Refine
Has Fulltext
- yes (51)
Is part of the Bibliography
- yes (51)
Year of publication
Document Type
- Journal article (42)
- Doctoral Thesis (9)
Keywords
- multiple myeloma (51) (remove)
Institute
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (38)
- Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin (10)
- Abteilung für Molekulare Innere Medizin (in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II) (7)
- Pathologisches Institut (6)
- Comprehensive Cancer Center Mainfranken (3)
- Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie (Institut für Röntgendiagnostik) (3)
- Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie (3)
- Graduate School of Life Sciences (2)
- Institut für Virologie und Immunbiologie (2)
- Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin (2)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Comprehensive Cancer Center Mainfranken (1)
- Department of Hematology and Oncology, Sana Hospital Hof, Hof, Germany (1)
- Department of Laboratory Medicine and Medicine Huddinge, Karolinska Institutet and University Hospital, Stockholm, Sweden (1)
- Department of Medicine A, University Hospital of Münster, Münster, Germany (1)
- Mildred Scheel Early Career Center (1)
Background
International collaborative research is a mechanism for improving the development of disease-specific therapies and for improving health at the population level. However, limited data are available to assess the trends in research output related to orphan diseases.
Methods and Findings
We used bibliometric mapping and clustering methods to illustrate the level of fragmentation in myeloma research and the development of collaborative efforts. Publication data from Thomson Reuters Web of Science were retrieved for 2005-2009 and followed until 2013. We created a database of multiple myeloma publications, and we analysed impact and co-authorship density to identify scientific collaborations, developments, and international key players over time. The global annual publication volume for studies on multiple myeloma increased from 1,144 in 2005 to 1,628 in 2009, which represents a 43% increase. This increase is high compared to the 24% and 14% increases observed for lymphoma and leukaemia. The major proportion (> 90% of publications) was from the US and EU over the study period. The output and impact in terms of citations, identified several successful groups with a large number of intra-cluster collaborations in the US and EU. The US-based myeloma clusters clearly stand out as the most productive and highly cited, and the European Myeloma Network members exhibited a doubling of collaborative publications from 2005 to 2009, still increasing up to 2013.
Conclusion and Perspective
Multiple myeloma research output has increased substantially in the past decade. The fragmented European myeloma research activities based on national or regional groups are progressing, but they require a broad range of targeted research investments to improve multiple myeloma health care.
Background: Preservation of kidney function in newly diagnosed (ND) multiple myeloma (MM) helps to prevent excess toxicity. Patients (pts) from two prospective trials were analyzed, provided postinduction (PInd) restaging was performed. Pts received three cycles with bortezomib (btz), cyclophosphamide, and dexamethasone (dex; VCD) or btz, lenalidomide (len), and dex (VRd) or len, adriamycin, and dex (RAD). The minimum required estimated glomerular filtration rate (eGFR) was >30 mL/min. We analyzed the percent change of the renal function using the International Myeloma Working Group (IMWG) criteria and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)-defined categories. Results: Seven hundred and seventy-two patients were eligible. Three hundred and fifty-six received VCD, 214 VRd, and 202 RAD. VCD patients had the best baseline eGFR. The proportion of pts with eGFR <45 mL/min decreased from 7.3% at baseline to 1.9% PInd (p < 0.0001). Thirty-seven point one percent of VCD versus 49% of VRd patients had a decrease of GFR (p = 0.0872). IMWG-defined “renal complete response (CRrenal)” was achieved in 17/25 (68%) pts after VCD, 12/19 (63%) after RAD, and 14/27 (52%) after VRd (p = 0.4747). Conclusions: Analyzing a large and representative newly diagnosed myeloma (NDMM) group, we found no difference in CRrenal that occurred independently from the myeloma response across the three regimens. A trend towards deterioration of the renal function with VRd versus VCD may be explained by a better pretreatment “renal fitness” in the latter group.
1. Zusammenfassung Lösliche humane TRAIL-Varianten (hTRAIL), die nur die “TNF homology domain” (THD) beinhalten, binden sowohl den TRAILR1 aus auch den TRAILR2, stimulieren jedoch nur den TRAILR1. Nach sekundärem Quervernetzen des Liganden wird dann aber auch der TRAILR2 effektiv aktiviert. Entsprechende murine TRAIL-Varianten (mTRAIL) dagegen zeigen nur eine schwache Rezeptorbindung und sind selbst nach sekundärem Quervernetzen nur wenig aktiv. Interessanterweise kann ein Fusionsprotein aus der THD von mTRAIL und der Trimerisierungsdomäne von Tenascin-C (TNC), das wie mTRAIL selbst auch als Trimer vorligt, effizient an TRAIL-Rezeptoren binden und nach sekundärem Quervernetzen den TRAILR2 gut stimulieren. Weiterhin kann eine mTRAIL-Variante, die neben der THD auch die Stammregion des Moleküls enthält, die die THD von der Transmembrandomäne trennt, nach sekundärem Quervernetzen Apoptose induzieren, jedoch nicht so effektiv wie das TNC-mTRAILFusionsprotein. Die spezifische Bioaktivität der humanen TRAIL-Varianten wird gleichfalls, wenn auch weniger stark, durch Fusion mit der Tenascin-C-Trimerisierungsdomäne gesteigert. Die Fixierung des N-Terminus der THD, die hier durch die TNCDomäne sonst jedoch durch die Stamm- oder Transmembrandomäne gewährleistet wird, könnte demnach für mTRAIL für eine gute Rezeptorbindung und effektive Apoptoseinduktion nötig sein. Dies deutet auf eine bisher nicht erkannte Rolle der Stammregion für die Aktivität dieser Liganden hin und bietet die Möglichkeit, rekombinante lösliche Liganden der TNF-Familie mit erhöhter Aktivität zu generieren. Die TRAIL-induzierte Apoptose kann für die Behandlung von Tumorzellen nützlich sein. Es wurde jedoch kürzlich gezeigt, dass TRAIL neben Apoptose auch proinflammatorische, d. h. potentiell tumorfördernde Signalwege, insbesondere in apoptoseresistenten Zellen induzieren kann. Im Folgenden sollte untersucht werden, inwiefern TRAIL solche Signalwege in Myelomzellen stimuliert. Oligomerisiertes TRAIL kann bei allen analysierten Zelllinien Caspasen aktivieren und Apoptose induzieren. Werden die Zelllinien mit dem pan-Caspaseinhibitor ZVAD behandelt, kann die Caspase- Aktivierung bei allen Zellen blockiert werden, die Apoptoseinduktion jedoch nur bei zwei Zelllinien. Im Gegensatz dazu schützt ZVAD drei andere Myelomzelllinien nur partiell vor der TRAIL-induzierten Apoptose. Dies zeigt, dass TRAIL in Myelomzellen auch caspaseunabhängigen Zelltod induzieren kann. TRAIL induziert in den Myelomzellen auch proinflammatorische Signalwege wie den NFкB-, den JNK-, den p38- und den p42/44-Signalweg. Die Stimulation des JNK- und des p38-Signalwegs erwies sich hierbei in zelltypspezifischer Weise caspaseabhängig, die Aktivierung des NFкB- und p42/44-Signalwegs immer als caspaseunabhängig. Zusammenfassend geht aus diesen Ergebnissen hervor, dass zur Behandlung des multiplen Myeloms, TRAIL in Kombination mit anti-inflammatorisch wirkenden Mitteln eingesetzt werden sollte, insbesondere um mögliche proinflammatorische Nebenwirkungen durch TRAIL zu minimieren.
Crizotinib was a first generation of ALK tyrosine kinase inhibitor approved for the treatment of ALK-positive non-small-cell lung carcinoma (NSCLC) patients. COMPARE and cluster analyses of transcriptomic data of the NCI cell line panel indicated that genes with different cellular functions regulated the sensitivity or resistance of cancer cells to crizotinib. Transcription factor binding motif analyses in gene promoters divulged two transcription factors possibly regulating the expression of these genes, i.e., RXRA and GATA1, which are important for leukemia and erythroid development, respectively. COMPARE analyses also implied that cell lines of various cancer types displayed varying degrees of sensitivity to crizotinib. Unexpectedly, leukemia but not lung cancer cells were the most sensitive cells among the different types of NCI cancer cell lines. Re-examining this result in another panel of cell lines indeed revealed that crizotinib exhibited potent cytotoxicity towards acute myeloid leukemia and multiple myeloma cells. P-glycoprotein-overexpressing CEM/ADR5000 leukemia cells were cross-resistant to crizotinib. NCI-H929 multiple myeloma cells were the most sensitive cells. Hence, we evaluated the mode of action of crizotinib on these cells. Although crizotinib is a TKI, it showed highest correlation rates with DNA topoisomerase II inhibitors and tubulin inhibitors. The altered gene expression profiles after crizotinib treatment predicted several networks, where TOP2A and genes related to cell cycle were downregulated. Cell cycle analyses showed that cells incubated with crizotinib for 24 h accumulated in the G\(_2\)M phase. Crizotinib also increased the number of p-H3(Ser10)-positive NCI-H929 cells illustrating crizotinib's ability to prevent mitotic exit. However, cells accumulated in the sub-G\(_0\)G\(_1\) fraction with longer incubation periods, indicating apoptosis induction. Additionally, crizotinib disassembled the tubulin network of U2OS cells expressing an α-tubulin-GFP fusion protein, preventing migration of cancer cells. This result was verified by in vitro tubulin polymerization assays. In silico molecular docking also revealed a strong binding affinity of crizotinib to the colchicine and Vinca alkaloid binding sites. Taken together, these results demonstrate that crizotinib destabilized microtubules. Additionally, the decatenation assay showed that crizotinib partwise inhibited the catalytic activity of DNA topoisomerase II. In conclusion, crizotinib exerted kinase-independent cytotoxic effects through the dual inhibition of tubulin polymerization and topoisomerase II and might be used to treat not only NSCLC but also multiple myeloma.
A growing body of literature reports on the upregulation of C-X-C motif chemokine receptor 4 (CXCR4) in a variety of cancer entities, rendering this receptor as suitable target for molecular imaging and endoradiotherapy in a theranostic setting. For instance, the CXCR4-targeting positron emission tomography (PET) agent [\(^{68}\)Ga]PentixaFor has been proven useful for a comprehensive assessment of the current status quo of solid tumors, including adrenocortical carcinoma or small-cell lung cancer. In addition, [\(^{68}\)Ga]PentixaFor has also provided an excellent readout for hematological malignancies, such as multiple myeloma, marginal zone lymphoma, or mantle cell lymphoma. PET-based quantification of the CXCR4 capacities in vivo allows for selecting candidates that would be suitable for treatment using the theranostic equivalent [\(^{177}\)Lu]/[\(^{90}\)Y]PentixaTher. This CXCR4-directed theranostic concept has been used as a conditioning regimen prior to hematopoietic stem cell transplantation and to achieve sufficient anti-lymphoma/-tumor activity in particular for malignant tissues that are highly sensitive to radiation, such as the hematological system. Increasing the safety margin, pretherapeutic dosimetry is routinely performed to determine the optimal activity to enhance therapeutic efficacy and to reduce off-target adverse events. The present review will provide an overview of current applications for CXCR4-directed molecular imaging and will introduce the CXCR4-targeted theranostic concept for advanced hematological malignancies.
Background: Therapy for multiple myeloma (MM) has substantially improved in the era of immunomodulatory drugs and bortezomib. However, the prognosis of patients with progressive disease despite treatment with these ‘novel agents' remains poor. Recently, pomalidomide was approved in this setting, but a median progression-free survival of <4 months still leaves room for improvement. Pomalidomide-based combination therapies are currently under investigation, but data on long-term treatment are lacking. Case Report: We present the case of a 68-year-old woman with refractory MM who received pomalidomide in combination with various drugs including anthracyclines, alkylators and proteasome inhibitors. Initially, major hematological toxicities and infectious complications including a hepatitis B virus reactivation were encountered. With careful dose adjustments and selection of combination partners, pomalidomide treatment was maintained for over 4 years and led to a sustained partial remission. In particular, the well-tolerated regimen of bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone together with pomalidomide was administered for >30 cycles. Conclusion: This case illustrates the value of an individualized approach to myeloma care given an increasing availability of ‘novel agents'. Tailored treatment using these drugs as a backbone is essential to achieve long-lasting responses and minimize side effects.
Objective: The situation of patients with multiple myeloma, whose treatment often implies high-dose chemotherapy and stem cell transplantation that can be associated with severe symptoms and psychological distress, has gained attention in recent psychooncological research. This study followed an idiographic approach in order to identify the areas of life most relevant for the interviewed myeloma patients’ quality of life (QoL) as well as their current satisfaction with these.
Methods: 64 patients took part in semi-structured interviews according to the SEIQoL-DW Manual (Schedule for the Evaluation of Individual Quality of Life – Direct Weighting). Visual analogue scales (VAS) were used to gain additional information about a general assessment of the present QoL. Qualitative data evaluation preceded quantitative processing. Groups were compared according to the time elapsed since diagnosis regarding specified areas of life, satisfaction with these and their relative weighting. SEIQoL-DW-indices were correlated to the VAS to reflect on an interindividually comparable parameter.
Results: Personal social relationships were mentioned significantly more often as important for QoL than healthrelated aspects, and in direct comparison were weighted significantly stronger. Regarding the change of areas relevant for QoL over the time elapsed since diagnosis, there was a significant difference between groups concerning the area of spirituality. Satisfaction differed significantly between groups for the field of leisure.
Conclusion: The results for the interviewed patients with multiple myeloma point out the need to take into account the importance of social and individual aspects when reflecting on QoL. Similar findings have been reported for different samples. The relevance of an individualized approach is illustrated by the fact that individually named areas of life were rated comparatively strongly in their importance for the patients’ QoL. An overall assessment for the current QoL by means of VAS is regarded as an adequate supplement to the SEIQoL-Profile and an alternative to the SEIQoL-DW-Index.
Das Y-Box-bindende Protein 1 (YB-1) ist ein Vertreter der hochkonservierten Familie eukaryotischer Kälteschockproteine und ein DNA/RNA-bindendes Protein. In Abhängigkeit von seiner Lokalisation übernimmt es Aufgaben bei der DNA-Transkription oder mRNA-Translation. YB-1 ist ein potentielles Onkogen beim Multiplen Myelom (MM), dass in primären MM-Zellen exprimiert ist. Für die funktionellen Untersuchungen von YB-1 in der vorliegenden Arbeit wurden humane Myelomzelllinien (HMZL) verwendet, die als in vitro Modell dieser malignen B Zell-Erkrankung dienen. Aufgrund der potentiellen Expression von YB-1 im Zellkern und/oder Zytoplasma von HMZL, wurde zunächst die Lokalisation des Proteins bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass YB 1 in den HMZL ausschließlich im Zytoplasma lokalisiert ist. Eine Translokation von YB-1 in den Nukleus kann durch die Serin-Phosphorylierung (Aminosäure 102) in der Kälteschockdomäne induziert werden. Die analysierten Myelomzelllinien zeigen jedoch kein nukleäres YB 1 und keine S102-Phosphorylierung. Diese Ergebnisse stützen die These, dass die Regulation der mRNA-Translation im Zytoplasma die vorherrschende Funktion von YB-1 beim MM ist. YB-1 könnte über diesen Mechanismus seine anti-apoptotische Wirkung vermitteln und die MM-Zellen vor genotoxischem Stress schützen. Um YB-1-regulierte mRNAs zu identifizieren wurden YB 1-Immunpräzipitationen mit zwei HMZL, einer Maus-Plasmozytomzelllinie und einem primären Maus-Plasmazelltumor durchgeführt. Zu den YB-1-gebundenen mRNAs gehören Translationsfaktoren und ribosomale Proteine, die eine starke Beteiligung von YB-1 beim RNA-Metabolismus bestätigen. In der vorliegenden Arbeit wurden spezifisch zwei mRNA-Kandidaten untersucht, die für den malignen Phänotyp von MM-Zellen wichtig sein können: das translationell kontrollierte Tumorprotein TCTP und MYC. Sowohl TCTP als auch MYC wurden bereits in Zusammenhang mit der Proliferation und Apoptose-Resistenz von malignen Zellen beschrieben. Die immunhistochemische Untersuchung der Knochenmarkbiopsien von MM-Patienten ergab eine gute Ko-Expression von YB-1 und TCTP in intramedullären MM-Zellen, während MYC erst in extramedullärem MM-Tumormaterial verstärkt mit der hohen YB 1-Expression korreliert. Die funktionellen Analysen der Arbeit haben gezeigt, dass YB 1 für die Translation der TCTP- und MYC-mRNA essentiell ist. Es kontrolliert die Verteilung dieser mRNAs zwischen translationell aktiven und inaktiven messenger Ribonukleoprotein-Partikeln. Die shRNA-vermittelte Reduktion von YB-1 führte zur Hemmung der TCTP- und MYC-Translation in der Phase der Initiation. Um den Einfluss der Kandidaten auf das Überleben der HMZL zu untersuchen, wurden proteinspezifische Knockdown-Experimente durchgeführt. Beim shRNA-vermittelten TCTP-Knockdown konnten keine Auswirkungen auf die Proliferation oder Viabilität von MM-Zellen beobachtet werden. Im Gegensatz dazu ist MYC für das Überleben und Wachstum der HMZL ausschlaggebend, denn der MYC-Knockdown induzierte Apoptose. Wie beim YB 1-Knockdown war ein Anstieg der Caspase-Aktivität und der Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials in den HMZL nachweisbar. Da es beim MYC-Knockdown gleichzeitig zur einer Reduktion der YB 1-Protein- und mRNA-Expression kam, wurde der Einfluss von MYC auf die Transkription des YB-1-Gens untersucht. Mit Hilfe von embryonalen Mausfibroblasten, die ein induzierbares MYC als Transgen besitzen, konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung von MYC mit einer Zunahme der YB-1-mRNA einher geht. YB-1 ist somit ein direktes Zielgen des Transkriptionsfaktors MYC. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit haben zum ersten Mal ein gegenseitiges regulatorisches Netzwerk aufgezeigt, in dem YB 1 transkriptionell durch MYC reguliert wird und YB-1 für die Translation der MYC-mRNA essentiell ist. Die Ko-Expression beider Proteine trägt zum Wachstum und Überleben von malignen Plasmazellen bei.
Background
Multiple myeloma (MM) is the third most common hematologic malignancy with increasing importance due to improving treatment strategies and long-term outcomes in an aging population. This study aims to analyse influencing factors on health-related quality of life (HRQoL), such as treatment strategies, participation in a clinical trial and patient characteristics like anxiety, depression, gender, and age. A better understanding of the individual factors in context with HRQoL could provide a helpful instrument for clinical decisions.
Methods
In this prospective observational study, the HRQoL of MM patients with different therapies (first-line and relapse) was quantified by standardized questionnaires (EORTC QLQ-C30 and -MY20) in the context of sociodemographic data, individual anxiety and depressiveness (PHQ-4), and a selected number of clinical parameters and symptoms at defined time-points before, during, and after therapy.
Results
In total, 70 patients were included in the study. The median age of the study cohort was 62 years. 44% were female and 56% were male patients. More than half of the patients were fully active with an ECOG 0. Global health status was significantly higher in patients with first-line treatment and even increased after start of therapy, while the pain level decreased. In contrast, patients with relapsed MM reported a decreasing global health status and increasing pain. Additionally, there was a higher global health status in less anxious/depressive patients. HRQoL decreased significantly after start of chemotherapy in the parameters body image, side effects of treatment, and cognitive functioning. Tandem stem-cell transplantation was not found to be a risk factor for higher impairment of HRQoL. Participation in a clinical study led to an improvement of most aspects of HRQoL. Among others, increased anxiety and depression, female gender, older age, impaired performance status, and recurrent disease can be early indicators for a reduced HRQoL.
Conclusion
This study showed the importance of regular longitudinal assessments of patient reported outcomes (PROs) in routine clinical care. For the first time, to our knowledge, we were able to demonstrate a potential impact between participation in clinical trials and HRQoL. However, due to frequently restrictive inclusion criteria for clinical trials, these MM patients might not be directly comparable with patients treated within standard therapy concepts. Further studies are needed to clarify the relevance of this preliminary data in order to develop an individualized, patient-centred, therapy concept.
Das multiple Myelom ist eine Erkrankung der Plasmazellen mit einer unkontrollierten Produktion an Immunglobulinen und macht etwa 10% aller hämatologischen Erkrankungen aus. Bisher stellt die Stammzelltransplantation für die jüngeren Patienten und die Chemotherapie für die älteren Erkrankten die Standardtherapie für diese unheilbare Krankheit dar. Fast immer kommt es allerdings zu einem Rezidiv. Für eine solche Situation gibt es bisher kein festes Behandlungsschema. In den letzten Jahren ist es jedoch gelungen, neue Medikamente zu entwickeln, die sowohl effektiver als auch nebenwirkungsärmer sind. Zu diesen zählen unter anderem die sogenannten IMiDs (immun modulatory drugs), denen auch Lenalidomid (Revlimid®) angehört. In dieser klinischen, retrospektiven Arbeit werden die Wirkung und die nicht- hämatotoxischen Nebenwirkungen von Lenalidomid und Dexamethason in Kombination mit verschiedenen Zytostatika bei intensiv vortherapierten, refraktären oder rezidivierten Myelom- Patienten und einem an einer primär systemischen Amyloidose Erkrankten analysiert. Da diese Untersuchung in einer sehr frühen Entwicklungsphase des Immunmodulators Revlimid® stattfand, war die Substanz noch nicht auf dem deutschen Markt zugelassen. Deswegen wurde die Studie mit insgesamt 21 Teilnehmern im Rahmen eines sogenannten „named patient programme“ in Zusammenarbeit mit der Europäische Arzneimittelagentur (EMEA) noch vor der Zulassung der Substanz durchgeführt. Insgesamt wurde eine Ansprechrate von 42% und ein durchschnittliches EFS- Intervall von 8,3 Monaten erreicht. Weiterhin stellte die Analyse, wie schon viele Studien davor, fest, dass Lenalidomid von diesem Patientenkollektiv alles in allem gut toleriert wurde. Mit einer ausreichenden Supportivtherapie gelang es in den meisten Fällen die aufgetretenen Nebenwirkungen schnell unter Kontrolle zu bringen. Dieser Erfolg war auch in Spezialfällen, wie zum Beispiel bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder einer zusätzlichen Faktor V- Leiden- Mutation, zu beobachten. Außerdem schien der Zusatz von weiteren Chemotherapeutika keine Potenzierung der Nebenwirkungen hervorzurufen. Im Gegenteil, die Grunderkrankung konnte damit noch effektiver zurückgedrängt werden. Der Patient mit der primär systemischen Amyloidose, der zuvor keine Vorbehandlungen erhalten hatte, vertrug die Behandlung trotz der ausgeprägten gastroenterologischen und kardialen Mitbeteiligung ein Jahr lang sehr gut. Ansonsten ist dieses neuere IMiD auch für ältere Patienten geeignet. Diese wiesen trotz ihrer multiplen Komorbiditäten eine gute Verträglichkeit und Wirkung auf. Auch eine Vortherapie mit Thalidomid und der häufig damit assoziierten PNP, stellt keine Kontraindikation für die Behandlung dar. Im Unterschied zur Zulassungsstudie wurde in dieser Untersuchung ein reales Patientenkolletiv untersucht. Das bedeutet, dass die Probanden beispielsweise bereits mehr als drei Vortherapien hatten und zum Teil deutlich älter als 65 Jahre waren. Trotz dieser erschwerten Bedingungen konnten abermals objektive Remissionen erreicht werden. Die zusätzliche Erfassung des sogenannten „QoL (Quality of Life)- Indexes“ wäre wünschenswert gewesen. Dadurch wäre zu evaluieren gewesen, ob neben einer objektiven Reduktion der Myelom- Parameter auch eine Symptomverbesserung eingetreten ist.