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Durch eine Kopplungsanalyse im Jahr 2000 wurden für die periodische Katatonie zwei Genloci auf Chromosom 15 und Chromosom 22 identifiziert. Durch Genotypisierung einer weiteren Zahl an polymorphen Markern konnte der Bereich auf Chromosom 15 von ca. 40 cM auf knapp 20 cM eingeengt werden. Zahlreiche Gene, die von Forschergruppen bis dato in Zusammenhang mit Schizophrenie gebracht wurden, insbesondere das von Freedmann und seiner Gruppe favorisierte im chromosmalen Bereich 15q13.2 gelegene Gen für die α7-Untereinheit des neuronalen, nikotinischen Acetylcholinrezeptors, konnten durch die Feinkartierung als Kandidatengen für periodisch katatone Schizophrenie definitiv ausgeschlossen werden. Nach der Durchschau der Gene - in der zwischen den Markern D15S144 und D15S132 verbleibenden Region - unter Berücksichtigung ihrer Funktion erschien SLC12A6 als vielversprechendes Kandidatengen. Es codiert für den Kalium-Chlorid Kotransporter 3 und ist in der Region 15q13-14 gelegen (Mount et al., 1999, Hiki et al., 1999). Aufgrund eines alternativen Spleißens sind zwei Isoformen des Gens, KCC3a und KCC3b, bekannt (Mount et al.,1999). KCC3a wird weitverbreitet im Gehirn exprimiert, KCC3b hingegen fast ausschließlich in der Niere (Pearson et al., 2001). Delpire und Mount sahen das Gen als möglichen Kandidaten für das rezessiv vererbte Andermann-Syndrom sowie für die periodische Katatonie an. Howard gelang 2002 der Beweis, dass eine rezessive Mutation von SLC12A6 tatsächlich das Andermann-Syndrom, welches mit oder ohne Agenesie des Corpus callosum auftreten kann, verursacht. Neuere Erkenntnisse aus elektrophysiologischen, morphologischen und neuropsychologischen Studien haben gezeigt, dass bei schizophrenen Patienten auch Veränderungen im Bereich des Corpus callosum vorliegen. SLC12A6 wurde in der mutmaßlichen Promotorregion, im 5’-UTR Bereich, dem Exonbereich und den Exon/Intron Übergängen auf Mutationen untersucht. DNA-Proben von zwei erkrankten Mitgliedern der Familie 11 sowie von drei Kontrollpersonen wurden sequenziert und die erhaltenen Sequenzen mittels eines Online-Programms analysiert. Wir fanden verschiedene Polymorphismen, insbesondere zwei seltene SNP (G/A, G/A) im Promotor und der 5’-UTR Region sowie eine Thymidin-Insertion im Intron 4. Erkrankte Familienmitglieder der anderen 10 Familien mit periodischer Katatonie weisen diese Polymorphismen jedoch nicht auf. Durch Feinkartierung einer weiteren Familie mit periodischer Katatonie wurde in der Zwischenzeit die chromosomale Region auf 7.7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 eingeengt (Meyer et al. 2003). SLC12A6 liegt außerhalb dieses Bereiches, so dass die Wahrscheinlichkeit für einen ätiologischen Zusammenhang der gefundenen Varianten mit familärer periodischer Katatonie sehr gering erscheint. Die gefundenen Polymorphismen von SLC12A6 wurden in einer Assoziationsstudie im Rahmen einer weiteren medizinischen Doktorarbeit näher untersucht, wobei eine Assoziation mit bipolaren Erkrankungen nachgewiesen werden konnte.
Das Ziel der Studie war es, den vorbeschriebenen Befund des P50-Gating-Defizits bei Schizophrenie, insbesondere die Unterschiede zwischen den verschiedenen Subgruppen nach Leonhard zu replizieren und darüber hinaus diejenigen kortikalen Areale zu detektieren, die während Bedingungen gesteigerten sensorischen Gatings mit signifikanter Aktivierung reagieren. Ferner sollten mögliche Differenzen im Muster kortikaler Aktivierung zwischen gesunden Kontrollen und Patienten aufgedeckt werden, um das kortikale Substrat defizitären sensorischen Gatings zu ermitteln.
Viele Patienten, die an Schizophrenie erkrankt sind, zeigen dauerhafte Einschränkungen in sozial-kommunikativen und sozial-kognitiven Kompetenzen. Dies führt oft zu sozialem Rückzug, erschwert alltägliche zwischenmenschliche Interaktion und mindert die Lebensqualität der Patienten deutlich. Jene Einschränkungen sind bei Patienten mit Negativsymptomatik oder chronischen Zuständen besonders ausgeprägt und könnten einer Minderaktivierung im Spiegelneuronensystem unterliegen. Ziel dieser Studie war es, Korrelate von Defiziten in der sozialen Interaktion bei schizophrenen Patienten mit überwiegender Negativsymptomatik im Gegensatz zu gesunden Kontrollpersonen auf verschiedenen Ebenen darzustellen. Hierfür wurde die Fähigkeit zur sozialen Kognition anhand zweier verschiedener psychologischer Testverfahren erhoben und zudem die Gehirnaktivierung während alltagsähnlicher sozialer Interaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie gemessen.
Es konnte gezeigt werden, dass schizophrene Patienten mit vorherrschender Negativsymptomatik unter größeren Beeinträchtigungen zumindest in Teilaspekten von sozialer Kognition leiden als gesunde Kontrollpersonen. Hierbei steht Negativsymptomatik in Zusammenhang mit einer schlechteren Leistung im „Reading Mind in the Eyes Test“, was als „Undermentalizing“ angesehen werden kann. In Bezug auf die neurophysiologischen Messungen von Gehirnaktivität während alltagsähnlicher sozialer Interaktion konnte in der gesunden Kontrollgruppe eine fronto-temporo-parietale Aktivierung festgestellt werden. Hierbei steht insbesondere die Aktivität im Bereich des linken inferioren Parietallappens in Übereinstimmung mit den Ergebnissen zweier vorangegangener Studien (Egetemeir et al. 2011; Herrmann et al. 2015). In der Gruppe der schizophrenen Patienten dieser Studie jedoch zeigte sich keine während „Joint action“ spezifische Aktivität in temporo-parietalen Gehirnregionen. Ebenso war die Gehirnaktivität in den klassischen Spiegelneuronenarealen bei den Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe vermindert. Stattdessen kam es in der Patientengruppe zu einer erhöhten präfrontalen Gehirnaktivierung. Diese verschiedenartige Aktivierungsstrategie bei „Joint action“ kann als kompensatorische Gehirnaktivität interpretiert werden, die es den Patienten ermöglicht, soziale Interaktion erfolgreich zu bewältigen. Falls etwa die entscheidende Rolle während der Bewältigung der vorliegenden „Joint action“-Aufgabe in der Vermittlung visuell-räumlicher Aufmerksamkeitsprozesse durch den inferioren Parietallappen liegt (Herrmann et al. 2015), ist denkbar, dass diese Fähigkeit durch kompensatorische Vorgänge im präfrontalen Kortex übernommen werden kann. Da die Patienten dieser Studie zumeist seit längerer Zeit oder in chronisch residualem Zustand an Schizophrenie mit Negativsymptomatik litten, liegt es nahe, dass sich die kompensatorischen Strategien im Laufe der Zeit durch das alltägliche Leben ausreichend etablieren konnten. Die verminderte Aktivität in Spiegelneuronenarealen innerhalb der Patientengruppe untermauert das Konzept zur Krankheitsentstehung der Schizophrenie von Mehta und Kollegen, welches besagt, dass Gene und Umweltfaktoren ein möglicherweise angeboren defektes Spiegelneuronensystem beeinflussen, wobei erniedrigte Spiegelneuronenaktivität mit Defiziten in sozial kognitiven Einschränkungen und Negativsymptomatik einhergehe (Mehta et al. 2014a). Diese Zusammenhänge können jedoch im Rahmen dieser Studie lediglich vermutet und nicht objektiviert werden.
Durch die vorliegende Untersuchung konnte festgestellt werden, dass schizophrene Patienten mit Negativsymptomatik andere neuronale Strategien während alltagsähnlicher sozialer Interaktion nutzen als gesunde Personen, was einen weiteren Einblick in die neurobiologischen Grundlagen der Erkrankung erlaubt.
In einer retrospektiven Untersuchung erinnerten 16 von 80 Müttern von chronisch Schizophrenen eine schwere Infektionserkrankung in der Schwangerschaft. Im zweiten Trimenon waren gehäuft Infektionen aufgetreten. Zehn von 80 Müttern von Kontrollpersonen erinnerten ebenfalls eine Infektion. Im Vergleich zu den Kontrollen halfen Mütter Schizophrener im 5. Schwangerschaftsmonat häufiger Infektionen als in den anderen Gestationsmonaten (p < 0,05). Bei "familiären" und "sporadischen" Schizophrenen gemäß DSM III-R kamen im Vergleich zu Kontrollen Infektionen in gleicher Häufigkeit vor. Wurden hingegen in der Diagnostik schizophrener Psychosen die Definitionen von Leonhard zugrunde gelegt, ergaben sich signifikante Unterschiede! Bei den systematischen Schizophrenen (denen nach Leonhard keine erbliche Disposition zugrunde liegt) waren Infektionen gehäuft im 2. Schwangerschaftsdrittel aufgetreten, sowohl im Vergleich zu Kontrollen (p < 0,01) als auch im Vergleich zu den unsystematischen Schizophrenen, die hauptsächlich genetisch bedingt zu sein scheinen (p < 0,001). Infektionserkrankungen im 5. Schwangerschaftsmonat waren ausschließlich bei den Müttern von systematischen Schizophrenen vorgekommen. Bei diesen Krankheitsformen scheinen Infektionen im 2. Schwangerschaftstrimenon und insbesondere im 5. Schwangerschaftsmonat wichtige ätiologische Faktoren zu sein und könnten mitursächlich sein für die beschriebenen zytoarchitektonischen Aberrationen im Zentralnervensystem von chronisch Schizophrenen.
Das Ziel dieser Arbeit war die Klärung der phänotypischen Konsequenzen struktureller Variationen in den regulatorischen Regionen einiger für psychische Erkrankungen potentiell relevanter Entwicklungsgene. Die Pax-Gene sind Mitglieder einer Familie der Transkriptionsfaktoren, die sowohl mehrere Schritte in der Embryogenese als auch Aufrechterhaltung des Differenzierungszustandes der Zellen einiger adulten Gewebe kontrollieren. Im Rahmen dieser Fragestellung wurden die Promotorregionen der menschlichen PAX3-, PAX6- und PAX7-Gene charakterisiert. Weiterhin wurden funktionelle Folgen der mit diesen Promotoren assoziierten Repeat-Polymorphismen auf die Expression dieser Gene untersucht. Schliesslich wurde die Relevanz für die psychischen Erkrankungen wie die Schizophrenie getestet.
Die Bedeutung des oxidativen Stresses als ätiologischer Faktor in der Pathogenese der schizophrenen Psychosen und affektiven Störungen wird mehrfach diskutiert. In der vorliegenden Studie wurden die Konzentrationen zweier Isoenzyme der Superoxiddismutase (SOD), Cu/Zn-SOD und Mn-SOD, mittels ELISA in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen in post mortem Gehirngewebe von Patienten mit einer Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis, mit einer depressiven Verstimmung und bei neuropsychiatrisch unauffälligen Individuen bestimmt. Die Ergebnisse dieser Arbeit stützen die Befunde anderer Studien, die auf eine Erhöhung des oxidativen Stresses hinweisen und eine Beteiligung freier Radikale in der Pathogenese der Schizophrenie und unipolaren Depression vermuten
Aufgrund der starken genetischen Komponente wird derzeit intensiv nach potentiellen Kandidatengenen für Schizophrenien und bipolare Psychosen gesucht. Das DAAO-Gen befindet sich auf dem Chromosom 12q24 und somit auf einem Hotspot für Schizophrenien und bipolare Psychosen. In einer Fall-Kontroll- Studie wurden in der vorliegenden Arbeit neun DAAO-SNPs bei 246 Patienten, die an einer Schizophrenie erkrankt sind und 90 Patienten, die unter einer bipolaren Störung leiden, sowie bei 362 Kontrollpersonen untersucht. Ziel war es, eine Assoziation mit den genannten Phänotypen zu überprüfen. In der vorliegenden Studie konnte jedoch, im Gegensatz zu vorangegangenen Studien, mit keinem der untersuchten SNPs oder deren Haplotypen eine positive Assoziation gefunden werden.
Bestimmung von genetischen Veränderungen auf PANX 1-3 anhand von Einzelnukleotid Polymorphismen (SNP). Test auf Assoziation von Allelen und Haplotypen mit den schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard in Form einer Fall-Kontroll-Studie mit 1163 Patienten und 479 Kontrollen.
PAX 7 ist ein Gen mit, neben anderen Funktionen, ausgeprägter neuroentwicklungsgeschichtlicher Bedeutung. Schizophrenie wird heute als primär genetisch bedingte Neuroentwicklungstörung aufgefaßt (I.1.2, Abbildung 2). Im Rahmen dieser Dissertation wurde die Assoziation zwischen den drei repetitiven Trinukleotidpolymorphismen vom (CCT)n Typ und ihren fünf korrespondierenden Genotypen in der regulatorischen Sequenz der PAX 7 Promotorregion, die bekannterweise die Expressionshöhe des PAX 7 Genproduktes beeinflussen und einer Prädisposition zur Entwicklung einer Schizophrenie oder einer Ihrer Subkategorien nach DSM-IV3 (paranoid, nicht-paranoid, schizoaffektiv) mittels eines Polymerasekettenreaktions-basierten Assays in Proben von 280 an Schizophrenie erkrankten Patienten und 229 Kontrollproben gesunder Blutspender untersucht. Weder auf der genotypischen noch auf der allelischen Ebene konnte eine statistisch signifikante Korrelation nachgewiesen werden. Die PAX 7 Promotor Polymorphismen stellen also keine nützlichen Biomarker einer schizophren Polymorphismen Prädisposition dar. Die Rolle dieser Polymorphismen in anderen PAX 7 abhängigen Mechanismen bedarf weiterer Aufklärung, während polygen orientierte „Komplettgenom“ Techniken (z.B. genexpression profiling) besser geeignet sein könnten um das multifaktorielle Netz der Schizophrenie-Entwicklung aufzuklären.