werden.
Eine anatomische Lokalisierung des WHITE Transporters im Gehirn von Drosophila melanogaster, die weitere Charakterisierung der Rolle des WHITE/BROWN Dimers und die Zuordnung bestimmter dopaminerger und serotonerger Neurone bei der Modulation der Aktivitätsmaxima stellen spannende Fragen für zukünftige Arbeiten dar.
Der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Val158Met Polymorphismus (rs4680) ist am Abbau von Dopamin und Noradrenalin im menschlichen Gehirn beteiligt. In bisherigen Studien konnte gezeigt werden, dass das Met-Allel mit einer erhöhten Reaktivität auf negative Stimuli assoziiert ist. Auf Basis der Tonischen/ Phasischen Dopaminhypothese wird postuliert, dass diese erhöhte Reaktivität auf negative Reize durch defizitäre Disengagementprozesse verursacht sein könnte. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, diese theoretische Annahme mithilfe von Blickbewegungsmessungen zu überprüfen und zu untersuchen, ob die erhöhte Reaktivität sich auch in verlängerten Disengagementlatenzen von negativen Reizen widerspiegelt. Es wurden dafür drei Studien durchgeführt, in denen eine adaptierte Version der emotionalen Antisakkadenaufgabe in Verbindung mit einer Blickbewegungsmessung eingesetzt wurde. In der zweiten Studie wurde zusätzlich eine EEG-Messung durchgeführt. Außerdem wurde in der dritten Studie die Aufmerksamkeitslokation manipuliert. In der ersten und zweiten Studie zeigte sich nicht wie erwartet ein linearer Effekt in Relation zum COMT Val158Met Polymorphismus, sondern ein Heterosiseffekt. Dieser Effekt zeigte sich nur in der einfacheren Prosakkadenbedingung. In der ersten Studie wurde der Heterosiseffekt bei negativen Reizen gefunden, wohingegen in der zweiten Studie der Heterosiseffekt nur in einer EEG- Komponente, der Early Posterior Negativity (EPN), aber sowohl bei positiven als auch negativen Reizen gefunden wurde. In der dritten Studie zeigte sich kein Genotypeffekt. Es wird vermutet, dass der COMT Effekt in der emotionalen Verarbeitung aufgabenspezifisch sein könnte und daher, neben linearen Zusammenhängen, unter bestimmten Umständen auch ein Heterosiseffekt auftreten kann. Die Ergebnisse sollten nicht auf eine männliche Stichprobe generalisiert werden, da in allen Studien lediglich weibliche Versuchspersonen teilnahmen.
Millions of people regularly play so-called massively multiplayer online role playing games (MMORPGs). Recently, it has been argued that MMORPG overuse is becoming a significant health problem worldwide. Symptoms such as tolerance, withdrawal, and craving have been described. Based on behavioral, resting state, and task-related neuroimaging data, we test whether frequent players of the MMORPG "World of VVarcraft" (WoW) similar to drug addicts and individuals with an increased risk for addictions show a generally deficient reward system. In frequent players of the MMORPG "World of VVarcraft" (WoW-players) and in a control group of non-gamers we assessed (1) trait sensitivity to reward (SR), (2) BOLD responses during monetary reward processing in the ventral striatum, and (3) ventral-striatal resting-state dynamics. We found a decreased neural activation in the ventral striatum during the anticipation of both small and large monetary rewards. Additionally, we show generally altered neurodynamics in this region independent of any specific task for WoW players (resting state). On the behavioral level, we found differences in trait SR, suggesting that the reward processing deficiencies found in this study are not a consequence of gaming, but predisposed to it. These findings empirically support a direct link between frequent online gaming and the broad field of behavioral and drug addiction research, thus opening new avenues for clinical interventions in addicted gamers and potentially improving the assessment of addiction-risk in the vast population of frequent gamers.
The present cumulative dissertation comprises three neuroimaging studies using different techniques, functional tasks and experimental variables of diverse nature to investigate human prefrontal cortex (PFC) (dys)function as well as methodological aspects of functional near-infrared spectroscopy (fNIRS). (1) Both dopamine (DA) availability (“inverted U-model”) and excitatory versus inhibitory DA receptor stimulation (“dual-state theory”) have been linked to PFC processing and cognitive control function. Electroencephalography (EEG) was recorded during a Go/NoGo response inhibition task in 114 healthy controls and 181 adult patients with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). As a neural measure of prefrontal cognitive response control the anteriorization of the P300 centroid in NoGo- relative to Go-trials (NoGo anteriorization, NGA) was investigated for the impact of genetic polymorphisms modulating catechol-O-methyltransferase efficiency (COMT, Val158Met) in degrading prefrontal DA and inhibitory DA receptor D4 sensitivity (DRD4, 48bp VNTR). Single genes and ADHD diagnosis showed no significant impact on the NGA or behavioral measures. However, a significant COMT×DRD4 interaction was revealed as subjects with relatively increased D4-receptor function (DRD4: no 7R-alleles) displayed an “inverted U”-relationship between the NGA and increasing COMT-dependent DA levels, whereas subjects with decreased D4-sensitivity (7R) showed a U-relationship. This interaction was supported by 7R-allele dose-effects and also reflected by an impact on task behavior, i.e. intraindividual reaction time variability. Combining previous theories of PFC DA function, neural stability at intermediate DA levels may be accompanied by the risk of overly decreased neural flexibility if inhibitory DA receptor function is additionally decreased. The findings of COMT×DRD4 epistasis might help to disentangle the genetic basis of dopaminergic mechanisms underlying prefrontal (dys)function. (2) While progressive neurocognitive impairments are associated with aging and Alzheimer's disease (AD), cortical reorganization might delay difficulties in effortful word retrieval, which is one of the earliest cognitive signs of AD. Therefore, cortical hemodynamic responses were measured with fNIRS during phonological and semantic verbal fluency, and investigated in 325 non-demented, healthy subjects (age: 51-82 years). The predictive value of age, sex, verbal fluency performance and years of education for the cortical hemodynamics was assessed using multiple regression analyses. Age predicted bilaterally reduced inferior frontal junction (IFJ) and increased middle frontal and supramarginal gyri activity in both task conditions. Years of education as well as sex (IFJ activation in females > males) partly predicted opposite effects on activation compared to age, while task performance was not a significant predictor. All predictors showed small effect sizes (-.24 < β < .22). Middle frontal and supramarginal gyri activity may compensate for an aging-related decrease in IFJ recruitment during verbal fluency. The findings of aging-related (compensatory) cortical reorganization of verbal fluency processing might, in combination with other (risk) factors and using longitudinal observations, help to identify neurodegenerative processes of Alzheimer's disease, while individuals are still cognitively healthy. (3) Individual anatomical or systemic physiological sources of variance may hamper the interpretation of fNIRS signals as neural correlates of cortical functions and their association with individual personality traits. Using simultaneous fNIRS and functional magnetic resonance imaging (fMRI) of hemodynamic responses elicited by an intertemporal choice task in 20 healthy subjects, variability in crossmodal correlations and divergence in associations of the activation with trait "sensitivity to reward" (SR) was investigated. Moreover, an impact of interindividual anatomy and scalp fMRI signal fluctuations on fNIRS signals and activation-trait associations was studied. Both methods consistently detected activation within right inferior/middle frontal gyrus, while fNIRS-fMRI correlations showed wide variability between subjects. Up to 41% of fNIRS channel activation variance was explained by gray matter volume (simulated to be) traversed by near-infrared light, and up to 20% by scalp-cortex distance. Extracranial fMRI and fNIRS time series showed significant temporal correlations at the temple. Trait SR was negatively correlated with fMRI but not fNIRS activation elicited by immediate rewards of choice within right inferior/middle frontal gyrus. Higher trait SR increased the correlation between extracranial fMRI signal fluctuations and fNIRS signals, suggesting that task-evoked systemic arousal-effects might be trait-dependent. Task-related fNIRS signals might be impacted by regionally and individually weighted sources of anatomical and systemic physiological error variance. Traitactivation correlations might be affected or biased by systemic physiological arousal-effects, which should be accounted for in future fNIRS studies of interindividual differences.
Dysfunction of dopaminergic neurotransmission has been implicated in HIV infection. We showed previously increased dopamine (DA) levels in CSF of therapy-naïve HIV patients and an inverse correlation between CSF DA and CD4 counts in the periphery, suggesting adverse effects of high levels of DA on HIV infection. In the current study including a total of 167 HIV-positive and negative donors from Germany and South Africa (SA), we investigated the mechanistic background for the increase of CSF DA in HIV individuals. Interestingly, we found that the DAT 10/10-repeat allele is present more frequently within HIV individuals than in uninfected subjects. Logistic regression analysis adjusted for gender and ethnicity showed an odds ratio for HIV infection in DAT 10/10 allele carriers of 3.93 (95 % CI 1.72–8.96; p = 0.001, Fishers exact test). 42.6 % HIV-infected patients harbored the DAT 10/10 allele compared to only 10.5 % uninfected DAT 10/10 carriers in SA (odds ratio 6.31), whereas 68.1 versus 40.9 %, respectively, in Germany (odds ratio 3.08). Subjects homozygous for the 10-repeat allele had higher amounts of CSF DA and reduced DAT mRNA expression but similar disease severity compared with those carrying other DAT genotypes. These intriguing and novel findings show the mutual interaction between DA and HIV, suggesting caution in the interpretation of CNS DA alterations in HIV infection solely as a secondary phenomenon to the virus and open the door for larger studies investigating consequences of the DAT functional polymorphism on HIV epidemiology and progression of disease.
Isolated generalized dystonia is a central motor network disorder characterized by twisted movements or postures. The most frequent genetic cause is a GAG deletion in the Tor1a (DYT1) gene encoding torsinA with a reduced penetrance of 30-40 % suggesting additional genetic or environmental modifiers. Development of dystonia-like movements after a standardized peripheral nerve crush lesion in wild type (wt) and Tor1a+/- mice, that express 50 % torsinA only, was assessed by scoring of hindlimb movements during tail suspension, by rotarod testing and by computer-assisted gait analysis. Western blot analysis was performed for dopamine transporter (DAT), D1 and D2 receptors from striatal and quantitative RT-PCR analysis for DAT from midbrain dissections. Autoradiography was used to assess the functional DAT binding in striatum. Striatal dopamine and its metabolites were analyzed by high performance liquid chromatography. After nerve crush injury, we found abnormal posturing in the lesioned hindlimb of both mutant and wt mice indicating the profound influence of the nerve lesion (15x vs. 12x relative to control) resembling human peripheral pseudodystonia. In mutant mice the phenotypic abnormalities were increased by about 40 % (p < 0.05). This was accompanied by complex alterations of striatal dopamine homeostasis. Pharmacological blockade of dopamine synthesis reduced severity of dystonia-like movements, whereas treatment with L-Dopa aggravated these but only in mutant mice suggesting a DYT1 related central component relevant to the development of abnormal involuntary movements. Our findings suggest that upon peripheral nerve injury reduced torsinA concentration and environmental stressors may act in concert in causing the central motor network dysfunction of DYT1 dystonia.
We analyzed rest tremor, one of the etiologically most elusive hallmarks of Parkinson disease(PD), in 12 consecutive PD patients during a specific task activating the locus coeruleus (LC) to investigate a putative role of noradrenaline (NA) in tremor generation and suppression. Clinical diagnosis was confirmed in all subjects by reduced dopamine reuptake transporter (DAT) binding values investigated by single photon computed tomography imaging (SPECT) with [\(^{123}\)I] N-\(\omega\)-fluoropropyl-2 \(\beta\)-carbomethoxy-3 \(\beta\)-(4-iodophenyl) tropane (FP-CIT). The intensity of tremor (i.e., the power of Electromyography [EMG] signals), but not its frequency, significantly increased during the task. In six subjects, tremor appeared selectively during the task. In a second part of the study, we retrospectively reviewed SPECT with FP-CIT data and confirmed the lack of correlation between dopaminergic loss and tremor by comparing DAT binding values of 82 PD subjects with bilateral tremor (n = 27), unilateral tremor (n = 22), and no tremor (n = 33). This study suggests a role of the LC in Parkinson tremor.