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Polyneuropathien sind Erkrankungen des peripheren Nervensystems. Die Erkrankung kommt gehäuft als Zweiterkrankungen bei anderen Primärerkrankungen vor, daher ist es schwierig, epidemiologische Angaben zu machen.
Ätiologisch lassen sich Polyneuropathien in fünf große Gruppen einteilen: Hereditäre Polyneuropathien, entzündliche Polyneuropathien, vaskulär bedingte Polyneuropathien, exotoxische Polyneuropathien und endotoxisch-metabolische Polyneuropathien. Die Differentialdiagnose der Polyneuropathie richtet sich nach dem zeitlichen Verlauf der Krankheit, dem betroffenen System und danach, ob primär die Axone oder die Markscheiden betroffen sind.
Für die Diagnosestellung einer Polyneuropathie werden Anamnese und klinischer Befund, elektrophysiologische Untersuchungen, Laboruntersuchungen, genetische Untersuchungen und die histopathologische Untersuchung herangezogen. Entscheidend für die Therapie ist es, die behandelbaren Polyneuropathien zu erkennen, hierunter u.a. die entzündlichen Formen. Die hierfür entnommene Suralisbiopsie ist wegen ihrer invasiven Natur erst dann indiziert, wenn die Differentialdiagnose mit nicht-invasiven Maßnahmen nicht geklärt werden kann, sich aber eine Behandlungskonsequenz erwarten lässt.
Die exakte Diagnose setzt bei einigen Polyneuropathien eine neuropathologische Diagnostik voraus. Die Nervenbiopsie muss optimal aufbereitet und ausgewertet werden. Hierfür stehen verschiedene Färbe- und Aufbereitungsmethoden zur Verfügung.
In dieser Arbeit wurde untersucht, ob anhand eines Schnellschnittes (d.h. Gefrier-Querschnitt des biopsierten Nerven mit Hämatoxylin-Eosin gefärbt) bereits Hinweise auf entzündliche Infiltrate als Zeichen einer Neuritis und damit einer therapiebedürftigen und aber auch therapierbaren Neuropathie gefunden werden können.
Anhand eines vordefinierten Schemas wurden die Biopsate in verblindeter Weise von einem Laien und einem erfahrenem Untersucher histologisch begutachtet und den entzündlichen/nicht entzündlichen Diagnosegruppen zugeordnet. Es wurde untersucht, ob die entzündlichen Veränderungen im Hämatoxylin-Eosin-Gefrierschnitt so deutlich sind, dass auch ein Laienauswerter diese erkennen kann. Ebenso wurden die Untersuchungsergebnisse mittels Hämatoxylin-Eosin- Färbung an Gefrier- und Paraffinschnitten mit den Untersuchungsergebnissen mittels immunhistochemischer Färbemethoden verglichen. Des weiteren wurde untersucht, ob bei histologisch gesicherter Entzündung klinische Einflussfaktoren ermittelt werden können, die auf die neuropathologische Diagnostik Auswirkung haben.
Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass sich die Hämatoxylin-Eosin-Färbung für eine erste und schnelle Diagnostik von entzündlichen Polyneuropathien als wertvoll erwies. Dies gilt für den erfahrenen und unerfahrenen Untersucher. Es zeigen sich keine klinischen Einflussfaktoren für die histopathologische Diagnosestellung. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass schon eine einfache Färbemethode wie die Hämatoxylin-Eosin-Färbung an Gefrier-und Paraffinschnitten bei Polyneuropathie unklarer Genese hilfreich bei einer differenzierten Diagnosefindung sein kann.
Der M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkankheit, die zu einem Multiorganversagen führt. Ein frühes Symptom sind Schmerzen, die meist schon in der frühen Kindheit einsetzen. Das Besondere an diesen Schmerzen ist, dass sie sich sehr unterschiedlich u.a. bezüglich ihres Verlaufs, ihrer Dauer und ihrer Lokalisation präsentieren können. Diese Fabry-assoziierten Schmerzen sind meist brennend und akral betont, können aber auch andere Qualitäten aufweisen und sehr variable Körperpartien erfassen, was ihre diagnostische Einordnung erschwert. Bisher verfügbare validierte Schmerzfragebögen können das Spektrum der Fabry-assoziierten Schmerzen nicht erfassen. In dieser Arbeit wird der erste M. Fabry spezifische Schmerzfragebogen für Erwachsene in zwei Versionen präsentiert. Die erste Version ist eine Interview Version (iFPQ), bei der der Arzt in einem persönlichen Gespräch mit dem Patienten mit Hilfe des Fragbogens alle wesentlichen Aspekte der Fabry-assoziierten Schmerzen erfragen kann. Die zweite Version kann eigenständig vom Patienten ausgefüllt werden (saFPQ). Zur Etablierung der Fragebögen wurde in einer Pilotstudie zunächst mit 20 Patienten eine erste Version des iFPQ entwickelt. Nach Verbesserungen wurde die Interview Version mit Hilfe von 42 Studienteilnehmern validiert, die jeweils an einem Erst- und Zweitgespräch im Abstand von zwei Wochen teilnahmen. Hierbei wurde auch der NPSI als vergleichender Fragebogen ausgefüllt. Bei der ersten statistischen Analyse ergab sich eine gute Reliabilität mit ICC-Werten von 0,896 bis 0,999 aber eine unzureichende Validität zwischen iFPQ und NPSI mit K-Werten von 0,257 bis 0,566. Nach der ersten statistischen Analyse wurde der Fragebogen erneut überarbeitet und mit Hilfe von 20 Studienteilnehmern erneut validiert. Anschließend zeigte sich eine gute Validität mit K-Werten von 0,634 bis 1,0. Der saFPQ wurde im Anschluss an die finale iFPQ Version entwickelt. Bei 40 Patienten erfolgte ein Erstgespräch, bei dem die Patienten die valide Version des iFPQ ausfüllten. Im Abstand von zwei Wochen schickten die Patienten dann die selbständig ausgefüllte Version des saFPQ postalisch zurück. Die postalische Version erweitert die Flexibilität dieses Fragebogens. Sie ist für den klinischen Alltag sehr relevant. Die Resonanz der Patienten hinsichtlich beider Fragebögen war sehr positiv. Perspektivisch ist die Entwicklung einer englischen Version geplant.
Die hereditäre Spinalparalyse SPG17 ist eine autosomal-dominant vererbte Motoneuronerkrankung, welche durch Mutationen im BSCL2 (Seipin) Gen verursacht wird. Klassischerweise äußert sich die Krankheit durch eine spastische Paraparese der Beine und Amyotrophie der Hände (Silver-Syndrom) oder eine vorwiegend periphere (senso-)motorische Neuropathie. Für die vorliegende Arbeit wurden insgesamt sieben Patienten aus vier verschiedenen Familien, bei denen heterozygote Mutationen im BSCL2 Gen nachgewiesen werden konnten, klinisch sowie elektrophysiologisch und molekulargenetisch untersucht. Es gelang hierbei zwei bisher unbekannte phänotypische Ausprägungen zu beschreiben, welche die Symptomatik und den Verlauf einer Multifokalen Motorischen Neuropathie (MMN) bzw. einer Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) imitieren und hiervon nur durch den genetischen Befund zu unterscheiden sind. Anhand dieser Ergebnisse erfolgte dann nach extensiver Literaturrecherche eine Zusammenfassung aller bisher publizierten Fälle der SPG17 und eine Einordnung der hier erstbeschriebenen Phänotypen in einen Vorschlag zur Erweiterung des bisher verwendeten Klassifikationssystems von BSCL 2 Mutationen.
Polyneuropathien sind eine ätiologisch heterogene Erkrankung des peripheren Nervensystems. In bis zu 30% der Fälle ist eine Zuordnung zu einem bestimmten PNP Subtyp auch nach aufwändiger und zum Teil invasiver Diagnostik nicht möglich. Bislang fehlt ein diagnostischer Biomarker bei PNP, der z.B. bei der Unterscheidung zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen oder entzündlichen und nicht-entzündlichen Erkrankungsformen helfen könnte. In einer prospektiven Studie mit insgesamt 97 Patienten mit Neuropathien verschiedenster Ätiologie und 17 gesunden Kontrollpersonen erstellten wir Genexpressionsprofile von inflammatorischen Markern und Markern der Regeneration peripherer Nerven in Haut- und N. suralis-Biopsaten. Es wurden Inflammationsmarker (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) und Marker, die in die Regeneration peripherer Nerven involviert sind (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2), mittels qRT-PCR untersucht. Alle Patienten erhielten eine N. suralis-Biopsie und/oder eine Hautbiopsie von Ober- beziehungsweise Unterschenkel. Weder in den Haut- noch in den N. suralis-Biopsaten konnten Unterschiede in der Genexpression dieser Marker zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen gefunden werden. Der Inflammationsmarker AIF1 war jedoch in Patienten-Hautproben sowohl proximal als auch distal höher exprimiert als bei gesunden Kontrollpersonen (p < 0,05 bzw. p < 0,01). Zudem fand sich in den Hautproben von PNP-Patienten eine deutlich reduzierte Genexpression von Regenerationsmarkern aus der Netrin-Familie verglichen mit den Hautproben gesunder Probanden (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1 sowie Netrin-G1 und G2; p < 0,05 bis p < 0,001). Ferner wies Netrin-1 in distalen Hautproben bei Patienten mit einer entzündlichen PNP eine niedrigere Genexpression auf, als bei Patienten mit einer nicht-entzündlichen Erkrankungsform (p < 0,05). Die Genexpression von NEO1 in distalen Hautproben war bei schmerzloser PNP und gesunden Kontrollpersonen höher als bei schmerzhafter PNP (p < 0,05). Sowohl eine Erhöhung bestimmter Inflammationsmarker als auch eine Verminderung von Regenerationsmarkern peripherer Nerven können bei der Pathophysiologie von Polyneuropathien involviert sein. Insbesondere Mitglieder der Netrin-Familie scheinen eine komplexe Rolle für das Axonwachstum, jedoch auch für entzündliche Prozesse zu spielen.
Die Charcot-Marie-Tooth Typ 1 Erkrankungen sind eine genetisch heterogene Gruppe, aktuell nicht kurativ therapierbarer, erblicher Neuropathien des Peripheren Nervensystems. Klinische Manifestationen reichen von Sensibilitäts-störungen, verminderten Muskeleigenreflexen, sowie fortschreitenden Lähmungen, bis hin zu Muskelatrophie und bedeuten für die betroffenen Patienten eine starke Einschränkung der Lebensqualität. Anhand früherer Studien wurde Makrophagen, als Teil des angeborenen Immunsystems, eine entscheidende Rolle in der Pathogenese dreier CMT1-Unterformen zugeschrieben. Abgesehen von den morphologischen Manifestationen der demyelinisierenden CMT1-Erkrankungen, wie simultanes Auftreten von Dedifferenzierung, sowie Hypo-, und Demyelinisierung erkrankter Schwann-Zellen, sind pathologische Veränderungen der Domänengliederung der Ranvier’schen Schnürringe betroffener Nervenfasern ebenfalls von der Aktivierung pathogener Makrophagen abhängig.
Auf der Basis verschiedener veröffentlichter Studien, welche sowohl demyelinisierende Erkrankungen des ZNS, aber auch primär durch axonale Schäden gekennzeichnete Erkrankungen des PNS beinhalten, besteht ein möglicher räumlicher Zusammenhang zwischen Architekturstörungen der RS und aktivierten pathogenen Mikrogliazellen bzw. Makrophagen.
In dieser Studie konnte, anhand morphologischer Analysen von peripherem Nervengewebe, in Wt-Mäusen erstmals eine unerwartete präferentielle Lokalisation von Makrophagen im räumlichen Umfeld von RS beobachtet werden. Hierbei scheint, trotz des Fehlens einer direkten Zell-Zell-Interaktion zwischen Makrophagen und RS, vor allem im Hinblick auf die ebenfalls im räumlichen Umfeld von RS nachweisbare EZM und Fibroblasten, eine funktionelle Relevanz der assoziierten Makrophagen für die Aufrechterhaltung der Domänengliederung bzw. elektrophysiologischen Eigenschaften myelinisierter peripherer Nervenfasern denkbar.
Im Gegensatz dazu wurde trotz der signifikanten Zunahme der Makrophagenanzahlen in den drei untersuchten CMT1-Mausmodellen keine erhöhte räumliche Assoziation mit den RS der mutierten Schwann-Zellen beobachtet. Vielmehr konnten anhand des Vergleiches mit wildtypischen Kontrollmäusen signifikant erniedrigte Assoziationsraten beider Strukturen in den CMT1-Modelltieren festgestellt werden. Folglich scheint die von der Einwanderung und Aktivierung pathogener Makrophagen abhängige Störung der Domänengliederung der RS der mutierten Schwann-Zellen, nicht durch eine direkte Interaktion bzw. räumliche Assoziation von Makrophagen mit RS ausgelöst zu werden.
Das ON-Freezing ist ein seltenes, aber generell extrem schwer zu therapierendes Phänomen. Es betrifft Parkinson-Patienten mit und ohne THS.
Die derzeitige Literaturlage spiegelt wider, dass es unterschiedliche Strategien gibt, diesem Phänomen zu begegnen. Ein allgemeingültiges Therapiekonzept existiert dabei nicht. Für einige Patienten mit STN-THS konnte durch eine Reduktion der Stimulationsfrequenz eine Besserung der Gangstörung erzielt werden. Andere profitierten vom Einsatz sogenannter Interleaving-Protokolle mit gleichzeitiger Stimulation der Substantia nigra (Sn).
Im Vergleich zu anderen Arbeiten, die keine vorhersagbaren Parameter gefunden oder sich auf Symptome, Ausprägung der Subtypen und Erkrankungsdauer oder
den Zeitpunkt der Erkrankung konzentriert haben, verfolgten wir die Absicht, die Effekte der LF-Stim des STN auf Parkinson-Patienten mit Gangstörung und Freezing-Phänomen zu untersuchen und herauszufinden, ob man Gangparameter identifizieren kann, an Hand derer man das Ansprechen auf eine LF-Stim vorhersagen kann.
Unter der Einschränkung, dass die Zahl der Probanden unserer Studie sehr gering ist, haben wir herausgefunden, dass diejenigen Patienten besser auf eine LF-Stim ansprechen, die unter der Standard-HF-Stim eine signifikant höhere Ganggeschwindigkeit und eine größere Schrittlänge aufzeigen und nur ein intermittierendes Freezing haben.
Darüber hinaus zeigte sich ein besseres Ansprechen der LF-Stim bei Parkinson-Patienten mit akinetisch-rigidem Parkinson-Phänotyp.
Unsere Ergebnisse bestätigen die Annahme, dass sich L-Dopa additiv zur Stimulationstherapie bei manchen Parkinson-Patienten zusätzlich positiv auf die motorischen PD-Symptome auswirken kann. In Bezug auf die Verbesserung der Gangparameter zeigte sich in unseren Ergebnissen allerdings, dass L-Dopa eher eine untergeordnete Rolle spielt.
Aufgrund der niedrigen Anzahl von Respondern in unserer Studie lässt sich daher sicherlich noch keine allgemeingültige Regel ableiten. Es bedarf letztlich weiterer Studien mit größeren Untersuchungszahlen, um unsere Thesen zu stützen und abzusichern.
In jedem Fall wird aber das ON-Freezing auch weiterhin eine therapeutische Herausforderung bleiben.