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Analyse der Immunglobulinrepertoire-Veränderungen in B Zellen von Kindern mit Autoimmunerkrankungen
(2006)
B Zellen sind die zellulären Träger einer gegen Infektionserreger gerichteten, humoralen und protektiven Immunität. In der Entstehung von Autoimmunerkrankungen und in der Aufrechterhaltung von chronischen Entzündungen scheint diesen Zellen eine entscheidende Rolle zuzukommen. In dieser Arbeit wurden in B Zellen von Patienten mit rheumatischen Erkrankungen molekulare Mechanismen untersucht, die es der B Zelle außerhalb des Knochenmarkes erlauben, ihre Rezeptorspezifität zu verändern. Ein solcher Vorgang könnte Verschiebungen des Immunglobulinrepertoires in Richtung Autoreaktivität erklären.
Hintergrund: Kraniopharyngeome sind seltene embryonale Fehlbildungstumoren. Bei insgesamt guter Überlebensrate von Patienten nach Erkrankung im Kindes- und Jugendalter werden Prognose und Lebensqualität von Langzeitüberlebenden durch Nebenwirkungen und Spätfolgen wie Hypophyseninsuffizienz und ausgeprägter Adipositas wesentlich geprägt. Zur Prophylaxe bzw. zur Therapie eines Hirnödems, sowie zur Prophylaxe einer drohenden Addisonkrise muss beim Kraniopharyngeom im Kindes- und Jugendalter während und nach der Operation Dexamethason substituiert werden. Langfristige hochdosierte Dexamethasongaben führten bei Patienten mit anderen malignen onkologischen Erkrankungen zu Gewichtszunahme und Cushing-Syndrom. Demnach wurde in der vorliegenden Studie der Einfluss der perioperativen Dexamethasontherapie auf die kurzfristige und langfristige Gewichtsentwicklung bei Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom untersucht. Patienten und Methoden: Die Krankenunterlagen von 81 Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom wurden untersucht. Die Krankenunterlagen von 58 Patienten (27 weiblich - 31 männlich) mit insgesamt 68 operativen Eingriffen konnten hinsichtlich der Daten zum postoperativen Gewichtsverlauf und zur perioperativen Dexamethasontherapie in die retrospektive Untersuchung einbezogen werden. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 4,2 Jahre. Größe und Gewicht der Patienten wurde für den Zeitpunkt der Operation, für Kontrollzeitpunkte 3,6, 9 und 12 Monate nach der Operation sowie für die zuletzt stattgefundene Kontrolluntersuchung ermittelt. Um den Grad der Adipositas der einzelnen Patienten zu bestimmen, wurde ihr Body Mass Index (BMI) berechnet. Der BMI wurde anhand der Referenzwerte von Rolland-Cachera als Standardabweichung (SDS) ausgedrückt. Patienten mit BMI- Werten > 3 SD bei der letzten Kontrolluntersuchung wurden als ausgeprägt adipös definiert, solche mit Werten < 2 SD als normalgewichtig, solche mit Werten zwischen 2 SD und 3 SD als mäßig adipös. Zur Beschreibung der Dexamethasontherapie wurden aus den Unterlagen jedes Patienten für jede der neurochirurgischen Operationen die kumulative Gesamtdosis an Dexamethason (mg/m2), Die Dauer der Dexamethasontherapie (Tage) und der Applikationsmodus (intravenös/ oral) ermittelt. Schätzung der Gruppenunterschiede zwischen der Gruppe der ausgeprägt adipösen Patienten und der Gruppe der normalgewichtigen Patienten mittels Mann-Whitney-U-Test. Schätzung der Signifikanz von Korrelationen mittels Spearman-Rank-Correlation-Test. Ergebnisse: 20 Patienten (12w / 8m) entwickelten eine ausgeprägte Adipositas (BMI>3SD). 26 Patienten (10w/ 16m) blieben normalgewichtig (BMI<2SD), 6 Patienten (2w/ 4m) waren bei der letzten Kontrolluntersuchung mäßig adipös (BMI zwischen 2 und 3SD). In Bezug auf das Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Operation und die Dauer der Nachbeobachtung bestanden keine Unterschiede zwischen den Patientengruppen. Zwischen den Patientengruppen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die kumulative Gesamtdosis an Dexamethason, die Dauer der Dexamethasontherapie und die Applikationsform. Patienten, die langfristig eine ausgeprägte Adipositas entwickelten, hatten bereits zum Zeitpunkt der Diagnose einen höheren BMI (p<0,001). Der höchste Anstieg des BMI innerhalb des ersten postoperativen Jahres lag für alle drei Gruppen von Kraniopharyngeompatienten innerhalb der ersten drei Monate nach der Operation. Schlussfolgerungen: In der Studie konnte gezeigt werden, dass Dosis und Dauer der perioperativen Dexamethasontherapie keinen Einfluss auf die Entwicklung einer langfristigen ausgeprägten Adipositas bei Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom hatten. Patienten, die ein erhöhtes Risiko haben, im langfristigen Verlauf eine ausgeprägte Adipositas zu entwickeln, hatten bereits zum Zeitpunkt der Diagnose einen höheren BMI. Diese Beobachtung stützt die Hypothese, dass pathogene Mechanismen zur Entwicklung einer Adipositas bereits sehr früh den Krankheitsverlauf beeinflussen.
In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob es, wie bei Erwachsenen, auch im Kindes- und Jugendalter möglich ist, entzündliche Knochen- und Gelenkprozesse mittels Thermographie zu objektivieren oder auszuschließen, und ob unter Verwendung des dynamischen Kaltwasser-Provokationstestes die Diagnose eines Raynaud-Phänomens bei Kindern zu erheben ist. Darüber hinaus interessierte uns die Frage, welche Aussage über die Effektivität der medikamentösen Behandlung mittels Thermographie getroffen werden kann. Insgesamt sollte diese Arbeit die Einsatzmöglichkeiten der Infrarot- Thermo- graphie in der Pädiatrie aufzeigen. Ergebnisse: Die Ergebnisse wurden in Form von zehn Kasuistiken präsentiert. Das Spektrum der Diagnosen erstreckte sich dabei von Gelenkentzündungen des Skelettsystems zum Beispiel von kindlichem Rheuma, bakteriellen Gelenkentzündungen oder Veränderungen an den Gelenken anderer Genese bis hin zu Störungen der Perfusion, die trophische Störungen nach sich ziehen können, zum Beispiel des Raynaud-Phänomens und der Sudeckschen Reflex-Dystrophie. Diskussion: Mit diesen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass mittels der statischen Thermographie die Dokumentation von Entzündungen der Gelenke im Kindes- und Jugendalter möglich ist. Da die Thermographie die Wärmestrahlung von der Körperoberfläche erfasst, lassen sich oberflächliche Prozesse, wie die Durchblutung von Händen und Füssen mittels Themographie gut darstellen, wobei sich der dynamische Kaltwasser-Test zum Nachweis eines Raynaud-Phänomens auch im Kindesalter bewährt hat. Tiefer gelegene Entzündungen, wie bei einer Osteomyelitis, lassen sich nicht direkt, sondern nur indirekt über die begleitende Durchblutungsstörung nachweisen. Darüber hinaus gelang in dieser Arbeit erstmalig der thermographische Nachweis einer erfolgreichen medikamentösen Therapie des Raynaud-Phänomens mit dem Calcium-Antagonisten Nifedipin im Kindes- und Jugendalter. Da die Infrarot-Thermographie ohne Strahlenbelastung, ohne Sedierung und frei von Nebenwirkungen ist, aber auch weil sie nicht-invasiv ist und von Kindern gut toleriert wird, wäre es wünschenswert, dass die Thermographie in die pädiatrisch-klinische Diagnostik immer mehr mit einbezogen wird. Weitere Untersuchungen bezüglich der Quantifizierung der Thermogramme sind jedoch erforderlich, um den Verlauf von Erkrankungen besser beurteilen zu können.
Die Langzeitprognose und Lebensqualität von ehemaligen extrem Frühgeborenen im Erwachsenenalter ist noch unzureichend erforscht. Im Hinblick auf die immer besseren Überlebenschancen und die Frage nach der Langzeitentwicklung der sehr kleinen Frühgeborenen ist die Lebensqualitätsforschung ein sehr wichtiger Parameter geworden. Mit dieser Pilotstudie soll die Machbarkeit des hier vorliegenden Studienformats zur Erhebung der subjektiven Lebensqualität von ehemaligen Frühgeborenen im jungen Erwachsenenalter erprobt werden und ein erster Hinweis auf den Grad der subjektiv empfundenen Lebensqualität erhoben werden. Kontaktiert wurden die ehemaligen sehr kleinen Frühgeborenen mit weniger als 1500 g Geburtsgewicht und < 32 SSW, die im Zeitraum 1983-85 in der Univ.-Frauenklinik Würzburg geboren wurden. 24 von 38 angeschriebenen ehemaligen Frühgeborenen zwischen 17 und 21 Jahre beantworteten schriftlich oder telefonisch den „revidierten Kiddo-KINDLR-Fragebogen zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen“ von RAVENS-SIEBERER und BULLINGER sowie weiterführende Fragen zu Gesundheit, Ausbildung und Persönlichkeit. 17 Elternpaare machten Angaben zur persönlichen Gesundheit und zum sozio-ökonomischen Status. Verglichen wurden die KINDLR-Ergebnisse mit einer Referenzgruppe aus 583 Hamburger Schülerinnen und Schülern. Auf der Skala „Lebensqualität total“ erreichten die ehemaligen frühgeborenen Probandinnen durchschnittlich 67,66 Punkte und deren Referenzgruppe 70,78 Punkte (p = 0,442). Die ehemaligen frühgeborenen Probanden erzielten einen Mittelwert von 69,65 Punkten und deren Vergleichsgruppe 73,54 Punkte (p = 0,295). Die subjektive Lebensqualität der Frühgeborenen-Gruppe unterscheidet sich nicht signifikant von der Referenzgruppe. Aufgrund der niedrigen Fallzahl sind die erhobenen Werte nur als Tendenz zu werten. Das vorliegende Studienkonzept hat sich in der Durchführbarkeit bewährt. Mittels einer deutschlandweiten Multi-Center-Studie soll nun die Langzeitbeobachtung und die Lebensqualitätforschung bei extrem kleinen Frühgeborene im Jugendlichen- und Erwachsenenalter intensiviert werden.
In dieser retrospektiven multizentrischen Analyse wurde bei 46 Beobachtungspatienten mit Medulloblastom im Alter von 16 bis 51 Jahren bei einem Median von 20,5 Jahren die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie, bestehend aus Procarbacin, Ifosfamid, Etoposid, Methotrexat, Cisplatin und Cytarabin mit einer Erhaltungschemotherapie mit Vincristin, CCNU und Cisplatin verglichen. Die progressionsfreie 4-Jahresüberlebensrate war bei der Erhaltungstherapie mit 86 % tendenziell, jedoch nicht signifikant höher als bei der Sandwichtherapie mit 61 %. Die 4-Jahres-Gesamtüberlebensrate aller 46 Patienten lag bei 85 % und das 4-Jahres-PFS aller Patienten bei 72 %. Unter Erhaltungschemotherapie kam es häufiger zu relevanten Nebenwirkungen, so dass die Zytostatikadosis verringert oder die Chemotherapie abgebrochen werden musste. Bei der Erhaltungstherapie war dies bei 10 von 19 Patienten der Fall, bei neoadjuvanter Therapie bei 5 von 24 Patienten. Der Allgemeinzustand beurteilt mittels Karnofsky-Index mindestens ein Jahr nach Ende der Therapie war im Erhaltungstherapiearm signifikant schlechter als im Sandwichtherapiearm (p= 0,001). Im Vergleich zum Sandwichtherapiearm waren deutlich mehr Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhalten hatten (5 von 15 vs. 0 von 14), nach über einem Jahr nach Ende der Therapie immer noch arbeitsunfähig. Bei der histologischen Untersuchung trat die desmoplastische Variante gegenüber der klassischen häufiger auf und war häufiger lateral im Kleinhirn lokalisiert als in vergleichbaren Studien bei Kindern. Folgende Faktoren wurden untersucht: Alter, Geschlecht, histologischer Typ, mediale oder laterale Tumorlokalisation, Resektionsgrad, Metastasierungsstadium, Vorhanden-sein eines Liquorshunts, geringere Bestrahlungsdosis sowie adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie. Abhängig vom Metastasierungsstadium zeigte sich ein starker Trend zu einer schlechteren Überlebenswahrscheinlichkeit (M2/3 Stadium 45 % 4-J-PFS vs. 78 % bei M0/1). Aufgrund der niedrigen Fallzahlen konnte aber in den Analysen kein Signifikanzniveau erreicht werden.
Über einen Zeitraum von 30 Monaten wurden konsekutive, im Rahmen von Routineuntersuchungen bei 56 CF-Patienten entnommene Sputa und Rachenabstriche (insgesamt 422 Isolate) angezüchtet, eine Speziesdifferenzierung durchgeführt, und die Candida-Isolate mittels MHK-Testung auf ihre Empfindlichkeit gegenüber den Antimykotika Amphotericin B, Flucytosin, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Micafungin getestet. Die Untersuchungen zur Persistenz isogenetischer Stämme und einer möglichen Transmission zwischen Geschwistern wurden mittels molekularer Typisierung durch RAPD-PCR und Southern-Hybridisierung mit der CARE-2 Sonde durchgeführt. Neben C. albicans, C. glabrata und C. parapsilosis konnte C. dubliniensis konnte mit 6% bei Mukoviszidose-Patienten im Vergleich zu anderen nicht-HIV-Patienten überdurchschnittlich häufig isoliert werden. Die Antimykotika-Empfindlichkeit zeigte sich abhängig von den unterschiedlichen Candida- Spezies. Bei C. albicans zeigte sich in 95% gute Empfindlichkeit auf alle getesteten Antimykotika. Unter Antimykotikatherapie war bei einzelnen Patienten-Isolaten ein Shift zu Antimykotika- resistenteren Spezies, wie z.B. C. glabrata und C. kefyr zu beobachten. Durch molekulare Typisierung konnte Persistenz isogenetischer Candida-Stämme nachgewiesen werden. Bei zwei Geschwisterpaaren und einem Geschwistertrio konnte die Wahrscheinlichkeit einer Transmissionen isogenetischer Stämme nachgewiesen werden.
Die Lungenfibrose zählt mit einer Häufigkeit von 1-10% zu den seltenen Spätfolgen der Radioiodtherapie differenzierter Schilddrüsenkarzinome . Wir untersuchten 74 weißrussische Kinder und Jugendliche (16,4 ± 2,2 Jahre), die infolge des Reaktorunfalls von Tschernobyl an einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom erkrankten und bei denen nach Thyreoidektomie in der Klinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg die Radioiodtherapie erfolgte. Eine Chemotherapie, Radiatio oder Radiochemotherapie war in keinem der Fälle durchgeführt worden. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin zu untersuchen, ob es mit zunehmender Anzahl an Radioiodtherapiezyklen bzw. 131-I-Gesamtaktivität [GBq] zu im Thorax-CT nachweisbaren Veränderungen im Sinne einer Lungenfibrose und damit einhergehend zu Defiziten der Lungenfunktion (Inspiratorische Vitalkapazität -IVC- , Totale Lungenkapazität -TLC-, Einsekundenkapazität -FEV1-, Diffusionskapazität -KCOc-) und des pulmonalen Gasaustausches unter Belastung (Sauerstoffsättigungsabfall -SPO2-, Maximale Sauerstoffaufnahme -VO2max-, Alveolo-arterielle Sauerstoffpartialdruckdifferenz -AaDO2-) kommt. Dabei wurden Patienten mit und ohne Lungenmetastasen gemeinsam und separat voneinander betrachtet. Dabei war mit zunehmender Anzahl an 131-I-Therapien bzw. mit steigender 131-I-Gesamtaktivität eine signifikante Häufigkeitszunahme fibrotischer Veränderungen im Thorax-CT erkennbar (p = 0,0354), der Parameter FEV1 fiel signifikant ab (p = 0,031), bei Patienten mit Lungenmetastasen zeigten sich signifikante Rückgänge von IVC (p = 0,046) und KCOc (p = 0,02). Bei den Parametern des pulmonalen Gasaustausches unter Belastung fanden wir keine signifikanten Veränderungen mit steigender Therapieanzahl bzw. 131-I-Gesamtaktivität. Unsere Ergebnisse zeigen, dass sich bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom in Abhängigkeit von der Anzahl an Radioiodtherapiezyklen bzw. der Höhe der 131-I-Gesamtaktivität fibrotische Veränderungen der Lunge bis hin zur manifesten Lungenfibrose entwickeln können. Dabei scheint das Vorhandensein von Lungenmetastasen ein besonderes Risiko darzustellen.