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Die Auswirkungen der X-Inaktivierung auf den klinischen Phänotyp bei Patientinnen mit Morbus Fabry
(2023)
M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte Stoffwechselerkrankung. Die Mutation im α-Galactosidase A Gen führt zur reduzierten Aktivität des Enzyms und zur Akkumulation der Stoffwechselprodukte im gesamten Körper. Von der daraus resultierenden Multiorganerkrankung sind sowohl Männer, als auch Frauen betroffen. Als Grund hierfür steht eine verschobene X-Inaktivierung zur Diskussion.
In der vorliegenden Arbeit wurden 104 Frauen rekrutiert und die X-Inaktivierungsmuster in Mundschleimhautepithel, Blut und Hautfibroblasten untersucht. Es wurden umfangreiche klinische und laborchemische Untersuchungen durchgeführt, sodass von jeder Patientin ein klinischer Phänotyp vorlag, der mit Hilfe eines numerischen Scores klassifiziert wurde.
Es zeigte sich, dass Blut ein leicht zu asservierendes Biomaterial mit einer hohen Prävalenz an verschobenen X-Inaktivierungsmustern darstellt. Eine signifikante Korrelation mit dem klinischen Phänotyp konnte in keinem der drei untersuchten Gewebe nachgewiesen werden.
Die lysosomale Speichererkrankung Morbus Fabry wird X-chromosomal rezessiv vererbt und führt durch eine Mutation des α-Galactosidase A-Gens zu einer fehlerhaften Kodierung des α-Galactosidase A Enzyms. Die folgliche Akkumulation von Glykosphingolipiden, vorwiegend Gb-3 und Lyso-Gb-3 in den Lysosomen der Zellen verschiedener Organe sorgen dort für irreversible Schädigungen. Klinisch werden von klassisch betroffenen Männern, bis zu nicht klassisch und teilweise völlig asymptomatischen Frauen, eine Vielzahl an unterschiedlichen Phänotypen detektiert. Insbesondere die Zellen des Herzens, der Niere, des Gefäßsystems, des Nervensystems und auch der Cornea sind betroffen. Deshalb stellen die Krankheitsbilder der Herzinsuffizienz, fortschreitendes Nierenversagen und cerebrovaskuläre Ereignisse keine Seltenheit dar. Neben der im Jahr 2001 zugelassenen Enzymersatztherapie, besteht seit 2016 die Möglichkeit einer Chaperontherapie mit Migalastat für bestimmte Genotypen. Aktuell sind für die ERT die Produkte Agalsidase alfa (Replagal) mit einer Dosis von 0,2 mg/kg KG und Agalsidase beta (Fabrazyme) mit einer Dosis von 1,0 mg/kg KG beziehungsweise 0,3 mg/kg KG verfügbar. Der perfekte Therapiebeginn und die optimale Dosis sind Gegenstand aktueller Forschung. Nachdem von 2009 bis 2012 ein Agalsidase beta Lieferengpass bestand, mussten viele Patienten unter Agalsidase beta Therapie auf Agalsidase alfa umgestellt werden. Bisherige Studien deuteten bei einem Wechsel zu Agalsidase alfa auf eine Abnahme der eGFR und eine Zunahme Fabry bezogener Schmerzen hin. Außerdem wurde bei einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta ein Sinken der Plasma Lyso-Gb-3 Spiegel beobachtet. Da jedoch die Langzeiteffekte dieser Therapieumstellung noch unbeleuchtet waren, war es nun an der Zeit, mit dieser Arbeit Langzeitfolgen klinischer Stabilität und Sicherheit bei Patienten unter Dosisumstellung von Agalsidase alfa zu Agalsidase beta („switch“) und solchen mit folgendem Zurückwechseln auf Agalsidase beta („re-switch“) zu untersuchen. Von den 89 Studienteilnehmern aus drei verschiedenen Fabry Zentren in Deutschland zu Beginn konnten 78 Patienten am Ende des > 80 monatigen Bobachtungszeitraumes mit einer Baseline und zwei Follow-up Untersuchungen analysiert werden. Die Zuteilung zu den drei Gruppen „re-switch“, „switch“ und „regular Agalsidase beta“ erfolgte je nach individuellem Therapieplan. Der Fokus der Studie lag auf den Langzeitdaten der Nierenfunktion, klinischen Symptomen und Ereignissen und der Plasma Lyso-Gb-3 Entwicklung. Patienten der „re-switch“ Gruppe starteten zur Baseline mit den schlechtesten eGFR Werten. Während die eGFR der Teilnehmer mit regulärer Dosis stabil schien, verzeichnete sich in den „switch“ und „re-switch“ Gruppen eine signifikante Abnahme. Der eGFR-Rückgang war dabei bei den „switch“ Patienten am stärksten. Im Geschlechtervergleich zeigten die Männer aller drei Gruppen jährlich signifikante eGFR Einbußen zum zweiten Follow-up. Unterschiede in ernsthaften klinischen Ereignissen der Gruppen wurden nicht beobachtet. Gastrointestinale Beschwerden und Fabry bezogene Schmerzen verschlimmerten sich in der „re-switch“ Gruppe nach Wechsel zu Agalsidase alfa und konnten durch Zurückwechseln zu Agalsidase beta wieder gebessert werden. Nachdem die Lyso-Gb-3 Spiegel der „switch“ Gruppe konstant am höchsten waren, konnten diese bei den „re-switch“ Patienten nach einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta signifikant gesenkt werden. Korrespondierend mit den vorherigen Studien konnte bestätigt werden, dass ein Wechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa im Allgemeinen sicher ist. Da aus den Daten nicht geschlussfolgert werden kann, dass Agalsidase beta das bessere Medikament ist, sollte die Wahl des Enzympräparates nach wie vor auf individueller Basis erfolgen. Dennoch suggerieren die Daten eine bessere biochemische Antwort unter höheren Enzymdosen, nach einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta. Eine repräsentative Optimierung der Nierenfunktion vor allem bei den Männern gelang nicht. Die Symptomverbesserung war am ehesten auf einen dosisabhängigen Enzymeffekt für die Beseitigung von Gb-3 Einschlüssen zurückzuführen. Obwohl auch für die Reinigung von Gb-3 Einschlüssen der Niere eine solche Wirkung nachgewiesen wurde, deutet der signifikante Verlust der Nierenfunktion der Männer auf einen bereits gestarteten inflammatorischen Prozess hin, welcher auch durch höhere Dosen unbeeinflusst blieb. Eine Lösung könnte eine frühere, noch vor dem Beginn der Inflammation startende ERT-Initiierung sein. Diese Überlegung und mögliche anti-inflammatorische Therapiestrategien sollten mit zukünftigen Studien geklärt werden.
Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, die mit einer verminderten Aktivität der -Galaktosidase A einhergeht. Daraus resultiert ein gestörter Abbau von Globotriaosylceramiden, die sich im Gewebe verschiedener Organsysteme einlagern und diese funktionell beeinträchtigen. Klinisch ist die renale, kardiovaskuläre und neurologische Beteiligung von besonderer Relevanz. Das Würzburger Fabry-Zentrum (FAZiT) hat als eine der ältesten Spezial-Einrichtungen zur Betreuung von Menschen mit Morbus Fabry in Deutschland Zugriff auf einen sich über 18 Jahre erstreckenden und 298 Patienten beinhaltenden Datensatz.
In dieser Arbeit wurde ein großes Fabry-Kollektiv zunächst im Hinblick auf Fabry spezifische Betreuung und aktuelle institutionelle Anbindung untersucht. In diesem Zusammenhang konnte in vier bisher nicht bekannten Fällen der Tod eines Patienten dokumentiert werden.
Anschließend erfolgte in einem Kollektiv von 187 Patienten eine statistische Darstellung definierter klinischer Basisparameter, sowie des Fabry-spezifischen klinischen Erscheinungsbildes, mit Schwerpunkt auf der kardialen Beteiligung. Mit speziellen Subgruppenanalysen wurden Verlaufsunterschiede zwischen lebendenden und bereits verstorbenen Patienten, sowie geschlechts- und genetisch bedingten Charakteristika dargestellt.
Von 187 Patienten verstarben 26 innerhalb von 18 Jahren trotz Fabry-spezifischer Therapie in 84% der Fälle. Die Hälfte der Todesfälle hatte eine kardiale Genese. Es wurde kein Todesfall mit renaler Genese dokumentiert. Die im FAZiT betreuten verstorbenen Patienten unterschritten das von Waldek et al.25 prognostizierte Sterbealter für Fabry-Patienten. Die Annahme, dass Fabry-Patienten eine, verglichen mit der Normalbevölkerung, reduzierte Lebenserwartung haben ließ sich in diesem Kollektiv bestätigen.
Signifikante Unterschiede kardialer Parameter, die auf eine Kardiomyopathie schließen lassen, ließen sich zwischen Frauen und Männern, sowie zwischen Frauen mit klassischer und nicht-klassischer Verlaufsform darstellen. Entgegen der Erwartung zeigten sich hier keine signifikanten Unterschiede zwischen Männern mit klassischer und Männern mit nicht-klassischer Verlaufsform. Eine Erklärung hierfür könnte das Vorliegen der N215S-Mutation in 55,6% in der Subgruppe der Männer mit nicht-klassischer Verlaufsform, die trotz nicht-klassischer Verlaufsform mit einer starken kardialen Beeinträchtigung einhergeht, sein.
Alle untersuchten Fabry-Patienten wiesen im altersabhängigen Vergleich mit der Normalbevölkerung eine erhöhte KHK-Prävalenz auf, die nicht eindeutig mit einer Erhöhung der kardiovaskulären Risikofaktoren erklärbar ist. Auffallend häufig waren die verstorbenen Fabry-Patienten mit einer Prävalenz von 30,8% betroffen.
Supportiv sowie das kardiovaskuläre Risiko beeinflussende Medikamente wurden ebenfalls dokumentiert, wobei unterschiedliche potenzielle Indikationsstellungen einen Rückschluss auf die klinische Symptomatik der Patienten verhindern.
In dieser Arbeit konnte ein besonders großes Kollektiv an Menschen mit Morbus Fabry über einen langen Zeitraum nachbeobachtet werden. Insbesondere die Gegenüberstellung von lebenden und verstorbenen Probanden, als auch die Verlaufs-/ und geschlechtsspezifischen Subgruppenvergleiche stellen eine Besonderheit dar. Vor allem bei chronisch erkrankten Menschen sind eine lebenslange Betreuuung und Begleitung der Krankheit von höchster Relevanz. Aus diesem Grund könnten die Auswertung der in dieser Arbeit erhobenen Daten und Erkenntnisse zur Verbesserung der zukünftigen Betreuung und Therapie von Menschen mit Morbus Fabry beitragen.
Fabry disease (FD), an X-linked lysosomal storage disorder, is caused by variants in the gene α-galactosidase A (GLA). As a consequence, the encoded homonymous enzyme GLA is not produced in sufficient amount or does not function properly. Subsequently, globotriaosylceradmide (Gb3), the target substrate of GLA, starts accumulating in several cell types, especially neurons and endothelial cells. FD patients suffer from multiorgan symptoms including cardiomyopathy, nephropathy, stroke, and acral burning pain. It is suggested that the impact of pathological Gb3 accumulation, inflammatory and hypoxic processes, and vasculopathy are contributing to the specific FD pain phenotype. Thus, we investigated the role of inflammation, hypoxia, and vasculopathy on molecular level in dorsal root ganglia (DRG) of the GLA knockout (KO) mouse model. Further, we investigated pain-like characteristics of GLA KO mice at baseline (BS), after capsaicin administration, and after repeated enzyme replacement therapy (ERT) administration for a period of 1.5 years. Acquired data showed disturbances in immune response markers represented by downregulated inflammation-associated genes and lower numbers of CD206+ macrophages in DRG of GLA KO mice. Hypoxic mechanisms were active in DRG of GLA KO mice reflected by increased gene expression of hypoxia- and DNA damage-associated targets, higher numbers of hypoxia-inducible factor 1α-positive (HIF1α+) and carbonic anhydrase 9-positive (CA9+) neurons in DRG of GLA KO mice, and DRG neuronal HIF1α cytosolic-nuclear translocation in GLA KO mice. Vascularization in DRG of GLA KO mice was reduced including lower numbers of blood vessel branches and reduced total blood vessel length. Pain-like behavior of the GLA KO mouse model revealed no mechanical hypersensitivity at BS but age-dependent heat hyposensitivity, which developed also age-matched wild type (WT) mice. Capsaicin administration under isoflurane anesthesia did not elicit the development of nocifensive behavior in GLA KO mice after mechanical or heat stimulation. Repeated ERT administration did not show a clear effect in GLA KO mice in terms of restored heat hyposensitivity to BS paw withdrawal latencies. In summary, we demonstrated the impact of disturbed immune response markers, active hypoxic mechanisms, and reduced vascularization on molecular FD pathophysiology.
Fabry Disease (FD) is a genetic lysosomal storage disorder based on mutations in the gene encoding α-Galactosidase A (α-GalA) leading to accumulation of globotriaosylceramide (Gb3). Missense mutations induce an amino acid exchange (AAE) in the α-GalA. Pain is a predominant symptom in FD and the pathophysiology is unclear. Skin punch biopsies were obtained from 40 adult FD patients and ten healthy controls and dermal fibroblast cultures were generated for cell culture experiments to investigate Gb3 load, gene and protein expression patterns and ion channel activity. The 3D-structure of α-GalA was downloaded into Pymol Graphics System and the AAE was depicted and located in order to investigate the correlation between the AAE location type in the α-GalA and the clinical FD phenotype.
FD dermal fibroblasts showed high Gb3 load depending on treatment interval and expressed Kca1.1 channels. Activity was reduced in FD cells at baseline, but increased over-proportionately upon Gb3-cleavage by enzyme replacement therapy. Gene and protein expression of Kca1.1 was increased in FD cells. FD dermal fibroblasts showed higher gene expression of Notch1 and several cytokines. Further, it was shown that three different AAE location types can be differentiated: mutations in the active site (‘active site’), those buried in the core of α-GalA (‘buried’) and those at another location, mostly on the protein surface (‘other’). FD patients carrying active site or buried mutations showed a severe clinical phenotype with multi-organ manifestation and early disease onset. Patients with other mutations were less severely affected with oligo-organ manifestation sparing the nervous system and later disease onset.
These results show that dermal fibroblasts may be involved in FD-associated pain and that stratification of FD patients carrying missense mutations by AAE location type may be an advantageous parameter that can help in the management of FD patients.
Morbus Fabry betrifft als lysosomale Speicherkrankheit viele Organsysteme durch die Ablagerung von Gb3 in verschiedenen Geweben. Besonders durch die Beteiligung von Nieren und Herz, wird die Lebenszeit von den Patienten häufig verkürzt. Eine Beschreibung konkreter klinischer Symptome, welche auch durch Allgemeinmediziner oder Zahnärzte erkannt werden könnten, könnte eine frühzeitigere Diagnose und damit frühzeitige Therapie ermöglichen. Besonders extraorale gesichtsspezifische Merkmale können von verschiedensten Gruppen von Ärzten erkannt werden.
Die extraorale Auswertung zeigte, wie in der Literatur beschrieben, das Vorkommen von periorbitaler Fülle, prominente Arcus superciliaris, eine kürzere und bullösere Nase. Die Auffälligkeiten waren besonders bei den Männern zu beobachten.
Die intraorale Auswertung wurde in dentale Auffälligkeiten und Ereignisse des Hart- und Weichgewebes eingeteilt. Bei den dentalen Ereignissen zeigte sich eine Diskrepanz zwischen der Kiefergröße und dem Zahnmaterial. So neigte das Patientenkollektiv eher zu einem Breitkiefer, was eine Erklärung für die multiplen Lücken im Frontzahnbereich der Patienten darstellt. An der Mundschleimhaut und perioral konnten vermehrt Angiokeratome und Teleangiektasien festgestellt werden, sowie das vermehrte Vorkommen von Exostosen. Speziell die Zunge der Patienten zeigte auch Auffälligkeiten in Form von einer subjektiven Makroglossie, einer Furchenzunge und Veränderungen der Papillen.
Die Auffälligkeiten in der Mundhöhle und im Kopf-Hals Bereich der Morbus Fabry Patienten sind, wie der Literatur beschrieben, vorhanden, jedoch stellen sie keine Schlüsselrolle in der Diagnose dar, da sie in allen Bereichen nur leichte Abweichungen oder Auffälligkeiten zeigen, welche nicht immer Auftreten und daher schwer zu diagnostizieren sind.
Morbus Fabry ist eine X-chromosomale rezessiv vererbbare Krankheit, welche zu den lysosomalen Speicherkrankheiten gehört. Aufgrund der niedrigen Inzidenz, des unterschiedlich starken Befalls verschiedener Organe und der sehr breiten Symptomvielfalt, ist sowohl die Diagnosestellung als auch die Therapie schwierig.
Der FASTEX teilt als erstes Scoring-System den Verlauf bei Morbus Fabry als stabil oder instabil ein. Aktuell werden der Morbus Fabry und das Ansprechen einer Therapie klinisch anhand von Änderungen des Lyso-GB3s überwacht.
Diese Dissertation vergleicht retrospektiv den nach FASTEX berechneten Krankheitsverlauf mit dem klinischen Krankheitsverlauf an 104 Patienten mit Morbus Fabry. Ein Anstieg des Lyso-GB3s ≥ 20 % ist hierbei als klinisch instabiler Verlauf definiert.
Der FASTEX teilt 86,4 % der Patienten richtig als stabil ein (≙ eines Anstiegs des Lyso-GB3s < 20 %). Im Gegensatz dazu wird nur jeder 10. Patient mit einem klinisch instabilen Krankheitsverlauf von dem FASTEX korrekt als instabil erfasst. Diese Ergebnisse unterscheiden sich von bisherigen Studien über den FASTEX.
Einige der untersuchten Patienten hatten genau einen FASTEX-Score von 20 % und weisen somit gemäß der Definition einen nach FASTEX berechneten instabilen Krankheitsverlauf (≙ FASTEX-Score ≥ 20 %) auf. Jedoch war der Großteil dieser Patienten klinisch stabil. In zukünftigen Studien ist daher zu klären, ob der Grenzwert bei dem FASTEX zwischen einem stabilen und instabilen Krankheitsverlauf angepasst werden muss und ob das Lyso-GB3 nicht in die Berechnung des FASTEX einbezogen werden sollte.
Morbus Fabry ist eine multisystemische Erkrankung, die zahlreiche Komplikationen mit sich bringt. Eine verminderte Aktivität des Enzyms α-Galactosidase führt zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organen und Geweben. Betroffene Patienten entwickeln häufig eine linksventrikuläre Hypertrophie und eine renale Fibrose. Wegen Hitzeintoleranz und Hypohidrosis vermeiden Patienten häufig eine Sonnenexposition. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein Vitamin D-Mangel an der Ausprägung einer Fabry-kardiomyopathie beteiligt ist.
In dieser Querschnittstudie wurde der Einfluss des Vitamin D-Status auf die typischerweise auftretenden Komplikationen der Erkrankung an 111 Patienten mit gesichertem Morbus Fabry vor Beginn einer Enzymersatztherapie untersucht. Dafür bestimmten wir das 25(OH)D und teilten die Patienten anhand dieser Werte in drei Gruppen ein: Vitamin D-defizient (25(OH)D<15 ng/ml), Vitamin D-insuffizient (25(OH)D 15-30 ng/ml und Vitamin Dsuffizient (25(OH)D >30 ng/ml). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen zur Bestimmung der linksventrikulären Masse und einer möglichen Kardiomyopathie. In Querschnittsanalysen wurden Assoziationen zwischen auftretenden klinischen Symptomen und dem Vitamin D-Status durch lineare bzw. binäre logistische Regressionsanalysen bestimmt und nach Alter, Geschlecht, BMI und Jahreszeit der Messung adjustiert. Die Patienten waren im Durchschnitt 40,1±12,5 Jahre alt (42% männlich) und hatten einen durchschnittlichen 25(OH)D-Wert von 23,5±11,4 ng/ml. Patienten der defizienten 25(OH)D-Gruppe hatten ein adjustiertes 6-fach erhöhtes Risiko für eine hypertrophe Kardiomyopathie verglichen mit der suffizienten Kontrollgruppe (p=0,04). Die durchschnittliche linksventrikuläre Masse unterschied sich signifikant: 170±75 g in der defizienten, 154±60 g in der insuffizienten und 128±58 g in der suffizienten Gruppe (p=0,01). Mit dem Schweregrad der Vitamin D-Defizienz stieg der Median einer vorhandenen Proteinurie sowie die Prävalenz von Hitzeintoleranz, Ödemen, Cornea
verticillata, Diarrhoen und dem Bedarf einer Schmerzmedikation. Unsere Studie hat gezeigt, dass Patienten mit niedrigen Vitamin D-Werten gehäuft an Komplikationen leiden.75 Dazu gehören die progressive Fabry-Nephropathie, hypertrophe Kardiomyopathie und die Krankheit typischerweise begleitende klinische Symptome. Zum jetzigen Zeitpunkt können wir allerdings eine Vitamin D-Therapie, basierend auf unseren Daten noch nicht grundsätzlich empfehlen obwohl eine Vitamin D-Supplementierung über Vitamin D angereicherte Nahrungsmittel im Allgemeinen empfohlen wird. Unsere Ergebnisse sind bisher nur Beobachtungen und können einen kausalen Zusammenhang nicht beweisen.
Bei Patienten mit Morbus Fabry spielt die kardiale MRT eine wesentliche Rolle für die Diagnostik, die Prognose und das Therapiemonitoring. Als Verfahren der Wahl zur Beurteilung einer fokalen myokardialen Fibrose hat sich das Late Gadolinium Enhancement (LGE) etabliert. Eine diffuse myokardiale Fibrosierung kann mittels LGE-Technik nicht suffizient abgebildet werden, da keine ausreichenden Unterschiede in der Signalintensität bestehen.
Daher könnte das sog. post-KM T1-Mapping eine interessante Alternative sein. Bei diesem Verfahren lassen die T1-Relaxationszeiten Rückschlüsse auf diffuse fibrotische Veränderungen des Myokards zu.
In der vorliegenden Arbeit wurden 43 Fabry-Patienten (20 LGE-positiv und 23 LGE-negativ) im MRT untersucht. Hierzu wurde eine modifizierte Look-Locker Inversion-Recovery (MOLLI)-Sequenz zur Messung der T1-Maps verwendet.
Ziel war es, durch das T1-Mapping Risikopatienten (u.a. LGE-negative Patienten) früher als bisher zu identifizieren und damit zeitnah einer entsprechenden Therapie zuzuführen.
Die Ergebnisse zeigten, dass LGE-positive Fabry-Patienten eine fortgeschrittenere diffuse Myokardfibrose im visuell gesunden Myokard aufweisen als LGE-negative Patienten. Eine Unterscheidung anhand der T1-Zeiten zwischen LGE-negativen Patienten und gesunden Probanden war nicht möglich. Somit kann das T1-Mapping nicht als diagnostische Methode zur Früherkennung einer diffusen Myokardfibrose bei Fabry-Patienten eingesetzt werden.
Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die T1-Zeit im linksventrikulären Myokard bei Fabry-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kürzer war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, unabhängig vom Vorliegen einer fokalen Fibrose. Hingegen konnte im linksventrikulären Blut bei abnehmender glomerulärer Filtrationsrate (GFR) keine kürzere T1-Zeit festgestellt werden als bei normaler GFR.
Außerdem waren die T1-Relaxationszeiten bei LGE-negativen, weiblichen Fabry-Patienten kürzer als bei männlichen Patienten ohne LGE. Eine abschließende Erklärung konnte hierfür nicht gefunden werden.
T1-Mapping wird bislang noch nicht in der Routinediagnostik bei Morbus Fabry eingesetzt. Allerdings steigt dessen Bedeutung im Rahmen von Studien. Weitere Forschungsbemühungen sind notwendig, um geeignete Referenzwerte festzulegen und den Einfluss weiterer Faktoren auf die Fibrosierung des Myokards besser einschätzen zu können.