Refine
Has Fulltext
- yes (4) (remove)
Is part of the Bibliography
- yes (4)
Document Type
- Doctoral Thesis (4)
Language
- German (4) (remove)
Keywords
- Stereoselektive Synthese (4) (remove)
Institute
- Institut für Organische Chemie (4) (remove)
Einleitung: Die α-Hydroxycarbonsäuren 2 sind nicht nur wichtige chirale Bausteine für die organische Synthese,[20–25] sondern ebenfalls für den Menschen von großer Bedeutung aufgrund ihrer vielfältigen Anwendungen in der Lebensmittelbranche, Kosmetikindustrie und Medizin.[13–15] Aus diesen Gründen ist ein effizienter Zugang auch zu enantiomenreinen Säuren 2 notwendig. Viele natürlich vorkommende Vertreter sind aus dem chiral pool isolierbar, doch gerade für wissenschaftliche Zwecke sind häufig spezielle Strukturen von Interesse, die nur synthetisch darstellbar sind. Deshalb wurden, basierend auf unterschiedlichen Ansätzen, zahlreiche stereoselektive Routen zu α-Hydroxycarbonsäuren 2 entwickelt.[26–79] Eine schnelle und zugleich breit anwendbare Methode, 2 durch Hydroxylierung unfunktionalisierter Carbonsäuren 20 zu synthetisieren, sucht man jedoch vergebens. Das Ziel des ersten Teils dieser Arbeit bestand in der Entwicklung einer stereoselektiven Eintopfsynthese zur α-Hydroxylierung α-unfunktionalisierter Carbonsäurederivate 20 ... Fazit: Mit der MHACU von chiralen O-acylierten Oxazolin-N-oxiden (S)-37 wurde eine schnelle und einfache Eintopf-Synthese für α-Acyloxyoxazoline (S,S)-39, α-Hydroxymethylester (S)-30 und -säuren (S)-2 ausgehend von unfunktionalisierten Orthoestern 29 erarbeitet, die exzellente Diastereomeren- und Enantiomerenüberschüsse erlaubt (94–98% de/ee). Einleitung zum zweiten Teil der Arbeit: L-Prolin [(S)-222] gilt als einer der bedeutendsten Organokatalysatoren überhaupt und besticht durch seine strukturelle Einfachheit und seine erstklassigen katalytischen Eigenschaften.[230–232] Zudem stehen bei keinem zweiten Katalysator die materielle Verfügbarkeit und die chemische Anwendbarkeit in einem so idealen Verhältnis. Für einen Grundlagenforscher ist es daher eine besonders interessante Aufgabe, strukturelle Merkmale von L-Prolin [(S)-222] mit Erkenntnissen aus mechanistischen Untersuchungen zu verschmelzen, um so neue, noch leistungsstärkere Katalysatoren zu entwickeln. Fazit: Die vorgelegten Konzepte zur Verbesserung der Reaktivität von Pyrrolidin-basierten Katalysatoren erschienen zwar aussichtsreich, jedoch lieferten die bisherigen Umsetzungen noch keine brauchbaren Ergebnisse. Die in diesem Rahmen synthetisierten Aminosäuren und Isoxazolidine besaßen nur sehr geringe katalytische Aktivitäten. Weitere Arbeiten, zum Beispiel Veränderungen an den Katalysatorstrukturen, sind nötig, um eine erfolgreiche Umsetzung dieser Konzepte noch zu realisieren.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde der Mechanismus der En-Reaktion von Nitrosoaren (ArNO), Triazolindion (TAD) und Singulettsauerstoff (1O2) durch Bestimmung von kinetischen Isotopeneffekten, Regioselektivitäten und Diastereoselektivitäten mit ausgewählten, deuteriummarkierten Olefinsubstraten untersucht, wobei das Hauptaugenmerk auf dem Nitrosoaren-Enophil 4-Nitronitrosobenzol lag. Ferner wurden diese En-Reaktionen mit chiralen Tiglinsäureamiden des Oppolzer-Bornansultams untersucht und dabei hervorragende Stereoselektivitäten erzielt. Für ArNO wurde hiermit eine effiziente Methode zur enantioselektiven Synthese von alpha-Methylen-beta-aminosäurederivaten entwickelt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: Die Nitrosoaren-En-Reaktion verläuft über ein reversibel gebildetes Aziridin-N-oxid. Die Reversibilität wurde durch die primären H/D-Isotopeneffekte aus dem zweiten Reaktionsschritt nachgewiesen. Die hohe twix-Regioselektivität (skew-Effekt) in der Nitrosoaren-En-Reaktion mit trisubstituierten Alkenen wird durch sterische Effekte vom lone-Substituenten kaum beeinflusst (twix/twin bleibt konstant ca. 85:15), außer durch die tert-Butylgruppe (twix/twin > 95:5). Für lone-arylsubstituierte Styrole wird durch eine Donor/Akzeptor-Koordination des Enophils mit der lone-Arylgruppe ausschließliche twix-Regioselektivität erreicht. Die En-Reaktion von 1O2, TAD und ArNO mit dem deuteriummarkierten Allylalkohol Z-II-d3 liefert eine hohe threo-Diastereoselektivität für das twix- und twin-Regioisomer. Verantwortlich hierfür ist eine Koordination des Enophils durch Wasserstoffbrückenbindung in einem frühen Stadium der Reaktion, noch vor der Intermediatbildung. Für PTAD und ArNO wird auch die Regioselektivität durch den hydroxydirigierenden Effekt beeinflusst, aber nicht für 1O2. Mit dem optisch aktiven Oppholzer-Sultam als chirales Auxiliar lässt sich in der En-Reaktion von 1O2, TAD und ArNO mit Tiglinsäurederivaten eine hohe asymmetrische Induktion erzielen. Für ArNO können die En-Produkte effizient zu enantiomerenreinen alpha-Methylen-beta-aminosäurederivaten umgewandelt werden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde unter Verwendung des 'Lacton-Konzeptes' ein stereoselektiver Zugang zu einem konfigurativ stabilen AB-Biarylfragment von Vancomycin geebnet, wobei verschiedene Schutzgruppenstrategien verfolgt wurden. Weiterhin gelang eine erste, zudem atropselektive Totalsynthese von Knipholon und verwandten Phenylanthrachinonen, die den ersten stereoselektive Zugang zu Biarylanthrachinonen im allgemeinen darstellt. Schließlich wurden neuartige natürlich vorkommende Phenylanthrachinone entdeckt und deren Strukturen aufgeklärt.
Das Phänomen der Axialchiralität von Biarylverbindungen wurde erstmalig 1922 beschrieben. Jedoch wurde die Suche nach stereoselektiven Zugangswegen zu dieser Stoffklasse lange Zeit vernachlässigt, obwohl derartige Verbindungen außergewöhnliche pharmakologische Aktivitäten aufweisen und das Strukturelement der rotationsgehinderten Biarylachse in immer mehr chiralen Liganden, Auxiliaren und Reagenzien als stereogenes Element auftritt. Im Arbeitskreis Bringmann gelang durch die Entwicklung der 'Lacton-Methodik' ein konzeptionell völlig neuartiger Zugang zu rotationsgehinderten und somit optisch aktiven Biarylen. Dieses Verfahren ist einzigartig, da es die beiden entscheidenden Reaktionsschritte, die Bildung der Biarylbindung sowie die Festlegung der Stereochemie, zeitlich voneinander separiert, was eine unabhängige Optimierung erlaubt. Die entscheidenden Schlüsselintermediate sind die konfigurativ noch nicht festgelegten Biaryllactone, welche nach Vorfixierung der beiden molekularen Hälften und mittels einer Esterbrücke durch eine intramolekulare Kreuzkupplung erhalten werden. Diese Lactone sind nicht flach, sondern liegen in einem Gleichgewicht als racemische Mischung ihrer beiden atropisomeren Formen vor. Aus diesem Gleichgewicht ist es möglich, mittels chiraler Nucleophile im Sinne einer dynamisch kinetischen Racematspaltung unter externer Stereoinduktion konfigurativ stabile Biaryle in atropisomerenreiner Form zu erhalten. In dieser Dissertation wurde das oben beschriebene Syntheseprinzip zur Synthese einer Reihe axialchiraler P,N- und Phosphinliganden genutzt. Des weiteren wurde die Etablierung von Zugangswegen zu dreifach axialchiralen tripodalen Liganden mit unterschiedlicher Topologie erreicht. Das katalytische Potential dieser verschiedenen Auxiliare wurde in einigen gängigen Testreaktionen wie Hydrosilylierungen, asymmetrischen Diethylzink-Additionen und atropselektiven Suzuki-Kupplungen evaluiert.