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Die Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung, deren Prävalenz und Inzidenz weltweit ansteigen. Ihr Verlauf ist progredient und gleicht dem maligner Erkrankungen. Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters und trotzdem sind ältere Patienten in den meisten randomisierten kontrollierten Therapiestudien unterrepräsentiert. Da herzinsuffiziente Frauen meist höheren Altersgruppen angehören, ist auch ihr Anteil in solchen Studien oft gering. Steigende Mortalität und Hospitalisierungsraten machen die Versorgung herzinsuffizienter Patienten zu einem medizinischen wie gesundheitsökonomischen Problem und weisen auf die Notwendigkeit einer Verbesserung der Versorgung hin. Außerdem liefert es Hinweise, dass evidenz-basierte Therapiemaßnahmen nur unzureichend bzw. nicht effektiv genug umgesetzt werden. Da in Deutschland Daten zur Epidemiologie und zur Versorgungslage der Herzinsuffizienz weitgehend fehlen, soll die Arbeit des Interdisziplinären Netzwerks Herzinsuffizienz (INH) Würzburg dahingehend einen Beitrag leisten. Vom 01.06.2002 bis zum 31.12.2003 wurden im INH-Register 1054 Patienten konsekutiv erfasst. Es handelte sich dabei um Patienten, die in der Medizinischen Klinik und der Medizinischen Poliklinik der Universität Würzburg mit der Diagnose chronische oder akut dekompensierte chronische Herzinsuffizienz ambulant oder stationär, notfallmäßig oder elektiv behandelt wurden. Die Aufnahme in das INH-Register erfolgte auf zwei verschiedene Arten. 367 Patienten (Gruppe A, 34,8%) stellten sich ambulant in der Herzinsuffizienz-Sprechstunde vor. 687 Patienten (Gruppe B, 65,2%) lehnten die ambulante Vorstellung entweder ab oder waren krankheitsbedingt, psychisch/mental oder aus logistischen Gründen dazu nicht in der Lage. Das INH-Register schloss Patienten jeden Alters, jeden Schweregrades und jeder Ätiologie ein und erfasste sowohl Patienten mit systolischer als auch mit nicht-systolischer Herzinsuffizienz. Die INH-Patienten wurden klinisch und technisch-apparativ hinsichtlich klinischem Profil und aktuellem Versorgungsstand untersucht. Wichtige Parameter dabei waren Alters- und Geschlechtsverteilung, Schweregrad und Ätiologie der Herzinsuffizienz, Komorbidität und aktuelle Pharmakotherapie. Folgende Ergebnisse konnten ermittelt werden:  Die Herzinsuffizienzpatienten im INH-Register waren älter und häufiger weiblich als in den meisten großen Herzinsuffizienztherapiestudien. Komorbiditäten, hervorzuheben Diabetes mellitus, Anämie, Niereninsuffizienz, Inflammation und Vorhofflimmern, waren ebenfalls häufig.  Ein Drittel der Patienten hatte eine erhaltene Pumpfunktion und davon waren über 50% Frauen. Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion waren häufiger männlich und häufiger infolge der Koronaren Herzkrankheit herzinsuffizient.  Die Umsetzung der leitliniengemäßen Pharmakotherapie betrug im Mittel 70%. Es zeichnete sich eine Behandlungsstrategie zu Ungunsten älterer und höhergradig herzinsuffizienter Patienten ab. Ebenfalls ließ sich eine Abhängigkeit der Qualität der Therapie vom Geschlecht nachweisen.  Im INH-Register konnte bestätigt werden, dass sich herzinsuffiziente Registerpatienten von herzinsuffizienten Studienpatienten bezüglich Alter, Geschlecht und Pumpfunktion unterscheiden. Hinweise für eine den Studien ähnelnde Bias konnten auch im INH-Register gefunden werden. Durch die Datensammlung des INH-Registers wurde deutlich, dass die herzinsuffizienten Patienten in der Allgemeinbevölkerung sich von denen großer Herzinsuffizienztherapiestudien unterscheiden. Es wurde aufgezeigt, dass die Umsetzung der leitlinienkonformen Therapie sich zwar im Laufe der letzten zehn Jahre verbessert hat, aber immer noch nicht ausreichend ist. Das INH-Register konnte eine Basis für die Ausarbeitung von Versorgungsstandards und Konzepten zur effektiven Umsetzung der leitliniengerechten Therapie schaffen.
Hintergrund: Die Schlafbezogene Atmungsstörung (SBAS) ist eine häufige Komorbidität der systolischen Herzinsuffizienz und mit einer kürzeren Lebenserwartung assoziiert. Es steht derzeit eine Vielzahl einfacher ambulanter SBAS-Screening-Geräte zur Verfügung. Keines davon wurde jedoch bisher für Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz validiert.
Fragestellung: Die vorliegende Untersuchung diente der Prüfung eines einfachen ambulanten SBAS-Screenings hinsichtlich diagnostischer Trennschärfe und prognostischer Relevanz für Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz.
Methoden: Bei Patienten mit symptomatischer systolischer Herzinsuffizienz (linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45%, NYHA ≥ II) wurden nächtlicher Atemfluss, Pulsfrequenz und Sauerstoffsättigung mit dem ApneaLinkTM (Fa. ResMed) ambulant aufgezeichnet. Hieraus werden der Apnoe-/Hypopnoe-Index (AHI) sowie der Entsättigungsindex (ODI) berechnet. Die Ergebnisse wurden der Diagnose des Schlafmediziners anhand einer PSG als gültigem Goldstandard der SBAS-Diagnostik gegenübergestellt. Der Überlebensstatus wurde bei allen Patienten durch ambulante bzw. telefonische Nachuntersuchungen erfasst. Mittels ROC-Analysen wurden diagnostische und durch Cox-Regressionen prognostische Schwellenwerte des SBAS-Screenings ermittelt.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 131 Patienten eingeschlossen: das mittlere Alter lag bei 68±13 Jahren, 110 Patienten (84%) waren männlich, 53 Patienten (41%) hatten ein NYHA-Stadium ≥3, die mittlere LVEF lag bei 34%. Bei 69 Patienten (53%) konnte eine PSG durchgeführt werden, welche bei 55 Patienten (80%) eine SBAS diagnostizierte. Bei 38 Patienten (55%) lag eine mind. mittelgradige, therapiepflichtige SBAS vor. In ROC-Analysen für ein mind. mittelgradige SBAS ergaben sich AUCs von 0.77; 0.82; 0.81; 0,79 und 0,82 für AHI; ODI; (AHI+ODI)/2; (2xAHI+ODI)/3 und (AHI+2xODI)/3. Die größtmögliche Spezifität (0,90) und Sensitivität (0,66) für die Diagnose einer Therapiepflichtigen SBAS lab bei einem cut-off von (AHI+2xODI)/3 ≥ 21/h. Die mediane Follow-up Zeit der Studie lag bei 23 (18; 27) Monaten; es starben 21 Patienten (16%). Es fand sich eine positive Korrelation zwischen (AHI+2xODI)/3 und Mortalitätsrate. Bereits für den (AHI+2xODI)/3 ≥9/h war die Mortalität signifikant erhöht (3,55 (95%CI: 1.04-12.13) p=0,04).
Schlussfolgerung: Eine therapiepflichtige SBAS lässt durch ein ambulantes Screening zuverlässig diagnostizieren. Dabei ist der ODI dem AHI überlegen. Für die bestmögliche diagnostische Trennschärfe empfehlen wir einen (AHI+2xODI)/3 von 21/h heranzuziehen, wobei bereits ein Wert von 9/h prognostisch relevant ist, so dass bei Patienten mit einem (AHI+2xODI)/3 von 9-20/h zwar auf eine schlafmedizinische Untersuchung verzichtet werden kann, eine engmaschige kardiologische Kontrolle inklusive wiederholten Screenings jedoch unabdingbar bleibt.
Die vorliegende prospektive Studie hatte zum Ziel, den Zusammenhang zwischen Depression und Mortalität einerseits und Lebensqualität und Mortalität andererseits bei chronischer Herzinsuffizienz zu untersuchen. Zusätzlich wurden Determinanten für Depression und Lebensqualität untersucht. Eine konsekutive Kohorte von 231 ambulanten Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde bei Studieneinschluss eingehend medizinisch untersucht und gebeten Fragebögen bezüglich Lebensqualität (KCCQ und SF-36) und Depression (PHQ) zu beantworten. Die Überlebensdaten wurden 2 bis 4 Jahre nach Studieneinschluss erhoben. In der vorliegenden Studie konnte ein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Major Depression und einer kürzeren Überlebenszeit nachgewiesen werden, der auch nach Kontrolle biomedizinischer prognostischer Faktoren bestand. Eine Minor Depression ging nicht mit einer kürzeren Überlebenszeit einher. Ferner kamen wir zu dem Ergebnis, dass der Schweregrad der NYHA-Klasse eine starke Determinante der Depression ist. Geschlecht, Alter und Ejektionsfraktion konnten nicht als Determinanten der Depression identifiziert werden. Auch die subjektiv empfundene Lebensqualität des Patienten steht im Zusammenhang mit der Überlebenszeit. Je höher die Lebensqualität, desto geringer ist das Risiko für Mortalität. Als Prädiktoren der Lebensqualität erwiesen sich Geschlecht, Alter, NYHA-Klasse und Depression, nicht jedoch die Ejektionsfraktion. Einschränkungen der Studie bestehen aufgrund der kleinen Stichprobe sowie des selektiven Patientenguts. Mögliche Mechanismen, die den Zusammenhang zwischen Depression und Überlebenszeit erklären können, sind verminderte Compliance des depressiven Patienten sowie unter anderem eine Dysregulation immunologischer Abläufe. Zur kausalen Klärung des Zusammenhangs von Depression bzw. Lebensqualität und Mortalität bedarf es zukünftig vor allem randomisierter Interventionsstudien.
Kognitive Beeinträchtigungen sind bei Patient*innen mit chronischer Herzinsuffizienz weit verbreitet. Auswertungen der Beobachtungsstudie „Cognition.Matters-HF“ konnten belegen, dass Patient*innen mit einer Herzschwäche häufig Gedächtnisstörungen und Aufmerksamkeitsdefizite aufweisen. Die Evidenz für einen Zusammenhang zwischen Kognition und Lebensqualität bei Herzinsuffizienz ist jedoch spärlich. Unser Ziel war es zu untersuchen, ob kognitive Einschränkungen Auswirkungen auf die Lebensqualität (HRQL) von Herzinsuffizienzpatient*innen haben. Anhand der Cognition.Matters-HF Kohorte untersuchten wir die HRQL von 148 Patient*innen mit chronischer Herzinsuffizienz und objektivierten kognitiven Beeinträchtigungen, die von keinen bis hin zu schweren Defiziten reichten. Die Lebensqualität der Teilnehmer*innen wurde über die beiden Selbstbeurteilungsfragebögen, Short Form-36 (SF-36) und Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), erfasst. Mit Ausnahme der Selbstwirksamkeitsskala des KCCQ war der Schweregrad der kognitiven Beeinträchtigung nicht mit Einschränkungen in der Lebensqualität bei Patient*innen mit chronischer Herzinsuffizienz verbunden. Der Zusammenhang zwischen Selbstwirksamkeit und Schweregrad der kognitiven Beeinträchtigung blieb auch nach Anpassung für Dauer und Schweregrad der Herzinsuffizienz, Alter und Geschlecht der Teilnehmer signifikant bestehen (p<0,001). Die Selbstwirksamkeitsskala stellt ein vielversprechendes Instrument dar, um Personen zu identifizieren, die nicht in der Lage sind, sich an ein empfohlenes, leitliniengerechtes Behandlungsschema für Herzinsuffizienz zu halten. Diese Patient*innen könnten von einer intensiveren Versorgung, z.B. im Rahmen eines von einer speziell geschulten Herzinsuffizienz-Schwester geleiteten Versorgungsprogramms, deutlich profitieren.
Das aktivierte Komplementsystem, als Teil der angeborenen Immunantwort nach Myokardinfarkt, beeinflusst entscheidend das kardiale Remodeling. Mäuse, die für den Komplementfaktor C3 defizient waren, wiesen acht Wochen nach Infarkt eine signifikant geringere linksventrikuläre Dilatation auf. Anhand von MBL-KO Mäusen sollte in dieser Arbeit die Frage geklärt werden, inwieweit die Aktivierung des Komplementsystems im kardialen Remodeling auf den durch MBL eingeleiteten Pfad zurückgeht. Während sich bezüglich der Infarktgrößen, der Neutrophilen und des Kollagengehalts kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen zeigte, so wiesen die MBL-KO Tiere im Vergleich zu den WT Tieren eine signifikant größere ventrikuläre Dilatation auf. Basierend auf diesen Erkenntnissen kommen wir zu dem Schluss, dass sich die bezüglich der Ventrikelgröße positiven Effekte einer C3 Hemmung nicht mit einer MBL Hemmung in Einklang bringen lassen. Die dauerhafte Aktivierung des Komplementsystems während des ventrikulären Remodelings, beruht angesichts der Aggravierung der linksventrikulären Dilatation nicht auf dem MBL-Weg.
Die chronische Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung des höheren Lebensalters und eine der wichtigsten Todesursachen in den Industrienationen. Die Prognose der chronischen Herzinsuffizienz konnte durch Einführung einer Therapie mit ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten und Betablockern deutlich verbessert werden. Allerdings wurde die Effektivität einer leitliniengerechten Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bisher nicht nachgewiesen. Ziel der vorliegenden prospektiven Kohortenstudie war es, diesen Effekt auf den Tod jeder Ursache, je nach Grad der Einhaltung der leitliniengerechten Pharmakotherapie, in einem konsekutiven Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten unter Berücksichtigung der Komorbidität zu bestimmen. Im Zeitraum von 2002-2003 wurden 1054 stationäre oder ambulante Pa-tienten mit chronischer Herzinsuffizienz jeder Ätiologie und jeden Schweregra-des konsekutiv in die Studie aufgenommen und über im Mittel 2 Jahre nachbeobachtet. Alle Patienten wurden detailliert klinisch, laborchemisch und echokardiographisch charakterisiert: das mediane Alter betrug 71,8 Jahre, 60% der Patienten waren männlich und 61% der Patienten hatten eine reduzierte und 39% eine erhaltene linksventrikuläre systolische Funktion. Der Grad der leitliniengerechten Pharmakotherapie (GLT) wurde gemäß der MAHLER Studie berechnet, um die Qualität der Pharmakotherapie zu mes-sen. Er basierte auf der Verschreibung von ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten, Betablockern und Mineralkortikoid-Rezeptorblockern (GLT-3), die gemäß der Europäischen Leitlinien für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz empfohlen sind. Zudem wurde der GLT-5 berechnet, der zusätzlich die Medikation mit Diuretika und Herzglykosiden berücksichtigte. Bei Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion betrug der mediane GLT-3 67%. Er war invers assoziiert mit dem Alter, der NYHA Klasse und der Häufigkeit der Komorbiditäten. In den Kategorien „niedrig“, „mittel“ und „hoch“ ergaben sich für den GLT-3 Mortalitätsraten von 79, 30 und 11 pro 100 Patientenjahre Follow-up. In der multivariablen Cox-Regressionsanalyse war ein hoher vs. niedriger GLT-3 ein unabhängiger Prä-diktor für ein niedrigeres Mortalitätsrisiko: Hazard Rate 0,50, 95%Konfidenzintervall (KI) 0,32-0,74, P<0,001. Außerdem blieb ein hoher GLT-3 bei Patienten höheren Alters (HR 0,42, 95%KI 0,27-0,66; P<0,001) und bei Frauen (HR 0,42, 95%KI 0,23-0,79; P=0,007) mit einem niedrigeren Mortalitätsrisiko assoziiert. Obwohl es bisher keine evidenzbasierten Leitlinien für Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion gibt, wurden diese im klinischen Alltag ähnlich behandelt wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion. Sie profitierten in unserer Studie von dieser Therapie in einem ähnlichen Maße wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion (HR 0,37, 95%KI 0,21-0,66, P<0,001). Zusammenfassend war in diesem konsekutiven Kollektiv eine leitlinien-gerechte Pharmakotherapie mit einer deutlich besseren Prognose der chroni-schen Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion assoziiert, unabhängig von Alter oder Geschlecht. Eine ähnliche Verbesserung der Prognose konnte auch bei Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion nachgewiesen werden.
Nuclear Faktor kappa B (NF-kB) ist ein ubiquitärer Transkriptionsfaktor für zahlreiche Proteine und wird durch viele verschiedene Reize aktiviert. Es wird angenommen, dass NF-kB auch bei der Progression der chronischen Herzinsuffizienz beteiligt ist. In dieser Arbeit wurde die Aktivität des NF-kB in peripherer Leukozyten von Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz untersucht. Im Vergleich zu gesunden Probanden war bei Patienten mit einer stabilen Herzinsuffizienz und ohne offensichtlich andere Gründe für eine NF-kB-Aktivierung NF-kB vermehrt aktiv. Daneben zeigte sich eine negative Korrelation von NF-kB-Aktivität und den NYHA-Stadien.
Obwohl die Herzinsuffizienz eine sehr häufige Erkrankung darstellt, ist deren Entwicklung nicht vollständig verstanden und die Notwendigkeit für weitere Therapieoptionen gegeben. Die Forschungen der letzten Jahre haben dem Redox-‐ Stoffwechsel eine führende Rolle zugeschrieben. Ziel dieser Arbeit war es, das kardiale Remodeling bei Herzinsuffizienz sowie die Möglichkeit der therapeutischen Beeinflussung mit dem organischen Nitrat Pentaerythrityltetranitrat zu untersuchen. Hierfür wurde bei Ratten ein Infarkt induziert und ab dem achten Tag nach der Infarzierung ein Placebo beziehungsweise das Verum Pentaerythrityltetranitrat verabreicht. Nach neun Wochen wurden hämodynamische Messungen durchgeführt, in einem Aortensegment die Superoxidanionenspiegel erfasst, Immunhistologische Studien des Myokards angefertigt und Aortengewebe mittels Gelelektrophorese und Western Blotting molekulargenetisch untersucht. Bei letzterem lag ein Schwerpunkt auf am Redox-‐Stoffwechsel beteiligten Enzymen. Bei den Ergebnissen der hämodynamischen Messungen wiesen die scheinoperierten Tiere in nahezu allen Parametern signifikant bessere Werte als die infarzierten Tiere auf. Jedoch zeigte sich, dass unter Verum Kontraktilität, Ejektionsfraktion sowie das LVESV der infarzierten Tiere signifikant besser waren als unter Placebo. Die Kollagenablagerung war durch die Pentaerythrityltetranitrattherapie vermindert, die Angiogenese erhöht. Die Superoxidanionenspiegel im Herzen und der Aorta lagen bei Verumgabe nahezu auf dem Niveau der scheinoperierten Tiere. Die Expression der antioxidativ wirkenden Enzyme HO-‐1, MnSOD und eNOS war durch Pentaerythrityltetranitrat signifikant gesteigert. Die erhobenen Daten lassen somit einen ergänzenden therapeutischen Effekt von Pentaerythrityltetranitrat in der Herzinsuffizienztherapie vermuten.
Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen im Alter führende Todesursachen in der westlichen Welt dar. Der Proteinkinase B, auch AKT genannt, kommt am Herzen eine zentrale Rolle bezüglich der Organogenese zu. Ihre Funktion wird in Verbindung mit der Insulinwirkung, dem Einfluss auf den Kohlenhydrat-stoffwechsel sowie die Steuerung von Entwicklung und Differenzierung von Geweben durch Modulation des Zellüberlebens, des Zellwachstum und der Zellteilung diskutiert. Auch das postnatale Herzwachstum in physiologischer sowie pathologischer Ausprägung wird durch den PKB/AKT-Signalweg reguliert. Diez et al.zeigten bei seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte in vitro eine reduzierte Expression der PKB/AKT-1. Auch bei Myokard-Biopsaten von jungen und alten Patienten (ohne Myokardpathologie) konnte gezeigt werden, dass die Expressionstärke der AKT-1/PKB mit dem Alter abnahm. Die vorliegende Arbeit sollte die Frage klären ob AKT/PKB zu einer veränderten Expression von extrazellulären Matrix-Proteinen, die sie abbauenden Matrixmetalloproteinasen bzw. deren Inhibitoren führt und damit zu einer Umstrukturierung der Extrazellulären Matrix im Sinne einer Fibrose des Myokards beitragen könnte. Nach adenoviraler Transfektion von Kardiofibroblasten mit einer konstitutiv aktiven bzw. inaktiven PKB/AKT-Mutanten, erfolgte die Analyse der differentiellen Genexpression fibroserelevanter Gene mittels RT-PCR und Agarosegelelektrophorese in drei verschiedenen Zellzuständen. Die Auswertung der gewonnen Daten zeigte, dass von den untersuchten Genen lediglich die Matrix-Metalloproteinasen (MMPs).-2/-9/-13 einer deutlichen Regulation unterworfen sind. Die Darstellung auf Proteinebene gelang für die MMP-9 und MMP-2 letztendlich mittels Zymographie. Bezugnehmend auf die Fragestellung zeigte sich bei der durchgeführten Genexpressionsanalyse fibroserelevanter Gene eine Regulation der MMP-2/-9 und -13 durch die PKB/AKT auf m-RNS-Ebene, mit deutlichem Anstieg der für die MMP-9 und MMP-13 kodierenden m-RNS bei Inaktivierung der PKB/AKT. Auf Proteinebene besteht lediglich bei der MMP-9 eine entsprechende Änderung der Proteinmenge. Die MMP-2-Enzymmenge zeigte sich auf basalem Expressionsniveau als nicht reguliert. Die MMP-13 konnte zymographisch nicht nachgewiesen werden. Bezugnehmend auf die durch Diez et al. gefundene Herabregulation der PKB-Akt in seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte könnte die in der Arbeit gezeigte Steigerung der Genexpression der MMP-2/-9 und 13 die Voraussetzung eines zur Fibrose führenden Remodelings der kardialen extrazellulären Matrix im Sinne einer Degradation der EZM darstellen. Nach Schram und Sweeney et al. kann sich ein Remodeling der extrazellulären Matrix des Herzens schwerpunktmäßig sowohl als Veränderungen in der Synthese von matrixbildenden Proteinen als auch in Veränderungen der Expression und Aktivität von MMPs und TIMPs darstellen. Neben der wichtigen Wirkung eines antiapoptotischen Zellschutzes könnte die Serin-Threonin-Kinase PKB/AKT mit an der Entstehung einer myokardialen Fibrose beteiligt sein. Weitere Untersuchungen sind aber nötig, diese Frage eindeutig zu klären.