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- tweezer receptors (1)
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- two-electrode-voltage clamp (1)
- two-partner-secretion-system (1)
- type 1 diabetes mellitus (1)
- unstetige Koeffizientenfunktionen (1)
- unsystematic paraphrenia (1)
- unsystematische Paraphrenie (1)
- urban areas (1)
- urbane Räume (1)
- uridine (1)
- urinary bladder cancer (1)
- urothelial carcinoma (1)
- variation of speech (1)
- vascular malformation (1)
- vaskuläre Malformation (1)
- ventrale Spondylodese (1)
- ventricular ruptur (1)
- verstibular evoked potentials (1)
- vertigo (1)
- vestibulär evozierte Potentiale (1)
- vibration (1)
- violence (1)
- virulence factor (1)
- visual attention (1)
- visual field (1)
- vitamin c deficiency disease (1)
- volatile anesthetics (1)
- volunteer locally (1)
- vulnerability assessment (1)
- wallpainting (1)
- weighted Sobolev spaces (1)
- whole genome amplification (1)
- wissensbasiert (1)
- working memory (1)
- wound healing (1)
- xylem cavitation (1)
- zebrafish (1)
- zementierte Hüfttotalendoprothesen (1)
- zentrale Vestibularisstörungen (1)
- zerebrale Mikrovaskulatur (1)
- zwei- und dreidimensionale Beurteilung (1)
- zweite extrazelluläre Domäne (1)
- Ökonomische Theorie des Föderalismus (1)
- Östrogene (1)
- Übergangsmetall (1)
- Überwachung ruhender Verkehr (1)
Institute
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (28)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (18)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (16)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (12)
- Klinik und Polikliniken für Zahn-, Mund- und Kieferkrankheiten (12)
- Lehrstuhl für Orthopädie (12)
- Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie (ab 2004) (11)
- Institut für Pädagogik (9)
- Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen (9)
- Institut für Pharmakologie und Toxikologie (8)
Eine signifikante Häufung der Druckausgaben in Leipzig lässt auf ein besonderes Interesse an der humanistischen Programmschrift ‚Ad Adolescentes‘ schließen. Die These, dass die Schrift des Kirchenvaters Basilius von Caesarea im inneruniversitären Richtungsstreit um die ‚studia humanitatis‘ instrumentalisiert wurde, wird sowohl durch die Auswertung der Paratexte und des ausführlichen Kommentars des Dozenten Johannes Honorius als auch durch druck- und überlieferungsgeschichtliche Befunde bestätigt.
Wie wirkt sich die Konfessionalisierung auf die religiöse Lektüre in der Volkssprache aus? Diese Frage wird am Beispiel der im deutschen Sprachraum im 16. Jahrhundert erschienenen Drucke des griechischen Kirchenvaters Basilius von Cäsarea untersucht. An der Umdeutung der asketischen Schriften von der traditionell monastischen zu einer allgemein christlichen Lesart wird ebenso die theologische Überzeugung des Übersetzers sichtbar wie an den polemisch-apologetischen Bemerkungen mehrerer Textausgaben. Sowohl in der innerreformatorischen als auch in der interkonfessionellen Auseinandersetzung um den wahren Glauben wird Basilius eingesetzt. Im Kampf gegen das Interim soll seine Standhaftigkeit als Vorbild dienen, die Reformation zu verteidigen, wohingegen ihn die katholischen Übersetzer als Zeugen der Alten Kirche und Beleg für die Rechtgläubigkeit der römischen Kirche anführen. Neben konfessionellen Unterschieden lassen sich auch Gemeinsamkeiten aufzeigen. Vertreter unterschiedlicher Religionsparteien übersetzen die Moralhomilien des Kirchenvaters, um Anweisungen für eine christliche Lebensführung zu erteilen. Aus konfessionskultureller Perspektive betrachtet, präsentieren die deutschen Übertragungen des Basilius Magnus somit ein breites Spektrum, das von konfessioneller Indoktrination bis hin zu konfessionsübergreifender Rezeption reicht.
Nachwort
(2008)
Städte sehen sich in der Entwicklung ihres Einzelhandelsangebots zunehmend Konkurrenzsituationen zwischen traditionellen Innenstadt- und neu entstehenden Stadtrandlagen ausgesetzt, die einerseits die gestiegenen Flächen- und Produktivitätsansprüche der Unternehmen eher erfüllen, während andererseits Bürger, Politik und etablierter Handel ein ‚Aussterben’ der Innenstädte befürchten. Die Konsequenzen planerischer Entscheidungen in dieser Hinsicht abzuschätzen, wird zunehmend komplexer. Dafür sind ebenso eine stärkere Individualisierung des Konsumverhaltens verantwortlich, wie eine gestiegene Sensibilität gegenüber Verkehrs- und Emissionsbelastungen. Modellierungen und Simulationen können einen Beitrag zu fundierter Entscheidungsfindung leisten, indem sie durch Prognosen von Szenarien mit unterschiedlichen Rahmenbedingungen solche Auswirkungen aufzeigen.
In der Vergangenheit wurden Kaufkraftströme durch Modelle abgebildet, die auf aggregierten Ausgangsdaten und Analogieschlüssen zu Naturgesetzen (Gravitations-, Potenzialansatz) oder nutzentheoretischen Annahmen (Diskreter Entscheidungsansatz) beruhten. In dieser Arbeit wird dafür erstmals ein agentenbasierter Ansatz angewendet, da sich so individuelle Ausdifferenzierungen des Konsumentenhandelns wesentlich leichter integrieren und Ergebnisse anschaulicher präsentieren lassen. Ursprünglich entstammt die Idee zur Agententechnologie einem Forschungsfeld der Informatik, der Künstlichen Intelligenz. Ziel war hier, Algorithmen zu entwickeln, die aus einer Menge von kleinen Softwarebausteinen bestehen, die zur Lösung eines Problems miteinander in Kommunikation treten und sich selbst zielbezogen anordnen. Somit schreibt sich der Algorithmus im Grunde selbst. Dieses Konzept kann in den Sozialwissenschaften als Modellierungsparadigma genutzt werden, insofern als dass sie der Idee der Selbstorganisation von Gesellschaften recht nahe kommt. Insbesondere zeichnen sich Multiagentensysteme durch eine dezentrale Kontrolle und Datenvorhaltung aus, die es darüber hinaus ermöglichen, auch komplexe Systeme von Entscheidungsprozessen mit wenigen Spezifikationen darzustellen. Damit begegnet der Agentenansatz vielen Einwänden gegen Analogie- und Entscheidungsmodelle. Durch die konsequente Einnahme einer individuenbezogenen Sichtweise ist die individuelle Ausdifferenzierung von Entscheidungsprozessen viel eher abbildbar.
Für das Forschungsprojekt konnten für einenm ntersuchungsraum in Nordschweden (Funktionalregion Umeå, ca. 140.000 Einwohner) individuenbezogene Einwohnerdaten verfügbar gemacht werden. Diese enthielten u.a. Lagekoordinaten des Wohn- und Arbeitsorts, Alter, Geschlecht, verfügbares Einkommen und Angaben zur Haushaltsstruktur. Verbunden mit Erkenntnissen aus empirischen Untersuchungen (Konsumentenbefragung, Geschäftskartierung) stellten sie die Eingabegrößen für ein agentenbasiertes Modell der Einkaufsstättenwahl bei der Lebensmittelversorgung dar. Die Konsumentenbefragung stellte regressionsanalytische Abhängigkeiten zwischen sozioökonomischen Daten und Konsumpräferenzen bezüglich einzelner Geschäftsattribute (Preisniveau, Produktqualität, Sortimentsbreite, Service etc.) her, die gleichen Attribute wurden für die Geschäfte erhoben. Somit können Kaufkraftströme zwischen Einzelelementen der Nachfrage (individuelle Konsumenten) und des Angebots (einzelne Geschäftsstandorte) als individuell variierende Bewertung der Geschäfte durch die Agenten dargestellt werden, gemäß derer die Agenten ihre lebensmittelrelevante Kaufkraft auf die Geschäfte verteilen.
Für die Geschäfte der gesamten Region konnten Gütemaßwerte bis 0,7 erreicht werden, für einzelne Betriebsformate auch über 0,9. Dies zeigt, dass auch bei der Verwendung individuenbezogener Modelle, die mit einer deutlich höheren Anzahl Freiheitsgraden behaftet sind als ihre aggregierten Gegenstücke, hohe Prognosequalitäten für Umsatzschätzungen von Standorten erreicht werden können. Gleichzeitig bietet der Agentenansatz die Möglichkeit, einzelne Simulationsobjekte bei ihrer Entscheidungsfindung und ihren Aktivitäten zu verfolgen. Dabei konnten ebenfalls plausible Einkaufsmuster abgebildet werden.
Da die Distanz vom Wohn- bzw. Arbeitsort zum Geschäft Bestandteil des Modells ist, können auch die von den Einwohnern zum Zweck der Grundversorgung zu leistenden Distanzaufwände in verschiedenen Angebotssituationen analysiert werden. Als Fallstudie wurde ein Vergleich von zwei Situationen 1997 und 2004 vorgenommen. Während dieses Zeitraums haben im Untersuchungsgebiet grundlegende Veränderungen der Einzelhandelsstruktur stattgefunden, die zu einem weitgehenden Rückzug des Angebots aus den peripheren ländlichen Gebieten geführt haben. Die Ergebnisse zeigteneine hohe Übereinstimmung mit den auf nationaler Ebene erhobenen Mobilitätsdaten, ließen aber auch einen differenzierten Blick auf die unterschiedliche Betroffenheit der Einwohner der Region zu.
An agentenbasierte Simulationen werden in den Sozialwissenschaften große Erwartungen geknüpft, da sie erstmals ermöglichen, gesellschaftliche Phänomene auf der Ebene ihres Zustandekommens, dem Individuum, zu erfassen, sowie komplexe mentale Vorgänge des Handelns, Lernens und Kommunizierens auf einfache Weise in ein Modell zu integrieren. Mit der vorliegenden Arbeit wurde im Bereich der Konsumentenforschung erstmals ein solcher Ansatz auf regionaler Ebene angewendet, um zu planungsrelevanten Aussagen zu gelangen. In Kombination mit anderen Anwendungen im Bereich der Bevölkerungsprognose, des Verkehrs und der innerstädtischen Migration haben Agentensimulationen alle Voraussetzungen zu einem zukunftsweisenden Paradigma für die Raum- und Fachplanung.
Business lmprovement Districts (BID) gelten als vielversprechendes Instrument der Quartiersentwicklung und Modell zur Attraktivitätssteigerung von Innenstädten und Stadtteilzentren. In BID bezahlen Grundeigentümer oder Gewerbetreibende eine Abgabe für eine private Organisation, die Programme zur Attraktivitätssteigerung des Gebiets durchführt. Die Gründung eines BID bedarf anfänglich der Zustimmung eines Mindestteils der Betroffenen, die Abgabe ist aber nach der Implementierung für alle verbindlich.
Nachdem sich BID in Nordamerika weit verbreitet haben, wird das Modell nun weltweit implementiert. In Deutschland haben einige Bundesländer, darunter als erste Hamburg, Hessen, Bremen und Schleswig-Holstein, bereits entsprechende Gesetze eingeführt, andere Bundesländer arbeiten daran.
Die Autoren des Bandes ziehen ein Zwischenfazit der Implementierung von BID in Deutschland und analysieren die Erfolge und Probleme sowie Konflikte, die bei der Etablierung von BID auftauchen. Sie thematisieren die Wesentlichen Forschungsstränge, die sich mit BID auseinandersetzen, die paradigmatisch für den Wandel von government zu governance in der Stadtentwicklung stehen, und diskutieren an konkreten Fallstudien grundsätzliche Fragen der Quartiersentwicklung,
der Partizipation und die Vor- und Nachteile verpflichtender und freiwilliger Modelle der Zentrenentwicklung. Der Blick auf internationale Erfahrungen zeigt alternative Entwicklungspfade von BID auf.
Verurteilt in Dachau
(2008)
Die juristische Wiederaufarbeitung der nationalsozialistischen Verbrechen begann unmittelbar nach dem Ende des Zweiten Weltkrieges. Die historische Forschung konzentrierte sich hierbei meist auf die Nürnberger Prozesse sowie auf Verfahren vor Bundesdeutschen Gerichten. Erst in jüngerer Zeit fanden auch die Urteile alliierter Militärgerichte in den Besatzungszonen entsprechende Beachtung.
Vom 6. bis 17. Januar 1947 fand vor einem General Military Government Court in Dachau das Verfahren gegen den ehemaligen Kommandanten des Konzentrationslagers Dachau Alex Piorkowski und seinen Adjutanten Heinz Detmers statt. Diese Studie zeichnet den Verlauf des Prozesses anhand der Gerichtsprotokolle nach und ordnet zudem die US-Militärgerichtsbarkeit in Deutschland in den historischen Kontext ein. Schwerpunkt hierbei ist auch die Geschichte des 1933 errichteten Konzentrationslagers Dachau und der dort verübten Verbrechen, für die sich die beiden Angeklagten zu verantworten hatten.
Aufgrund der weltweit steigenden Energienachfrage und den gleichzeitig knapper werdenden natürlichen Ressourcen, muss Energie in Zukunft effizienter genutzt werden. Auch im Sektor der privaten Haushalte stellt sich deshalb die Frage, von welchen Faktoren der Energieverbrauch abhängt. Der Einfluss von technischen Faktoren wie Wärmedämmung von Gebäuden oder der Effizienzklasse von elektrischen Geräten auf den Heizenergie- bzw. Stromverbrauch in privaten Haushalten ist bereits bekannt. Interessant zu wissen ist jedoch auch, welchen Einfluss unterschiedliche Eigenschaften und Verhaltensweisen der Bewohner und damit welchen Einfluss der Lebensstil auf den Energieverbrauch hat. Um den Einfluss des Lebensstils auf den Energieverbrauch in privaten Haushalten im Bereich Wohnen zu untersuchen, wurden Daten anhand einer schriftlichen Haushaltsbefragung in ausgewählten Stadtvierteln in Stuttgart erhoben. Bei der Befragung kam ein bereichsspezifischer Lebensstilansatz zur Anwendung d.h. es wurden Fragen zu den einzelnen Lebensstilbereichen „Lebensform“, „Sozialstruktur“, „Energiesparverhalten“ und „Umwelt- und Energiebewusstsein“ gestellt. Anhand ausgewählter Variablen dieser Lebensstilbereiche wurden die Haushalte mit Hilfe der Clusteranalyse in Lebensstilgruppen des Strom- und Heizenergieverbrauchs eingeteilt. Ein Vergleich der Lebensstilgruppen des Stromverbrauchs zeigte, dass der Unterschied im Stromverbrauch v.a. durch die Anzahl der Personen im Haushalt bedingt ist. Die anderen Lebensstilbereiche wirken sich zwar auch auf den Stromverbrauch aus, sie rufen jedoch nur zwischen wenigen Gruppen signifikante Unterschiede im Stromverbrauch hervor. Bei den Lebensstilgruppen des Heizenergieverbrauchs zeichnet sich ein Einfluss des Lebensstilbereichs des „Energiesparverhaltens“ auf den Heizenergieverbrauch ab. Aufgrund der geringen Fallzahlen konnten die Unterschiede im Heizenergieverbrauch zwischen den Gruppen jedoch nicht auf Signifikanz getestet werden. Aus den Ergebnissen der Untersuchung wird deutlich, dass der Lebensstil einen Einfluss auf den Energieverbrauch in privaten Haushalten im Bereich Wohnen hat. Eine Einteilung der Haushalte in Lebensstilgruppen könnte somit Ansatzpunkte für ein Lebensstil-spezifisches Energiesparmarketing bieten. Um den Einfluss des Lebensstils auf den Energieverbrauch tiefergehend zu untersuchen, sollte der Einfluss von technischen Faktoren ganz ausgeschlossen und die einzelnen Lebensstilbereiche (v.a. das Energiesparverhalten) in den Analysen mit mehr Variablen berücksichtigt werden.
Kurse zur Vermittlung von Informationskompetenz sind seit geraumer Zeit aus dem Serviceangebot wissenschaftlicher Bibliotheken nicht mehr wegzudenken. Folglich stellt sich die Frage nach der Qualität bibliothekarischer Lehrveranstaltungen. Der Artikel gibt einen Überblick über Prinzipien und Methoden der Evaluation von Lehrveranstaltungen. Ausführlich wird dabei auf die Evaluation mittels Fragebogen eingegangen.
5. Würzburger Wirtschaftssymposium, 20.11.2008 Deutsche Erfindungen verändern die Welt - heute wie vor 500 Jahren. Von Buchdruck, über Dieselmotor, Glühbirne bis hin zu Airbag, Aspirin, Dübel, Fernseher und mp3-Format. Alleine dieser bescheidene Überblick des Phänomens “Made in Germany” lässt den Betrachter die Bedeutung und das Potenzial von Innovationen am Standort Deutschland schnell erkennen. Experten aus Wirtschaft, Politik und Gesellschaft setzten sich am 20.11.2008 unter der Leitfrage: “Innovationen – Performancetreiber und nachhaltiger Wirtschaftsmotor in Deutschland?” mit der Bedeutung von Innovationen für den Standort Deutschland auseinander. Die Festschrift rundet - neben Interviews mit und Gastbeiträgen von Referenten der Veranstaltung - das 5. Würzburger Wirtschaftssymposium mit Stellungnahmen und Beiträgen renommierter Experten ab. Zu Wort kommen dabei Jungunternehmer ebenso wie Wissenschaftler der Universität Würzburg und Vertreter externer Organisationen.
Nach der Einleitung werden im zweiten Kapitel die zivilrechtlichen, ertrag- und schenkungsteuerrechtlichen Definitionen der Begriffe “Schenkung unter Lebenden” sowie „vorweggenommene Erbfolge“ nach deutschem, österreichischem und schweizerischem Recht sowie das Rechtsinstitut des Nießbrauchs nach deutschem, österreichischem und schweizerischem Zivil- und Gesellschaftsrecht gegenübergestellt. Im dritten Kapitel erfolgt die schenkungsteuerliche Beurteilung der Vermögensübertragung nach deutschem, österreichischem und schweizerischem Schenkungsteuerrecht. Die ertragsteuerliche Beurteilung der Vermögensübertragung nach deutschem, österreichischem und schweizerischem Ertragsteuerrecht erfolgt im vierten Kapitel. Nach den zivilrechtlichen Grundlagen bei grenzüberschreitenden Vermögensübertragungen werden im sechsten Kapitel die schenkungsteuerliche und ertragsteuerliche internationale Doppelbesteuerung in Bezug auf die Länder Österreich und die Schweiz ausführlich erläutert. Im Mittelpunkt der Betrachtung stehen ausschließlich unentgeltliche bzw. teilentgeltliche Vermögensübertragungen im Rahmen der Schenkung unter Lebenden.
In den vergangenen Jahren traten auf den internationalen Kapitalmärkten starke Veränderungen ein. Die Öffnung vieler Länder für den internationalen Kapitalmarkt seit den 1980er Jahren führte allgemein zu einem hohen Anstieg grenzüberschreitender Investitionen. Folgt man der wirtschaftswissenschaftlichen Theorie, sollte aber wesentlich mehr Kapital von Industriestaaten in arme Länder fließen als es tatsächlich der Fall ist. Politische Faktoren bzw. politische Länderrisiken sind entscheidende Faktoren zur Erklärung dieses Phänomens. Hauptgegenstand dieser Arbeit ist die Klärung der Wirkungszusammenhänge zwischen Politik, Kapitalflüssen und Länderrisiken. In der Arbeit werden verschiedene Formen internationalen Kapitals unterschieden. Es ist von entscheidender Bedeutung, wie sich politisches Risiko auf unterschiedliche Kapitalflüsse wie Direktinvestitionen und Schuldenflüsse auswirkt. Dem Kreditmarkt und dem Phänomen des Staatsbankrotts kommt hierbei eine Schlüsselrolle zu. Die Frage, unter welchen politischen Voraussetzungen sich Staaten am internationalen Kapitalmarkt verschulden, ist in der Literatur bislang vernachlässigt worden. Dieser Zusammenhang bestimmt jedoch zu einem hohen Grad die Auslandsschulden eines Landes bei gegebener Kreditwürdigkeit. Die Arbeit konzentriert sich nicht nur auf den Faktor politisches Risiko, sondern beleuchtet die Rolle der „Politik“ als Ganzes. Im ersten Teil der Arbeit Schritt wird der theoretische Zusammenhang zwischen politischen Variablen, Wirtschaftswachstum und verschiedenen Kapitalflüssen untersucht und darauf aufbauend Hypothesen gebildet. Im zweiten Schritt wird gezeigt, wie Investoren Politik bzw. politische Risiken hinsichtlich ihrer Investitionsmöglichkeiten wahrnehmen. Dies geschieht anhand der Länderratings, die von Ratingagenturen veröffentlicht werden, um deren Einschätzung der Kreditwürdigkeit eines Landes dem Markt mitzuteilen. Diese Länderratings sind zu einem wichtigen Element im Wettbewerb staatlicher Akteure um die Gunst von Investoren geworden. Neben ökonomischen Determinanten wird das Länderrisiko auch von sozialen und politischen Faktoren beeinflusst. Es zeigt sich, dass gerade politische Risiken nur schwer voraussehbar und kaum operationalisierbar sind. Außerdem wird deutlich, dass es den Trägern der Analyse an Kompetenz gerade bei der Einschätzung politischer Risiken mangelt. Die Regressionsanalysen bilden den dritten Teil der Arbeit und werden mit einem globalen Datenpanel durchgeführt. Ein zweites Sample wird für Lateinamerika, den regionalen Schwerpunkt der Arbeit, erstellt. Es wird unterschieden nach den politischen Determinanten von Direktinvestitionen, Aktieninvestitionen und Schuldenflüssen. Die politischen Determinanten von Länderratings werden separat untersucht. Fallstudien zu Argentinien und Venezuela vervollständigen die Erkenntnisse der Untersuchung. In einem ersten Schritt wird dabei die jeweilige historische Entwicklung der Kapitalflüsse der Länder im Rahmen ihrer ökonomischen und politischen Geschichte analysiert. Daran schließt sich eine Analyse der Perzeption politischer Risiken während der Schuldenkrise der 1980er Jahre an, die beide Länder betraf. Es wird außerdem gezeigt, welche politischen Institutionen Einfluss auf die wirtschaftliche Leistungsfähigkeit beider Länder haben. Hier wird für Venezuela vor allem die auf Öl basierende Rentenökonomie behandelt und im Falle Argentiniens der Fiskalföderalismus. Am Beispiel der liberalen Reformen Anfang der 1990er Jahre wird gezeigt, warum die Länder mit ihrer Politik trotz ähnlicher Bedingungen unterschiedliche Ergebnisse erzielten. Die Fallstudien schließen mit der Analyse jüngerer Krisen und deren Folgen für die Investoren ab.
Literatur für erwachsene Menschen mit geistiger Behinderung? Gibt es die? Braucht es die überhaupt? Das ist das Thema dieser Arbeit. Ausgegangen wird dabei von einer Annäherung an den Literaturbegriff und der Darstellung von kultureller sowie individueller Bedeutung von Literatur in unserer Gesellschaft. Dabei werden sowohl historische Aspekte des literarischen Lesens aufgegriffen, wie auch aktuelle Erkenntnisse zu unterschiedlichen Funktionen des Lesens sowie des Leseverhaltens in Deutschland dargestellt. Im ersten Teil der Arbeit wird die Bedeutung, die das Lesen von Literatur hat, aus unterschiedlichen Perspektiven beleuchtet. Es umfasst Ebenen, die das Individuum persönlich betreffen, die soziale Gemeinschaft sowie auch die gesamte Kultur der Gesellschaft. Menschen, die vom Lesen ausgeschlossen sind oder an der Welt der Literatur, sei es zur Unterhaltung oder zur Informationsgewinnung nicht teilhaben, entgehen viele wichtige Vorteile, die die Teilhabe an der Gesellschaft und Kultur (zumindest in Deutschland) ermöglichen oder zumindest wesentlich mit bestimmen. Im zweiten Teil der Arbeit liegt der Schwerpunkt auf Erwachsenen mit einer geistigen Behinderung sowie deren erschwerten Möglichkeiten im Zusammenhang mit Lesen und Literatur. Es werden der Bereich der Freizeit sowie die Erwachsenenbildung als mögliche Bereiche, in denen Lesen und Literatur eine Rolle spielen können, dargestellt. Des Weiteren wird auf den Aspekt der Teilhabe eingegangen, welcher auch eine Teilhabe an kulturellen Gütern wie Literatur beinhaltet. Dass es bisher im Bereich der Literatur eher wenig Möglichkeiten für Menschen mit geistiger Behinderung gibt, ist schade - jeder Bereich der Kultur, der so wenig zugänglich erscheint und in dem Menschen ausgeschlossen werden, verhindert weitere Teilhabe an der Gesellschaft, bzw. erschwert sie. Unter diesem Gesichtspunkt stellt der dritte Teil der Arbeit den Versuch dar, aufzuzeigen, in welcher Weise Zugangsmöglichkeiten für Menschen mit geistiger Behinderung geschaffen werden können und welche Ansätze und Ideen in dieser Richtung bereits bestehen.
Die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im überlebenden Myokard, dem sog. linksventrikulären (LV) Remodeling. Eine fortschreitende Ausdünnung und Vergrößerung des Infarktareals (Infarktexpansion) findet in den ersten Tagen nach Myokardinfarkt statt. Eine Verbesserung der Narben-dicke vermindert die Wandspannung und verhindert die Infarktexpansion, genauso wie das Remodeling in nichtinfarzierten Bereichen. Schon mehrfach wurde beschrieben, dass sich eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems positiv auf das LV Remodeling auswirkt. In der EPHESUS-Studie (Eplerenone Post acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) führte eine Mineralkortikoid-rezeptor (MR)-Blockade mit Eplerenon, die zwischen dem 3. und 14. Tag nach Infarkt zusätzlich zur optimalen Standardtherapie begonnen wurde, bereits 30 Tage nach Therapiebeginn zu einer Mortalitätssenkung von 30%. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine MR-Blockade in der Akutphase nach Infarkt die Heilung des infarzierten Myokards begünstigt. Ziel dieser Untersuchungen war es herauszufinden, ob eine sofortige MR-Blockade nach experimentellem Myokardinfarkt günstige Auswirkungen auf Hämodynamik, Infarkt-expansion und Neovaskularisation zeigt, mit Betonung auf zugrunde liegenden zellulären und molekularen Ereignissen. Dazu wurden männliche Wistar-Ratten sofort nach experimenteller Infarzierung durch Koronarligatur oder Scheinoperation (Sham) mit dem selektiven MR-Antagonisten Eplerenon (100 mg/kg/d) oder Placebo für zwei bis sieben Tage behandelt. Nach Ablauf der Behandlungsdauer wurden hämodynamische Messungen durchgeführt und anschließend Blutproben sowie das Herz für weitere Untersuchungen entnommen. Nach Myokardinfarkt fanden sich Zeichen einer ausgeprägten LV Dysfunktion und Veränderungen der Ventrikelmorphologie. Nach sieben Tagen Eplerenontherapie konnte, im Vergleich zur Placebogruppe, eine erheblich reduzierte Ausdünnung und Dilatation der infarzierten Wand, eine verbesserte LV Funktion und eine gesteigerte Gefäßneubildung im verletzten Myokard beobachtet werden. Der MR-Antagonismus beschleunigte die Infiltration von Monozyten im infarzierten Myokard, verbunden mit einem erhöhten Spiegel von Monocyte Chemoattractant Protein-1 sowie einem niedrigeren Plasmacorticosteronspiegel zwei Tage nach Infarkt. Darüber hinaus führte die MR-Blockade zu einer vorübergehenden Zunahme von Zytokinen am zweiten und dritten Tag und einer Erhöhung der Proteinexpression von Faktor XIIIa im heilenden Myokard. Die immunhistochemische Färbung zeigte mehr Faktor XIIIa-positive Makrophagen nach MR-Hemmung, die bei der Infarktheilung eine wichtige Rolle spielen. Eine Verhinderung der Makrophagen-infiltration in die Infarktzone durch Behandlung mit Liposom-verkapseltem Clodronat hob die Faktor XIIIa-Expression und die nützlichen Wirkungen von Eplerenon auf die Infarktexpansion und frühe LV Dilatation nahezu auf. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich eine MR-Blockade mit Eplerenon unmittelbar nach Myokardinfarkt sehr positiv auf die frühe Heilungsantwort im verletzten Myokard auswirkt. Dieser Benefit wird durch eine beschleunigte Makrophageninfiltration und eine vorübergehend erhöhte Expression heilungsfördernder Zytokine und Faktor XIIIa im infarzierten Myokard erreicht. Dies führt zu einer gesteigerten Neovaskularisation sowie zu einer Reduktion der frühen LV Dilatation und Dysfunktion.
Zwischen verschiedenen Berufs(-gruppen) gibt es in Bezug auf das Suizidverhalten deutliche Unterschiede. Berufe, die ein niedriges Suizidrisiko haben, sind geistliche Berufe, Ingenieure, Berufe in der Führung der Privatwirtschaft, Berufe in Verwaltung und Administration, Angestellte mit Bürotätigkeit und waffentragende Berufe. Bei Naturwissenschaftlern und Berufen mit einem menschenzentrierten Berufsbild muss differenziert werden, da beide Berufsgruppen sowohl Berufsbilder mit einem hohen als auch Berufsbilder mit einer eher niedrigen Suizidgefahr beinhalten. Berufe mit einem hohen Suizidrisiko sind Berufe mit naturgeprägtem Arbeitsumfeld, Berufe mit sozialer Isolation, künstlerische Berufe und die Arbeit als Hilfsarbeiter. Außerdem besteht für Arbeitslose eine hohe Suizidgefahr. Für Suizidversuche können in dieser Arbeit keine abschließenden Aussagen getroffen werden, da die vorliegenden Daten in Bezug auf die in dieser Arbeit vorliegende Fragestellung nicht zufriedenstellend ausgewertet werden können. Tendenziell kann aber eine erhöhte Suizidversuchsrate bei Hilfsarbeitern und Arbeitslosen festgestellt werden. Über den Zusammenhang zwischen Suizid/Suizidversuch bei verschiedenen Berufsgruppen müssen noch weitere Untersuchungen durchgeführt werden. Gerade im Bereich der „blue collor worker“ gibt es noch viele Berufe, die genauer untersucht werden müssen. Das Gleiche gilt für den Einfluss von Immigranten auf die Anzahl von suizidalen Handlungen bei bestimmten Berufsbildern. Außerdem muss noch überprüft werden, ob die hier vorgenommene Einteilung der Berufe für (hier) nicht untersuchten Berufsgruppen (s.o) ebenfalls gilt. Desweiteren muss noch weiter untersucht werden, ob diese Einteilung nur auf westlich geprägte Länder zutrifft, oder ob sie kulturübergreifend das Suizidverhalten widerspiegelt.
No abstract available
Die Arbeit beinhaltet einen Theorie- und einen Praxisteil. Es handelt sich um die theoretische Konzeption und praktische Ausarbeitung eines Lesebuchs für den Unterricht mit jugendlichen SchülerInnen mit einer geistigen Behinderung oder mit Leseschwierigkeiten. Hauptanliegen ist die Zusammenstellung und Aufbereitung von Lesematerial, das sowohl die Leseinteressen der Jugendlichen anspricht als auch ihren Lesefähigkeiten entspricht. Im Theorieteil wird auf der Basis allgemeiner literaturdidaktischer Überlegungen insbesondere zu Aufgaben und Zielen von Lese- und Literaturunterricht, zu handlungs- und produktionsorientiertem Unterricht, zu Lesekompetenz und zu Leseförderung eine Konzeption mit leitenden Prinzipien für das Lesebuch ausgearbeitet. Dabei finden Bedingungen im und Erkenntnisse zum Lese- und Literaturunterricht bei SchülerInnen mit einer geistigen Behinderung Beachtung, darunter der "erweiterte Lesebegriff" nach Hublow und Aspekte zur leichten Lesbarkeit und Textverständlichkeit. Folgende wichtige Aspekte bilden die Eckpfeiler der Lesebuchkonzeption: Das Buch enthält leicht lesbare Texte von bis zu drei Seiten Umfang zu Themen aus der Lebenswelt der Jugendlichen. Für SchülerInnen, die nicht oder nur bruchstückhaft Schrift lesen, gibt es Material zum Lesen von Fotos, Zeichnungen, Symbolen, Signal- oder Ganzwörtern. Um integrativen Unterricht bei heterogener Schülerschaft realisieren zu können, gibt es Texte mit gleichem Inhalt oder Thema in verschiedenen Darstellungsformen. Auch der Einsatz vielfältiger Medientexte z.B. von Comics, Cartoons oder Liedern soll dies ermöglichen. Daneben gibt es Material zur Förderung von Lesefähigkeiten und -fertigkeiten auf unterschiedlichen Niveaus. Wichtige Prinzipien sind darüber hinaus die Ausgewogenheit von pragmatischen, lebenspraktisch relevanten Texten und belletristischen Texten sowie das Angebot einer Vielfalt an Textsorten (z.B. Erzählungen, Gedichte, Tabellen, Rezepte, Sprichwörter). Der praktische Teil der Arbeit beinhaltet das Lesebuch "Lesestoff", das acht Kapitel enthält, dazu ein Schülerarbeitsheft mit Aufgaben zu Texten aus dem Lesebuch, insbesondere zum vertieften Textverständnis und zum handlungs- und produktionsorientierten Umgang mit den Texten. Die Aufgaben sind mit Lösungen versehen und daher zur selbstständigen Bearbeitung in offenen Unterrichtsformen geeignet. Ein Lehrerband enthält die Lesebuchkonzeption, Unterrichtsideen, Hinweise und Zusatzinformationen zu den Texten.
In CHO-FucTVI- Zellen wurde hLysII/IV stabil transfiziert, mit Puromycin selektioniert und hLysII/IV-FucTVI von den stabil transfizierten CHO-FucTVI- Zelle überexprimiert. Durch Immunaffinitätschromatographie und Ultrafiltration wurde das überexprimierte hLysII/IV-FucTVI aufgereinigt und aufkonzentriert. Durch den Lysozymtest nach Osserman und Lawlor und einen ELISA konnte die Lysozymmenge in den unterschiedlichen Schritten bestimmt werden. Im anschließenden Zelladhäsionsassay konnten bei Konzentrationen von 1 ng/ml, 10 ng/ml und 100 ng/ml hLysII/IV-FucTVI signifikante Reduktionen der Zelladhäsion von U937- Zellen an HUVEC- Zellen festgestellt werden. Die ermittelte mittlere Hemmkonzentration (IC50) von hLysII/IV-FucTVI liegt bei 7*10-12 M. Dies entspricht bei einem Molekulargewicht von 30 kDa der Menge von 0,21 ng/ml und hLysII/IV-FucTVI wäre damit der stärkste bisher bekannte E-Selektin-Antagonist. In dieser Funktion könnte hLysII/IV-FucTVI im Rahmen einer antiinflammatischen oder antineoplastischen Therapie eingesetzt werden.
Zerebrale kavernöse Malfomationen (CCM) sind vaskuläre Fehlbildungen im Gehirn. Sie sind gekennzeichnet durch stark dilatierte, blutgefüllte Gefäße mit einschichtigem Endothel, denen Merkmale ausgereifter Blutgefäße fehlen. Die klinischen Symptome reichen von Kopfschmerz bis hin zu hämorraghischem Schlaganfall. Eine genaue Vorhersage des Krankheitsverlaufs ist nicht möglich und die neurochirurgische Dissektion ist in der Regel die Therapieform der Wahl. Die genauen molekularen Mechanismen der CCM-Pathogenese sind unbekannt. CCMs treten sporadisch oder familiär gehäuft auf und folgen einem autosomal-dominanten Erbgang. Drei krankheitsverursachende Gene wurden in familiären CCMs identifiziert: CCM1/KRIT1, CCM2/MGC4607 und CCM3/PDCD10. Da Patienten mit einer Mutation in einem der drei CCM-Gene denselben klinischen Phänotyp aufweisen, wurde angenommen, dass die CCM-Proteine (CCM1, CCM2 und CCM3) Bestandteile eines molekularen Signalwegs sind. In dieser Arbeit wurde erstmals gezeigt, dass CCM3 mit CCM2 interagiert und zusammen mit CCM1 einen ternären Proteinkomplex bildet. Untersuchungen mit der humanen in-frame CCM2-Deletionsmutante CCM2:p.P11_K68del belegten, dass CCM2 das zentrale Gerüstprotein des CCM1/CCM2/CCM3-Proteinkomplexes ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass CCM3 an die Serin/Threonin-Kinase STK25 und an die Fas-assoziierte Phosphatase-1 (FAP-1) bindet. STK25 phosphoryliert CCM3 am Serin 39 und am Threonin 43. Die katalytische Domäne von FAP-1 dephosphoryliert CCM3. Untersuchungen mit der einzig bekannten humanen CCM3-Deletionsmutante, der aufgrund einer in-frame Deletion von Exon 5 im CCM3-Gen 18 Aminosäuren (CCM3:p.L33_K50del) fehlen, belegten zudem, dass in vitro dephosphoryliertes CCM3 Bestandteil des ternären CCM-Proteinkomplexes ist. Während STK25 die Deletionsmutante nicht mehr binden und phosphorylieren konnte, war die Interaktion mit CCM2 und die Bildung des ternären CCMKomplexes nicht beeinträchtigt. Somit könnte CCM3 über die Dephosphorylierung durch FAP-1 und die Phosphorylierung durch STK25 funktionell reguliert werden. Es stellte sich zudem heraus, dass CCM3 durch Induktion von oxidativem Stress mittels H2O2-Behandlung in humanen dermalen mikrovaskulären Endothelzellen herunterreguliert wird. Die in dieser Arbeit beschriebene Charakterisierung von CCM3-Interaktionen bringt CCM3 über seine Interaktionspartner erstmals in Zusammenhang mit molekularen Signalwegen, die an Prozessen der Angiogenese und vaskulären Entwicklung beteiligt sind. Die Ergebnisse liefern wichtige Hinweise für die Entschlüsselung der pathogenen Mechanismen zerebraler kavernöser Malformationen und stellen einen ersten Schritt dar, um andere Behandlungsansätze als den bisher angewandten chirurgischen Eingriff, der multiple Risiken birgt, entwickeln zu können.
Invertasen sind Schlüsselenzyme in der Kohlenhydratverteilung und haben möglicherweise auch während einer Pathogeninfektion eine zentrale Bedeutung. In vorliegender Arbeit wurde zunächst die Regulation verschiedener Stoffwechselwege in Arabidopsis thaliana nach Infektionen mit einem virulenten oder avirulenten Stamm von Pseudomonas syringae untersucht. Mit Hilfe der Chlorophyllfluoreszenz-Bildgebung konnten räumliche und zeitliche Veränderungen der Photosynthese verfolgt werden. Verschiedene Parameter waren unterschiedlich reguliert. In beiden Interaktionen waren Effekte nur lokal um die Infektionsstellen erkennbar und qualitativ ähnlich. Unterschiede waren im zeitlichen Eintreten und Verlauf sichtbar. Die Methode schien geeignet für die sensitive, nicht-invasive Pathogenfrüherkennung vor dem Auftreten sichtbarer Symptome. Die Regulation verschiedener Gene innerhalb von Source-Sink-Übergängen und die Aktivität von Invertasen war in den beiden Interaktionen qualitativ unterschiedlich. Die Infektion mit virulenten Bakterien resultierte in einer Repression photosynthetischer Gene. Die Aktivität vakuolärer Invertasen stieg vorübergehend nach Infektion mit virulenten Bakterien an, während sie nach Infektion mit avirulenten Bakterien sank. Die Aktivität extrazellulärer Invertasen war in beiden Interaktionen reprimiert. Die erfolgreiche Generierung verschiedener Bakterienstämme von P. syringae, die das grün fluoreszierende Protein exprimieren, kann bei der weiteren Charakterisierung von Pflanze-Pathogen-Interaktionen helfen. Die Regulation von Invertasen erfolgt auf transkriptioneller und posttranslationaler Ebene. Um die Funktion von Invertasen in Pflanze-Pathogen-Interaktionen zu verstehen, wurde zunächst die Regulation von Invertasen durch endogene proteinogene Invertaseinhibitoren untersucht. In Übereinstimmung mit in silico Expressionsdaten konnte durch Untersuchung von Reportergenlinien und in Northern Blot Analysen eine starke Expression von Invertaseinhibitoren in Blättern von A. thaliana festgestellt werden. Nach Applikation biotischer und abiotischer Stressfaktoren wurde diese Expression nahezu vollständig reprimiert. Die indirekte Bestimmung der Invertaseinhibitoraktivität durch Messung der Invertaseaktivität in Mischextrakten zeigte, dass diese nach einer Pathogeninfektion vollständig reprimiert war. In funktionellen Ansätzen wurden transgene Pflanzen generiert, die Invertaseinhibitoren unter Kontrolle induzierbarer Promotoren exprimieren. Die Induktion der Invertaseinhibitorexpression änderte die Sensitivität gegenüber verschiedenen Pathogenen nicht signifikant. In einem pharmakologischen Ansatz wurde der chemische Inhibitor Acarbose zur Hemmung der Invertaseaktivität in A. thaliana verwendet. Eine Behandlung von Blättern bei gleichzeitiger Infektion mit Bakterien verursachte eine erhöhte Sensitivität der Pflanzen gegenüber der Infektion, eine stärkere Repression verschiedener Chlorophyllfluoreszenzparameter sowie ein erhöhtes Bakterienwachstum im Vergleich zu einer Infektion mit den Bakterien allein. Keine Effekte wurden auf transkriptioneller Ebene bei der Untersuchung von Genen verschiedener Stoffwechselwege gefunden. Die Invertaseaktivität nach zusätzlicher Behandlung mit Acarbose war tendenziell niedriger als die Aktivität nach einer Pathogeninfektion alleine. Acarbose erhöhte die Spiegel an Salicylsäure unabhängig von einer Pathogeninfektion. Da das Bakterienwachstum in Mutanten des Salicylsäure-vermittelten Abwehrweges bei zusätzlicher Behandlung mit Acarbose ebenfalls erhöht war, kann eine Beteiligung dieses Abwehrweges am Acarboseeffekt bisher ausgeschlossen werden. Invertasen sind neben ihrer Beteiligung an der Abwehr für die Regulation von Entwicklungsprozessen wichtig. In einem funktionellen Ansatz mit Pflanzen, die Invertaseinhibitoren induzierbar produzieren, wurde die Funktion von Invertasen getestet. Zur Generierung spezifischer Effekte wurden die Inhibitoren unter Kontrolle synthetischer Promotoren in A. thaliana exprimiert. Unerwarteterweise war das Wachstum putativ transgener Keimlinge jedoch im 4-Blatt-Stadium arretiert. Eine Analyse der Aktivität der ß-Glucuronidase in den entsprechenden Reporterlinien zeigte eine Korrelation zwischen der Wachstumsarretierung und einer hohen Aktivität dieser Promotoren unter verschiedenen in vitro Bedingungen. Dieser negative Effekt der Invertaseinhibition auf das Keimlingswachstum wurde in transgenen Tabakpflanzen bekräftigt, die Invertaseinhibitoren unter Kontrolle eines Tetracyclin-induzierbaren Promotors exprimierten. Eine erfolgreiche Induktion des Promotors resultierte in einer Reduktion des Frischgewichtes der Keimlinge. Mittels in silico Expressionsdaten und Northern Blot Analysen konnte für A. thaliana eine spezifische und starke Expression verschiedener Invertaseisoformen in Keimlingen nachgewiesen werden. Diese komplementären Ergebnisse zeigen die Notwendigkeit der Invertaseaktivität für eine normale Keimlingsentwicklung.
Die angeborene Immunität ist entstanden als Schutz gegenüber einer Vielzahl schädigender Einflüsse, denen ein Organismus ausgesetzt ist, und dient im Besonderen der sofortigen Abwehr von Krankheitserregern. Sie basiert auf der Funktion verschiedener keimbahnkodierter Rezeptoren und Sensoren, wie etwa den Toll-like Rezeptoren, die bestimmte fremdartige Strukturen der Krankheitserreger erkennen und daraufhin diverse Immunabwehrmechanismen auslösen. Hierbei kann die Detektion der Fremdstrukturen zum einen über die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, wie AP-1, NF-kB und IRFs, die Produktion antiviraler und proinflammatorischer Zytokine verursachen, welche daraufhin auf andere Zellen einwirken. Zum anderen kann die Detektion der Fremdstrukturen auch direkte immunologische Effektorfunktionen in der betroffenen Zelle auslösen. Die diversen Signale der Zytokin- und Detektionsrezeptoren münden in gemeinsamen Signalwegen, die daraufhin zur Induktion der verschiedenen Immuneffektorfunktionen führen. Häufig kommt es zunächst zu einer Aktivierung von NF-kB, was der antiviralen Abwehr, der Beseitigung anderer Störungen und dem Überleben der Zelle unter Stress dient. Wenn der schädigende Einfluss zu lange anhält, kann es stattdessen zur Initiation des programmierten Zelltodes kommen. Der programmierte Zelltod wird als sehr effektive Abwehrstrategie vielzelliger Organismen betrachtet, welcher die Ausbreitung intrazellulärer Erreger im Körper verhindert. Dies beruht darauf, dass die betroffene Zelle abstirbt, bevor der Erreger in der Lage ist, sich zu vervielfältigen und auf benachbarte Zellen zu übertragen. Da Viren als intrazelluläre Parasiten jedoch auf den Metabolismus ihrer Wirtszellen angewiesen sind, mussten sie im Laufe ihrer Evolution vielseitige Immunevasionsfunktionen etablieren, um sich trotz der effektiven antiviralen Wirksamkeit der angeborenen Immunität in den Wirtszellen vermehren zu können. In dieser Arbeit konnte ein vielseitiger Immunevasionsmechanismus des murinen Cytomegalovirus aufgedeckt werden. Am Anfang der Arbeit stand die Beobachtung, dass rekombinante murine Cytomegaloviren, die kein funktionsfähiges M45-Protein exprimieren, nicht mehr in der Lage waren, sich in Endothelzellkulturen auszubreiten, was auf die vorzeitige Induktion des programmierten Zelltodes zurückgeführt wurde. Der Mechanismus, wie das murine Cytomegalovirus-Protein M45 die Einleitung des programmierten Zelltodes verhindert, sollte in dieser Arbeit aufgeklärt werden. In ersten Untersuchungen konnte bestätigt werden, dass M45 tatsächlich in der Lage ist, infizierte Zellen vor Todesrezeptor-vermitteltem Zelltod zu schützen. Über die Analyse von M45-Interaktionspartnern wurde daraufhin aufgedeckt, dass M45 das zentrale zelluläre Adapterprotein RIP1 angreift, welches an einem Schnittpunkt verschiedener immunologischer Detektionssysteme und Zytokinsignalwege steht. Durch die Bindung an 5 RIP1 kann M45 die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB nach Stimulation des TLR3 unterbinden, was wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Detektion einer CMV-Infektion spielt. Des Weiteren inhibiert M45 die Aktivierung von NF-kB und der p38 MAP-Kinase nach TNF-a-Stimulation. Die vermutlich wichtigste Funktion hingegen, die M45 durch die Inhibition von RIP1 ausübt, ist die Verhinderung des Caspase-unabhängigen programmierten Zelltodes infizierter Zellen nach Einwirkung von TNF-a. Diese Funktion erklärt den ursprünglich beobachteten Phänotyp der M45-Deletionsmutante. Es konnte gezeigt werden, dass M45 diese wichtigen Immunevasionsfunktionen allein ohne weitere virale Proteine erfüllen kann. Sowohl für die Bindung an RIP1 als auch für die Inhibition der TNF-a-induzierten NF-kB-Aktivierung scheint nur der C-terminale Teil des M45 benötigt zu werden. Als molekulare Grundlage konnte nachgewiesen werden, dass M45 die Ubiquitinierung von RIP1 verhindert, welche als Stimulus-abhängige Aktivierung dieses Adapterproteins betrachtet wird. Auf diese Weise werden die verschiedenen RIP1- abhängigen Signalwege von M45 blockiert. Diese Inhibition RIP1-abhängiger Signalwege durch das MCMV-Protein M45 stellt einen neuen viralen Evasionsmechanismus dar, mit dem gleichzeitig mehrere antivirale und proinflammatorische Signalwege inhibiert werden können und der vermutlich entscheidend zur erfolgreichen Vermehrung und Pathogenese des murinen Cytomegalovirus beiträgt.
In rho0-Zellen, die über keine mitochondriale DNA (mtDNA) mehr verfügen, entstehen während der Kultivierung Megamitochondrien durch endogene Milchsäure-Azidifizierung des Kulturmediums. Diese Riesenorganellen bilden sich dabei durch mitochondriale Fusionsereignisse und/oder eine Hemmung der Fission. In Zellen mit mitochondrialem Genom ist es ebenso möglich Megamitochondrien durch artifizielles Ansäuern des Kulturmediums zu induzieren. Diese Erkenntnisse wurden im Rahmen dieser Arbeit als Werkzeug verwendet, um Einblicke in mitochondriale Fusions- und Fissionsereignisse zu erlangen. Zunächst wurde die Fusion mitochondrialer Matrixkompartimente mithilfe der photoaktivierbaren Variante des grünen fluoreszierenden Proteins (PA-GFP) untersucht. Hiermit konnte gezeigt werden, dass das Vermischen der Matrixkompartimente nach der Fusion ein sehr schneller Prozess ist. Die Analyse der Bildung und Rückbildung der Megamitochondrien erfolgte sowohl konfokal- als auch elektronenmikroskopisch, wobei sich zeigte, dass die Matrix der Riesenorganellen kaum mehr Cristae beinhaltet. Die Rückbildung der Megamitochondrien zum normalen Netzwerk ist ein sehr schneller Prozess, bei dem schon nach 15 min keine vergrößerten Organellen mehr sichtbar sind. Dies indiziert, dass der Rückbildungsprozess wahrscheinlich durch Veränderungen von verfügbaren Proteinen durchgeführt wird, ohne die Induzierung von Proteinneusynthese. Untersuchungen auf ultrastruktureller Ebene zeigten, dass es während der Rückbildung zur Formation von drei unterschiedlichen Mitochondrientypen kam, die sich in ihrer Morphologie stark unterschieden. Weiterhin wurden vergleichende Studien zur Bildung der Megamitochondrien durchgeführt, bei denen der Einfluss von Atmungsketten-Inhibitoren auf die Bildung von Milchsäure-induzierten Riesenorganellen untersucht wurde. Die Resultate deuten für die Megamitochondrieninduktion auf eine Abhängigkeit auf ein intaktes Membranpotential hin. Immunzytochemisch wurde die endogene Lokalisation der mitochondrialen Fusions- und Fissionsproteine Mitofusin 2, hFis1 und Drp1/DNM1L am Modellsystem der Megamitochondrieninduktion aufgeklärt. Es zeigte sich, dass diese Proteine punktförmig an der äußeren Membran der Riesenorganellen lokalisieren Um das Modellsystem an lebenden Zellen zu nutzen, wurden Vektoren konstruiert, die fluoreszenzmarkierte Proteine der mitochondrialen Fusions- und Fissionsmaschinerie exprimierten. Hiermit konnte einerseits die Lokalisation von Mitofusin 1, Mitofusin 2, hFis1 und Drp1/DNM1L in lebenden Zellen nach Induktion der Megamitochondrien analysiert werden und andererseits der Einfluss der Überexpression dieser Proteine auf die Bildung der Riesenorganellen dokumentiert werden. Die Ergebnisse machten deutlich, dass nur die Überepxression von hFis1 die Bildung der Megamitochondrien verhinderte. Ein weiterer Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit lag in der Visualisierung und Dynamik mitochondrialer Nucleoids in lebenden Zellen. Nucleoids sind Protein-DNA-Komplexe, in denen mitochondriale Genome organisiert sind. Mit dem Farbstoff PicoGreen gelang es mtDNA in lebenden Zellen zu färben und Dynamikstudien der punktförmigen Strukturen mikroskopisch festzuhalten. Während sich mtDNA im mitochondrialen Netzwerk nur marginal aufgrund stattfindender Fusions- und Fissionsereignisse bewegte kam es in den Milchsäure-induzierten Megamitochondrien zu einer extensiven und extrem schnellen Bewegung von mitochondrialer DNA. In anschließenden Versuchen wurde der mitochondriale Transkriptions- und Verpackungsfaktor TFAM als fluoreszentes Fusionsprotein in Zellen transfiziert und Kolokalisationsstudien zeigten, dass das Fusionsprotein mit mtDNA kolokalisiert. In den Riesenorganellen präsentierten punktförmige TFAM-gefärbte Nucleoids ein sehr dynamisches Verhalten mit schneller Bewegung. In rho0-Zellen ohne mitochondriale DNA war die TFAM-Fluoreszenz hingegen gleichmäßig verteilt. Ein weiterer Nucleiodbestandteil ist das mitochondriale DNA-Einzelstrangbindeprotein SSBP1, welches in Megamitochondrien ebenso ein sehr dynamisches Verhalten aufwies. Eine mitochondrial-zielgesteuerte und EGFP-markierte Restriktionsendonuklease wies ebenfalls das typische, punktförmige Nucleoidmuster im mitochondrialen Netzwerk auf, was auf eine Interaktion mit der mtDNA schließen lässt. In rho0-Zellen ohne mtDNA kam es jedoch zur gleichmäßigen Verteilung des Konstruktes in den Mitochondrien. Zusammenfassend wurden in dieser Arbeit sowohl Einblicke in die Biologie der Megamitochondrien gewonnen, als auch Erkenntnisse über die Dynamik mitochondrialer Protein-DNA-Komplexe, wobei der Schwerpunkt hierbei auf einer Analyse mit Hilfe optischer Methoden lag.
Während der Spermatogenese finden erstaunliche Differenzierungsprozessen statt. Reguliert wird die Spermatogenese sowohl hormonell als auch durch Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Zelltypen und der extrazellulärer Matrix. Unterteilt wird die Spermatogenese in drei funktionelle Einheiten. Die Proliferationsphase, die Meiose und die Spermiogenese. Im Laufe der Proliferationsphase gehen aus den Spermatogonien, Spermatocyten hervor, die die Meiose durchlaufen. Während der Prophase I der Meiose kommt es zur Reduktion und Rekombination des genetischen Materials, was mit charakteristischen und höchst dynamischen Bewegungsvorgängen der Telomere einhergeht. Auf die Meiose folgt die Spermiogenese, in der das genetische Material in seine „Transportform“ überführt wird und aus einer stationären, zellverbundenen Einheit ein mobiles autark funktionierendes Vehikel des genetischen Materials wird; das Spermium. Um das Verständnis dieser Vorgänge zu erweitern wurden in dieser Arbeit die Verteilungsmuster einiger Proteine in der Kernhülle von Zellen der Spermatogenese, in Hinblick auf ihre dynamische Umverteilung untersucht. Bei diesen Proteinen handelte es sich um die SUN-Domänen Proteine und das meiosespezifische Lamin C2. Die SUN-Domänen Proteine sind Teil des membrandurchspannenden LINC-Komplexes, der Komponenten des Nukleoplasma mit denen des Cytoplasma verbindet. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die SUN-Domänen Proteine, Sun1 und Sun2 während der Meiose exprimiert werden, und an den Anheftungsplatten meiotischer Chromosomen lokalisieren und deren dynamisches Verteilungsmuster dem Verteilungsmuster der Telomere während der Prophase I der Meiose entsprechen. Dies deutet darauf hin, dass Sun1 und Sun2 eine tragende Rolle, während der koordinierten Bewegungsprozessen der Prophase I der Meiose spielen. In der Spermiogenese sind die SUN-Domänen Proteine, Sun1 und Sun3 vertreten. Dabei weist deren unterschiedliche Lokalisation an entgegengesetzten Zellpolen darauf hin, dass Sun1 und Sun3 möglicherweise unterschiedliche Funktionen bei der Umgestaltung des Spermienkopfes während der Spermiogenese erfüllen. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit war die Etablierung einer Mauslinie um die Rolle von Lamin C2 in der Meiose untersuchen zu können. Hierzu wurde eine Lamin C2 Knock-out Studie begonnen. In ersten Untersuchungen der knock-out Tiere konnte eine Größenreduktion der Hoden beobachtet werden. Ebenso konnte ein Abbruch der Meiose vermerkt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit verdeutlichen, dass sowohl die SUN-Domänen Proteine, als auch Lamin C2, wichtige Rollen in dem komplexen Arrangement der Spermatogenese übernehmen.
Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Im vegetativen Nervenzentrum - Entspannung nach Mitternacht - Trügerische Ruhe in der Notaufnahme - Für Fußgänger gibt's kein Bier - Wenn die Schnarcher Masken tragen - Bloß kein Kaffee aus der Großküche - Der ganze Raum ein Abfalleimer - Die Sonne bestimmt den Arbeitsbeginn - Morgenandacht mit Fanta4 - Helfen so gut es geht - Letzte Infos vor leeren Reihen - Wenn der Nutzer anruft - Fragen im Minutentakt - Wannen statt Pfannen - Wo die Musen sitzen - Mit schmerzenden Füßen - Wenn der Caterer nicht liefert - Bitte nicht klappern - Im Einsatz für die Kommilitonen - Mit schöner Haltung zur Entspannung - Rituale im Verborgenen - Ein Dienstleister der Wissenschaft - Stille Abende in der UB - Allein in einem Raumschiff u. a.
Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Ein etwas anderer Blick auf den Kontinent - In Afrika gibt es nicht nur Hunger, Krieg und Elend. - Mit kleinen Schritten ans große Ziel - Das Projekt BIOTA - Forschung im Kriegsgebiet - Die Würzburger Forschungsstation an der Elfenbeinküste - Rückbesinnung auf die Tradition - Mit alten Anbaumethoden zu ertragreichen Anbauflächen - Die personifizierte Aufbauhilfe - Noelli Ahou Yao promoviert in Würzburg - Erfolg gibt's nur mit langem Atem - Geographen kooperieren mit Wissenschaftlern in Niger - Die lokale Bevölkerung einbinden - Die Partner der Geographen in Niger - Ein Campus mitten im Versuchsgelände - Die Partner der Geographen in Tunesien - Neue Wirkstoffe und Wiederaufbau - Die Kooperation mit der Uni Kinshasa - Virima Mudogo baut Brücken - Der Vizepräsident der Uni Kinshasa hat in Würzburg promoviert - Mit Honig das Schulgeld bezahlen - Schüler eines Würzburger Gymnasiums leisten Hilfe zur Selbsthilfe - Wissenschaft und Seelsorge - Ein afrikanischer Theologe in Deutschland - Mit Eifer bei der Sache - Klaus Wilms unterrichtet tansanische Medizinstudierende - HIV als soziale Herausforderung - Ein Interview mit dem Mediziner August Stich - Den Austausch intensivieren - Mediziner aus Mwanza und Würzburg streben Kooperation an - Die schwierige Suche nach den Schuldigen - Mediziner und Geographen erforschen Rachitis-Epidemie - Das Afrika-Rätsel - Auf die Gewinner warten Büchergutscheine u. a.
Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Zwo - Null - Null - Acht - Die Karikatur zum Jahr der Mathematik - Der mathematische Blick - Ansichten zum Jahr der Mathematik von Hans-Georg Weigand - Mathematik ist mehr als Rechnen - Bei Schülern ist das Fach durchaus beliebt - Zahlenspiele - Psychologen entwickeln Förderkonzepte für den Kindergarten - Mathematik ist eine schöne Wissenschaft - Peter Müller im Interview - Nicht nur im Jahr der Mathematik - Die Öffentlichkeitsarbeit der Fakultät für Mathematik und Informatik - Rechenkünstler - Mathematik und die Konkrete Kunst u. a.
Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Wohin das Geld fließt - Eine Übersichtsgrafik - Martin und Marvin moodeln - Die Uni baut eine zentrale Plattform für das elektronische Lernen auf - Viel mehr als nur ein paar Rechner - Welche Projekte das Rechenzentrum mit den Studienbeiträgen finanziert - Ein Häuschen für 35 Zwerge - Studierende können jetzt ihre Kinder kostenlos in der Zwergenstube abgeben - Wenn die Prüfungsangst auf den Magen schlägt - Die Uni startet Präventionsprojekt für Erstsemester - An der Nahtstelle zwischen Studierenden und Ärzten - Die Lehrkoordinatorinnen der Medizinischen Fakultät - Orientierungshilfe für Pädagogen - Das Career Service Center berät im Studium und beim Wechsel in den Beruf - Probleme für sich behalten, heißt: sie behalten - Beratungsstelle startet Programm zur Suizidprävention - Zwei Frauen für fast alle Fälle - Silke Kuhn und Uli Schneider beraten Studierende der Wirtschaftswissenschaft - Bücher, Books und jede Menge Elektronik - Wie die Unibibliothek ihren Anteil der Studienbeiträge einsetzt - Vision und Ideal - Die Modellschule als Ort kreativen Lernens - Aus Papas Geldbeutel - Wie Studierende die Studienbeträge finanzieren u. a.
Gewaltakte - Disziplinarapparate : Geschlecht und Gewalt in mittel- und frühneuhochdeutschen Mären
(2008)
Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 6 1.1 Einführung in den Forschungsgegenstand und das Forschungsinteresse der Untersuchung 6 1.2 Theoretische Prämissen 15 1.2.1 Überlegungen zur Problematik des Konstruktbegriffes 16 1.2.2 Zur Konstituierung der Konstrukte ‚Geschlecht’ und ‚Gewalt’ 23 1.2.2.1 Semantik der neuhochdeutschen Begriffe ‚Gewalt’ und ‚Geschlecht’ 23 1.2.2.1.1 ‚Gewalt’ 24 1.2.2.1.2 ‚Geschlecht’ 27 1.2.2.2 Judith Butlers Modell der citationality des ‚Geschlechts’ 30 1.3 Mittelalterliche Geschlechtsnormen in außerliterarischen Kontexten 37 1.4 Textauswahl und Untersuchungsverlauf 41 2 Prototheorie des Märes: Geschlecht und Gewalt in den Ehestandsmären des Strickers 43 2.1 Der Gevatterin Rat 47 2.2 Der begrabene Ehemann 58 2.3 Die eingemauerte Frau 70 2.4 Ehescheidungsgespräch 86 3 Strickers Erben? Geschlecht und Gewalt in ausgewählten Mären des 14. und 15. Jahrhunderts 91 3.1 Gewaltakte 92 3.1.1 Nur über ihre Leiche: Die undankbare Wiedererweckte 92 3.1.2 Erstarrte Männlichkeit im Bildschnitzer von Würzburg II 99 3.1.3 Making Sex: Gold und Zers I 107 3.1.4 Hans Rosenplüts abwaschbare Tinte 114 3.2 Disziplinarapparate 120 3.2.1 Sibotes Frauenzucht. Was Disziplinarapparate leisten können ... 122 3.2.2 ... und wie sie außer Kraft gesetzt werden – Philippas abenteurig, kurzweilig red im Enttäuschten Liebhaber des Johannes Werner von Zimmern 134 3.2.3 Vorsicht, bissig! Virgils Zauberbild als weiblicher Disziplinarapparat 144 3.2.4 Entblößen, Einwickeln, Bemänteln – Disziplinarapparate in den Mären Heinrich Kaufringers 148 3.2.4.1 Bürgermeister und Königssohn: Entblößen und Einschließen 148 3.2.4.2 Chorherr und Schusterin: Zudecken und Bemänteln 154 3.2.4.3 Der Schlafpelz: Die Kunst des Einwickelns 160 3.2.4.4 Die zurückgelassene Hose – Wie Heinrich Kaufringer Hosen Beine macht 163 4 Zusammenfassung 167 Literaturverzeichnis 183 1 Abkürzungen 183 2 Primärliteratur 183 2.1 Literatur des Mittelalters 183 2.1.1 Sammelausgaben 183 2.1.2 Einzeltextverzeichnis 184 2.2 Literatur der Neuzeit 185 3 Nachschlagewerke und Wörterbücher 186 4 Forschungsliteratur 186
Die vorliegende Arbeit beschreibt Konzept, Umsetzung, sowie Überprüfung und Evaluation einer neuen Lehrmethode im Bereich der geriatrischen Lehre und Ausbildung von Medizinstudenten des neunten Semesters an der Universität Würzburg. Ziel der Arbeit war es, ein neues Lehrinstrument zu etablieren, dieses zu überprüfen und damit dessen Berechtigung zu belegen sowie den zukünftigen Einsatz im Rahmen der medizinischen Ausbildung zu ermöglichen. Das Hauptanliegen bestand darin, das Verständnis der teilnehmenden Studenten für das Leben in höherem Alter zu fördern. Unter dem Begriff „Instant Aging“ – Selbsterfahrung des Alterns sollten die Teilnehmer die Möglichkeit haben, innerhalb eines 90-minütigen Praktikums die Perspektive eines älteren oder chronisch kranken Menschen einzunehmen. Dabei wurden die Teilnehmer mit vier häufigen Erkrankungen des Alters konfrontiert und konnten diese am eigenen Körper empfinden. Als Vergleich diente das bisher eingesetzte Praktikum der medizinisch-geriatrischen Lehre – stellvertretend für das Konzept der „darbietenden Lehre“. Somit nahmen 125 Teilnehmer sowohl am „Instant Aging“-Praktikum als auch am bisherigen Praktikum der „darbietenden Lehre“ teil und beurteilten im Anschluss an die jeweilige Veranstaltung ihre Erfahrungen hinsichtlich der erlernten Fähigkeit, das Leben in höherem Alter besser nachvollziehen zu können sowie die körperliche Situation eines älteren Menschen nun besser nachempfinden zu können. Die Hypothese, dass das neue Lehrkonzept des „Instant Aging“ diese Fähigkeit in höherem Maße als das bisher eingesetzte Praktikum fördert, wurde bestätigt. Neben der erhöhten Fähigkeit der Empathie und des Verständnisses für die Situation älterer Menschen stieg ebenso der Grad der Betroffenheit der Teilnehmer, wobei der Bedarf der Nachbesprechung dieser Betroffenheit in beiden Praktikums-gruppen niedrig war. Neben der vergleichenden Evaluation wurde im Praktikum des „Instant Aging“ eine Bewertung der Durchführung des Praktikums bezüglich Auswahl und Anzahl der dargestellten Krankheitsbilder, Kompetenz und Anzahl der Tutoren sowie der Zeiteinteilung vorgenommen, die sehr positiv ausfiel. Das Praktikum des „Instant Aging“ findet im Rahmen des „Skills Lab“, einem medizinischen Ausbildungs- und Simulationszentrum der medizinischen Fakultät der Universität Würzburg seit der Anfertigung dieser Arbeit innerhalb der geriatrischen Lehre statt. Anregungen und Ideen der Teilnehmer zur weiteren Verbesserung des Praktikums werden ständig integriert und umgesetzt.
Die chronische NNR-Insuffizienz ist der Zustand einer dauerhaften Unterfunktion der kortikotropen Achse. Trotz der heutzutage möglichen lebensrettenden Therapie mit synthetischen Steroiden gibt es zunehmend Anhaltspunkte, dass die übliche Hormonersatztherapie alleine nicht ausreichend ist, eine Verminderung der Lebensqualität und der Leistungsfahigkeit durch die adrenale Insuffizienz vollstandig zu kompensieren. Um die Einschränkung der Lebensqualität NNR-insuffizienter Patienten zu erfassen, wurden hierzu 210 Patienten mit primärer und sekundärer NNR-Insuffizienz mithilfe psychologischer Fragebogen zu ihrem Gesundheitszustand und den Auswirkungen der Erkrankung auf die subjektive Lebensqualität befragt. Hierbei wiesen sowohl Patienten mit primärer wie auch sekundärer NNR-Insuffizienz einen, trotz gebräuchlicher Standardsubstitution, signifikant beeinträchtigten gesundheitsbezogenen, subjektiven Gesundheitsstatus auf. Überdies bezog ein hoher Prozentsatz der Befragten, 18,3%, eine Erwerbsunfähigkeitsrente, welche auf die NNR-Erkrankung zurückzuführen ist. Bedeutend war hierbei insbesondere, dass sich die Beeinträchtigung des Gesundheitsstatus weitgehend unabhängig von zusätzlichen endokrinen und nicht endokrinen Begleiterkrankungen zeigte. Darüber hinaus lies sich bei Patienten mit DHEA- oder GH-Substitution keine Verbesserung des subjektiven Gesundheitszustandes nachweisen. Dies offenbart die Unfähigkeit der gebräuchlichen Standardhormonsubstitution einen normwertigen subjektiven Gesundheitszustand bei NNR-Insuffizienz wiederherzustellen. Zur Klärung des Nutzens physiologischerer Substitutionsstrategie und der dadurch eventuell moglichen signifikanten Verbesserung des gesundheitsbezogenen, subjektiven Gesundheitsstatus bei Patienten mit NNR-Insuffizienz ist daher die Durchführung weiterer Studien notwendig. Um mögliche Risikofaktoren für das Auftreten von NN-Krisen bei Patienten mit chronischer NNR-Insuffizienz zu erfassen, wurden die 210 Patienten überdies zu der Anzahl bisheriger NN-Krisen und deren möglichen Ursachen befragt. Hierbei zeigte sich, dass NN-Krisen mit 8,1 Krisen pro 100 Patientenjahre ein relativ häufiges Ereignis bei Patienten mit chronischer NNR-Insuffizienz darstellen. Die häufigsten Ursachen waren hierbei gastrointestinale- und fieberhafte Infekte. Allerdings konnte kein klares Muster, das Patienten mit erhöhtem Risiko fur das Auftreten einer NN-Krise definierte, gefunden werden, so dass weiterhin eine strukturierte, lebenslange Patientenschulung die wichtigste Massnahme zur Krisenprävention darstellt.
G-Protein-gekoppelte einwärtsgleichrichtende Kalium-Kanäle sind durch zwei Eigenschaften gekennzeichnet: (I) Die Leitfähigkeit für K+-Ionen ist positiv des Kalium-Gleichgewichtspotentials reduziert und (II) die Kanal-Aktivität wird durch Bindung von G betagamma-Dimere heterotrimerer Gi/o-Proteine reguliert. In der Literatur wurde die Aktivierung von GIRK-Kanälen als eine Zunahme ihrer Offenwahrscheinlichkeit unabhängig vom Membranpotential beschrieben. Die vorliegenden Untersuchungen zeigten, dass es bei starker Aktivierung des GIRK-Kanals durch G betagamma-Dimere auch zu einer Abschwächung der Einwärtsgleichrichtung kommt. Im heterologen Expressionssystem konnte bei Rezeptor-Stimulation mit Agonist die Einwärtsgleichrichtung von GIRK-Kanälen abhängig von der Stärke der Koexpression von G betagamma-Dimeren geschwächt werden. Dieser Effekt entstand nicht durch eine Veränderung der Affinität, mit der Polyamine und Mg2+-Ionen den GIRK-Kanal membranpotentialabhängig blockieren. Die Kinetik, mit der Polyamine den GIRK-Kanal blockieren, war nicht verändert; eine Erhöhung der intrazellulären Mg2+-Konzentration um den Faktor 20 konnte eine Abschwächung der Einwärtsgleichrichtung nicht mindern. Es wurde vermutet, dass eine Änderung der Konformation von Strukturen nahe des Selektivitätsfilters die Abschwächung der Einwärtsgleichrichtung verursacht. Gestützt wurde diese Vermutung zum einen dadurch, dass Ba2+- und Cs+-Ionen, die von extrazellulärer Seite her den Kanal an Strukturen nahe des Selektivitätsfilters blockieren können, unter schwach einwärtsgleichrichtenden Bedingungen eine geringere Bindungsaffinität hatten und zum anderen dadurch, dass das relative Ausmaß des GIRK-Kanal-Blocks durch Cs+-Ionen mit der Stärke der Einwärtsgleichrichtung korrelierte.
Die Maligne Hyperthermie ist eine latente Myopathie, deren Anlageträger im täglichen Leben nicht ohne weiteres zu identifizieren sind. Gerät eine zur MH-veranlagte Person jedoch in Kontakt mit einer der Triggersubstanzen (volatile Inhalationsanästhetika und depolarisierende Muskelrelaxantien), so kommt es durch den vererbten Defekt im Ryanodin-Rezeptor zu einem Hypermetabolismus der Skelettmuskulatur, verbunden mit Laktatazidose, Kohlendioxidanstieg und Temperaturerhöhung. Der derzeitige Goldstandard der MH-Diagnostik, der In-vitro Kontrakturtest, erfordert eine invasive Muskelbiopsie vom Patienten sowie zeit- und kostenintensive Laboruntersuchungen. Die nicht-invasive molekulargenetische Diagnostik führt nur bei einem Teil der Patienten zur endgültigen Diagnose, da nur bei ungefähr 40 % aller MH-Familien eine der untersuchten Mutationen gefunden wird. Um ein minimal-invasives Testverfahren zu entwickeln, das auf alle Patienten anwendbar ist, wurde in dieser Arbeit untersucht, ob die intramuskuläre Bestimmung der CO2-Partialdruckänderung nach lokaler Applikation der Triggersubstanz Halothan zu einem Unterschied zwischen MH-Veranlagten und nicht MH-Veranlagten führt. Des Weiteren sollte überprüft werden, ob die intramuskuläre Injektion der Triggersubstanz Sevofluran ebenfalls eine messbare Stoffwechselveränderung hervorruft, die zu einer Unterscheidung zwischen den Gruppen führt. Zur Untersuchung der Reaktion auf Halothan wurden bei 16 freiwilligen Probanden (8 MHS, 8 MHN) je zwei Messeinrichtungen, bestehend aus einem Zuspritzkatheter und einer CO2-Messsonde, im M. vastus lateralis platziert. Nach Applikation von 200 microl Halothan 5 Vol% bzw. 6 Vol% wurden die CO2-Veränderungen für 30 Minuten aufgezeichnet. Zur Detektion etwaiger lokaler oder systemischer Nebenwirkungen erfolgte die Registrierung der Vitalfunktionen sowie bestimmter metabolischer Parameter. Die Untersuchung der Reaktion auf Sevofluran erfolgte an 16 Pietrain-Schweinen (8 MHS, 6 MHN) nach gleicher Methode. Appliziert wurden je 100 microl Sevofluran 2,5 Vol%, 5 Vol%, 7,5 Vol% und 15 Vol% sowie ein Sevofluran-Dantrolen Gemisch. Auch hier wurden systemische und metabolische Parameter bestimmt. Sowohl Halothan als auch Sevofluran führten zu einer lokal gesteigerten messbaren CO2-Produktion. Dabei ergaben sich für beide Substanzen signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sowohl für den jeweils bestimmten maximalen CO2-Partialdruck als auch für den berechneten maximalen pCO2-Anstieg. Die Reaktion auf das Sevofluran-Dantrolen Gemisch zeigte keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Ausgeprägte systemische oder lokale Nebenwirkungen wurden in keiner der beiden Versuchsreihen beobachtet. Wie auch schon in anderen Studien konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die intramuskuläre Applikation von Triggersubstanzen zu einem lokal gesteigerten Stoffwechsel führt, der sich anhand einer lokalen CO2-Messung verifizieren lässt. Die gemessene Stoffwechselsteigerung ist dabei abhängig von der Art der applizierten Triggersubstanz, ihrer Konzentration sowie dem verwendeten Applikationsverfahren. Bei MH-Veranlagten erfolgt die Steigerung des Stoffwechsels sowohl schneller als auch ausgeprägter, was eine Unterscheidung zwischen ihnen und nicht MH-Veranlagten erlaubt. Das vorgestellte metabolische Messverfahren nach Applikation von Halothan oder Sevofluran ist somit ein Erfolg versprechender Ansatz zur minimal-invasiven Diagnostik einer Veranlagung zur Malignen Hyperthermie.
Verluste der Heterozygosität (LOH=loss of heterocygosity)in den chromosomalen Abschnitten 2p16.3 und 5q22.2 von Kolonkarzinomen treten gehäuft auf und sind ein indirekter Hinweis auf dort lokalisierte Tumorsupressorgene mit zum Teil prognostischer Relevanz für den Patienten. In einer früheren Publikation konnte gezeigt werden, dass ein LOH im Bereich 2p16.3 mit einer signifikant schlechteren Patientenüberlebensprognose assoziiert ist. In der Nähe der Region 5q.22 befindet sich das bei der Kolonkarzinogenes beteiligte APC-Tumorsupressorgen, welches bei einer Deletion in diesem Bereich mit großer Wahrscheinlich von einem Ausfall betroffen ist, und die Patientenüberlebensprognose beeinflussen kann. Ziel dieser Arbeit war es diese Hypothese anhand zweier für die Regionen 2p16.3 und 5q22.2 spezifischer Mikrosatellitenmarker zu überprüfen. Als Untersuchungskollektiv wurden 165 DNA-Probenpaare jeweils von korrespondierendem Tumor- und Normalschleimhautgewebe herangezogen. Es wurde eine Korrelation der allelischen Verluste mit der Patientenprognose und mehreren klinischen Parametern durchgeführt. Dabei ließ sich in Bezug auf einen Heterozygositätsverlust weder für die Region 2p16.2 noch für die Region 5q22.2 ein signifikanter Einfluss auf die Patientenprognose feststellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit können deshalb keinen Hinweis auf ein in den Regionen 2p16.3 und 5q22.2 lokalisiertes Tumorsupressorgen geben.
Ziel dieser Arbeit war es, den in der Literatur bei Karzinomen häufig von Deletionen betroffenen kurzen Arm von Chromosom 8 unter Verwendung von Mikrosatellitenmarkern zur LOH-Analytik bezüglich der häufigsten Deletionsregion genauer zu kartieren und zu untersuchen, ob das Kandidaten-Tumorsuppressorgen MTUS 1 in diesem Bereich lokalisiert ist. Dabei wurden ausgehend vom zentral gelegenen Marker D8S254, der in der Literatur als prognostisch relevant eingestuft wurde, vier weitere Marker (D8S542, D8S549, D8S261, D8S1734) eingesetzt, um die minimale Verlustregion auf dem Chromosom 8p22 definieren zu können. Als Untersuchungskollektiv wurden 48 DNA-Probenpaare jeweils von korrespondierendem Tumor- und Normalschleimhautgewebe herangezogen. Dabei stellte sich der Bereich zwischen den Markern D8S254 und D8S261 als die minimale Verlustregion heraus. Die detektierte minimale Verlustregion beinhaltet das Kandidaten-Tumorsuppressorgen MTUS 1. Die Ergebnisse dieser Arbeit können deshalb als weiterer Hinweis auf seine vermutete Rolle als Tumorsuppressorgen gewertet werden.
In der vorliegenden Studie wurden biomechanische Versuche an unilateral rekonstruierten Unterkiefern des Göttinger Minischweins durchgeführt. Die 5 cm langen Mandibulardefekte (Critical Size Defects) wurden in vorangegangener Studie mit osteoinduktiven Implantaten direkt versorgt und durch Fixation mit Osteosynthesematerialien stabilisiert. Dotiert wurde der kollagene Träger (EXKK, extrahiertes xenogenes Knochenkollagen; 50x25x15 mm³) mit rekombinantem humanem BMP-2 (400 μg/cm3) bzw. der Mutante T4 (300 μg/cm3). Die Rekonstruktion der Kontrollgruppe erfolgte mit autologem Knochen. 12 Wochen postoperativ wurden die Versuchstiere geopfert und die Kiefer explantiert. Die Testung der Präparate im Drei-Punkt-Biegeversuch zeigte biomechanisch äußerst belastbare Knochenregenerate. Differenziert nach E-Modul und maximal tolerierter Krafteinwirkung erreichten die mit osteoinduktiven Implantaten rekonstruierten Kiefer im Vergleich zur kontralateralen Seite (=100%) Belastungswerte zwischen 55% und 69%. Die Messergebnisse für EXKK+T4 lagen im Mittel 18% (E-Modul) und 19% (maximal tolerierte Krafteinwirkung) über denen für EXKK+rhBMP-2. Bei der ausschließlich mit autologem Knochen rekonstruierten Kontrollgruppe war aufgrund fehlender osteogener Regeneration keine biomechanische Festigkeit nachzuweisen. Durch die verbesserter Ortsständigkeit der Mutante T4 gegenüber rhBMP-2 konnte eine 25%ige Dosiseinsparung (300 μg/cm3 zu 400 μg/cm3) erzielt werden. Es ist für die rechtsseitige Unterkieferrekonstruktion im Göttinger Minischwein gelungen, ein auch unter biomechanischen Gesichtspunkten funktionsstabiles knöchernes Regenerat mithilfe vollständig resorbierbarer, osteoinduktiver Implantate im Critical Size Defect zu implementieren. Der Vorteil dieser Methode ist eine von Beginn an stattfindende, direkte funktionelle Ausrichtung des knöchernen Regenerates an die geforderte Biomechanik des Defektes und der vermeidbare, zur Gewinnung eines Transplantates notwendige, operative Zweiteingriff.
Der subjektive Tinnitus ist ein Symptom unterschiedlicher Ursachen. Trotz vielversprechender Ansätze und deutlicher Fortschritte beim Verständnis der Pathophysiologie konnte sich bislang keine einheitliche Therapie durchsetzen. Es gibt ein Vielzahl von Therapieansätzen, deren klinische Wirksamkeit häufig nicht ausreichend untersucht sind. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, eine Bilanz zur Anwendung des modifizierten antiphlogistisch-rheologischen Stennert-Schemas und des Infusionsschemas mit Procain bei der Behandlung des subjektiven Tinnitus (mit oder ohne begleitende Hörminderung) zu ziehen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit erfolgte deshalb eine retrospektive Auswertung von 281 Patienten, die im Zeitraum vom 01.01.1997 bis 14.12.2000 an der Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde der Universität Würzburg behandelt wurden. In einem zweitem Schritt wurden das modifizierte antiphlogistisch-rheologische Infusionsschema nach Stennert und das Infusionsschema mit Procain gegenüber einem Placebo (NaCl-Infusionen) im Rahmen einer prospektiven Studie untersucht. Dabei handelte es sich um die erste prospektive, randomisierte Doppelblindstudie zum Tinnitus, die verschiedene Infusionsschemata gegenüber einer Placebomedikation untersuchte. In der prospektiven Untersuchung lagen Ergebnisse von 34 Patienten vor, die in der Zeit vom 05.08.1999 bis 20.07.2002 behandelt wurden. Im retrospektiven Kollektiv zeigte sich bei der Behandlung akuter Ohrgeräusche mit dem modifizierten Stennert-Schema bei 45 (21%) der 216 Patienten eine Vollremission und bei 58% (n=125) der Fälle verringerte sich die Tinnituslautheit. In der Procain-Therapiegruppe wurde bei 60% (n=15) der 25 Patienten im retrospektiven Untersuchungsteil eine Abnahme der Tinnituslautheit beobachtet (Vollremission bei 4%; n=1). Bei 40 Patienten der retrospektiven Untersuchung mit chronischem Tinnitus konnte mit dem modifizierten Stennert-Schema bei 50% (n=16) und mit Procaininfusionen bei 63% (n=5) der Patienten eine Verringerung der Tinnituslautheit erzielt werden. Dabei sistierte bei 6% (n=2) der Patienten aus der mod. Stennert-Therapiegruppe das Ohrgeräusch komplett. Die Patienten im retrospektiven Kollektiv mit einer Hörminderung zeigten nach der Therapie mit dem mod. Stennert-Schema eine durchschnittliche Hörerho-lung von 18,7 dB. Bei 29% (n=26) dieser Patienten erholte sich das Hörvermö-gen vollständig und 44% (n=40) hatten eine Teilerholung. In der Procain-Therapiegruppe konnte bei Patienten mit einer Hörminderung eine Besserung in 71% der Fälle (n=5) registriert werden, eine Restitutio ad Integrum wurde nicht beobachtet. Das Hörvermögen erholte sich in dieser Therapiegruppe im Durchschnitt um 20,0 dB. 42 Patienten des retrospektiven Kollektivs, die initial mit dem mod. Stennert-Schema therapiert wurden, unterzogen sich einer Anschlussbehandlung mit Procain. Bei 45% (n=19) der Patienten verringerte sich das Ohrgeräusch, ein Sistieren des Tinnitus trat dabei nicht auf. Auf das Therapieergebnis hatte die Zeitspanne zwischen Symptom- und Therapiebeginn einen hochsignifikanten Einfluss (p=0,00002). Je eher mit der Infusionstherapie begonnen wurde, desto günstiger war die Prognose. Die besten Therapieergebnisse zeigten sich bei Latenzzeiten von weniger als 24 Stunden. Lagen zwischen Symptom- und Therapiebeginn über 28 Tage, zeigten sich Behandlungsergebnisse wie bei einem chronischen Tinnitus. Alio loco vorbehandelte Patienten zeigten schlechtere Therapieergebnisse als Patienten ohne vorherige Therapie (p=0,00003). Bei Patienten mit einem Tinnitusrezidiv lag der Anteil an Vollremissionen deutlich unter dem erstmalig erkrankter Patienten. Dies war statistisch jedoch nicht signifikant. Keinen Ein-fluss auf die Prognose hatten hingegen das Alter und Geschlecht der Patienten. Im prospektiven Untersuchungsteil konnte durch die Infusionstherapie mit dem mod. Stennert-Schema bei 57% (n=8) der 34 Patienten eine Restitutio ad Integrum und bei 43% (n=6) der Fälle eine Teilremission des Tinnitus erzielt werden. In der Procain-Therapiegruppe zeigten 50% (n=4) der Patienten eine Vollremission und 25% (n=2) der Fälle eine Teilremission. In der Kontrollgruppe mit NaCl kam es nur bei 16% (n=2) der Fälle zu einer Vollremission und bei 42% (n=5) der Patienten zu einer Teilremission des Tinnitus. Auch die Veränderung des WHF-Scores konnte die besseren Ergebnisse in der mod. Stennert-Therapiegruppe (Besserung von 15,8 Gra-den) und in der Procain-Therapiegruppe (Besserung von 14,5) darlegen. In der NaCl-Therapiegruppe fand sich nur eine Besserung um 9,8 Grade. 15 Patienten der prospektiven Untersuchung hatten einen Tinnitus und gleichzeitig eine akute Hörminderung. Nach der Infusionstherapie mit dem mod. Stennert-Schema verbesserte sich das Hörvermögen im Durchschnitt um 22,0 dB. In der Procain-Therapiegruppe ergab sich eine durchschnittliche Hörverbesserung um 22,8 dB, und in der NaCl-Therapiegruppe zeigte sich eine Verbesserung des Hörvermögens um 15,4 dB. Die Infusionstherapie mit dem modifizierten antiphlogistisch-rheologischen Stennert-Schemas und dem Infusionsschemas mit Procain waren gut verträg-lich. Nebenwirkungen, die einen Abbruch der Behandlung erfordert hätten, traten nicht auf. Die hier vorgestellten Therapieergebnisse zeigen deutlich, dass das modifizierte antiphlogistisch-rheologische Infusionsschema nach Stennert eine gute Wirksamkeit bei der Behandlung von Ohrgeräuschen hat. Dabei ist diese Wirkung einem Placebo deutlich überlegen. Das Infusionsschema mit Procain stellt eine zusätzliche Therapieoption bei chronischem Tinnitus, sowie als Anschlußbehandlung nach erfolgter Behandlung mit dem modifizierten Stennert-Schema dar.
Kollagen Typ I, als wesentlicher Bestandteil der ECM, spielt eine entscheidende Rolle in der Wundheilung nach Myokardinfarkt. Zum einen ist eine ausreichende Narbenbildung zur Gewährleistung der Ventrikelstabilität notwendig, zum anderen führt eine überschießende Kollagensynthese mit interstitieller Fibrose des Myokards zu einer kontraktilen Dysfunktion des Ventrikels. Inwiefern sich eine Verminderung oder das Fehlen an Kollagen Typ I auf die Wundheilung und das Remodeling auswirkt, untersuchten wir am Modell der Osteogenesis Imperfecta Maus (OIM). 12-16 Wochen alte homozygote OIM Tiere, sowie heterozygote und homozygote Kontrollen, wurden einer Unterbindung der linken Koronararterie mit konsekutiven Myokardinfarkt (AMI) oder einer „Schein“- Infarzierung unterzogen. Echokardiographische Kontrollen der Ventrikelfunktion erfolgten am Tag vor, am Tag 1, Tag 8 und 8 Wochen nach AMI und „Schein“- Infarzierung, bevor wir die Tiere opferten. Das experimentelle Protokoll ex vivo zur Analyse der mechanischen Eigenschaften des Gewebes und des Kontraktionsverhaltens umfasste die Bestimmung der isometrischen Kraft und der Kraft- Frequenz- Beziehung. Außerdem wurden alle Herzen unabhängig vom Zeitpunkt des Todes histologisch aufgearbeitet 1. zur Infarktgrößenbestimmung, 2. zur immunhistologischen Bestimmung des Kollagengehalts und 3. zur Untersuchung der Todesursache bei vorzeitigem Tod. Vor Beginn der Studie fanden wir keine Unterschiede zwischen den OIM-/- und den Kontrollgruppen in ihrer Ventrikelfunktion. In der frühen Phase (Tag 3 bis 7) nach AMI war die Sterblichkeitsrate der OIM-/- aufgrund von Ventrikelrupturen signifikant erhöht verglichen mit den Kontrollen (54% OIM-/- vs. 13% WT). Wir konnten keine Abhängigkeit von der Infarktgrösse als ursächlichen Faktor auf das Entstehen einer Ruptur beobachten, da auch Tiere ohne makro- und mikroskopischen Nachweis eines Infarktes aus diesem Grund verstarben. Nach 8 Wochen präsentierten die OIM-/- eine signifikant niedrigere Dilatation des linken Ventrikels, sowie einen geringeren linksventrikulären Durchmesser verglichen mit den Kontrollgruppen. In den muskelphysiologischen Versuchen der isometrischen Kraftentwicklung konnte sowohl in der Infarkt- als auch in der Sham- Gruppe eine höhere maximale Kraft der OIM-/- verglichen mit den heterozygoten und homozygoten Kontrollen beobachtet werden. Zum Erreichen vergleichbarer Kraftniveaus war bei den homozygoten OIM eine signifikant grössere Vordehnung notwendig, was indirekt für eine höhere Gewebecompliance spricht. Der Kollagengehalt in der Infarktnarbe der OIM-/- war gegenüber den OIM+/- und WT Tieren signifkant erniedrigt. Keine Unterschiede in den drei Gruppen fanden sich in der Infarktgrössenentwicklung nach AMI.
Spektroskopie kollektiver Zyklotron- und Intersubband-Resonanzen von Quanten-Hall-Systemen in GaAs
(2008)
Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit stand das Studium der langwelligen Magneto-Kollektivmoden quasi-zweidimensionaler Elektronengase (Q2DEG) in GaAs. Diese Anregungen, die sich in Zyklotronresonanzen und Magneto-Intersubband-Resonanzen untergliedern, wurden mittels der Ferninfrarot-Fourierspektroskopie in einem Magnetfeldregime 0 T ≤ B ≤ 17 T untersucht. Die Zyklotronresonanz wurde über einen sehr weiten und umfassenden Dichtebereich von 1x10^11 cm^-2 bis 1.2x10^12 cm^-2 im Temperaturintervall 0.3 K < T < 80 K vermessen. Dabei kamen grundlegend unterschiedliche Proben-Strukturen mit Elektronenbeweglichkeiten im Bereich 5x10^5 cm^2/Vs bis 7x10^6 cm^2/Vs zum Einsatz, die unter unterschiedlichen Optimierungsgesichtspunkten hergestellt wurden. Mit den verfügbaren Proben und Parametern konnten mittels der Zyklotronresonanz die Regimes des Integralen (IQHE) und des Fraktionalen Quanten-Hall-Effektes (FQHE) abgedeckt und die bei hohen Temperaturen dominierenden Polaron-Renormierungen grundlegend charakterisiert werden. Zur Analyse und Interpretation der experimentellen Daten wurden theoretische Modelle zur mehrkomponentigen Zyklotronresonanz unte r den Aspekten der Polaron-Renormierung, der Leitungsband-Nichtparabolizität, der Streuung an Störstellen, der Abschirmung, sowie der Elektron-Elektron-Wechselwirkung und den mit ihr zusammenhängenden Grundzuständen entwickelt und mit diesen numerische Modell- und Anpassungsrechnungen durchgeführt. Die Magneto-Intersubband-Resonanzen wurden im Regime des IQHE experimentell untersucht. Dabei wurde die Gitterkopplertechnik zur Ankopplung des Lichtfeldes an diese Anregungen eingesetzt. Zum Verständnis und zur Interpretation der Messergebnisse wurden die selbstkonsistenten Gleichungen zur Berechnung der Magneto-Landau-Subband-Struktur und der dazu kompatiblen Dichteantwort im Rahmen der Hartree-Fock- (HFA) bzw. der zeitabhängigen Hartree-Fock-Näherung (TDHFA) aufgestellt und der numerische Lösungsweg dargelegt. Anhand von Anpassungsrechnungen wurde daraufhin die Magnetfeldabhängigkeit der Intersubband-Resonanzen analysiert.
Forum geobotanicum ist eine elektronische Plattform, deren Zielsetzung darin besteht, neue Erkenntnisse der geobotanischen Forschung in der Europäischen Union mit Schwerpunkt Mitteleuropa umfassend zu verbreiten. Das Journal befasst sich mit allen Fragen von Verbreitung, Ökologie, Morphologie und Taxonomie von Gefäßpflanzen und soll das gesamte Spektrum der Geobotanik von molekularbiologischen Aspekten bis zu Umwelt- und Naturschutzfragen abdecken. Der Hauptfokus liegt auf der Publikation von Originaluntersuchungen und Übersichtsartikeln sowie Behandlung aktueller Fragen des Naturschutzes. Die Zielgruppen sind Personen mit Allgemeinkenntnissen in der Botanik und Floristik sowie Spezialisten auf den Gebieten der Geobotanik und Pflanzensystematik. Das Journal soll keine Zeitschrift in Druckform ersetzen, sondern eine Ergänzung zu den traditionellen Publikationsorganen bilden. Der Vorteil der Zeitschrift liegt in ihrer Flexibilität und raschen Publikationszeit nach Begutachtung der eingereichten Manuskripte und den Möglichkeiten, in größerem Umfang Fotografien und andere Abbildungen zu veröffentlichen. Der Vorteil einer elektronischen Zeitschrift besteht weiterhin darin, dass die Veröffentlichungen weltweit jedermann sofort zugänglich sind. Viele durchaus wichtige Untersuchungen aus dem Bereich der Geobotanik erscheinen in lokalen Publikationsorganen, wie Jahrbüchern und Heimatkalendern, oder auch im Eigenverlag. Da solche Veröffentlichungen bibliographisch kaum erfasst werden, können sie auch nicht in adäquater Weise wahrgenommen werden. Forum geobotanicum soll ermöglichen, dass auch solche Publikationen in einer Literaturrubrik bekannt gemacht werden und ggf. nach Klärung von Copyright-Fragen als Supplemente der Zeitschrift ins Netz gestellt werden. Forum geobotanicum nutzt die Vorteile des Internets, indem es abrufbare Hilfen, wie ein Verzeichnis von Adressen, Pflanzenlisten etc. zur Verfügung stellt. Insgesamt soll die Kommunikation zwischen Geobotanikern in Mitteleuropa erleichtert und eine Kommunikationsplattform etabliert werden, die die Aktivitäten auf dem gesamten Wissenschaftsgebiet stimuliert. Das Journal ist uneigennützig und für Autoren und Benutzer kostenfrei. Für die Kostendeckung sind Sponsoren erwünscht, denen eine begrenzte Möglichkeit zur Darstellung eingeräumt werden kann. In der Anfangsphase wird das Journal von einem kleinen Herausgebergremiumbetrieben. Sollte sich Forum geobotanicum erfolgreich weiter entwickeln, ist an eine Erweiterung des Herausgebergremiums auf Experten aus allen Nationen des mitteleuropäischen Raums gedacht. Um eine langfristige Verfügbarkeit der Publikationen zu gewährleisten, wird jeder Jahrgang von Forum geobotanicum ausgedruckt, gebunden und mit CDs versehen an ausgewählte Universitätsbibliotheken, Landes- und Staatsbibliotheken Deutschlands und wichtiger Städte Mitteleuropas zur Archivierung und Ausleihe versandt.
Die vorliegende Arbeit bezieht sich auf die Fragestellung ob Zusammenhänge zwischen Herzrhythmusstörungen und der Gleichgewichtsfunktion bestehen. In die Studie wurden 115 Patienten aus der Neurootologischen Abteilung eingeschlossen, wovon 75 Patienten Herzrhythmusstörungen in Form von Extrasystolen hatten. Patienten mit Extrasystolen hatten weniger Schwindelsymptome und vegetativen Symptome, wohingegen Grunderkrankungen häufiger anzutreffen waren als bei Patienten ohne Extrasystolen. Darüber hinaus zeigte sich bei Patienten mit Extrasystolen im Tret-CCG (Cranio-Corpo-Graphie) eine deutliche Rechtsabweichung. Eine Hörminderung trat häufiger bei Patienten mit Extrasystolen auf. Vestibuläre Stimulation führte zu einer leichtgradigen Erhöhung der Herzfrequenz und Anzahl der Extrasystolen. Die Studie weist darauf hin, dass das kardiovaskuläre System das vestibuläre System beeinflusst, wohingegen das vestibuläre System das kardiovaskuläre System nur geringfügig beeinflusst.
In den letzten Jahrzehnten ist die Anzahl der degenerativen Gelenkerkrankungen wie die Coxarthrose und somit die Zahl der zu implantierenden Hüfttotalendoprothesen stark gestiegen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, langfristige Ergebnisse zementierter Titanschaftprothesen in Bezug auf aseptische Lockerungen zu ermitteln. Von den in der Orthopädischen Universitätsklinik Würzburg implantierten Hüfttotalendoprothesen von Januar 1990 bis März 1992 konnten nach durchschnittlich 9 Jahren 110 Hüfttotalendoprothesen klinisch und radiologisch nachuntersucht werden. Zum Zeitpunkt der Kontrolluntersuchung hatten die Patienten ein mittleres Alter von 76 Jahren. In allen Fällen wurden Müller-Geradschaftprothesen mit einer Ti-6A1-7Nb-Legierung in matter Oberfläche, Biolox®-Keramik-Köpfe sowie Knochenzement Palacos-® verwendet. Es wurde bei 4 Hüft-TEPs wegen aseptischer Lockerung ein Prothesenwechsel durchgeführt. Das nachuntersuchte Patientengut wurde in 3 Gruppen eingeteilt. Gruppe A rekrutierte sich aus denjenigen Patienten, bei denen keine radiologischen Lockerungszeichen erkennbar waren. Die Patienten mit mehr als einem Lysesaum jedoch mit festem Sitz der Schaftprothese im Vergleich zu den postoperativen Röntgenbildern wurden der Gruppe B zugeordnet. Letztendlich bildeten die Patienten mit ausgeprägten Lockerungszeichen bzw. vollständig gelockerte Prothesen die Gruppe C. Der Harris-Hip-Score der Gruppe A mit 85 ( 13) Punkten und der Gruppe B mit 86 ( 14) Punkten zeigte gute Ergebnisse. Der Harris-Score lag in der Gruppe C bei 76 (± 5) Punkten und erreichte somit ein mäßiges Ergebnis. Im Vergleich zu den Gruppen A und B erwies sich diese Punktezahl als signifikant schlechter. Die Patienten mit ausgeprägten Lockerungszeichen waren signifikant jünger (im Mittel 6 Jahre) als die der Gruppe ohne Lockerungssäume. Ebenfalls fanden wir einen signifikanten Unterschied im Bezug auf das Körpergewicht, Körpergewicht im Verhältnis zu zementierter Schaftoberfläche und Harris-Score (88 vs. 75 kg; 1,5 vs. 1,0 kg/cm; 76 vs. 85). Für Geschlecht, Schaftgröße, Schaftart, Aktivität, heterotope Ossifikationen und Body-Maß-Index traf dies nicht zu. Unter Berücksichtigung der erhobenen Daten (Harris-Hüft-Score und Quotient des Körpergewichts zur zementierten Schaftoberfläche) sollte eine möglichst große Prothese implantiert werden, um das Körpergewicht auf eine große Schaftoberfläche zu verteilen. Insgesamt hat sich die zementierte Müller-Geradschaftprothese aus Titanlegierung bewährt, so dass sie für die Behandlung von Nickelallergiker zu empfehlen ist.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Mitbeteiligung des vestibulären Teils des Labyrinthes beim akuten Hörsturz an 200 Patienten der Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen der Universität Würzburg näher zu untersuchen. Den größten Anteil Hörsturzerkrankter findet man im sechsten Lebensjahrzehnt, wobei Männer und Frauen etwa gleich häufig betroffen sind. Die Mehrzahl unserer Patienten ist von einem monauralen Hörsturz betroffen. Das Verhältnis von einseitigem zu beidseitigem Hörsturz beträgt etwa 4:1. Die Auswertung der kalorischen Vestibularisprüfung ergibt bei 73,5% unserer Hörsturzpatienten einen pathologischen Befund, wobei periphere Vestibularisstörungen überwiegen, gefolgt von zentralen und kombinierten Störungen.
Dehydroepiandrosteron wirkt hauptsächlich indirekt über nachfolgende Umwandlung in Androgene und Östrogene sowie deren Zwischenprodukte in den peripheren Zielzellen, respektive Immunzellen. In vitro Versuche erbrachten den Nachweis von gesteigerter Interleukin-2 Sekretion durch T-Lymphozyten nach Gabe von DHEA, wohingegen es zu einer Inhibierung der Interleukin-6 Sekretion kam. Dementgegen wird im Altersprozess ein Abfall von DHEA und Interleukin-2 beobachtet bei gleichzeitigem Anstieg von Interleukin-6. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, in wieweit humane periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) über Expression und funktionale Aktivität der im DHEA-Downstream-Metabolismus essentiellen Enzyme verfügen und ob es alters- bzw. geschlechtsspezifische Unterschiede gibt. Die Studie wurde an 8 gesunden jüngeren Frauen sowie 8 gesunden jüngeren und 8 gesunden älteren Männern durchgeführt. Zur Bestimmung der mRNA-Expression der im DHEA-Downstreammetabolismus notwendigen Steroidenzyme in humanen PBMCs wurden qualitative, semiquantitative und quantitative RT-PCR Analysen sowie PBMC-Enzymfunktionsassays durchgeführt. Hierbei wurden PBMCs mit radioaktiv markiertem 4-14C-Testosteron, 4-14C-Androstendion bzw. 4-14C-DHEA inkubiert, extrahiert und mittels Dünnschichtchromatographie separiert. Die anschließende quantitative Auswertung der Konversionsprodukte erfolgte durch Phosphorimager-Analyse. Zusammenfassend lässt sich aussagen, dass humane periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) ausgehend von DHEA über alle notwendigen Steroidenzyme für einen effizienten Downstreammetabolismus zu aktiven Androgenen verfügen. Dies konnte sowohl durch den qualitativen und quantitativen Nachweis von mRNA der betreffenden Enzyme als auch durch die nachgewiesene Aktivität in PBMC-Enzymfunktionsassays bestätigt werden. Dabei zeigten sich signifikante alters- und geschlechtsspezifische Veränderungen im Androgenmetabolismus. Insbesondere konnte eine erhöhte 17beta-HSD5-Aktivität und -Expression in der älteren männlichen und weiblichen Probandengruppe im Vergleich zur jüngeren männlichen nachgewiesen werden, was sich in signifikant höheren Konversionsraten von DHEA zu Androstenediol und Androstenedion zu Testosteron widerspiegelte. Ebenso konnte eine signifikant erhöhte 5alpha-Reduktase-Aktivität in der älteren männlichen Probandengruppe im Vergleich zur jüngeren männlichen aufgezeigt werden. Dementgegen waren die Konversionsraten von DHEA zu Androstenedion via 3beta-Aktivität unter den einzelnen Probandengruppen ähnlich. Die vermehrte Konversion von DHEA zum immunmodulatorisch wirksamen Metabolit Androstendiol sowie von Androstendion zu Testosteron entspricht einer vermehrten Androgenaktivierung. Dieses Hochregulieren könnte einen kompensatorischen Mechanismus der peripheren Zielzelle darstellen, dem sinkenden DHEA-Serumspiegel während des Alterungsprozesses entgegenzuwirken und kann einen endokrinen Hinweis auf eine „Immunseneszenz“ geben.
Der eukaryotische Initiationsfaktor 5A (eIF5A) ist evolutionär hoch konserviert und besitzt als einzig bislang bekanntes Protein die Aminosäuremodifikation Hypusin. Obwohl eIF5A ubiquitär exprimiert wird, sind die zellulären Funktionen von eIF5A noch weitgehend unklar. Hypusininhibitoren konnten die Oberflächenexpression von CD83 die CD83 mRNA im Zellkern dendritischer Zellen anreichern und folglich die Oberflächenexpression von CD83 verhindern konnten, wurde eine Beteiligung von eIF5A beim nukleozytoplasmatischen Export der CD83 mRNA vermutet. Weiterhin ist bekannt, dass HuR, ein Protein der ELAV-Familie, an ein cis-aktives RNA-Element mit einer ausgeprägten Sekundärstruktur innerhalb der kodierenden Sequenz der CD83 mRNA bindet. Während die Bindung von HuR an AU-reiche Elemente in der 3UTR bestimmter Transkripte zu deren Stabilisierung führt, wird die Stabilität von CD83-Transkripten durch die Interaktion mit HuR jedoch nicht beeinflusst. In dieser Arbeit wurden Mikroinjektionsstudien in Xenopus laevis-Oozyten zum nukleozytoplasmatischen Export von CD83 mRNA durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass die charakteristische Sekundärstruktur des HuR-Response-Elements essentiell für den Kernexport von CD83-Transkripten ist. HuR wurde zudem als Bindungspartner von eIF5a identifiziert. Inhibitorische Antikörper sowohl gegen HuR als auch eIF5A waren in der Lage, den Export von CD83-Transkripten zu inhibieren. Während die meisten mRNAs durch den TAP/NXT1-vermittelten Exportweg in das Zytoplasma transportiert werden, transloziert CD83 mRNA CRM1-vermittelt, da der Export durch den CRM1-Inhibitor Leptomycin B gehemmt werden konnte. Oozytentypischer TFIIIA, ebenfalls ein Interaktionspartner von eIF5A, ist in jungen Xenopus-Oozyten sowohl bei der RNA-Polymerase III-abhängigen Transkription von 5S rRNA als auch am nukleozytoplasmatischem Export und der Lagerung von 5S rRNA im Zytoplasma beteiligt. Aufgrund der Parallele zwischen dem HIV-1-Rev vermittelten HIV-1-mRNA-Export und dem TFIIIA-vermittelten 5S rRNA-Export, wurde der Export von TFIIIA im Hinblick auf eine Beteiligung von eIF5A als Kofaktor analysiert. In Xenopus-Oozyten wurde TFIIIA an den nukleoplasmatischen Filamenten der Kernporenkomplexe detektiert. Weiterhin konnte durch den Einsatz des spezifischen CRM1-Inhibitors Leptomycin B bestätigt werden, dass TFIIIA, welches ein leucinreiches Kernexportsignal enthält, mittels CRM1 exportiert wird. Im Overlay-Blot-Assay konnte gezeigt werden, dass eIF5A mit TFIIIA interagiert. Außerdem deuten Mikroinjektionsexperimente darauf hin, dass eIF5A, wie beim HIV-1-Rev-vermittelten Export, auch beim TFIIIA-Export als essentieller Kofaktor involviert ist. Ein weiterer bekannter Bindungspartner von eIF5A ist Aktin, das im Zellkern an verschiedenen Exportprozessen sowie der RNA-Polymerase I-, II- und III-abhängigen Transkription beteiligt ist. Im Gegensatz zu Aktin wurde die Existenz des Aktinpartners Myosin im Zellkern erst vor kurzem realisiert. In dieser Arbeit konnten durch bioinformatische Analysen gezeigt werden, dass Kernmyosin IC bei Vertebraten weit verbreitet ist. Es wurde auch bei Xenopus laevis identifiziert. Im Vergleich zu Myosin IC fand sich ein zusätzlicher Aminoterminus aus 16 Aminosäuren, welcher als Kernlokalisationssignal fungiert. In Oozyten von Xenopus laevis konnte Kernmyosin IC, ähnlich wie RNA-Polymerase II, an den lateralen Schleifen der Lampenbürstenchromosomen dargestellt werden. Inhibierende Kernmyosinantikörper führten nach Mikroinjektion in den Zellkern von Xenopus-Oozyten zu einer kompletten Retraktion der meisten lateralen transkriptionsaktiven Schleifen sowie zu einer Verkürzung der Chromosomenachsen. konnte Kernmyosin IC vor allem im Nukleoluskern detektiert werden, wo es partiell mit RNA-Polymerase I und Fibrillarin kolokalisierte. In amplifizierten Nukleolen führte eine Transkriptionsinhibition mit Aktinomycin D zu einer Umverteilung des Kernmyosin IC zusammen mit der RNA-Polymerase I und der rDNA. Nach Injektion inhibierender Kernmyosinantikörper kam es zu einem massiven architektonischen Umbau der Nukleolen. Im Gegensatz zu den Nukleolen von somatischen Xenopus-Zellen war ein BrUTP-Einbau in amplifizierte Nukleolen jedoch noch möglich. Wie für Kernaktin bereits beschrieben, konnte auch Kernmyosin IC an den nukleoplasmatischen Filamenten der Kernporenkomplexe von Xenopus laevis-Ooyzten dargestellt werden. Da Aktin als essentieller Kofaktor an Exportprozessen beteiligt ist, sollte in Mikroinjektionsexperimenten auch eine Beteiligung von Kernmyosin IC beim Kernexport überprüft werden. Antikörper gegen ein Epitop in der Myosinkopfdomäne des Kernmyosin IC (XNMIC #42) waren im Gegensatz zu Antikörpern, die den charakteristischen Aminoterminus aus 16 Aminosäuren erkennen (XNMIC #54), in der Lage, einen CRM1-vermittelten Proteinexport zu inhibieren.
Ziel der Dissertation „Entwicklung von Cysteinproteaseinhibitoren – ein klassischer und ein kombinatorischer Ansatz zur Inhibitoroptimierung“ war die Optimierung von neuen Inhibitoren von Falcipain-2 und Rhodesain als neue potentielle Wirkstoffe gegen Malaria bzw. die Schlafkrankheit über zwei verschiedene Methoden. Es handelt sich hierbei um einen klassischen und einen kombinatorischen Ansatz. Der klassische Ansatz basiert auf einer Struktur, deren Aktivität per Zufall entdeckt wurde. In Screenings von synthetisierten Strukturanaloga, gestützt durch virtuelle Docking-Experimente am aktiven Zentrum der Cysteinproteasen, wurden Struktur-Aktivitäts-Beziehungen erarbeitet. Bei der kombinatorischen Methode wurde zunächst ein peptidischer Inhibitor entworfen, der durch Festphasensynthese an einem geeigneten Harz synthetisiert wurde. Durch den kombinatorischen Einsatz von Aminosäuren konnte auf diese Weise unter enormer Zeitersparnis eine Bibliothek von 150 Inhibitoren synthetisiert werden. In einem Screening dieser harzgebundenen Inhibitoren wurden anschließend die potentesten Inhibitoren identifiziert. Die Aktivität der gefundenen Inhibitoren aus beiden Ansätzen an den protozoischen Erregern wurde durch in-vitro-Experimente an Plasmodien und Trypanosomen untersucht. Beim klassischen Ansatz wurde eine neue Substanzklasse entwickelt, die sehr gute Hemmeigenschaften an beiden Cysteinproteasen mit IC50-Werten im niedrigen mikromolaren Bereich zeigten. Außerdem besaßen sie eine hohe in-vitro-Aktivität gegenüber den Erregern im gleichen Konzentrationsbereich. Einige der Inhibitoren zeigten keine Zytotoxizität an Makrophagen. Aus dem klassischen Ansatz konnten also hochaktive Substanzen mit geringer Zytotoxizität entwickelt werden, deren Einsatz als Wirkstoffe gegen Malaria oder der Schlafkrankheit denkbar ist. Für den kombinatorischen Ansatz wurde zur Inhibitoroptimierung eine Screeningmethode für Falcipain-2 und Rhodesain direkt an einem geeigneten Harz zur Festphasensynthese entwickelt. Neu bei dieser Screeningmethode war es, dass erstmals ein quantitatives Screening einer Inhibitorbibliothek möglich sein sollte, und nicht nur die besten Inhibitoren identifiziert werden können. Aus den Ergebnissen der Festphasenscreenings an beiden Proteasen wurden 14 besonders interessante Inhibitoren der Bibliothek ausgewählt und synthetisiert. Diese Verbindungsklasse zeigte ebenfalls sehr gute Ergebnisse an den isolierten Enzymen, in den mikrobiologischen Tests an den Erregern jedoch fielen alle Ergebnisse vergleichsweise schlechter aus. Die schlechte Löslichkeit, die Bioverfügbarkeit und der Metabolismus durch den Erreger der peptidischen Inhibitoren schienen von großer Bedeutung zu sein. Der bearbeitete kombinatorische Ansatz lieferte eine neuartige Screeningmethode, die auch auf andere Targets anwendbar ist.
Durch die Einführung eines neuen fallpauschalierten Abrechnungssystems (Diangnosis related groups, DRG) sowie zahlreiche neue Maßnahmen der Qualitätssicherung wächst der Anteil administrativer Tätigkeiten für die klinisch tätigen Ärztinnen und Ärzte. Diese Entwicklung hat nicht zuletzt auch Auswirkungen auf die zeitlichen Ressourcen, die für die ärztlichen Kernaufgaben zur Verfügung stehen. In Bereichen mit intensiver klinischer Forschung steigen darüberhinaus auch die Anforderungen an die forschungsbegleitende Dokumentation. Eine effiziente Unterstützung bei der Kalkulation, Planung und Durchführung von Therapien durch Informationstechnologische (IT-) Systeme kann eine sinnvolle Entlastung der Ärzte darstellen. Es wurde ein einsatzfähiger Prototyp entwickelt, prgrammiert und implementiert. Anschließend wurde das Ergebnis mit potentiellen Anwendern der Software evaluiert.
Ziel dieser klinisch prospektiven Studie ist es myokardiale Fibrose bei Patienten mit hochgradiger symptomatischer Aortenklappenstenose nicht invasiv zu detektieren und ihren Einfluss auf das klinische Langzeitergebnis und auf regionale Deformationseigenschaften des linken -und rechten Ventrikels mittels neuerern echokardiographischen Verfahren wie der Gewebedopplertechnik vor und im Verlauf nach Aortenklappenersatz zu quantifizieren. Methoden: Bei 58 Patienten wurden intraoprativ Biopsien aus dem linken Ventrikel zur histologischen Beurteilung myokardialer Fibrose entnommen und im Serum Biomarker für Fibrose und chronische linksventrikuläre Druckbelastung vor Aortenklappenersatz bestimmt. Zusätzlich wurde bei allen Patienten eine koventionelle Echokardiographie (Beurteilung der globalen Herzfunktion mittels Ejektions Fraktion) zusammen mit einer Strain Rate Imaging Studie (Beurteilung regionaler Myokardfunktion) vor -, 14 Tage nach- und 9 Monate nach Aortenklappenersatz (AKE) durchgeführt. Des Weiteren wurde vor sowie 9 Monate nach AKE eine Gadolinium Late-Enhancement (LE) Magentresonaztomographie (MRT) Studie durchgeführt. (Detektion und Kontrolle der Myokardfibrose) Ergebnisse: Alle Patienten wurden gemäß des Schweregrades der Myokardfibrose aus den Biopsien in drei Gruppen eingeteilt. Gruppe Fibrose φ (n=21 keine Fibrose); Gruppe Fibrose I° (n=15 leichtgradige Fibrose); Gruppe Fibrose II° (n=22 hochgradige Fibrose). Biomarker für Fibrose und chronisch linksventrikukäre Druckbelastung P-III- N-P und NT-pro-BNP waren signifikant niedriger in Gruppe 1 gegenüber den beiden anderen Gruppen. An Hand der globalen Ejektions Fraktion waren Patienten aller drei Gruppen nicht zu unterscheiden. Im Gegensatz dazu war die regionale sytolische Funktion der Gruppe 1 im Vergleich zu Gruppe 3 signifikant höher. Gruppe 3 zeigte vor AKE häufiger und ausgeprägter LE im MRT, das auch neun Monate nach AKE unverändert war. Neun Monate nach Aortenklappenersatz konnte ein signifikant niedrigeres NYHA-Stadium in Gruppe 1 gegenüber Gruppe 3 dokumentiert werden. Zusammenfassung: Diese Daten lassen vermuten, dass bei Patienten mit hochgradiger Aortenklappenstenose myokardiale Fibrose einen signifikanten Einluss auf den klinischen Verlauf und auf die regionale Myokardfunktion hat sowie nicht invasiv detektiert und funktionell mittels Gewebedoppler evaluiert werden kann
Untersuchung des dielektrischen Verhaltens polymerbasierter elektrorheologischer Flüssigkeiten
(2008)
Auf dem Forschungsgebiet der elektrorheologischen Fluide wurden verstärkt Modelle auf der Basis statischer Systeme entwickelt. In diesen Modellen wird angenommen, dass die Par-tikel der ER-Suspension Ketten von einer Elektrode zur anderen ausbilden. Über die elektro-statische Wechselwirkung der Partikel untereinander in Verbindung mit dem nicht-ohmschen Verhalten des Trägeröls wurde dabei auf die Schubspannung und die Stromdich-te der ERF geschlossen. Diese Vorhersagen waren aufgrund der Vernachlässigung der Dy-namik nur bedingt aussagefähig. In experimentellen Untersuchungen der Schubspannung und Stromdichte wurden die Abhängigkeiten von Scherrate, Feldstärke und Spaltgeometrie näher betrachtet. Für ein besseres Verständnis der ER-Eigenschaften wurden zudem die-lektrische Messungen (Impedanzmessungen) durchgeführt. Als Ergebnis dieser Messungen wurde eine dielektrische Aktivität der ERF im Frequenzbereich von 102 Hz bis 105 Hz für einen hohen ER-Effekt ermittelt. Der Realteil der Permittivität führt in diesem Frequenz-fenster einen großen Sprung durch – dies ist äquivalent mit einem großen Imaginärteil der Permittivität (dielektrischer Verlust ) oder einem großen tan . In dieser Arbeit wurde für die Untersuchungen eine ERF mit Silikonöl als Trägermedium und salzdotiertes Polyurethan als Partikelmaterial verwendet. Im ersten Teil der Arbeit steht die Identifikation der auftretenden Relaxationen – ermittelt durch die dielektrische Spektro-skopie – im Vordergrund. Dabei konnte eine Relaxation aufgrund der Salzdotierung, eine durch Kohlendioxid und Wasser und eine aufgrund des Polyurethans der Partikel nachge-wiesen werden. Da die Dotiersalzrelaxation den größten Beitrag des ER-Effektes verursacht, wurde diese im Rahmen der vorliegenden Arbeit näher betrachtet. Sowohl Lage als auch Stärke der Relaxa-tion lassen sich durch die Partikelkonzentration, den Salzgehalt, die Salzart und durch eine Modifikation der Polymermatrix variieren. In Übereinstimmung mit Messungen am Rheo-meter lassen sich daraus die gewünschten Eigenschaften, im Besonderen das Temperatur-verhalten und die Stärke der ERF, einstellen. Im Weiteren wurde aus den gewonnenen Ergebnissen der dielektrischen Spektroskopie in Verbindung mit rheologischen Messungen ein Schema entwickelt, mit dem es möglich ist, aus der Lage und der Stärke der Salzrelaxation im Vergleich mit bekannten ERF auf die Schubspannung und die Stromdichte zu schließen. Somit ist zum ersten Mal eine Qualitäts-kontrolle aufgrund der Basiseigenschaften der ERF möglich. Im letzten Teil dieser Arbeit wurden die Unterschiede der Messungen in Scher- bzw. Fließ-modus und deren Ursachen beleuchtet. Hierbei konnte aufgezeigt werden, dass die Rotation der Partikel aufgrund der Scherbelastung in Kombination mit dem Strömungsprofil für die unterschiedlichen Messergebnisse verantwortlich ist. Die Unterschiede sind so groß, dass sich kein konstanter Faktor ermitteln lässt, um beide Messmodi miteinander zu vergleichen. Somit muss eine ERF immer in dem Modus charakterisiert werden, der der späteren Belas-tungsart entspricht, um so die korrekten Wert für die Schubspannung und die Stromdichte ermitteln zu können.
Die Darmatonie bei Intensivpatienten beruht auf vielen Ursachen, die im Einzelnen bisher nur unvollständig untersucht sind. Kürzlich wurde eine neue Klasse von Rezeptoren, sog. Protease-Activated Receptors (PAR1, PAR2) in verschiedenen Organen, u.a. im Darm beschrieben. Über die physiologische Funktion der PARs im Darm ist wenig bekannt. In der vorliegenden Studie wird die Wirkung von der natürlichen Liganden (PAR1: Thrombin; PAR2: Trypsin) sowie der synthetisch hergestellten Liganden (PAR1: TRAP; PAR2: SLIGRL) auf die Dünndarmperistaltik untersucht. Hierzu wurden Segmente des Meerschweinchendünndarms im Organbad kontinuierlich mit Tyrodelösung gegen einen Druck von 400 Pa perfundiert. Dabei wird ab einer konstanten Schwelle des intraluminalen Drucks (peristaltik pressure threshold, PPT) eine von oral nach aboral verlaufende peristaltische Kontraktionswelle ausgelöst und der Darminhalt ausgeworfen. Unter Einfluss einer inhibitorisch wirkenden Substanz stieg die PPT an oder es waren bei kompletter Hemmung überhaupt keine peristaltischen Kontraktionen mehr auszulösen. Eine peristaltikanregende Wirkung zeigte sich hingegen in einer Absenkung der PPT. Untersucht wurden je Substanz bzw. Substanzkombination sechs Segmente von sechs verschiedenen Meerschweinchen, wobei jedes Darmsegment nur mit einer Konzentration einer Substanz behandelt wurde. Die Signifikanzprüfung erfolgte auf dem Niveau von p<0,05 (Kolmogorov-Smirnov-Test, ANOVA). Wesentliches Ergebnis dieser Arbeit ist, dass die synthetisch hergestellten Liganden an PAR1 und PAR2, SLIGRL und TRAP, die Dünndarmmotilität konzentrationsabhängig hemmen. Im Gegensatz dazu zeigten die natürlichen Liganden an PAR1 und PAR2, Thrombin und Trypsin, keinen Effekt auf die Dünndarmmotilität. Durch Vorbehandlung des Darms mit Antagonisten und Inhibitoren der vermuteten Signaltransduktionswege wurden die der Hemmung zugrunde liegenden Mechanismen untersucht. Die Hemmwirkung von TRAP und SLIGRL ließ sich durch Vorbehandlung des Darms mit Naloxon, nicht jedoch mit Apamin aufheben. Somit sind an der inhibitorischen Wirkung der PAR1- und PAR2-Agonisten am Meerschweinchendünndarm enterische, möglicherweise unspezifische opioiderge Mechanismen beteiligt, allerdings keine „low conductance Ca2+ activated K+ Channels“. Die motilitätshemmende Wirkung des Benzodiazepins Midazolam wurde durch PAR1- (Thrombin, TRAP), nicht jedoch durch PAR2-Agonisten (Trypsin, SLIGRL) verstärkt. Der hemmende Effekt des Opiates Fentanyl wurde weder durch PAR1- oder PAR2-Agonisten beeinflusst.
Nach einer Darstellung der gesetzlich normierten Fälle zur Beweisvereitelung bei den einzelnen Beweismitteln untersucht die Dissertation anhand der zur Beweisvereitelung ergangenen Rechtsprechung im Zivilprozess die Voraussetzungen einer Beweisvereitelung für die Fälle, bei denen eine gesetzliche Normierung nicht oder nur unzureichend erfolgt ist. Anhand der umfangreichen Rechtsprechung wird versucht eine Regel abzuleiten, die für alle in der Praxis denkbaren Fälle zu beantworten vermag, ob von einer Beweisvereitelung auszugehen ist oder nicht. Am Ende der Arbeit steht eine Definition der Beweisvereitelung.
Die Maligne Hyperthermie (MH) ist eine erbliche Myopathie, die bei prädisponierten Patienten durch Anwendung volatiler Anästhetika sowie depolarisierender Muskelrelaxanzien bei Narkosen verursacht wird. Die klinische Symptomatik umfasst einen Anstieg des endexspiratorischen Kohlendioxidpartialdrucks, metabolische Azidose und Hyperthermie. Dieser Prozess wird durch einen abnorm erhöhten Einstrom von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Zytoplasma ausgelöst, welcher durch eine Mutation im Ryanodinrezeptor der Skelettmuskulatur bedingt ist. Der Goldstandard für die Diagnostik einer MH-Veranlagung ist der Koffein-Halothan-In-vitro-Kontrakturtest. Eine Alternative zu diesem operativen Eingriff stellt der minimal-invasive Test dar. Untersucht wurde, ob der intramuskuläre Laktatspiegel durch eine lokale Applikation der Triggersubstanzen Halothan 6 Vol%, Koffein 80 mM und Halothan 4 Vol% in Abhängigkeit von der MH-Prädisposition gesteigert wird. Ziel der Studie war es zu überprüfen, ob dies eine Differenzierung zwischen MHS- und MHN-Individuen ermöglicht. Da Halothan in naher Zukunft kommerziell nicht mehr erhältlich sein könnte, wurde Sevofluran als neueres Inhalationsanästhetikum im Tierversuch in unterschiedlichen Konzentrationen intramuskulär appliziert um zu testen, ob sich der Laktatwert in Abhängigkeit von der MH-Veranlagung verändert und eine Unterscheidung zwischen MHS- und MHN-Tieren erlaubt. Ziel war es, die erhobenen Daten auf eine mögliche Dosis-Wirkungs-Beziehung zu untersuchen. In der Probandenstudie wurden bei 23 Freiwilligen (neun MHS-Patienten, sieben MHN-Patienten, sieben Kontrollpersonen) über Venenverweilkatheter Mikrodialysesonden mit Zuspritzschläuchen in den M. vastus lateralis eingeführt. An die Spitze der Messsonden wurden nach einer Äquilibrierungsphase die Triggersubstanzen Halothan 6 Vol% (nur in der Kontrollgruppe), Halothan 4 Vol% und Koffein 80 mM lokal als Bolus von 200 µl über Zuspritzschläuche appliziert und die resultierenden intramuskulären Laktatveränderungen im Dialysat photospektrometrisch gemessen. Sowohl nach Stimulation mit Koffein als auch mit Halothan 4 Vol% zeigten sich Maximalwerte der Laktatkonzentrationen bei MHS-Patienten, die sich als signifikant höher als die der MHN- und Kontrollgruppe erwiesen. In der Kontrollgruppe wurde eine zusätzliche Messung mit einer Konzentration von Halothan 6 Vol% durchgeführt. Bei den Messungen wurden Werte erreicht, die für MHS-Patienten typisch sind. Im Tiermodell wurden bei gleichem Versuchsaufbau Messsonden in den Adduktorenmuskeln der Hinterläufe von neun MHS- und sechs MHN-Pietrain-Schweinen platziert. Als Triggersubstanz wurde Sevofluran in den Konzentrationen 3%, 7,5%, 15% und 28 Vol% gelöst in Sojabohnenöl als Bolus von 100 µl appliziert. Die Laktat- und Pyruvatwerte sowie die Laktat-Pyruvat-Quotienten stiegen dosisabhängig an. Es war ein signifikanter Unterschied zwischen den Maximalwerten der MHS- und MHN-Tiere nachweisbar. Die Vitalparameter wurden in beiden Versuchen kontinuierlich überwacht und metabolische Parameter vor und nach den Untersuchungen bestimmt. Es traten weder bei den untersuchten Probanden noch bei den Versuchstieren signifikante systemische oder lokale Nebenwirkungen auf. Wie schon vorhergehende Untersuchungen belegen diese beiden Studien, dass die intramuskuläre Stimulation mit MH-Triggersubstanzen zu einer Veränderung der lokalen Stoffwechselvorgänge mit signifikantem Laktatanstieg führt, welche bei MH-Prädisponierten stärker ausgeprägt ist als bei Gesunden. Koffein 80 mM und Halothan 4 Vol% ermöglichen eine sehr gute Differenzierung zwischen MHS- und MHN-Probanden. Eine zu hohe Konzentration an Triggersubstanz (Halothan 6 Vol%) ruft auch in nicht-veranlagten Patienten eine lokale, MH-ähnliche Reaktion hervor. In diesem Fall kann keine Unterscheidung zwischen MHS- und MHN-Individuen auf der Grundlage der Stoffwechselvorgänge getroffen werden. Bei der intramuskulären Applikation von Sevofluran ist eine Unterscheidung zwischen MHS- und MHN-Tieren über die resultierende Laktatkonzentration wiederum zu erreichen, so dass Sevofluran im Rahmen des Versuchsprotokolls als Ersatz für Halothan geeignet ist. Es ergibt sich eine klassische Dosis-Wirkungs-Beziehung für diese Substanz. Die von uns erhobenen Daten zeigen, dass mittels des im Rahmen dieser Arbeit eingesetzten Untersuchungsverfahrens eine zuverlässige Diagnostik einer MH-Veranlagung möglich ist. Das minimal-invasive Testverfahren könnte in naher Zukunft die heutige MH-Diagnostik ergänzen.
In den Industrieländern stellen arteriosklerotische Erkrankungen nach wie vor die häufigste Todesursache dar, noch vor den malignen Erkrankungen. Ziel dieser Studie war es auzuzeigen, in wie weit eine besonders intensive Betreuung und Aufklärung der Patienten bereits in der Akutphase während des stationären Aufenthaltes im Rahmen einer Herzbypass-Operation zu besseren Langzeitergebnissen (1-und 3-Jahres-follow-up) bezüglich der Reduktion von kardiovaskulären Risikofaktoren führt.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Krankengeschichten von 93 Patienten mit sekundären Lebertumoren kolorektaler Karzinome und von 39 Patienten mit Hepatozellulären Karzinomen aufgearbeitet, die im Zeitraum 1995 bis 2003 an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg in kurativer Absicht operiert wurden. Es konnte eine umfassende Darstellung der epidemiologischen Daten, der Tumorstadien sowie der operativen und postoperativen Verläufe erreicht werden. Als prognostisch ungünstige Faktoren für das Langzeitüberleben der Patienten mit Lebermetastasen kolorektaler Karzinome konnten ein CEA-Wert von mehr als 16,8 ng/ml und ein Sicherheitsabstand von weniger als 5 mm identifiziert werden. Kein Zusammenhang fand sich mit dem Diagnosezeitpunkt der Metastasierung, der Art der Resektion und dem Alter der Patienten. Ebenfalls konnte kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Staging, Grading und Lokalisation des Primärtumors nachgewiesen werden. Bei den Patienten mit Hepatozellulären Karzinomen wurden das Alter, der Zirrhosegrad der Leber, die Größe des Tumors und die Höhe des Tumormarkers AFP als signifikante Faktoren für das Langzeitüberleben gefunden. Die Art der Resektion zeigt eine deutliche Tendenz zur Signifikanz und scheint ebenfalls einen Einfluss auf das Outcome der Patienten zu haben. Insgesamt konnte nachgewiesen werden, dass die Leberresektion primärer und sekundärer Lebertumoren ein sicheres Operationsverfahren mit niedriger Morbidität und Mortalität ist, das das Überleben der Patienten signifikant verlängert. Offen bleibt, wie sich die Therapie des hepatozellulären Karzinoms vor dem Hintergrund der Lebertransplantation weiterentwickeln wird. Zum einen stellt die Transplantation ein Verfahren dar, bei dem höhere Überlebenszeiten und längere tumorfreie Intervalle erreicht werden können, zum anderen ist der bestehende Mangel an Spendeorganen momentan das größte Problem, um jedem Patienten, der ein Kandidat zur Transplantation wäre, ein Organ zur Verfügung zu stellen.
Plasma- und Serumproben waren in früheren epidemiologischen Studien häufig das einzige biologische Material, das gesammelt und untersucht wurde. Diese Studien besitzen gerade durch ihren sehr langen Untersuchungszeitraum einen riesigen Informationsgehalt und wären ein unbezahlbarer Schatz für genetische Analysen. Oft ist aufgrund damals mangelnder Akquirierung jedoch keine genomische DNA verfügbar. Um die in Plasmaproben in geringer Menge vorkommende DNA verwenden zu können, extrahierten wir die DNA mit Hilfe von magnetischen Partikeln und setzten sie in eine Whole Genome Amplification (WGA) mittels Φ29-DNA-Polymerase ein. Wir stellten 88 Probenpärchen, bestehend aus einer WGA-Plasma-DNA und der korrespondierenden Vollblut-DNA derselben Person, zusammen und genotypisierten bei diesen neun hochpolymorphe Short Tandem Repeats (STR) und 25 SNPs. Die durchschnittliche innerhalb der Probenpaare auftretende Diskordanzrate betrug 3,8% für SNPs sowie 15,9% für STRs. Basierend auf den Ergebnissen der Hälfte der Probenpaare entwickelten wir einen Ausschlussalgorithmus und validierten diesen in der anderen Hälfte der Probenpaare. Mit diesem ist es möglich, zum Einen diejenigen Proben mit einer guten DNA-Qualität herauszufiltern, um Genotypisierungsfehler zu vermeiden, und zum Anderen jene Proben mit insuffizienter DNA-Qualität auszuschließen. Nachdem Proben, die fünf oder mehr homozygote Loci in dem 9-STR-Markerset aufwiesen, ausgeschlossen wurden, resultierte dies in einer Ausschlussrate von 22,7% und senkte die durchschnittliche Diskordanzrate auf 3,92% für STRs bzw. 0,63% für SNPs. Bei SNPs entspricht dieser Wert ungefähr der Fehlerquote, wie er auch bei Genotypisierungen mit Vollblut-DNA in vielen Laboratorien auftritt. Unsere Methode und das Ausschlusskriterium bieten damit neue Möglichkeiten, um zuverlässige DNA aus archivierten Plasmaproben wiederzugewinnen. Dieser Algorithmus ist auch besser geeignet, als nur die eingesetzte DNA-Menge in die WGA-Reaktion als Kriterium zu benützen.
Ziel dieser Studie ist es diabetestypische Veraenderungen bei einem großen deutschen Patientenkollektiv aus Diabetikern und ihren erstgradig Verwandten zu beschreiben. Es wurde die Frage untersucht, ob nicht erkrankte Geschwister von Typ2 Diabetikern diabetestypische EKG-Veraenderungen aufweisen als Hinweis auf ein genetisch determiniertes, erkrankungsunabhaengiges Merkmal. Dies konnte nicht gezeigt werden. Nicht erkrankte Verwandte von Diabetikern haben keine erhoehte QTc-Zeit, QTc-Dipsersion oder erniedrigte RR-Differenz im tiefen Atemtest im Vergleich zu einer gesunden Normalbevoelkerung. Die Diabetiker in dieser Studie weisen sowohl bei den QT-Zeit Messungen als auch beim tiefen Atemtest schlechterer Werte auf als die Gesunden. Die Abhaengigkeit der Werte von Geschlecht und Alter findet sich im Wesentlichen wie in der Literatur vorbeschrieben. Auch die uebrigen EKG-Veraenderungen wie Rhythmusstoerungen und indirekte Ischaemiezeichen entsprechen der Verteilung in anderen Studien. Die QT-Zeit Parameter sind abhaengig von anderen phaenotypischen Merkmalen. So ist die QT-Dispersion und die QTcmax signifikant erhöht bei pathologischer Intima-Media-Dicke der A. carotis interna und beim Vorhandensein von arterieller Hypertonie.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden 20 Probanden vermessen, die sich freiwillig für Untersuchungen der Akkommodation zur Verfügung stellten. Voraussetzung für optimale Ergebnisse waren emmetrope Probanden und eine geeignete Reizsetzung. Zusätzlich war die Kooperationsfähigkeit des Probanden/Patienten und dessen Konzentrationsfähigkeit von großer Bedeutung. Messungen mit Brille waren nicht möglich. Mit diesen Voraussetzungen war es möglich, präzise Daten über die Vorderkammertiefe, die Linsendicke und die Lage des posterioren Linsenpols und somit über die Akkommodation zu erhalten. Der Zeiss ACMaster ermöglichte mittels Laser-Interferenz-Biometrie eine kontaktlose patienten- und untersucherfreundliche Messung der Akkommodation. Als am besten geeignete Reize haben sich in der Vergangenheit optische Reize erwiesen. Daher wurden den Probanden fünf verschiedene Reizquellen geboten, die sie jeweils bei 0, -1, -3 und -5d scharf stellen mussten: ein X als Standardsymbol, ein Punkt (bestehend aus drei Pixeln), ein blinkendes X, einen Landoltring mit drehbarer Öffnung und ein schwarzes E, bei welchem sich der Hintergrund veränderte. Die Probanden reagierten mit unterschiedlicher Konzentrationsfähigkeit auf die Reizsetzung. Bei Einigen spielte es eine Rolle, auf welches Symbol sie blickten, bei den meisten jedoch waren die Ergebnisse unabhängig vom verwendeten Reiz. Aus den Resultaten dieser Arbeit lässt sich sagen, dass die Symbole P, B und E eher ungeeignet sind, da die Akkommodationsänderungen im Vergleich zu den Symbolen X und L geringer sind. Bei vereinzelten Probanden hat bei bestimmten Messzyklen die Wahl des optischen Akkommodationsreizes einen positiven Einfluss auf akkommodative Änderungen von Distanzen im okularen Vorderabschnitt, bei den meisten Probanden hat die Reizauswahl jedoch keinen Einfluss. Als Resultate ergaben sich in geometrischer Weglänge im Durchschnitt Änderungen der Vorderkammertiefe von 0,020mm/d bei -1d, 0,127mm/d bei -3d, 0,227mm/d bei -5d, Änderungen der Linsendicke um 0,027mm/d bei -1d, 0,153mm/d bei -3d, 0,276mm/d bei -5d und Änderungen des posterioren Linsenpols von 0,008mm/d bei -1d, 0,026mm/d bei -3d und 0,049mm/d bei -5d. Diese Änderungen traten bei alle Symbolen in gleicher Weise auf. Diese erzielten Ergebnisse stehen in Übereinstimmung mit der Literatur. Insgesamt hat sich gezeigt, dass es mit dem ACMaster möglich ist, die akkommodationsbedingte Distanzänderung mit sehr hoher Präzision zu messen, wie es mit anderen Geräten bisher nicht möglich war. Bei entsprechender Compliance der Patienten kann der ACMaster erfolgreich in der Akkommdationsforschung eingesetzt werden.
Bei fehlender Chemotherapie- und Strahlensensibilität stellt die Operation derzeit die einzige kurative Therapie des Nierenzellkarzinoms (NZK) dar. Dabei konnte die organerhaltende Nierentumorexstirpation sich in den letzten Jahren auch bei elektiven Indikationsstellungen zunehmend etablieren und gilt bei kleinen organbegrenzten NZK inzwischen als Methode der Wahl, auch wenn über Effektivität und Sicherheit hinsichtlich Tumorkontrolle und Patientenüberleben weiterhin diskutiert wird. Die radikale Tumornephrektomie bleibt den fortgeschrittenen Tumorstadien vorbehalten. Retrospektiv zeigt sich, dass nur dann gleichwertige onkologische Ergebnisse bei der organerhaltenden Nierentumorchirurgie im Vergleich zur radikalen Nephrektomie erzielt werden können, wenn präoperativ die Selektion eines geeigneten Patientenkollektivs erfolgt. Welche Parameter hierbei vorwiegend entscheidend waren, wurde anhand unseres Patientengutes (auch im Vergleich mit aktuellen Literaturdaten) ausgewertet. Gerade bei elektiven Fällen ist nicht zuletzt durch das Fehlen objektiver Kriterien die Grenze zwischen radikaler Tumornephrektomie und organerhaltender Nierentumorexstirpation fliessend. Oftmals ist hier im Rahmen der präoperativen Analyse eine multifaktorielle Einschätzung des einzelnen Patienten erforderlich. Besonders im Fokus stand bei der Auswertung die präoperative bildgebende Diagnostik, der bei der Indikationsstellung zugunsten einer radikalen Nephrektomie respektive einer nierenerhaltenden Tumorentfernung eine entscheidende Rolle zukommt. Ziel dieser Dissertation war es zu beurteilen, ob die präoperative Diagnostik als sichere Grundlage bei der Entscheidung der Operationstechnik gesehen werden kann und welche Nachteile aus onkologischer als auch nephrologischer Sicht jeweils bei organerhaltender Nierentumorexstirpation und radikaler Tumornephrektomie resultieren.
Die Insulinbiosynthese in ß-Zellen des endokrinen Pankreas wird auf transkriptioneller Ebene durch die Aktivität des Insulingenpromotors reguliert. Die detaillierte Analyse der Aktivität des humanen Insulingenpromotors erfolgte bisher nur in speziesdifferenten ß-Zelllinien, da glukosesensitive ß-Zelllinien aus dem Pankreas des Menschen nicht verfügbar sind. Es ist jedoch bekannt, dass signifikante Unterschiede in der transkriptionellen Regulation der Genexpression in unterschiedlichen Spezies existieren. Deshalb wurde im Rahmen dieser Arbeit eine Methode entwickelt, mit deren Hilfe die spezifische Untersuchung der Regulation des humanen Insulingenpromotors hochsensitiv in primären humanen ß-Zellen des endokrinen Pankreas des Menschen möglich ist. Dazu wurde ein Vektor kloniert, der das SEAP (secreted alkaline phosphatase)-Reportergen unter der Kontrolle des -336 bp langen humanen Insulingenpromotors enthält. Im Laufe verschiedener Transfektionsexperimente mit dem Vektor p-336hInsP-SEAP, pSEAP2-Control (Positivkontrolle) und pSEAP2-Basic (Negativkontrolle) sowohl in INS-1-ß-Zellen, in beta-TC3-Zellen als auch in primären humanen ß-Zellen, zeigten sich in den luminometrisch bestimmten SEAP-Aktivitäten, die als Maß für die Aktivität des humanen Insulingenpromotors dienen, deutliche Unterschiede zwischen den transkriptionellen Aktivitäten der einzelnen Vektoren. Dieses System eignet sich also ausgezeichnet für die hochsensitive Analyse der Insulingenpromotoraktiviät. Zur detaillierteren Analyse wurden 5’-Deletionskonstrukte des Vektors p-336hInsP-SEAP konstruiert und damit INS-1- und beta-TC3-Zellen transient transfiziert. In beiden Zelllinien wurden Experimente bei unterschiedlichen Glukosekonzentrationen durchgeführt, um daraus Rückschlüsse auf die Glukoseresponsivität des humanen Insulingenpromotors ziehen zu können. Dabei zeigte der humane Insulingenpromotor die aus Versuchen mit dem RattenInsulingenpromotor 1 erwartete Glukoseresponsivität. Allerdings ließ sich keine Abnahme der transkriptionellen Aktivität des Promotors bei Abnahme der Länge der Konstrukte beobachten. Unter Verwendung von Effectene® als Transfektionsreagenz eignet sich das SEAP-System zur Analyse der Aktivität des humanen Insulingenpromotors in primären insulinproduzierenden Zellen aus dem menschlichen Pankreas.
Zusammenfassung Einleitung: Die Therapie der Lebertumore stellt nach wie vor eine Herausforderung für alle beteiligten Disziplinen dar. Die Universitätskliniken Würzburg verfügen über ein interdisziplinäres Therapiekonzept. Diese Studie aus der Abteilung für Röntgendiagnostik der Universität Würzburg ist ein Vergleich der eigenen Ergebnisse nach interventionellen Therapien von Lebertumoren, im Speziellen nach TACE, mit Daten der Literatur. Besonders berücksichtigt wurden die Auswirkungen auf die Lebensqualität und mögliche Komplikationen. Material und Methode: Von September 1994 bis April 2003 wurden die Lebertumore von 54 Patienten mit insgesamt 135 transarteriellen Chemoembolisationen (TACE) behandelt. Berücksichtigt wurden das Verhalten des Tumors, die Entwicklung des Karnofsky-Index, die Dauer des stationären Aufenthalts, die Kombination mit weiteren Therapieoptionen, die Überlebenszeit für die Monotherapie mit TACE und die Kombinationstherapie aus TACE und PEI / RFA, die Entwicklung ausgewählter Laborparameter, das Auftreten von Nebenwirkungen und Beschwerden nach TACE, die Ausprägung des Postembolisationssyndroms sowie aufgetretene Komplikationen und Embolisatverschleppungen. Ergebnisse: Die TACE hat sich unter Beachtung ihrer Kontraindikationen und der jeweiligen Situation des einzelnen Patienten als sichere und effektive Methode für die palliative Therapie von Lebertumoren erwiesen. Sie führt zu einer Verlängerung der Überlebenszeit, wobei sich die Kombination aus TACE und PEI / RFA der Monotherapie mit TACE überlegen darstellte. Auftretende Nebenwirkungen sind in der Regel vorübergehend, schwere Komplikationen und wesentliche Einschränkungen der Lebensqualität traten nur in Einzelfällen auf. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse aus unserer Abteilung weisen eine gute Verträglichkeit der TACE für die Patienten nach und unterstreichen ihren Stellenwert in der Therapie primär inoperabler Lebertumore.
Neuronale Plastizität ist die Voraussetzung für Lernen und Erinnerung. Sie wurde in einer Reihe von Experimenten am Menschen und am Tier eindrucksvoll demonstriert. Das zugrunde liegende Prinzip neuronaler Plastizität ist die Modulierbarkeit synaptischer Übertragungseffizienz. Diese kann im Sinne einer Langzeitpotenzierung (LTP) sowohl hinauf als auch im Sinne einer Langzeitdepression (LTD) herab reguliert werden. Von besonderem Interesse im Allgemeinen und für diese Arbeit ist das Prinzip der assoziativen LTD: Wirkt auf das postsynaptische Neuron zunächst ein starker depolarisierender Reiz und danach in enger zeitlicher Kopplung ein schwacher nicht depolarisierender Reiz so kommt es in der Folge zu einer Erniedrigung der synaptischen Übertragungseffizienz. Für den menschlichen Motorkortex wurde ein experimentelles Protokoll entwickelt, dass mit Hilfe etablierter neurophysiologischer Methoden eine Veränderung der synaptischen Übertragungseffizienz im Sinne eines LTD-ähnlichen Phänomens bewirkt: beinahe synchrone und repetitive Kopplung peripherer N. medianus Stimulation (entspricht dem nicht depolarisierenden Reiz) und kontralateraler transkranieller Magnetstimulation (entspricht dem depolarisierenden Reiz) führt zu einer signifikanten Amplitudenreduktion der magnetisch evozierbaren Potentiale (MEP) des M. abductor pollicis brevis (APB). Voraussetzung für die Effektivität der assoziativen Paarstimulation (PAS-Protokoll) ist, dass der depolarisierende Reiz wenige Millisekunden vor dem nicht depolarisierenden Reiz auf die synaptischen Verbindungen des zentralen APB-Repräsentationsareals einwirkt. Das Ziel dieser Arbeit war es zunächst durch Optimierung der im PAS-Protokoll etablierten Stimulationsparameter die Robustheit und das Ausmaß der erzeugten Exzitabilitätsminderung im APB-Kortexareals zu steigern. Untersucht wurde erstens der Einfluss der Steigerung der Frequenz, sowie zweitens der absoluten Zahl applizierter Paarreize. Drittens wurde untersucht ob ein optimaler Wirkzeitabstand zwischen den beiden assoziativen Stimuli besteht: Eine Synchronisierung des Intervalls zwischen den beiden Paarreizen durch Normierung auf die individuelle Körperlänge führt zu einem konstanten Wirkzeitabstand innerhalb der synaptischen Verbindungen des zentralen APB-Repräsentationsareales. Dies erlaubt eine systematische Untersuchung des optimalen Wirkzeitabstandes der assoziativen Paarreize unabhängig von der individuellen Körperlänge. Mit einem so optimierten PAS-Protokoll wurde der zweite Teil der Arbeit durchgeführt: In den eben beschriebenen Vorversuchen wurde die Änderung der kortikomuskulären Exzitabilität durch Vergleich der durchschnittlichen MEP-Amplituden des Punktes der Schädeldecke, von dem aus eine maximale Reizantwort im Zielmuskel erzeugbar war bestimmt. Um jedoch eine möglichst umfassende Aussage über die Veränderung kortikomuskulärer Exzitabilität treffen zu können, wurde ein etabliertes Kartierungsverfahren verwendet, das eine Darstellung des APB-Repräsentationsareales als zweidimensionale Karte ermöglicht. Mit Hilfe dieser Mapping-Untersuchung sind Aussagen über die räumliche Dimension der Veränderungen kortikomuskulärer Exzitabilität möglich, die über den einfachen Vergleich der an einem Punkt gewonnenen Amplituden hinausgehen. In dieser Arbeit gelang die Induktion kortikaler Plastizität im Sinne assoziativer LTD-ähnlicher Plastizität. Aus unseren Ergebnissen lässt sich ableiten, dass weder durch eine Erhöhung der Frequenz noch der Anzahl der Paarstimuli eine wesentliche Steigerung des LTD-ähnlichen Phänomens zu erzeugen ist. Diesen Umstand führen wir im Wesentlichen auf eine Art Grenzwert der Modulierbarkeit kortikomuskulärer Exzitabilität zurück. Die grundsätzliche Möglichkeit, dass mentale Konzentration auf die in das PAS-Protokoll involvierten Muskeln eine bedeutsamere Rolle für das Ausmaß der induzierten Plastizität spielen könnte als die Intensität der assoziativen Induktion, wurde erörtert. Durch einen Normierungsprozess auf die individuelle Körpergröße kristallisiert sich ein definiertes Fenster der zeitlichen Kopplung der beiden assoziativen Reize mit optimaler LTD-ähnlicher Plastizität heraus. Bei selektiver Betrachtung einer Subgruppe der Mapping-Untersuchung ergaben sich Hinweise darauf, dass die räumliche Verteilung der Exzitabilität durch ein optimiertes PAS-Protokoll verändert wird. Diese Hinweise sind mit der Annahme zu vereinbaren, dass durch ein exzitabilitätsminderndes PAS-Protokoll aktive Synapsen deaktiviert werden können. Mögliche Ursachen für die vergleichsweise schlechte Reproduzierbarkeit der Plastizitätsergebnisse bei kumulativer Betrachtung aller Mapping-Experimente wurden diskutiert.
Die vorliegende Dissertation geht der Fragestellung nach, inwieweit ein Zusammenhang zwischen der Netzhautdicke und dem Alter des entsprechenden Probanden einerseits sowie der Netzhautdicke und der Achsenlänge des Augapfels andererseits besteht. Der klinische Eindruck, daß die Bulbuswand myoper / kurzsichtiger Augen, die sich durch eine größere Achsenlänge des Auges auszeichnen, dünner ist, wurde bereits durch sonographische Untersuchungen dokumentiert. Allerdings stößt diese Untersuchungstechnik mit ihrem Auflösungsvermögen von 150 µm bei der Quantifizierung der Netzhautdicke als innerste der drei Bulbuswandschichten an ihre Grenzen. Mit dem Retinal Thickness Analyzer (RTA) und der Optischen Kohärenz- Tomographie (Optical Coherence Tomography, OCT) stehen mittlerweile sehr viel genauere Meßmethoden zur Verfügung, die Netzhautdicke in vivo zu bestimmen. In der vorliegenden, prospektiv durchgeführten Studie, wurde die exakteste dieser Untersuchungsverfahren zur Messung der Netzhautdicke, die Optische Kohärenz- Tomographie (Auflösungsvermögen 10 – 15 µm), bei 159 Probanden (Alter 13 bis 92 Jahren mit einer homogenen Verteilung zwischen 20 und 80 Jahren) mit mindestens einer normalen Netzhaut durchgeführt. Die Netzhautdickenmessung erfolgte dabei mit einem 2,8 mm langen linearen horizontalen Scan, zentriert auf die Foveola, der durch einen zusätzlichen gleichartigen, jedoch vertikalen Scan ergänzt wurde. Als Messergebnis lieferte das OCT jeweils ein entsprechendes Schnittbild der Netzhaut von 2,8 mm Länge im Bereich der Makula, das eine exakte Bestimmung der Netzhautdicke erlaubt. Mit dieser wurde anschließend der statistische Zusammenhang mit der sonographisch ermittelten Achsenlänge des Augapfels (Mittelwert: 23,6 ± 1,1 mm, Bereich: 20,5 bis 28,5 mm; Mittelwert des sphärischen Äquivalent der Refraktion: – 0,16 ± 2,23 dpt, Bereich: + 7,25 dpt bis – 11,125 dpt) sowie mit dem Lebensalter der Probanden untersucht. In der Foveola beträgt die Netzhautdicke durchschnittlich 142 ± 18 µm, in 1 mm Abstand nasal davon 266 ± 17 µm, temporal davon 249 ± 18 µm. Demzufolge müssen Netzhautdicken im Bereich der Foveola unter 110 µm und über 190 µm, perifoveal unter 200 µm oder über 300 µm als pathologisch gewertet werden, wenn man eine Irrtumswahrscheinlichkeit von 5 % zugrunde legt. Aufgrund der guten Korrelation korrespondierender Netzhautareale der beiden Augen eines Individuums (Messung bei insgesamt 46 Probanden) sollten große Seitenunterschiede auch innerhalb dieses Normbereiches zu einer kritischen Prüfung der Meßwerte führen und bei methodischer Fehlerfreiheit als pathologisch gewertet werden. Der Unterschied von 17 µm zwischen nasaler und temporaler Netzhautdicke ist statistisch hochsignifikant (Korrelationskoeffizient r = 0,82, p < 0,0001) und durch die nach nasal zur Papille zusammenlaufenden Nervenfasern bedingt. Die Netzhautdicke in der Nähe der Gefäßbögen ist mit etwa 270 µm hochsignifikant größer als in der temporalen Netzhaut (p < 0,0001), wodurch der bündelförmige Verlauf der Nervenfasern zur Darstellung kommt. Die Korrelation korrespondierender Netzhautareale desselben Probanden 1 mm superior und inferior der Foveola ist hoch (p < 0,0001). Der mittlere Variationskoeffizient der mit Hilfe der OCT ermittelten Netzhautdicke in der Foveola beträgt 4,2 % (6 µm), ein Beleg für die hohe Reproduzierbarkeit der OCT-Messungen. 1 mm nasal und temporal ist der Variationskoeffizient der Netzhautdicke mit 2 % (5,5 µm) bzw. 2,2 % (5,5 µm) nochmals niedriger, bedingt durch die in diesem perifoveolaren Bereich der Netzhaut nur geringgradigen Unterschiede in der Netzhautdicke. Entgegen der Studienhypothese besteht eine Korrelation nur zwischen der nasalen, nicht jedoch der temporalen oder foveolaren Netzhautdicke und dem Alter des entsprechenden Probanden. Ebenso wenig besteht eine Korrelation zwischen der Netzhautdicke und der Achsenlänge des Auges. Demzufolge muß bei Messungen der foveolaren oder temporalen Netzhautdicke bei pathologisch veränderter Netzhaut, z.B. bei einem Makulaödem, weder ein Korrekturfaktor für das Probandenalter noch für die Achsenlänge des Auges berücksichtigt werden. Die vorliegenden Ergebnissen der Netzhautdicke sind daher als Normwerte für die nicht pathologisch veränderte Netzhaut anzusehen. Bei der nasalen Netzhautdicke ist ggf. aber eine geringfügig dünnere Netzhaut im hohen Alter zu berücksichtigen.
Bei der Operation eines Akustikusneurinoms kann es zu einer Schädigung von Hirnnerven kommen. Unter anderem kann die Funktion des Nervus facialis postoperativ vermindert sein. Um nachteilige Effekte durch eine Facialisstörung zu verhindern wurde das intraoperative elektrophysiologische Monitoring des Nervus facialis eingeführt. Ein Vergleich von Daten aus vorangegangenen Artikeln, bei denen Patienten ohne intraoperatives Monitoring behandelt worden waren, mit Werten des Patientengutes der Universitätsklinik Würzburg zwischen 1998-2003, zeigte einen deutlichen Vorteil für diejenigen Patienten, die während der Operation eine Überwachung des Nervus facialis erfuhren.
Übertragbare spongiforme Enzephalopathien (TSE) wie Scrapie beim Schaf, die bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) beim Rind oder die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) beim Menschen sind fortschreitende neurodegenerative Erkrankungen, die nach langer Inkubationszeit zum Tod führen. Die protein only-Hypothese besagt, dass das infektiöse Agens „Prion“ teilweise oder vollständig aus dem zellulären Prion-Protein (PrPC) besteht und nach Infektion des Organismus die Konversion von PrPC in die pathogene Isoform (PrPSc) verursacht. Die der Krankheit zugrunde liegenden neuropathologischen Mechanismen und die physiologische Funktion von PrPC sind bisher unbekannt. Es wurden jedoch eine neuroprotektive Funktion oder eine mögliche Rolle im Zusammenhang mit der oxidativen Stress Homöostase postuliert. In dieser Arbeit wurden transgene Drosophila melanogaster-Linien als Modell zur Untersuchung der Funktion von PrPC etabliert. Unter Verwendung des Expressionssystems UAS/GAL4 exprimierten die Fliegen entweder wildtypisches PrP (wt-PrP) oder eine trunkierte, krankheits-assoziierte Mutante PrPΔ32-134 (tr-PrP), der die potentielle neuroprotektive Octarepeat-Domäne entfernt wurde. Wt-PrP transgene Fliegen zeigten nach Vergleich mit Kontrolllinien eine signifikante, um 20% erhöhte allgemeine Lebenserwartung. Obwohl die Expression von tr-PrP in Drosophila zu keinen nachweisbaren neuropathologischen Veränderungen führte, wurde die Lebensspanne um 8% reduziert. Ko-Expression von wt-PrP und tr-PrP konnte diesen Effekt nicht komplementieren, was eine chronische Toxizität der trunkierten Form nahelegt, die in diesem Zusammenhang der Neuroprotektion übergeordnet ist. Da Lebenserwartung und Stressresistenz eng miteinander korrelieren, wurden die Fliegen den reaktiven Sauerstoffspezies Wasserstoffperoxid, Sauerstoff und Paraquat ausgesetzt, um auf drei unabhängigen Wegen oxidativen Stress zu induzieren. In der Tat vermittelt wt-PrP eine signifikante Stressresistenz, wohingegen tr-PrP-exprimierende Tiere eine normale Anfälligkeit offenbarten, die jedoch teilweise durch Ko-Expression beider PrP-Formen komplementiert werden konnte. Hier erscheint die protektive Funktion von wt-PrP der Toxizität der Deletionsmutante übergeordnet zu sein. Diese Daten belegen eine wichtige Funktion des Prion-Proteins bezüglich der Abwehr von oxidativem Stress. Essentiell ist dabei die Kupfer-bindende Octarepeat-Domäne, durch die möglicherweise Fenton-ähnliche Reaktionen, die bei der Sauerstoff-Radikalsynthese eine wichtige Rolle spielen, inhibiert werden könnten. Konsistent damit ist die Beobachtung des Verlusts der erworbenen Stressresistenz nach Expression der Octarepeat-losen Mutante tr-PrP und die signifikante Reduktion der Lebenserwartung über einen bislang unaufgeklärten Mechanismus. Das Drosophila PrP-Modell bietet die Möglichkeit, die physiologische Funktion von PrP detailliert zu untersuchen. Außerdem ist die Identifizierung unbekannter PrP-Interaktionspartner ermöglicht, um Signaltransduktionswege des PrP und die zugrunde liegenden neurodegenerativen Mechanismen aufzuklären.
Humane oder humanisierte monoklonale Antikörper haben sich in den letzten zehn Jahren als Arzneimittel etabliert. Sie sind hochspezifisch und zeigen in ihrer Anwendung im Vergleich zu konventionellen Therapeutika viel weniger Nebenwirkungen. In den 80er Jahren gelang es am Pathologischen Institut der Universität Würzburg eine Reihe von humanen Antikörpern aus Patienten zu isolieren, die hochspezifisch mit malignen Zellen reagieren und diese sowohl in vitro als auch im experimentellen Tiermodel selektiv durch Induktion von Apoptose töten. Um die Wirkungsweise von monoklonalen Antikörpern in der Krebstherapie zu erhöhen, werden die meisten in Kombination mit herkömmlichen Methoden, wie Chemotherapie, eingesetzt. Die ideale Therapieform sind hinsichtlich der Nebenwirkungen sog. Cocktails aus verschiedenen monoklonalen Antikörpern. Allerdings sind die Studien hierzu noch wenig fortgeschritten. Das Ziel dieser Arbeit war es, in präklinischen Versuchsreihen den Einsatz verschiedener tumorspezifischer humaner monoklonaler Antikörper als Cocktail und in Kombination mit Chemotherapie zu evaluieren. Hierzu wurden neun Antikörper in 32 verschiedenen Antikörperkombinationen hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die in vitro Proliferation einer Pankreaskarzinom-Zellinie untersucht. In Immunfluoreszenz-Aufnahmen ließ sich zeigen, dass kombinierte Antikörper an unterschiedlichen Stellen an der Zelle binden, was eindeutig auf verschiedene Zielstrukturen hinweist. Einige werden dabei endozytiert, während andere auf der Zellmembran bleiben. Interessanterweise ließen sich Kombinationen identifizieren, deren antiproliferative Wirkung sowohl additiv als auch synergistisch ist, das heißt größer als die Summe ihrer Einzelaktivitäten. Wurden Antikörper mit Zytostatika (5-Flurouracil) kombiniert, so ließen sich ebenfalls synergistische Effekte beobachten. In FACS-Analysen zeigt sich ein gesteigertes Bindungsverhalten der Antikörper, wenn die Zellen mit 5-FU vorinkubiert wurden. Zusammenfassend bestätigen die Ergebnisse dieser Arbeit die Beobachtung, dass die Wirkung humaner monoklonaler Antikörper in Kombination mit Chemotherapie erhöht werden kann. Für die Zukunft humaner Antikörper als Therapiemittel gegen maligne Erkrankungen mag allerdings noch wichtiger sein, dass Antiköper in Cocktails tatsächlich synergistische Wirkung zeigen können.
Die Kernhülle ist eine hoch spezialisierte Membran, die den eukaryotischen Zellkern umgibt. Sie besteht aus der äußeren und der inneren Kernmembran, die über die Kernporenkomplexe miteinander verbunden werden. Die Kernhülle reguliert nicht nur den Transport von Makromolekülen zwischen dem Nukleoplasma und dem Zytoplasma, sie dient auch der Verankerung des Chromatins und des Zytoskeletts. Durch diese Interaktionen hilft die Kernhülle, den Zellkern innerhalb der Zelle und die Chromosomen innerhalb des Zellkerns zu positionieren, und reguliert dadurch die Expression bestimmter Gene. In höheren Eukaryoten durchlaufen sowohl die Kernhülle, als auch die Kernporenkomplexe während der Zellteilung strukturelle Veränderungen. Zu Beginn der Mitose werden sie abgebaut, um sich am Ende der Mitose in den Tochterzellen erneut zu bilden. Die molekularen Mechanismen, die zum Wiederaufbau der Kernhülle führen, sind kaum geklärt. Ein geeignetes System, um bestimmte Ereignisse bei der Kernhüllenbildung zu untersuchen, liefert das zellfreie System aus Xenopus Eiern und Spermienchromatin (Lohka 1998). Es konnte bereits früher gezeigt werden, dass es im Eiextrakt von Xenopus laevis mindestens zwei verschiedene Vesikelpopulationen gibt, die zur Bildung der Kernhülle beitragen. Eine der Vesikelpopulationen bindet an Chromatin, fusioniert dort und bildet eine Doppelmembran. Die andere Vesikelpopulation bindet an die bereits vorhandene Doppelmembran und sorgt für die Ausbildung der Kernporenkomplexe. Ziel dieser Arbeit war es, diese beiden Membranfraktionen zu isolieren und zu charakterisieren, wobei das Hauptinteresse in der porenbildenden Membranfraktion lag. Durch Zentrifugation über einen diskontinuierlichen Zuckergradienten konnten die Membranvesikel in zwei verschiedene Vesikelfraktionen aufgetrennt werden. Eine Membranfraktion konnte aus der 40%igen Zuckerfraktion („40% Membranfraktion“) isoliert werden, die andere aus der 30%igen Zuckerfraktion („30% Membranfraktion“). Die verschiedenen Membranfraktionen wurden zu in vitro Kernen gegeben, in denen die Kernporen durch vorausgegangene Bildung von Annulate Lamellae depletiert worden waren. Nach Zugabe der 30% Membranfraktion konnte die Bildung von funktionalen Kernporen beobachtet werden. Im Gegensatz dazu zeigte die 40% Membranfraktion keine porenbildenden Eigenschaften. Unter Verwendung eines vereinfachten Systems, bestehend aus Zytosol, Spermienchromatin und den Membranen, wurde gezeigt, dass die 40% Membranfraktion an Chromatin bindet und ausreichend ist, um eine kontinuierliche Doppelmembran ohne Kernporen zu bilden. Die 30% Membranfraktion besitzt keine Chromatinbindungseigenschaften und wird aktiv entlang von Mikrotubuli zu den porenlosen Kernen transportiert. Dort interagiert sie mit der chromatingebundenen 40% Membranfraktion und induziert die Porenbildung. Nach dem Vergleich der Proteinzusammensetzung der beiden Membranfraktionen, konnte das Major Vault Protein (MVP) nur in der porenbildenden Membranfraktion gefunden werden. MVP ist die Hauptstrukturkomponente der Vault-Komplexe, einem Ribonukleo-proteinpartikel, der in den meisten eukaryotischen Zellen vorhanden ist (Kedersha et al., 1991). Bemerkenswerterweise wird über die Funktion der Vault-Komplexe, trotz ihrer übiquitären Expression und ihrem Vorkommen in fast allen eukaryotischen Zellen, immer noch diskutiert. Um mehr über die Funktion und die Lokalisation der Vaults/MVP zu lernen, wurden die Vaults in Anlehnung an die Methode von Kedersha und Rome (1986) aus Xenopus Eiern isoliert. Zusätzlich wurde rekombinantes Xenopus MVP hergestellt, das unter anderem für die Produktion von Antikörpern in Meerschweinchen verwendet wurde. Um herauszufinden, ob die Anwesenheit von MVP in der 30% Membranfraktion in direktem Zusammenhang mit deren porenbildender Eigenschaft steht, wurden gereinigte Vault-Komplexe oder rekombinantes MVP, das alleine ausreichend ist, um in sich zu den charakteristischen Vault-Strukturen zusammenzulagern, zu porenlosen Kernen gegeben. Sowohl gereinigte Vault-Komplexe, als auch rekombinantes MVP waren in der Lage in den porenlosen Kernen die Bildung von funktionalen Kernporen zu induzieren. Untersuchungen zur Lokalisation von MVP zeigten, dass MVP teilweise an der Kernhülle und den Kernporenkomplexen lokalisiert, während der Großteil an MVP zytoplasmatisch vorliegt. Dies sind die ersten Daten, die Vaults/MVP mit der Kernporenbildung in Verbindung bringen. Deshalb bietet diese Arbeit die Grundlage, um diese unerwartete Rolle der Vaults in Zukunft genauer zu charakterisieren.
Das Kolonkarzinom besitzt aufgrund seiner hohen Inzidenz und der zahlreichen Möglichkeiten, mittels moderner Therapiestrategien auf den Krankheitsverlauf Einfluss zu nehmen, eine hohe Relevanz für den klinischen Alltag. Etwa die Hälfte der an einem kolorektalen Karzinom erkrankten Patienten weisen Lebermetastasen auf, welche entweder bereits bei der primären Diagnosestellung vorliegen oder sich im weiteren Krankheitsverlauf ausbilden. Bei der Mehrzahl der Patienten mit Lebermetastasen ist derzeit nur eine palliative Therapie möglich. Die genaue Analyse kolorektaler Lebermetastasen ist somit unerlässlich, um eine gezielte Entwicklung neuer, effizienter Therapiestrategien für dieses große Patientenkollektiv zu ermöglichen. Ziel dieser Arbeit war es, möglichst genau Zytokinprofil, lymphozytäres Infiltrationsmuster und Verhältnis von pro- zu antiangiogenetischen Faktoren im Lebermetastasengewebe über einen biologisch maßgeblichen Wachstumszeitraum zu charakterisieren, um zu einem besseren Verständnis von Tumorimmunologie und Wachstumsverhalten kolorektaler Lebermetastasen beizutragen. Zu diesem Zweck wurde in einem Mausmodell die Ausbildung kolorektaler Lebermetastasen nach intraportaler Injektion von Tumorzellen (CT26.WT) untersucht.
Das Phänomen der adulten Neurogenese existiert auch bei Säugetieren während der gesamten Ontogenese. In den letzten Jahren wurden viele physiologische und pathologische Faktoren bestimmt, die einen Einfluss auf die adulte Neurogenese haben. Ein bedeutender Einfluss auf die adulte Neurogenese übt dabei der 5-HT-Spiegel aus. 5-HT reguliert nicht nur während der embryonalen Entwicklung die Zellproliferation, Migration und Differenzierung, sondern ist auch ein wichtiger Faktor bei der adulten Neurogenese. Dabei wirkt 5-HT über den 5-HT1A-Rezeptor positiv auf die Stammzellproliferation und die adulte Neurogenese. Durch eine Therapie mit Antidepressiva kommt es ebenfalls zu einer 5-HT-Erhöhung im Extrazellularraum, dessen anregende Wirkung auf die Proliferation adulter Stammzellen im Gehirn nachgewiesen werden konnte. Darüber hinaus spielt 5-HT auch eine große Rolle bei neurophysiologischen Vorgängen im ZNS, die im Zusammenhang mit Emotionen, Lernen und Motorik stehen. Eine wichtige Grundlage der Depressionsforschung ist die Monoamin-Mangel-Hypothese, welche niedrige 5-HT-Spiegel als Ursache der Depression ansieht. In dieser Arbeit sollte der Einfluss eines existenten lebenslang erhöhten extrazellulären 5-HT-Spiegel auf die Neurogenese und vor allem auf die Differenzierungsrichtung neu gebildeter Zellen untersucht werden. Als Modell wurde eine transgene Mauslinie verwendet, bei der durch Knockout des 5-HTT ein permanent erhöhter extrazellulärer 5-HT-Spiegel vorliegt. Die Stammzellproliferation konnte eindeutig durch eine Markierung sich teilender Zellen mit BrdU nachgewiesen werden. Kolokalisationsstudien mit Hilfe von Immunofluoreszenzfärbungen und der anschließenden Darstellung mit dem Konfokalen Lasermikroskop konnten die Neubildung von Neuronen und Gliazellen und deren Migration an ihren funktionellen Ort darstellen. Es konnte kein signifikanter Unterschied in der Anzahl von im Hippocampus neu gebildeten Neuronen und Astrozyten zwischen Wildtyp- und 5-HTT-KO-Mäusen nachgewiesen werden. Auch die Lokalisation der neu entstandenen und 48 Tage nach BrdU-Applikation nachgewiesenen Zellen war bei den Wildtyp- und 5-HTT-KO-Tieren annähernd gleich. Die überwiegende Zahl mit 70% befand sich in der SGZ, 10 - 15% waren in der KZS lokalisiert und ein kleiner Teil befand sich im Hilus. Wir sind erst am Anfang des Verständnisses der exakten molekularen Mechanismen in der neuroendokrinen Interaktion zwischen Neuronen und deren Transmitter, vor allem dem an zentraler Stelle stehenden 5-HT. Neue Techniken, die nicht nur die morphologische, sondern auch die funktionelle Darstellung der neuronalen und neurophysiologische Tätigkeit liefern, werden in Zukunft neue Erkenntnisse bringen.
In den letzten Jahren brachte die Berichterstattung deutscher Medien die Verknappung der Rohstoffe auf den Weltmärkten zunehmend mit der Wirtschaftsmacht China in Zusammenhang. Schlagzeilen wie „China kauft den Stahlmarkt leer“ und „China kauft Rohstoffmärkte leer“ sind Aufmacher für Meldungen die das „Reich der Mitte“ als Hauptschuldigen dieser Tendenz ausmachen wollen und so auch den öffentlichen Diskurs über die Volksrepublik China (VRC) prägen. Das Land erfuhr allgemeinhin seine Taufe als „hungriger Drache“, laut Medienberichten beeinflusst seine Nachfrage sogar Lebensmittelpreise in Deutschland: So ist China für die Preissteigerung bei Milchprodukten , ja sogar für die Verteuerung „des Deutschen liebsten Getränks“, des Biers, verantwortlich: „Die Chinesen machen das Bier teurer“ Die Teuerung des Biers entsteht jedoch hauptsächlich durch die höheren Produktionskosten der Brauindustrie, die wiederum durch die steigenden Energiekosten und die ebenfalls immer teurer werdenden Rohmaterialien verursacht werden. Hier ist es vorrangig der Hopfen der negativ zu Buche schlägt, durch Produktionsengpässe wurden in den Jahren 2005 und 2006 enorme Preiserhöhungen von bis zu 400% verzeichnet. Dies ist eine Folge der Entwicklung des weltweiten Bierkonsums. Der Hopfen wird fast ausschließlich für die Bierherstellung produziert, so dass die Bierindustrie als Triebfeder für die Nachfrage dieses Agrarprodukts eine entscheidende Rolle einnimmt. Betrachtet man nun die Bierproduktion in der VRC, wird klar, dass 2007 die erneut beträchtliche Steigerungsrate der Produktion in der Volksrepublik fast die Hälfte (46%) des weltweiten Jahreszuwachses von 91 Mio. Hektolitern ausmacht. Dies setzt ebenfalls eine enorme Zunahme des Bierkonsums voraus. Daraus ergibt sich die Frage, wie und woher die chinesische Brauindustrie ihren den Bedarf an Hopfen deckt bzw. ob es in China selbst eine nationale Hopfenindustrie gibt. Und wenn ja: Verfügt der „hungrige Drache“ - im Ranking der hopfenproduzierenden Länder, nach Deutschland und den USA, sowohl quantitativ als auch flächenmäßig an dritter Position – über die Kapazitäten dieser Marktsituation und dem damit verbundenen Wachstumspotential gerecht werden? Aus dieser Fragestellung leitet sich das Ziel dieser Arbeit ab, ein präziseres Bild der chinesischen Hopfenindustrie zu liefern. Wie ist deren momentane Lage, über die absoluten Zahlen der Statistiken hinaus betrachtet? Grundlage dieser Arbeit ist die Übersetzung eines Artikels von Luo Xinchao aus dem Jahr 2004, dessen Hauptaugenmerk auf der Darstellung der Probleme dieses chinesischen Wirtschaftszweigs, der in der westlichen Wahrnehmung nur marginal auftritt, und möglicher Entwicklungsstrategien liegt. Um jedoch die Schwierigkeiten bei der Produktion des Nischenprodukts Hopfen erfassen zu können, wird zunächst eine allgemeine Einführung gegeben, die sich mit den Charakteristika der Wirtschaftspflanze selbst, deren Anbau und den Anforderungen der Brauindustrie an den produzierten Hopfen beschäftigt. Zusammen mit der Darstellung der historischen Entwicklung des Kulturhopfens in der VRC und den grundlegenden strukturellen Gegebenheiten der Erzeuger des Rohstoffs wird eine Basis zur kritischen Betrachtung ermöglicht. Die Gründe für die Probleme dieser Branche werden im weiteren Verlauf offenkundig, und werden einer Liste von potentiellen Entwicklungsstrategien gegenüber gestellt. Diese werden anhand der vorliegenden Informationen beurteilt, um so aktuelle Tendenzen aufzeigen zu können. Anschließend komplettiert ein Ausblick auf die Perspektiven der chinesischen Hopfenindustrie die Übersicht über den „Hopfen in der VRC“. Als limitierender Faktor im Rahmen dieser Arbeit stellt sich die problematische Quellenlage dar. Denn Veröffentlichungen zum Thema in westlichen Sprachen sind erstens nicht zahlreich, zweitens nicht aktuell (80er und 90er Jahren) und drittens oft nicht detailliert genug. Um diesem Mangel an verwertbarem Material zu begegnen wurde versucht, über die Recherche von Adressen Kontakte zu knüpfen, um brauchbares Material „aus erster Hand“ zu erhalten. So wurden Regierungsstellen in der VRC, verschiedene Institutionen und Hopfenhandelsfirmen angeschrieben, wobei sich die sich chinesischen Kontaktadressen zu fast hundert Prozent als falsch oder als Sackgasse erwiesen. Also orientiert sich diese Arbeit methodisch hauptsächlich an Auswertungen chinesischer Artikel aus entsprechenden Fachzeitschriften, Korrespondenz zu in China operierenden Handelsfirmen und Internetquellen.
Dezentrale, wettbewerblich organisierte föderale Ordnungen, bei denen zentrale Kompetenzen auf niedrigen institutionellen Ebenen liegen und in denen Gebietskörperschaften eine vergleichsweise geringe Größe aufweisen, sind mit beträchtlichen Vorteilen verbunden. So ist es besser möglich, den Präferenzen der Bürger gerecht zu werden. Außerdem wird ein höheres Wirtschaftswachstum angeregt. Die in der Theorie genannten Nachteile (unausgeschöpfte Größenvorteile, negative Auswirkungen externer Effekte, race to the bottom bei öffentlichen Leistungen und Sozialstaat) finden hingegen nur geringe empirische Bestätigung. Vor diesem Hintergrund ist der kooperative Föderalismus der Bundesrepublik Deutschland kritisch zu bewerten. Insbesondere der Länderfinanzausgleich als Kernelement der bundesstaatlichen Ordnung in Deutschland ist ineffizient und bremst das Wirtschaftswachstum. Um von den Vorteilen dezentraler, wettbewerblicher föderaler Ordnungen profitieren zu können, sollte den Bundesländern insbesondere substanzielle Finanzautonomie eingeräumt werden. Die Heterogenität politischer Präferenzen abhängig von gewählter staatlicher Ebene, Größe von Gebietskörperschaften und simulierten Länderneugliederungen wurde anhand von Bundestagswahlergebnissen untersucht. Die entsprechende Analyse befindet sich als Anhang an dieser Stelle, während die Dissertation in gedruckter Form erschienen ist.
Einführung M. Fabry ist eine x-chromosomal vererbte Enzymmangelerkrankung und führt zu progressiver Niereninsuffizienz und hypertropher Kardiomyopathie. Ziel dieser Studie war die Analyse der kardialen Veränderungen im Rahmen der Erkrankung und unter Enzymersatztherapie (ERT) mittels kontrastmittelgestützter Magnetresonanztomographie (MRT). Material und Methoden 25 Patienten (4 Frauen, Alter 18-55 Jahre) mit genetisch bestätigtem M. Fabry wurden vor und nach 12 Monaten ERT mit Fabrazyme® untersucht. Es erfolgte eine umfassende Analyse morphologischer und funktioneller Parameter des linken Ventrikels (LV) mit Fokussierung auf regionale Wandveränderungen sowie Late Enhancement (LE). Eine Gruppe von 43 gesunden Probanden diente als Kontrollgruppe. Ergebnisse Vor Therpiebeginn war bei 50% aller Patienten eine LV Hypertrophie mit erhöhter enddiastolischen Wanddicke (EDWT) nachweisbar. Die ERT führte zu einer Reduktion der EDWT und der LV Masse um 3,6 bis 10,3% innerhalb von 12 Monaten. Die initial erhöhten LV Volumina nahmen ebenfalls unter Therapie ab. Männliche Patienten wiesen eine eingeschränkte Ejektionsfraktion (EF) auf als Zeichen einer globalen Herzinsuffizienz, welche sich unter Therapie signifikant verbesserte. Die segmentale Analyse der systolischen Wanddickenzunahme (WT) zeigte teils ausgedehnte Wandbewegungsstörungen und eine Verbesserung der Kontraktilität unter ERT. Letztere war am stärksten ausgeprägt, wenn kein LE vorhanden war. Ein LE in der LV Seitenwand ist charakteristisch für M. Fabry und konnte bei 11 von 21 männlichen Patienten nachgewiesen werden mit einem Volumen von durchschnittlich 1,9 ± 1,8% der LV Masse. Das Ausmaß nahm häufig unter Therapie noch zu, es kam zu keiner Reduktion. Allerdings wurde auch kein Neuauftreten beobachtet. Frauen waren nicht betroffen. Das Alter LE-positiver Patienten lag etwa 10 Jahre über dem LE-negativer Patienten. Im Frauenkollektiv war die LV Hypertrophie geringer ausgeprägt als bei männlichen Patienten, lag aber dennoch über dem Normwert. Zwar war der Schweregrad der segmentalen Hypertrophie geringer, aber die regionale Verteilung war dennoch ähnlich der bei männlichen Patienten und blieb unter ERT auf hohem Niveau konstant. Auch die regionale Kontraktilität war mäßig beeinträchtigt und durchaus vergleichbar mit dem Ausmaß der Wandbewegungsstörungen bei LE-negativen männlichen Patienten. Bei Frauen war keine globale LV Insuffizienz nachweisbar. Dennoch belegen die erhöhte LV Wanddicke und segmentale Hypokinesien eine messbare kardiale Beeinträchtigung durch M. Fabry auch bei heterozygoten Patienten. Fazit Insgesamt erwies sich die MRT des Herzens als ideales Instrument zur strahlungsfreien Überwachung von Fabry Patienten unter ERT. So können bereits diskrete und regional beschränkte Veränderungen mit hoher Reliabilität diagnostiziert werden, auch in Regionen, die der Echokardiographie nur schwer zugänglich sind. Die LV Masse ist bereits in frühen Krankheitsstadien erhöht und korreliert gut mit der allgemeinen Erkrankungsschwere. Desweiteren impliziert die enge Verknüpfung zwischen Hypertrophie, erhöhten LV Volumina, Wandbewegungsstörungen und letztenendes globaler Herzinsuffizienz, dass die LV Hypertrophie einen wichtigen und früh sichtbaren Risikofaktor darstellt. Das LE als Zeichen der myokardialen Fibrose in späten Erkrankungsstadien ist irreversibel, ebenfalls eng verbunden mit der kardialen Funktion und scheint ein weiterer Risikofaktor zu sein für ein vermindertes Therapieansprechen. Mit dem Auftreten eines LE und zunehmenden LE-Scores erhöht sich die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer LV Hypertrophie und von Wandbewegungsstörungen. Das Patientenalter hatte keinen offensichtlichen Einfluss auf die Wirkung der ERT. Es gibt jedoch Hinweise auf eine Art „point of no return“, jenseits dessen der Therapieeffekt - zumindest das Herz betreffend - begrenzt zu sein scheint.
Im Rahmen des Qualitätsmanagements sollte eine Analyse der First-Responder- (FR) bzw. Helfer-vor-Ort (HvO) Einsätze in Würzburg und Umgebung nach dem zweiten Jahr nach Einführung auf der Basis der verpflichtenden Dokumentation erfolgen. Es sollte vor allem geprüft werden, ob der Einsatz der FR medizinisch nachweisbare Vorteile für die Notfallopfer bringt. Darüber hinaus sollte das Einsatzspektrum sowie der Umfang der erbrachten Leistungen analysiert werden. Grundsätzlich ist das möglichst schnelle Eintreffen der First-Responder am Einsatzort eine wesentliche Voraussetzung für den Erfolg der Notfallhilfe. Daher sollten in den verschiedenen Einsatzstellen die Abläufe von der Alarmierung bis zur Anfahrt nachträglich genau analysiert werden, um etwaige Schwachstellen aufzudecken, die möglicherweise zu einer verlängerten Anfahrtszeit führten. Darüber hinaus sollte hinterfragt werden, in wie weit Notfallzeugen bis zum eintreffen der FR bereits eine Erst-Hilfe geleistet haben. Letztendlich sollte analysiert werden wie groß die Differenzen zwischen präklinischen (Verdachts-) und postklinischen (Entlassungs-) Diagnosen wirklich sind.
In dem vierjährigen Zeitraum vom Januar 2002 bis Dezember 2005 wurden in der Orthopädischen Klinik König-Ludwig-Haus in Würzburg 449 schulterendoprothetische Operationen durchgeführt (355 Primär- und 94 Revisionseingriffe). Das mittlere Lebensalter der Patienten, die wegen unterschiedlichen Indikationen versorgt worden waren, lag zum Zeitpunkt der Operation bei 66 Jahren. Hinsichtlich der Geschlechtsverteilung waren Frauen deutlich häufiger betroffen. Die häufigste Indikation, die zu einer Primärversorgung führte, war die RM-Defektarthropathie. Revisionseingriffe dagegen waren meistens aufgrund einer chronischen Instabilität (meistens in Form der antero-superioren Luxation einer Frakturprothese) bei RM-Insuffizienz erforderlich. Es wurden vier Prothesensysteme angewandt: inverse Prothese (231), anatomische Totalendoprothese (117), Oberflächenersatz (40), anatomische Hemiprothese (30). Die Ergebnisse wurden retrospektiv anhand der Krankengeschichten und den darin dokumentierten Verlaufskontrollen erhoben. In 8,5% der Fälle traten teils leichte, teils schwere intra- bzw. postoperative Komplikationen auf, die bei der Hälfte (4,7%) Revisionen erforderten. Mit 2% trat in unserer Studie die Luxation inverser TEP als häufigste Komplikation auf; diese konnte in allen Fällen jedoch erfolgreich revidiert werden. Mit einer Komplikationsrate von 1,7% erwies sich die anatomische Totalendoprothese als sehr sicheres Verfahren, wohingegen die inverse Prothese mit insgesamt 13,4% Komplikationsrate und mit einem sehr breiten Komplikationsspektrum als „komplikationsreichste“ zu bezeichnen ist. Diese hohe Komplikationsrate könnte mit dem hohen Anteil an Revisionen, mit dem verminderten präoperativen Gesundheitszustand der Patienten und möglicherweise auch durch ein im Durchschnitt höheres Alter in Verbindung stehen. Dieser Zusammenhang war aber nicht statistisch signifikant. Im Vergleich zu anderen Studien haben wir dennoch eine geringere Rate an Komplikationen feststellen können. Als wesentliche Ursache dafür ist wahrscheinlich die Tatsache anzusehen, dass 96,4% der Eingriffe durch nur einen, auf dem Gebiet der Schulterendoprothetik sehr erfahrenen Operateur durchgeführt wurden.
Die Entwicklung von therapeutischen Strategien, die den infarktbedingten Untergang des Myokardgewebes minimieren und die Gewebsheilung nach abgelaufenem Myokardinfarkt unterstützen, gehört zu dem Hauptziel in der modernen Kardiologie. Bis jedoch eine spezifische Intervention als Therapieform anerkannt wird, ist ein detailliertes Entschlüsseln der zellulären und molekularen Mechanismen während und nach der Myokardschädigung notwendig. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich intensiv mit den Vorgängen der Stickstoffmonoxid- (NO) Produktion und der Inflammation nach Okklusion von Kranzarterien. Im ersten Teil der Dissertation steht die endotheliale NO-Synthase-Expression (eNOS) im Mittelpunkt der Untersuchung. eNOS ist als wichtiger Katalysator an der Biosynthese von Stickstoffmonoxid, das als protektiver Faktor für die Gefäßhomöostase seit Jahren bekannt ist, beteiligt. Ferner besteht experimentell sehr gute Evidenz dafür, dass der endothelialen NO-Synthase am Ausmaß des kardialen Ischämie-/ Reperfusionsschadens eine entscheidende Rolle zukommt. Folglich wurde mittels der Substanz AVE 9488 versucht, die eNOS-Expression in Mäusen zu steigern und den Effekt auf das Infarktgeschehen näher zu betrachten. Die Behandlung mit AVE 9488 erzielte einen signifikant reduzierten Ischämie-/Reperfusionsschaden. Bei anschließenden Ischämie-/Reperfusionsveruchen mit eNOS defizienten Mäusen war der protektive Effekt wieder aufgehoben. Der Erfolg dieser Substanz wird in der signifikanten Reduktion des oxidativen Stresses vermutet. Ein zusätzlicher wichtiger Parameter, der während der Ischämie/Reperfusion aktiviert wird, ist der Schlüssel-Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B (NF-kB). Durch seine Bindung an bestimmte Enhancer und Promotoren reguliert der Faktor die Entzündungsprozesse, indem er die Genexpression proinflammatorischer Marker verstärkt. Folglich wurden eine Reduktion der Inflammation sowie ein protektiver Effekt nach erfolgter ischämischer Schädigung durch Hemmung von NF-kB angenommen. Zur Prüfung dieser Hypothese wurden NF-kB-Untereinheit p50 defiziente Mäuse (p50 KO) einer Okklusion einer Herzkranzarterie unterzogen. Durch die Hemmung der NF-kB-Aktivierung kam es zu einer signifikanten Reduzierung des Infarktareals im Vergleich zu den entsprechenden Wildtyp-Mäusen. Der große Benefit konnte auf die geringere Einwanderung der neutrophilen Granulozyten in das infarzierte Gebiet zurückgeführt werden. Knochenmarktransplantationsversuche mit p50 KO- und Wildtyp-Knochenmark untermauerten die Beobachtung, dass die beeinträchtigte Aktivierung von NF-kB in p50 defizienten Leukozyten protektive Effekte in der Ischämie/Reperfusion vermittelt. Die Aktivierung der proinflammatorischen Proteine während des linksventrikulären Remodelings nach Myokardinfarkt gehört zum Fokus des dritten Teils dieser Arbeit. Dieser Teil beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit eine hochdosierte Aspirin-Therapie die linksventrikulären Umbauprozesse günstig beeinflussen kann. Dafür wurden Mäuse für 4 Wochen mit Placebo oder Aspirin (120 mg/kg pro Tag) mittels osmotischer Mini-Pumpen, die 2 Stunden nach Ligatur der Kranzarterie implantiert wurden, behandelt. In beiden Gruppen kam es zur erwarteten linksventrikulären Dilatation nach Myokardinfarkt, jedoch ohne signifikanten Unterschied zwischen Placebo- und Aspirin-behandelten Tieren. Es kam allerdings zu einer erwarteten Reduktion proinflammatorischer Proteine durch die Aspirin-Therapie. So war die Expression von Tumor-Nekrose-Faktor-alpha; (TNF-alpha) und Interleukin-1ß (IL-ß) in der Aspirin-Gruppe signifikant reduziert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass durch die gezielte Beeinflussung bestimmter Faktoren in der Ischämie/Reperfusion wie z. B. die Verstärkung der eNOS-Expression oder die Hemmung der NF-kB-Aktivierung die Ischämieschädigung signifikant reduziert werden kann.
Die 31P-MRS ist aktuell die einzige verfügbare nicht-invasive Methode mit der der Herzmetabolismus ohne radioaktive Tracer untersucht werden kann. MRS ermöglicht Einblicke in die Energetik der ischämischen Herzkrankheit, des Herzinfarkts, der hypertrophen Kardiomyopathie oder auch der Herzklappenfehler. Ferner kann die Methode zur Überwachung des Therapieerfolgs o.g. Krankheiten genutzt werden. Gegenwärtig wird die MR-Spektroskopie, aufgrund der geringen räumlichen und zeitlichen Auflösung sowie der geringen Reproduzierbarkeit, jedoch nur in der Forschung angewendet. Die Einführung von MRT-Sytemen höherer Feldstärke, z.B. 7 Tesla, wird vermutlich eine Optimierung der Auflösung und Reproduzierbarkeit ermöglichen und damit die 31P-MRS in die klinische Diagnostik integrieren können. Die vorliegende Arbeit befasst sich neben der methodischen Weiterentwicklung und Standardisierung der MRS mit einem direkten Vergleich MR-tomographischer (LE) und MR-spektroskopischer (AW-CSI) Techniken zur Detektion von Infarktfolgen. Hierbei konnte durch die simultane Anwendung von MRS und Late Enhancement, ein bereits in der klinischen Infarktdiagnostik etabliertes Verfahren, die Aussagekraft der MR-Spektroskopie in Bezug auf die Infarktlokalisation validiert werden. Ein wesentlicher Vorteil der MRS gegenüber dem Late Enhancement besteht darin, dass bereits frühzeitig pathologische Veränderungen des Metabolismus in Arealen wie dem remote, stunned oder hibernating myocardium detektiert werden können. Letztere demarkieren sich nicht beim LE. Unter Etablierung eines Segmentationsalgorithmus konnten sehr niedrige Variabilitäten bei dem verwendeten Quantifizierungsprogramm („SLOOP“) erreicht werden. Zusätzlich gelang es durch systematische Analysen die für die Auswertung der MRS benötigten Nachbearbeitungszeiten drastisch zu verkürzen. Als klinische Anwendung erfolgte die Bestimmung des kardialen Metabolismus mittels akquisitionsgewichteter 31P-3D-CSI bei Patienten mit Hinterwandinfarkt. Damit konnten erstmalig spulenferne Myokardareale (Hinterwand) hinsichtlich Veränderungen im Metabolismus erfasst werden. Veränderte PCr/γATP-ratios wurden bei Infarktpatienten gegenüber einem Kollektiv herzgesunder Probanden gefunden. Eine exakte Lokalisation der untersuchten Infarkte und damit eine Validierung der spektroskopischen Datenanalyse wurden durch den Vergleich mit den simultan aufgenommenen Late Enhancement Bildern möglich. Damit eröffnet sich in Verbindung mit zunehmend zur Verfügung stehenden Hochfeldgeräten (3T und mehr) für die MRS der Weg zu einem wichtigen klinischen Diagnostikwerkzeug zur Bestimmung von Prognoseparametern bei kardialen Erkrankungen.
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems mit deutlich ausgeprägten Autoimmunphänomenen. Das derzeit meistverwendete Therapeutikum zur Sekundärprophylaxe von Krankheitsschüben ist rekombinantes Interferon-β (IFN-β). Wirk- und Nebenwirkungsmechanismen des Medikaments werden bisher nur partiell verstanden. In der Pathogenese der MS spielt eine Familie chemotaktisch wirksamer Zytokine, der Chemokine, eine entscheidende Rolle. Ziel dieser Studie war zu untersuchen, ob IFN-β die systemischen Konzentrationen der Pathogenese-relevanten Chemokine CXCL10, CCL2 und außerdem des endogenen Pyrogens IL-6 verändert, und ob diese Veränderungen mit dem Auftreten grippeartiger Nebenwirkungen korrelieren. Zu diesem Zweck wurden bei 37 Patienten mit schubförmiger MS zu drei Zeitpunkten – vor sowie 6 und 24 Stunden nach der Applikation von IFN-β – die genannten Botenstoffe im Blut bestimmt. Parallel wurden subjektiv empfundene grippeartige Nebenwirkungen mit Hilfe eines standardisierten Fragebogens abgefragt, und die Körperkerntemperatur wurde gemessen. Als Kontrollen dienten gesunde Probanden, derzeit nicht immunmodulatorisch behandelte MS-Patienten und MS-Patienten unter Therapie mit Glatirameracetat. Nur bei den mit IFN-β behandelten Patienten zeigte sich nach 6 Stunden ein signifikanter transienter Anstieg der Konzentrationen von CXCL10, CCL2. Der Anstieg der Chemokinkonzentrationen korrelierte mit einem transienten IL-6-Anstieg und dem Auftreten grippeartiger Nebenwirkungen. Chemokine, unter denen sich zahlreiche starke endogene Pyrogene befinden, könnten somit für die häufig zu beobachtenden grippeartigen Nebenwirkungen mit verantwortlich sein. Die Ergebnisse werfen die weiterführende Frage auf, ob die beobachtete Chemokininduktion auch relevant für den therapeutischen Effekt von IFN- ist. Ob Chemokine sich erfolgreich als Biomarker zur Prädiktion des Therapieerfolgs einsetzen lassen, wird derzeit in einem weiterführenden Projekt untersucht.
Metabonomics bildet das Ende der Omics-Kaskade und stellt eine top-down-Strategie zur Erfassung und Interpretation des Metaboloms, d. h. der Gesamtheit aller niedermolekularen Metaboliten in einem intakten Organismus, dar. Ziel der Technik ist es, mittels geeigneter ungerichteter Screeningverfahren in nicht-invasiv zu gewinnenden biologischen Proben wie Urin oder Blut charakteristische Metabolitenprofile zu bestimmen. Im Kontext des Metabonomics wurde in Anlehnung an den Geno- bzw. Phänotyp hierfür der Begriff „Metabotyp“ geprägt. Durch biostatistische Methoden, die auf Mustererkennung (pattern recognition) basieren, können Signaturen gegenübergestellt und auf diesem Weg gruppenspezifische Metaboliten, d. h. Biomarker bzw. Metabolitenmuster, extrahiert werden. Metabonomics kann folglich als Fusion klassischer bioanalytischer und biostatistischer Verfahren aufgefasst werden. Seit der Einführung im Jahr 1999 hat sich das Konzept des Metabonomics in mehrere Richtungen weiterentwickelt. So gab es Bestrebungen, die Technik, die ursprünglich zur Prädiktion von toxischen Effekten bei der Arzneistoffentwicklung etabliert wurde, auf Fragestellungen zu übertragen, die den Menschen im Mittelpunkt haben. Neben präklinischen Anwendungen verfolgt man mit Metabonomics zunehmend das Ziel, einer personalisierten Medizin und Ernährung einen Schritt näher zu kommen. Da sich die ursprünglich eingesetzte NMR-Technik als zu unempfindlich und die resultierenden Metabolitenprofile als zu anfällig gegenüber biologischen und analytischen Einflussgrößen (Confoundern) erwiesen haben, wurde parallel auf sensitivere Verfahren wie die Massenspektrometrie gesetzt. Insbesondere die Kopplung mit der Hochdruckflüssigchromatographie erwies sich hierbei für das Metabolitenscreening als geeignet. Schnell wurde allerdings klar, dass aus den klassischen full scan/TOF-Methoden Datensätze resultierten, die häufig zu komplex waren, um mit nachgeschalteten chemometrischen Verfahren die „Spreu vom Weizen trennen“ zu können. Da sich Metabolitendatenbanken bisher noch im Aufbau befinden, ist die Identifizierung der Marker mit zusätzlichen Schwierigkeiten verbunden und bedarf aufwändiger analytischer Verfahren. Eine Strategie stellt daher die Beschränkung auf ein Metabolitensubset dar. Indem man sich auf Metabolitenklassen fokussiert, die einen Bezug zum untersuchten Mechanismus haben, können die Erfolgsaussichten bei der Identifizierung charakteristischer Biomarker deutlich erhöht werden. Aufgrund zahlreicher exogener und endogener Faktoren (Arzneistoffe, Industriechemikalien, Nahrungsbestandteile, Tabakrauchbestandteile, Produkte der Lipidperoxidation etc.) ist der menschliche Organismus stets einer Vielzahl an elektrophilen Verbindungen ausgesetzt. Oxidative Schädigungen an Strukturen wie der DNA, Proteinen und Lipiden werden mit einer Reihe von Krankheitsbildern in Zusammenhang gebracht, darunter Parkinson, Alzheimer, Krebs und Volkskrankheiten wie Arteriosklerose, Allergien und koronare Herzerkrankungen. Mit dem Glutathionsystem verfügt der Körper über einen wirksamen Detoxifizierungsmechanismus. Das Tripeptid Glutathion reagiert als Nukleophil mit den exogen oder endogen gebildeten elektrophilen Intermediaten. Endprodukte sind Merkaptursäuren (N-Acetyl-L-Cystein-Addukte) bzw. deren Sulfoxide, die in erster Linie mit dem Urin ausgeschieden werden. Folglich besteht zwischen diesen Merkaptursäurederivaten und der elektrophilen Belastung eines Organismus ein direkter Zusammenhang. Vor diesem Hintergrund war es das Ziel der Arbeit, einen nicht-invasiven Metabonomicsansatz zur Anwendung am Menschen zu entwickeln. Durch die Fokussierung des Metabolitenscreenings auf die Effekt-, Dosis- und Suszeptibilitätsmarkerklasse der Merkaptursäuren sollten hierbei die Erfolgsaussichten im Hinblick auf die Identifizierung potentieller Biomarker für diverse toxikologische sowie medizinische Endpunkte erhöht werden.
Der Hörsturz ist ein akutes Krankheitsbild, das einer eingehenden Diagnostik bedarf. Wegen der Gefahr der Überlastung des Gehörs sind etablierte diagnostische Methoden während der ersten Krankheitstage nur eingeschränkt anwendbar. Mit dieser Arbeit wurde untersucht, inwieweit die Methode des Brain Electrical Activity Mappings vestibulär evozierter Potentiale langer Latenz als diagnostisches Mittel bei akuter cochleärer Dysfunktion in Frage kommt. In der neurootologischen Abteilung der HNO-Klinik der Universität Würzburg wurden 30 Patienten mittels BEAM untersucht und die Ergebnisse in Kurvenform in Abhängigkeit von Zeit (Latenz) und Spannung (Amplitude) dargestellt. Es erfolgte die statistische Auswertung (Mittelwerte, Wilcoxon-Test) der vestibulär evozierten Potentiale, der Ergebnisse der Vestibularisprüfung sowie anamnestischer Patientendaten. In dieser Arbeit wurden die Latenzen und Amplituden der vestibulär evozierten Potentiale unterschiedlicher Kollektive (z.B. Patienten mit Hörminderung rechtsseitig) miteinander verglichen. Es konnte folgendes festgestellt werden: Bei Rotation zur erkrankten Seite kam es im Durchschnitt zu einer Latenzverlängerung; bei Rotation zur erkrankten Seite kam es zu einer Vergrößerung der Amplitudendifferenz (Welle III-IV) im Vergleich zur Drehung zur Gegenseite. Der Wilcoxon-Test zeigte für diese Auffälligkeiten jedoch keine Signifikanz. Das Brain Mapping vestibulär evozierter Potentiale ist eine spezielle Methode, die bisher nur an drei Standorten durchgeführt wird. Deshalb steht zum Vergleich nur eine Arbeit 38 zur Verfügung. Übereinstimmend muss festgestellt werden, dass es bei Rotation zur erkrankten Seite zu einer Vergrößerung der Amplitudendifferenz (Welle III-IV) im Vergleich zur Drehung zur Gegenseite kommt. In Bezug auf die Latenzen stellen beide Arbeiten gegenteilige Ergebnisse dar, sodass dieser Punkt kontrovers bleibt und weiterer Überprüfung bedarf. Die in dieser Arbeit dargestellten Ergebnisse stützen die These, dass aufgrund der nicht nur räumlich, sondern auch entwicklungsgeschichtlich engen Beziehung zwischen auditivem und vestibulärem Organ (siehe 4.1) bei Beeinträchtigung des auditiven Anteils des Innenohrs eine Beteiligung auch der vestibulären Strukturen des Labyrinths nachweisbar ist. Abschließend ist festzustellen, dass das Brain Mapping bei Hörsturz charakteristische Veränderungen aufweist, die mangels Signifikanz nicht als allgemeingültig angenommen werden können. Die kontroverse Datenlage fordert weitere, möglichst umfangreiche Untersuchungen.
Hintergrund: Die operative Resektion von Nierenzellkarzinomen stellt die einzige Therapie mit kurativem Ansatz dar. Zunehmend etabliert sich die parenchymschonende Tumorresektion mit dem Ziel des Erhalts der Nierenfunktion neben der Radikalen Tumornephrektomie bei lokal begrenzten Nierentumoren. Methode: In unserer Untersuchung erfolgte die Gegenüberstellung von insgesamt 155 Patienten mit einem T1-Nierenzellkarzinom, die sich zwischen 1997 und 2002 entweder einer parenchymschonenden Tumorresektion oder einer Radikalen Nephrektomie an der Urologischen Universitätsklinik Würzburg unterzogen haben. In die Auswertung gelangten nur die Patienten, bei denen eine vollständige Nachsorgehistorie eruierbar war. Zusätzlich durfte nur ein organbegrenzter T1M0N0-Status vorliegen. Es erfolgte die Gegenüberstellung beider Operationsmethoden. Innerhalb der parenchymschonend operierten Patientengruppe erfolgte ein Vergleich von elektiven gegenüber imperativen Indikationen. Zentraler Fokus war neben der tumorspezifischen Überlebensrate der Erhalt der Nierenfunktion und die Rate an perioperativen Komplikationen. Ergebnisse: Insgesamt ergaben sich signifikante Unterschiede beim Vergleich der postoperativen Nierenfunktion mit Hilfe der MDRD-Formel, die postoperativ bei den parenchymschonend operierten Patienten deutlich höher lag. Wie zu erwarten fand sich hier aber eine etwas höhere Bluttransfusionsrate, sowie eine gering höhere perioperative Rate an Komplikationen. Die tumorassoziierte Gesamtüberlebensrate lag bei den parenchymschonend operierten Patienten bei 92,96% und den radikal nephrektomierten Patienten bei 91,67%, das onkologische Outcome bezeichnen wir deshalb als gleich. Statistisch dürfen wir aufgrund der Zahlen nur von einem Trend sprechen. Schlussfolgerungen: In Zusammenschau aller Auswertungen sollte eine parenchymschonende Nierentumorresektion unter dem Aspekt der Erhaltung der Nierenfunktion insbesondere bei lokal begrenzten Tumoren immer erwogen werden. Im Hinblick auf das onkologische Outcome ergibt sich kein Nachteil. Der Vorteil der Radikalen Tumornephrektomie bleibt den fortgeschrittenen Tumorstadien vorbehalten.
Tibolon ist seit 1999 in Deutschland zur Therapie klimakterischer Beschwerden bei Frauen in der Postmenopause zugelassen. Einzigartig im Vergleich mit anderen Hormonersatztherapien ist, das neben der östrogenen und gestagenen Wirkung auch eine androgene Aktivität besteht. Die unterschiedlichen Wirkmechanismen sind auf die rasche Konversion von Tibolon in seine drei Hauptmetaboliten 3a-Hydroxy-, 3b-Hydroxy-Tibolon und das d4-Isomer zurückzuführen. In einer klinischen Studie, in der Frauen in der Postmenopause ein Jahr mit Tibolon behandelt wurden, konnte gezeigt werden, dass es zu einer Veränderung des totalen und des freien Testosterons, des Androstendions, des DHEAS und des SHBG im Serum der Patientinnen kommt. Dabei ist bisher unklar gewesen, weshalb diese Verschiebungen entstehen, da sie nicht mit einer direkten Aktivierung des Androgenrezeptors zu erklären sind. Eine mögliche Ursache ist die Inhibition oder Induktion von Enzymen der Androgenbiosynthese durch Tibolon. Diese Arbeit hat deshalb den Fokus auf die zwei Schlüsselenzyme CYP17A1 und 3b-HSD II gelegt. Untersucht wurde mit Hilfe eines in vitro Hefeexpressionsversuchs, ob Tibolon und seine drei Hauptmetaboliten die Enzyme CYP17A1 und 3b-HSD der Androgenbiosynthese inhibieren. Dazu wurden die Vektoren V10 mit der humanen cDNA-Sequenz für CYP17A1 bzw. 3b-HSD II in Hefen vom Wildtyp W303B transformiert. Für CYP17A1 wurde zusätzlich der Vektor pYcDE2 mit der P450-Oxidoreduktase als Ko-Enzym benötigt. Nach Präparation der mikrosomal gebundenen Enzyme erfolgte die Inkubation der Enzyme mit den radioaktivmarkierten Steroiden auf Pregnenolon für 3b-HSD II und mit 17OHProgesteron für CYP17A1 sowie die Exposition mit Tibolon bzw. eines Metaboliten. Die Versuche zeigten eine signifikante Inhibition des Enzyms CYP17A1 durch das d4-Isomer des Tibolons. Das Enzym 3b-HSD II wurde sowohl durch Tibolon als auch durch die drei Metaboliten statistisch signifikant gehemmt. Eine Reduktion der Syntheseleistung der Enzyme war jedoch erst ab einer Konzentration von 1 bis 10 µM nachweisbar und übersteigt damit den bei 50 nM liegenden physiologischen Plasmaspiegel von Tibolon bzw. seiner Metaboliten. Da Tibolon jedoch zu 75 Prozent in sulfatierter Form im Serum zirkuliert und in verschiedenen Geweben in mehr als der zehnfach höheren Konzentration als im Plasma nachweisbar ist, ist eine in vivo Inhibition von 3b-HSD II durch Tibolon durchaus möglich. Die Veränderungen der Steroide im Plasma nach einjähriger Tibolontherapie können somit durch eine Inhibition der Steroidsynthese bedingt sein.
Die vorliegende Arbeit widmet sich dem Leben und Wirken des Generalfeldmarschalls Friedrich Wilhelm Ernst Paulus. Aufgrund des beschränkten zur Verfügung stehenden Rahmens erhebt die nachfolgende Studie nicht den Anspruch einer Biographie. Vielmehr soll sie, fokussiert auf seine letzten Lebensjahre in der DDR, sein politisches Denken, Handeln und Schaffen dort analysieren. Hinzu kommt, dass der „Fall Paulus“ als beispielhaft für die Behandlung, ja die Umarmung ehemaliger Wehrmachtseliten durch das noch junge Pankower Regime gelten kann. Die vorliegende Arbeit versteht sich daher auch als Beitrag zu den Forschungen über die Mechanismen der Integration ehemaliger Eliten des Nationalsozialismus in die ostdeutsche Gesellschaft. Die Analyse des propagandistischen Wirkens sowie der Wirkung von Paulus’ Auftreten stellt zudem zugleich einen Indikator für den Einfluss der Sozialistischen Einheitspartei Deutschlands (SED) auf die Stimmungslage der westdeutschen Öffentlichkeit Mitte der fünfziger Jahre dar. Zunächst zeigt die Arbeit die persönlichen als auch politischen Voraussetzungen für das Auftreten und Handeln Paulus’ in der DDR auf. Im Zentrum der Studie steht dann die Zeit nach der Repatriierung. Ebenso werden die Zielsetzungen der SED herausgearbeitet. Was waren deren Motive sich mit Paulus zu arrangieren, ja sich vermeintlich mit ihm auszusöhnen und ihn politisch einzusetzen? Und wo lagen Grenzen einer Kooperation? In diesem Zusammenhang ist auch zu klären, inwiefern Paulus in der Kasernierten Volkspolizei (KVP) tätig wurde und weshalb man aber eine offizielle Tätigkeit im Rahmen der Aufrüstung ausschloss. Der dringend gebotene Blick auf die Überwachungstätigkeit des MfS bezüglich Paulus bildet dann das Fundament für die nachfolgenden Betrachtungen. Im Mittelpunkt steht hier zunächst die Darstellung und Analyse des Handelns und Wirkens Paulus’. Anhand der aufgezeigten vier großen Tätigkeitsbereiche (3.2.1 allgemeine Propaganda; 3.2.2 Offizierspropaganda; 3.2.3 der schriftlichen Tätigkeit; 3.2.4 der Vortragstätigkeit) wird deutlich, wie sehr Paulus’ Handeln in Abhängigkeit von den zuvor genannten Zielsetzungen der SED stand. Auch der Erfolg der einzelnen Tätigkeiten wird somit von den Vorgaben der SED maßgeblich beeinflusst. Es wird daher die Frage aufgeworfen, was Paulus bewegte, sich dieser vorgegebenen Strategie zu unterwerfen. (Kapitel 3.3). Die Analyse des propagandistischen Wirkens sowie der Wirkung von Paulus’ Auftreten stellt zudem zugleich einen Indikator für den Einfluss der Sozialistischen Einheitspartei Deutschlands (SED) auf die Stimmungslage der westdeutschen Öffentlichkeit Mitte der fünfziger Jahre dar. Der „Fall Paulus“ wird hiermit von einer zweiten Seite beleuchtet. Es gilt die Motivation Paulus’ aus dessen Perspektive und mit Blick auf seinen Erfahrungshintergrund darzustellen und zu analysieren. Es wird untersucht, aus welchen Faktoren sich Paulus’ Motive zur Mitarbeit generierten. Was waren dessen Beweggründe für eine Zusammenarbeit? Welchen Einfluss darauf hatte die Soziologie Paulus’ nach mehr als elf Jahren Kriegsgefangenschaft angesichts der nicht mal dreieinhalb verbliebenen Lebensjahre in der DDR? Welchen die Familie? Welchen die persönliche Prägung und Erfahrung? Schließlich befasst sich die Arbeit mit der politischen Verortung und den Zielsetzungen Paulus’ nach 1953. Was suchte er politisch zu erreichen? Inwiefern war dies realistisch? Welche Hoffnungen verband Paulus für sich persönlich mit einer Kooperation? In Anbetracht der Ergebnisse der vorangegangenen Untersuchungen wird anschließend die Frage aufgeworfen, ob es sich bei Paulus’ Propaganda im Dienste der SED schlicht um einen opportunistischen Akt handelte, oder ob seine Bemühungen gegen die Westbindung der Bundesrepublik und für ein Gesamtdeutschland, als Tätigkeit aus Überzeugung zu werten sind. Die Arbeit analysiert die Gründe des Scheiterns Paulus’ persönlicher und politischer Ambitionen und gleicht die Ergebnisse dieser Studie mit dem bisherigen (dünnen) Forschungsstand zur Person Paulus’ nach 1953 ab. (2/2008)
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Druck-Temperatur-Bildungsbedingungen metapelitischer Gesteine aus verschiedenen lithostratigraphischen Formationen des Spessart-Kristallins untersucht. Geologisch stellt das Spessart-Kristallin einen Teil der Mitteldeutschen Kristallinzone dar, die sich innerhalb des Orogens der mitteleuropäischen Varisziden am nördlichen Rand des Saxothuringikums erstreckt. Das wesentliche Ziel der Untersuchungen bestand darin, mittels phasenpetrologischer und geothermobarometrischer Methoden die Metamorphose-Entwicklung des Spessart-Kristallins zu rekonstruieren und in Beziehung zur geodynamischen Geschichte der Varisziden zu setzen. Der Schwerpunkt der Arbeiten lag auf den Staurolith-Glimmerschiefern der Mömbris-Formation. Darüber hinaus wurden Gesteine der Geiselbach-, Alzenau- und Elterhof-Formation einbezogen. Als Grundlage für die Phasenpetrologie wurden petrographische, mineralchemische und geochemische Untersuchungen durchgeführt. Prograde Metamophose-Zonen können im Spessart-Kristallin nicht kartiert werden. Die Protolithe der untersuchten Metasedimente stellten vermutlich häufig saure bis intermediäre Magmatite dar, für die Geiselbach- und Elterhof-Formation wohl auch quarzreiche Sedimente. Die geo¬chemischen Daten lassen für die Mömbris-, Alzenau- und Elterhof-Formation Grauwacken bis Pelite als sedimentäre Edukte der Metamorphite annehmen, die Gesteine der Geiselbach-Formation könnten auf Arkosen zurückgehen. Eine Ablagerung der sedimentären Edukte im Bereich eines Kontinen¬talen Inselbogens bis Aktiven Kontinentalrandes ist für die Mömbris- und Alzenau-Formation wahrscheinlich, für die Geiselbach- und Elterhof-Formation liegt kein eindeutiges Bild vor. Zur Abschätzung der Metamorphosebedingungen wurden verschiedene Phasendiagramme verwendet, die auf den metapelitischen Modellsystemen KMnFMASH (K2O-MnO-FeO-MgO-Al2O3-SiO2-H2O) und KFMASH (K2O-FeO-MgO-Al2O3-SiO2-H2O) basieren, insbesondere P-T-Pseudoschnitte und T-X-Schnitte. Weiterhin wurden konventionelle Geothermobarometer berechnet und Abschätzungen mittels intern-konsistenter thermodynamischer Datensätze vorgenommen. Die theoretischen Grundlagen dieses phasenpetrologischen Ansatzes werden kurz erläutert. Für den Metamorphose-Höhepunkt der Gesteine ergaben sich Temperaturen im Bereich von ca. 600 - 615 °C und Drucke um 6.5 - 8 kbar. Diese Daten weisen eine recht gute Übereinstimmung zu den bisher in der Literatur bekannten Werten für das Spessart-Kristallin auf. Im Anschluß an die amphibolitfazielle Metamorphose wurden die Gesteine mehr oder minder stark retrograd überprägt. Anzeichen für eine polymetamorphe Entwicklung dieses Teils der Mitteldeutschen Kristallinzone liegen nicht vor. Die rekonstruierten P-T-Pfade bzw. P-T-Pfad-Segmente dokumentieren eine recht einheitliche metamorphe Entwicklung im Uhrzeigersinn („clockwise“) und weisen auf eine Barrow-type Metamorphose hin. Die P-T-Pfade der meisten Proben zeigen einen charakteristischen Verlauf mit einer Phase nahezu isothermaler Dekompression. Demgegenüber konnte für einige Disthen-führende Proben ein etwas flacherer P-T-Pfad mit einer offenbar geringfügig stärker Temperatur-betonten Entwicklung differenziert werden. Das Metamorphose-Maximum ist für diese Gesteine durch Temperaturen von ca. 620 - 630 °C und Drucke von etwa 6 - 8 kbar gekennzeichnet. Damit wird eine leichte Zunahme des Metamorphosegrades nach Süden innerhalb der Mömbris-Formation, die verschiedentlich vermutet worden war, nachgewiesen. Die neu erarbeiteten Pfade sind aufgrund des methodischen Ansatzes, der die Zusammensetzung und Mineralparagenese der jeweiligen Probe berücksichtigt, im Vergleich zu früheren Arbeiten deutlich besser abgesichert. Sie dokumentieren erstmals in dieser Form die Druck-Temperatur-Geschichte des Spessart-Kristallins. Die P-T-Pfade lassen auf eine relativ schnelle Versenkung der Gesteine bei einem recht niedrigen geothermischen Gradienten und eine anschließende rasche Heraushebung aus einer Tiefe von etwa 25 - 28 km auf etwa 15 - 18 km bei einer eher geringen Temperaturabnahme schließen. Die damit für das Spessart-Kristallin dokumentierte Entwicklung fügt sich gut in das aktuelle geotektonische Modell einer Kollision eines passiven Kontinentalrandes mit einem kontinentalen Bogen ein und steht in Analogie zur derzeit gängigen Vorstellung, die Mitteldeutsche Kristallinschwelle repräsentiere einen variszischen aktiven Plattenrand.
Durch die Konzeption des Versuchsaufbaus und der Wahl der Komponenten konnte die aktuelle Arbeit an intakten isolierten Mäuseherzen zeigen, dass unter weitgehend physiologischen in-vitro-Bedingungen die Möglichkeit besteht, mit Hilfe des Biolumineszenzproteins Aequorin Messungen der intrazytoplasmatischen Ca2+- Konzentration während eines einzelnen Herzschlages mit einer Frequenz von 420 Schlägen pro Minute zu gewinnen und diese gleichzeitig in die linksventrikuläre Funktion integrieren zu können. Das wesentliche Ergebnis dieser Arbeit ist dabei, dass während moderater Arbeitsbelastung der Verlust eines effizienten CK-Systems transgener CK-defizienter- Herzen (CKM/Mito-/) hinsichtlich des intramyokardialem Calciumstoffwechsels und der linksventrikulären Funktion durch Adaptionsmechanismen offensichtlich gut kompensiert wird. Allerdings wird in Situationen des Ungleichgewichtes zwischen Energieversorgung und Energieverbrauch, ausgelöst durch Ischämie und anschließende Reperfusion, eine signifikante Verschlechterung der linksventrikulären Funktion und gleichzeitig der Ca2+-Homöostase sichtbar, was einen weiteren Beweis für die enge Beziehung zwischen myokardialer Energetik und des Ca2+-Haushaltes insbesondere in CK-defizienten Herzen unter metabolischem Stress darstellt. Schließlich zeigt die simultane Aufzeichnung des Ca2+-Signals und die Druckentwicklung des linken Ventrikels, dass es schon vor der Entwicklung der ischämischen Kontraktur zur intrazytoplasmatischen Veränderung der Ca2+-Homöostase kommt, die durch eine unzureichende Bereitstellung durch ATP ausgelöst wird und maßgeblich durch das Fehlen eines effizienten Energietransportsystem in Form der Kreatinkinase bedingt sein könnte.
Das Dephasierungsverhalten und die daraus resultierende Relaxation der Magnetisierung sind Grundlage aller auf der Kernspinresonanz basierenden bildgebenden Verfahren. Das erhaltene Signalder präzedierenden Protonen wird wesentlich von den Eigenschaften des untersuchten Gewebes bestimmt. Insbesondere die durch magnetisierte Stoffe wie z. B. desoxygeniertes Blut (BOLD-Effekt) oder magnetische Nanopartikel erzeugten Suszeptibilitätssprünge gewinnen zunehmend Bedeutung in der biomedizinischen Bildgebung. In der vorliegenden Arbeit wurden die Einflüsse von Feldinhomogenitäten auf das NMR-Signal untersucht.
Diese Arbeit führt die Überprüfung der Effizienz von Hb-Messverfahren im Rahmen einer Feldstudie durch, in der verschiedene Methoden der Hb-Bestimmung in der Praxis miteinander verglichen, sowie demografische und topografische Einflüsse berücksichtigt werden. Folgende Messverfahren werden untersucht: Haemoglobin Colour Scale (HCS), Alkaline Haematin D-575 und Spindoctor Zentrifuge. Als Referenzmethode wird die photometrische Hämoglobincyanid-Methode genutzt.Die einzelnen Verfahren werden bezüglich ihrer Validität, technischen Vorausetzungen, Komplexität in der Anwendung, sowie nach wirtschaftlichen Aspekten beim Einsatz in medizinischen Einrichtungen unterschiedlichen Niveaus geprüft. Hierzu wurde in St.Benedicts Hospital in Ndanda/Tansania und Diocesian Hospital in Mnero/Tansania 751 Kindern und Jugendlichen Blut abgenommen und mit den unterschiedlichen Verfahren getestet.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Charakterisierung der molekularen Grundlagen der Proepikardentwicklung im Huhn. Das Proepikard (PE) stellt die Vorläuferpopulation des Koronargefäßsystems dar. Es wurden zwei Schwerpunkte bearbeitet, zum einen die Rolle von einem Mitglied der TGFß-Superfamilie (BMP, bone morphogenetic protein) während der Induktionsphase des PE und zweitens die molekularen Mechanismen, welche der links/rechts Asymmetrie der PE Entwicklung zugrunde liegen. Die Expressionsmuster von TBX18, WT1, CFC weisen diese als proepikardiale Marker aus. BMP4 wird ebenfalls im PE exprimiert, wenngleich wesentlich schwächer als BMP2 im benachbarten Sinusmyokard. Durch in vitro Experimente mit proepikardialen Primärkulturen wurde festgestellt, dass die Zugabe von rekombinatem BMP2 einen Teil der Zellen zu Kardiomyozyten differenzieren lässt. Daher wird angenommen, dass ein Teil der proepikardialen Zellen konzentrationsabhängig auf Wachstumsfaktoren reagieren und in der Lage sind, die epikardiale Linie zu verlassen und ein myokardiales Schicksal anzunehmen. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Rolle des NODAL-PITX2-Signalweges in Bezug auf die Unilateralität des Proepikards im Hühnchen analysiert. Dazu wurden Manipulationen des Hensenschen Knotens im HH Stadium 4 durchgeführt, mit dem Ziel linksseitige Markergene auf der rechten Seite ektopisch zu induzieren. Keine dieser Manipulationen, als auch eine virale Überexpression von PITX2 in sinuatrialen Progenitoren in vivo, liess eine Veränderung der TBX18-Lateralität erkennen, obwohl die PITX2-Expression randomisiert war. Dagegen führte die Inhibition des asymmetrischen Ionenfluxes sowie der Apoptose im Primitivstreifen zu einer völligen Randomisierung der TBX18-Expression, sowie unter anderem der Entwicklung bilateraler Proepikardien. Die Induktion bilateraler TBX18-Expressionsdomänen war ebenfalls durch ektopisches FGF8 auf der linken Seite des Knotens zu beobachten. Der Verlust der rechtsseitigen FGF Signalgebung im Knoten resultierte in einem Verlust der rechtsseitigen TBX18-Expression im Sinus. Daraus kann geschlossen werden, dass proepikardiale Progenitoren nicht nur durch den asymmetrischen Ionenflux sowie Apoptose im Primitivstreifen in ihrer Lateralität festgelegt werden, sondern auch von rechtsseitigen FGF-Signalen im Knoten und unabhängig vom linkseitigen NODAL-PITX2-Signalweg lateralisiert werden.
Diskussion der häufigsten soliden Hirntumorentitäten in der Pädiatrie. Analyse der im Rahmen der HIT-2000-Studie angefertigten Liquorpräparate sowie der im Rahmen dieser Studie gesammelten persönlichen Daten der betroffenen Kinder bezüglich der Häufigkeitsverteilung der einzelnen Entitäten, des Eintretens einer zytologischen / radiologischen Meningeose oder von soliden Metastasen, Vergeich der Sensitivität radiologischer und zytologischer Verfahren, Vergleich des jeweils möglichen Resektionsausmaßes, Häufigkeit des Auftretens von Rezidiven oder Todesfällen, Aussagemöglichkeiten der Zytologie.
Die Untersuchung stark korrelierter Elektronensysteme anhand des zweidimensionalen Hubbard-Modells bildet das zentrale Thema dieser Arbeit. Wir analysieren das Schicksal des Mott-Isolators bei Dotierung als auch bei Reduzierung der Wechselwirkungsstärke. Die numerische Auswertung erfolgt mit Hilfe von Quanten-Cluster-Approximationen, die eine thermodynamisch konsistente Beschreibung der Grundzustandseigenschaften garantieren. Der hier verwendete Rahmen der Selbstenergiefunktional-Theorie bietet eine große Flexibilität bei der Konstruktion von Cluster-Näherungen. Eine detaillierte Analyse gibt Aufschluss über die Qualität und das Konvergenzverhalten unterschiedlicher Cluster-Näherungen innerhalb der Selbstenergiefunktional-Theorie. Wir verwenden für diese Untersuchungen das eindimensionale Hubbard-Modell und vergleichen unsere Resultate mit der exakten Lösung. In zwei Dimensionen finden wir als Grundzustand des Teilchen-Loch-symmetrischen Modells bei Halbfüllung einen antiferromagnetischen Isolator unabhängig von der Wechselwirkungsstärke. Die Berücksichtigung kurzreichweitiger räumlicher Korrelationen durch unsere Cluster-Näherung führt, im Vergleich mit der dynamischen Mean-Field-Theorie, zu einer deutlichen Verbesserung des antiferromagnetischen Ordnungsparameters. Darüberhinaus beobachten wir in der paramagnetischen Phase einen Metall-Isolator-Übergang als Funktion der Wechselwirkungsstärke, der sich qualitativ vom reinen Mean-Field-Szenario unterscheidet. Ausgehend vom antiferromagnetischen Mott-Isolator zeigt sich ein füllungsgetriebener Metall-Isolator-Übergang in eine paramagnetische metallische Phase. Abhängig von der verwendeten Cluster-Approximation tritt dabei zunächst eine antiferromagnetische metallische Phase auf. Neben langreichweitiger antiferromagnetischer Ordnung haben wir in unseren Rechnungen auch Supraleitung berücksichtigt. Das Verhalten des supraleitenden Ordnungsparameters als Funktion der Dotierung ist dabei in guter Übereinstimmung sowohl mit anderen numerischen Verfahren als auch mit experimentellen Ergebnissen.
In dieser Arbeit wurde die systematische Suche nach krankheitsassoziierten Genen bei periodischer Katatonie fortgeführt. Für diese Erkrankung war die klinische Abgrenzbarkeit und die familiäre Häufung signifikant und ließ aufgrund der vertikalen Transmission und dem Auftreten über mehrere Generationen und hinweg auf einen Hauptgeneffekt schließen. Nach der Durchführung von Kopplungs-Analysen kristallisierten sich zwei koppelnde Regionen auf den Chromosomen 15 und 22 heraus. Mittels Haplotypanalyse konnte der Genort auf Chromosom 22q13 auf einen knapp 5 Mbp großen Bereich eingeschränkt werden. Im kodierenden Bereich des MLC1-Genes segregierte im mit periodischer Katatonie assoziierten Haplotyp eine Variante (p.Leu309Met). Da Mutationen im MLC1-Gen bereits im Zusammenhang mit Megalenzephaler Leukoenzephalopathie beschrieben worden waren, wurden in dieser Arbeit zunächst fünf Patienten mit dieser Erkrankung auf Mutationen in kodierenden Bereichen von MLC1 systematisch untersucht. Daran schloss sich eine Analyse dieses Gens bei 140 Patienten mit periodischer Katatonie an. Ein Zusammenhang zwischen Mutationen in MLC1 und dem Auftreten von Megalenzephaler Leukoenzephalopathie wurde untermauert, wohingegen die Ergebnisse eindeutig gegen eine Assoziation mit periodischer Katatonie sprachen. Ein weiteres im Gehirn exprimiertes Kandidatengen (KIAA0767/DIP) wurde in dieser Arbeit untersucht. Dabei wurden sechs SNPs im exonnahen intronischen Bereich entdeckt sowie eine Variante im Exonbereich (p.Glu156Asn). Dies ist eine seltene Normvariante, eine Assoziation zur periodischen Katatonie wurde in einer Fall-Kontroll-Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurde durch die systematische Mutationsanalyse die Kandidatenregion auf Chromosom 22q13.3 weiter eingeengt. Gegen einen Zusammenhang zwischen MLC1 und periodischer Katatonie sprechen die vorgestellten validen Ergebnisse.
Polyspezifische organische Kationentransporter (OCTs) der SLC22 Familie transportieren organische Kationen entlang eines elektrochemischen Gradienten und spielen eine entscheidende Rolle bei der Ausscheidung und Gewebeverteilung von endogenen organischen Kationen und bei der Aufnahme, Ausscheidung und Verteilung von kationischen Medikamenten und Toxinen. Zu den endogenen transportierten Substanzen gehört auch der Neurotransmitter Acetylcholin (ACh), der unter anderem in der menschlichen Haut eine wichtige Rolle in der Zelldifferenzierung und –proliferation spielt. Die dermatologischen Antiinfektiva Gentianaviolett (GV) und Brillantgrün (BG) aus der Gruppe der Triphenylmethanfarbstoffe werden in der Behandlung lokaler Wundinfektionen verwendet und zeigen im klinischen Gebrauch Nebenwirkungen wie Wundheilungsstörungen. Es konnte gezeigt werden, dass die Farbstoffe die OCTs konzentrationsabhängig hemmen und es wurden die Werte der halbmaximalen Hemmkonzentration ermittelt. Dabei zeigte sich, dass GV und BG zu den Hemmstoffen mit der höchsten Affinität zu den OCTs gehören. Ein Transport der Farbstoffe durch die OCTs konnte nicht nachgewiesen werden, die toxische Wirkung auf Keratinozyten in in-vitro Versuchen mit menschlichen Zellreihen wurde bestätigt. Ein Zusammenhang zwischen den beobachteten Wundheilungsstörungen unter der Therapie mit Triphenylmethanfarbstoffen und der Hemmung des ACh-Transportes durch die OCTs konnte nicht bestätigt werden.
Neben dem bekannten Tropismus des Masernvirus für CD150-positive aktivierte Zellen des Immunsystems, spielt der Endothelzelltropismus für die akute Masernviruserkrankung einschließlich ihren nachfolgenden Komplikationen eine wichtige pathogene Rolle. Die Infektion der Endothelzellen steht in Zusammenhang mit dem Auftreten des MV-Exanthems. Es ist auch möglich, dass die „Akute Enzephalitits“ und der Viruseintritt ins zentrale Nervensystem wie im Falle der subakuten sklerosierenden Panenzephalitis (SSPE) durch Endothelzellinfektion vermittelt wird. Ziel der Arbeit war herauszufinden, wie und ob das MV Endothelzellbarrieren überwinden kann mittels Transport infizierter Leukozyten oder durch Infektion von EZs mit basolateraler Virusfreisetzung. Es wurde untersucht, ob die Fähigkeit von primären humanen T- Zellen durch polarisierte Zellschichten von „human brain microvascular endothelial cells“ (HBMECs) zu wandern durch die Infektion beeinflusst wird. Die Fähigkeit von infizierten Lymphozyten durch die Poren der Filter zu wandern war teilweise beeinträchtigt, jedoch war das Ergebnis statistisch nicht signifikant. Im Gegensatz dazu war die Fähigkeit der Zellen durch Endothelzellbarrieren zu wandern drastisch reduziert. Nach Infektion adhärierten die Leukozyten stärker auf den Endothelzellen. Bei dieser Adhäsion von PBMCs an Endothelzellen kam es trotz Infektion zur Ausbildung von sogenannten „transmigratory cups“ oder docking- Strukturen. Dieser enge Zell-Zell-Kontakt hatte zur Folge, dass die MV-Infektion vom Lymphozyten auf die Endothelzelle übertragen wurde. Die MV-Hüllproteine wurden auf der apikalen und basolateralen Seite infizierter Endothelzellen exprimiert wie anhand von Aufnahmen mit dem konfokalen Mikroskop am Beispiel des H-Proteins gezeigt werden konnte. Titrationen ergaben, dass das Virus auf beiden Seiten der Zellen freigesetzt wurde. Desweiteren wurde bestätigt, dass auch für polarisierte Endothelzellen die auf Tyrosin basierenden Transportsignale verantwortlich sind für die basolaterale Virusfreisetzung. Die Daten unterstützen die Hypothese, dass das Virus mit Hilfe der Infektion und der bipolaren Virusfreisetzung über Endothelzellbarrieren
Die Grundlage meiner Dissertation ist die systematische und detaillierte Betrachtung der Darstellungen von Prothesis, Ekphora und Besuch am Grab auf der griechischen Sepulkralkeramik. Diese drei Vorgänge sind allgemein als Teile von Bestattung und Totenkult identifiziert, eine derartige Untersuchung stand jedoch aus. Mein primäres Ziel war, unter den Klagenden und Trauernden auf ikonographischem Wege Personen zu benennen, da Beischriften kaum vorhanden sind. Hieraus ergab sich eine umfassende Analyse der Darstellungen vom Geometrischen um 760 bis zum Ende der griechischen Grabbilder auf Vasen um 400 v.Chr. Innerhalb dieser ca. 360 Jahre verändern sich Form, Funktion und Aufstellungsweise der Grabgefäße sowie der Malstil mehrmals gravierend, während bei den Sepulkralthemen, vor allem bei der Aufbahrung der Toten, eine diachrone Kontinuität in der Bildstruktur zu beobachten ist; hieraus erklärt sich der große zeitliche Rahmen meiner Arbeit. Zwei Methoden helfen bei der Figurenanlayse: der Vergleich der Figuren innerhalb eines Sepulkralbildes und die Gegenüberstellung von zeitgleichen nicht-sepulkralen Vasenbildern. Damit lassen sich jenseits der zeitspezifischen malerischen Konventionen Besonderheiten in der Figurengestaltung herausfiltern, die sich auf die Interpretation der Dargestellten auswirken. Die hierfür wichtigen Merkmale Frisur, Kleidung und Bewegungsmotiv ergeben in Kombination mit der Position der Figur im Bild bzw. mit den dargestellten Gesten sogar Verbindungen zwischen Szenen verschiedener Maler, so daß von einer absichtsvollen Darstellungsweise auszugehen ist. Dies gilt vor allem für die Klagenden in unmittelbarer Nähe des Toten. Außerdem lassen sich bei ihnen auch einige Figurentypen vom Mittelgeometrischen bis zu den weißgrundigen Lekythen verfolgen; am markantesten ist dabei das Schlagen des Kopfes. Bei den Trauernden, die seit dem Ende des 6. Jhs. v.Chr. dargestellt werden, ergibt sich ein Bedeutungswandel: bis ins 2. V. des 5. Jhs. sind sie Hinterbliebene, danach bis zum Ende der Grabbilder auf der attischen Keramik Verstorbene. Ikonographische Parallelen zu diesen Klagenden und Trauernden finden sich in den zeitgleichen mythologischen Vasenbildern. Die dort inhärenten Personenbeziehungen werden durch eine Vielzahl an Darstellungsweisen für die Mütter, Väter, Ehefrauen und Schwestern vermittelt, es gibt für sie kein einheitliches, gleichbleibendes Figurenschema. Die Beteiligten erklären sich vielmehr aus dem szenischen Zusammenhang und oft mit Hilfe von Beischriften. Den Malern standen demnach feststehende Figurenmuster zur Verfügung, die sie mit bestimmter Absicht in den Vasenbildern verwendeten, auch wenn sich die Gefäße in ihrer Funktion grundlegend unterschieden. Der Blick auf die Schriftquellen rundet meine Betrachtung ab. Ausführlich sind die Vorbereitungen für Prothesis und Ekphora dokumentiert, sie werden jedoch kaum auf der Keramik dargestellt, bei Aufbahrung und Besuch am Grab verhält es sich umgekehrt; für die Grablegung bleibt das Verhältnis ausgewogen. Die partizipierenden Personenkreise hängen von der jeweiligen Situation ab: involviert sind nahe Verwandte, freundschaftlich verbundene Personen, gelegentlich sogar Fremde. Es handelt sich immer um Sonderfälle, eine Schilderung des ‚normalen’ Ablaufes fehlt. Aus diesem Grund ist eine Benennung der auf der Grabkeramik dargestellten Personen also nur bedingt möglich, dennoch ergänzen sich Bild- und Schriftquellen offenbar. In jenen lassen sich andere Aspekte der Bestattung erfassen als in diesen, so daß verschiedene Intentionen zugrunde liegen müssen. Aufgrund der langen Laufzeit kann sich der symbolische Wert dieser repräsentativen Grabszenen nicht verändert haben.
Leukotriene sind, neben anderen Arachidonsäuremetaboliten, wichtige Mediatoren in Entzündungsprozessen. Um ihre Rolle bei den pathophysiologischen Prozessen nach Ischämie und Reperfusion des Herzmuskels aufzuklären, wurden Wildtyp-Mäuse und 5-LOX-KO-Mäuse, die keine Leukotriene produzieren können, untersucht. Die linke vordere Herzkranzarterie wurde für 30min ligiert und 24h in vivo reperfundiert. Bei den KO-Mäusen fand sich zwar eine signifikant höhere Anzahl eingewanderter Neutrophiler im reperfundierten Gewebe, dagegen ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Wildtyp- und KO-Mäusen bezüglich der resultierenden Infarktgröße und bezüglich der im Gewebe gemessenen Menge an TNF-a. Demnach lässt sich kein Einfluss der 5-Lipoxygenase-Ausschaltung auf den Entzündungsprozess nach Myokardischämie und die Entstehung eines Reperfusionsschadens feststellen.
Die Blut-Hirn-Schranke reguliert den Transport von Molekülen aus dem Blut in das Gehirn und aus dem Hirngewebe in das Blut. Die Grundlage dieser für den Erhalt der Homöostase im Gehirn wichtigen Schranke bilden zwischen Endothelzellen der Gehirnkapillaren (BCECs) entwickelte, besonders dichte Zonulae Occludentes (Tight Junctions). Viele Krankheiten, zum Beispiel die Multiple Sklerose, gehen mit einer Dysfunktion der BBB einher, die molekularen Grundlagen verschiedener Störungen und damit die Therapiemöglichkeiten sind bisher jedoch oftmals noch unbekannt. Ein grundlegendes Problem der Forschung an der BBB war bislang das Fehlen eines geeigneten immortalisierten in vitro-Modelles zum Verständnis der Differenzierung und Regulierung der Schrankenfunktion. Es gelang nun erstmals, aus murinen BCECs ein solches in vitro-Modell der BBB zu entwickeln, welches wichtige Charakteristika der BBB in vivo aufweist. Zu den Eigenschaften der BBB in vivo zählen allgemein ein hoher transendothelialer elektrischer Widerstand (TER) von bis zu 2000  x cm², die Expression der TJ-Proteine Occludin, Claudin-1, Claudin-3 und Claudin-5 sowie eine geringe Rate transzellulärer Transportvorgänge. Die Entwicklung einer immortalisierten Zelllinie als in vitro-Modell der BBB beinhaltete das Bereitstellen einer möglichst natürlichen Umgebung für die Endothelzellen. Durch Zugabe von Wachstums- und Differenzierungsfaktoren sowie Serumreduktion im Differenzierungsmedium konnte eine dichte Schrankenfunktion induziert werden, welche sich anhand von TER-Messungen nachweisen ließ. Mittels immuncytochemischen und molekularbiologischen Methoden wurde außerdem die Expression verschiedener TJ-Proteine in den immortalisierten BCECs gezeigt. Die Permeabilität der BBB wird durch eine Reihe von Faktoren beeinflusst. So war zu erkennen, dass Glucocorticoide und Insulin die Barrierenfunktion der BBB induzieren und die Zugabe dieser Faktoren die in vitro-Kultivierung von BCECs ermöglicht, ohne dass diese dabei für die BBB in vivo wesentliche Charakteristika verlieren. Diese Ergebnisse stimmen überein mit anderen Studien, denenzufolge für die Induktion und Aufrechterhaltung komplexer Tight Junctions bei kultivierten Endothelzellen Glucocorticoide förderlich sind. Auch klinisch wird dieser Einfluss von Glucocorticoiden bereits genutzt: so konnten im Falle der Multiplen Sklerose Therapieerfolge durch die Gabe von Corticosteroiden erzielt werden.
Um der ungehinderten Vermehrung maligne entarteter Zellen vorzubeugen, besitzt der Organismus Tumorsuppressorgene. Die Blockade von tumorsuppressiven Signalwegen ist Voraussetzung für die neoplastische Transformation von Zellen. Während die tumorsuppressive Funktion von p53 bestens untersucht ist, war die Bedeutung des p53-Familienmitglieds p73 als Tumorsuppressor umstritten. Komplizierend war hierbei, dass das p73-Gen sowohl ein p53-ähnliches, putativ tumorsuppressives Protein (TAp73) als auch ein funktionell antagonistisches, potentiell onkogenes Protein (ΔNp73) exprimiert. Die in dieser Arbeit dargestellten Untersuchungen zeigen, dass TAp73 tatsächlich tumorsuppressiv agiert: zum einen verhindert es zusammen mit p53 und TAp63 durch Induktion von myogener Differenzierung die Entstehung von Rhabdomyosarkomen - zum anderen unterdrückt es substratunabhängiges Wachstum als Charakteristikum von Tumorzellen und bildet so eine Barriere auf dem Weg der malignen Transformation. Eine Inaktivierung der tumorsuppressiven Aktivitäten von TAp73 erfolgt bei Tumorpatienten – anders als bei p53 – entweder durch eine Reduktion der p73-Expression aufgrund von Gendeletion bzw. Promotormethylierung oder durch eine verstärkte Expression von Inhibitoren wie ΔNp73. Eine reduzierte p73-Expression wird z.B. bei einigen hämatologischen Neoplasien beobachet. Entsprechend beobachteten wir in einem Myc-induzierten Lymphommodell der Maus eine geringfügig aber signifikant beschleunigte Lymphomentstehung nach Deletion eines p73-Allels. Eine verstärkte Expression von ΔNp73 ist dagegen die charakteristische Expressionsveränderung von p73 in soliden Tumoren. Entsprechend beobachteten wir in >85% aller Rhabdomyosarkome stark erhöhte ΔNp73-Spiegel, die sich als essentiell für Tumorentstehung und Tumorprogression erwiesen. Diese Ergebnisse in unterschiedlichen in vitro und in vivo Modellen belegen mechanistisch, dass TAp73 als Tumorsuppressor wirkt, dessen Funktion in Tumoren häufig inaktiviert ist. Proof-of-principle Experimente in dieser Arbeit unterstreichen ferner, dass eine Reaktivierung der Tumorsuppressorfunktion von TAp73, z.B. durch Blockade von ΔNp73, eine Möglichkeit darstellt, um Tumore auf molekularer Ebene zu therapieren.
In der Diagnostik und Therapie der KHK sind das frühzeitige Erkennen und die Beurteilung funktioneller Folgen atherosklerotischer Veränderungen von großer Bedeutung. Die First-Pass MR-Bildgebung ermöglicht Aussagen über die myokardiale Perfusion und damit die hämodynamische Relevanz einer Koronarstenose. In der vorliegenden Arbeit wurden quantitative Werte für die myokardiale Durchblutung gesunder Probanden unter Adenosin-induziertem Stress und in Ruhe unter Einsatz der Präbolustechnik bestimmt. Eine exakte Darstellung der arteriellen Inputfunktion wurde durch einen Kontrastmittelbolus in niedriger Dosierung erreicht, die Verwendung höherer Kontrastmitteldosen führte dagegen zu einem verbesserten Signal-zu-Rausch-Verhältnis im Myokard. Die Absolutwerte der myokardialen Perfusion unter Stressbedingungen und in Ruhe wie auch die myokardiale Perfusionsreserve zeigten vergleichbare Mittelwerte, wiesen aber eine geringere Streubreite im Vergleich zu früheren MR Studien auf und waren vergleichbar mit in PET-Studien erzielten Ergebnissen. Weiterhin wurden unter Verwendung dieser Methode Werte für das myokardiale Verteilungsvolumen des Kontrastmittels als wichtiger Parameter in der Differenzierung von gesundem und infarziertem Herzmuskelgewebe ermittelt und die Laufzeit der Boluspassage nach Injektion in Ruhe und unter Stress bestimmt, die zur Unterscheidung von antegrad perfundiertem und von über Kollateralen versorgtem Myokard dienen kann. Mit Hilfe der MRT war es auch möglich, Unterschiede zwischen subendo- und subepimyokardialer Perfusion zu quantifizieren. Die erzielten Ergebnisse entsprechen bisher publizierten Werten, die mit anderen Modalitäten gewonnen wurden. Der Vergleich der absoluten Perfusion bei verminderter zeitlicher Auflösung mit den bei hoher zeitlicher Auflösung gemessenen Werten ergab nur geringfügige Abweichungen der Ergebnisse voneinander. Dadurch eröffnet sich die Möglichkeit, durch die Zeitersparnis mehrere Schichten abwechselnd bei verschiedenen Herzschlägen zu messen und damit eine erweiterte Abdeckung des linksventrikulären Myokards zu erreichen. Durch die quantitative Auswertung der First-Pass MR-Perfusionsmessung stellt die beschriebene Methode eine vielversprechende Option im Bereich der nichtinvasiven Diagnostik verschiedener myokardialer Erkrankungen dar.
Mit dem hier vorgestellten Untersuchungs- und Auswertealgorithmus konnte die Myokardperfusion weitgehend automatisiert semiquantitativ und quantitativ bestimmt werden. Dafür wurden zunächst die Bilddaten segmentiert und in Signalintensitäts-Zeit-Kurven transferiert. Durch eine Basislinien- und Kontaminationskorrektur wurden Artefakte minimiert. Mit Anwendung des Parallel-Bildgebungs-Verfahrens Auto-SENSE konnte zusätzlich eine Erhöhung der Schichtanzahl erreicht werden. Durch die angewendete Basislinienkorrektur konnten Inhomogenitäten verringert werden, welche durch Verwendung einer Oberflächenspule methodenbedingt auftreten. Partialvolumeneffekte, die durch die Morphologie des Herzens insbesondere basis- und spitzennah auftraten, führten durch eine Mischung aus KM-Anflutung im Myokard und Kontamination aus dem Ventrikellumen zu einer Beeinflussung der Perfusionsergebnisse. Durch die Verwendung der vorgestellten Kontaminationskorrektur konnten diese Artefakte erheblich minimiert werden. Die so errechneten Perfusionswerte korrelierten gut mit den in der Literatur angegebenen Daten, welche sowohl in tierexperimentellen als auch Probanden- und auch Patientenstudien mit unterschiedlichen Modalitäten ermittelt wurden. Eine regionale Heterogenität konnte nicht signifikant nachgewiesen werden. Molekular-physiologische Untersuchungen legen zwar nahe, dass es diese Heterogenität gibt, die regionale Verteilung der Perfusion wird jedoch kontrovers und noch keinesfalls abschließend in der Literatur diskutiert. Durch Anwendung von Auto-SENSE konnte mit einer Erhöhung der Schichtanzahl bei gleichbleibender Schichtdicke das gesamte linksventrikuläre Myokard untersucht werden. Trotz verringertem SNR waren die Ergebnisse vergleichbar mit der konventionellen Turbo-FLASH-Technik. Ob das Potential der Parallelbildgebung für eine Abdeckung des gesamten Herzens oder für eine höhere Auflösung von 3-4 Schichten pro Untersuchungen genutzt werden soll, ist in der aktuellen Literatur noch Gegenstand der Diskussion. Die hochaufgelösten Untersuchungen scheinen jedoch derzeit vorteilhafter aufgrund geringerer Partialvolumeneffekte sowie der besseren Beurteilbarkeit einer subendokardialen Zone und eines transmuralen Perfusionsgradienten. Die MR-Perfusionsbildgebung ist ein aktives und rasch wachsendes Gebiet innerhalb der kardialen Bildgebung mit großem Entwicklungspotential. Durch Einbindung in ein umfassendes Herz-MR-Untersuchungsprotokoll (z.B. Morphologie, Kinetik, evtl. MR-Koronarangiographie) ist in einem Untersuchungsgang eine umfassende Diagnostik bei Patienten mit Verdacht auf KHK möglich.
Diese Arbeit vergleicht zeitnah und zeitlich verzögert versorgte Sprengungen des Akromioklavikulargelenkes nach traumatischer Verletztung. Die Ergebnisse zeigen einen signifikanten Vorteil einer zeitnahen Operation hinsichtlich Constant Score, Anzahl der Komplikationen und Zufriedenheit des Patienten.
Einleitung: SSEP sind etabliert, um Patienten intraoperativ zu überwachen, wenn sie sich Operationen im zerebrovaskulären System unterziehen. Das EEG ist eine weitere Methode zur neurophysiologischen Überwachung. In dieser Studie wurde die Wertigkeit des simultanen Ableitens von SSEP und EEG Signalen untersucht. Methode: Dreizehn Patienten (7 Frauen, 6 Männer, mittleres Alter 53.5 Jahre), welche sich dem Clipping eines intrakraniellen Aneurysma unterzogen, wurden eingeschlossen. Die SSEP Latenz 1 (Lat1), Latenz 2 (Lat2) und Amplitude (Amp) wurden kontinuierlich gemessen. Verminderung der Amplitude > 50% oder Verlängerungen der Latenzen > 10% gegenüber den Ausgangswerten wurden als signifikante Ereignisse bewertet. Das EEG wurde mittels einer subduralen Grid-Elektrode gemessen. Alpha % (Al%), Alpha-Delta-Ratio (ADR) und Total Power (TP) wurden ausgewertet. Resultate: Circa 9000 Einzelwerte wurden analysiert. Statistisch signifikante Korrelationen traten zwischen Al% und Amp (K=0.5) auf. Dabei zeigten sich die Veränderungen im EEG (Al%) 6 Minuten vor Ereignissen im SSEP (Amp). Statistisch signifikante Korrelationen traten ebenfalls zwischen Al% und Amp-Ereignissen (K=-0.4) auf. In 6/7 Patienten traten die Al%-Änderungen 7 Minuten vor den Amp-Änderungen auf. Noch stärkere Beziehungen ergaben sich zwischen Lat2 und allen EEG Modalitäten, jedoch reichte die Gesamtzahl der Datenpunkte nicht aus, um statistische Signifikanzen herzuleiten. Schlussfolgerung: Dies ist die erste Beschreibung von signifikanten Beziehungen zwischen quantitativem SSEP und EEG während zerebrovaskulären Operationen. Das quantitative EEG hat das Potenzial, frühe ischämische Ereignisse eher zu detektieren als dies mit SSEP möglich ist.
Für das Verständnis der Pathogenese entzündlicher Hauterkrankungen ist die Zusammensetzung des zellulären Entzündungsinfiltrates und die Verteilung der Entzündungszellen von wesentlicher Bedeutung. In Anbetracht der chemotaktischen Funktion der Chemokine liegt die Annahme nahe, dass das zelluläre Infiltrationsmuster in entzündlichen Hauterkrankungen das Expressionsmuster von Chemokinen und umgekehrt widerspiegelt. Die Infiltrationsroute der Leukozyten in die Haut erfolgt immer vom Lumen dermaler Gefäße in das dermale Milieu und ggf. weiter in das epidermale Kompartiment (sog. Epidermotropismus). Die Migration inflammatorischer Zellen über die Grenzen unterschiedlicher Hautkompartimente hinweg ist einzigartig und präsentiert ein ideales Modell, um die chemotaktischen Cytokin- bzw. Chemokinfunktionen zu evaluieren. Anhand verschiedener ausgewählter Hautdermatosen (Wundheilung, Psoriasis, Alopecia areata) wurden die unterschiedlichen Expressionsmuster einer Auswahl von Chemokinen untersucht. Dabei nehmen Chemokine, die von Endothelzellen exprimiert bzw. sezerniert werden, eine zentrale Rolle ein, da sie eine „Pförtnerfunktion“ ausführen. Diese Funktion ist entscheidend bei der Rekrutierung und Akkumulation der für das Erkrankungsbild und bei reparativen Vorgängen der Wundheilung spezifischen Leukozytensubpopulation ins dermale bzw. epidermale Gewebe