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Die stereotaktische Bestrahlung als Therapie der Wahl bei Tumorerkrankungen ist, verglichen mit anderen Therapieverfahren ein sehr junges Behandlungsverfahren.
Diese Studie evaluiert die Therapie von Abdomen- und Beckentumoren mittels körperstereotaktischer Bestrahlung, stellt die klinischen Ergebnisse dieser Behandlungsform vor und versucht, wie andere Arbeiten in diesem Bereich, bestehende Therapieschemata zu verbessern bzw. patientenkonformer zu gestalten. Das rekrutierte Patientenkollektiv umfasst lediglich fünf Patienten mit primärem Lebertumor
(siehe Tab. 9), was die Aussagekraft der Studie zu dieser Tumorentität einschränkt.
Im Vergleich zu anderen Studien wie zum Beispiel der von Mendez-Romero et al. [89] oder Blomgren et al. [7] entwickelten die Patienten dieser Studie nur geringgradige Toxizitäten. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit für ein Auftreten von Akut- bzw. Spättoxizitäten sinkt, wenn das Bestrahlungsvolumen des Lebertumors klein ist und das den Tumor umgebende Gewebe geschützt wird [8].
Die in der Studie gewonnenen Ergebnisse und auch der Vergleich mit anderen Studien zeigen, dass die Behandlung von Leberprimärtumoren mittels Radiotherapie, vor allem bei Bestehen von Komorbiditäten wie zum Beispiel der Leberzirrhose, eine effektive und nebenwirkungsarme Therapieoption darstellt, die in Bezug auf bestrahlungsinduzierte Nebenwirkungen gut verträglich ist.
Mit Aufkommen der stereotaktischen Radiotherapie eignet sich die Bestrahlung auch als Primärtherapie bei Lebermetastasen. Es lassen sich vier Schlüsse ziehen bezüglich der radiotherapeutischen Behandlung von sekundären Lebertumoren: 1. Die Wahl des Verfahrens wird bestimmt durch die Anzahl der Leberläsionen und deren Größe. Bei bis zu drei Läsionen und einer Größe von 5 cm bis 10 cm ist eine Bestrahlung dieser möglich [104]. 2. Ergebnisse dieser Studie als auch Ergebnisse veröffentlicht von Milano [106] oder Herfarth [8] zeigten, dass kleine Zielvolumina bis 47 ccm einen positiven Einfluss auf den Schweregrad der Toxizitäten sowie die Manifestation von Rezidiven haben. Darüber hinaus wird die Wahrscheinlichkeit einer Kuration erhöht durch einen guten Allgemeinzustand des Patienten bei Therapiebeginn [104].
Außerdem zeigte die eigene Studie eine statistische Signifikanz zwischen Overall survival und einem guten Karnofsky-Index (STATISTICA-Graph 7).
3. High-dose Bestrahlungseinheiten mit Dosen von 3 x 12,5Gy oder 1 x 26Gy sind hinsichtlich der zu erwartenden niedriggradig ausfallenden Toxizitäten gerechtfertigt und versprechen darüber hinaus bessere lokale Kontrollen im Vergleich zu einer low-dose Therapie.
4. Bei hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom ist die chirurgische Exzision nach wie vor das therapeutische Verfahren der Wahl, vor allem bei multiplem Leberbefall. Allerdings veranschaulichen die klinischen Ergebnisse, die in dieser Arbeit unter anderem bzgl. der hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinome als auch der Mammakarzinome vorgestellt wurden, die Notwendigkeit einer Anpassung des radiotherapeutischen Verfahrens an die vorliegende Tumorentität.
Die Patienten, welche an einem kolorektalen Rezidiv erkrankt waren, wurden alle im Rahmen der Primärtumortherapie operativ versorgt. Die Bedeutung einer radiotherapeutischen Behandlung liegt im Falle des kolorektalen Rezidivs vor allem in Therapiesituationen in denen eine Resektion nicht möglich erscheint sowie im Rahmen der Palliation. In letztgenanntem Fall sollte die Strahlendosis nicht zu hoch gewählt werden, da dies höhergradige Akut- bzw. Spättoxizitäten zur Folge hat sowie ein schlechteres Disease-Free-Survival; Dies gilt insbesondere für Patienten mit radiogener Vorbelastung.
Im Rahmen der Datenauswertung der Patientinnen mit gynäkologischem Rezidiv zeigt sich eine Beeinflussung des Outcomes durch die Lokalisation des Tumors sowie dessen Ausdehnung: kleine Rezidive (bis 4,5 cm) und eine paravaginale Lage wiesen das längste DFS und eine positive Korrelation bzgl. einer längeren Überlebenszeit auf [124] [125]. Darüber hinaus hat ein kurzes Intervall von Primarius zu Rezidiv keinen negativen Einfluss auf das DFS nach Behandlung des Rezidivtumors [123].
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Radiotherapie in Form der stereotaktischen Bestrahlung eine effektive und nebenwirkungsarme Therapieform darstellt, deren Potential im Sinne des Einsatzspektrums dieses Therapieverfahrens noch nicht ausgeschöpft ist. Hier bedarf es weiterer klinischer Studien um Faktoren wie z.B. der Bestrahlungsdosis dem jeweiligen Tumorcharakter anzupassen.
In der vorliegenden Studie wurde die Effektivität palliativer Therapieansätze für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom untersucht. Zugrunde liegen die Daten von 75 Patienten, die an der Medizinischen Universitätsklinik Würzburg im Schwerpunkt Pneumologie zwischen Januar 1995 und Juni 1997 erstmalig eine Chemo- bzw. Radiochemotherapie bei inoperablem Bronchialkarzinom erhielten. Die allgemeinen Patientenmerkmale des untersuchten Probandenkollektivs, wie Alter, Geschlecht, Rauchverhalten, Histologie, Lokalisation und Stadium des Tumors (nach der Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation), sowie der Allgemeinzustand (nach Karnofsky) sind durchaus repräsentativ verteilt und legen somit die Basis zur Beurteilung der Ergebnisse dieser Studie. Mittels nichtparametrischer Gruppentests wurden zum einen der Therapieerfolg und das Überleben taxanhaltiger Therapien mit denen taxanfreier Behandlungen verglichen, zum anderen wurde im gleichen Patientenkollektiv die Effektivität der Radiochemotherapien mit der von Therapien ohne Radiatio analysiert. Ein Kriterium zur Bewertung der unterschiedlichen Behandlungsansätze ist die Therapiebelastung für den Patienten. Hier zeigt sich trotz häufiger auftretenden Nebenwirkungen der Therapien mit Taxan, eine deutlich geringere Abbruchrate als bei taxanfreien Therapien, und damit eine bessere Durchführbarkeit dieses Ansatzes. Vergleicht man Radiochemotherapien mit Behandlungen ohne Strahlentherapie, so schneiden Radiochemotherapien in Bezug auf die Abbruchrate deutlich besser ab, obwohl Nebenwirkungen bei diesen häufiger sind. Allerdings verweigern Patienten mit kombinierter Radiochemotherapie öfter die Behandlung, scheinbar sind die unerwünschten Wirkungen dieser Behandlung subjektiv belastender. Insgesamt ist das Nebenwirkungsprofil der angewendeten Therapieansätze mit den Literaturangaben durchaus vergleichbar, wenn auch im eigenen Patientengut bei taxanhaltigen Behandlungen deutlich weniger nicht hämatologische Nebenwirkungen und insgesamt häufiger Anämien auftreten. Die mediane Überlebenszeit aller Patienten lag bei 10 Monaten; die Überlebensrate nach einem Jahr beträgt 40,5 %. Im Vergleich mit Angaben aus der Literatur sind diese Ergebnisse durchaus repräsentativ. Sowohl die Ansprechrate als auch das Überleben zeigen sich bei Patienten mit Taxantherapie tendenziell günstiger, bei Patienten mit Radiochemotherapien sogar signifikant besser als die der Vergleichsbehandlungen. Bei der Dauer der Remissionen ergeben sich dagegen keine signifikanten Unterschiede. Stellt man das Hauptkriterium des Überlebens der Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom in Bezug zum Remissionsverhalten, so stellt man fest, dass Patienten deren Tumor auf die Therapie anspricht, signifikant länger leben. Bezieht man dagegen das Ansprechen mit unterschiedlichen Therapieansätzen auf das Überleben der Patienten, so zeigt sich bei Patienten mit Remission kein signifikanter Unterschied, ob sie mit taxanhaltigen oder taxanfreien Chemotherapien behandelt wurden. Demgegenüber leben Patienten, die Behandlungen ohne Strahlentherapie erhielten und Remission zeigen, signifikant länger als Responder mit Radiochemotherapien, obwohl die Ansprechrate der Radiochemotherapien signifikant besser ist und im gesamten Patientenkollektiv Patienten mit Radiochemotherapien signifikant länger leben als ohne Strahlentherapie. In Bezug auf die Therapieoptionen korreliert ein Ansprechen auf die Behandlung folglich nicht mit einer Verlängerung des Überlebens. Als bedeutende Vorhersagekriterien bezüglich des Überlebens haben sich das Tumorstadium bei Erstdiagnose wie auch der Allgemeinzustand der Patienten in der eigenen Studie bestätigt. Ein signifikant längeres Überleben und bessere Überlebensrate nach einem Jahr zeigen sowohl Patienten mit einem guten Allgemeinzustand, als auch Patienten im Stadium III, unabhängig vom Therapieansatz. Unabhängig vom Therapieansatz ist die Überlebenszeit der Patienten mit komplett abgeschlossener Therapie signifikant besser als die der abgebrochenen Behandlungsversuche. Auch die Ansprechrate ist tendenziell höher, keine Korrelation findet sich dagegen zu der Dauer des rezidivfreien Intervalls nach Remission. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Patienten mit inoperablem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in Bezug auf Therapiebelastung und Ansprechrate durch palliative Behandlungsansätze deutlich durch taxanhaltige Chemotherapien und Radiochemotherapien profitieren. Eine signifikante Verlängerung des Überlebens ist nur bei Radiochemotherapien verglichen mit Behandlungen ohne Radiatio zu beobachten. Dagegen zeigt sich beim Vergleich taxanhaltiger mit taxanfreien Chemotherapien kein signifikanter Unterschied der Überlebenszeiten, auch nach Aufteilung des Patientenkollektivs jeweils nach Stadien, Allgemeinzustand, Remissionsverhalten und Erhalt einer Kompletten Therapie oder Abbruch der Therapie. Signifikante Bedeutung für ein besseres Überleben haben aber allgemeine Prognosefaktoren, wie eine geringe Krankheitsausdehnung und ein guter Allgemeinzustand bei Therapiebeginn, wie auch ein Ansprechen auf die Therapie, allerdings unabhängig vom Behandlungsansatz. Auch andere Studien gehen davon aus, dass diese Faktoren letztlich auch die Dauer des Ansprechens und das Überleben bestimmen. Die meisten in dieser Analyse zitierten Studien weisen eine prinzipielle Effektivität der Polychemotherapien und kombinierten Radiochemotherapien auch beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach, sodass es heute keinesfalls gerechtfertigt ist, grundsätzlich auf eine Chemotherapie zu verzichten. Letztlich ist es aber nur in Studien möglich, durch Ueberprüfung und Weiterentwicklung alter und neuer Therapieansätze sowie Erprobung neuer Medikamente die Ergebnisse der Chemotherapie weiter zu verbessern.
Ziel: Auswirkungen der strahlentherapeutischen Vorgehensweise, insbesondere der lokalen Dosisaufsättigung auf das kosmetische Langzeitergebnis und die Rezidivrate nach Brusterhaltender Therapie. Material und Methoden: In die Studie aufgenommen wurden 451 Patientinnen mit Mammakarzinom, die zwischen 1984-1994 in der Universitätsfrauenklinik und der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie der Universität Würzburg brusterhaltend therapiert wurden und bei denen Informationen zum kosmetischen Langzeitergebnis vorlagen. Behandlung: Alle Patientinnen unterzogen sich einer operativen Tumorentfernung und Axilladissektion, sowie einer Strahlenbehandlung. Die Strahlentherapie bestand aus einer homogenen Bestrahlug der betroffenen Brust (50Gy) und einer Tuorbettaufsättigung (20Gy), entweder als interstitieller Boost mit Ir-192 (77 Prozent) oder als Elektronenboost (16 Prozent). Ergebnisse: Die Überlebensrate betrug nach 5 und 10 Jahren 88 bzw. 73 Prozent. Die lokoregionäre Kontrollrate betrug nach 5 und 10 Jahren 90 und 75 Prozent. Es konnte kein statistisch signifikanter Zusammenhang mit der Art der angewandten Tumorbettaufsättigung festgestellt werden. Ein gutes bis exzellentes kosmetisches Ergebnis konnte bei 61 Prozent der Patientinnen erreicht werden. Auch hier besteht kein statistisch signifikanter Zusammenhang mit der gewählten Boostart.
Mit dieser Studie konnten wir durch retrospektive Beobachtungen zeigen, dass die strahlentherapeutische Behandlung von LGG im Verlauf relativ häufig zum Phänomen der PsPD führt (45,2 %). Darüber hinaus konnten wir in dieser Studie auch nachweisen, dass eine PsPD unabhängig von den drei Arten der analysierten Bestrahlungsmodalitäten aufgetreten ist (p=0,909). Die hohe Inzidenz (45,2 %) der PsPD in dieser und den zitierten Studien unterstreicht die Wichtigkeit der Unterscheidung eines echten PD von einem PsPD. Wir wollen mit dieser Studie dazu beitragen, dass zum einen unnötige Therapiewechsel oder Intensivierungstherapien bei einer PsPD vermieden werden, zum anderen, dass höhere Sicherheit bezüglich der Diagnose eines echten PD erreicht werden kann. Wenn klinisch tätige Ärzte darüber informiert werden, in welchen Lokalisationen bzw. unter welcher Strahlentherapieform ein erhöhtes Risiko für eine PsPD besteht, so können sie ein postradiogenes Wachstum mithilfe der kurzfristig ansteigenden PsPD-spezifischen Parameter im MRT eher einer PsPD als einem PD zuordnen. Auch die klinische Symptomatik muss im Verlauf bei Patienten mit LGG exakt analysiert werden. Die Follow-up Untersuchungen der asymptomatischen Patienten sind ein wichtiger Vergleichsparameter. Die aus dieser Studie gewonnenen Informationen können bei der Beurteilung hinsichtlich des Tumorprogress bei Patienten mit LGG und konsekutiver Radiotherapie helfen und möglicherweise auch Einfluss auf das Design künftiger pädiatrischer LGG Studien nehmen. Inwieweit andere Untersuchungsmodalitäten wie das FET-PET-CT eine exaktere Differenzierung zwischen PsPD und PD ermöglicht, müssen weitere Untersuchungen zeigen. Das FET-PET-CT scheint v.a. eine gute Ergänzung zu der reinen morphologischen Analyse darzustellen, da diese Methode auch die biologische Aktivität des Tumors erfassen kann. Während man mithilfe der MRT-Untersuchungen aufgrund dieser und vorherigen Studien mutmaßen kann, dass es sich bei kurzfristiger Zunahme der drei leitenden Parameter um eine PsPD handeln wird, könnte das FET-PET-CT eine noch größere Sicherheit hinsichtlich der Differenzierung PD versus PsPD geben, wobei einschränkend festzustellen ist, dass die diagnostischen Studien zur FET-PET rar sind.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Frailty-Screening mittels Clinical Frailty Scale (CFS) bei 246 Patienten im Alter ≥70 Jahren in die klinische Routine der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikums Würzburg eingeführt. Die prospektive Erhebung der CFS erfolgte nach entsprechender Schulung innerhalb eines Zeitraums von 6 Monaten im Rahmen des Erstgespräches vor fraktioniert perkutaner Radiatio. In einem sekundären Projektabschnitt wurden innerhalb eines Nachbeobachtungszeitraumes von insgesamt 365 Tagen nach Bestrahlungsbeginn Komplikationen retrospektiv erfasst.
Nach entsprechender Mitarbeiterschulung wurde eine erfolgreiche Implementierung des Frailty-Screenings in die klinische Routine erzielt. In der schließenden statistischen Auswertung zeigte sich ein höheres Ausmaß an Frailty prädiktiv für einen komplikationsreichen Therapieverlauf. Dabei wurden akute Toxizität, Therapieabbrüche, stationäre Notaufnahmen, sowie ein Versterben analysiert. Abschließend wurde analysiert, ob sich innerhalb des ECOG Performance Status Subgruppen mittels Frailty identifizieren ließen. Dabei wurde ein besonderes Augenmerk auf das Vorliegen gebrechlicher Patienten innerhalb der Patientengruppen mit verhältnismäßig guter Funktion (ECOG 0 bzw. 1) gelegt. In Zusammenschau der Befunde des PS (ECOG) und CFS zeigten sich innerhalb der ECOG Grad 0 und Grad 1 eine heterogene Aufteilung „fitter“ bis „gebrechlicher" Patienten.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass ein Frailty-Screening mittels CFS nach entsprechender Schulung im radioonkologischen Alltag umsetzbar ist und in ein Gesamtkonzept eingebettet werden sollte. Aufgrund des prädiktiven Wertes in Bezug auf ein negatives Outcome und dem Vorliegen von Gebrechlichkeit auch bei Patienten mit verhältnismäßig gutem PS (ECOG 0, 1), könnten ältere Patienten von einem zusätzlichen Frailty-Screening profitieren, dies insbesondere im Hinblick auf die zunehmende Inanspruchnahme radioonkologischer Therapien.
Die hypofraktionierte stereotaktische Bestrahlung erlaubt eine präzise hochdosierte und kleinvolumige Radiotherapie umschriebender Raumforderungen mit Tumorkontrollen größer 90% bei peripheren Lungentumoren. Berichtet wird über 70 Patienten mit 86 pulmonalen Läsionen in der Lunge (35 Bronchialkarzinome NSCLC, 51 Metastasen), die zwischen 1997 und 2005 an der Klinik für Strahlentherapie (Universität Würzburg) stereotaktisch bestrahlt wurden. Die Patienten wurden hypofraktioniert mit 3 x 10-12,5 Gy oder mit 1 x 26 Gy (Einzeitbestrahlung) therapiert. Die Morpholgie der pulmonalen Strahlenreaktion sowie deren zeitlicher Verlauf wurden ebenso wie das Tumoransprechen anhand von 346 Verlauf-CTs qualitativ und semiquantitativ ausgewertet. In der Diskussion wurden diese Ergebnisse mit Publikationen zu diesem Thema nach konventioneller Bestrahlung verglichen. Es zeigte sich eine günstiges Verhältnis zwischen Tumorwirksamkeit und Strahlenpneumonitis.
Patienten mit Hirnmetastasen weisen eine limitierte Prognose auf. Um diese Prognose besser abschätzen zu können, wurden verschiedene Prognosescores entwickelt. Der EC-Score ist ein sehr einfach bestimmbarer Summenscore basierend auf extrakraniellen Faktoren. In dieser retrospektiven Arbeit wurden 538 Patientenfälle inkludiert, die im Zeitraum 10/1998 bis 11/2017 eine Bestrahlung ihrer Hirnmetastasen am Uniklinikum Würzburg erhalten haben. Der EC-Score konnte bei 173 der Patientenfälle ausgewertet werden. Zusätzlich wurden die bereits etablierten DS-GPA- und RPA-Score am eigenen Patientenkollektiv angewendet und mit dem EC-Score verglichen. Im Ergebnis stellt diese Arbeit eine wichtige unabhängige externe Validierung des EC-Scores dar. Der Score ermöglicht es, Patienten sicher zu identifizieren, welche nicht von einer Bestrahlung ihrer Hirnmetastasen profitieren würden.
Die vorliegende Arbeit untersucht die stereotaktische Bestrahlung von Lungenmetastasen am Universitätsklinikum Würzburg im Zeitraum von 1997 bis 2012. In diesem Zeitraum wurden am Institut für Strahlentherapie der Universitätsklinik Würzburg 102 Patienten bestrahlt. Es sollen Einflussfaktoren auf die wesentlichen Endpunkte lokale Kontrolle, systemische Kontrolle und das Überleben identifiziert werden. Die Arbeit zeigt, dass die stereotaktische Bestrahlung eine nebenwirkungsarme und effektive Therapie von Lungenmetastasen darstellt und soll einen Beitrag dazu leisten, die Einflüsse und Ergebnisse der stereotaktischen Bestrahlung zu objektivieren und zusätzliches Datenmaterial für zukünftige Studien liefern. Das untersuchte Kollektiv der Universitätsklinik Würzburg gehört zum Zeitpunkt der Studie zu den größten in den auf diesem Gebiet durchgeführten Single-Center-Studien.
Ziel der Dissertation ist es, die Behandlungsergebnisse von Patienten mit malignen Nasenhaupt- und Nebenhöhlentumore, die zwischen Februar 1990 bis März 2014 unter kurativer Zielsetzung in der Klinik für Strahlentherapie des Universitätskrankenhauses Würzburg behandelt wurden, zu analysieren. Vor 2007 kam eine 3D-CRT Technik zum Einsatz, danach eine IMRT-Bestrahlung, in primärer oder postoperativer Form. Eine Verminderung der Überlebensrate ergab sich bei hohem Gesamttumorvolumen (>60ml), bei primäre Bestrahlung, bei Infiltration des Subkutangewebes, bei einer Fernmetastasierung im Verlauf und wenn keine komplette Remission erreicht wurde. Eine Verschlechterung der lokalen Tumorkontrolle wurde durch ein hohes Gesamttumorvolumen (>60ml) verursacht. Eine Chemotherapie zog keinen Vorteil in den Überlebenszeiten und der lokalen Tumorkontrolle nach sich. Die postoperative Radiotherapie ist die häufigste und zu bevorzugende Therapiemodalität.
Eine wichtige Standardtherapie in der modernen Behandlung von Krebserkrankungen ist die Strahlentherapie, in welcher Tumorzellen mittels ionisierender Strahlung geschädigt und abgetötet werden. Dabei soll die Schädigung des umgebenden Normalgewebes möglichst gering gehalten und trotzdem eine maximale Schädigung des Tumorgewebes erreicht werden. Deshalb sind neue Strategien zur Steigerung der Radiosensitivität des Tumorgewebes sehr wichtig, die es erlauben, bei gleicher Dosis eine verstärkte Strahlenantwort im Tumorgewebe zu erreichen. Hier kommen zunehmend sog. Radiosensibilisatoren zum Einsatz, die unter anderem onkogene Signalwege in den Tumorzellen inhibieren. Der PI3K/Akt/mTOR Signalweg stellt hierbei einen wichtigen Ansatzpunkt dar, da er in vielen Tumorentitäten dereguliert vorliegt und diese Signalkaskade bekanntermaßen einen Einfluss auf die zelluläre Strahlensensitivität hat. Obwohl es für diesen Signalweg schon eine Reihe von Inhibitoren gibt, für die bereits neben einer anti-proliferativen Wirkung auch ein radiosensibilisierender Effekt nachgewiesen wurde (z.B. Wortmannin und Rapamycin), machten eine geringe Spezifität, starke Nebenwirkungen und negative Rückkopplungsmechanismen im Signalweg, die die Wirkung des Inhibitors kompensieren, die Entwicklung neuer Inhibitoren notwendig. Das Imidazoquinolinderivat NVP-BEZ235 inhibiert den PI3K/Akt/mTOR Signalweg an mehreren Stellen gleichzeitig, indem es kompetitiv zu ATP das katalytische Zentrum von PI3K und mTOR blockiert. Für diesen kleinmolekularen, dualen Inhibitor gibt es bereits erste vielversprechende Forschungsergebnisse hinsichtlich einer radiosensibilisierenden Wirkung, allerdings sind die zugrunde liegenden molekularbiologischen Mechanismen noch nicht vollständig geklärt. Deshalb war das Ziel der vorliegenden Dissertation, in drei Teilprojekten mehrere Aspekte der NVP-BEZ235-induzierten Radiosensibilisierung aufzuklären: a) Einfluss des Behandlungsschemas für NVP-BEZ235 in vier Glioblastomzelllinien mit unterschiedlichem PTEN und TP53 Mutationsstatus, b) Einfluss der Sauerstoffversorgung (Hypoxie, Normoxie, reoxygeniert nach Bestrahlung) auf die strahlensensibilisierende Wirkung von NVP-BEZ235 in zwei Mammakarzinomzelllinien, c) gleichzeitige Inhibierung des MAPK Signalwegs durch AZD6244 und der PI3K/Akt/mTOR Signalkaskade durch NVP-BEZ235 in zwei Zelllinien mit unter-schiedlichem Mutationsstatus aus verschiedenen Tumorentitäten, um synergistische Effekte zu untersuchen. Um diese Fragestellungen zu beantworten, wurde im Rahmen - 142 -
der Dissertation eine Auswahl an humanen Tumorzelllinien mit unterschiedlich deregulierten Signalwegen bearbeitet. Dabei wurde die Expression von Schlüsselproteinen der MAPK/Erk und der PI3K/Akt/mTOR Signalwege analysiert und mit zellbiologischen Daten verschiedener phänotypischer Endpunkte nach Inhibitor Behandlung und Bestrahlung integriert (Proliferationsrate, klonogenes Überleben, Zellzyklusaberrationen, DNS-Schäden und -Reparatur, Zelltod und Autophagie).
Im Teilprojekt zum Behandlungsschema der NVP-BEZ235 Inhibierung und Bestrahlung konnte in vier Glioblastomzelllinien mit Behandlungsschema I (NVP-BEZ235 Behandlung 24 Stunden vor Bestrahlung) kein radiosensibilisierender Effekt hinsichtlich klonogenem Überleben nachgewiesen werden, wohingegen Behandlungsschema II (NVP-BEZ235 Behandlung 1 h vor und im Anschluss an die Bestrahlung) unabhängig vom Mutationsstatus in allen vier Zelllinien eine starke Radiosensibilisierung bewirkte. Auf molekularer Ebene war zwischen beiden Behandlungsschemata für das antiapoptotische Protein Akt ein großer Unterschied zu beobachten, welches bei Behandlung nach Schema I zum Zeitpunkt der Bestrahlung überaktiviert, nach Behandlung mit Schema II hingegen inhibiert war. Weiterhin resultierte Behandlungsschema I in einem erhöhten Anteil der Zellen in der radioresistenteren G1-Phase des Zellzyklus zum Zeit-punkt der Bestrahlung. Behandlungsschema II führte hingegen nach Bestrahlung zu einer verminderten Expression des Reparaturproteins Rad51 und damit zu verminderter DNS-Schadensreparatur und schließlich zu einem stabilen Arrest in der G2/M-Phase des Zellzyklus sowie zu verstärkter Apoptose (erhöhte Spaltung von PARP, erhöhter Anteil hypodiploider Zellen). Somit zeigen diese Ergebnisse, dass unabhängig vom PTEN und TP53 Mutationsstatus eine Radiosensibilisierung nur durch das Behandlungsschema II erreicht werden konnte. Ferner deuten die Ergebnisse der Proteinexpression darauf hin, dass durch NVP-BEZ235 ein negativer Rückkopplungsmechanismus ausgelöst wird, wodurch die PI3K/Akt/mTOR Signalkaskade 24h nach Zugabe des Inhibitors aktiviert und synergistische Effekte mit ionisierender Bestrahlung aufgehoben wurden.
Im Teilprojekt zur Abhängigkeit der NVP-BEZ235 Inhibition vom Sauerstoffgehalt wurden in den beiden Brustkrebszelllinien MCF-7 (ER-positiv) und TN MDA-MB-231 (TP53 mutiert) normoxische, hypoxische und nach Bestrahlung reoxygenierte Kulturbedingungen im Hinblick auf die Koloniebildungsfähigkeit nach NVP-BEZ235 Behandlung und Bestrahlung untersucht. Die beobachtete Radiosensibilisierung war unter allen getesteten Bedingungen auf gleichem Niveau. In beiden Zelllinien bewirkte NVP-BEZ235 eine Inhibition des antiapoptotischen HIF-1α Proteins, eine stabile Inaktivierung des PI3K/Akt/mTOR Signalweges und eine Aktivierung der Autophagie. Nach Bestrahlung waren zudem erhöhte residuale DNS-Schäden und ein stabiler Arrest in der G2/M-Phase des Zellzyklus unter allen Oxygenierungsbedingungen in beiden Zelllinien zu beobachten. Eine Apoptose Induktion (Spaltung von PARP, hypodiploide Zellen) trat nur in der TP53 wildtypischen MCF-7 Zelllinie nach NVP-BEZ235 Behandlung auf. Somit konnte in beiden Zelllinien in allen pathophysiologisch relevanten Oxygenierungszuständen eine sauerstoffunabhängige Radiosensibilisierung durch NVP-BEZ235 gezeigt werden.
Der bisher nicht erforschte Aspekt zur synergistischen Wirkung des MEK Inhibitors AZD6244 und des dualen PI3K/Akt/mTOR Inhibitors NVP-BEZ235 nach Bestrahlung wurde an der Glioblastomzelllinie SNB19 und der Lungenkarzinomzelllinie A549 anhand der Koloniebildungsfähigkeit der behandelten Zellen untersucht. Eine Behandlung mit dem MEK Inhibitor bewirkte lediglich eine moderate Radiosensibilisierung, wohin-gegen der duale PI3K/Akt/mTOR Inhibitor beide Zelllinien in stärkerem Maße sensibilisierte. Eine Kombination beider Inhibitoren resultierte bei keiner Zelllinie in einer Verstärkung der durch NVP-BEZ235 induzierten Radiosensibilisierung. Eine mögliche Erklärung für die fehlende Synergie im Bezug auf die Radiosensibilisierung können die gegensätzlichen Effekte der beiden Inhibitoren auf den Zellzyklus sein. Auf Proteinebene führte eine simultane Behandlung mit beiden Substanzen zur Inhibition beider Signalwege. Darüber hinaus war in SNB19 Zellen eine verstärkte Dephosphorylierung von Rb und ein erhöhter Anteil an G1-Phase Zellen bei kombinierter Gabe der Inhibitoren zu beobachten.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte somit die radiosensibilisierende Wirkung von NVP-BEZ235 in Abhängigkeit vom Behandlungsschema gezeigt werden. Ferner wurde nachgewiesen, dass die Radiosensibilisierung unabhängig von der Sauerstoffversorgung sowie von den PTEN und TP53 Mutationsstatus der Tumorzellen ist. Die kombinierte Inhibition der MAPK und PI3K/Akt/mTOR Signalwege resultierte zwar in einem verstärkten zytostatischen, aber nicht in einem verstärkten radiosensibilisierenden Effekt. Da allerdings eine große Anzahl verschiedener Inhibitoren der MAPK/Erk und der PI3K/Akt/mTOR Signalkaskade verfügbar sind, sollte die kombinatorische Inhibition dieser Signalwege systematisch weiter verfolgt werden. Die vorliegende Arbeit liefert auch weitere grundlegende Erkenntnisse zu den molekularen Mechanismen der Radiosensibilisierung durch NVP-BEZ235, die auch auf Verknüpfungen und Wechselwirkungen mit anderen als den bisher bekannten Proteinen hindeuten, die für jeden Inhibitor aufgeklärt werden müssen, um eine effektive radiosensibilisierende Wirkung vorher-sagen zu können.