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- 701983 (1)
Purpose of Review
Statins are routinely applied in patients with coronary artery disease, as they allow significantly to reduce blood cholesterol levels. Although those drugs are endorsed by current guidelines and prescribed routinely, a substantial portion of patients are still statin-intolerant and image-piloted strategies may then be helpful to identify patients that need further intensified treatment, e.g., to initiate treatment with proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 inhibitors (PCSK9i). In addition, it has also been advocated that statins exhibit nonlipid, cardio-protective effects including improved cardiac nerve integrity, blood flow, and anti-inflammatory effects in congestive heart failure (HF) patients.
Recent Findings
In subjects after myocardial infarction treated with statins, \(^{123}\)I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) scintigraphy has already revealed enhanced cardiac nerve function relative to patients without statins. In addition, all of those aforementioned statin-targeted pathways in HF can be visualized and monitored using dedicated cardiac radiotracers, e.g., \(^{123}\)I-MIBG or \(^{18}\)F-AF78 (for cardiac nerve function), \(^{18}\)F-flurpiridaz (to determine coronary flow) or \(^{68}\)Ga-PentixaFor (to detect inflammation).
Summary
Statins exhibit various cardio-beneficial effects, including improvement of cardiac nerve function, blood flow, and reduction of inflammation, which can all be imaged using dedicated nuclear cardiac radiotracers. This may allow for in vivo monitoring of statin-induced cardioprotection beyond lipid profiling in HF patients.
Background
The heart-to-mediastinum (H/M) ratio is a commonly used parameter to measure cardiac I-123 metaiodobenzylguanidine (MIBG) uptake. Since the H/M ratio is substantially influenced by the collimator type, we investigated whether an empirical linear conversion of H/M ratios between camera systems with low-energy (LE) and medium-energy (ME) collimator is possible.
Methods
We included 18 patients with parkinsonism who were referred to one of the two participating molecular imaging facilities for the evaluation of cardiac sympathetic innervation by MIBG scintigraphy. Two consecutive planar image datasets were acquired with LE and ME collimators at 4 h after MIBG administration. Linear regression analyses were performed to describe the association between the H/M ratios gained with both collimator settings, and the accuracy of a linear transfer of the H/M ratio between collimators and across centers was assessed using a leave-one-out procedure.
Results
H/M ratios acquired with LE and ME collimators showed a strong linear relationship both within each imaging facility (R\(^2\) = 0.99, p < 0.001 and R\(^2\) = 0.90, p < 0.001) and across centers (H/M-LE = 0.41 × H/M-ME + 0.63, R\(^2\) = 0.97, p < 0.001). A linear conversion of H/M ratios between collimators and across centers was estimated to be very accurate (mean absolute error 0.05 ± 0.04; mean relative absolute error 3.2 ± 2.6%).
Conclusions
The present study demonstrates that a simple linear conversion of H/M ratios acquired with different collimators is possible with high accuracy. This should greatly facilitate the exchange of normative data between settings and pooling of data from different institutions.
Obwohl radioaktiv markiertes meta-Iodbenzylguanidin (MIBG) häufig in der Diagnose und bei der Behandlung von Neuroblastomen in der Klink Verwendung findet, ist bis heute sehr wenig über seine Pharmakologie bekannt. In der Literatur finden sich öfters Andeutungen, die aber nicht belegt wurden. So fehlten Untersuchungen über indirekt-sympathomimetische Wirkungen von MIBG. Vor diesem Hintergrund untersuchten wir am isoliert perfundierten Kaninchenherzen die Wirkung von MIBG im Vergleich zum Prototyp eines indirekten Sympathomimetikums (Tyramin). Dabei zeigte sich, daß MIBG zwar etwas potenter aber nicht so effektiv wie Tyramin war. Dies zeigte sich sowohl beim Paramter Herzfrequenz als auch beim Parameter Noradrenalin-Freisetzung. Im Gegensatz dazu zeigte sich im Zeitverlauf, daß die Wirkung von MIBG wesentlich länger anhielt als die von Tyramin. Der Unterschied zwischen MIBG und Tyramin bezüglich der Effektivität als indirekte Sympathomimetika konnte mit unterschiedlichen Wirkstärken beider Substanzen als Hemmstoff des vesikulären Monoamin-Transporters erklärt werden. Tyramin und MIBG wurden in Versuchen mit Neuroblastomzellen mit gleicher Geschwindigkeit durch Uptake1 aufgenommen, Tyramin war aber ein wesentlich potenterer Hemmstoff des vesikulären Monoamin-Transporters als MIBG. Da aber MIBG im Gegensatz zu Tyramin kein Substrat der neuronalen Monoaminoxidase ist, hielt seine Wirkung auch deutlich länger an als die von Tyramin. Die indirekt sympathomimetische Wirkung von MIBG wurde anschließend auch in-vivo untersucht. Dort zeigte sich auch, daß MIBG trotz im Vergleich zu klinischen Anwendungen hoher Dosen wesentlich schwächer indirekt-sympathomimetisch wirkt als Tyramin. In diesen Versuchen wurde auch beobachtet, daß die indirekt-sympathomimetische Wirkung auf die Herzfrequenz durch eine Gegenregulation des Nervensystems (nämlich den Barorezeptor-Reflex) maskiert wurde. Obwohl MIBG in der Literatur von Anfang an als adrenerger Neuronenblocker bezeichnet wurde, fand sich in der Literatur kein direkter Beweis für diese Behauptung. Mit Hilfe eines in-vitro Modells konnte in der vorliegenden Arbeit der Beweis erbracht werden, daß MIBG ein adrenerger Neuronenblocker ist. Dazu benutzten wir als Parameter die durch elektrische Stimulation induzierte Freisetzung von Noradrenalin im spontan schlagenden, perfundierten Kaninchenherzen. Die stimulationsbedingte Abgabe von Noradrenalin ins Perfusat wurde durch MIBG zeit- und konzentrationsabhängig blockiert. Da viele adrenerge Neuronenblocker das Enzym Monoaminoxidase (MAO) hemmen, wurde in-vitro untersucht, ob MIBG die beiden Iso-Enzyme MAO-A und MAO-B hemmt. Es konnte gezeigt werden, daß MIBG die MAO kompetitiv hemmt und zwar bevorzugt die Isoform MAO-A. Diese MAO-Hemmung wurde auch in-vivo in den Versuchen mit narkotisierten Kaninchen beobachtet. MIBG verminderte nämlich dosisabhängig die Konzentration des desaminierten Noradrenalin-Metaboliten DOPEG im Blutplasma der Tiere. Die Beobachtung, daß für die Hemmung der MAO-A im perfundierten Herzen eine IC50 von 17 nM, im Gewebehomogenat von Herzen dagegen eine IC50 von 18 µM gefunden wurde, spricht dafür, daß MIBG als Substrat von Uptake1 im Axoplasma der sympathischen Neurone des Herzens um den Faktor 1000 angereichert wird. Somit konnten in der vorliegenden Arbeit einige offene Fragen zur Pharmakologie von MIBG im Bereich des sympathomimetischen Nervensystems beantwortet werden, die auch für den klinischen Einsatz von MIBG wichtig sein könnten.