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Sepsis caused by Gram-positive bacterial pathogens is a major fatal disease but its molecular basis remains elusive. Toll-like receptor 2 (TLR2) has been implicated in the orchestration of inflammation and sepsis but its role appears to vary for different pathogen species and clones. Accordingly, Staphylococcus aureus clinical isolates differ substantially in their capacity to activate TLR2. Here we show that strong TLR2 stimulation depends on high-level production of phenol-soluble modulin (PSM) peptides in response to the global virulence activator Agr. PSMs are required for mobilizing lipoproteins, the TLR2 agonists, from the staphylococcal cytoplasmic membrane. Notably, the course of sepsis caused by PSM-deficient S. aureus is similar in wild-type and TLR2-deficient mice, but TLR2 is required for protection of mice against PSM-producing S. aureus. Thus, a crucial role of TLR2 depends on agonist release by bacterial surfactants. Modulation of this process may lead to new therapeutic strategies against Gram-positive infections.
Although usually asymptomatically colonizing the human nasopharynx, the Gram-negative bacterium Neisseria meningitidis (meningococcus) can spread to the blood stream and cause invasive disease. For survival in blood, N. meningitidis evades the complement system by expression of a polysaccharide capsule and surface proteins sequestering the complement regulator factor H (fH). Meningococcal strains belonging to the sequence type (ST-) 41/44 clonal complex (cc41/44) cause a major proportion of serogroup B meningococcal disease worldwide, but they are also common in asymptomatic carriers. Proteome analysis comparing cc41/44 isolates from invasive disease versus carriage revealed differential expression levels of the outer membrane protein NspA, which binds fH. Deletion of nspA reduced serum resistance and NspA expression correlated with fH sequestration. Expression levels of NspA depended on the length of a homopolymeric tract in the nspA promoter: A 5-adenosine tract dictated low NspA expression, whereas a 6-adenosine motif guided high NspA expression. Screening German cc41/44 strain collections revealed the 6-adenosine motif in 39% of disease isolates, but only in 3.4% of carriage isolates. Thus, high NspA expression is associated with disease, but not strictly required. The 6-adenosine nspA promoter is most common to the cc41/44, but is also found in other hypervirulent clonal complexes.
While beneficial sponge-microbe associations have received much attention in recent years, less effort has been undertaken to investigate the interactions of sponges with potentially pathogenic microorganisms. Thus, the aim of this study was to examine two selected Caribbean disease conditions, termed “Sponge Orange Band” and “Sponge White Patch”, via ecological and molecular methods. Sponge Orange Band (SOB) disease affects the prominent Caribbean barrel sponge Xestospongia muta that is counted among the high-microbial-abundance (HMA) sponges, whereas Sponge White Patch (SWP) disease affects the abundant rope sponge Amphimedon compressa that belongs to the low-microbial-abundance (LMA) sponges. I have documented for both Caribbean sponge diseases a disease progression going along with massive tissue destruction as well as loss of the characteristic microbial signatures. Even though new bacteria were shown to colonize the bleached areas, the infection trials revealed in both cases no indication for the involvement of a microbial pathogen as an etiologic agent of disease leaving us still in the dark about the cause of Sponge Orange Band as well as Sponge White Patch disease.
Sphingolipide – Analytik, Biosynthese und Funktion in der Arabidopsis thaliana Pathogenantwort
(2010)
Sphingolipide (SPL) sind wichtige und ubiquitar verbreitete Bestandteile von Biomembranen. Aufgrund der enormen Vielfalt, der komplexen Struktur und diverser physiko-chemischer Eigenschaften der Sphingolipide gestaltet sich die qualitative und quantitative Untersuchung der Sphingolipide allerdings schwierig. In dieser Arbeit konnten, basierend auf publizierten Methoden, analytische Verfahren entwickelt werden, mit deren Hilfe sich die Gehalte spezifischer Sphingolipide in A. thaliana quantitativ nachweisen lassen. Unter Einsatz eines targeted metabolite profiling-Ansatzes wurde die Rolle spezifischer Sphingolipide in der Pflanzen-Pathogen Interaktion charakterisiert. Infiltration von avirulenten P. syringae pv. tomato (Pst) in Blätter von A. thaliana führte zu schnell und transient erhöhten Gehalten der freien Sphingobase Phytosphingosin (t18:0). Im Gegensatz zu avirulenten Pst kam es nach Infiltration von virulenten Pst zu einer schnellen Rückkehr auf Basalniveau und nicht zu einer hypersensitiven Antwort (HR), was auf eine positiv regulatorische Rolle von t18:0 in Abwehrreaktionen von Pflanzen hinwies, z.B. bei der HR. Damit konnte in der vorliegenden Arbeit zum ersten Mal gezeigt werden, dass die Spiegel freier Sphingobasen der Pflanze, insbesondere von t18:0, in Antwort auf bakterielle Pathogene reguliert werden. Diese spezifische Regulation korreliert, in Abhängigkeit von der Pathogeninfektion, mit dem Verlauf der HR. Im Unterschied zu avirulenten Stämmen sind virulente Pst in der Lage, Abwehrreaktionen des Wirtsorganismus zu unterdrücken. Daher tritt keine HR auf, welche die Ausbreitung des Pathogens stoppen könnte. Die unterschiedliche Beeinflussung der t18:0 Gehalte virulenter und avirulenter Stämme zeigte sich auch in Experimenten mit einem anderen P. syringae Stamm. Freie Sphingobasen zeigten in dieser Arbeit typische Merkmale von Signalmolekulen: geringe basale Spiegel, schnelle und transiente Gehaltsanderungen, präzise Regulation sowie spezifische Wirkeffekte. Sphingolipide stellen somit, neben den etwa durch PAMPs ausgelösten und durch Phytohormone vermittelten, weitere Signalwege in der Pflanzen Pathogen Interaktion dar. Die Infiltration von Pst in Blätter der A. thaliana Mutante sbh1-1 führte zu transient erhöhten d18:0 Spiegeln. In dieser Mutante ist die Funktion von einer der zwei Sphingobasen-Hydroxylasen gestört. Wie sich nach Totalhydrolyse zeigte, sind die Gesamtgehalte von t18:0 in der Mutante allerdings nicht reduziert. Dies spricht dafür, dass der pathogenabhängige transiente Anstieg von t18:0 durch de novo Synthese aus d18:0 entsteht und nicht durch Freisetzung aus komplexen Sphingolipiden mittels spezifischer Lipasen. Somit ist die Hydroxylase SBH1 für den schnellen signalvermittelten Anstieg von t18:0 verantwortlich. Neben t18:0 lösen auch strukturell ähnliche freie Sphingobasen, z.B. d18:1 und d18:0, Abwehrreaktionen und Zelltod aus, während andere Sphingobasen (d20:0 und d20:1) sowie Ceramide keine Reaktionen auslösten. Dies weist auch direkt auf die Spezifität der beteiligten Mechanismen hin.