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Seidenfibroin findet hauptsächlich als Zellträgermatrix im Bereich Tissue engineering Anwendung. In Kombination mit verschiedenen Calciumphosphatphasen kann es als Material zur Knochenregeneration verwendet werden. In dieser Arbeit stelle ich mineralisierte Seidenfibroin-Scaffolds mit kontrollierter Makroporosität vor. Im Vergleich zu anderen Studien lag das Ziel auf der simultanen Gelierung und Mineralisation von Seidenfibroin-Scaffolds durch Einlegen von gefrorenen Seidenfibroin Monolithen in angesäuerte Calciumphophosphat Lösung, was zu einer Präzipitation von Monocalciumphosphat in der Seidenfibroinmatrix führt. Im zweiten Teil wurde eine Umsetzung von eingearbeiteten ß-Tricalciumphosphat-Partikeln erreicht. Des weiteren führte ein kontrollierter Cryostrukturierungsprozess von Seidenfibroin-Scaffolds zu parallel ausgerichteten Poren mit Durchmesser zwischen 30 und 50 µm.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Eignung einer im 3D-Pulverdruckverfahren fabrizierten Trägerstruktur auf Calciumphosphat-Basis (Bruschit) als Zellkultur-Scaffold untersucht. Dazu wurden die Konstrukte in vitro mit osteoblastären Zellen besiedelt und deren Proliferations- und Differenzierungsverhalten über eine Kultivierungsdauer von 12 Tagen analysiert. Als Parameter dienten hierbei die Zellviabilität, die Aktivität des osteoblastären Enzyms Alkalische Phosphatase sowie die Mediumkonzentration von Osteocalcin. Des Weiteren wurde der pH-Wert des Kulturmediums sowie die Konzentrationen der freien Elektrolyte Calcium und Phosphat untersucht. Die Ergebnisse belegen eine gute Zytokompatibilität des Trägermaterials. Diese äußerte sich in einer progredienten Proliferation phänotypisch osteoblastärer Zellen (gemäß Rasterelektronenmikroskopie). Die Zellen exprimierten das ostoblastentypische Enzym Alkalische Phosphatase, welches als früher Differenzierungsmarker gilt. Die Analyse der Osteocalcinproduktion führte aufgrund methodischer Probleme nicht zu verwertbaren Ergebnissen. Die Untersuchung des verbrauchten Zellkulturmediums ergab keine unphysiologischen Schwankungen des pH-Wertes. Jedoch konnten signifikante Veränderungen der Konzentration an freien Calcium und Phosphat-Ionen im Medium festgestellt werden. Diese sind auf die Löslichkeit des Trägermaterials im physiologischen Milieu zurückzuführen. Zusammenfassend konnte mittels vorliegender in vitro Versuche eine geeignete Zytokompatibilität des untersuchten Materials herausgearbeitet werden. Für mögliche klinische Anwendungen zum Knochenersatz sind weitergehende Untersuchungen, insbesondere osteokonduktiver Eigenschaften im orthotopen Implantatlager im Rahmen von in vivo Untersuchungen, erforderlich.
Herstellung von Polymethacrylat/Calciumphosphat-Implantatwerkstoffen durch den 3D-Pulverdruck
(2009)
Die Erstellung von komplex geformtem Knochenersatz wurde durch den 3D-Pulverdruck unter Verwendung von Calciumphosphatmaterialien beschrieben. Gegenstand der vorliegenden Arbeit war deren Modifikation durch die Verwendung von Methacrylatkunststoffen. Ziel war es, durch die Infiltration von nicht resorbierbaren Kunststoffen, wie sie in kommerziell erhältlichen Knochenzementen verwendet werden, die mechanischen Eigenschaften der nicht gesinterten Keramikstrukturen zu verbessern. Getestet wurden verschiedene Methoden der Infiltration sowie der nachfolgenden Polymerisationsinitiierung durch chemische, thermische oder photochemische Aktivatoren. Daneben erfolgte der Druck von Tricalciumphosphat-Pulvern, die mit Polymethylmethacrylat Partikeln versetzt wurden und durch eine hydraulische Verfestigungsreaktion mit Phosphorsäure aushärten. Die erstellten Materialien wurden auf ihre Porosität, ihre mechanischen Eigenschaften sowie auf die Phasenzusammensetzung ihrer anorganischen Matrix und den Konversionsgrat ihrer organischen Komponente hin untersucht. Es gelang, die freie Porosität der Calciumphosphat-Matrix durch Verwendung von flüssigen, monomeren Kunststoffen zu füllen und diese durch eine thermische Initiierung der radikalischen Polymerisation vollständig zur Aushärtung zu bringen. Bei der Reaktion kommt es neben einer Polymerisationskontraktion im organischen Bestandteil der Kunststoffe zu einer Phasenumwandlung der Bruschitanteile der Calciumphosphat-Matrix. Proben, die mit einem flüssigen Bisphenol-A-Derivat versetzt wurden, zeigten eine Verdreifachung ihrer Festigkeit und erreichten maximale Druckfestigkeiten von 99 MPa, Biegefestigkeiten von 35 MPa und einen E-Modul von 18 GPa. Verglichen mit den biomechanischen Eigenschaften des physiologischen Hartgewebes liegen die Werte damit deutlich über denen von spongiösem und unter denen von kortikalem Knochen. Eine künftige Optimierung erscheint durch die Schaffung einer chemischen Verbundphase zwischen dem anorganischen Calciumphosphat-Gefüge und den Polymerbestandteilen als aussichtsreich.
Ziel der Arbeit war die Herstellung und materialwissenschaftliche Untersuchung verschiedener Calciumphosphat-Zemente. Zwei unterschiedliche Zementtypen wurden dargestellt: eine Matrix bestand aus thermomechanisch aktiviertem Hydroxylapatit, die bei basischen pH-Werten zu nanokristallinem HA abbindet; eine zweite Matrix aus magnesiumsubstituierten ß-Tricalciumphosphaten und saurem Calcium-bis-dihydrogenphosphat reagiert zu sekundärem Calcium- bzw. Magnesiumhydrogenphosphat als Endprodukt. Die Werkstoffe wurden hinsichtlich ihrer Druckfestigkeit als abgebundener Zement, der Abbindezeit, des pH-Wert-Verlaufs während des Abbindens, mittels XRD-Analyse auf ihre Zusammensetzung, die durchschnittliche Partikelgröße der jeweiligen Mahlungen und auf ihre Dichte hin untersucht. Die bisher ermittelten Kennwerte der Zementmatrices sind auf jeden Fall ein guter Ausgangspunkt für eine spätere klinische Anwendung; die Zemente könnten bisher gebräuchliche Werkstoffe in ihrer Funktion als Knochenersatzpräparate sinnvoll ergänzen.
Die vorliegende Arbeit hatte die Herstellung phasenreiner ß-Tricalciumphosphat (ß-TCP) - Implantate durch 3D-Pulverdruck zum Ziel. Variiert wurden hierbei die zum Druck verwendeten Pulver-Binder-Systeme. Als Verfestigungsmechanismen wurden hydraulisch abbindende Pulver-Binder-Systeme aus Tricalciumphosphat / Phosphorsäure bzw. Tetracalciumphosphat / Citronensäure untersucht, sowie der Zusatz quellfähiger Polymere zum Pulver, etwa Polyacrylsäure oder Hydroxypropylmethyl-Cellulose. Die gedruckten Strukturen wurden anschließend in Hinblick auf die zu erreichende Auflösung, die mechanischen Eigenschaften und die Zusammensetzung des Endproduktes verglichen.
Die Arbeit behandelt die physikalische Charakterisierung der Herstellung einer Tetracalciumphosphat (TTCP) / Calciumhydrogenphosphat (DCPA) Pulvermischung zur Anwendung als Knochenzement. Ziel war die Gewinnung einer Korrelation von Prozessparametern mit anwendungsrelevanten Zementeigenschaften, also hohe mechanische Festigkeit, definierte Abbindezeit, physiologischer pH-Wert-Verlauf und Reproduzierbarkeit. Die Einstellung eines physiologischen pH-Werts im Bereich 7-8 der Zementpaste erfordert eine geeignete Lösungsrate beider Pulverkomponenten. Dies gelingt durch Mahlung mit einer Einstellung der mittleren Partikelgröße von 10-20 µm (TTCP) und 0,5-2 µm (DCPA). DCPA wird nass gemahlen; das Suspensionsmedium dient der Agglomerationsverminderung, da bei Partikelgrößen von 0,5-2 µm interpartikuläre Kräfte gegenüber der Gewichtskraft dominieren. TTCP wurde durch Sinterung von DCPA und Calciumcarbonat bei 1500°C hergestellt und trocken vermahlen. Die Ermittlung der mittleren Partikelgrößen und relativen Breite der Partikelgrößenverteilungen, der sogenannten Spanne, nach Mahlung erfolgte durch Laserstreuung und Auswertung der Streumuster nach der Mie-Theorie. Mahlungen von TTCP führen zu Feinkornanteilen mit Partikelgrößen < 1 µm, die eine gleichmäßige Lösungsrate zu Beginn der Abbindereaktion verhindern. Durch Variation der Mahlparameter kann dieser Feinkornanteil minimiert werden. Dennoch besteht die Notwendigkeit, Abbinde-Beschleuniger auf Natriumphosphat (NaP)-Basis zu verwenden, um die erhöhte Lösungsrate der TTCP-Komponente zu kompensieren. Kriterium für die Auswahl des geeigneten Suspensionsmediums für die Nassmahlung von DCPA ist das Zetapotential von DCPA-Partikeln in flüssiger Phase, welches durch Laser-Doppler-Elektrophorese gemessen wird. Die Messungen zeigen, dass sich das Zetapotential mit Partikelgröße und Spanne korrelieren lässt. Hohe Zetapotential-Werte zu Beginn der Mahlung führen zu kleiner Endpartikelgröße. Das Zetapotential von gemahlenen DCPA-Pulvern steigt bei der Mahlung an und bestimmt die minimale Spanne. Partikelgröße und Spanne bestimmen über die effektive Viskosität außerdem das Ende des Mahlvorgangs. Als Suspensionsmedium zur Einstellung kleiner Partikelgröße bei gleichzeitig geringer Spanne eignet sich Reinstwasser, gefolgt von Ethylenglykol und Ethanol. Es lassen sich mittlere Partikelgrößen von 0,6 µm bei einer Spanne von 1,0 realisieren. Die Mahlung setzt neben der Partikelgröße die Kristallinität von DCPA und TTCP herab, durch eine mechanisch induzierte Phasenumwandlung in den amorphen Zustand. Röntgendiffraktometrische Untersuchungen, XRD, der Pulver zeigen eine Abnahme der Intensität der Beugungsreflexe um ca. 50% für TTCP und ca. 30% für DCPA nach 24h. Die Auswertung der Beugungsspektren durch Rietveld-Analyse ergibt gleichzeitig eine kontinuierliche Abnahme der mittleren Kristallitgröße. Die Bildung amorpher Anteile resultiert für TTCP in abbindefähigen, einkomponentigen Zementen, die im stark basischen Bereich mit 2.5%iger Na2HPO4-Lösung Hydroxylapatit und Calciumhydroxid bilden. Hochkristallines TTCP ist dagegen nicht reaktiv, bedingt durch die Ausbildung einer Hydroxylapatitschicht um die Partikel. Suspensionsmedium und Luftfeuchtigkeit bewirken eine Kontamination der feinkörnigen Pulver. Stickstoffadsorptions-Messungen, BET, zeigen die Lokalisation des Kontaminats auf der kompakten, nicht porösen Partikeloberfläche. Der Anteil an nicht entfernbarem Suspensionsmedium, bestimmt durch Thermogravimetrie, liegt bei 3-5% nach Trocknung an Luft und lässt sich auf < 1% bei Vakuumtrocknung reduzieren. Während organische wasserlösliche Kontaminationen keinen Einfluss auf die Lösungsrate und Reaktivität von DCPA ergeben, führt Wasser als Suspensionsmedium bzw. das Einwirken von Luftfeuchtigkeit auf die getrockneten Pulver zu einer starken Herabsetzung der Reaktivität. Ursache ist die Ausbildung einer diffusionshemmenden Hydroxylapatit-Schicht um die Partikel durch Hydrolyse der Calciumphosphate. DCPA, durch Mahlung in Wasser inaktivierend kontaminiert, zeigt die niedrigste Lösungsrate, trotz großer spezifischer Oberfläche. Die Mischung der Pulver erfolgt durch Selbstmischung bei geringer mechanischer Krafteinleitung; die hochdispersen DCPA-Partikel agglomerieren aufgrund interpartikulärer van-der-Waals-Kräfte an den großen TTCP-Partikeln. Ausgehärtete Zemente zeigen eine Korrelation zwischen der Druckfestigkeit und der Partikelgröße, sowie eine Korrelation von Zugfestigkeit und Spanne der Partikelgrößenverteilung von DCPA. Ein erhöhter Feinkornanteil des TTCP-Pulvers führt zur Reduktion der mechanischen Festigkeit. Die vorgestellte physikalische Charakterisierung der TTCP/DCPA- Pulverherstellung führt zu einem Medizinprodukt mit Druckfestigkeiten von 75 MPa und Zugfestigkeiten von 12 MPa. Abbindezeit und pH-Wert-Verlauf bei der Aushärtung lassen sich durch die Konzentration von NaP-Abbindebeschleunigern einstellen.