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Der Einfluß von Virusinfektion und Impfung auf autoreaktive T-Lymphozyten bei der Multiplen Sklerose
(2002)
In der sogenannten ViMS-Studie, bei der MS-Patienten und gesunde Kontrollpersonen mit einer Influenza-Spaltvakzine geimpft und für einen zum Teil viermonatigen Zeitraum im Verlauf nachbeobachtet wurden, ergab sich weder mit dem sensitiven IFNg-ELISPOT noch mit der quantitativen RT-PCR ein Anhalt für erhöhte Autoimmunreaktivität gegen die zwei untersuchten Myelin-Antigene MBP und MOG. Im Gegensatz dazu konnten mit dem IFNg-ELISPOT-Assay bei einigen gesunden Spendern und MS-Patienten nach natürlichen Atemwegsinfektionen eine erhöhte Frequenz autoreaktiver MBP-spezifischer T-Lymphozyten beobachtet werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit konnten durch Zellkulturinfektionen mit Influenzavirus oder HHV-6 weder an Primärzellkulturen noch in einem etablierten in vitro-Modell für MS-Autoimmunität an MBP-spezifischen T-Zellen eine immunstimulierende Wirkung gezeigt werden. Bei niedrigen Infektionsdosen kam es zur Proliferation einer wahrscheinlich virus-spezifischen Zellpopulation, bei höheren Dosen wurde dieser Effekt durch die bekannte Immunsuppression der in vitro-Infektion mit HHV-6 übertroffen. In einer umfassenden Untersuchung von Serumproben von gesunden Spendern und MS-Patienten in unterschiedlichen Krankheitsphasen wurden trotz sensitiver Nachweismethoden keine erhöhten Antikörper-Titer (IgG/IgM) gegen HHV-6 oder HHV-6-DNA nachgewiesen, woraus geschlossen werden darf, daß die untersuchten Viren keine intrinsische Pathogenität für die Entstehung von Autoimmunität bei der MS aufweisen. Im Vergleich zu der Kontrollgruppe erhöhte Anti-HHV-6-IgG-Titer bei PTX-behandelten MS-Patienten lassen sich als mögliches Epiphänomen durch die immun-modulatorische (Th2-vermittelte) Wirkung des Medikaments deuten. In Zusammenschau aller Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich die anfangs angedeuteten Modelle einer virusvermittelten Autoimmunpathogenese der MS nicht eindeutig ein-ordnen. Die Ergebnisse der ViMS-Studie, unterstützt durch zahlreiche Untersuchungen anderer Gruppen, weisen in Bezug auf Schubauslösung oder Verschlechterung auf einen generellen immunaktivierenden Mechanismus im Sinne einer unspezifischen Begleitreaktion durch Infektion aber nicht durch Influenzaschutzimpfung hin. Dabei spielt wohl nicht eine einzelne Virusinfektion die maßgebliche Rolle in einem schon auf immunologischer Ebene recht komplexen Netzwerk, sondern können prinzipiell verschiedene (beliebige) Viren zum Anstoßen einer Autoimmunkaskade beitragen, wenn sie auf einen konstitutionell oder temporär empfänglichen Wirtsorganismus treffen. Dies ist auch vom Infektionsort und –milieu abhängig. Bei der vorliegenden Multifaktorialität und Heterogenität der Subpopulatio-nen sind monolineare Erklärungsansätze bislang zum Scheitern verurteilt gewesen. Aber aus dem Fehlen eines Beweises kann nicht der Beweis für das Fehlen eines Zusammen-hangs zwischen Virusinfektionen und Autoimmunreaktionen geschlossen werden.
Es wurden Aviditäten von IgG-Antikörper gegen neurotope Viren bei Patienten mit Subakuter Sklerosierender Panenzephalitis (SSPE), Varizella-Zoster-Virus-(VZV-) Infektion mit neurologischen Komplikationen, Multipler Sklerose (MS) und mit nichtentzündlichen, psychiatrischen Hirnerkrankungen untersucht. Es galt insbesondere für Masernvirus- und VZV-Antikörper herauszufinden, ob es in gleichzeitig entnommenen Serum- und Liquorproben bei Patienten mit oben genannten Erkrankungen eine signifikante Differenz der Aviditäten in Serum und Liquor gibt. Nach Evaluation einer Aviditätsbestimmung von VZV-IgG-Antikörpern wurden in insgesamt 71 Serum-Liquor-Paaren von Patienten mit oben genannten Krankheiten die Aviditäten der IgG-Antikörper erhoben. Bei zwölf Serum-Liquor-Paaren von sechs SSPE-Patienten sind ausschließlich hochavide masernspezifische Antikörper mit mittleren Aviditäten von jeweils rund 60% in Serum und Liquor entdeckt worden. In 28 Serum-Liquor-Paaren von zwölf Patienten mit Varizella-Zoster-Virus-Infektion haben sich ebenfalls ausnahmslos hochavide VZV-spezifische Immunglobuline dargestellt. Die Aviditätsindices betragen im Mittel 52% im Serum und 55% im Liquor. Aus einem Kontrollkollektiv von 18 psychiatrisch erkrankten Patienten mit jeweils einem Serum-Liquor-Paar sind neun Paare auf VZV-spezifische und 14 auf masernspezifische Avidität untersucht worden. Die VZV-Antikörper weisen eine Avidität von rund 61% in Serum und Liquor auf. Die der Masernvirusantikörper beträgt 55% in Serum und Liquor. Von den 29 Serum-Liquor-Paaren von Patienten mit Multipler Sklerose sind 15 Paare auf VZV-spezifische und 19 auf masernspezifische Avidität untersucht worden. Die VZV-Antikörper weisen eine Serumavidität von 53% und eine Liquoravidität von 54% auf. Die der Masernvirusantikörper beträgt 53% im Serum und 57% im Liquor. Das Spektrum der Aviditäten ist deutlich weiter gestreut als in den anderen Krankheitskollektiven. Während dort sämtliche Aviditäten im hochaviden Bereich liegen, sind die Antikörper bei den MS-Patienten sowohl hoch- als auch niedrigavide. Im Schnitt liegen hohe Aviditäten bei mehr als der Hälfte der MS-Patienten vor. Der direkte statistische Vergleich der Aviditäten der einzelnen Serum- und Liquorkollektive zeigt keinen signifikanten Unterschied. Schließlich ist noch die Avidität des Serum von der des Liquor eines jeweiligen Paares subtrahiert worden. Außer bei den Patienten mit Multipler Sklerose sind diese Differenzbeträge bei den übrigen Patienten kleiner als 10%. Bei einem Teil der MS-Patienten sind die Differenzen in beiden untersuchten Spezifitäten größer als 10%. 11% der MS-Patienten mit VZV-Antikörpern hat eine Aviditätsdifferenz von mehr als 11%. Bei 35% der MS-Patienten mit Masernvirusantikörpern ist die Differenz größer als 10%. Bei Patienten, die diese Differenz aufweisen, liegt in jedem Fall eine Multiple Sklerose vor, d.h. die Spezifität beträgt 100%. Statistisch unterscheiden sich die Aviditätsdifferenz der MS-Serum-Liquor-Paare signifikant von den übrigen Kollektiven. Anhand dieses Ergebnisses kann festgestellt werden, dass Differenzen von weniger als 10% gleiche, Differenzen darüber signifikant unterschiedliche Avidität bedeuten. Diese Erkenntnis bietet einen neuen Ansatz für spezielle Fragestellungen in der Differentialdiagnostik neurologischer Erkrankungen mit intrathekaler, virusspezifischer Antikörperproduktion. Serologisch könnte z.B. die Diagnose bei Patienten gefestigt werden, bei denen die Differenzierung zwischen Multipler Sklerose und neurologisch komplizierter Virusinfektion schwierig ist. Allerdings ist die Sensivität mit 11% für die VZV-Antikörper und 35% für die Masernantikörper recht gering. Diese statistisch signifikanten Unterschiede der Differenzen bei der Multiplen Sklerose könnten daher rühren, dass intrathekale B-Lymphozyten ohne Einfluss erregerspezifischer Antigene unabhängig von den B-Zellen im Blut ihre Antikörper synthetisieren. Das kann zu unterschiedlichen Aviditäten in Liquores verglichen mit den Seren von Patienten mit Multipler Sklerose führen. Dagegen sind bei den Virusinfektionen die Antigene in beiden Kompartimenten präsent, weswegen die Antikörper sowohl im Serum als auch im Liquor optimal reifen können. Das führt zu hohen, nicht signifikant unterschiedlichen Aviditäten.
In einer Querschnitt- und einer Längsschnittuntersuchung an insgesamt 95 Multiple Sklerose Patienten wurden in einem semistrukturierten Interview Krankheitsursachen-Vorstellungen (KUV) erfragt. Mit dem BDI wurde die Depressivität erfasst. Im Längsschnitt wurden 24 neu-diagnostizierte Patienten zu drei Zeitpunkten befragt: Gleich im Anschluss (max. 24 Stunden) an die Diagnoseeröffnung, nach 6 Wochen und nach 6 Monaten. Etwa die Hälfte aller Patienten äußerten subjektive Ursachenvorstellungen zu ihrer Erkrankung. In der Längsschnittstudie zeigte sich eine Zunahme der Patienten mit Krankheitsursachen-Vorstellungen, die nach sechs Monaten ebenfalls 50% erreichten. Inhaltlich konnten zwölf Hauptthemen herausgearbeitet werden: Umweltfaktoren, Veranlagung, Strafe, somatische Vorerkrankung, psychische Erkrankung, Schwangerschaft, Überanstrengung, Störung des Immunsystems, labile Persönlichkeit, Stress, Sorgen und Ängste, schlechte Kindheit. Patienten mit Krankheitsursachen-Vorstellungen unterschieden sich weder durch allgemein soziodemographische noch durch krankheitsspezifische Daten. Sie waren jedoch signifikant depressiver. Für die weitere Analyse erfolgte eine Aufteilung der Patienten nach der Art ihrer subjektiven Vorstellung in zwei polare Gruppen mit internal-psychischer versus external-körperlicher KUV. Dabei ließ sich zeigen, dass nicht das Vorhandensein von subjektiven Theorien als solches bereits mit höherer Depressivität einhergeht. Vielmehr sind es allein die Patienten mit internal-psychischen Kausalattributionen, die zu höheren Werten auf der Depressionsskala beitragen. Patienten mit eher external-körperlichen Erklärungsmodellen waren tendenziell sogar weniger depressiv als Patienten ohne KUV. Auch im Längsschnitt erfolgte zunächst analog die Inhaltsanalyse, wobei im Wesentlichen ähnliche Inhaltskategorien gefunden wurden. Anschließend werden die Entwicklung, Dynamik und Konstanz von subjektiven Theorien anhand von Einzelverläufen untersucht: Zehn Patienten hatten nie Krankheitsursachen-Vorstellungen, sieben entwickelten sie erst im Untersuchungszeitraum, sechs hatten Vorstellungen von Anfang an, wobei drei davon einen inhaltlichen Wechsel vollzogen. Als Funktion dieser subjektiven Theorien konnte in zwei Fällen eine komplette Krankheitsverleugnung aufgezeigt werden, in vier Fällen erfüllten die Ursachenvorstellungen Kontrollfunktionen für die Erkrankung. Anschließend werden die Ergebnisse im Kontext des derzeitigen Forschungsstandes diskutiert sowie Probleme der Studie methodenkritisch analysiert. Die Bedeutung von internal-psychischen KUV als möglicher Indikator für Patienten mit Problemen in der Krankheitsverarbeitung wird hervorgehoben. Hieraus werden Ansätze für weiterführende Forschungen sowie für die klinische Betreuung dieser Patienten abgeleitet.
In this project two novel murine autoimmune models were to be established in an attempt to further investigate the nervous system disorders of Multiple Sclerosis and Guillain Barré Syndrome. Previous experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and experimental autoimmune neuritis (EAN) models have demonstrated that T cells play a major role in these diseases. Which roles CD4 and CD8 T cells specifically have in the initiation, propagation and termination of an autoimmune nervous system disorder remains controversial. To this end two transgenic mice specifically expressing the neo-antigen (Ag) ovalbumin (OVA) in either the central nervous system (CNS) or peripheral nervous system (PNS) were to be generated. The myelin basic protein (MBP) is a major component of the myelin sheath both within the CNS and the PNS. Therefore the MBP promoter was employed for its distinct regulatory elements to facilitate exclusive CNS or PNS OVA expression. The adoptive transfer of OVA specific MHCI restricted (OT-I) and MHCII restricted (OT-II) TCR Tg T cells extended the OVA Tg mouse model by allowing potentially encephalitogenic T cells to be tracked in vivo. Specificity for the target Ag should enable the dynamic role of antigen specific T cells in neuroinflammatory diseases to be revealed in more detail.
No abstract available
Multiple Sklerose ist eine chronisch degenerative Erkrankung des ZNS, deren Therapie-möglichkeiten noch immer begrenzt sind. In der vorliegenden Arbeit wurde in vitro der selektive PDE-IV-Inhibitor Mesopram untersucht, welcher bereits in einer Phase II Studie bei Patienten mit klinisch gesicherter MS zum Einsatz kommt. Anhand von HBMEC’s, die als ein Model der menschlichen BHS gelten, konnten TJ’s (ZO-1, Claudin-3, Occludin), Adhäsionsmoleküle (ICAM, VCAM, MCAM), Zytokine und Chemokine (AR, Il-6, MCP-1, Il-8) und MMP-2 nachgewiesen werden. Diese Faktoren sind bei der Zerstörung der BHS in der Pathologie der MS beteiligt. Die Idee dieser Arbeit war es, durch die spezifische PDE-IV-Inhibition mit Mesopram die untersuchten Faktoren der BHS so zu beeinflussen, dass eine weitere Permeabilitätserhöhung verhindert werden könnte. Da es sich bei MS um eine inflammatorische Erkrankung handelt und TNFα in MS-Läsionen gefunden wird, wurde in dieser Arbeit TNFα als inflammatorischer Stimulus verwendet. Unter TNFα-Stimulation wurden die meisten der genannten Faktoren vermehrt exprimiert. Keine Veränderung unter TNFα zeigten Occludin, ZO-1, VCAM und MMP-2. Die HBMEC’s wurden über 24 und 48 h mit TNFα und Mesopram stimuliert. Es konnte in den unterschiedlichen Auswertungen (ELISA, FACS, Western Blot, Zymographie) keine regulatorische Modulation der verschiedenen Faktoren unter Mesopram-induzierter cAMP-Erhöhung nachgewiesen werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Mechanismen der Hochdosis-GC-Pulstherapie im Zusammenhang mit akuten Schüben von MS-Patienten anhand des Tiermodells der MS, der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), untersucht. Die EAE wurde in C57Bl/6 Mäusen und diversen GR-defizienten Mäusen durch Immunisierung mit Myelinoligodendrozytenglykoprotein (MOG35-55) induziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Dexamethason (Dex) den Krankheitsverlauf dosisabhängig verbessert. Die Untersuchung heterozygoter GR Knock-out Mäuse und hämatopoetischer Stammzellchimären verdeutlichte, dass der zytosolische GR (cGR) für die Vermittlung therapeutischer GC-Effekte von sehr großer Bedeutung ist. Der Einsatz zelltyp-spezifischer GR-defizienter Mäuse zeigte auf zellulärer Ebene, dass für die Vermittlung von GC-Wirkungen die Expression des GR vor allem in T-Zellen unabdingbar ist, wohingegen die GR-Expression in myeloiden Zellen in diesem Kontext keine Bedeutung hat. Durch die Analyse des molekularen Mechanismus konnte festgestellt werden, dass diese Effekte durch Apoptoseinduktion und Herunterregulieren von Adhäsionsmolekülen in peripheren, aber nicht ZNS-residenten T-Zellen erzielt wurden. Überdies wurde ersichtlich, dass Dex die T-Zellmigration in das ZNS verhinderte. Diese Beobachtung unterstützt die Hypothese, dass Dex durch Apoptoseinduktion und Immunmodulation hauptsächlich auf periphere T-Zellen wirkt und somit den ständigen Influx neuer Immunzellen in das ZNS verhindert. Ferner konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die therapeutische Gabe hochdosierten Methylprednisolons (MP) in diesem EAE-Modell ebenfalls zu einer dosisabhängigen Verbesserung der EAE führte. Diese beruhte auf einer reduzierten Lymphozyteninfiltration in das ZNS, war allerdings im Vergleich zur Dex-Therapie aufgrund geringerer Wirkpotenz weniger stark ausgeprägt. Im Gegensatz dazu führte die präventive MP-Applikation zu einem verstärkten EAE-Verlauf, der nach der Beeinflussung peripherer, hämatopoetischer Immunzellen auf eine verstärkte Proliferation autoreaktiver T-Zellen zurückzuführen ist. Im weiteren Verlauf der vorliegenden Arbeit wurde als möglicher Ersatz für die Hochdosis-GC-Pulstherapie eine nicht-steroidale, antiinflammatorische Substanz im chronischen EAE-Modell der C57Bl/6 Maus etabliert. Erste tierexperimentelle Untersuchungen mit Compound A (CpdA) offenbarten eine lediglich geringe therapeutische Breite dieser Substanz, wobei innerhalb pharmakologischer Dosierungen dennoch therapeutische Wirkungen vermittelt werden konnten. Anhand von in vitro Experimenten konnte eindeutig nachgewiesen werden, dass CpdA GR-unabhängig Apoptose induzierte, wobei Immunzellen und neuronale Zellen gegenüber CpdA besonders empfindlich reagierten. Der Einsatz T-Zell-spezifischer GR-defizienter Mäuse konnte zeigen, dass CpdA für die Vermittlung therapeutischer Wirkungen den cGR benötigt. Ferner wurde offensichtlich, dass CpdA in Abwesenheit des cGR in T-Zellen eine signifikante Verschlechterung der EAE verursachte. Durch die Anwendung physikochemischer Analysenmethoden, wie der Massenspektrometrie und 1H-NMR-Spektroskopie, konnte festgestellt werden, dass CpdA in vitro in gepufferten Medien in eine zyklische, chemisch sehr reaktive Verbindung (Aziridin) metabolisiert wird. Diese kann sehr wahrscheinlich für die Apoptose-Induktion in Zellen und die in Mäusen beobachteten neurotoxischen Ausfallerscheinungen verantwortlich gemacht werden. Durch chemische Analysen konnte in vitro in wässriger CpdA-Lösung ein weiterer Metabolit, das sympathomimetisch wirksame Synephrin, identifiziert werden. Um die Wirksamkeit adrenerger Substanzen in vivo zu testen, wurde das ß1/2-Sympathomimetikum Isoproterenol appliziert. Dieses verbesserte die EAE-Symptomatik, was sehr wahrscheinlich auf eine reduzierte Antigenpräsentation und einer damit verbundenen verminderten T-Zellinfiltration in das ZNS zurückzuführen ist.
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems mit deutlich ausgeprägten Autoimmunphänomenen. Das derzeit meistverwendete Therapeutikum zur Sekundärprophylaxe von Krankheitsschüben ist rekombinantes Interferon-β (IFN-β). Wirk- und Nebenwirkungsmechanismen des Medikaments werden bisher nur partiell verstanden. In der Pathogenese der MS spielt eine Familie chemotaktisch wirksamer Zytokine, der Chemokine, eine entscheidende Rolle. Ziel dieser Studie war zu untersuchen, ob IFN-β die systemischen Konzentrationen der Pathogenese-relevanten Chemokine CXCL10, CCL2 und außerdem des endogenen Pyrogens IL-6 verändert, und ob diese Veränderungen mit dem Auftreten grippeartiger Nebenwirkungen korrelieren. Zu diesem Zweck wurden bei 37 Patienten mit schubförmiger MS zu drei Zeitpunkten – vor sowie 6 und 24 Stunden nach der Applikation von IFN-β – die genannten Botenstoffe im Blut bestimmt. Parallel wurden subjektiv empfundene grippeartige Nebenwirkungen mit Hilfe eines standardisierten Fragebogens abgefragt, und die Körperkerntemperatur wurde gemessen. Als Kontrollen dienten gesunde Probanden, derzeit nicht immunmodulatorisch behandelte MS-Patienten und MS-Patienten unter Therapie mit Glatirameracetat. Nur bei den mit IFN-β behandelten Patienten zeigte sich nach 6 Stunden ein signifikanter transienter Anstieg der Konzentrationen von CXCL10, CCL2. Der Anstieg der Chemokinkonzentrationen korrelierte mit einem transienten IL-6-Anstieg und dem Auftreten grippeartiger Nebenwirkungen. Chemokine, unter denen sich zahlreiche starke endogene Pyrogene befinden, könnten somit für die häufig zu beobachtenden grippeartigen Nebenwirkungen mit verantwortlich sein. Die Ergebnisse werfen die weiterführende Frage auf, ob die beobachtete Chemokininduktion auch relevant für den therapeutischen Effekt von IFN- ist. Ob Chemokine sich erfolgreich als Biomarker zur Prädiktion des Therapieerfolgs einsetzen lassen, wird derzeit in einem weiterführenden Projekt untersucht.
Myelinmutationen des zentralen und peripheren Nervensystems verursachen erheblich behindernde und bislang nicht heilbare Erkrankungen. In dieser Arbeit verwendeten wir transgene PLP überexprimierende Mäuse (PLPtg) als Modell für zentrale Myelinopathien und heterozygot P0 defiziente (P0+/-) Mäuse als Modell für hereditäre Neuropathien des peripheren Nervensystems. Beide Modelle zeigen eine niedriggradige Inflammation des Nervengewebes. Durch Verpaarung mit immundefizienten Mausstämmen konnten wir die Relevanz von Makrophagen und T- Lymphozyten in der Entstehung der Myelinpathologie zeigen. Nachdem wir beweisen konnten, dass CD8+ T- Lymphozyten maßgeblich zur Pathologie in PLPtg Mäusen beitragen untersuchten wir den Einfluss eines wichtigen zytotoxischen Moleküls, Granzym B, auf den neuralen Schaden. Durch Generierung von Granzym B defizienten PLPtg Knochenmarkschimären konnten wir eine deutliche Reduktion des glialen Schadens und der Oligodendrozytenapoptose nachweisen. Granzym B ist also zumindest teilweise verantwortlich für die Schädigung, die durch T- Lymphozyten hervorgerufen wird. Um die zusätzliche Informationen über die Rolle der Immunmodulation in unseren Modellen zu gewinnen, untersuchten wir das koinhibitorische Molekül PD-1, einen CD-28 verwandten Rezeptor, der auf B- und T- Lymphozyten exprimiert wird. Bei der Untersuchung von Myelinmutanten des ZNS und PNS (PLPtg und P0+/-), die zusätzlich PD-1 defizient waren, konnten wir einen signifikanten Anstieg von CD8+ T- Lymphozyten und eine deutliche Verschlechterung des glialen Schadens beobachten. In PLPtg Mäusen induzierte die Abwesenheit von PD-1 verstärkte Oligodendrozytenapoptose und klonale Expansion. Außerdem neigen ZNS- Lymphozyten aber nicht periphere CD8+ T- Zellen zur verstärkten Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen. In P0+/- Mäusen führt Abwesenheit von PD-1 zu moderaten motorischen und sensorischen Störungen, was die wichtige Rolle von PD-1 in immunologischen Regulationsmechanismen unterstreicht. Zusammenfassend kann man festhalten, daß Granzym B ein wichtiges Effektormolekül zytotoxischer T- Zellen in PLPtg Mäusen ist. PD-1 spielt eine wichtige Rolle in der Regulation von Effektorzellen in unseren Modellen für zentrale und periphere Myelinopathien. Veränderungen dieser Regulation können deutliche Neuroinflammation mit starker Myelinpathologie hervorrufen. Diese Ergebnisse können dazu beitragen, die starke klinische Variabilität von polygenen und sogar monogenen neurologischen Erkrankungen zu erklären.
Cyclophosphamid (Endoxan) ist ein zytostatisches Medikament, welches wegen seiner immunsuppressiven Wirkung eine breite Anwendung in der Therapie systemischer Autoimmunerkrankungen findet. Es wird als Medikation bei schwerer chronisch-progressiver Multipler Sklerose empfohlen, um die weitere Progredienz einzuschränken oder zu verhindern. Bisherige klinische Studien über den Wert dieses therapeutischen Einsatzes liefern aber kontroverse Ergebnisse. Aus diesem Grund erschien es sinnvoll, die über einen längeren Zeitraum an der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg mit der Cyclophosphamid-Therapie bei MS-Patienten gesammelten Erfahrungen in einer retrospektiven Analyse darzustellen. Patienten und Methoden: Zwischen 1983 und 2000 wurden 118 MS Patienten (75 Frauen, 43 Männer, durchschnittliches Alter zu Beginn der Therapie 46,6 ± 8,5 Jahre, durchschnittliche Krankheitsdauer zu Beginn der Therapie 9,7 ± 5,1 Jahre) mit Cyclophosphamid behandelt. 103 Patienten (87%) litten an chronisch progressiver MS (69 SPMS, 25 PPMS, 5 CP, 4 CP mit RR) und 2 an einem schubförmigen Verlauf. Bei den meisten Patienten war eine rapide Verschlechterung (Mittlerer EDSS-Wert 6,5), mit Gefahr des Gehverlustes, Grund für den Therapiebeginn. Die Induktionstherapie wurde mit 350 mg/m2 Körperoberfläche Cyclophosphamid, zumeist in Kombination mit 1000mg Methylprednisolon, über 3 - 5 Tage eingeleitet und mit 600 - 1000 mg/m2 in 4 - 12-wöchigen Abständen beibehalten. Die EDSS-Werte wurden zu Beginn, jährlich und nach Beendigung der Therapie erfasst. Der Progressions-Index wurde als Quotient aus EDSS-Wert und Krankheitsdauer definiert. Ergebnisse: 63 Patienten erhielten Cyclophosphamid länger als ein Jahr und wurden eingehender untersucht. Die vorherrschenden Gründe für einen vorzeitigen Therapieabbruch waren weitere Progression (n=18) oder nicht tolerable Nebenwirkungen (n=9). Zwei Patienten nahmen die Therapie nach einer Pause wieder auf. Die länger als ein Jahr behandelten Patienten vertrugen die Therapie gut. Nebenwirkungen wurden von 82 % berichtet, wobei die meisten als mild bezeichnet wurden (WHO Grad 1). Bei 9 % waren sie schwerwiegend (WHO Grad 2), bei weiteren 10 % führten sie zum Therapieabbruch (WHO Grad 3). Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 28,8 +/- 12,3 Monate, mit einer durchschnittlichen kumulativen Dosis von 12,3 ± 7,4 g. Der durchschnittliche Nachbeobachtungszeitraum betrug 39,3 ± 28,7 Monate. Der mittlere EDSS-Wert stieg signifikant von 5,0 auf 6,25 in den zwei Jahren vor Therapiebeginn, blieb stabil während der Behandlung und stieg nach Beendigung der Therapie weiter auf 7,0. Parallel dazu war der Progressions-Index am höchsten bei Therapiebeginn mit 0,64, fiel zum Ende der Therapie auf 0,50 und sank weiter auf 0,44 während des Follow-Ups. 71% blieben stabil während der Behandlung, 13% verbesserten sich, und 16% verschlechterten sich. Schlussfolgerung: Die Daten dieser retrospektiven Analyse zeigen, dass bei Versagen der Standardtherapie einer schweren chronisch-progredienten Multiplen Sklerose Cyclophosphamid in Form einer Induktionstherapie mit Auffrischzyklen alle 4-12 Wochen im Rahmen einer Eskalationstherapie effektiv und vertretbaren NW eingesetzt werden kann.