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Institute
- Universität - Fakultätsübergreifend (46)
- Graduate School of Life Sciences (18)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (16)
- Institut für deutsche Philologie (15)
- Kinderklinik und Poliklinik (14)
- Institut für Anorganische Chemie (11)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (11)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (11)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (10)
- Lehrstuhl für Orthopädie (9)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- DFG Forschungsgruppe 2757 / Lokale Selbstregelungen im Kontext schwacher Staatlichkeit in Antike und Moderne (LoSAM) (2)
- Deutsches Archäologisches Institut (2)
- Universität Bayreuth (2)
- Universität Leipzig (2)
- Akademie der Wissenschaften und der Literatur, Mainz (1)
- DFG (1)
- Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (1)
- Fraunhofer Institut für Integrierte Schaltungen (IIS) (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (1)
- Institut für Medizinische Lehre und Ausbildungsforschung, Universität Würzburg (1)
EU-Project number / Contract (GA) number
- 715923 (1)
Die Rezeptsammlung "Freywillig auffgesprungener Granat-Apffel des Christlichen Samaritans" wurde erstmals 1695 in Wien publiziert. Verfasserin dieses in über zwanzig Auflagen erschienenen Werkes ist die Fürstin Eleonora Maria Rosalia von Eggenberg (1647–1703), geborene Fürstin von Liechtenstein und seinerzeitige Herzogin zu Troppau und Jaegerndorff. Mit der vorliegenden Arbeit wurde das medizinische Werk der Eleonora von Eggenberg systematisch erfasst und mit modernem Wissen verglichen.
In der vorliegenden Studie wurden Häufigkeit, Charakteristika und Einflussfaktoren von Überleben, funktioneller Kapazität, Atempumpenstörung und pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose analysiert. Insgesamt wurden die Daten von 182 mitteleuropäischen Patienten mit gesicherter Sarkoidose retrospektiv erfasst und der Überlebensstatus erhoben. Von 127 Patienten lagen die kompletten Ergebnisse der Diagnostik in der Missionsärztlichen Klinik Würzburg vor. Mit den Daten aller dieser Patienten wurden Überlebensanalysen, Prädiktionsanalysen und Korrelationsanalysen durchgeführt. Damit war die Studie eine der umfangreichsten, die sich mit mitteleuropäischen Sarkoidosepatienten und ihrem Krankheitsverlauf retrospektiv auseinandersetzte.
Von allen 179 im Follow-up erfassten Patienten sind 19 (11 männlich) im mittleren Alter von 68 Jahren verstorben (10%). Eine pulmonale Hypertonie wurde in 6 Fällen mittels Rechtsherzkatheter wenige Monate bis 3 Jahre vor dem Tod diagnostiziert und 7 verstorbene Patienten erfüllten die echokardiographischen Kriterien einer pulmonalen Hypertonie. Die Prävalenz der SAPH war insgesamt 10% (12 Patienten mit mPAP 39±10 mmHg), der echokardiographische Verdacht auf pulmonale Hypertonie bestand bei 22 (PASP > 36 mmHg) bzw. 15 (TRVmax > 2,8 m/s) Patienten. Funktionell relevant waren Rechtsherzfunktion (RA, TAPSE, NT-proBNP), Hämodynamik (PASP, TRVmax, mPAP), Ventilation (FEV1, VC) und Transferfaktor (r bzw. ß > 0,4 bzw. < -0,4, p < 0.05). Mortalitätsprädiktoren waren u.a. eine Gehstrecke < 338 m und eine V’O2peak ≤ 63,5 %/Soll (AUC > 0,8, p < 0.05). Bei 13 von 17 mit Mundverschlussdruckmessung untersuchten Patienten wurde eine Atempumpenstörung diagnostiziert. 7 der 13 Patienten hatten eine invasiv-diagnostizierte SAPH. Die 13 Patienten zeigten eine erhöhte Atempumpenlast (P0.1 0,56[0,38-0,66] kPa) und 12 der 13 Patienten auch eine erhöhte respiratorische Kapazität (P0.1/PImax 12,0[7,5-19,5]%) und Atemfrequenz (BF 23[19-24]/min). Die Atemmuskelkraft war nur bei einer Patientin pathologisch gemäß den Grenzwerten von Koch et al. Die Atempumpenlast bzw. die respiratorische Kapazität hing stark vom pulmonalarteriellen Druck ab (mPAP, PVR, PASP, TRVmax korrelierten sehr gut mit P0.1 bzw. P0.1/PImax). SAPH-Patienten und Patienten ohne pulmonale Hypertonie zeigten signifikante Unterschiede in Bezug auf Atemmuskelkraft und Atempumpenlast. Die echokardiographischen Lungenhochdruck-Parameter hatten starke prädiktive Eigenschaften (100% Sensitivität, Spezifität) bezüglich der Entwicklung einer Atempumpenstörung (PASP ≥ 40 mmHg, TRVmax ≥ 2,9 m/s). Innerhalb des Lungenhochdruck-Kollektivs war der Zusammenhang zwischen Atempumpenlast und Parametern der pulmonalen Hypertonie und der Einfluss auf funktionelle Kapazität und Ventilation zudem wesentlich stärker (r > 0,8 bzw. < -0,8, p < 0.05).
Die Prävalenz der SAPH ist hoch, das Auftreten mit eingeschränktem Überleben und funktioneller sowie Atempumpeneinschränkung assoziiert. Der Verlauf der Sarkoidose wird von dem Auftreten einer pulmonale Hypertonie, einer Atemlasterhöhung und einer Einschränkung der funktionellen Kapazität beeinflusst. Die bisher gefundenen Daten sollten an größeren Populationen bestätigt oder korrigiert werden. Sarkoidose-Mortalitäts- sowie SAPH-Prädiktoren könnten im klinischen Alltag in Form von Therapiekontroll- und Screeningparametern von Nutzen sein und das Management der Sarkoidosepatienten erleichtern.
Die vorliegende Arbeit erörtert rechtliche Besonderheiten des Abrechnungsbetrugs im kassenärztlichen Vergütungssystem der gesetzlichen Krankenversicherung. Das Wirtschaftsstrafrecht, in dem der thematische Schwerpunkt der Arbeit liegt, verknüpft Fragestellungen der klassischen Strafrechtsdogmatik mit solchen von gesellschaftspolitischer Relevanz, wie es beispielsweise bei der Begehung von Delikten im Gesundheitswesen der Fall ist.
Zu Beginn der Arbeit wird das kassenärztliche Abrechnungssystem anhand des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) erörtert, um sozialrechtliche Besonderheiten der strafrechtlichen Beurteilung eines Abrechnungsbetrugs im Rahmen des § 263 StGB rechtlich zu würdigen. Dogmatische Probleme im Betrugstatbestand werden anhand der typischen Fallgruppen täterschaftlicher Begehung durch Vertragsärzte im ambulanten Sektor beleuchtet. Schwerpunktmäßig setzt sich die Arbeit kritisch mit der Begründung eines Vermögensschadens auseinander, insbesondere wird die von der Rechtsprechung vertretene streng formale Betrachtungsweise diskutiert.
Während des Zweiten Weltkrieges waren immer mehr Männer im Kriegseinsatz und Frauen blieben in der Heimat zurück. Dieses führte dazu, dass Frauen immer wichtiger für die Arbeitswelt wurden. So wurde es für die Gesellschaft immer selbstverständli-cher, dass Frauen studierten und auch Berufe übernahmen, welche vorher vorwiegend Männern zugeschrieben wurden. Gerade im Studienfach Medizin wurde zu Beginn der Zeit des Nationalsozialismus versucht, Frauen den Zugang zu erschweren. Als jedoch durch den Krieg ein immer größerer Mangel an Ärzten entstand und immer weniger Männer ein Studium beginnen konnten, wurden diese Zugangsbeschränkungen wieder gelockert. So stieg die Zahl der Studentinnen an den Universitäten immer weiter an und es wurden im Verlauf immer mehr Frauen als Ärztinnen tätig. In der Nachkriegszeit und den folgenden 1950er Jahren wurde durch die Politik und die Kirchen in Westdeutsch-land versucht, diese Entwicklung aufzuhalten. So wurde die Normalfamilie propagiert und die Frau wieder in ihrer Rolle als Hausfrau und Mutter gesehen. In Westdeutsch-land fiel durch diese Tendenzen der Anteil der Medizinstudentinnen und Studentinnen in anderen Studienfächern wieder ab. In der Sowjetischen Besatzungszone und in der im Verlauf entstehenden Deutschen Demokratischen Republik wurden schon mit Be-ginn der 1950er Jahre vermehrt Frauenkarrieren gefördert, hier konnte ein Anstieg der Zahlen der Studentinnen an den Universitäten verzeichnet werden und schließlich auch im Arztberuf. Auch wenn in der DDR vermehrt Einrichtungen zur Unterstützung der berufstätigen Frau errichtet wurden, wie etwa Kindergärten, war es trotz der Förderung durch den Staat für Frauen nicht einfach, Beruf und Karriere zu vereinen, auch wenn es in der DDR für Frauen weitaus einfacher war als in Westdeutschland. Dort war dies ohne Hilfe durch die Familie oder Kindermädchen noch weniger möglich. Um über-haupt zum Medizinstudium zugelassen zu werden, war eine Hochschulzugangsberechti-gung nötig, welche auf dem Gymnasium erworben werden musste. In dieser Zeit war es für Frauen durchaus unüblich, ein Gymnasium zu besuchen und Medizin zu studieren, so zumindest war die Annahme im Vorfeld dieser Arbeit.
Stehen die Biographien der Ärztinnen in einem Verhältnis zu den zeithistorischen Ent-wicklungen, wie ist ihre subjektive Wahrnehmung zu dieser Zeit, wie haben sie es emp-funden Ärztin und Frau zu sein und welchen Beeinträchtigungen, das Medizinstudium zu bestreiten und den Arztberuf auszuüben, waren sie ausgesetzt. Um diese Fragen be-antworten zu können wurde die Geschlechterordnung in der Nachkriegszeit und den 1950er Jahre in West- und Ostdeutschland beleuchtet.
No abstract available.
In einer Studie wurde der Zusammenhang pathologischer Werte von C-Reaktivem Protein (295 Fälle)- - sowie Leukozyten-Anzahlen (292 Fälle) einerseits und dosiskorrigierter Serumkonzentration der Antipsychotika Haloperidol, Risperidon, Olanzapin, Quetiapin und Aripiprazol andererseits mittels therapeutischem Drug Monitoring bestimmter Serumkonzentrationen sowie pathologische CRP (295 Fälle)- und Leukozyten (292 Fälle)-Werte ausgewertet.
Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss von Entzündung, gemessen durch CRP-Wert und Leukozyten, auf die dosiskorrigierten Antipsychotika-Serumkonzentrationen zu untersuchen.
In der Quetiapin-Stichprobe konnte ein signifikanter Zusammenhang von pathologischen CRP-Werten und der dosiskorrigierten Serumkonzentration berechnet werden. In der Olanzapin-Stichprobe ergab sich ein trendmäßiger Zusammenhang von pathologischen CRP-Werten und der dosiskorrigierten Serumkonzentration. Dosiskorrigierte Serumkonzentrationen über der therapeutischen Obergrenze waren in der Quetiapin-Stichprobe mit pathologischen CRP-Werten assoziiert.
In keiner Stichprobe konnte ein signifikanter Zusammenhang von Leukozyten-Anzahl und dosiskorrigierter Serumkonzentration aufgezeigt werden.
Wir konnten damit erstmals einen signifikanten Zusammenhang von Entzündung und Serumkonzentration für Quetiapin (und partiell auch Olanzapin) zeigen. Klinische Konsequenz sollte - vor allem bei älteren Patienten - eine Quetiapin (und auch Olanzapin-)-Dosisanpassung unter inflammatorischen Bedingungen sein, um das Risiko verstärkter bzw. sogar toxischer Nebenwirkungen durch einen Anstieg der Serumkonzentration zu minimieren.
Weitere Studien mit einer größeren Fallzahl für die anderen hier untersuchten und nicht signifikant assoziiert gefundenen Antipsychotika sind erforderlich, um das Risiko erhöhter Serumkonzentrationen unter inflammatorischen Bedingungen für diese ausschließen zu können. Darüber hinaus sind weitere Untersuchungen mit Berücksichtigung anderer auf CYP-Ebene interagierender Faktoren wie Komedikation, körperlichen Begleiterkrankungen, Raucherstatus oder Polymorphismen sinnvoll, um Risikogruppen noch genauer definieren zu können.
Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung
(2019)
Das Verordnungsvolumen von Antidepressiva in Deutschland hat sich in den letzten zehn Jahren etwa verdoppelt. Gleichzeitig liegen zahlreiche Untersuchungen über erhöhte Blutungstendenzen unter der Therapie mit serotonergen Antidepressiva vor. Die aktuelle Studienlage deutet darauf hin, dass es unter anderem über das serotonerge System zu Beeinflussungen der Thrombozyteneigenschaften und in Folge dessen zu Veränderungen der Blutgerinnung kommen könnte.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung zu untersuchen. Im Gegensatz zur Dosis bietet die Serumkonzentration exakte Informationen über die tatsächlich wirkende Antidepressivamenge und berücksichtigt neben der Patientenadhärenz die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Beurteilung der Blutgerinnung erfolgte unter Zuhilfenahme von Gerinnungsparametern (Thrombozytenzahl, mittleres Plättchenvolumen, Quick, INR, partielle Thromboplastinzeit). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass mit steigender Serumkonzentration Veränderungen der Blutgerinnung und in Folge dessen auch der Gerinnungsparameter entstehen können. Darüber hinaus sollte untersucht werden unter welchen Antidepressiva potentielle Veränderungen auftreten. Es wurden Antidepressiva unterschiedlicher Wirkungsgruppen analysiert: Amitriptylin, Doxepin, Es‑Citalopram, Mirtazapin und Venlafaxin. Besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer standen auf Grund der aktuellen Studienlage im Verdacht Einfluss auf die Gerinnung zu nehmen. Um Antidepressiva spezifische Aussagen treffen zu können, war das Vorliegen einer antidepressiven Monotherapie grundlegendes Selektionskriterium. Alle potenziell gerinnungsbeeinflussenden sowie serotonerg wirkenden Arzneimittel wurden ausgeschlossen. Die Daten wurden retrospektiv erhoben und stammten von stationär therapierten Patienten der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie am Universitätsklinikum Würzburg.
Die Untersuchungen ergaben für das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin signifikante Ergebnisse. Die interindividuelle Analyse zeigte signifikant positive Korrelationen zwischen der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) und dem Metabolitenspiegel (Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,564; p=0,010, N=20) sowie dem Summenspiegel von Amitriptylin (Amitriptylin- und Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,477; p=0,033, N=20). Darüber hinaus stellten sich im Rahmen der intraindividuellen Analyse signifikante Unterschiede zwischen der Thrombozytenzahl unter niedriger und hoher Amitriptylin‑Konzentration dar (Z= ‑2,867; p=0,004, N=45). Ergänzend wurde im Rahmen von explorativen Untersuchungen der Zusammenhang zwischen der verabreichten Dosis und der Serumkonzentration der Antidepressiva analysiert. Die Ergebnisse zeigten Schwankungen um den Faktor 3 bis 11, die im Vergleich zu anderen Studien geringer ausfielen.
Der Verdacht, dass besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer einen erhöhten Einfluss auf die Gerinnungsparameter haben, wurde in der aktuellen Arbeit nicht bestätigt. Ebenso waren unter Doxepin, Mirtazapin und Venlafaxin keine Zusammenhänge zur Serumkonzentration zu beobachten. Die signifikanten Ergebnisse unter Amitriptylin lassen vermuten, dass nicht nur die Inhibition von Serotonintransportern, wie bei selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, sondern zusätzlich auch die Hemmung von Serotoninrezeptoren, wie dem 5‑HT2A‑Rezeptor, eine Rolle im Hinblick auf Veränderungen von Thrombozyteneigenschaften spielen. Dennoch lagen im Rahmen dieser Untersuchung 98% der Gerinnungsparameter aller analysierten Antidepressiva im Normbereich.
Die Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass das Risiko immer wieder berichteter Blutungskomplikationen unter der Behandlung mit Antidepressiva trotz zunehmender Verordnungszahlen überschaubar scheint. Entsprechend aktueller Publikationen ist vermutlich erst bei zusätzlicher Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika sowie antikoagulativen Arzneimitteln von einem erhöhten Blutungsrisiko auszugehen. Besonders gastrointestinale Blutungen spielen bei Kombination dieser Medikamente auf Grund der gesteigerten Magensäuresekretion eine Rolle. Ob die Serumkonzentration der Antidepressiva bei entsprechender Komedikation ebenfalls eine Rolle im Hinblick auf Veränderungen der Gerinnungsparameter spielt, sollte im Rahmen weiterführender Längsschnittstudien genauer untersucht werden. Ergänzend wären Untersuchungen zur Klärung des Kausalzusammenhangs wünschenswert, um das Blutungsrisiko im Zusammenhang mit Antidepressiva in Zukunft weiter minimieren zu können.
Die Ratifizierung der Behindertenrechtskonvention der Vereinten Nationen (UN-BRK) sowie die Empfehlung der Hochschulrektorenkonferenz (HRK) „Eine Hochschule für Alle“ im Jahre 2009 forderten die deutschen Hochschulen dazu auf, eine gleichberechtigte und diskriminierungsfreie Teilhabe von Studierenden mit studienerschwerender Beeinträch-tigung und chronischer Erkrankung (SmB) an der Hochschulbildung durch angemessene Vorkehrungen und geeignete Maßnahmen zur Herstellung von Barrierefreiheit sicherzustellen. In diesem Kontext wurde 2017 der Forschungs- und Praxisverbund „Inklusion an Hochschulen und barrierefreies Bayern“ von sechs bayerischen Hochschulen gegründet, in dessen Rahmen Einzelinitiativen, in Form von Forschungs- und Praxisprojekten, verfolgt wurden, die zur Entwicklung einer inklusionsorientierten Hochschule beitragen sollen. Die Julius-Maximilians-Universität widmete sich als eines der sechs Verbundmitglieder in einem Teilprojekt der Identifizierung zentraler Gelingensbedingungen inklusiver Hochschulbildung für SmB in Bayern. Hierzu wurden neben einer ausführlichen Analyse der nationalen und internationalen Befundlage ein empirischer Mixed-Methods-Ansatz genutzt. Dieser verknüpfte problemzentrierte qualitative Interviews mit bayerischen Beauftragten und Berater/innen für Studierende mit Behinderung und chronischer Erkrankung (n=13) sowie Lehrenden (n=20) unterschiedlicher Fakultäten zu deren themenspezifischen Qualifikationen und Einstellungen mit einer anschließenden quantitativen Erhebung bayerischer Hochschullehrender (n=807) an fünf Hochschulen, welche mit Hilfe einer dafür validierten deutschen Übersetzung eines etablierten themenspezifischen internationalen Befragungs-instruments durchgeführt wurde. Es ließen sich übergeordnet vier zentrale Gelingens-bedingungen für eine inklusionsorientierte Hochschulbildung identifizieren: (1) Ein adäquater Wissensstand in Bezug auf themenrelevante gesetzliche und beeinträchtigungs-bezogene Aspekte, (2) ein hinreichendes Maß an Sensibilität für und eine positive Einstellung zu SmB, (3) eine nachhaltige Förderung von themen- und adressatenspezifischen Weiterbildungen und (4) Netzwerkförderung. Als konkrete zugehörige Handlungs-empfehlungen lassen sich daraus ableiten: Die Stärkung von Beauftragten- und themen-relevanten Netzwerken, die nachhaltige Weiterbildungsförderung, die Berücksichtigung der besonderen Bedürfnisse von SmB im Rahmen des Qualitätsmanagements der Lehre, die besondere Sensibilisierung aller Akteur/innen für die Studieneingangsphase sowie die Schaffung themenspezifischer Informations- und Anreizsysteme für Professor/innen.
Die deutsche Hochschullandschaft ist spätestens seit 2009 aufgefordert eine gleichberechtigte und diskriminierungsfreie Teilhabe von Studierenden mit studienerschwerender Beeinträchtigung sicherzustellen. Die hiesige Monographie fasst diesbezüglich wesentliche Erkenntnisse aus einer im Rahmen des von 2017 bis 2019 vom bayerischen Landtag geförderten Forschungs- und Praxisverbundes „Inklusion an Hochschulen und barrierefreies Bayern“ durchgeführten Untersuchung an fünf bayerischen Hochschulen zusammen. Dabei werden zunächst zentrale Gelingensbedingungen inklusiver Hochschulbildung anhand eines empirischen Mixed-Methods-Ansatzes mit bayerischen Beauftragten und Berater/innen für Studierende mit Behinderung und chronischer Erkrankung sowie Lehrenden unterschiedlicher Fakultäten herausgearbeitet und mit vorwiegend internationalen themenspezifischen Befunden abgeglichen. Abschließend werden konkrete Handlungsempfehlungen abgeleitet, welche die Gestaltung einer inklusionsorientierten Hochschule zukunftsweisend unterstützen sollen.
Wissen. Retten. Jetzt!
(2019)
Gemeinsam mit den Alumni der Universität Würzburg führte die Universitätsbibliothek Würzburg 2018 erfolgreich eine Fundraising-Aktion zur Rettung einzigartiger Handschriften aus den Sammlungen der Universitätsbibliothek durch. Mit der eingeworbenen Spendensumme konnten insgesamt 40 wertvolle Handschriften und Drucke restauriert und digitalisiert werden.
Mutationen und Expressionsänderungen im Bereich der Rezeptortyrosinkinasen (RTK) sind Bestandteil der Pathogenese des oralen Plattenepithelkarzinoms (PEC). Insbesondere die Überexpression des epidermal growth factor receptor (EGFR) ist mit 90 % die am häufigsten auftretende Veränderung, jedoch zeigen auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie-Formen nicht die gewünschten Erfolge. Angesichts der sich schnell entwickelnden Platinresistenzen und der schlechten 5-Jahre-Überlebensrate von 55–60 %, scheint die Identifikation innovativer Therapieregime durch Kombinationstherapien mittels Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) ein möglicher Ansatz.
Die vorliegende Untersuchung sollte die Wirksamkeit von Lapatinib, Pazopanib, Trametinib, Dabrafenib und in der Monotherapie sowie in Kombination mit herkömmlichen Zytostatika 5-Fluorouracil (5-FU) und Cisplatin auf das orale PEC untersuchen. Alle Versuche wurden dabei an humanen Plattenepithelkarzinomzelllinien (PC1-1, PC13-1, PC52, SCC9 und SCC68) durchgeführt.
Die einzelnen Zelllinien zeigten differentielle Ansprechraten bezüglich der applizierten Mono- und Kombinationstherapien, sowie unterschiedliche RTK Expressionen. Ein direktes Verhältnis zwischen Wirkpotential der untersuchten TKI und Rezeptorexpression scheint nicht zu bestehen. Die TKI konnten in allen Zelllinien eine Zellreduktion hervorrufen. Besonders sensibel reagierten die Zellen auf EGF-Inhibitoren (Lapatinib und Trametinib). Lapatinib ist mit einer kumulativen IC50 von 15,69 µM der wirkungsstärkste TKI in der Monotherapie, gefolgt von Trametinib (17,71 µM), Pazopanib (108,47 µM) und Dabrafenib (152,18 µM). Eine Überlegenheit von Pazopanib als multi-targeted TKI gegenüber der single-targeted therapy konnte nicht dargestellt werden. Dabrafenib wurde primär aufgrund des targets als Kontrolle in die Arbeit mit einbezogen und zeigte eine erwartete mäßige Wirkung bei allen Tumorzelllinien. Zusammenfassend liegen die ermittelten inhibitorischen Konzentrationen der Monotherapie teilweise massiv über denen der herkömmlichen Chemotherapeutika. Dieser Sachverhalt könnte auf die Aktivität alternativer Signalkaskaden und/oder die wesentliche Heterogenität des Tumors zurückzuführen sein.
Ähnliche Ergebnisse zeigten sich für die Kombinationstherapie mit Cisplatin. Auch hier scheinen die EGFR-Inhibitoren Lapatinib und Trametinib aufgrund einer niedrigen IC50 überlegen zu sein. In der Kombinationstherapie mit Cisplatin zeigt Trametinib sogar mit einer kumulativen IC50 von 18,66 µM ein stärkeres inhibitorisches Potential als Lapatinib (38,45 µM). Jedoch wird bei näherer Betrachtung deutlich, dass Kombinationen mit Cisplatin ausschließlich in den Versuchsreihen mit Dabrafenib und Lapatinib eine Verbesserung bezüglich der max. Zellzahlreduktion ergaben. Ursache könnte unter anderem der Einfluss von ATP-binding cassette (ABC)-Transportern sein, welche Cisplatin als Substrat haben. Das gleiche Bild zeigt sich für die Kombination mit 5-FU, sodass sich an der Reihenfolge der TKI nichts ändert, allerdings Dabrafenib von der Kombination erneut am meisten profitiert. Additive Effekte mit 5-FU konnten für zwei von fünf Zelllinien mit Trametinib und für eine von fünf Zelllinien mit Dabrafenib und Lapatinib festgestellt werden.
Die hohen Erwartungen an die targeted therapy durch die Inhibition verschiedener Tyrosinkinasen im oralen PEC konnte in der vorliegenden Arbeit nicht bestätigt werden. Vielmehr scheinen diese ihre Limitation in der Komplexität des Tumors zu finden, was sich auch in nur leichten additiven Effekten in den untersuchten Kombinationstherapien mit herkömmlichen Chemotherapeutika wiederspiegelt. Weitere Studien scheinen nur wenig sinnvoll. Jedoch zeigen andere Vertreter der zielgerichteten Therapie, die Substanzklassen der second mitochondria-derived activator of caspase (SMAC)-mimetics vielversprechende Ergebnisse in ersten eigenen Zelllinienversuchen, so dass eine Fortführung dieser sinnvoller erscheint.
Die Logik der bisher erforschten und beschriebenen Management- und Führungstheorien müssen sich im Zeitalter der Digitalisierung weiterentwickeln. Die ursprüngliche Forschungsfrage nach einer wirksamen Implementierung von strategischen Entscheidungen passt nicht mehr zur Realität von disruptiven Veränderungen in der sogenannten VUCA Welt (Volatile, uncertain, complex, ambiguous).
Die Arbeit ist mutig und wertvoll, weil sie die Lücke zwischen neuen Entwicklungen in der Praxis und fehlenden umfassenden Theoriekonzepten in den Management-, Führungs- und Organisationswissenschaften offenlegt und zu schließen hilft.
Der erste Teil der Arbeit fasst die aktuellen Erkenntnisse rund um strategische Entscheidungsfindung in Unternehmen, globale Megatrends als Rahmenbedingung und Change-Management als Umsetzungshilfe zusammen. Die Schlussfolgerung aus dieser holistischen Betrachtung ist, dass die Forschungsfrage rückwärts gerichtet die Realität des 20. Jahrhunderts adressiert und für das Zeitalter der Digitalisierung keine hilfreiche Antwort bietet.
Vielmehr geht es um die weiter entwickelte Forschungsfrage, wie anpassungsfähige Organisationen entwickelt und gepflegt werden können. Solche Organisationen überleben disruptive Veränderungen nicht nur irgendwie, sondern sind so gestaltet, dass sie diese nutzen, um immer wieder neue Antworten auf sich entwickelnde Kundenbedürfnisse und in der internen Organisation zu finden.
Diese anpassungsfähige oder adaptive Organisation hat fünf wesentliche Dimensionen, die im zentralen Teil der Arbeit beleuchtet werden. Alle Themen entwickeln sich derzeit laufend weiter, so dass es noch keine letztgültige Antwort gibt welche Methoden sich durchsetzen werden.
Im Sinne eines holistischen Transformationsmanagements gibt das letzte Kapitel Hinweise auf die Herangehensweise, um die eigene Organisation in ihrer Anpassungsfähigkeit weiter zu entwickeln.
Die gründliche Diskussion einer Fülle von konzeptionellen Ansätzen in Verbindung mit einer bemerkenswerten Erfahrung der Autorin erlaubt es, die auftretende Problemstellung profunder anzugehen als bei einer rein akademischen Herangehensweise.
Bis weit ins lange 19. Jahrhundert hinein führten Studenten an deutschsprachigen Universitäten bisweilen eine Art „Poesiealbum“ welches “Stammbuch“ genannt wird. In diesem Buch verewigten sich die Kommilitonen des Besitzers mit einem mehr oder minder launigen Eintrag. Der Jurastudent Wilhelm Schmiedeberg erstellte in den 1830er Jahren ein solches Buch, allerdings mit einer Modifikation: Schmiedeberg selbst porträtierte nämlich seine Studienfreunde in meisterhafter Aquarelltechnik.
Die sogenannte „Rückkehr der Wölfe" stellt viele Menschen in Europa und in Deutschland vor besondere Herausforderungen. Viele Menschen in ländlichen Milieus, die in besonderem Maße von den Effekten dieser Rückkehr betroffen sind, reagieren ablehnend auf die tierlichen Rückkehrer*innen. Dies hängt nicht zuletzt mit traumatischen Erlebnissen zusammen, die manche Tierhaltende durch das Beutegreifverhalten mancher Wölfe auf ihre Tiere erleiden. Der vorliegende Beitrag liest die Rückkehr der Wölfe als Teil der dramatischen Veränderungen der Welt im beginnenden 21. Jahrhundert. Mit diesen Veränderungen verbunden sind im gesamten Globalen Norden tiefgreifende Verhaltens- und Einstellungsänderungen, auch gegenüber anderen als menschlichen Lebewesen. Die Wölfe sind Teil dieses Prozesses. Sie zeigen in besonderem Maße, wie die Fluidität gewohnter Ordnungen und Grenzziehungen, etwa die der Zugehörigkeit zu menschlichen Haushalten oder die Einteilung der Lebensräume in rurale und urbane, wilde und zivilisierte, zur ethischen Herausforderung wird. Obgleich der Prozess der Aushandlung des Zusammenlebens offen und höchst widersprüchlich verläuft, zeigen sich in der Diskussion auch neue Einsichten in die Verbundenheit menschlicher Akteur*innen mit anderen Lebewesen. Damit sind wesentliche Voraussetzungen gegeben für die Entwicklung neuer Haltungen und Wertsetzungen, die dem engen Austausch zwischen Menschen und anderen Lebewesen gerecht werden.
Im Rahmen des BUKA-Projektes (Beratung und Unterstützung für Patienten mit Krebs und ihren Angehörigen) wurden im Universitätsklinikum Würzburg Krebspatienten auf Palliativbedarf gescreent. Ziel war es, bei einem positiven Screening die spezialisierte Palliativmedizin möglichst frühzeitig in onkologische Entscheidungsprozesse miteinzubeziehen.
Konzentriert wurde sich in diesem Projekt auf Patienten, die aufgrund eines metastasierten Primärfalles oder aufgrund eines Rezidives/ Progresses im Tumorboard der Universität Würzburg vorgestellt wurden. Als Tumordiagnose lag ein Bronchialkarzinom, ein gastrointestinaler Tumor oder ein malignes Melanom vor. Für die Auswertung unserer Studie wurden ausschließlich Patienten einbezogen, die innerhalb von 12 Monaten nach Vorstellung im Tumorboard verstorben sind.
Um die Wirkung des Screenings beurteilen zu können, wurden Patientendaten zweier Beobachtungszeiträume verglichen. Die erste Kohorte aus dem Jahr 2011 umfasste 143 Patienten mit einem mittleren Alter von 65,9 Jahren. 67,8% der Patienten waren Männer und 32,2% Frauen. Bei dieser Kohorte erfolgte kein Screening auf Palliativbedarf. Die zweite, palliativmedizinisch gescreente Kohorte aus dem Jahr 2014/15 bestand aus 263 Patienten mit einem mittleren Alter von 65,5 Jahren. Das Patientenkollektiv setzte sich zu 65,0% aus Männern und 35,0% Frauen zusammen.
Anhand eines Datenvergleiches des Jahres 2011 mit 2014/15, sollte untersucht werden, ob die Versorgung von Tumorpatienten am Lebensende durch eine Screening gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung verbessert werden konnte.
Im Folgenden werden die Ergebnisse zusammengefasst.
Im Jahr 2014/15 konnte eine Erhöhung des Anteils an Patienten mit Kontakt zur Palliativmedizin um knapp 20% erreicht werden. 72,2% des Kollektivs nahmen in unserer Studie palliativmedizinische Angebote in Anspruch, 2011 waren dies 56,6%.
Der Anteil an Patienten mit Erstkontakt ≤ 3 Tage vor dem Tod reduzierte sich um 15% (23,5% vs. 8,9%).
Eine signifikante Erhöhung an dokumentierten Patientenverfügungen wurde nicht verzeichnet (19,6% vs. 26,6%).
Ebenso fand kein Rückgang an tumorspezifischen Therapiemaßnahmen in den letzten 14 Lebenstagen statt. Hier kam es im Vergleich zum Jahr 2011 zu einer leichten Steigerung um 3% (24,5% vs. 27,8%). Die Ursache scheint in der Zunahme an Patienten mit einer zielgerichteten Therapie zu liegen.
Der Vergleich beider Studien ergab, dass eine Verbesserung der Versorgungsqualität von Tumorpatienten am Lebensende durch die Screening gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung in Teilpunkten erreicht werden konnte.
Unsere Ergebnisse zeigen aber auch auf, dass es im Vergleich zur Kohorte des Jahres 2011 weiterhin zu einer Überversorgung am Lebensende bei Tumorpatienten kam. Deutlich wird dies im Hinblick auf die Konstanz bzw. leichte Zunahme an tumorspezifischer Therapie in den letzten 14 Lebenstagen. Vor allem neue Therapieansätze und Medikamente bei der zielgerichteten Therapie scheinen einen Rückgang zu verhindern.
Es ist daher entscheidend, die Palliativmedizin möglichst frühzeitig in die Behandlung von Krebspatienten miteinzubeziehen, um so überambitionierte Therapiemaßnahmen am Lebensende zu unterbinden und rückläufige Prozentzahlen bei dem QI „Durchführen einer tumorspezifischen Therapie in den letzten 14 Lebenstagen“ zu erhalten.
Ob die Screening-gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung eine Möglichkeit dafür darstellen könnte, konnte mit unserer Studie nicht eindeutig geklärt werden. Es sind weitere Studien bezüglich dieser Thematik nötig.
Die MRD Diagnostik ist von erheblicher Bedeutung für die Risikostratifizierung kindlicher Leukämien. Um aber gesunde, sich regenerierende Vorstufen von blastären Zellen unterscheiden zu können ist die genaue Kenntnis des Antigenverlaufs sowohl der Vorstufen der B-Zellreihe als auch der Blasten notwendig. In dieser Arbeit wird eine Vergleichende Analyse von B-Zellvorstufen und Blasten mittels Durchflusszytometrie durchgeführt. Von besonders diskriminativem Wert waren die Vorläufermarker CD10, CD34, sowie die lymphatischen Marker CD19, CD20, CD22, CD45, cyCD79a und cyTdT.
Zur Beschreibung des individuellen LAIP eigneten sich vor allem die Marker CD11b, CD38, CD58, CD123 und CD133, sowie die myeloischen Marker CD13 und CD33.
Die Bessere Unterscheidung zwischen gesunden und kranken Zellen zusammen mit neuen Entwicklungen in Diagnostik und Therapie muss in Zukunft zur weiteren Verbesserung der Überlebensraten, auch im Rezidiv führen.
In der vorliegenden Arbeit wurden mehrere konventionelle und 3D-konformale Radiotherapie ("3D-CRT")-Techniken in der Bestrahlung von Wirbelsäulenmetastasen miteinander verglichen. Dafür wurde, basierend auf reellen Planungs-CT-Datensätzen, die Bestrahlung von 41 Wirbelsäulen-Zielvolumina mit verschiedenen Techniken simuliert.
Es konnte gezeigt werden, dass im Vergleich zu konventionellen Techniken bereits sehr einfache 3D-CRT-Techniken eine homogenere Abdeckung von Wirbelsäulen-Zielvolumina bei gleichzeitig zuverlässiger Limitierung der Rückenmarksdosis ermöglichen. Angesichts steigender Lebenserwartungen und dem zunehmenden Bedarf an Re-Bestrahlungen kann dies einen entscheidenden Vorteil darstellen.
In dieser Dissertation wurden Unterschiede hinsichtlich der Fähigkeit zur Erfassung depressiver Symp¬to¬matik der drei Screeninginstrumente PHQ-2, ESAS-Dpr und DT im palliativ-onkologischen Kontext für den deutschsprachigen Raum untersucht. Ziel war es eine Empfehlung abzugeben, ob für das Screening nach depressiver Symptomatik, die Empfehlungen der kanadischen Guideline von Cancer Care Ontario oder die Empfehlungen der S3-Leitlinie Palliativmedizin anzuwenden sind. Weiterhin sollte die Frage geklärt werden, ob im deutschsprachigen Raum die Instrumente ESAS-Dpr und DT als äquivalente Instrumente verwendet werden können.
Die Ergebnisse der Hauptfragestellung dieser Dissertation demonstrieren die schwache Übereinstimmung von ESAS-Dpr mit den anderen Ultra-Kurz-Screening-Instrumenten PHQ-2 und DT. Dabei wurde zum ersten Mal ein Vergleich zwischen ESAS-Dpr und PHQ-2 durchgeführt und eine limitierte Screening-Fähigkeit von ESAS-Dpr bei palliativ erkrankten Patienten gemessen. Des Weiteren konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass im vorliegenden Patientenkollektiv das DT und ESAS-Dpr keine ausreichende Übereinstimmung besitzen um im deutschen Raum synonym verwendet werden zu können. Die zugrundeliegende deutsche Übersetzung der englischen Begrifflichkeiten 'distress' als Belastung und 'depression' als Depression wurde als ausschlaggebend für dieses Ergebnis vermutet.
In der Zusammenschau der Ergebnisse dieser Studie entstand ein Algorithmus für das Erfassen von Depressivität bei palliativ-onkologisch erkrankten Erwachsenen im alltäglichen und praktischen Gebrauch.
Die komplette Resektion mittels Pankreatoduodenektomie (Whipple-Operation) ist die einzig kurative Therapieoption bei periampullären Adenokarzinomen. Bei fortgeschrittenem Tumorleiden kann hierzu eine venöse Gefäßresektion mit anschließender Rekonstruktion notwendig sein. In dieser Arbeit erfolgte die retrospektive Auswertung der von Januar 2003 bis Februar 2013 am Universitätsklinikum Würzburg durchgeführten Eingriffe dieser Art.
Diese Promotion befasst sich mit der Entwicklung eines neuartigen High-Fidelity, Full-Procedural Simulationsmodell für die Durchführung einer offenen Nabelhernienreparation mit präperitonealen Netzimplantation in Underlay-Position (NANEP-Modell). Das Übungsmodell setzten wir in einem eigens konstruierten Operationskurs in der Allgemein- und Viszeralchirugie der Universitätsklinik Würzburg ein. Ziel war die Validierung des Modells durch Untersuchung der Inhalts-Validität, der Konstrukt-Validität und der Differentiellen Validität. Die auf Video aufgezeichneten Operationen der Probanden wurden auf der Internetplattform Catlive mithilfe des Competency Assessment Tools bewertet. Der Lernzuwachs wurde gemessen und untersucht. Die operierten Modelle wurden zur Prüfung der Kriteriums-Validität autopsiert.
In dieser retrospektiven Datenanalyse wurde ein ungefiltertes Patientenkollektiv von 188 Patienten mit Erstdiagnose eines hepatozellulären Karzinoms im Zeitraum von 2005 bis 2012 am Universitätsklinikum Würzburg anhand verschiedener demografische, pathomechanistischer, diagnostischer, therapeutischer oder prognostischer Parameter untersucht. Durch die Datenanalyse konnten verschiedene prognostische Faktoren eruiert werden, die sich auf das mediane Überleben auswirken, wie zum Beispiel das Child-Pugh-Stadium, der AFP-Spiegel, die Pfortaderthrombose und das Geschlecht des Patienten. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Patienten von einem multimodalen Therapiekonzept profitieren.
Des Weiteren wurden Besonderheiten bei den Grunderkrankungen evaluiert. Die allermeisten HCCs sind im Würzburger Patientenkollektiv auf einen chronischen Alkoholabusus zurückzuführen. Abgesehen davon wird die Bedeutung der non-alkoholischen Fettlebererkrankung in den kommenden Jahren mehr und mehr zunehmen.
Die Ableitung Vagus-somatosensibel evozierter Potentiale (VSEP) ist eine vielversprechende, kostengünstige und nicht-invasive Methode zur Frühdiagnostik von Alzheimer-Demenz. In der vorliegenden Arbeit wurde die Retest-Reliabilität der VSEP untersucht. Des Weiteren wurden alternative Stimulationsbedingungen (Stimulation in der Cymba conchae und im anterioren äußeren Gehörgang) und alternative Ableitbedingungen (referentielle Ableitungen mit Elektroden an Mastoid, Spina scapulae, Vertebra prominens und Handrücken) getestet und mit der herkömmlichen Methode verglichen. Die Reliabilitätsuntersuchungen wurden an 24 gesunden Probanden im Abstand von sechs Monaten durchgeführt. Die alternativen Stimulations- und Ableitbedingungen wurden an je zehn bis zwölf Probanden angewandt und die Ergebnisse mit denen von Messungen mit der herkömmlichen Methode verglichen.
Es zeigte sich eine besonders gute Reliabilität in den Ableitungen T3/O1 und T4/O2. Außerdem liegen Hinweise darauf vor, dass das Alter der Probanden die Reliabilität beeinflusst.
Als beste alternative Ableitposition erwies sich das Mastoid. Die Messungen mit alternativen Stimulationspositionen ergaben stark von der herkömmlichen Methode abweichende Ergebnisse, deren Ursache die vorliegende Studie nicht sicher klären kann.
Einige psychiatrische Erkrankungen gehen mit einer Veränderung der Riechfunktion einher. In aktuellen Tiermodellen wurde durch Stimulation der Raphe Kerne, die unter anderem zum Bulbus Olfaktorius projizieren, das serotonerge System als Einflussfaktor der Riechfunktion erkannt. Unsere Hypothese geht davon aus, dass das serotonerge System die Riechleistung beeinflussen könnte. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden drei Gene des serotonergen Systems und deren psychiatrisch relevante Genpolymorphismen ausgewählt und untersucht: TPH2 (Tryptophanhydroxylase 2, rs4570625), 5-HTTLPR (Serotonintransporter-Längenpolymorphismus) und 5-HT2C (Serotonintransporter, rs3813929).
Insgesamt wurden 173 gesunde Kinder eingeschlossen und auf deren Riechleistung (Riechschwelle und Diskrimination) hin mittels des Sniffin’Sticks Tests untersucht. Träger des T-Allels des TPH2-Polymorphismus sowie Träger des s-Allels, des 5-HTTLPR wiesen eine signifikant bessere Diskrimination von Gerüchen auf. Der Effekt des 5-HTTLPR ließ sich auf die Mädchen in der Stichprobe zurückführen. Der Genpolymorphismus des 5-HT2C Rezeptors wirkte sich nicht signifikant auf die Riechleistung aus. In Bezug auf die Riechsensitivität zeigten sich keine signifikanten Modulationen durch die untersuchten Genvarianten.
Gene des serotonergen Systems üben bei gesunden Kindern einen modulierenden Einfluss auf die Riechfunktion aus, insbesondere auf die Riechdiskrimination. Von besonderer Bedeutung scheinen in diesem Zusammenhang der Serotonintransporter 5-HTTLPR und das Syntheseenzym TPH2 zu sein.
Zahlreiche humanpathogene bakterielle Erreger können ihre Fähigkeit zur Kolonisation epithelialer Barrieren optimieren, indem sie mit dem Zellzyklus der infizierten Wirtszelle in Wechselwirkung treten und so die Abschilferung und Erneuerung des Epithels verzögern. Die hierbei wirksamen bakteriellen Effektoren sind als „Cyclomoduline“ bekannt und gelten als neue Klasse bakterieller Pathogenitätsfaktoren. Ziel der vorliegenden Promotionsarbeit war es zu untersuchen, ob durch die Infektion menschlicher pharyngealer Epithelzellen mit N. meningitidis der Zellzyklus der Wirtszelle beeinflusst wird. Mit zwei verschiedenen Untersuchungsmethoden konnte übereinstimmend gezeigt werden, dass die Infektion der Epithelzelllinie Detroit 562 mit verschiedenen Meningokokkenisolaten zu einer signifikanten Akkumulation von Epithelzellen in der G1-Phase führte. Dieser Effekt wurde sowohl von pathogenen Meningokokkenstämmen als auch von Trägerstämmen ausgelöst, jedoch nur durch Isolate, die fähig zur Adhärenz und zur Invasion in die Epithelzelle waren. Durch Hitzebehandlung der Bakterien konnte der Zellzyklusarrest vollständig aufgehoben werden. Ebenso konnte der Effekt durch Inkubation der Epithelzellen mit bakteriellen Kulturüberständen und durch Infektion der Zellen mit E. coli-Stämmen, welche die Meningokokkenadhäsine Opa und Opc überexprimieren, nicht ausgelöst werden.
Es konnte weiterhin nachgewiesen werden, dass die Infektion mit N. meningitidis in der Zielzelle zu einer signifikant gesteigerten Expression des CDK-Inhibitors p21WAF1/Cip1 führte, begleitet von einer vermehrten Lokalisation im Zellkern. Auch zeigte sich eine veränderte Proteinexpression der für die G1-Phase relevanten Cycline D und E. Diese scheint sich erst posttranslational zu ereignen, da die unterschiedliche Expression auf mRNA-Ebene nicht festgestellt werden konnte.
Zusammenfassend konnte dargestellt werden, dass die Infektion von Pharynxepithelzellen mit lebenden, zur Adhärenz und Invasion fähigen Meningokokkenstämmen in der menschlichen Zielzelle einen Zellzyklusarrest in der G1-Phase verursacht, vermutlich durch veränderte Expression der Zellzyklusregulatoren p21WAF1/Cip1, Cyclin D und Cyclin E. Möglicherweise stellt die Induktion dieses Zellzyklusarrestes einen wichtigen Schritt in der Pathogenese der bakteriellen Kolonisation des oberen Atemwegsepithels durch N. meningitidis dar.
Kostimulatorische Signalwege spielen beim Zustandekommen einer T-Zell-gebundenen Effektor-Immunantwort eine entscheidende Rolle. In dieser Arbeit wurde die Expression der Signalwege PD-1/PD-L1 und CD137/CD137L im kolorektalen Karzinom untersucht. Hierzu wurde die Expression in den Karzinomen SW480, SW620 und HT-29 mittels qRT-PCR, Western Blot und FACS analysiert.
Es konnte gezeigt werden, dass PD-1 und CD137 sowie deren Rezeptoren PD-L1 und CD137L im Kolonkarzinom auf Gen- und Proteinebene exprimiert werden. Zunehmendes Tumorzellwachstum sowie mangelnde Nährstoffversorgung führten zu deutlichen Veränderungen im Expressionsmuster, wobei sich zwischen den Kolonkarzinomen SW480/SW620 und dem Kolonkarzinom HT-29 Unterschiede aufzeigen ließen.
Durch die Untersuchungen für diese Arbeit konnten wertvolle Informationen über das Expressionsverhalten der untersuchten kostimulatorischen Signalwege gewonnen werden. Eine mögliche Schlussfolgerung ist, dass eine inhibierende PD-1/PD-L1- als auch eine CD137/CD137L-Tumorzell-vermittelte Therapie die Tumorimmunantwort gegen das kolorektale Karzinom stärken und damit das Überleben betroffener Patienten verbessern könnte.
Einhergehend mit einer steigenden Lebenserwartung nimmt auch die Zahl der am Multiplen Myelom Erkrankten zu. Bis dato gibt es nur wenige Therapieansätze dieser selten vorkommenden Blutkrebserkrankung. Im Zusammenhang mit der Entstehung des Multiplen Myeloms stehen vor allem zwei bedeutende Hitzeschockproteine: Hsp90 und Hsp70. Beide haben die Aufgabe, Zellen vor Apoptose zu schützen. In proliferierenden Plasmazellen ist eine Überexpression an Hsp90 zu beobachten. Entwickelte Inhibitoren führten zwar zu einer verminderten Hsp90-Aktivität, allerdings wurde diese durch eine vermehrte Expression von Hsp70 kompensiert, weshalb Myelomzellen weiterhin proliferierten. Aus diesem Grund bietet sich Hsp70 als weiterer Angriffspunkt in der Therapierung des Multiplen Myeloms an. Die bislang entwickelten Inhibitoren binden entweder an die Nukleotid- oder Substratbindedomäne. Da beide Stellen unspezifisch sind, wurden durch virtuelles Screening potenzielle Inhibitoren für Hsp70 identifiziert, welche in vitro und in vivo tatsächlich Effekte hinsichtlich der Herunterregulierung von Hsp70 zeigten. Ob die entwickelten Substanzen jedoch direkt an Hsp70 binden, war die Fragestellung der vorliegenden Arbeit.
In dieser Arbeit wurde untersucht, inwiefern die entwickelten Inhibitoren an Hsp70 binden und dieses inhibieren. Die humane Hsp70-Familie besitzt sechzehn Mitglieder, die alle ähnliche Aufgaben und Strukturmerkmale aufweisen. Für die durchgeführten Versuche wurde die Hsp70-Isoform Hsc70 verwendet. In einem Protein-Ligand-Assay konnte gezeigt werden, dass die meisten Verbindungen durch Aggregatbildung zu einer Inhibition von Hsc70 führten. Durch Zugabe von Detergenz konnten die gebildeten Aggregate aufgebrochen und so der Inhibitionseffekt aufgehoben bzw. deutlich reduziert werden. Damit konnte gezeigt werden, dass die in Zell- und Mausversuchen beobachteten Effekte vermutlich nicht auf eine direkte Inhibition von Hsc70 zurückzuführen sind. Ob diese Effekte nun ebenfalls auf Aggregatbildung beruhen oder aber ein anderes Protein als das vermutete Hsc70 inhibiert wird, was über eine Signalkaskade zur Inhibition von Hsc70 führt, wäre eine interessante Fragestellung für weitere Untersuchungen.
Da sowohl in NMR-Versuchen als auch dem durchgeführten Protein-Ligand-Assay gezeigt werden konnte, dass die vormals als potenzielle Inhibitoren entwickelten Verbindungen nur schwach aktiv sind, wurde durch Fragment-basierte Ansätze eine andere Bindestelle für mögliche Inhibitoren identifiziert. Hierbei konnte N-Acetyl-D-Glucosamin in der Nukleotidbindedomäne von Hsc70 detektiert werden. Hieraus könnten sich neue Ansätze zur Entwicklung neuartiger in silico entwickelter Hsc70-Inhibitoren ergeben.
Ausgangspunkt für die Docking-Studien zur Entwicklung neuer Hsp70-Inhibitoren war die Kristallstruktur von bHsc70 ED 1-554, einer trunkierten Doppelmutante des nativen Hsc70. Bis dato ist diese 554 Aminosäuren umfassende Mutante die einzige Hsc70-Variante von der die Zweidomänenstruktur kristallisiert werden konnte. Für dieses Konstrukt wurde zunächst ein optimiertes Aufreinigungsprotokoll entwickelt, um dann Kristallisationsversuche mit ausgewählten AH-Verbindungen, die in den Docking-Studien entwickelt wurden, durchzuführen. Hierbei konnte jedoch keine Bindung festgestellt werden. Die Kristallisation mit Ver-155008, einem bekannten Hsc70-Inhibitor, führte jedoch zur ersten Zweidomänenstruktur von Hsc70 mit gebundenem Ver-155008.
Neben der obigen Fragestellung wurde außerdem untersucht, wie funktional aktiv das trunkierte Hsc70-Konstrukts ist. Hier zeigte sich, dass aufgrund des fehlenden C-Terminus zwar eine geringe Aktivität von 30 % im Vergleich zur Volllänge zu beobachten war. Für eine nahezu vollständige Rückfaltungsaktivität ist aber der C-Terminus essentiell. Weiterhin konnte in ITC-Versuchen der Kd-Wert von Ver-155008 an die verwendete Mutante ermittelt werden, der dem bereits bekannten Kd von Ver-155008 an das native Hsc70 ähnlich ist.
Die Implantation von Kniegelenks-Totalendoprothesen stellt heutzutage einen Routineeingriff dar, ist allerdings mit postoperativen Schmerzen und einer langwierigen Rehabilitation verbunden. In den letzten Jahren haben alternative Heilmethoden wie etwa die Traditionelle Chinesische Medizin eine zunehmende Verbreitung erfahren und speziell für die Akupunktur konnte auch eine schmerzlindernde Wirkung gezeigt werden. Inwieweit eine Akupunktur-behandlung in der postoperativen Situation das funktionelle Ergebnis verbessern kann ist unklar. Im Rahmen dieser Studie wurde deshalb der Einfluss einer Akupunktur auf das funktionelle Ergebnis zwischen dem zweiten postoperativen Tag und drei Monate nach der Operation untersucht. Dazu wurde eine randomisierte, kontrollierte und dreifach verblindete Monozenterstudie mit 60 Teilnehmern durchgeführt. Die Kontrollgruppe erhielt dabei die postoperative Standardtherapie, während die Interventionsgruppe vom 2. bis 6. Tag nach der Operation einmal täglich zusätzlich akupunktiert wurde. Im gleichen Zeitraum wurde eine dritte Studiengruppe, die Placebogruppe, scheinakupunktiert. Vom 2. bis 6. Tag nach der Operation sowie drei Monate später wurden die postoperativen Schmerzintensitäten abgefragt. Weiterhin wurden die maximal mögliche, passive Kniebeugung und die maximal mögliche Kniebelastung drei Monate nach der Operation ermittelt und das funktionelle Ergebnis der Operation mittels Fragebögen durch die Patienten bewertet. Dabei zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studiengruppen. Aufgrund der Limitationen dieser sowie vergleichbarer Studien und angesichts uneinheitlicher Studienergebnisse bei insgesamt unzureichender Vergleichbarkeit der verschiedenen Akupunkturstudien ist eine abschließende Bewertung zur Wirksamkeit der Akupunktur nach Implantation einer Kniegelenks-Totalendoprothese jedoch nicht möglich. Dazu bedarf es weiterer, qualitativ hochwertiger und größerer Studien zu diesem Thema.
Die Infektion mit dem Masernvirus (MV) stellt weltweit immer noch ein großes Problem dar. Trotz des vorhandenen Lebendimpfstoffs, der eine Erkrankung sicher zu verhindern vermag, haben nicht nur die Entwicklungsländer, in denen ein flächendeckender Impfschutz schwieriger zu erreichen ist, mit der Erkrankung und ihren Komplikationen zu kämpfen. Hat sich die Erkrankung klinisch manifestiert gibt es keine kausalen Therapiemöglichkeiten und es kann nur noch symptomatisch behandelt werden. Dies ist v.a. auch in Hinblick auf die schweren Komplikationen der Maserninfektion von Bedeutung. Bei Erstkontakt mit dem Masernvirus ist die Suszeptibilität nicht geimpfter Menschen sehr hoch. Das bedeutet, dass es in 95-98 % der Fälle nach einer Infektion mit dem Masernvirus auch zum klinischen Bild der Masern kommt, unabhängig von Alter und Geschlecht. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, potentielle Hemmstoffe der Maserninfektion auf ihre Wirkung zu testen und zu verstehen, wo im Infektions- und Replikationszyklus des MV sie eingreifen. Es wurden eine Reihe Substanzen mit potentiell-inhibitorischen Eigenschaften in Infektions-Hemmtests und im Zytotoxizitätstest untersucht, von denen im Anschluss die drei besten Inhibitoren (JK80, QD6-8 und Droseron) weiter untersucht wurden. JK80 und QD6-8 waren beide mit IC50-Werten um 30 µM und SI-Werten von über 2 nur mäßig spezifisch antiviral wirksam. Während JK80 vermutlich den Eintritt des MV in die Zellen verhindert, hemmt QD6-8 die intrazelluläre Virusreplikation und wäre im Hinblick auf die Entwicklung neuartiger, spezifischer Medikamente gegen die Maserninfektion von grossem Interesse. Eine Zielmolekülanalyse der Substanz und die Testung anderer Derivate könnten Aufschluss darüber geben, wie Substanzen aussehen müssten, die eine spezifische Hemmung der intrazellulären Replikation bewirken können. Der Naturstoff Droseron könnte mit einer spezifischen Hemmung (IC50 ca. 10 µM; SIWert 6 im Fluoreszenzreader, bzw. IC50 ca. 2 µM; SI-Wert 30 in der Titration) eine mögliche Leitsubstanz für einen neuen MV-Inhibitor darstellen. Allerdings waren alle bisher getesteten Droseron-Derivate entweder weniger inhibitorisch wirksam oder deutlich zytotoxischer als Droseron selbst. Die Ergebnisse der Infektionshemmversuche mit Zugabe von Droseron vor, während oder nach der Infektion mit MV sprechen dafür, dass Droseron den Eintritt des Virus in die Zelle stört.
ADHS-Patienten im Alter von 8-12 Jahren wurde ein Ruhe-EEG von 10 Minuten jeweils mediziert sowie medikamentennüchtern abgeleitet und mittels des Vigilanzalgorithmus Leipzig von Hegerl und Hensch (2012) ausgewertet und den bei gesunden Kontrollkindern gleichen Alters gemessenen EEG-Frequenzen nach Auswertung durch die gleiche Methode gegenübergestellt.
Polyneuropathien (PNP) können zu einer Reorganisation der nodalen und paranodalen Membranproteine mit in der Folge fehlerhafter Axon-Schwann-Zell-Interaktionen führen. Im Rahmen der Basisdiagnostik einer Polyneuropathie haben sich Hautbiopsien als weniger invasive Ergänzung zur Suralisbiopsie mit einem geringen Nebenwirkungsrisiko entwickelt. Die Morphologie dermaler Nervenfasern lässt sich mittels Immunohistochemie in der Haut gezielt untersuchen. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese überprüft, ob pathologisch auffällige Ranvier-Schnürringe Hinweise auf Unterschiede bei PNP-Subgruppen und Schädigungsmuster liefern. Daneben wurden die Hypothesen überprüft, ob Entzündungszellen an myelinisierten Nervenfasern kolokalisiert nachweisbar sind und ob Hautbiopsien einen zusätzlichen Nutzen zur PNP-Basisdiagnostik liefern. Von 92 Patienten wurden Hautbiopsien von Finger, Ober-und Unterschenkel wurden entnommen, daraus gewonnene myelinisierte Nervenfasern der Haut wurden mittels immunohistochemischer Antikörper-Doppelfärbungen analysiert. Neuropathische Schädigungsformen vom axonalen und demyelinisierenden Typ zeigten keine signifikante Korrelation mit dem Auftreten von verlängerten Ranvier-Schnürringen und der Dispersion charakteristischer paranodaler und nodaler Membranproteine (Neurofascin, Caspr, Pan-Natrium-Kanäle). Kolokalisierte Entzündungszellen an myelinisierten Nervenfasern bei entzündlichen PNP ließen sich nicht nachweisen. PNP-Subgruppen zeigten keine signifikanten Unterschiede in Hinblick auf eine pathologische nodale oder paranodale Organisation. Der Zusatznutzen von Hautbiopsien in der PNP-Basisdiagnostik kann in Bezug auf die vorliegende Arbeit nur eingeschränkt bestätigt werden. Da Fingerbiopsien im Vergleich zu Proben aus Ober- und Unterschenkel eine signifikant höhere Dichte myelinisierter Nervenbündel pro Fläche Dermis aufweisen, wäre es durchaus denkbar, zukünftig primär Fingerbiopsien zu entnehmen um diese auf etwaige pathologische Veränderungen infolge neuropathischer Erkrankungen zu untersuchen. Anamnese, Basisdiagnostik und klinischer Befund erbringen nach wie vor den wichtigsten Beitrag zur PNP-Diagnostik.
Die Arbeit zeigt, dass die Symptome der HPP sehr variabel und unterschiedlich stark auftreten können. Dies erschwert die klinische Diagnosestellung der Erkrankung. Nahezu alle Patienten berichteten von starken Knochen-, Gelenk,- und Muskelschmerzen, von Karies und Parodontose sowie von vermehrten Frakturen, die zum Teil weitere chronische Schmerzen und Wiederholungsfrakturen erzeugen. Eine deutlich verminderte Leistungsfähigkeit im Vergleich zu Gleichaltrigen wurde ebenso häufig angegeben. Es konnte keine eindeutige Phänotyp - Genotyp Korrelation gefunden werden, allerdings geben die Daten einen deutlichen Hinweis, dass Patienten mit zwei Mutationen am stärksten symptomatisch betroffen sind.
Ebenfalls konnten keine Unterschiede zwischen dominant negativen Mutationen und nicht dominant negativen Mutationen gefunden werden.
Die Studienergebnisse stützen das Konzept, dass das periphere Nervensystem zu Schmerzen beim Fibromyalgie-Syndrom (FMS) beiträgt. An der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg wurden 53 FMS Patientinnen und 35 gesunde Kontrollen rekrutiert, ausführlich anamnestiziert inklusive spezieller Schmerzfragebögen, neurologisch und mittels spezieller Tests auf eine Störung der kleinkalibrigen A-delta- und C-Nervenfasern untersucht. Hierzu gehörte eine quantitative sensorische Testung mit Pleasant touch Untersuchung und die schmerz-assoziierten elektrisch-evoziierten Potentiale für die Kleinfaserfunktion und die corneale confocale Mikroskopie, sowie die Analyse von Hautstanbiopsien für die Kleinfasermorphologie.
Im Unterschied zu gesunden Kontrollen wiesen die FMS Patientinnen eine Reduktion, als auch eine Funktionsänderung der kleinkalibrigen Nervenfasern auf. Des Weiteren konnten wir aus der heterogenen Patientenpopulation anhand von unterschiedlichen Nervenfaserdichten der Haut eine Subgruppe mit generalisierter Reduktion der Hautinnervation identifizieren, die besonders schwer betroffen ist.
Diese Subgruppenanalysen können künftig von großer Bedeutung für die
Therapiewahl sein.
Bei Erwachsenen ist ein Zusammenhang zwischen Depressionen und Herzerkrankungen bekannt. Als möglicher Mechanismus hierfür gilt eine Veränderung der kardialen autonomen Funktion, messbar über eine verminderte Herzfrequenzvariabilität (HRV) und eine höhere Herzfrequenz. Es finden sich in der Literatur erste Hinweise, dass auch bei Kindern und Jugendlichen mit Depressionen Veränderungen der kardialen autonomen Regulation zu beobachten sind. In der vorliegenden Studie an der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie Würzburg wurde erstmals die kardiale autonome Funktion bei depressiven Kindern und Jugendlichen mit Hilfe von Langzeit-EKGs untersucht. Geprüft wurde hierbei, ob depressive Störungen im Kindes- und Jugendalter mit einer gestörten kardialen autonomen Regulation in Form einer verminderten HRV und einer erhöhten Herzfrequenz vergesellschaftet sind. Zudem wurde der Einfluss einer antidepressiven Therapie untersucht. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass depressive Kinder und Jugendliche im Vergleich zu gesunden eine signifikant höhere mittlere Herzfrequenz im Langzeit-EKG aufweisen. Zudem hatten sie leicht verminderte HRV-Parameter, wobei dieser Unterschied nicht statistisch signifikant war. Eine Veränderung der HRV oder der Herzfrequenz im Therapieverlauf konnte nicht belegt werden. Weitere größere Studien sind nötig, um die Zusammenhänge zwischen Depressionen und Veränderungen der kardialen autonomen Funktion im Kindes- und Jugendalter zu erforschen.
In der vorliegenden Studie wurden der Effekt und die Haltbarkeit der Rekonstruktion der Trikuspidalklappe mittels Ringen und Bändern sowie die postoperative Lebensqualität der Patienten untersucht. Als Ausgangspunkt dieser Arbeit dienten die ausführlichen Krankenakten der 141 Patienten, welche vom 01.01.2009 bis zum 31.12.2011 operiert wurden sowie die von den Patienten ausgefüllten Fragebögen. Anhand der Fragebögen konnte die Lebensqualität der Patienten beurteilt werden. Beim gesamten Patientenkollektiv wurden überwiegend neue Ringmodelle, wie steife CE MC3 Ringe und flexible SJM Tailor Bänder verwendet. Bei postoperativen echokardiographischen Kontrollen sowie telefonischen Follow-ups wurden keine reoperationsnotwendigen TK-Pathologien festgestellt. Anhand der Kaplan-Meier-Analyse betrug das 5-Jahres-Überleben in dieser Studie 70%. Die Beurteilung der Lebensqualität anhand COOP-Wonca-Fragebogen zeigte eine statistisch relevante postoperative Besserung im Bereich der somatischen, psychologischen und sozialen Funktion. Diese Arbeit bestätigt, dass die Anwendung von modernen Bändern und Ringen zu einer dauerhaft kompetenten TK führt, und dass sich der Allgemeinzustand der Patienten gegenüber dem Zustand vor der Operation verbessert.
In unseren Untersuchungen zogen wir einen Vergleich zwischen dem Verlauf der Immunkonstitution bei Kindern nach CD3/19 depletierter Stammzell-Transplantation und historischen Daten von Kindern nach CD34+ selektionierter Stammzell-Transplantation.
In der Frühphase nach Transplantation zeigen sich in unseren Ergebnissen signifikante Vorteile nach CD3/19 Depletion, insbesondere hinsichtlich des numerischen NK- sowie der T-Zell-Rekonstruktion. Auch qualitativ sahen wir vor Tag +100 anhand unserer Ergebnisse der CDR3-Längen-Analyse des TZR-Repertoires eine höhere Komplexizität nach CD3/19-Depletion. Zu einem späteren Zeitpunkt (>200d) zeigte sich auf Seite der CD34+-Selektionierten eine etwas bessere Repertoirekomplexizität.
Zusammenfassend sehen wir die CD3/19-Depletion als eine positive Weiterentwicklung der T-Zell-Depletion bei haploidenter Stammzelltransplantation.
Unterschiede in Frontaler Kortex Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der Alzheimer Demenz
(2019)
Die verbesserte medizinische Versorgung führt zu einer zunehmenden Lebenserwartung unserer Gesellschaft. Damit steigt auch die sozioökonomische Relevanz neurodegenerativer Erkrankungen kontinuierlich. Für die Alzheimer Demenz (AD), die dabei die häufigste Ursache darstellt, stehen bisher keine krankheitsmodifizierenden Behandlungsoptionen zur Verfügung. Die lange präklinische Phase der Erkrankung birgt jedoch großes Potential für die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen. Das Untersuchen von Risikogruppen ist für die Identifikation von Prädiktoren einer späteren AD Manifestation von besonderem Interesse. In diesem Zusammenhang werden insbesondere das Vorliegen genetischer Risikokonstellationen, wie dem Apolipoprotein E (APOE) Ɛ4-Allel, sowie kognitiver Risikofaktoren, wie der „leichten kognitiven Beeinträchtigung“ (MCI), diskutiert. Die Identifikation präklinischer Aktivierungsunterschiede in relevanten Gehirnregionen von Risikogruppen kann als Basis für die Entwicklung neurofunktioneller Früherkennungs-Marker dienen. Der präfrontale Kortex (PFC), welcher mit der Steuerung von Exekutivfunktionen assoziiert wird, hat sich in diesem Zusammenhang in bisherigen Studien als eine relevante Schlüsselregion manifestiert. Aufgrund der aufwendigen und kostenintensiven bildgebenden Untersuchungsmethoden, sind die genauen Prozesse jedoch noch unklar.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, Unterschiede in der PFC Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der AD mit einer kostengünstigeren Bildgebungsmethode, der funktionellen Nahinfrarot Spektroskopie (fNIRS), zu untersuchen. Dafür wurde in einem ersten Schritt, der Trailmaking Test (TMT), ein weitverbreiteter neuropsychologischer Test zur Erfassung exekutiver Funktionen, für fNIRS implementiert. Als Grundlage für die Untersuchung frühpathologischer Prozesse, wurden zunächst gesunde Alterungsprozesse betrachtet. Der Vergleich von jungen und älteren Probanden (n = 20 pro Gruppe) wies neben der Eignung der Testimplementierung für fNIRS auf eine spezifische bilaterale PFC Oxygenierung hin, welche bei jungen Probanden rechtshemisphärisch lateralisiert war. Ältere Probanden hingegen zeigten bei vergleichbaren Verhaltensdaten insgesamt mehr signifikante Kanäle sowie eine Abnahme der Lateralisierung. Dies kann als zusätzlicher Bedarf an Ressourcen in gesunden Alterungsprozessen interpretiert werden.
Im Rahmen der Hauptstudie wurden anschließend insgesamt 604 ältere Probanden im Alter von 70 bis 76 Jahren untersucht. Zunächst wurde die genetische Risikogruppe der Ɛ4-Allel-Träger (n = 78) mit den neutralen Ɛ3-Allel-Trägern (n = 216) und den Trägern des als protektiv geltenden Ɛ2-Allels (n = 50) verglichen. Hierbei zeigte sich eine geringere Oxygenierung der Risikogruppe bei geringer Aufgabenschwierigkeit, während sich ein erhöhter Oxygenierungsanstieg im medialen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit zeigte. Dies deutet auf einen erhöhten Bedarf an neuronalen Kontrollmechanismen der Risikogruppe zur Bewältigung der steigenden Aufgabenschwierigkeit hin. Die protektive Gruppe zeigte hingegen eine erhöhte Oxygenierung im ventralen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit, was möglicherweise auf einen präventiven Effekt hindeuten könnte.
Weiterführend wurden MCI-Patienten mit gesunden Probanden (n = 57 pro Gruppe) hinsichtlich des kognitiven Risikofaktors verglichen. Hierbei zeigte sich ein punktuell reduzierter Oxygenierunganstieg der MCI Patienten mit steigender Aufgabenschwierigkeit vor allem im ventralen PFC bei ebenfalls stabiler Verhaltensleistung. Die gefundene Reduktion könnte ein Zeichen für eine aufgebrauchte kognitive Reserve sein, welche Einbußen auf Verhaltensebene voranzugehen scheint.
Diese charakteristischen Unterschiede in den frontalen Oxygenierungsmustern von Risikogruppen (APOE, MCI) könnten als Biomarker zur Früherkennung von AD noch vor dem Auftreten kognitiver Einbußen dienen. Die fNIRS-Untersuchung während der Durchführung des TMT hat sich in diesem Zusammenhang als potentielles Instrument zur Frühdiagnose der präklinischen Phase der AD als geeignet erwiesen. Die Ergebnisse werden unter Einbezug des wissenschaftlichen Kontexts interpretiert und Implikationen für weitere notwendige Studien sowie die klinische Anwendbarkeit diskutiert.
In Brassicaceae werden bei einer Gewebszerstörung unreaktive Glukosinolate durch das Enzym Myrosinase hydrolysiert. Es entstehen reaktive Substanzen wie Isothiocyanate (ITCs). Da diese Reaktion sehr schnell erfolgt wird sie auch als Senföl-Glukosid-Bombe bezeichnet. In Arabidopsis thaliana erfolgt nach Verwundung und Pathogeninfektion eine massive Akkumulation des ITCs Sulforaphan (SF), welches eine reaktive elektophile Spezies (RES) darstellt. Zu der Gruppe der RES zählen auch einige Oxylipine mit einer α,β-ungesättigten Carbonylgruppen wie 12-oxo-Phytodiensäure (OPDA) oder Phytoprostan A1 (PPA1). Die Fähigkeit der kovalenten Modifikation von Peptiden und Proteinen gilt als essentiell sowohl für die toxischen als auch die Gen-induzierenden Eigenschaften der RES. Neben ihrer Reaktivität spielt auch die Lipophilie eine Rolle für die Fähigkeit über Membranen zu diffundieren und unspezifisch an Proteine zu binden.
Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführten Transkriptomanalysen an Arabidopsis-Keimlingen mit sub-toxischen Konzentrationen von SF, Benzylisothiocyanat (BITC) und dem Oxylipin Prostaglandin A1 (PGA1) zeigten, dass strukturell sehr verschiedene RES einen gemeinsamen Satz von 55 Genen induzieren. Unter diesen befanden sich verschiedene Hitzeschock-, Stressassoziierte- und Detoxifizierungsgene. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung über eine Muster-spezifische Erkennung der RES erfolgt. Als einen möglichen Mechanismus der RES-vermittelten Geninduktion wird die Regulation durch die Veränderung des zellulären Redox-Potentials als Folge kovalenter Modifikation von GSH durch RES diskutiert. Die Untersuchung der GSH-Gehalte sowie des Redox-Potential nach Behandlung mit sub-toxischen RES-Konzentrationen in Arabidopsis-Keimlingen zeigte jedoch unter den getesteten Bedingungen keine Veränderung.
Neben dem Erkennungs- und Signaltransduktionsmechanismus ist auch die biologische Bedeutung von RES für die Vermittlung einer Stresstoleranz noch weitgehend unklar. Durch die Untersuchung der Genexpression in Arabidopsis-Pflanzen nach Verwundung konnte gezeigt werden, dass eine wundinduzierte Akkumulation von SF zur Induktion einiger Gene der Hitzeschockreaktion (HSR) im Wildtyp, jedoch nicht in der myrosinase-defiziten tgg1tgg2-Mutante führte. Auch in der Transkriptomanalyse war nach RES-Gabe ebenfalls eine starke Induktion hitze-responsiver Gene, deren Regulation über den Masterregulator dem Hitzeschock-TF A1 vermittelt wird, zu beobachten. Besonders die Induktion der HSPs, welche als Chaperone fungieren und damit Thiolgruppen von Proteinen vor Modifikation schützen können, haben vermutlich bei chemischer Intoxikation protektive Eigenschaften für die Zellen. Tatsächlich zeigte sich unter den gewählten Bedingungen die hsfa1a,b,d,e-Mutante empfindlicher gegenüber ITCs als der Wildtyp. Die Fähigkeit, eine HSR ausbilden zu können, scheint in Arabidopsis bei chemischer Intoxikation eine bedeutende Rolle zu spielen. Eine Vorbehandlung mit RES wie SF, BITC oder dem HSP90-Inhibitor Radicicol in Arabidopsis-Keimlingen konnte eine Schutzwirkung vor chemischer Intoxikation vermitteln. Dies erfolgte jedoch nicht nach Behandlung mit moderater Hitze (zwei Stunden, 37 °C). Somit scheint die HSR alleine nicht ausreichend für den Aufbau eines effektiven Schutzes vor BITC-Intoxikation zu sein.
Als metabolische Antwort von Arabidopsis-Keimlingen auf Intoxikation mit RES konnte eine konzentrationsabhängige Senkung der maximalen Quantenausbeute am Photosystem II (PSII), sowie gleichzeitig eine Akkumulation an TAG-Spezies beobachtet werden. Diese metabolische Reaktion ist in der Literatur bereits als Schutz gegen Hitzestress beschrieben. Die Bedeutung der TAG-Akkumulation nach chemischem ITC-Stress ist noch unklar.
Das Polyether-Antibiotikum Salinomycin stammt ursprünglich aus der Tierzucht und wurde kürzlich als Inhibitor epithelialer Tumorstammzellen identifiziert. Vor einem möglichen Einsatz in der Onkologie müssen zunächst toxische Effekte von Salinomycin in nicht malignen humanen Zellen evaluiert werden. In dieser Arbeit sollte daher die geno- und zytotoxische Wirkung von Salinomycin auf Zellen humaner nasaler Mukosa und Lymphozyten untersucht werden.
Dazu wurden Zellen humaner nasaler Mukosa (Einzelzellkulturen und Miniorgankulturen) und Lymphozyten von 10 Patienten für 24h mit Salinomycin (0,1 bis 175 μM) inkubiert. Zur Untersuchung der Genotoxizität wurde die Einzelzellmikrogelelektrophorese angewendet. Zur Untersuchung der Zytotoxizität wurden der MTT-Test sowie die Annexin-Propidiumjodid-Durchflusszytometrie durchgeführt. Zusätzlich wurde mit einem Sandwich-ELISA die IL-8-Konzentration in den Überständen der Miniorgankulturen gemessen, um die proinflammatorische Wirkung von Salinomycin bewerten zu können.
Es zeigte sich kein signifikanter Anstieg der DNA-Schädigung der behandelten Zellen im Vergleich zur Negativkontrolle. Im MTT-Test und in der Annexin-Propidiumjodid-Durchflusszytometrie ließ sich ab Konzentrationen von 10-20 μM eine signifikante Reduktion der Vitalität der behandelten Zellen nachweisen. Der Sandwich-ELISA zeigte einen Anstieg der IL-8-Konzentration bei einer Salinomycin-Konzentration von 5 μM und 10 μM.
Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass Salinomycin in den verwendeten Konzentrationen zytotoxisch und proinflammatorisch aber nicht genotoxisch wirkt. Eine toxische Wirkung auf Tumorstammzellen konnte schon ab 0,5 μM beobachtet werden. Dennoch sollten weitere Untersuchungen folgen, um den genauen Wirkmechanismus von Salinomycin zu klären und dessen zytotoxische Wirkung auf nicht maligne Zellen reduzieren zu können.
Tropische Infektionskrankheiten sind noch immer die Haupttodesurache in vielen Ländern der Dritten Welt. Unter ihnen ist Malaria neben der Immunschwächekrankheit AIDS und Tuberkulose am weitesten verbreitet. Laut WHO erkrankten allein im Jahr 2016 rund 216 Millionen Menschen an Malaria und weltweit verstarben 445.000 Menschen an den Folgen dieser Infektion. Solange die Wirksamkeit des Impfstoffs RTS,S/AS01 gegen Malaria noch Schwachstellen aufweist und andere Impfstoff-Kanditaten sich noch in präklinischen Testphasen befinden, ist vor allem die Entwicklung neuer Wirkstoffe, auch im Hinblick auf die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herkömmliche Medikamente, weiterhin eine dringende Aufgabe.
Eine vielversprechende Wirkstoffklasse mit interessanten strukturellen Eigenschaften und einer ungewöhnlichen Biosynthese aus Acetat-Einheiten sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide aus den beiden paläotropischen Pflanzenfamilien der Dioncophyllaceae und Ancistrocladaceae. Die Naphthylisochinolin-Alkaloide sind hervozuheben aufgrund ihrer exzellenten Aktivität gegen Plasmodium falciparum, den Erreger der Malaria tropica, sowie wegen ihrer Wirksamkeit gegen Erreger weiterer Krankheiten wie beispielsweise AIDS, Leishmaniose und Afrikanische Trypanosomiasis. Auch im Kampf gegen maligne Erkrankungen wie Leukämie und pankreatischen Krebs werden sie aufgrund ihrer cytotoxischen Eigenschaften als vielversprechende Leitstrukturen betrachtet.
Die strukturell beeindruckendsten Naphthylisochinolin-Alkaloide sind die dimeren Mbandakamine, die von unserer Arbeitsgruppe vor einiger Zeit aus einer kongolesischen Ancistrocladus-Liane isoliert wurden. Sie besitzen sieben stereogene Elemente und sind die ersten natürlich vorkommenden Dimere mit einer höchst unsymmetrischen 6',1''-gekuppelten zentralen Biarylachse. Diese impliziert eine außergewöhnlich hohe sterische Hinderung an der zentralen Achse, wie sie noch in keinem anderen dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloid gefunden wurde. Verbunden mit ihren bemerkenswerten und vielseitigen pharmakologischen Wirkeigenschaften sind sie ausgesprochen interessante Moleküle für eine synthetische Erschließung.
Ziel dieser Arbeit war die erstmalige Totalsynthese von Mbandakamin A und B sowie die Synthese ihrer monomeren Hälften 5-epi-Korupensamin E und 8-O-Methylkorupensamin A. Zudem sollten weitere Naphthylisochinolin-Dimere, die bei der Synthese der Mbandakamine anfallen, isoliert und charakterisiert werden. Alle neuen mono- und dimeren Naphthylisochinoline sollten abschließend am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivität getestet werden.
Zusätzlich gelang im Rahmen eines Kooperationsprojekts erstmals die stereochemische Charakterisierung des strukturell ganz neuartigen, inhärent chiralen Wolframbiscorrols durch online HPLC-ECD-Analyse in Kombination mit quantenchemischen Rechnungen.
Zusammenfassung
Einleitung: Die Inzidenz von Narbenhernien (operativ erworbene Schwachstellen der Bauchwand) ist abhängig von der Art der vorhergegangen Operation, nach Laparaskopien ist sie um einiges niedriger als nach Laparotomien, wird aber mit 2-20% in der Literatur angegeben. Aufgrund der möglichen Komplikationen (Platzbauch, Darminkarzeration, Schmerzen, Funktionseinschränkung, …) stellen Narbenhernien oftmals große Belastungen für die Patienten dar. Die operative Sanierung, in Abhängigkeit von Größe und Lage, wird zumeist durch einbringen eines Netzgewebes erreicht. Dieser Fremdkörper kann seinerseits wieder Komplikationen hervorrufen (Infektionen, Funktionsverlust, Schmerzen, Fisteln), die bis zur Explantation des Netzgewebes führen können. Das Risiko für das Auftreten von Narbenhernien bzw. deren Rezidiven hängt von vielen Faktoren ab, als Risikofaktoren wurden unter anderem Rauchen, männliches Geschlecht, Alter >45 Jahre und ein BMI >25 kg/cm² ausgemacht. Ein Teilbereich des Tissue Engineerings ist die Entwicklung von Modellen, anhand derer in vitro Prozesse des menschlichen Körpers nachvollzogen werden können. Mit dieser Arbeit soll ein Modell etabliert werden Anhand dessen die Untersuchung der Kollagenproduktion und der Netzinkorporation bzw. die Auswirkungen verschiedener Risikofaktoren auf diese Prozesse in vitro ermöglicht werden soll. Weiterhin wurden Studienfragen formuliert, die sich sowohl mit der Durchführbarkeit dieser Methode abzielten, als auch gezielt nach der Stützung der These der „guten und schlechten Heiler“ durch diese Arbeit abzielten. Sowie nach der Vergleichbarkeit der Ergebnisse mit bekannten Kollagenmustern die aus Netzexplantaten bekannt sind. Material und Methode: Für die vorliegende Arbeit wurden Biopsien von Faszien bzw. Narbenhernien im Rahmen einer Operation gewonnen, aus diesen wurden die Fibroblasten isoliert und anschliessend entweder eingefroren bzw. expandiert, um sie in einer Rattenkollagenmatrix mit und ohne synthetischem Netz im dynamisch mechanischen Bioreaktor zu kultivieren. Die Biopsien wurden Anhand der Kollagen I/III Ratio in „gute und schlechte Heiler“ eingruppiert. Anschließend wurden die so gezüchteten Neofaszien HE und Pikrosiriusrot gefärbt um zum einen einen Eindruck von der Verteilung der Fibroblasten innerhalb der Neofaszie zu gewinnen, als auch Aussagen zum Kollagenmuster, der Kollagen I/III Ratio und zur Kollagendensität treffen zu können. Die Dicke der kultivierten Neofaszien wurde sowohl in Sirius als auch in HE Färbung untersucht. Weiterhin wurden RT-PCR und Gene Arrays von Nativgeweben und von Neofaszien mit unterschiedlichen Netztypen durchgeführt. Ergebnisse: Bei gesunden Probanden konnten oftmals nicht genügend Zellen aus den Faszienbiopsaten gewonnen werden, deshalb wurde im Verlauf der Arbeit auf die Gewinnung von gesundem Fasziengewebe als Vergleichsgruppe verzichtet. Fibroblasten von als „schlechten Heilern“ klassifizierten Patienten zeigten meist ein langsameres Wachstum in der Expansionsphase. Der Bioreaktor bereitete kaum Probleme (ein paar Faszien trockneten anfänglich aus, dieses Problem lies sich durch bei Bedarf verkürzten Medienwechselintervallen in den Griff bekommen. Probleme mit Kontaminationen traten nicht auf. Bei den Histologischen Untersuchungen der Neofaszien waren Fibroblasten über den gesamten Bereich der Neofaszie zu sehen, auch in unmittelbarer Umgebung der Netzstrukturen. Die Kollagenmuster stimmten in Ansätzen mit den aus klinischen Netzexplantaten bekannten Mustern überein (Polydirektional bei Polyesternetz, Konzentrisch um die Netzstrukturen bei Polypropylen). Weiterhin war eine verstärkte Kollagenbildung quer zur Druckrichtung des Bioreaktors zu erkennen. Bei der Betrachtung der Dicke der Neofaszien zeigte sich (unter Vorbehalt, aufgrund der geringen Probenanzahl) eine Tendenz zu meist dünneren Faszien bei „schlechten Heilern“ während die Neofaszien von „guten Heilern“ meist eine kleinere Streuung um den Mittelwert zeigten (einheitlicher waren). Die Kollagendensität und auch die Kollagen I/III Ratio lieferten Ergebnisse Anhand derer Gesagt werden kann, dass je höher die Ausgangswerte im Nativgewebe waren, diese mit höherer Wahrscheinlichkeit von den Neofaszien nicht erreicht werden konnten. qRT-PCR und Gene Array zeigten in der Rangkorrelation nach Spearman große Übereinstimmungen. Beantwortung der Studienfragen: Es konnte gezeigt werden, dass es möglich ist Neofaszien mit synthetischen Netzen zu züchten, die über den gesamten Bereich mit Fibroblasten besiedelt waren. Die Ergebnisse der Kollagenmorphologie zeigten in Ansätzen die aus Netzexplantaten bekannten Muster. Bei Kollagen I/III Ratio und Densität war lediglich erkennbar, dass je höher die Ausgangswerte waren, diese mit zunehmender Wahrscheinlichkeit nicht reproduziert werden konnten. Es ließ sich keine Verbindung zwischen der Kollagen I/III Ratio der Histologischen Gewebeproben und den Molekularbiologischen Ergebnissen feststellen. Weiterhin konnte die Theorie der „guten und schlechten Heiler“ molekularbiologisch nicht gestützt werden, da die Proben der als „schlechte Heiler“ Klassifizierten Biopsien stärkere Gemeinsamkeiten mit als „gute Heiler“ Klassifizierten Biopsien aufwiesen als untereinander. Es konnte gezeigt werden dass die Kultur auf die MMP-8 und Elastinproduktion keinen Einfluss zu haben scheint. Diskussion: Im Verlauf der Diskussion wurde darauf hingewiesen, dass die Kollagensynthese, und Sekretion ein komplexes und höchst aktives System darstellt, welches im Rahmen der Wundheilung durch Co-Signalling, und der Interaktion zwischen Fibroblasten und Immunzellen (Makrophagen…) nochmals verändert wird, auch dadurch bedingt, dass Fibroblasten im Verlauf der Wundheilung selbst als immunmodulierende Zellen in Erscheinung treten können. So können weiterhin die Kollagen kodierenden Gene (Col1A1, Col1A2, Col3A1) als Marker für die Kollagenaktivität herangezogen werden, da aber zwischen Synthese und Sekretion des Kollagens ein nicht zu vernachlässigender Teil bereits intrazellulär wieder abgebaut wird kann nur durch Betrachtung dieser Gene die Theorie der „guten und schlechten Heiler“ nicht gestützt werden. Durch die hohe Korrelation der Ergebnisse aus gene-Array und qRT-PCR könnte für die Zukunft vorläufig auf die Durchführung von qRT-PCR verzichtet werden, um eventuell unterschiedliche Pathways mit dem Gene-Array zu identifizieren. Offene Fragen Ausblick und Perspektiven: Da das System der Wundheilung und Kollagensynthese und –Sekretion sehr komplex ist sollte für die Zukunft durch eine Kokultur mit Makrophagen bzw. durch die Zugabe von TNF-α, IL-6, PDGF, G-CSF, GM-CSF, Vitamin C oder Lysyloxidase zum Kulturmedium, geprüft werden ob sich eine Aktivitätsveränderung der Fibroblasten und damit eine andere Neofaszienstruktur erreichen lässt. Weiterhin sollte um einer Verfälschung der Ergebnisse durch das für die Gele verwendete Rattenkollagen vorzubeugen, entweder die Kulturdauer verlängert werden (mit dem Gedanken dass dann das gesamte Rattenkollagen durch humanes ersetzt wurde) bzw. ein Kollagenfreies Gel als Trägerstruktur entwickelt und verwendet werden. Um eine bessere Vergleichbarkeit der Ergebnisse des Gene-Arrays aus Spenderbiopsie und Neofaszie zu erreichen sollten die zur RNA-Gewinnung verwendeten Anteile der Biopsie noch innerhalb des OP in RNA-later bzw. in flüssigen Stickstoff gegeben werden, um einer verstärkten Degradation vorzubeugen.
Die Öffnung der Blut-Nerven-Schranke ist ein wichtiger Baustein in der Pathogenese neuropathischer Schmerzen. Die Blut-Nerven-Schranke schützt das periphere Nervensystem vor externen Einflüssen, wahrt die endoneurale Homöostase und trägt zur Aufrechterhaltung der neuronalen Signalweiterleitung bei. Sie wird durch die Pars epitheloidea des Perineuriums und endoneurale Gefäßzellen gebildet. Essentieller Bestandteil der Blut-Nerven-Schranke sind zwischen Perineural- und Gefäßzellen exprimierte Tight Junctions. Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Tight Junction Proteine ZO-1, Claudin-1, -5, -19 und Occludin sowohl in einem Tiermodell neuropathischer Schmerzen, der Chronic Constriction Injury, als auch in Nervenbiopsien (N. suralis) von an Polyneuropathien erkrankten Patienten mittels Immunfluoreszenzfärbungen qualitativ und quantitativ untersucht.
Derzeit gibt es nur wenige Informationen zu konzentrationsabhängigen klinischen Effekten von Clozapin und Olanzapin in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit schizophrenen Störungen. Es existieren keine altersspezifisch-definierte therapeutische Zielbereiche für die Höhe der Serumkonzentration in dieser Altersklasse.
Das Ziel dieser retrospektiven, naturalistischen Studie ist die Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Dosis, Serumkonzentration und klinischen Effekten (Therapieeffekt und unerwünschte Arzneimittelwirkungen) sowie die Untersuchung möglicher Einflussfaktoren darauf. Des Weiteren sollen Erkenntnisse zu therapeutischen Konzentrationsbereichen von Clozapin und Olanzapin bei Kindern und Jugendlichen gewonnen werden.
Ausgewertet wurden multizentrische Daten von 32 (Clozapin) bzw. 17 (Olanzapin) Patienten, bei denen routinemäßig Therapeutisches Drug Monitoring im Zeitraum von Februar 2004 bis Dezember 2007 durchgeführt wurde. Die psychopathologische Befundeinschätzung erfolgte mittels der Clinical Global Impression Scale und der Brief Psychiatric Rating Scale, die der unerwünschten Arzneimittelwirkungen mithilfe der Dose Record and Treatment Emergent Symptom Scale bzw. der Udvalg for Kliniske Undersøgelser Side Effect Rating Scale.
Bei beiden untersuchten Wirkstoffen zeigte sich eine signifikant positive Korrelation zwischen der (gewichtskorrigierten) Tagesdosis und der Serumkonzentration sowie eine hohe interindividuelle Variabilität der Serumkonzentrationen bei gleicher Dosierung. Als weiterer möglicher Einflussfaktor auf die Höhe der Serumkonzentration konnte in der Olanzapin-Stichprobe eine signifikante Assoziation zwischen dem Geschlecht und der Serumkonzentration nachgewiesen werden: Mädchen scheinen unter gleicher klinischer Dosierung höhere Serumkonzentrationen aufzubauen als Jungen. In beiden Stichproben gab es eine hohe Rate dokumentierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Serumkonzentration und dem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen ließ sich nicht nachweisen. In der Clozapin-Stichprobe zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt: Im untersuchten Sample war der Therapieeffekt besser bei niedrigeren (< 350 ng/ml) Serumkonzentrationen. Zudem zeigte sich eine Tendenz zu einem niedrigeren unteren Schwellenwert für einen empfohlenen therapeutischen Bereich der Serumkonzentration verglichen mit dem Bereich der für Erwachsene definiert wurde. In der Olanzapin-Stichprobe ließ sich mit dem gewählten Studiendesign keine signifikante Korrelation zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt nachweisen. Die Mehrheit der pädiatrischen Patienten hatte eine Serumkonzentration innerhalb des empfohlenen Zielbereichs für Erwachsene. Dieses Ergebnis könnte auf eine Übereinstimmung des zu empfehlenden Zielbereichs der Serumkonzentration von Olanzapin in beiden Altersklassen hinweisen.
Aufgrund der Limitationen des naturalistischen Studiendesigns sind weitere Studien mit kontrolliertem Design und größerer Stichprobe notwendig, um die Ergebnisse zu replizieren.
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Temporale Eigenschaften ingressiver und egressiver Phonationsleistungen gesunder Neugeborener
(2019)
In der vorliegenden Studie wurden temporale Eigenschaften zeitlich aufeinanderfolgender ingressiver Laute und egressiver Phonationsleistungen in spontanen Neugeborenenvokalisationen untersucht.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Atemrhythmus Neugeborener während der Vokalisation (spontanes Weinen) objektiv zu analysieren und Referenzwerte für die einzelnen Segmente des Atemzyklus zu erarbeiten. Zur Berücksichtigung vermuteter relevanter Einflussfaktoren sollten geschlechts- und altersspezifische Unterschiede sowie Hörleistungen im Neugeborenen-Hörscreening (NHS) berücksichtigt werden.
Dazu wurden spontan geäußerte Lautproduktionen von 82 Neugeborenen (2. – 4. Lebenstag) analysiert. Um die Ergebnisse des NHS-Tests zu berücksichtigen, wurden die Probanden in 2 Untergruppen eingeteilt. Diese waren (1) Neugeborene mit unauffälligem Hörscreening-Test und (2) Neugeborene mit auffälligem Hörscreening-Test. Mit Hilfe der Sprachanalysesoftware Praat wurden 1545 Tonaufnahmen der Probanden vermessen. Der Autor vorliegender Arbeit hat ein Praat – Textscript erstellt, um die Segmente des Atemzyklus manuell durch Cursor festzulegen und die Messgrößen automatisch zu berechnen und anschließend in das am ZVES vorliegende Routinesystem einzubetten.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie belegen, dass schon in den ersten Schreien Neugeborener ein regelhaft segmentierter Atemrhythmus mit einer kurzen Inspirationsphase und nachfolgender längerer Exspirationsphase, die den Hauptanteil des ganzen Atemzyklus ausmacht, zu beobachten ist.
Das Verhältnis zwischen Inspirations- und Exspirationslänge zeigt sich variabel in Abhängigkeit von der Gesamtlänge des Atemzyklus.
Signifikante geschlechts- und altersspezifische Unterschiede könnten für eine schnellere Adaptation (Reifung) des Atemsystems bei weiblichen Neugeborenen sprechen und damit für eine reduzierte respiratorische Kontrollfähigkeit bei Jungen. Ursächlich dafür könnten anatomisch-somatische Differenzen sowie nachwirkende intrauterine hormonelle Einflüsse sein.
Auch der signifikante Einfluss des Gestationsalters lässt möglicherweise auf Reifungsprozesse des Atemapparats schließen, die mit dem Gestationsalter voranschreiten.
Weitere Faktoren wie der Geburtsmodus oder das Ergebnis des Neugeborenen-Hörscreening-Tests wirkten sich hier nicht auf die temporalen Eigenschaften inspiratorischer und exspiratorischer Laute der Neugeborenen aus.
Insgesamt konnte die vorliegende Arbeit erstmalig temporale Eigenschaften ingressiver Laute und spontaner egressiver Phonationsleistungen Neugeborener im Alter von 2 bis 4 Lebenstagen objektiv analysieren und entsprechende Referenzwerte für gesunde Neugeborene liefern. Diese können in zukünftigen Studien mit größerer Probandenanzahl und einem längerem Untersuchungszeitraum (Einschluss der Minipubertät) als Vergleichswerte dienen. Ein Beleg für den angeborenen respiratorischen Mechanismus für die Sprech- und Sprachentwicklung konnte mit der vorliegenden Arbeit ebenfalls geliefert werden. Die Arbeit betont aus respiratorischer Perspektive die Bedeutung der frühen vorsprachlichen Entwicklung für den Spracherwerbsprozess.
Bei Patienten mit Morbus Fabry spielt die kardiale MRT eine wesentliche Rolle für die Diagnostik, die Prognose und das Therapiemonitoring. Als Verfahren der Wahl zur Beurteilung einer fokalen myokardialen Fibrose hat sich das Late Gadolinium Enhancement (LGE) etabliert. Eine diffuse myokardiale Fibrosierung kann mittels LGE-Technik nicht suffizient abgebildet werden, da keine ausreichenden Unterschiede in der Signalintensität bestehen.
Daher könnte das sog. post-KM T1-Mapping eine interessante Alternative sein. Bei diesem Verfahren lassen die T1-Relaxationszeiten Rückschlüsse auf diffuse fibrotische Veränderungen des Myokards zu.
In der vorliegenden Arbeit wurden 43 Fabry-Patienten (20 LGE-positiv und 23 LGE-negativ) im MRT untersucht. Hierzu wurde eine modifizierte Look-Locker Inversion-Recovery (MOLLI)-Sequenz zur Messung der T1-Maps verwendet.
Ziel war es, durch das T1-Mapping Risikopatienten (u.a. LGE-negative Patienten) früher als bisher zu identifizieren und damit zeitnah einer entsprechenden Therapie zuzuführen.
Die Ergebnisse zeigten, dass LGE-positive Fabry-Patienten eine fortgeschrittenere diffuse Myokardfibrose im visuell gesunden Myokard aufweisen als LGE-negative Patienten. Eine Unterscheidung anhand der T1-Zeiten zwischen LGE-negativen Patienten und gesunden Probanden war nicht möglich. Somit kann das T1-Mapping nicht als diagnostische Methode zur Früherkennung einer diffusen Myokardfibrose bei Fabry-Patienten eingesetzt werden.
Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die T1-Zeit im linksventrikulären Myokard bei Fabry-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kürzer war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, unabhängig vom Vorliegen einer fokalen Fibrose. Hingegen konnte im linksventrikulären Blut bei abnehmender glomerulärer Filtrationsrate (GFR) keine kürzere T1-Zeit festgestellt werden als bei normaler GFR.
Außerdem waren die T1-Relaxationszeiten bei LGE-negativen, weiblichen Fabry-Patienten kürzer als bei männlichen Patienten ohne LGE. Eine abschließende Erklärung konnte hierfür nicht gefunden werden.
T1-Mapping wird bislang noch nicht in der Routinediagnostik bei Morbus Fabry eingesetzt. Allerdings steigt dessen Bedeutung im Rahmen von Studien. Weitere Forschungsbemühungen sind notwendig, um geeignete Referenzwerte festzulegen und den Einfluss weiterer Faktoren auf die Fibrosierung des Myokards besser einschätzen zu können.
T-Zell-Charakterisierung im peripheren Blut bei Kindern mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
(2019)
Die Inzidenz von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED), insbesondere von Morbus Crohn (MC), nimmt weltweit zu, was auch eine Vielzahl an Kindern betrifft. Obwohl die Krankheit in den letzten Jahrzehnten Gegenstand zahlreicher Forschungsarbeiten war, ist die Pathogenese nicht abschließend geklärt.
Diese Arbeit vergleicht T-Zellen gesunder pädiatrischer Probanden mit T-Zellen pädiatrischer CED Patienten mittels Flowcytometrie unter Berücksichtigung von Differenzierungsstadium, Krankheitsaktivität, Therapie und CMV-Status.
Die Verteilung der T-Zell-Subpopulationen zeigt keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen, jedoch zeigen sich für TH1 und TH17 Zellen Unterschiede zwischen MC Patienten und Kontrollen, welche auch mit Krankheitsaktivität und Therapie korrelieren. Der Anteil von CXCR3+ Zellen ist innerhalb der CD4+ Memory-Populationen und innerhalb der CD8+ Memory- und Effektor-Populationen bei MC Patienten – vor allem mit aktiver Erkrankung bzw. ohne Therapie – deutlich geringer als bei Kontrollen. Gleichzeitig zeigt sich der Anteil an CCR6+ Zellen sowie der Anteil an IL 17+CCR6+ Zellen bei MC Patienten in Remission sowie unter Therapie mit TNFα-Blockern höher als bei Kontrollen. Zudem sind die Effektor-Zell-Gleichgewichte bei MC zugunsten von TH17 Zellen verschoben. Somit unterstützt die Arbeit die weitverbreitete Hypothese einer gesteigerten TH17-Antwort bei MC. Auch zeigt sich eine Verminderung der TH1-Zellen im peripheren Blut bei aktiv erkrankten MC Patienten im Vergleich zu Kontrollen, was sich möglicherweise durch eine Abwanderung oder Umwandlung dieser Zellen bei aktivem MC erklären lässt.
Desweiteren zeigt sich, dass CED Patienten eine verstärkte Neigung zur vorzeitigen Immunoseneszenz aufzuweisen scheinen, was durch eine latente CMV-Infektion nochmals verstärkt erscheint. Einige CMV-assoziierte Veränderungen der T-Zell-Differenzierung, wie z.B. die CD45RA-Reexpression sowie die TNFα- und IFNγ-Mehrexpression, zeigen sich bei CMV+ CED Patienten zudem ausgeprägter als bei CMV+ Kontrollen. Interessant ist daher, dass CMV+ Probanden und CED Patienten Veränderungen aufweisen, die sich teilweise zu addieren scheinen.
Es stehen mehrere analgetische Strategien zur Schmerzlinderung während der Geburt zur Verfügung. Zunehmend wird Remifentanil, ein kurz wirksames Opioid, aufgrund seiner besonderen pharmakologischen Eigenschaften als alternatives Analgetikum verwendet.
Ziel dieser Dissertation war die systematische Beurteilung der Wirksamkeit von Remifentanil, appliziert im Rahmen einer intravenösen patientenkontrollierten Analgesie (PCA) für Wehenschmerzen, zusammen mit der Analyse potentieller unerwünschter Ereignisse für die Mutter und das Neugeborene. Durch eine systematische Literatursuche verschiedener Datenbanken im Dezember 2015 wurden randomisierte kontrollierte Studien identifiziert, die Remifentanil (PCA) mit einem anderen Opioid (IV/IM), einem anderen Opioid (PCA), mit epiduraler Analgesie, mit Remifentanil (kontinuierlich IV) oder mit Remifentanil (PCA, anderes Schema) bei geplanter vaginaler Entbindung verglichen haben.
Zwanzig Studien mit 3569 Frauen konnten eingeschlossen werden. Die methodologische Qualität der analysierten Studien war mäßig bis schlecht. Das Risiko für Bias hinsichtlich Verblindung und unvollständiger Berichterstattung von Daten wurde in 65% bzw. 45% der inkludierten Studien als hoch eingestuft. Insgesamt ergaben sich Hinweise darauf, dass Frauen in der Gruppe Remifentanil (PCA) zufriedener waren als Frauen in der Gruppe mit einem anderen Opioid (IV/IM), allerdings weniger zufrieden mit der Schmerzlinderung als Frauen, die eine epidurale Analgesie erhielten.
Für den frühen Endpunkt führte die Anwendung einer Remifentanil (PCA) zu einer größeren Schmerzlinderung als die Administration eines anderen Opioids (IV/IM), wohingegen eine geringere Schmerzlinderung im Vergleich zur epiduralen Analgesie erzielt wurde.
Die Datenlage in Bezug auf maternale und neonatale unerwünschte Ereignisse und Sicherheitsaspekte war limitiert. Es gab keinen Hinweis darauf, dass Remifentanil (PCA) im Vergleich zur epiduralen Analgesie mit niedrigeren Apgar Scores einherging.
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Bei der Verwendung von Remifentanil (PCA) forderten weniger Frauen eine zusätzliche Analgesie verglichen mit der Verwendung von anderen Opioiden (IV/IM). Demgegenüber forderten mehr Frauen mit Remifentanil (PCA) eine zusätzliche Analgesie verglichen mit der epiduralen Analgesie.
Die Evidenzlage zeigte keinen Unterschied hinsichtlich des Risikos einer Kaiserschnittentbindung zwischen Remifentanil (PCA) und anderen Opioide (IV/IM) sowie Remifentanil (PCA) und epiduraler Analgesie.
Basierend auf den Ergebnissen dieser Dissertation lässt sich zusammenfassend sagen, dass es überwiegend wenig aussagekräftige Evidenz für die Praxis gibt und die zukünftige Forschung die aktuelle Datenlage ändern kann. Die Qualität der Evidenz ist hauptsächlich limitiert durch die schlechte Qualität der Studien, Inkonsistenz und fehlende Präzision.
Weitere Studien, die insbesondere maternale und neonatale Sicherheit (mütterliche Apnoe und Atemdepression, Apgar Score) untersuchen, sind erforderlich, um die optimale Art und Weise der Applikation von Remifentanil bei höchster Wirksamkeit und vertretbaren unerwünschten Ereignissen für die Mutter und ihr Neugeborenes herauszufinden.
In dieser Arbeit konnten ethanolische Sole aus TEOT und der metabolisierbaren α-Hydroxycarbonsäure Milchsäure (LA) in spinnfähige viskose Spinnmassen überführt werden und erstmalig über die Methode des Druckspinnens zu Mikrofasern prozessiert werden.
Die hybriden Fasern sind intrinsisch stabil. Über FTIR- und 13C-MAS-NMR-Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass in der Faser der Koordinationsmodus von LA an Ti sowohl im mono- als auch im bidentaten Modus (Nomenklatur bezogen auf die Säureeinheit) vorliegt.
Die nähere Untersuchung des Degradationsverhaltens einer LA-Faser zeigte hauptsächlich die Freisetzung von Lactat und Ethanol innerhalb weniger Stunden. Danach kann kaum noch ein Massenverlust der Fasern nachgewiesen werden. Vermutlich ist die Degradationsgeschwindigkeit abhängig von der Sättigungskonzentration der wasserlöslichen Titanoxid-Spezies Ti(OH)4 und Ti(O)(OH)2. Die Löslichkeit dieser Verbindungen beträgt ca. 1 µmol/L. Die Freisetzung von Titanverbindungen an das Degradationsmedium konnte über ICP-Messungen und indirekt auch über NMR-Messungen der Degradationsprodukte in Lösung nachgewiesen werden. Nach ca. einer Woche in Lösung bildet sich der wasserlösliche metallorganische Komplex TiBALDH. Dieser Komplex zeigt keinen negativen Einfluss auf die Umwelt, so dass Zellkulturmedien, die in Kontakt mit den Fasermaterialien getreten sind, in Zukunft nach dem Autoklavieren gefahrlos entsorgt werden können.
Zudem sollte keines der detektierten Abbauprodukte in den abgegebenen Mengen toxisch auf den humanen Organismus bei in vivo-Anwendungen wirken. Lactat und Ethanol können im menschlichen Organismus verstoffwechselt werden. TIBALDH ist dem im menschlichen Serum nachweisbaren Titan(IV)citrat-Komplex strukturell sehr ähnlich. Aufgrund der Tatsache, dass die Bildung von TiBALDH ca. 1 Woche dauert, ist die vorherige Bildung des Titan(IV)citrat-Komplexes im humanen Organismus wahrscheinlich.
Weiterhin konnte das hybride Fasermaterial durch den Zusatz von basischen Stoffen neutralisiert werden und nach Vorkonditionierung der Fasern als nicht zytotoxisch eingestuft werden. Als Gegenionen wurde Ammonium, das biogene Amin Phenethylamin, die Aminosäure Phenylalanin und das Biopolymer CHI getestet. Für zukünftige Weiterentwicklungen können auch basische Wirkstoffe als Gegenionen herangezogen werden. Somit könnte das hybride Zellträgermaterial zusätzlich eine Drug-Delivery-Funktion erhalten.
Die LA-Fasern verhalten sich nach dem Verspinnen sehr flexibel. Bei einer Lagerung bei RT jedoch verspröden diese sehr schnell innerhalb von 3 d. Diese Materialeigenschaft wurde im zweiten Teil der Arbeit näher untersucht und optimiert.
Tempern des Fasermaterials bei 170 °C bewirkte eine Umlagerung der LA-Liganden zu AA-Liganden, aber keine Verbesserung der mechanischen Eigenschaften. Versuche einer getemperten LA-Faser mit CHI als Gegenion zeigte durchwegs positive Eigenschaften in den Zytotoxizitätstests und auf deren Oberfläche konnten Zellen der Zelllinien L929, 16HBE, HTB94 und MG63 erfolgreich kultiviert werden.
Durch die Verwendung anderer metabolisierbarer α Hydroxycarbonsäuren konnten Rückschlüsse auf die chemische Zusammensetzung der Fasern gezogen werden. Die Fasern scheinen aus wenig untereinander vernetzen Titan-oxo-carboxo-Clustern der Summenformel [Ti6O6(OR)6(Carboxylat)6] (mit R = H2+, H, Et oder „Ti6O6(OR)5(Carboxylat)6“) zu bestehen. Durch Variation der verwendeten Säuren konnten die Wechselwirkungen der Cluster untereinander verstärkt werden, so dass beispielsweise eine Faser mit MA bedeutend flexiblere Eigenschaften – auch bei einer Lagerung für 3d bei RT aufweist. Des Weiteren konnte durch Lagerung dieser Faser bei 4 °C der Versprödungsprozess für mind. 1 Monat gestoppt werden. Eine Lagerung von Medizinprodukten bei 4 °C stellt in Ländern mit ausreichender Infrastruktur kein Problem dar.
Aufbauend auf diesen Tatsachen und TGA-MS-Messungen konnte die These aufgestellt werden, dass sich zwischen den wenig untereinander vernetzten Titan-oxo-carboxo-Cluster direkt nach dem Verspinnen noch Wassermoleküle befinden. Diese Reste an Wasser verleihen – vermutlich aufgrund der Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen – der Faser flexible Eigenschaften. Bei einer Lagerung bei RT entweichen diese Wasserreste und die Faser versprödet; bei einer Lagerung bei 4°C wird das Verdampfen des restlichen Wassers bedeutend verlangsamt.
Die Faser mit den flexibelsten Eigenschaften konnte letztendlich durch die Verwendung des zweizähnigen Carboxylat-Liganden MalA erhalten werden.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit ein neuartiges faserförmiges Material auf Basis von Titan-oxo-carboxo-Clustern produziert werden, welches großes Potential besitzt als Zellträgermaterial Anwendung zu finden. Aufbauend auf den hier gewonnenen Ergebnissen können die mechanischen Eigenschaften weiter optimiert und die Anforderungen des gewünschten Zielgewebes feinjustiert werden. Zudem besteht die Möglichkeit dem Material Drug-Delivery-Eigenschaften zu verleihen. Somit könnte das Scaffold aus Mikrofasern neben den bereits integrierten chemischen und physikalischen Stimuli (die Oberflächenfunktionalitäten und die Oberflächentopographie der Fasern) auch durch freigesetzte Wirkstoffe Zellen zur gewünschten Differenzierung anregen.
Im Rahmen dieser Arbeit war es möglich, diverse Lewis-Basen für deren Einsatz zur Stabilisierung niedervalenter Borverbindungen zu testen. Dabei wurden neuartige Mono- und Diboran(4)-Addukte mit mesoionischen Carbenen, Phosphanen und Alkyl-verbrückten Carbenen synthetisiert, charakterisiert und deren Reduktionsverhalten getestet. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass elektronenreiche Bis(amidinato)- und Bis(guanidinato)silylene eine diverse Vielfalt an Reaktionstypen induzieren und dabei zu Redox-Reaktionen und Ligandenübertrag neigen.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte der erste metallfreie, an Raumtemperatur ablaufende Wasserstofftransfer von Amminboran (NH3BH3) auf Iminoborane durchgeführt werden. Bei der Umsetzung von NH3BH3 mit Di tert butyliminoboran XXIIIa wurde die Bildung des hydrierten Iminoborans 1 beobachtet. DFT Rechnungen belegen einen konzertierten H+/H- Transfer von NH3BH3 mit einer Aktivierungsenergie weit unter der vergleichbarer Wasserstoffübertragungsreaktionen. Da trotz zahlreicher Versuche keine geeigneten Einkristalle von 1 für eine strukturelle Charakterisierung erhalten werden konnten, wurde 1 mit IPr bzw. etherischer HCl umgesetzt, wobei das Addukt 2 bzw. das 1,2 Additionsprodukt 3 isoliert und vollständig charakterisiert werden konnte.
Darüber hinaus konnten weitere sterisch anspruchsvolle disubstituierte Amminborane dargestellt werden, die ebenfalls die Fähigkeit besitzen, das Di tert butyliminoboran XXIIIa zu hydrieren. Dafür wurden die Arylamminborane (Aryl = Dur (4) & Tip (5)) dargestellt und mit XXIIIa umgesetzt. Hierbei bildeten sich neben 1 die entsprechenden Arylaminoborane 6 und 7.
Ein weiteres Ziel war die Synthese neuartiger Iminoborane. Dafür wurden zwei ferrocenylsubstituierte Aminoboranpräkursoren dargestellt (Schema 53). Über eine Chlorsilan Eliminierung sollte aus Verbindung 8 das entsprechende Iminoboran 9 synthetisiert werden. Jedoch zeigten sich in 11B NMR spektroskopischen Untersuchungen nur Zersetzungsprodukte. Des Weiteren wurde versucht, eine HCl Abstraktion mit Hilfe von verschiedenen Abstrahierungs-Reagenzien, ausgehend von dem Aminoboranpräkursor 10, zu initiieren. Diesbezüglich wird 10 mit diversen Substraten (Na[BAr4F], Na[BAr4Cl], NaH, LiTmp und Na[HMDS]) umgesetzt, wobei sich allerdings für keine der eingesetzten Reagenzien die gewünschte HCl Eliminierung zeigte.
Ferner wurde der Aminoboranpräkursor 1,4-Bis{[tert-butyl(trimethylsilyl)amino]-chlorboranyl}durylen 14 erfolgreich dargestellt. Allerdings verlief die Chlorsilan-Eliminierung zu dem Bis-(tert-butylimino)durylenboran 15 im Pyrolyseofen erfolglos.
Weitere Syntheseversuche der Aminoborane 16, 17 und 19 als Präkursoren für das (tert-Butylimino) tris bzw. bis (trifluormethyl)phenylboran führten nicht zum gewünschten Ziel (Abbildung 29). Die Bildung dieser Aminoborane läuft unselektiv ab und es werden erhebliche Mengen unerwünschter Nebenprodukte beobachtet. Daher können keine analysenreinen Endprodukte isoliert werden.
Im Gegensatz dazu gelang die Darstellung des CF3 meta substituierten Präkursors 21. Durch anschließende Chlorsilan-Eliminierung konnte das (tert Butylimino) 3,5 bis(trifluormethyl)phenylboran 22 isoliert werden. Als Oligomerisierungsprodukt von 22 wurde das Dewar Borazin-Derivat 23 nachgewiesen.
Weiterhin wurde der Aminoboranpräkursor Trietylphenyl[tert-butyl(trimethylsilyl)amino]chlorboran 24 erfolgreich dargestellt (Schema 56). Nach anschließender Chlorsilaneliminierung im Pyrolyseofen konnte die Bildung des (tert Butylimino)-2,4,6-triethylphenylborans 25 beobachtet werden. Durch Erwärmen von 24 für zwei Stunden auf 100 °C wurde das Dimerisierungsprodukt 26 detektiert.
Die Umsetzung des Iminoborans 25 mit cAAC lieferte bei tiefen Temperaturen das Addukt 28. Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur führte zur Bildung des Cyclopropan Intermediats 30. Ferner ergab das Erhitzen auf 50 °C unter intramolekularem Ringschluss das bicyclische 1,2-Azaborolidin 31.
Außerdem wurde das Azaborinin 27 über eine metallkatalysierte Syntheseroute, ausgehend von dem Iminoboran 25 und dem Rhodiumkatalysator [{RhCl(PiPr3)2}2] LXV, unter Acetylenatmosphäre dargestellt.
Angesichts weiterer Reaktivitätsstudien von Iminoboranen gegenüber Lewissäuren, wurde das Di tert butyliminoboran XXIIIa mit Tris(pentafluorphenyl)boran umgesetzt (Schema 59). Bei der Reaktion findet eine Carboborierung statt; demgemäß handelt es sich um eine 1,2 Addition des Borans an das Iminoboran unter Bor-Kohlenstoff Bindungspaltung. DFT Rechnungen zufolge beträgt die freie Energie der Reaktion -17.4 kcal mol-1 und läuft damit exergonisch ab.
Des Weiteren konnte mit dem NHC IDip (1,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden) in Reaktivitätsstudien mit (tert Butylimino)mesitylboran XXIIIb die Bildung des Aminoborans 34 beobachtet werden. Dieses entsteht durch die Migration eines Dipp Restes des NHC´s zum Stickstoffatom des vormaligen Iminoborans. Dieser Reaktionstyp stellt ein neues Beispiel für die Reaktivität zwischen Iminoboranen und NHCs im Gegensatz zu klassischen Adduktformationen dar.
Einen weiteren neuartigen Beitrag zur Iminoboranchemie lieferte die Reaktion von Di tert butyliminoboran XXXII und dem von Tacke et al. entwickelten Bis(amidinato)silylen XCVI. Bei dem Reaktionsprodukt handelt es sich um eine bicyclische Silaiminboranstruktur, welche aus der Insertion von XCVI in die BN Dreifachbindung des Iminoborans hervorgeht. DFT Rechnungen bestätigen eine exergonische Reaktion mit einer Gesamtenergie von -28.4 kcal mol-1. Eine Insertion in eine Bor-Stickstoff-Dreifachbindung ist unter den Reaktivitätsstudien mit Iminoboranen ein seltener Reaktionstyp.
Überdies wurde die Reaktion zwischen dem Pentafluorphenyl-(tert-butyl)iminoboran (XCVII) und PiPr3 beobachtet. Dabei fand formal eine CH Aktivierung der drei Isopropyleinheiten von PiPr3 mit den Boratomen von drei XCVII-Einheiten statt. Zusätzlich bindet ein Sauerstoff an das Phosphoratom. Die Ursache dieser Beobachtung und der Mechanismus dieser Reaktion ist bislang nicht geklärt.
Synthese und Charakterisierung neuer NHC-stabilisierter Nickelkomplexe für die Gasphasenabscheidung
(2019)
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Charakterisierung NHC-stabilisierter Nickelkomplexe, die durch weitere Co-Liganden wie Carbonyle, Olefine, Alkine, Alkyle, Cyanide oder Allylliganden koordiniert sind. Ferner gibt diese Arbeit einen Überblick über die thermischen Eigenschaften dieser Verbindungen, um deren Potenzial für den Einsatz zur Abscheidung elementaren Nickels in CVD- bzw. ALD-Prozessen abschätzen zu können. Dabei konnten vor allem die Substanzklassen der Carbonyl- und Alkylkomplexe als geeignete Präkursoren für die Gasphasenabscheidung elementaren Nickels identifiziert werden, von denen einige ausgewählte Vertreter bereits erfolgreich in CVD-Prozessen getestet wurden.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Charakterisierung von nanostrukturierten Mikropartikelpulvern mit einstellbarem Zerfalls- und Dispergierungsverhalten und deren Anwendung als verstärkender Füllstoff sowie deren Eignung für Sensoranwendungen. Sie ist in drei Teilbereiche gegliedert: Der erste Teil beschreibt die Synthese der nanostrukturierten Mikropartikelpulvern durch Sprühtrocknung von kolloidalen oxidischen (silicatischen und eisenoxidischen) Nanopartikeln. Es wird ausgeführt, wie durch Variation der Art und Größe der Primärpartikel und deren mengenanteiligen Kombination Mikropartikel unterschiedlichster nanostruktureller Maserung und Ausprägung erhalten wurden. Das Spektrum dieser Partikel reichte von homogen verteilten Strukturen bis hin zu Kern-Satellit-Struktur, von kontrollierter Aggregierung bis hin zur vollständigen Dispergierbarkeit. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Partikel im Hinblick auf ihre Eignung und Verwendung als Füllstoffe für Elastomer-Matrices untersucht. Im Fokus stand die Verstärkungswirkung und die Korrelation mit dem Dispergierverhalten in PDMS. Im dritten Teil der Arbeit wurde das Syntheseprinzip der Herstellung nanostrukturierter Mikropartikel auf Hydroxid-basierte Systeme wie LDHs erweitert. Teil I: Von Silica-NP zu nanostrukturierten Mikropartikeln mit einstellbarem Zerfallsverhalten Um nanostrukturierte Mikropartikel mit einem integrierten Zerfallsverhalten zu erzeugen, wurden zunächst kolloidale Silica-NP mit einer Größe von 20 nm abgestuft mit unterschiedlichen Mengen (0, 1/10, 1/5, 1/3, 1/2, 2/3, 1) eines hydrophobierend wirkenden Silans (Triethoxyoctylsilan, OCTEO) modifiziert. Neben den beiden Extremen der vollständigen und unmodifizierten Varianten (1 und 0) wurden teilweise modifizierte Zwischenstufen erhalten, indem die Silanmenge auf 2/3, 1/2, 1/3, 1/5 und 1/10 im Vergleich zu den vollmodifizierten Silica-NP verringert wurde. Die modifizierten Nanopartikel zeigten beim Dispergieren in verschiedenen Flüssigkeiten (Wasser, Toluol) eindeutige und graduell klar differenzierbare Unterschiede in Abhängigkeit vom Bedeckungsgrad der Partikeloberfläche mit dem Silan. Wie erwartet nahm das hydrophobe Verhalten der Nanopartikel mit zunehmendem Bedeckungs- und damit Modifizierungsgrad zu und die Nanopartikel waren in unpolaren Flüssigkeiten wie Toluol gut dispergierbar, während sie in polaren Flüssigkeiten wie Wasser zur Agglomeration und Sedimentation neigten. In einem nächsten Schritt wurden die zu unterschiedlichen Graden mit OCTEO modifizierten kolloidalen Silica-NP mittels Sprühtrocknung in mikroskalige Pulver überführt. Die nanostrukturierten Mikropartikelpulver wurden mit verschiedenen Analysemethoden wie REM-Aufnahmen, BET-, FTIR- und TG-Messungen untersucht, und die Eigenschaften der gebildeten Partikel charakterisiert. Die nanostrukturierten Mikropartikel zeigten auf den REM-Aufnahmen abhängig vom Modifizierungsgrad der Nanopartikel ein sehr unterschiedliches Aussehen. Während die Mikropartikel aus vollständig modifizierten Nanopartikeln eine eher raue Oberfläche besaßen, hatten die aus unmodifizierten Nanopartiklen gebildeten eine sehr glatte, kompakt erscheinende Oberfläche, was als Hinweis auf eine Kondensation und eine damit verbundene Aggregation der Nanopartikel gewertet wurde. Da sich diese Hypothese anhand der Aufnahmen aber nicht beweisen ließ, wurden in einer nächsten weiterführenden Testreihe Nano-Indenter-Experimente unter dem REM mit den aus voll- und unmodifizierten Nanopartikeln aufgebauten Mikropartikeln durchgeführt. Die Ergebnisse bestätigten den ersten Eindruck der REM-Aufnahmen insofern, als das sich die sehr kompakt wirkenden unmodifizierten Partikel nicht mit einer Wolfram-Spitze eindrücken ließen und damit die Hypothese mechanisch stabiler Aggregate untermauerten. Ganz anders verhielten sich die vollmodifizierten Partikel, die mithilfe der Wolfram-Spitze so eingedrückt werden konnten, dass die Nanopartikel aus dem Mikropartikelverbund herausgelöst wurden und teilweise vereinzelt vorlagen. Hier handelte es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um Agglomerate, die unter der Einwirkung einer Scherkraft wieder vereinzelt werden konnten. Da es mit mikroskopischen Verfahren wie REM nicht möglich war, unmittelbare Aussagen bezüglich der Wechselwirkung der Nanopartikel im Mikropartikel zu treffen, wurden zunächst die Oberflächeneigenschaften mittels BET-, FTIR- und TG-Messungen untersucht. Im Hinblick auf die spätere Anwendung war es sehr wichtig, die Oberflächeneigenschaften der Mikropartikel möglichst umfassend zu charakterisieren, da diese entscheidend zur Dispergierbarkeit der Partikel in einem Matrixsystem beitragen. Mithilfe der FTIR- und TG-Messungen konnte die Anwesenheit und Menge von Silan auf der Partikeloberfläche bestimmt werden. Es zeigte sich ein klarer Trend für die zu verschiedenen Graden mit OCTEO modifizierten Silica-NP. Mit zunehmender Silanmenge nahm sowohl die Intensität der FTIR-Bande für die CH2- und CH3-Streckschwingung als auch der Masseverlust zu. Im Gegensatz zu diesen Messungen zeigte sich bei den BET-Messungen kein klarer Trend in Abhängigkeit vom Bedeckungsgrad der Silica-NP. Die höchsten Werte für die spezifische Oberfläche hatten Mikropartikel, die aus 1/5- und 1/3-modifizierten Silica-NP bestanden. Eine schlüssige Erklärung wird darin gesehen, dass durch die Alkylgruppen auf der Oberfläche ein Kondensieren der Silica-NP weitestgehend verhindert wurde und gleichzeitig noch genügend Mikroporen vorhanden blieben, die mit den Stickstoffmolekülen wechselwirken konnten. Neben den Standard-Analysemethoden wurden Dispergierbarkeitsuntersuchungen durchgeführt sowie die Hansen-Dispergierbarkeitsparameter (HDP) und die ET (30)-Werte mit dem Reichardt-Farbstoff bestimmt. Anhand der Dispergierbarkeitsuntersuchungen konnten erste qualitative Aussagen getroffen werden, ob es sich um hydrophile oder hydrophobe Partikel handelt. Diese ersten Ergebnisse und Trends konnten anschließend mit den HDP und dem RD quantitativ untermauert werden. Die Polarität der Mikropartikel, die aus zu unterschiedlichen Graden mit OCTEO modifizierten Silica-NP aufgebaut waren, nahm mit zunehmender Oberflächenbedeckung ab. Dieser Trend korrelierte mit den aus den FTIR- und TG-Messungen erhaltenen Werten. Da es mit den Silica-basierten Mikropartikeln nicht möglich war, unmittelbare Aussagen zum Agglomerations- bzw. Aggregationsgrad der Nanopartikel im Mikropartikel zu treffen, wurde das Prinzip der Agglomerations/Aggregationssteuerung über Oberflächenmodifikation auf magnetische Nanopartikel übertragen und so ein Modell geschaffen, das die Wechselwirkung auf nanopartikulärer Ebene sichtbar und messbar macht. Diese Informationen zum Agglomerationsgrad der Nanopartikel lieferten wertvolle Hinweise im Hinblick auf die Dispergierbarkeit der Partikel in einer Matrix: Handelte es sich bei den Partikeln um lose Agglomerate, könnten diese zum Beispiel in einem Elastomer wieder auf Primärpartikelgröße dispergiert werden, während Aggregate nur in undefinierte Sekundärstrukturen zerfallen. Gleichzeitig wurde mit dieser Systemübertragung die Frage beantwortet, ob es sich bei den teilmodifizierten Partikeln um eine Mischung aus voll- und unmodifizierten Partikeln handelte oder ob das Silan statistisch über die komplette Oberfläche verteilt war. Wie auch schon beim Silica-System wurden die Nanopartikel zunächst abgestuft mit OCTEO modifiziert (0, 1/10, 1/3, 1/2, 2/3, 1) und anschließend sprühgetrocknet. Aufgrund ihrer magnetischen Eigenschaften konnten die Eisenoxid-Partikel mittels ZFC- und FC-Messungen untersucht werden. Diese spezielle Analysemethode erlaubte es, Aussagen über den Grad der magnetischen Wechselwirkung der Partikel zu treffen und somit indirekt auch über den Grad der Agglomeration/ Aggregation der Nanopartikel im Mikropartikel. Es zeigten sich klare Unterschiede in den Werten für die Blocking-Temperatur (TB) zwischen den voll- und unmodifizierten Partikeln. TB ist die Temperatur, ab welcher die Magnetisierungsrichtung der Partikel aufgrund der thermischen Energie frei fluktuieren kann. Die vollmodifizierten Partikeln hatten einen sehr niedrigen Wert für TB, was auf eine schwache Dipol-Dipol- Wechselwirkung zwischen den einzelnen Eisenoxid-NP schließen ließ, während die unmodifizierten Eisenoxid-Partikel einen hohen TB-Wert hatten, woraus zu schließen war, dass es sich um Aggregate mit einem sehr geringen Partikel-Partikel-Abstand handelte und einer deshalb höheren Wechselwirkung. Die Werte der teilmodifizierten Partikel folgten dem Trend, dass mit zunehmender Silan-Bedeckung der TB-Wert abnahm. Um die Frage der Silan-Verteilung zu beantworten, wurde zusätzlich ein Mischsystem aus voll- und unmodifizierten Eisenoxid-NP versprüht. Sollte es sich bei den teilmodifizierten Partikeln (als Beispiel 1/2) nicht um eine statistische Verteilung der Octylgruppen auf der Oberfläche handeln, müssten die beiden Messungen Übereinstimmungen aufweisen. Dies war allerdings nicht der Fall, was mithilfe der ZFC- und FC-Messungen gezeigt werden konnte. Der TB-Wert des Mischsystems lag zwischen dem der voll- und zu 2/3-modifizierten Partikel, während der Tir-Wert dem der unmodifizierten Partikel entsprach. Die Breite der Aufspaltung zwischen TB undTir konnte als breite Partikelverteilung (Mischung aus Agglomeraten und Aggregaten) interpretiert werden. Im Hinblick auf die Anwendung als Füllstoff wurden die Mikropartikel in eine PDMS-Matrix eingearbeitet und erneut ZFC- und FC-Messungen durchgeführt, wobei die gleichen Trends wie bei den reinen nanostrukturierten Mikropartikeln erhalten wurden. Das bedeutete, dass sich die vollmodifizierten Eisenoxid-NP gut im Elastomer verteilt hatten und somit eine nur sehr geringe Dipol-Dipol-Wechselwirkung vorhanden war. Mit dem entwickelten System der nanostrukturierten Mikropartikel lässt sich der Agglomerations- bzw. Aggregationsgrad der Nanopartikel mehr oder weniger gezielt einstellen, und es können zusätzlich Voraussagen über die Redispergierbarkeit des Partikelpulvers in einer geeigneten Matrix gemacht werden. Basierend auf den gewonnen Erkenntnissen, die zum Verständnis der nanostrukturierten Mikropartikel beitrugen, wurden in einem nächsten Schritt gezielt komplexe Strukturen aufgebaut. Für eine gezielte Strukturierung von Nanopartikeln in Kern-Satellit-Partikel wurde zunächst große 100 nm Silica-NP mit einem PCE funktionalisiert und anschließend mit kleinen und großen unmodifizierten Silica-NP versprüht. Wurden die geeigneten Verhältnisse (70:20:10; 100 nm Mel : 100 nm blank : 20 nm blank) der Partikel zueinander gewählt, konnten Kern-Satellit-Strukturen auf der Mikropartikeloberfläche erzeugt werden. Beim Dispergieren der Mikropartikel in einer Flüssigkeit und in einem Elastomer (PDMS) konnten vereinzelte Kern-Satellit-Strukturen erhalten werden. Um zu bestätigen, dass es sich bei den dispergierten Kern-Satellit-Partikeln nicht um durch Trocknungseffekte entstandene Strukturen handelte, wurden in-situ-Flüssigkeitszellen- TEM-Aufnahmen gemacht. Die Aufnahmen konnten zeigen, dass sich die Kern-Satellit- Partikel in Abhängigkeit zueinander bewegen und nicht jeder Nanopartikel für sich, was auf eine Bindung der Partikel untereinander hindeutete. Neben den Silica-basierten Kern-Satellit-Partikeln konnten auch welche erzeugt werden, deren Satellit-Partikel aus Eisenoxid bestanden. Mit diesem System ist es möglich, multifunktionelle Partikel mit verschiedensten Eigenschaften und Strukturen herzustellen. Teil II: Anwendungspotential nanostrukturierter Mikropartikel Im zweiten Teil der Arbeit wurde zunächst die Anwendung der nanostrukturierten Mikropartikel als Füllstoff in IR und PDMS untersucht. Dafür wurde ein weiteres Silan, Si69TM, zur abgestuften Modifizierung der Silica-NP eingesetzt. Es handelt sich um ein multifunktionelles Silan, welches sowohl an die Partikeloberfläche als auch an das Elastomer binden kann. Bei den mechanischen Untersuchungen der IR-Silica-Komposite zeigte sich, dass das Silan einen entscheidenden Einfluss auf die Verstärkung bei kleinen Deformationen hatte. Während bei dem monofunktionellen Silan (OCTEO) eine direkte Korrelation zwischen Bedeckungsgrad und mechanischer Verstärkung (G‘) bei gleichbleibendem Füllstoffgehalt beobachtet werden konnte, hatte der Bedeckungsgrad beim multifunktionellen Silan (Si69TM) keinen Einfluss. Anders als bei kleinen Deformationen zeigte sich bei großen Deformationen ein gegenteiliges Bild. Die Verschleißrate der IR-Silica-Komposite nahm bei beiden Silantypen mit zunehmendem Modifizierungsgrad ab, wobei die mit Si69TM modifizierten Partikel-Komposite wesentlich beständiger gegen Verschleiß waren als die mit OCTEO modifizierten Partikel-Komposite, was auf die zusätzliche Matrixanbindung des Si69TM zurückzuführen war. Wurden die IR-Silica- Komposite mit den PDMS-Silica-Kompositen verglichen, konnten keine übereinstimmenden Trends gefunden werden. Im PDMS-System war die mechanische Verstärkung für Mikropartikel aus 2/3 mit OCTEO modifizierten Silica-NP maximal. Diese Unterschiede könnten sowohl auf die unterschiedliche Einarbeitung als auch auf die sehr unterschiedlichen Matrices zurückgeführt werden. Als weitere Anwendung wurden die nanostrukturierten Mikropartikel als Schersensoren für den 3D-Druck untersucht. Hierfür wurden die Silica-NP mit einem PCE modifiziert und anschließend sprühgetrocknet. Um die entstandenen Mikropartikel vollständig in einer Matrix zu dispergieren, waren hohe Scherkräfte und lange Scherzeiten erforderlich, was eine mögliche Anwendung als Schersensor nur schwer realisierbar macht. Teil III: Erweiterung des Ansatzes zur Herstellung nanostrukturierter Mikropartikel auf Hydroxid-basierte Systeme Im dritten Teil dieser Arbeit wurde das System zur Modifizierung von oxidischen Silicaund Eisenoxid-Partikeln auf ein hydroxidisches Systeme übertragen. Hierfür wurden mittels Fällungsprozess LDH-Partikel hergestellt, die anschließend mit OCTEO modifiziert und abschließend sprühgetrocknet wurden. In gleicher Weise wie bei den Mikropartikeln aus Silica-NP nahm der hydrophobe Charakter der LDH-Mikropartikel mit zunehmendem Modifizierungsgrad der Ausgangspartikel zu, was sich anhand von Untersuchungen zur Dispergierbarkeit in Flüssigkeiten unterschiedlicher Polarität zeigte. Zudem ließen sich die aus vollmodifizierten LDHs aufgebauten Mikropartikel in einer PDMS-Matrix wieder in vereinzelte Partikel dispergieren. Die Verstärkung der Komposite war für die teilmodifizierten Partikel (2/3) maximal, da es sich hier, wie auch bei den anderen Partikelsystemen (Silica und Eisenoxid), um eine Mischung aus vereinzelten LDHs und kleineren Aggregate handelte, was aufgrund der starken Füllstoff-Füllstoff-Wechselwirkung zu einer mechanischen Verstärkung bei kleinen Deformationen/Dehnungen führte. Die Eigenschaften der Polymer-Partikel-Komposite ließen sich über den Modifizierungsgrad der Primärpartikel einstellen. Dies konnte für alle drei Partikelsysteme (Silica, Eisenoxid und LDH) beobachtet werden. Ausblick In der vorliegenden Arbeit konnte die Synthese von verschiedenen nanostrukturierten Mikropartikeln und deren einstellbaren Zerfall gezeigt werden. Um den Zerfall der Mikropartikel noch gezielter einstellen zu können, sollte in weiterführenden Arbeiten vor allem die Modifizierung der Nanopartikel noch eingehender untersucht werden. Mithilfe der magnetischen Messungen konnte zwar zwischen einer Mischung aus un- und vollmodifizierten Partikel im Vergleich zu teilmodifizierten Partikel unterschieden werden, es konnten jedoch keine konkreten Aussagen zur Verteilung der Silanmoleküle auf der Partikeloberfläche getroffen werden. Hierfür sollten weitere Charakterisierungsmethoden hinzugezogen werden, die die Modifizierung auf molekularer Ebene analysieren. Zusätzlich sollte die Verteilung/Anordnung der teilmodifizierten Nanopartikel im Mikropartikel untersucht werden. Gerade für Nanopartikel mit einem geringen Modifizierungsgrad (1/10, 1/5 und 1/3) sind verschiedene Anordnungen möglich. Die Nanopartikel können sich während der Sprühtrocknung so anordnen, dass sich die Alkylketten entweder nach außen oder in die Mitte des Mikropartikels orientieren/ausrichten. Die Anordnung der Nanopartikel hat einen großen Einfluss auf die Polarität der entstehenden Mikropartikel- pulver. Darüber hinaus hat sie einen Einfluss auf die Aggregation der Nanopartikel untereinander und somit auf die Bildung von komplexen Unterstrukturen wie zum Beispiel Kern-Satellit-Partikel. Neben der Modifizierung der Nanopartikel sollte die Herstellung der komplexen Strukturen/Suprapartikel weiter optimiert werden. Mit einem detaillierten Verständnis der physikalischen Prozesse während der Sprühtrocknung könnte die Anzahl der Satelliten auf den Kernpartikel kontrollierter eingestellt werden. Grundsätzlich kann das hier entwickelte System der nanostrukturierten Mikropartikel mit einstellbarem Zerfallsverhalten an eine Vielzahl von Anwendungen angepasst werden. Da das System für zahlreiche Partikeltypen (Silica-, Eisenoxid-NP und LDH) geeignet ist, könnten verschiedene Partikel ko-versprüht und so Suprapartikel mit ganz neuen Funktionalitäten und Eigenschaften erzeugt werden. Diese können als verstärkende Füllstoffe in Elastomere oder zur Stabilisierung von Dispersionen eingesetzt werden. Mischpartikel aus Silica- und Eisenoxid-Partikel hätten zum Beispiel den Vorteil, dass sie eine Dispersion stabilisieren und gleichzeitig wieder magnetisch abgetrennt werden können. Diese Mischpartikel könnten auch als Füllstoffe in komplexe Kunststoffbauteile eingearbeitet werden, in denen sie zum einen als mechanisch verstärkender Füllstoff wirken und gleichzeitig durch induktive Erwärmung das Bauteil vernetzt. Beim induktiven Erwärmen handelt es sich um eine schonende Methode Bauteile gezielt zu vernetzen, indem die Wärme im Bauteil selbst, über magnetische Verluste der Magnetpartikel in einem magnetischen Wechselfeld, erzeugt wird und nicht über seine Oberfläche eingebracht werden muss. Eine weitere interessante Anwendung für Mischpartikel ist die als magnetooptisch aktiver Marker oder Tracer in der medizinischen Diagnostik. Aufgrund von Quenching-Effekten (Auslöschungseffekte) ist es schwierig magnetische Nanopartikel mit einer Farbigkeit oder Fluoreszenz auszustatten.[385] Mischt man jedoch die magnetischen Nanopartikel mit einem weiteren Partikelsystem wie zum Beispiel Silica-NP oder LDHs, können magnetooptische Eigenschaften erhalten werden
Das Thema dieser Dissertation lautet „SymptomCheck - ein Programm zur Symptom-orientierten Ableitung eines Diagnosevorschlags“. Der Rahmen dieser Dissertation umfasst die ausführliche, eigenständige Konzeption von SymptomCheck, dessen Untersuchung auf Benutzerfreundlichkeit und eine Überprüfung auf allgemeine Validität bezüglich der Verdachtsgenerierung. Hierbei wurde die Entwicklung der Wissensbasis mit dem dafür eigens konzipierten Bewertungsschema entwickelt. Desweiteren wurde eine alltagstaugliche Benutzeroberfläche generiert, die ein breites Personenspektrum adressiert. In einer Pilotstudie I wurde das Programm auf die oben erwähnten Aspekte hin untersucht und dessen Mängel überarbeitet. Die endgültige Version von SymptomCheck wurde sodann sowohl in einer Online-Evaluation wie auch einer weiteren klinischen Anwendung getestet (Pilotstudie II). Während bei der Online-Evaluation der Fokus auf der Untersuchung der Benutzungsqualität lag, wurde in der Pilotstudie II mit stationären Patienten vor allem die Präzision der Verdachtsgenerierung untersucht.
Die vorliegende Arbeit ist demnach vermutlich die erste, die ein selbstentwickeltes Online-Programm im Rahmen einer Online-Evaluation an Probanden und im Rahmen einer klinischen Studie an echten Patienten testete. SymptomCheck ist somit der erste vielversprechende Schritt, ein für den Alltagsgebrauch entwickeltes, breit gefächertes Selbstdiagnoseprogramm klinisch zu validieren.
In der Sepsis kommt es zu einer mikrovaskulären Schrankenstörung. Die genauen Mechanismen hierfür sind noch nicht bekannt. Im klinischen Alltag gibt es noch keine spezifische diagnostische Möglichkeit für den (frühen) Nachweis oder Therapie für die mikrovaskuläre Schrankenstörung. Ein wichtiger Bestandteil der endothelialen Barriere und deren Integrität ist das Adhärenskontaktprotein VE-Cadherin. Es wird vermutet, dass Shedding durch ADAM-10 eine wichtige Rolle bei der Permeabilitätssteigerung spielt.
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es unter Inflammationsbedingungen erstens zu einem Zusammenbruch der Endothelbarriere kommt, zweitens, dass korrespondierend dazu vermehrt sVE-Cadherin im Überstand nachweisbar ist und drittens, dass eine Stabilisierung der Endothelbarriere und Reduktion von sVE-Cadherin sowohl durch einen PDE-4 Inhibitor, als auch durch spezifische ADAM-10 Inhibition möglich ist. Erstmalig konnte dargestellt werden, dass der ADAM-10-Inhibitor GI254023X zu einer wirksamen Barrierestabilisierung und verringerten sVE-Cadherin-Werten führt. Dies lässt darauf schließen, dass Shedding eine Rolle beim Zusammenbruch der Endothelbarriere spielt. Möglicherweise ist sVE-Cadherin selbst ein Faktor, der zum Zusammenbruch der Endothelbarriere führt.
Auch bei Sepsispatienten mit schwerer mikrosvaskulärer Schrankenstörung konnten erhöhte sVE-Cadherin-Werte im Serum nachgewiesen werden.
Zusammenfassend kann daher die Vermutung aufgestellt werden, dass die Bildung von sVE-cadherin bei der Entzündung eine wichtige Rolle sowohl für die Detektion, als auch bei der Induktion der mikrovaskulären Schrankenstörung spielt. Der Nachweis von sVE-cadherin bei Sepsispatienten könnte als geeigneter Biomarker für den Nachweis einer mikrovaskulären Schrankenstörung in der klinischen Anwendung eine Bedeutung erhalten.
Detaillierte Einblicke in die Struktur von mit Wirkstoffen beladenen Polymermizellen sind rar, aber wichtig um gezielt optimierte Transportsysteme entwickeln zu können. Wir konnten beobachten, dass eine Erhöhung der Curcumin‐Beladung von Triblockcopolymeren auf Basis von Poly(2‐oxazolinen) und Poly(2‐oxazinen) schlechtere Auflösungseigenschaften nach sich zieht. Mitthilfe von Festkörper‐NMR‐Spektroskopie und komplementären Techniken ist es möglich, ein ladungsabhängiges Strukturmodell auf molekularer Ebene zu erstellen, das eine Erklärung für die beobachteten Unterschiede liefert. Dabei belegen die Änderungen der chemischen Verschiebungen und Kreuzsignale in 2D‐NMR‐Experimenten die Beteiligung des hydrophoben Polymerblocks an der Koordination der Curcumin‐Moleküle, während bei höherer Beladung auch eine zunehmende Wechselwirkung mit dem hydrophilen Polymerblock beobachtet wird. Letztere könnte elementar für die Stabilisierung von ultrahochbeladenen Polymermizellen sowie das Design von verbesserten Wirkstofftransportsystemen sein.
Bakterielle und parasitäre MIP-Proteine stellen wichtige Virulenzfaktoren dar, deren Inhibition das Überleben der Erreger sowie deren Penetration in menschliche Zellen stark einschränken kann. In dieser Arbeit standen die MIP-Proteine von Burkholderia pseudomallei (Auslöser der Melioidose) und Legionella pneumophila (Legionärskrankheit) im Fokus. Außerdem wurde das MIP-Protein von Trypanosoma cruzi (Chagas-Krankheit) untersucht. Die strukturverwandten humanen FKB-Proteine FKBP12 und FKBP52 sind relevante „off-targets“, wie Experimente mit Knockout-Mäusen gezeigt haben.
Ziel dieser Arbeit war die Verbesserung von bekannten MIP-Inhibitoren im Hinblick auf ihre Affinität und Selektivität für MIP-Proteine gegenüber den beiden genannten FKB-Proteinen bei gleichzeitig verbesserter Löslichkeit, mit Hilfe von in silico Methoden. Ausgangspunkt waren hierbei zwei von Dr. Christina Juli und Dr. Florian Seufert entwickelte Leitstrukturen, welche ein Pipecolinsäuregrundgerüst aufweisen. Diese Referenzliganden beinhalten einen 3,4,5-Trimethoxyphenylring (TMPR, vgl. Ref_t) bzw. einen Pyridinylring (Ref_p).
Beim Vergleich von insgesamt 32 MIP- und FKB-Proteinen konnten in zwei Loop-Bereichen, welche 50er bzw. 80er Loop genannt werden, relevante Unterschiede in der Aminosäuresequenz identifiziert werden. Die Nummerierung bezieht sich stets auf FKBP12. Diese Unterschiede ließen sich zum Design von vergleichsweise selektiv an MIP-Proteine bindenden Molekülen nutzen.
Der 50er Loop ist in nahezu allen MIP-Proteinen (jedoch nicht in BpsMIP) im Vergleich zu den FKB-Proteinen um zwei Aminosäuren verkürzt. Dadurch befindet sich das Proteinrückgrat von LpnMIP (Gln49) und TcrMIP (Arg49) näher am Zentrum der Bindetasche (definiert als Ile56, welches durch die Pipecolinsäureesterfunktion der Liganden adressiert wird). MD-Simulationen der beiden Apoproteine belegten, dass die geringere Distanz nicht durch Artefakte beim Modellieren der Strukturen bedingt ist. Aufbauend auf dieser Erkenntnis wurde gezeigt, dass der Pyridinylring von Ref_p eine Wasserstoffbrücke zu Gln49 ausbildet. Experimentell wurde dieser Befund durch eine entsprechende chemische Verschiebung der Aminosäure im NMR-Experiment von Dr. Kristian Schweimer bestätigt. Durch Überbrückung des Pipecolinsäurerings (Ligand 6bp) konnte die Wasserstoffbrücke in MD-Simulationen weiter stabilisiert werden. Durch Rechnungen zur Abschätzung der freien Bindungsenthalpien (mittels LIE und MM/GBSA) wurde eine erhöhte Affinität von 6bp im Vergleich zu Ref_p in LpnMIP ermittelt.
Im Laufe der Arbeit wurde anhand von pIC50-Werten, welche von Dr. Mathias Weiwad bestimmt wurden, erkannt, dass Liganden mit Pyridinylring oftmals eine bessere Affinität in LpnMIP aufweisen als die entsprechenden Liganden mit TMPR. Durch MD Simulationen wurde nachgewiesen, dass der TMPR in LpnMIP nur schwer an der in den anderen Proteinen bevorzugten Position binden kann. Grund hierfür ist die Mutation einer Aminosäure (zu Pro57) in diesem Bereich von LpnMIP: Diese verfügt über eine wenig flexible Seiten-kette, an welche sich der TMPR auf Grund seiner Rigidität nicht anpassen kann, was die Interaktion zwischen Protein und Ligand stört. Der Pyridinylring von Ref_p ist hiervon nicht betroffen, da er bevorzugt an einer anderen Stelle (Gln49, s. o.) bindet.
Der 80er Loop weist in vielen MIP-Proteinen deutlich hydrophobere Aminosäuren auf als in FKB-Proteinen. Von besonderem Interesse ist die Position 90, da hier in BpsMIP und LpnMIP sterisch weniger anspruchsvolle Aminosäuren (Val, Pro) vorliegen als in den bei-den FKB-Proteinen (Ile, Lys). Dieser Unterschied wurde mit kleinen hydrophoben Substituenten am Phenylring der Liganden adressiert. Bereits im Docking zeigten sich die positiven Effekte der para-Substitution durch Halogenatome oder eine Methylgruppe. Die von Dr. Mathias Weiwad und Dr. Mirella Vivoli ermittelten pIC50- bzw. pKi-Werte bestätigten diesen Trend. Zugleich nahm die Affinität zu FKBP12 deutlich ab. Bei der Untersuchung der Referenzliganden sowie deren Chlor- und Bromderivate in MD-Simulationen zeigte sich, dass der Phenylring der Liganden in den MIP-Proteinen bevorzugt in Richtung des 80er Loops orientiert ist; in den FKB-Proteinen liegt er hingegen um etwa 110° gedreht vor und kann somit schlechter mit der Bindetasche interagieren. Besonders ausgeprägt ist dieser Effekt in FKBP12. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde der Phenylring durch einen 4-Bromo-1H-imidazol-2-ylsubstituenten ersetzt (Ligand 8ap). Dieser ist in der Lage, in der erwarteten Orientierung im Bereich des 80er Loops von BpsMIP zu binden und gleichzeitig eine stabile Wasserstoffbrücke zu Asp37 auszubilden. Hieraus resultiert für den Liganden eine deutlich höhere Affinität in LIE- und MM/GBSA-Rechnungen; in FKBP12 blieb sie auf Grund der dort instabilen Interaktion unverändert.
Die berechneten Energien können unmittelbar für einen relativen Vergleich verschiedener Liganden in einer Bindetasche verwendet werden. Für die Vorhersage von pKi- bzw. pIC50-Werten in den verschiedenen Proteinen ist eine Kalibrierung gegen die gemessenen Affinitäten erforderlich. Dies wurde für BpsMIP durchgeführt, indem eine lineare Korrelation zwischen den pKi- bzw. pIC50-Werten und den mit MM/GBSA ermittelten Energien aufgestellt wurde. Für LIE wurde auf publizierte Werte von Lamb et al. zurückgegriffen. Die berechneten Affinitäten stimmen für die bereits getesteten Inhibitoren gut mit den experimentellen pKi- und pIC50-Werten überein. Anhand der Modelle werden für 8ap Werte vorhergesagt, die besser als die experimentellen Affinitäten bekannter Liganden sind.
Idealerweise können auch aus den Scores, die durch Docking erhalten werden, bereits Rückschlüsse auf die Affinitäten der Liganden gezogen werden. Für die untersuchten Proteine war dies, auf Grund des engen Bereichs der experimentell ermittelten pKi- und pIC50-Werte, nicht mit hinreichender Richtigkeit möglich. Um die Scores dennoch für die Beurteilung neuer Liganden verwenden zu können, wurden logistische Regressionsmodelle erstellt. Anhand dieser kann abgeschätzt werden, ob ein Molekül in BpsMIP submikromolare Affinität aufweist. Die Richtigkeit dieser Vorhersagemodelle konnte durch die Berücksichtigung dreier weiterer Deskriptoren (Konfiguration am Stereozentrum der Pipecolinsäure, Molekulargewicht und logD-Wert) deutlich verbessert werden, wobei die AUC der entsprechenden ROC-Kurven Werte bis zu 0.9 erreichte. Diese Modelle können für die Postprozessierung eines Dockings angewendet werden, um die vielversprechendsten Kandidaten zu identifizieren und anschließend in rechnerisch anspruchsvolleren MD-Simulationen genauer zu untersuchen.
Mit dieser Arbeit wurde zur Weiterentwicklung der Leitstrukturen Ref_t und Ref_p beigetragen. Viele der getesteten Derivate wiesen deutlich verbesserte Löslichkeit bei gleichbleibender Affinität auf. Ferner wurden erstmalig detailliert die Unterschiede in den Bindetaschen zwischen 32 MIP- und FKB-Proteinen evaluiert. Hiervon wurden fünf in MD-Simulationen als Apoprotein und im Komplex mit verschiedenen Inhibitoren verglichen. Anhand dieser Simulationen wurde nachgewiesen, dass jeweils eine Aminosäure in BpsMIP und LpnMIP im Vergleich zum wichtigsten „off-target“ FKBP12 selektiv durch eine Wasserstoffbrücke adressiert werden kann. Durch LIE- und MM/GBSA-Rechnungen konnte gezeigt werden, dass in diesen hochkonservierten Bindetaschen eine bedeutende Modulation der Affinität zugunsten von BpsMIP möglich ist.
In der vorliegenden Arbeit werden die strukturellen und magnetischen Eigenschaften verschiedener 3d-Übergangsmetalloxidketten (TMO-Ketten) auf Ir(001) und Pt(001) untersucht. Diese weisen eine (3 × 1) Struktur mit periodisch angeordneten Ketten auf, die nur über die Sauerstoffbindung an das Substrat gekoppelt sind. Während die Struktur durch experimentelle und theoretische Untersuchungen bestätigt ist, liegen für die magnetischen Eigenschaften ausschließlich Rechnungen vor. Zur Überprüfung dieser theoretischen Vorhersagen wird die Methode der spinpolarisierten Rastertunnelmikroskopie (SP-STM) verwendet, die die Abbildung der magnetischen Ordnung mit atomarer Auflösung erlaubt.
Die Untersuchungen beginnen mit der Vorstellung der Ir(001) Oberfläche, die eine (5 × 1) Rekonstruktion aufweist. Eine Aufhebung dieser Rekonstruktion erreicht man durch das Heizen des Ir-Substrats in Sauerstoffatmosphäre unter Bildung einer (2 × 1) Sauerstoffrekonstruktion. Die Qualität der Oberfläche hängt dabei von der Wachstumstemperatur T und dem verwendeten Sauerstoffdruck pOx ab. Die bei T = 550°C und pOx = 1 × 10^−8 mbar hergestellte Sauerstoffrektonstruktion dient als Ausgangspunkt für die folgenden Präparationen von CoO2, FeO2 und MnO2-Ketten. Dazu wird jeweils eine drittel Monolage (ML) des Übergangsmetalls auf die Oberfläche des Substrates gedampft und die Probe unter Sauerstoffatmosphäre ein weiteres Mal geheizt. Auf diese Weise kann die (3 × 1) Struktur der bekannten Ketten bestätigt und die Gruppe der TMO-Ketten um die CrO2-Ketten erweitert werden.
In der einschlägigen Fachliteratur wurden Vorhersagen bezüglich der magnetischen Struktur der TMO-Ketten publiziert, wonach entlang und zwischen CoO2-Ketten eine ferromagnetische (FM) und für FeO2 und MnO2-Ketten eine antiferromagnetische (AFM-) Kopplung vorliegt.Während die Überprüfung dieser Vorhersagen mit SP-STM für CoO2 und CrO2-Ketten keine Hinweise auf magnetische Strukturen liefert, liegen bei FeO2 und MnO2-Ketten unterschiedliche magnetische Phasen vor. In der Tat kann
mit den experimentell gefundenen Einheitszellen die AFM-Kopplung entlang beider Ketten bestätigt werden. Im Gegensatz widersprechen die Kopplungen zwischen den Ketten den Berechnungen. Bei FeO2-Ketten liegt eine stabile FM Ordnung vor, die zu einer magnetischen (3 × 2) Einheitszelle mit einer leichten Magnetisierung in Richtung der Oberflächennormalen führt (out-of-plane). Die MnO2-Ketten weichen ebenfalls von der berechneten magnetischen kollinearen Ordnung zwischen benachbarten Ketten ab und zeigen eine chirale Struktur. Durch die Rotation der Mn-Spins um 120° in der Probenebenen (in-plane) entsteht eine magnetische (9 × 2) Einheitszelle, deren Periode durch neue DFT-Rechnungen bestätigt wird. Nach diesen Berechnungen handelt es sich um eine Spinspirale, die durch die Dzyaloshinskii-Moriya (DM-) Wechselwirkung bei einem Energiegewinn von 0,3 meV pro Mn-Atom gegenüber den kollinearen FM Zustand stabilisiert wird. Diese wird ähnlich wie bei bereits publizierten Clustern und Adatomen auf Pt(111) durch die Rudermann-Kittel-Kasuya-Yosida (RKKY-) Wechselwirkung vermittelt und erklärt den experimentell gefundenen einheitlichen Drehsinn der Spiralen.
Die RKKY-Wechselwirkung zeigt eine starke Abhängigkeit von der Fermi-Oberfläche des Substrats. Im folgenden Kapitel werden deshalb mit TMO-Ketten auf Pt(001) die strukturellen und magnetischen Eigenschaften auf einem weiteren Substrat analysiert, wobei zum Zeitpunkt der Arbeit nur die Existenz der CoO2-Ketten aus der Literatur bekannt war. Vergleichbar mit Ir(001) besitzt auch Pt(001) eine rekonstruierte Oberfläche, die sich aber stabil gegenüber Oxidation zeigt. Dadurch muss die drittel ML des Übergangsmetalls direkt auf die Rekonstruktion aufgedampft werden. Das Wachstum des Übergangsmetalls ist dabei von der Temperatur des Substrats abhängig und beeinflusst
das Ergebnis der nachfolgenden Oxidation. Diese erfolgt analog zum Wachstum der Ketten auf Ir(001) durch das Heizen der Probe in Sauerstoffatmosphäre und resultiert nur für das Aufdampfen des Übergangsmetalls auf kalte Pt(001) Oberflächen in Ketten mit der Periode von 3aPt. Auf diese Weise kann nicht nur die (3 × 1) Struktur der CoO2-Ketten bestätigt werden, sondern auch durch atomare Auflösung die Gruppe der TMO-Ketten um MnO2-Ketten auf Pt(001) erweitert werden. Im Gegensatz dazu sind die nicht magnetischen Messungen im Fall von Fe nicht eindeutig. Zwar liegen
auch hier Ketten im Abstand des dreifachen Pt Gittervektors vor, trotzdem ist die (3 × 1) Struktur nicht nachweisbar. Dies liegt an einer Korrugation mit einer Periode von 2aPt entlang der Ketten, was ein Hinweis auf eine Peierls Instabilität sein kann.
Entsprechend dem Vorgehen für Ir(001) werden für die TMO-Ketten auf Pt(001) SP-STM Messungen durchgeführt und die Vorhersage einer AFM-Kopplung für CoO2-Ketten überprüft. Auch hier können, wie im Fall von CoO2-Ketten und im Widerspruch zur Vorhersage, für beide Polarisationsrichtungen der Spitze keine magnetischen Strukturen gefunden werden. Darüber hinaus verhalten sich die MnO2-Ketten auf Pt(001) mit ihrer chiralen magnetischen Struktur ähnlich zu denen auf Ir(001). Dies bestätigt die Annahme einer indirekten DM-Wechselwirkung, wobei durch die 72° Rotation der Mn-Spins eine längere Periode der zykloidalen Spinspirale festgestellt wird. Die Erklärung dafür liegt in der Abhängigkeit der RKKY-Wechselwirkung vom Fermi-Wellenvektor des Substrats, während sich die DM-Wechselwirkung beim Übergang von Ir zu Pt nur wenig ändert.
Diese Arbeit stellt die Ergebnisse der stratigraphischen und tektonischen Aufnahme des Blattes 5827 Maßbach vor. Sie erfolgte im Rahmen der geologischen Landesaufnahme von Bayern 1:25.000 sowie im Auftrag des Bayerischen Landesamts für Umwelt und beruht auf einer geologischen Detailkartierung im Maßstab 1:10.000. Die wesentlichen Ergebnisse sind folglich in der Geologischen Karte 1:25.000 und in der Strukturkarte 1:50.000 dargestellt.
Zur Aufgabenstellung gehörten ebenfalls eine moderne Erfassung und Darstellung der Schichtenfolge unter stratigraphischen und faziellen Gesichtspunkten sowie die Aufnahme und Interpretation geologischer Strukturen und deren Einbindung in den regionalen Rahmen (Anlage 7). Dieser Arbeit kommt somit nicht nur akademisches Interesse zu. Vielmehr ist sie auch für angewandte Fachbereiche wesentlich: u.a. für Hydrogeologie, Geothermie oder für Fragen der Raumplanung.
Das Kartenblatt 5827 Maßbach liegt im nordöstlichen Unterfranken im Norden Bayerns. Die nächstgrößere Stadt, südlich des Blattgebietes, ist Schweinfurt. Das Gebiet zeigt einen Ausschnitt des südwestdeutschen Schichtstufenlandes innerhalb der Südwestdeutschen Großscholle sensu CARLÉ (1955). Geomorphologen rechnen es der Hochfläche der „Schweinfurter Rhön“ zu. Ein naturräumlicher Überblick über Geographie, Geologie, Hydrogeologie, Rohstoffgeologie und Bodenkunde sowie ein erdgeschichtlicher Abriss werden im ersten Teil der Arbeit (S. 2–15) gegeben.
Die Kartierung erfolgte als Lesesteinkartierung; denn die Aufschlussverhältnisse waren schlecht. Auch existieren nur wenige auswertbare Bohrungen. Vor diesem Hintergrund stellt der zweite Teil der Arbeit die zu Tage ausstreichende mesozoische Schichtenfolge vor (S.16–76). Die Schichtenfolge gehört ausschließlich in die Trias, reicht vom Unteren Muschelkalk bis zum Unteren Gipskeuper und umfasst etwa 270 bis 280 Meter. Hinzu kommen verschiedene quartäre Sedimente geringer Mächtigkeit.
Der dritte Teil der Arbeit (S. 77–95) befasst sich mit den Lagerungsverhältnissen und der tektonischen Zergliederung des Gebietes. Das tektonische Relief auf Blatt 5827 Maßbach misst etwa 260–270 m. Prägendes Element ist der Kissingen–Haßfurter Sattel, dessen Sattelachse das Blattgebiet von NW nach SE quert. Im SW–Quadranten ist die in Südwestdeutschland bedeutsame Kissingen–Haßfurter–Störungszone wirksam
Im regionalen Rahmen verbinden sich eine Vielzahl von nachgewiesenen tektonischen Elementen zu sich überlagernden tektonischen Strukturen. Deren Ausgestaltung verlief mehrphasig und sie erhielten ihre heute bestehende Form wohl durch die Fernwirkung der alpidischen Orogenese. Die Anlage der tektonischen Hauptelemente hingegen reicht wahrscheinlich bis in die ausgehende variszidische Gebirgsbildung zurück. Die zusammen-fassende Analyse und Darstellung der Ergebnisse führt in dieser Arbeit zur Einarbeitung des Blattes 5827 Maßbach in den regionalen stratigraphischen wie tektonischen Rahmen der umliegenden Blätter der GK 25.
Kann ein gesunder, körperlich unversehrter Mensch einen längeren Sterbeprozess durchleben? Und wenn dies so sein sollte, wie sieht die Sterbebegleitung in einem solchen Fall aus? Anhand des vier Monate währenden Briefwechsels des Ehepaares von Moltke vor und nach der Verurteilung des Grafen durch den Volksgerichtshof im Januar 1945 werden das Sterben im psychologischen Sinne und die Begleitung des Sterbenden ausführlich dargestellt. Auch die Situation der Ehefrau als Sterbebegleiterin wird beleuchtet. Es ergeben sich vielfältige Gemeinsamkeiten zwischen dem Sterben infolge einer Krankheit einerseits und den gedanklichen und emotionalen Anpassungsvorgängen in Erwartung der eigenen Hinrichtung andererseits. Sterben im psychologischen Sinne erweist sich als äußerst bewegtes Leben.
In Stephansposching, Lkr. Deggendorf, konnten 3,4 ha einer wenigstens dreimal größeren linienbandkeramischen Siedlung ausgegraben werden. Dabei wurden insbesondere 100 Hausgrundrisse und eine Erdwerksanlage aufgedeckt. Alle Fund- und Befundkategorien werden umfangreich dokumentiert und ausgewertet, was die Erstellung einer Keramikchronologie für Südbayern einschließt. Enge Beziehungen bestehen mit Böhmen und dem österreichisch-mährischen Raum. Die interne Entwicklung des durchschnittlich rund 34 Haushalte umfassenden Dorfes kann ab der Gründung um 5200 v. Chr. bis zum Ende der Linienbandkeramischen Kultur in dieser Region um 4950 v. Chr. rekonstruiert werden. Hervorzuheben ist das im Umfeld nachweisbare Siedlungssystem, welches sich deutlich unterscheidet von bisher diskutierten Modellen anderer Regionen.
Bei Patienten mit hochgradigem sensorineuralem Hörverlust, der nicht mehr ausreichend mittels Hörgeräten kompensiert werden kann, hat sich die CI-Versorgung zur Verbesserung der Hörfähigkeit als Standardmethode etabliert und ihr Indikationsbereich wächst. Zur Beurteilung des auditorischen Systems sowie seiner angrenzenden Nachbarstrukturen zählt die neuroradiologische Diagnostik mittels spezieller CT- und MRT-Techniken zu den entscheidenden Kriterien zur CI-Indikationsstellung und der Operationsplanung. In der Literatur finden sich verschiedenste Meinungen zur Bedeutung dieser präoperativen Bildgebungen vor Cochlea-Implantationen und die Wahl einer CT- und bzw. oder einer MRT-Untersuchung zur präoperativen Diagnostik wird diskutiert. So wurden am Universitätsklinikum Würzburg im Zeitraum von 2005 bis zum Jahr 2015 zur Diagnostik vor der CI-Operation eines Patienten meist sowohl eine CT-Aufnahme des Felsenbeins als auch eine MRT-Aufnahme des Schädels angefertigt. Im Rahmen dieser Arbeit sollte untersucht werden, inwieweit diese beiden präoperativen CT- und MRT-Untersuchungen für die CI-Operation und die Ursachenabklärung der Hörminderung von Relevanz waren und ob eine Empfehlung für die zukünftige Wahl der Diagnostikmethoden abgegeben werden kann. Dazu wurden Anamnesen, Voruntersuchungen, präoperative CT- und MRT-Bildgebungen und die Operationsberichte von 705 CI-Fällen bei 549 Patienten, die in diesem Zeitraum operiert wurden, retrospektiv ausgewertet. Die Darstellbarkeiten verschiedener Pathologien, die mit Hilfe der beiden Bildgebungsverfahren detektiert wurden, wurden miteinander verglichen und es wurde überprüft, ob ein Verfahren möglicherweise besser zur Diagnostik bestimmter Auffälligkeiten geeignet war als das andere. Durch die Auswertung der Operationsberichte wurde evaluiert, ob und wie die Befunde der präoperativen Bildgebungen mit den intraoperativen Situationen übereinstimmten und ob diese Befunde die Operationsplanung beeinflusst hatten.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigten, dass die bildgebenden Verfahren zur Ursachenfindung einer nicht abgeklärten Hörminderung beitragen können. Des Weiteren konnte gefolgert werden, dass ein Großteil von Auffälligkeiten im Bereich des Felsenbeins, die mit sensorineuralen Schwerhörigkeiten assoziiert sind, mit hoher Wahrscheinlichkeit sowohl mittels CT- als auch mittels MRT-Untersuchung diagnostiziert werden kann. Für einzelne Läsionen konnte vermutet werden, dass diese nur durch die CT und umgekehrt bestimmte Läsionen nur durch die MRT detektiert werden können. Außerdem zeigte sich, dass die beiden bildgebenden Verfahren auf bestimmte Schwierigkeiten, die während einer CI-Operation auftreten können, präoperativ hinweisen können. Zusätzlich konnte festgestellt werden, dass die Wahl der Implantations-Seite bei einseitig operierten aber beidseits schwerhörigen Patienten neben den CT- und MRT-Untersuchungen in den meisten Fällen von weiteren Faktoren abhing.
Aus den Ergebnissen dieser Arbeit konnte gefolgert werden, dass die Durchführung einer präoperativen CT- und einer MRT-Untersuchung die umfangreichste radiologische Diagnostikmethode ist, um eine CI-Operation zu planen, möglichst alle Auffälligkeiten, die zu Schwierigkeiten in der Operation führen können, zu detektieren und Ursachen für eine nicht abgeklärte Hörminderung zu finden. Dennoch sollte, insbesondere unter Berücksichtigung der Strahlenbelastung, die ein Patient im Rahmen eines Felsenbein-CTs erfährt, die Überlegung zugelassen werden, ob zukünftig nur die Durchführung einer MRT-Untersuchung als routinemäßiges Diagnostikverfahren ausreichen könnte. Eine zusätzliche CT-Untersuchung wäre dann nur unter bestimmten Voraussetzungen (z. B. Traumaanamnese des Schädels oder Hinweise auf ein Cholesteatom) indiziert. Weitere Untersuchungen, die zeigen, welche genauen Kriterien dazu seitens des Patienten gegeben sein müssten, sowie Langzeitergebnisse nach erfolgreichen CI-Operationen sollten Gegenstand weiterer Studien sein.
Das Sprouty-related, EVH1 domain containing protein 2 (SPRED2) ist ein
inhibitorisches, downstream von Ras wirkendes Protein des MAP-Kinase Signalwegs,
welches entscheidenden Einfluss auf die Regulation von Proliferation, Expression von
Proteinen und der zellulären Homöostase hat. Der kardiale Phänotyp von SPRED2-
defizienten Mäusen zeigt nicht nur eine deutliche linksventrikuläre Hypertrophie,
sondern auch eine erhöhte Fibrosierung des Herzgewebes. Zellulär wird die SPRED2-
Defizienz durch die Akkumulation von vesikulären Strukturen innerhalb der Zelle,
sowie eine markant erhöhte Anzahl von Vesikeln entlang der longitudinalen Reihen
der Mitochondrien gekennzeichnet.
Ziel dieser Arbeit war es, den Charakter dieser vesikulären Strukturen näher zu
beleuchten und festzustellen, in welchem Zusammenhang die subzellulär veränderte
Architektur mit der Hypertrophie der SPRED2-defizienten Tiere steht. Um diese
Fragestellung zu beantworten, wurde zunächst nach einem vesikulären
Degradationsmechanismus gesucht, der in SPRED2-/--Cardiomyocyten betroffen sein
könnte. Die Macroautophagie, im folgenden Autophagie bezeichnet, ist ein solcher
Degradationsmechanismus, bei dem selektiv langlebige Proteine und Zellorganellen
abgebaut werden. Es konnten signifikante Veränderung der Protein-Level an
Schlüsselpositionen der Autophagie identifiziert werden. Das Ubiquitin-aktivierende
(E1) Enzym Homolog Atg7 sowie die Cystein-Protease Atg4B zeigen sich im SPRED2-
KO deutlich reduziert. Ebenso Atg16L, das als essentieller Bestandteil des Atg5-
Atg12-Atg16-Konjugationssystems bei der Konjugation von MAPLC3-II an das
Phospholipid Phosphatidylethanolamin beteiligt ist. Die Autophagie-Rate als
Verhältnis von konjugiertem zu unkonjugiertem MAPLC3 ist ebenfalls reduziert. Die
Akkumulation der autophagischen Vesikel zeigt sich kongruent zu dem erhöhten
Protein-Level der autophagischen Cargo-Rezeptoren SQSTM1 und NBR1, sowie des
lysosomalen Markers CathepsinD. Außer der verringerten Autophagie-Rate zeigt sich
in Einklang mit der Fibrosierung des Herzgewebes eine erhöht aktive Caspase-3 als
Marker für Apoptose. Um die mitochondriale Integrität näher zu beleuchten, wurde die
Menge an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in Wildtyp und SPRED2-KO untersucht.
Hierbei zeigte sich eine erhöhte Menge an ROS im KO, was ein Hinweis auf eine
Beeinträchtigung der Mitochondrien darstellt.
Letztlich wurde die Hypothese überprüft, ob ein gestörter Transport der Vesikel
durch eine Beeinträchtigung der Motorproteine Dynein und Kinesin vorliegt. In der Tat
zeigte sich die Aktivität der Dynein-ATPase verringert in der Abwesenheit von
SPRED2. Diese Beobachtung wird durch die erhöhten Mengen des vSNARE-Proteins
VTI1b unterstützt, was letztlich die Akkumulation der autophagischen Vesikel mit einer
verringerten Fähigkeit zur Membranfusion und dem ineffizienteren Transport der
Vesikel in Einklang bringt.
Da die gesamten Experimente in einem globalen SPRED2-KO System
durchgeführt wurden, können eventuelle Auswirkungen der beeinflussten hormonellen
Situation der SPRED2-KO Tiere auf den Herzphänotyp nicht final ausgeschlossen
werden. Um die genaue Wirkung einer SPRED2-Defizienz auf das Herzgewebe und
das Herz als Organ zu untersuchen, wurde im Rahmen dieser Arbeit eine SPRED2-
defiziente knockout Mauslinie mit konditionalem Potential generiert, die eine
gesteuerte Deletion von SPRED2 im Herzgewebe erlaubt.
This paper deals with the interrelation between the concept of linguistic insecurity described by Labov (1966) and the irregular formation of Spanish superlatives based on Latin roots such as paupérrimo, celebérrimo etc. instead of the analogue formation pobrísimo or celebrísimo. After a brief overview on the frequency of these forms and their alleged regular equivalents in Spanish corpora, a closer look is taken on the speakers’ internal and external aspects of linguistic (in)security. Finally, it is shown by an acceptability test that there are forms on -érrim*, which are not exclusively restricted to the norma culta in Spanish.
Spektroskopische Untersuchungen an elektrisch und optisch erzeugten Exziton-Polariton-Kondensaten
(2019)
Eine technologisch besonders vielversprechende Art von Mikrokavitäten besteht aus einem optisch aktiven Material zwischen zwei Spiegeln, wobei das Licht auf Größe seiner Wellenlänge eingesperrt wird. Mit diesem einfachen Konzept Licht auf Chipgröße einzufangen entstand die Möglichkeit neue Phänomene der Licht-Materie Wechselwirkung zu studieren. Der Oberflächenemitter (VCSEL), welcher sich das veränderte Strahlungsverhalten aufgrund der schwachen Kopplung und stimulierten Emission zu Nutze macht, ist bereits länger kommerziell sehr erfolgreich. Er umfasst ein erwartetes Marktvolumen von ca. 5.000 Millionen Euro bis 2024, welches sich auf verschiedenste Anwendungen im Bereich von Sensorik und Kommunikationstechnologie bezieht. Dauerhaft hohe Wachstumsraten von 15-20% pro Jahr lassen auf weiteres langfristiges Potential von Mikrokavitäten in der technologischen Gesellschaft der nächsten Generation hoffen.
Mit fortschreitender Entwicklung der Epitaxie-Verfahren gelang es Kavitäten solcher Qualität herzustellen, dass zum ersten Mal das Regime der starken Kopplung erreicht wurde. Starke Kopplung bedeutet in diesem Fall die Bildung eines neuen Quasiteilchens zwischen Photon und Exziton, dem Exziton-Polariton (Polariton). Dieses Quasiteilchen zeigt eine Reihe interessanter Eigenschaften, welche sowohl aus der Perspektive der Technologie, als auch aus der Sicht von Grundlagenforschung interessant sind. Bei systemabhängigen Teilchendichten erlaubt das Polariton ebenfalls die Erzeugung von kohärentem Licht über den Exziton-Polariton-Kondensatszustand (Kondensat), den Polariton-Laser. Die Eigenschaften des emittierten Lichtes ähneln denen eines VCSELs, allerdings bei einigen Größenordnungen geringerem Energieverbrauch, bzw. niedrigerer Laserschwelle, bei Wahl geeigneter Verstimmung von Exziton und Photon. Diese innovative Entwicklung kann daher unter anderem neue Möglichkeiten für besonders energiesparende Anwendungen in der Photonik eröffnen.
Die vorliegende Doktorarbeit soll zur Erweiterung des Forschungsstandes in diesem Gebiet zwischen Photonik und Festkörperphysik beitragen und untersucht zum einen den anwendungsorientierten Teil des Feldes mit Studien zur elektrischen Injektion, beleuchtet aber auch den interessanten Phasenübergang des Systems über seine Kohärenz- und Spineigenschaften. Es folgt eine knappe überblicksartige Darstellung der Ergebnisse, die in dieser Arbeit genauer ausgearbeitet werden.
Rauschanalyse und die optische Manipulation eines bistabilen elektrischen Polariton-Bauelements
Aufbauend auf der Realisierung eines elektrischen Polariton-Lasers wurde in dieser Arbeit ein optisches Potential in das elektrisch betriebene Kondensat mit einem externen Laser induziert. Dieses optische Potential ermöglicht die Manipulation der makroskopischen Besetzung der Grundzustandswellenfunktion, welches sich als verändertes Emissionsbild im Realraum darstellt. Der polaritonische Effekt wird über Verschiebung der Emissionslinie zu höheren Energien durch Wechselwirkung des Exzitonanteils nachgewiesen. Diese experimentellen Beobachtungen konnten mit Hilfe eines Gross-Pitaevskii-Differentialgleichungsansatzes erläutert und theoretisch nachgebildet werden.
Weiterhin zeigt der elektrische Polariton-Laser eine Bistabilität in seiner Emissionskennlinie an der polaritonischen Kondensationsschwelle. Die Hysterese hat ihren physikalischen Ursprung in der Lebenszeitabhängigkeit der Ladungsträger von der Dichte des Ladungsträgerreservoirs durch die progressive Abschirmung des inneren elektrischen Feldes. In dieser Arbeit wird zum tieferen Verständnis der Hysterese ein elektrisches Rauschen über den Anregungsstrom gelegt. Dieses elektrische Rauschen befindet sich auf der Mikrosekunden-Zeitskala und beeinflusst die Emissionscharakteristik, welche durch die Lebensdauer der Polaritonen im ps-Bereich bestimmt wird. Mit steigendem Rauschen wird ein Zusammenfall der Hysterese beobachtet, bis die Emissionscharakteristik monostabil erscheint. Diese experimentellen Befunde werden mit einem gekoppelten Ratengleichungssystem sowie mit Hilfe einer Gauss-verteilten Zufallsvariable in der Anregung modelliert und erklärt.
Die Hysterese ermöglicht außerdem den Nachweis eines optischen Schalteffekts über eine zusätzliche Ladungsträgerinjektion mit einem Laser weit über der Bandkante des Systems, um den positiven Rückkopplungseffekt zu erzeugen. Im Bereich der Hysterese wird das System auf den unteren Zustand elektrisch angeregt und dann mit Hilfe eines nicht-resonanten Laserpulses in den Kondensatszustand gehoben.
Polaritonfluss geleitet durch Kontrolle der lithographisch definierten Energielandschaft
Polaritonen können durch den photonischen Anteil weiterhin in Wellenleiterstrukturen eingesperrt werden, worin sie bei der Kondensation gerichtet entlang des Kanals mit nahe Lichtgeschwindigkeit fließen. Dies geschieht mit der Besonderheit über ihren Exzitonanteil stark wechselwirken zu können. Die Möglichkeit durch Lithographie solche eindimensionalen Kanäle zu definieren, wurde bereits in verschiedenen Prototypen für Polaritonen benutzt und untersucht. In dieser Arbeit werden zwei verschiedene, neue Ansätze zur Lenkung von gerichtetem Polaritonfluss vorgestellt: zum einen über die sogenannte Josephson-Kopplung zwischen zwei Wellenleitern, realisiert über halbgeätzte Spiegel und zum anderen über eine Mikroscheibe gekoppelt an zwei Wellenleiter. Der Begriff der Josephson-Kopplung ist hier angelehnt an den bekannten Effekt in Supraleitern, welcher phänomenologische Ähnlichkeiten aufweist. Die Verwendung in der Polaritonik ist historisch gewachsen. Die Josephson-Kopplung ermöglicht die Beobachung von Oszillationen des Polariton-Kondensats zwischen den Wellenleitern, in Abhängigkeit der verbleibenden Anzahl Spiegelpaare zwischen den Strukturen, wodurch eine definierte Selektion des Auskopplungsarms ermöglicht wird. Die Mikroscheibe funktioniert ähnlich einer Resonanztunneldiode. Sie ermöglicht eine Energieselektion der transmittierten Moden durch die Diskretisierung der Zustände in den niederdimensionalen Strukturen. Es ergibt sich die Bedingung, dass nur energetisch gleiche Niveaus zwischen Strukturübergängen koppeln können. Gleichzeitig erlaubt die Mikroscheibenanordnung eine Umkehrung der Flussrichtung.
Kohärenzeigenschaften und die Photonenstatistik von Polariton-Kondensaten unter photonischen Einschlusspotentialen
Die Kohärenzeigenschaften der Emission von Polariton-Kondensaten ist seit längerem ein aktives Forschungsfeld. Die noch ausstehenden Fragen betreffen die Beobachtung hoher Abweichungen von traditionellen, auf Inversion basierenden Lasersystemen (z.B. VCSELs). Diese haben selbst bei schwellenlosen Lasern einen Wert der Autokorrelationsfunktion zweiter Ordnung von Eins. Polariton-Kondensate jedoch zeigen erhöhte Werte in der Autokorrelationsfunktion, welches auf einen Mischzustand zwischen kohärentem und thermischem Licht hinweist.
In dieser Arbeit wurde ein systematischer Weg untersucht, die Kohärenzeigenschaften des Polariton-Kondensats denen eines traditionellen Lasers anzunähern. Dies geschieht über den lateralen photonischen Einschluss der Kondensate mittels lithographisch definierter Mikrotürmchen mit verschiedenen Durchmessern. In Kohärenzmessungen wird der Einfluss dieser Veränderung der Energielandschaft der Polariton-Kondensate auf die Autokorrelationseigenschaften zweiter Ordnung untersucht. Es wird ein direkter Zusammenhang zwischen großem Einschlusspotential und guten Korrelationseigenschaften nachgewiesen. Der Effekt wird theoretisch über den veränderten Einfluss der Phononen auf das Polariton-Relaxationsverhalten erklärt. Durch die stärkere Lokalisierung der Polaritonwellenfunktion in kleineren Mikrotürmchen wird die Streuwahrscheinlichkeit erhöht, was eine effizientere Relaxation in den Grundzustand ermöglicht. Dies verhindert zu starke Besetzungsfluktuationen der Grundmode in der Polariton-Lebenszeit, was bisher als Grund für die erhöhte Autokorrelation postuliert wurde.
Weiterhin wird eine direkte Messung der Photonenstatistik eines Polaritonkondensats entlang steigender Polaritondichte im Schwellbereich vorgestellt. Die Photonenstatistik eines thermischen Emitters zeigt einen exponentiellen Verlauf, während ein reiner Laser Poisson-verteilt emittiert. Der Zwischenbereich, der für einen Laser am Übergang zwischen thermischer und kohärenter Lichtquelle vorhergesagt wird, kann durch eine Überlagerung der beiden Zustände beschrieben werden. Über eine Anpassungsfunktion der gemessenen Verteilungsfunktionen kann der Phasenübergang des Kondensats mit Hilfe dem Anteil der kohärenten Partikel im System verfolgt werden. Dadurch, dass der gemessene Übergang dem Paradigma der thermisch-kohärenten Zustände folgt, wurde nachgewiesen, dass bei rötlicher Verstimmung die Interaktionen keinen signifikanten Anteil an der Ausbildung von Kohärenz im Polaritonsystem spielen.
Polarisationskontrolle von Polariton-Kondensaten
Die Polarisationseigenschaften des durch Polaritonenzerfall emittierten Lichts korrespondieren zum Spinzustand der Quasiteilchen. Unterhalb der Kondensationsschwelle ist diese Emission durch Spin-Relaxation der Ladungsträger unpolarisiert und oberhalb der Schwelle bildet sich unter bestimmten Voraussetzungen lineare Polarisation als Ordnungsparameter des Phasenübergangs aus. Der Prozess der stimulierten Streuung kann die (zirkulare) Polarisation des Lasers auch bei Anregung auf höheren Energien auf dem unteren Polaritonast erhalten. Dies resultiert aus sehr schneller Einnahme des Grundzustands, welche eine Spin-Relaxation verhindert. Bisher wurde, nach unserem Kenntnisstand, nur teilweise Erhaltung zirkularer Polarisation unter nicht-resonanter Anregung beobachtet. In dieser Arbeit wird vollständige zirkulare Polarisationserhaltung, energetisch 130 meV vom Kondensatszustand entfernt angeregt, nachgewiesen. Diese Polarisationserhaltung setzt an der Kondensationsschwelle ein, was auf den Erhalt durch stimulierte Streuung hinweist. Unter dieser Voraussetzung der Spinerhaltung erzeugt die linear polarisierte Anregung (als Überlagerung zirkularem Lichts beider Orientierungen) elliptisch polarisiertes Licht. Dies geschieht, weil eine linear polarisierte Anregung durch Fokussierung eines Objektivs leicht elliptisch wird. Der Grad der Elliptizität wird sowohl durch die Verstimmung zwischen Photon und Exziton Mode beeinflusst, als auch durch die Dichte im System. Dies kann erklärt werden über das spezielle Verhalten der Relaxationsprozesse auf dem unteren Polaritonast, welche von der transversal-elektrischen und transversal-magnetischen (TE-TM) energetischen Aufspaltung abhängen.
Weiterhin werden elliptische Mikrotürmchen untersucht, um den Einfluss dieses asymmetrischen photonischen Einschlusses auf die Kondensatseigenschaften herauszuarbeiten. Die Ellipse zwingt das Kondensat zu einer linearen Polarisation, welche sich entlang der langen Achse des Türmchens ausrichtet. In asymmetrischen Mikrotürmchen ist die Grundmode aufgespalten in zwei linear polarisierte Moden entlang der beiden orthogonal zueinander liegenden Hauptachsen, wobei die längere Achse das linear polarisierte Energieminimum des Systems bildet. Der Grad der linearen Polarisation nimmt mit geringerem Mikrotürmchendurchmesser und größerer Ellipzität zu. Dies geschieht durch erhöhten energetischen Abstand der beiden Moden. Bei Ellipsen mit einem langen Hauptachsendurchmesser von 2 Mikrometer und einem Achsenverhältnis von 3:2 kann ein nahezu vollständig linear polarisierter Zustand eines Polariton-Kondensats nachgewiesen werden.
Damit wurde erforscht, dass auch unter nicht-resonanter Anregung Exziton-Polariton-Kondensate experimentell und theoretisch jeglichen Spinzustand unter entsprechenden Anregungsbedingungen annehmen können.
Retrospektive Analyse von 181 Patienten, die im Zeitraum vom 01.02.2015 bis
zum 31.03.2016 auf der Palliativstation des Universitätsklinikums Würzburg verstorben
sind. Es wurde die palliative Sedierungstherapie untersucht unter folgenden Gesichtspunkten:
Erfolgte sie leitliniengerecht (waren die Symptome therapierefraktär bzw. wurde eine proportionale Sedierung durchgeführt)? Wie lässt sich die palliative Sedierungstherapie von aktiver Sterbehilfe abgrenzen? Welchen Einfluss hat das Delir? Welche Qualität hatte die Dokumentation?
Die Autorin kommt zu dem Schluss, dass die palliative Sedierungstherapie ein wichtiges Instrument ist zur Symptomlinderung am Lebensende. Es ist auch eine sichere Therapiemaßnahme, solange sie leitliniengerecht durchgeführt wird. Die palliative Sedierungstherapie auf der Palliativstation der Universitätsklinik Würzburg konnte als leitliniengerecht bestätigt werden.
Das Delir war mit einer signifikant längeren Sedierungsdauer verbunden und Patienten mit Delir wiesen signifikant mehr Risikofaktoren für Delir auf. Der Erhebung von Risikofaktoren und der frühzeitigen Erkennung des Delirs kommen damit eine besondere Bedeutung zu.
Eine korrekte Dokumentation ist aus rechtlichen Gesichtspunkten und aus Respekt vor dem Selbstbestimmungsrecht des Patienten sehr wichtig, hier gab es Verbesserungspotential.
Eine Empfehlung zur strukturierten Durchführung der palliativen Sedierungstherapie wurde von der Autorin entwickelt.
Schwingungsspektroskopie ist eine vielseitige spektroskopische Methode, mit der Molekülstrukturen und inter-/intramolekulare Wechselwirkungen untersucht werden können. Sie ist deshalb ein hervorragendes Mittel für die Identifikation von Molekülen. Die vorliegende Arbeit umfasst drei Projekte, in denen Schwingungsspektroskopie angewandt wurde, um reaktive Moleküle und ihre Hochtemperatur-Reaktionsprodukte zu untersuchen:
1. Die Aufklärung der Entstehungsmechanismen von polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAKs) in Verbrennungsprozessen ist eines der Hauptanliegen der Verbrennungschemie.
In der vorliegenden Arbeit wurde IR/UV-Ion-Dip-Spektroskopie in Verbindung mit DFT-Frequenzrechnungen und FTIR-Messungen angewandt, um Produkte von Radikal-Radikal-Reaktionen in einem Mikroreaktor bei hohen Temperaturen zu identifizieren. Als IR-Laserquelle für die IR/UV-Ion-Dip-Experimente diente der Freie-Elektronen-Laser FELIX (Free-Electron Laser for Infrared eXperiments) in Nijmegen (Niederlande).
In einem Teilprojekt wurde der A 1A´ (S1) <- X 1A´ (S0) Übergang in 1-(Phenylethinyl)naphthalin (1-PEN), einem mutmaßlich verbrennungsrelevanten Molekül, mit [1+1]-REMPI-Spektroskopie untersucht.
2. Die Identifikation von gasförmigen Reaktionsprodukten bei der thermischen Analyse (EGA: Emissionsgasanalyse) kann als komplementäre Methode zur DTA/TG zusätzliche Informationen für die Aufklärung von Reaktionsmechanismen liefern.
Der Aufbau eines elementaren EGA/FTIR-Experiments, basierend auf einer heizbaren IR-Gaszelle, ermöglichte in der vorliegenden Arbeit die Durchführung dynamischer IR-Messungen, mit denen thermische Umsetzungen von Übergangsmetall-Precursorkomplexen zu Koordinationspolymeren untersucht wurden.
3. Die Synthese des ersten bei Raumtemperatur stabilen Diborins, einer Verbindung mit einer Bor-Bor-Dreifachbindung, stellte einen Meilenstein in der elementorganischen Chemie dar. Dies implizierte eine umfassende Untersuchung der Eigenschaften der BB-Bindung und hatte die Synthese einer Reihe ähnlicher Bor-Bor-Mehrfachbindungssysteme mit variierenden Bindungseigenschaften zur Folge.
In der vorliegenden Arbeit wurde Raman-Spektroskopie in Verbindung mit DFT-Frequenzrechnungen angewandt, um für diese Bor-Bor-Systeme die strukturellen/elektronischen Eigenschaften der zentralen CBBC-Einheit zu untersuchen.
Schutzfaktoren bei Kindern vor dem Übergang in die Sekundarstufe – Ergebnisse aus der STRESSStudie
(2019)
Der Übergang in die Sekundarstufe stellt für Kinder ein normativ kritisches Lebensereignis dar, das unterschiedlich bewertet und bewältigt wird. Der vorliegende Beitrag befasst sich mit der Frage, welche Schutzfaktoren dazu beitragen, dass Kinder dem Übergang mit Gefühlen der Vorfreude begegnen und sie dieses Ereignis problemorientiert bewältigen. Untersucht werden 596 ViertklässlerInnen aus Bayern und Hessen vor dem Übergang in die Sekundarstufe. In Anlehnung an die kognitiv-transaktionale Theorie von Lazarus und Folkman (1984) werden die Zusammenhänge von primärer Bewertung als Herausforderung und problemorientierter Stressbewältigung unter Berücksichtigung von personalen (akademisches Selbstkonzept, Selbstwirksamkeit) und sozialen Schutzfaktoren (Familienzusammenhalt, allgemeines förderndes Elternverhalten) analysiert. Mithilfe von Strukturgleichungsmodellen lassen sich Mediationseffekte der Schutzfaktoren nachweisen. Insbesondere das akademische Selbstkonzept und ein förderliches Familienumfeld erweisen sich als bedeutsame protektive Faktoren in der Phase vor dem Übergang.
Das formelle Firmenrecht ist im HGB in den §§ 17 ff. geregelt und bestimmt, unter welchen Voraussetzungen eine Firma eingetragen werden kann und welchen Abstand eine neu einzutragende Firma von einer bereits vorhandenen Firma zu wahren hat. Das materielle Unternehmenskennzeichenrecht ist im MarkenG in den §§ 5, 15 geregelt und bestimmt, welche Kennzeichen unter welchen Voraussetzungen einen materiellen Schutz erhalten und wie weit dieser reicht.
Beide Rechtsmaterien stehen auf den ersten Blick weitgehend unverbunden nebeneinander. § 5 Abs. 2 S. 1 Fall 2 MarkenG ist nur zu entnehmen, dass die Firma als Unternehmenskennzeichen und damit als geschäftliche Bezeichnung gemäß §§ 5 Abs. 1, 15 Abs. 1 MarkenG geschützt ist, und zwar gemäß § 15 Abs. 2 MarkenG gegen Verwechslungsgefahr und, wenn die Firma bekannt ist, auch nach Maßgabe des erweiterten Schutzes gemäß § 15 Abs. 3 MarkenG.
Diese Untersuchung hat sich zum Ziel gesetzt, im Lichte der historischen Entwicklung, der Zwecksetzung und der Grundgedanken der jeweiligen Rechtsinstitute Unterschiede und Gemeinsamkeiten herauszuarbeiten und auf ihre Stimmigkeit zu überprüfen. Dabei wurde besonderer Wert auf die Praxis gelegt. Deshalb enthält diese Arbeit eine Untersuchung über die Eintragungsfähigkeit von Firmen und ihre Schutzfähigkeit als Unternehmenskennzeichen, die alle greifbaren veröffentlichten Fälle abdeckt, in denen eine nach neuem Recht eingetragene Firma auf den Prüfstand der Verletzungsgerichte gestellt wurde.
This article is dedicated to the analysis of the body, which is staged as sick and painful. El último cuerpo de Úrsula by Peruvian author Patricia de Souza is characterized by the connection between body, pain perception and eroticism. Illness and paralysis play a fundamental role in the narrative because they cause the recomposition of the ego, which leads the protagonist, Úrsula Res, to perceive and reflect the fragmentation of her identity and the increasing distance from her body. Through approaches to pain and disability, the expressiveness of the narrativized eroticism of this text, based on an obedient relationship to the body, is revealed.
Das bekapselte, Gram-negative, diplokokkenförmige Bakterium Neisseria meningitidis (Nme) ist ein asymptomatischer Kommensale des oberen Nasenrachenraums im Men-schen. Gerade bei Kindern ist es dem humanspezifischen Pathogen in seltenen Fällen möglich, in den Blutstrom einzuwandern und lebensbedrohliche Krankheitsbilder wie Meningoenzephalitis und Sepsis auszulösen, welche als „Invasive Meningokokkener-krankung“ (IMD) zusammengefasst werden. Jährlich ereignen sich weltweit bis zu 1,2 Mio Fälle von IMD, welche aufgrund des fulminanten Verlaufs und der hohen Letalität gefürchtet sind. In der Bekämpfung der Nme-Sepsis ist das humane Komplementsystem von entscheidender Bedeutung. Vor diesem Hintergrund ist die protektive Rolle des lytischen (Membranangriffskomplex MAK) und opsonisierenden Arms (Opsonine iC3b und C1q) der Komplementkaskade gut dokumentiert. Dagegen ist der Beitrag des in-flammatorischen Arms (Anaphylatoxine C3a und C5a) in der Nme-Sepsis bisher unklar. Aus diesem Grunde wurde mit dieser Arbeit die Rolle des inflammatorischen Arms an-hand des Komplement C5a-Rezeptors 1 (C5aR1) in der Pathophysiologie der Nme-Sepsis am Mausmodell untersucht. Nach Etablierung des murinen, intraperitonealen In-fektionsmodells konnte ein schädlicher Effekt des C5aR1 in der Nme-Sepsis beobachtet werden. Aus der Abwesenheit des C5aR1 resultierte eine höhere Überlebensrate, ein besserer klinischer Zustand, eine niedrigere Bakteriämie und niedrigere Konzentrationen der pro-inflammatorischen Mediatoren IL-6, CXCL-1 und TNF-α. Im Hinblick auf den zellulären Pathomechanismus sprechen Ergebnisse dieser Arbeit dafür, dass der C5aR1 primär eine gesteigerte Freisetzung inflammatorischer Mediatoren durch verschiedene Zellpopulationen triggert (Zytokinsturm), wodurch sekundär Zellparalyse, steigende Bakteriämie und höhere Letalität bedingt sind. Durch Depletionsversuche und Immun-fluoreszenzfärbungen konnte, unabhängig vom C5aR1, eine allgemein protektive Rolle von neutrophilen Granulozyten und Monozyten/Makrophagen in der Nme-Sepsis beo-bachtet werden. Darüber hinaus präsentierte sich der zyklische C5aR1-Antagonist PMX205 als erfolgsversprechende Therapieoption, um Parameter einer murinen Nme-Sepsis zu verbessern. Weitere Untersuchungen sind nötig, um die Wirksamkeit dieser Substanz in der humanen Nme-Sepsis zu erforschen. Zudem könnte das murine, intrape-ritoneale Infektionsmodell zur Klärung der Rolle des C5aR2 in der Nme-Sepsis genutzt werden.
Als Teil des angeborenen Immunsystems spielen Natürliche Killer(NK)- Zellen eine entscheidende Rolle in der Interaktion mit Pathogenen und Tumorzellen. Mithilfe der RNA-Interferenz bestimmter Gene wie beispielsweise CD56 könnten Hinweise auf die genaue Funktionsweise der NK-Zellen gewonnen werden. Ziel dieser Arbeit war es eine geeignete Transfektionsmethode zum Einführen von siRNA in NK-Zellen zu finden, welche eine hohe Transfektionseffizienz bei gleichzeitig hoher Zellviabilität aufweist. Hierfür wurden drei verschiedene Lipofektionsreagenzien und sechs verschiedene Elektroporationsprogramme verglichen. Zunächst wurde die Transfektionseffizienz mit an AF488 gekoppelter negativer siRNA per Fluoreszenzmikroskopie und Durchflusszytometrie evaluiert und jeweils das effizienteste Lipofektionsreagenz bzw. Elektroporationsprogramm ausgewählt. Mit diesen wurde anschließend eine Herunterregulation des CD56-Gens mit CD56-siRNA per RNA-Interferenz versucht. Die CD56-Gen-Expression wurde auf Proteinebene per Durchflusszytometrie und auf mRNA-Ebene per PCR (Polymerase-Ketten-Reaktion) evaluiert.
Retrospektive prä- und postoperative radiologische Datenauswertung patientenspezifischer Kniegelenksendoprothetik – ConforMIS iTotal® CR, iDuo® und iUni® G2.
Vergleich und Diskussion der Daten hinsichtlich mechanischer Beinachse, Patellahöhe und -ausrichtung und Komponentendimensionierung und -ausrichtung.
In vorliegender Dissertation wurde zunächst die Häufigkeit einer trampolinassoziierten Verletzung bei Kindern aus einem Patientenkollektiv der Abteilung für Kinderchirurgie der Universität Würzburg ermittelt. Dabei sollten alters- und geschlechtsspezifische Unterschiede, sowie der Unfallhergang Berücksichtigung finden. In einer ausführlichen Darstellung wurden die zugezogenen Verletzungen, sowie deren Therapie veranschaulicht. Zuletzt wurde in einer Gesamtschau ermittelt, ob die Anzahl der trampolinassoziierten Verletzungen in den letzten 7 Jahren in Würzburg zugenommen hat.
Tobramycin und Colistin sind zwei Standardantibiotika bei der inhalativen Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF), die chronisch mit Pseudomonas aeruginosa besiedelt sind. In dieser Arbeit wurde die Resistenzentwicklung von Pseudomonas aeruginosa gegen Tobramycin und Colistin bei 1844 Isolaten beobachtet. Die Pseudomonas-aeruginosa-Isolate wurden von 22 Patienten mit CF gewonnen, die eine alternierende Inhalationstherapie mit Tobramycin und Colistin erhalten hatten. Eine Tobramycinresistenz wurde bei 30,4% der Isolate und bei 72,7% der Patienten beobachtet. Im Gegensatz hierzu waren alle Isolate sensibel gegenüber Colistin, und es entwickelte auch kein Patient eine Colistin-Resistenz. In molekulargenetischen Analysen ausgewählter Pseudomonas-aeruginosa-Isolate hatte es den Anschein, dass die Patienten im Verlauf der Erkrankung jeweils nur mit einem Genotyp besiedelt waren. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine Resistenzentwicklung gegen Tobramycin unter Inhalationstherapie stattfindet, während eine Resistenzentwicklung gegen Colistin die Ausnahme zu bleiben scheint.
Das guatemaltekische Volk, nicht nur speziell Indigene, befindet sich in einer Phase des Wandels, im Prozess der Emanzipation von starren Institutionen und brüchig gewordenen Traditionen. Der Synkretismus als Phänomen der Gegenwart macht die Verschmelzung katholischen und indigenen Glaubenslebens seit dem 16. Jahrhundert sichtbar.
Zugleich fallen ein neues Lebensverständnis und Veränderungen in der Mentalität auf: Forderungen an Staat, Gesellschaft und Religionen werden energischer und selbstbewusster vorgebracht. Die Religionsverhältnisse innerhalb Guatemalas sind einem Wandel unterworfen, was nicht nur am Monopolverlust der katholischen Kirche liegt, sondern auch der weitreichenden politischen Instabilität geschuldet ist, die wiederum die Gestaltung individueller Lebenskonzeptionen nicht unberührt lässt. Der Bedeutungsverlust der katholischen Kirche spielt eine wichtige Rolle, um die Verschiebungen zu den Pfingstkirchen zu verstehen, die sich in Guatemala rasch ausbreiteten.
Eine Analyse von Religiosität ist unter Ausblendung der sozialen Veränderungen einer Gesellschaft nicht möglich. Das religiöse Leben wird von vielfältigen Faktoren beeinflusst: Von der Beziehung von Politik und Religion, von der gesellschaftliche Positionierung und dem individuellen Glaubensleben der Individuen, von der mangelnden staatlichen Eigenständigkeit, die Fortschritte behindern kann. In diesen Bezügen steht das Individuum mit seinen Erwartungen, seinen Traditionen, seiner Kultur. In dieser Phase der Selbstemanzipierung kann man fragen: Was können religiöse Systeme in einer Phase der Wiederentdeckung traditioneller Maya-Sprachen, der Aufarbeitung von Gewaltphasen und Unterdrückung ganzer Bevölkerungsgruppen und des Einflusses nordamerikanischer und europäischer Lebensstile dem Individuum bieten?
Für die SONAR werden Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, diabetischer Nephropathie (eGFR 25-75ml/min/1,73m2) und Makroalbuminurie (UACR ≥300 und <5000mg/g) gesucht. Die Studie im Enrichment Responder Design soll die Auswirkungen des selektiven Endothelin-Antagonisten Atrasentan aufzeigen. Die Einschlusskriterien selektieren aus dem großen Patientenkollektiv der Typ-2-Diabetiker diejenigen mit fortgeschrittenem Progressionsstadium der diabetischen Nephropathie. Für die Optimierung und effizientere Suche werden Konzepte erstellt. Die Anzahl gefundener Patienten bleibt unter den Erwartungen. Die Rekrutierungszahlen der anderen deutschen Prüfzentren werden erhoben und ausgewertet, der Verbleib der Makroalbuminuriker und die Notwendigkeit neuer Therapieoptionen zur Progressionsverzögerung der diabetischen Nephropathie diskutiert.
Recht ist ein sehr weiter Begriff. Ob als formaljuristische Normierung oder als Gesamtheit verschieden definierbarer Ordnungssysteme, wie Sitten, Ehre oder Anstand verstanden – wir treten täglich und überall mit dem Recht ins Verhältnis. Doch nehmen wir dies auch wahr? Machen wir es uns bewusst oder sind wir daran gewöhnt, dass Dinge schlicht so richtig sind, wie sie eben sind? Wann werden unsere alltäglichen Routinen durchbrochen und was passiert, wenn hinterfragt wird, was eigentlich selbstverständlich ist?
Diese Arbeit zeichnet zum einen ein Bild, wie wir Recht im Alltag wahrnehmen oder eben gerade nicht wahrnehmen. Dazu werden die Kategorien Recht und Alltag in ihren gegenseitigen Wechselwirkungen am Beispiel Straßenverkehr analysiert und darüber Aspekte der Dinglichkeit mit einbezogen. Anhand der Akteur-Netzwerk-Theorie wird das Verhältnis von Normierung und tatsächlicher Alltagserfahrung durch den Einbezug dinglicher Mittler, wie etwa das rote Ampellicht, erweitert.
Zum anderen sollen aber auch Möglichkeiten aufgezeigt werden, wie eine kulturwissenschaftliche Perspektivierung rechtliche Themen bereichern kann. Qualitative Forschung in alltäglichen Lebenswelten ermöglicht eine erweiterte Sichtweise auf das Recht und kann auch für die Rechtswissenschaften einen fruchtbaren Nährboden bieten, indem vermeintlich Redundantes nicht als so selbstverständlich wahrgenommen wird, wie es auf den ersten Blick vielleicht scheinen mag.
Im Rahmen dieser Arbeit war es möglich, vielfältige Reaktivitäten des Diborakumulens (7) und davon abgeleiteter Verbindungen zu untersuchen. Häufig begründet in den bemerkenswerten elektronischen Eigenschaften der verwendeten CAAC-Liganden, konnten neuartige und teilweise ungewöhnliche Bindungsmodi an niedervalenten Borspezies beobachtet werden. Der Einfluss der starken σ-Donor-Fähigkeiten und der hohen π-Acidität der cyclischen (Alkyl)(amino)carbene spiegeln sich hierbei in vergleichenden Reaktivitätsstudien mit den entsprechenden NHC-stabilisierten Bor–Bor-Mehrfachbindungssystemen wider.
Zunächst wurde jedoch auf die Synthese weiterer Diborakumulene eingegangen und am Beispiel der Bis(CAACCy)-stabilisierten B2-Einheit (12) erfolgreich durchgeführt. Mit vergleichbaren 11B-NMR-Verschiebungen und Bindungslängen unterscheidet sich die Verbindung in ihren elektronischen Eigenschaften kaum von B2(CAAC)2 (7), welches aufgrund der besseren Zugänglichkeit für die Reaktivitätsstudien eingesetzt wurde.
Grundlegende Studien zum Redoxverhalten des Diborakumulens zeigten die vollständige, oxidative Spaltung der Bor–Bor-Bindung mit Chlorgas unter Ausbildung eines CAAC-stabilisierten Bortrichlorid-Fragments.
Die Arbeiten zum Bis(boraketen) 17 und die Darstellung des Bis(boraketenimins) 18 durch die Umsetzung des Diborakumulens mit Kohlenstoffmonoxid bzw. geeigneten Isocyaniden, stellte einen ersten größeren Teilbereich dieser Arbeit dar. Durch die enorme π-Rückbindung in die CAAC-Liganden und die CO-Liganden aus der elektronenreichen B2-Einheit kommt es in 17 zu einer Aufweitung der B–B-Bindung und orthogonal zueinander stehenden Molekülhälften. Im weiteren Verlauf konnte ein Mechanismus für die Addition von CO an B2(CAAC)2 gefunden werden, in dem aufgrund hoher energetischer Barrieren eine Umsetzung zum Bis(boralacton) – einer Spezies, die für die Reaktion von Kohlenstoffmonoxid mit NHC-stabilisierten Diborinen gefunden wurde – unterbunden wird. Die elektronischen und strukturellen Unterschiede zwischen Diborinen und dem Diborakumulen 7 konnten so erstmals anhand definierter Reaktionsbedingungen evaluiert werden. Die Reaktion von 7 mit zwei Äquivalenten tert-Butylisocyanid führte zur Bildung eines Bis(boraketenimins). Ähnlich wie im Bis(boraketen) 17 kommt es auch hier unter anderem zu einer starken π-Rückbindung in den Isocyanidliganden einhergehend mit der Aufweitung der B–B-Bindung und orthogonal zueinander stehenden Molekülhälften. Die Thermolyse der Verbindung führte zu einer Abspaltung zweier tert-Butylradikale und zur Bildung des ersten, strukturell charakterisierten Dicyanodiborens 20.
Das Dicyanodiboren zeigte hier eine strukturelle Besonderheit: Während ein CAAC-Ligand in Konjugation mit dem π-System der B2-Einheit steht, zeigt der zweite CAAC-Ligand eine orthogonale Orientierung zu diesem, was vermutlich zu einer Polarisierung der B=B-Doppelbindung führt und potentiell hochinteressante Reaktivitäten ermöglicht. So führte die Umsetzung von 20 mit Kohlenstoffmonoxid zur Spaltung der B–B-Bindung und Insertion eines µ2-gebundenen CO-Moleküls in die BB-Einheit. Die Tatsache, dass ein ähnliches Reaktionsverhalten bisher nur vom ebenfalls CAAC-stabilisierten Dihydrodiboren 22 bekannt war (vide infra), demonstrierte an diesem Beispiel eindeutig die bemerkenswerten Fähigkeiten von CAACs reaktive, niedervalente Hauptgruppenelementverbindungen zu stabilisieren.
Die Reaktivität des Diborakumulens 7 gegenüber Diwasserstoff stellte einen weiteren, großen Teilaspekt dieser Arbeit dar. Das Rühren von 7 unter einer H2-Atmosphäre führte zur 1,2-Addition des H2-Moleküls an die B2-Einheit unter Ausbildung eines trans-ständigen, Basen-stabilisierten Dihydrodiborens 22. Im Gegensatz zum Dicyanodiboren (20) handelt es sich bei 22 um eine C2-symmetrische Verbindung, dessen π-System im HOMO aufgrund der π-Acidität der CAAC-Liganden über das gesamte C–B–B–C-Grundgerüst delokalisiert ist. Die Hydrierung wurde ebenfalls mit hochreinem D2 durchgeführt, um eine Hydridabstraktion aus dem Lösungsmittel auszuschließen. DFT-Berechnungen konnten zudem die Bor-gebundenen Wasserstoffatome als Hydride klassifizieren und den Mechanismus der Addition von Diwasserstoff an die B2-Einheit ermitteln. Mit einem berechneten, exothermen Reaktionsverlauf stellt die Umsetzung von 7 zu 22 auf diesem Weg das erste Beispiel einer nicht katalysierten Hydrierung einer homodinuklearen Mehrfachbindung der 2. Periode dar.
Das CAAC-stabilisierte Dihydrodiboren 22 zeigte im Verlauf dieser Arbeit vielfältige Bindungsmodi aus der Umsetzung mit Kohlenstoffmonoxid. Unter anderem die Eigenschaft von CAACs, eine 1,2-Wasserstoffwanderung von angrenzenden BH-Einheiten auf das Carbenkohlenstoffatom zu begünstigen, führte zur Ausbildung verschiedener Tautomere. Während das Produkt aus der formalen Addition und Insertion von zwei CO-Molekülen (24) lediglich unter CO-Atmosphäre stabil war, konnte unter Argonatmosphäre ein Tautomerengemisch von 25 mit intakter Bor–Bor-Bindung und einer Boraketeneinheit isoliert werden. Während dieser Prozess vollständig reversibel war, führte das Erhitzen von 25 zur Bildung eines Alkylidenborans (26), welches ebenfalls in zwei tautomeren Formen vorlag. Darüber hinaus konnte die Bildung einer weiteren Spezies (27) in geringen Ausbeuten beobachtet werden, die aus der vollständigen Spaltung eines CO-Fragments und der Bildung einer intramolekularen C≡C-Dreifachbindung resultierte. VT-NMR- und Korrelationsexperimente, Kristallisationen unter verschiedenen Atmosphären, Schwingungsspektroskopie sowie die mechanistische Analyse der Umsetzungen basierend auf DFT-Berechnungen ermöglichten hier einen tiefen und detaillierten Einblick in die zugrunde liegenden Prozesse.
Die thermische Umsetzung des Dihydrodiborens 22 mit Acetylen führte wider Erwarten nicht zur Cycloaddition an die B=B-Doppelbindung, sondern zur Insertion in diese. Das erhaltene Produkt 28 zeigte eine C2-symmetrische Struktur und durchgängig sp2-hybridisierte Kohlenstoff- und Borzentren entlang der Hauptachse. Eine DFT-Studie ergab ein konjugiertes π-System, dass dem 1,3,5-Hexatrien stark ähnelte.
Eine weitere Umsetzung von 22 mit zwei Äquivalenten Diphenyldisulfid führte ebenfalls zur Spaltung der B=B-Doppelbindung und zur Ausbildung eines CAAC-stabilisierten, sp3-hybridisierten Monoborans.
Das Diborakumulen 7 konnte in zwei weiteren Reaktivitätsstudien selektiv mit Kohlenstoffdioxid und Aceton umgesetzt werden. Die Reaktion von B2(CAAC)2 mit zwei CO2-Molekülen führte zur Ausbildung einer Spezies mit einer Boraketenfunktionalität und einem Borsäureesterderivat (30). Für die Aktivierung von Kohlenstoffdioxid an unpolaren Mehrfachbindungen gab es bisher kein Beispiel in der Literatur, sodass diese mechanistisch untersucht wurde. Hier erfolgte die Reaktion über eine ungewöhnliche, sukzessive [2+1]-Cycloaddition an die koordinativ ungesättigten Boratome mit einem insgesamt stark exergonen Verlauf.
Die Umsetzung von 7 mit Aceton führte zur Ausbildung eines fünfgliedrigen Heterocyclus mit einer C=C-Doppelbindung und asymmetrisch verbrückter Bor–Bor-Bindung mit einem orthogonal zum Heterocyclus stehenden μ2-Hydrid. Interessanterweise zeigte hier eine vergleichende Studie von Tobias Brückner an einem SIDep-stabilisierten Diborin bei einer analogen Reaktionsführung ein 1,2-Enol-Additionsprodukt, sodass der zugrunde liegende Reaktionsmechanismus ebenfalls untersucht wurde. Während das 1,2-Enol-Additionsprodukt als Intermediat zur Bildung von 31 beschrieben werden konnte, führten moderate Energiebarrieren und ein deutlich exergoner Reaktionsverlauf im Fall des Diborakumulens zu einer doppelten Acetonaktivierung. Für 31 konnte darüber hinaus ein Isomerengemisch beobachtet werden, das nach der Bildung nicht mehr ineinander überführt werden konnte.
Die Reaktion des Diborakumulens mit Münzmetallhalogeniden ergab für die Umsetzung von 7 mit drei Äquivalenten Kupfer-(I)-chlorid-Dimethylsulfidaddukt eine T-förmige Koordination von drei CuCl-Fragmenten an die B2-Einheit (33).
Setzte man das Diborakumulen 7 mit einem Äquivalent IMeMe um, bildete sich das heteroleptisch substituierte Mono-Basenaddukt 34. Dieses zeigte eine thermische Labilität, sodass sich nach einem Zeitraum von 24 Stunden bei erhöhter Temperatur selektiv das Produkt einer CH-Aktivierung isolieren ließ. Das gleiche Produkt (35) konnte ebenfalls durch die Zugabe einer Lewis-Säure (Galliumtrichlorid) zu 34 nach kurzer Zeit bei Raumtemperatur erhalten werden. Setzte man 34 mit einem weiteren Äquivalent IMeMe um, so bildete sich das Bis(IMeMe)-Addukt des Diborakumulens 36, das zunächst an das Bis(CO)-Addukt 17 erinnerte und durch die hohe sterische Spannung im System eine stark aufgeweitete Bor–Bor-Bindung besitzt. Die Reaktion von 34 gegenüber Kohlenstoffmonoxid lieferte das heteroleptisch substituierte Basenaddukt 37. Das elektronenreiche Boratom des Boraketenstrukturfragments führt hier zu einer erheblichen π-Rückbindung in den CO-Liganden, der die niedrigsten, zu diesem Zeitpunkt jemals beobachteten Wellenzahlen für die CO-Schwingung in einer derartigen Funktionalität aufweist. Eine abschließende Umsetzung des Mono-Basenaddukts 34 mit Diwasserstoff führte zur spontanen Hydrierung beider Boratome und zur Spaltung der Bor–Bor-Bindung. Die Reaktionsmischung zeigte nach erfolgter Reaktion ein 1:1-Verhältnis aus einem CAAC-stabilisierten BH3-Fragment 39 und einem zweifach Basen-stabilisierten BH-Borylen 38. Die Spaltung einer Bor–Bor-(Mehrfach)-Bindung zur Synthese von heteroleptisch Lewis-Basen-stabilisierten Borylenen stellte dabei einen bisher nicht bekannten Zugang zu dieser Verbindungsklasse dar.
Ein sehr großer Teilbereich dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Synthese und Reaktivität von Diborabenzol-Derivaten. Setzte man das Diborakumulen 7 mit Acetylen um, so konnte die Bildung eines CAAC-stabilisierten 1,4-Diborabenzols beobachtet werden. Das planare Grundgerüst, C–C- und B–C-Bindungen im Bereich von (partiellen) Doppelbindungen, stark entschirmte Protonen des zentralen B2C4H4-Heterocyclus, Grenzorbitale, die denen des Benzols ähneln, sowie negative NICS-Werte stellen 42 als einen 6π-Aromaten dar, der mit seinem energetisch stark destabilisierten HOMO als elektronenreicher Ligand in der Übergangsmetallchemie eingesetzt werden konnte (vide infra). Die Reaktion von B2(CAAC)2 mit Propin bzw. 2-Butin lieferte hingegen 2π-aromatische, paramagnetische Verbindungen mit Schmetterlingsgeometrie aus der [2+2]-Cycloaddition an die Bor–Bor-Bindung und anschließender Umlagerung zu den thermodynamisch stabileren 1,3-Diboreten. Die weitere, thermisch induzierte Umsetzung von 40 und 41 mit Acetylen ermöglichte die Darstellung der Methyl-substituierten 1,4-Diborabenzol-Derivate 43 und 44.
Um die Eigenschaften des CAAC-stabilisierten 1,4-Diborabenzols zu analysieren, wurde sowohl die Redoxchemie von 42 als auch dessen potentieller Einsatz als η6-Ligand an Übergangsmetalle der Chromtriade untersucht. Es zeigte sich, dass durch die Reduktion mit Lithium die Darstellung des zweifach reduzierten Diborabenzols 45 möglich war. Die Ausbildung eines quinoiden Systems führte hier zu einem Isomerengemisch aus cis/trans-konfigurierten CAAC-Liganden. Die Umsetzung der isolierten Verbindung mit 0.5 Äquivalenten Zirkoniumtetrachlorid führte quantitativ zur Bildung von 42 und demonstrierte somit das hohe Reduktionspotential der dilithiierten Spezies. Durch die Reaktion von 42 mit [(MeCN)3M(CO)3] (M = Cr, Mo, W) gelang darüber hinaus die Darstellung von 18-Valenzelektronen-Halbsandwichkomplexen. Die Koordination des elektronenreichen Heteroarens an die Metalltricarbonyl-Segmente lieferte die niedrigsten, zu diesem Zeitpunkt je beobachteten Carbonylschwingungen für [(η6-aren)M(CO)3]-Komplexe, die durch den starken, elektronendonierenden Einfluss des Liganden auf das Metall und die daraus resultierende erhebliche Rückbindung in die antibindenden π*-Orbitale der CO-Liganden hervorgerufen werden. DFT-Analysen der Verbindungen zeigten zudem im Vergleich zu [(η6-C6H6)Cr(CO)3] signifikant höhere Bindungsenergien zwischen dem Metallfragment und dem 1,4-Diborabenzol und unterstreichten zusammen mit weiteren spektroskopischen und theoretischen Analysen die bemerkenswerten Eigenschaften von 42 als überaus stark elektronendonierender Ligand.
Letztlich gelang in einer Reaktivitätsstudie am Wolframkomplex 48 die Darstellung eines Mono-Radikalanions (49), das vermutlich das erste Beispiel eines monoanionischen Aren-Metalltricarbonyl-Komplexes der Gruppe 6 darstellt.
Ein abschließendes, großes Thema dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Synthese von Biradikalen aus verdrehten Doppelbindungen und dem Vergleich mit den verwandten, diamagnetischen Diborenen. Die Reaktion des Diborakumulens mit verschieden substituierten Disulfiden und einem Diselenid führte zur Ausbildung von persistenten, paramagnetischen, biradikalischen Spezies durch die 1,2-Addition an die Bor–Bor-Mehrfachbindung. Während die Addition der Substrate an das IDip-stabilisierte Diborin 5 geschlossenschalige, diamagnetische Diborene mit coplanarer Anordnung der Substituenten lieferte, konnte nach der Addition der Substrate an das Diborakumulen 7 stets eine Bor–Bor-Einfachbindung mit orthogonaler Ligandenorientierung festgestellt werden. ESR-spektroskopische und magnetische Messungen der Proben ergaben für 51e einen Triplett-Grundzustand bei Raumtemperatur und durch den captodativen-Effekt der π-Donor Stickstoffatome und der π-Akzeptor Boratome eine erhebliche Delokalisierung der ungepaarten Elektronen in die Liganden.
Detaillierte theoretische Studien konnten darüber hinaus zeigen, dass die Singulett-Zustände der synthetisierten Diborene stabiler als die Triplett-Zustände sind und dass die Triplett-Zustände der paramagnetischen Verbindungen 51a,b,e stabiler als die entsprechenden Singulett-Zustände sind. Die Verbindungen liegen stets in ihrem Grundzustand vor und lieferten somit hochinteressante Modellsysteme zum tieferen Verständnis dieser Verbindungsklasse.
Quantencomputer können manche Probleme deutlich effizienter lösen als klassische Rechner. Bisherige Umsetzungen leiden jedoch an einer zu geringen Dekohärenzzeit, weshalb die Lebenszeit der Quantenzustände einen limitierenden Faktor darstellt. Topologisch geschützte Anregungen, wie Majorana-Fermionen, könnten hingegen dieses Hindernis überwinden. Diese lassen sich beispielsweise in topologischen Supraleitern realisieren. Bis zum jetzigen Zeitpunkt existieren nur wenige Materialien, die dieses Phänomen aufweisen. Daher ist das Verständnis der elektronischen Eigenschaften für solche Verbindungen von großer Bedeutung.
In dieser Dissertation wird die Koexistenz von Supraleitung an der Probenoberfläche und topologischem Oberflächenzustand (engl. topological surface state, TSS) auf potentiellen topologischen Supraleitern überprüft. Diese beiden Bedingungen sind essentiell zur Ausbildung von topologischer Supraleitung in zeitumkehrgeschützten Systemen. Hierzu wird mittels Landaulevelspektroskopie und Quasiteilcheninterferenz das Vorhandensein des TSS am Ferminiveau auf Tl$_{x}$Bi$_{2}$Te$_{3}$ und Nb$_{x}$Bi$_{2}$Se$_{3}$ verifiziert, die mittels Transportmessungen als supraleitend identifiziert wurden. Anschließend folgen hochaufgelöste Spektroskopien an der Fermienergie, um die supraleitenden Eigenschaften zu analysieren.
Zur Interpretation der analysierten Eigenschaften wird zu Beginn der Ni-haltige Schwere-Fermion-Supraleiter TlNi$_{2}$Se$_{2}$ untersucht, der eine vergleichbare Übergangstemperatur besitzt. Anhand diesem werden die gängigen Messmethoden der Rastertunnelmikroskopie und -spektroskopie für supraleitende Proben vorgestellt und die Leistungsfähigkeit der Messapparatur demonstriert. Im Einklang mit der Literatur zeigt sich ein $s$-Wellencharakter des Paarungsmechanismus sowie die Formation eines für Typ~II-Supraleiter typischen Abrikosov-Gitters in schwachen externen Magnetfeldern.
Im folgenden Teil werden die potentiellen topologischen Supraleiter Tl$_{x}$Bi$_{2}$Te$_{3}$ und Nb$_{x}$Bi$_{2}$Se$_{3}$ begutachtet, für die eindeutig ein TSS bestätigt wird. Allerdings weisen beide Materialien keine Oberflächensupraleitung auf, was vermutlich durch eine Entkopplung der Oberfläche vom Volumen durch Bandverbiegung zu erklären ist. Unbeabsichtigte Kollisionen der Spitze mit der Probe führen jedoch zu supraleitenden Spitzen, die wesentlich erhöhte Werte für die kritische Temperatur und das kritische Feld zeigen.
Der letzte Abschnitt widmet sich dem supraleitenden Substrat Nb(110), für den der Reinigungsprozess erläutert wird. Hierbei sind kurze Heizschritte bis nahe des Schmelzpunktes nötig, um die bei Umgebungsbedingungen entstehende Sauerstoffrekonstruktion effektiv zu entfernen. Des Weiteren werden die elektronischen Eigenschaften untersucht, die eine Oberflächenresonanz zum Vorschein bringen. Hochaufgelöste Messungen lassen eine durch die BCS-Theorie gut repräsentierte Struktur der supraleitenden Energielücke erkennen. Magnetfeldabhängige Experimente offenbaren zudem eine mit der Kristallstruktur vereinbare Anisotropie des Paarungspotentials. Mit diesen Erkenntnissen kann Nb(110) zukünftig als Ausgang für das Wachstum von topologischen Supraleitern herangezogen werden.
Der allgemeinradiologische Ultraschall leistet einen wichtigen Beitrag in der Routinediagnostik der akuten Appendizitis bei Kindern und Erwachsenen. Die Zusammenschau aller verfügbaren diagnostischen Befunde sollte zur Entscheidung für oder gegen eine Operation herangezogen werden. Die sonographische Untersuchung kann dazu beitragen, die Negativ Appendektomierate zu senken.
Querschnittsanalyse zur Posttraumatischen Belastungsstörung nach allogener Stammzelltransplantation
(2019)
Diese Arbeit ist Teil einer prospektiv geplanten, nicht interventionellen Querschnittsstudie, in welcher psychische Belastungen nach allogener Stammzelltransplantation untersucht wurden. Hierfür wurden von Juli bis August 2011 Daten von 50 Patienten der KMT Ambulanz der Universitätsklinik Würzburg erhoben. Die Studienteilnehmer wurden hinsichtlich Angst, Depression und Posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) nach allogener Stammzelltransplantation befragt. Diese Dissertation beschäftigte sich ausschließlich mit der Entwicklung einer PTBS nach allogener Transplantation. Zur Datenerhebung wurde die Posttraumatic Checklist Civilian Version (PCL-C) als etablierter und standardisierter Fragebogen verwendet. Neun Patienten gaben den Fragebogen nicht bzw. unvollständig ab, wodurch sich eine endgültige Studienteilnehmerzahl von n=41 ergab. Das mittlere Alter betrug 53,4 Jahre (21-74 Jahre), 68% waren männlich und 85% waren verheiratet. 22 Personen (54%) litten an myeloischen Tumoren, 19 (46%) litten an lymphatischen Tumoren. Die Mehrheit der Patienten erhielt periphere Blutstammzellen eines mit ihnen nicht verwandten Spenders (51%). Zum Zeitpunkt der Datenerhebung lag die Transplantation im Schnitt 21,9 Monate zurück. Von den 41 untersuchten Patienten litten laut PCL-C sechs Personen (14,6%) nach der Cut off Methode und fünf Personen (12,2%) nach der Cluster Methode an einer PTBS. Von einer partiellen PTBS waren zwei Patienten (4,9%) betroffen. Das am häufigsten angegebene PTBS-Symptom war das Erleben von Intrusionen (41,5%). Weder soziodemographische (Alter, Geschlecht, Familienstand) noch somatische Variablen (CMV Reaktivierung, akute oder chronische GvHD) zeigten eine signifikante Korrelation mit dem Auftreten einer PTBS. Ebenso konnte kein Zusammenhang zwischen der Zeit nach Transplantation und einer möglichen psychischen Regeneration festgestellt werden. Von den sechs PTBS Patienten, die mittels PCL-C ermittelt werden konnten, wurden zwei gar nicht, drei mit Psychopharmaka und nur einer mit Psychopharmaka und Psychotherapie behandelt. Somit sind die Ergebnisse als Momentaufnahme zu verstehen, die einen Bedarf für eine optimierte Versorgung reflektiert. Dies unterstreicht auch die Notwendigkeit der Durchführung weiterer, analytischer und gegebenenfalls auch interventioneller Studien in diesem Bereich, um einer PTBS vorzubeugen oder diese frühzeitig zu erkennen und entsprechend adäquat zu behandeln.
In dieser Arbeit wurde die Dual-Echo-Sequenz zur Quantifizierung der Myokardperfusion als Alternative zur Präbolus-Technik vorgestellt. Es wurde die Arterial Input Function auf zwei verschiedene Weisen (KonFaktor- und IndivFaktor- Methode) ermittelt und die daraus errechneten myokardialen Perfusionswerte mit denen der Präbolus-Technik verglichen.
In dieser Studie konnte keine eindeutige Übereinstimmung der Werte aus der Präbolus- Technik mit den Werten aus der KonFaktor- beziehungsweise IndivFaktor-Methode nachgewiesen werden. Folglich gilt es die Möglichkeiten der Dual-Echo-Sequenz weiterhin zu untersuchen. Für weitere Studien sollten vor allem die technischen Mängel bei der Bildakquisition analysiert werden.
Der Gruppe der Macrogole sowie den darauf basierenden Abkömmlingen, den Macrogolfettalkoholethern, Macrogolfettsäureestern und Polysorbaten, kommt in der modernen Galenik eine wichtige Rolle zu. Dienten sie vormals nur als gewöhnliche Emulgatoren, so finden sie heutzutage vor allem im Bereich der gezielten Wirkstofffreisetzung, der Erhöhung der Bioverfügbarkeit sowie als Löslichkeitsvermittler komplexer Systeme Anwendung. Diese vielschichtigen Anwendungsgebiete erfordern, auch aufgrund der polydispersen Strukturen der Macrogole, eine reproduzierbare und aussagekräftige Analytik.
Das Europäische Arzneibuch (Ph. Eur.) bietet zur Charakterisierung der Hilfsstoffe eine Handvoll Messgrößen, die sog. Fettkennzahlen, die eine Größenordnung vorhandener funktioneller Gruppen liefern. Zu diesen gehören Werte wie Hydroxylzahl, Iodzahl, Peroxidzahl oder Säurezahl. Diese bieten zwar einen Überblick über den Größenbereich der mittleren Kettenlängen oder einen möglichen Abbau der Strukturen, beispielsweise durch Autoxidation, jedoch geben sie keine Auskunft über die Polymerverteilung. Insbesondere diese kann jedoch, je nach Herstellungsweise, stark variieren. Außerdem ist die Methodik der Fettkennzahlenbestimmungen aufgrund der strikten Reaktionsabläufe und zahlreicher Reaktionsschritte einerseits sehr zeitaufwändig und andererseits anfällig für Fehler.
Die HPLC hat, insbesondere aufgrund der Automation, bereits seit Jahren den Status des Goldstandards in der pharmazeutischen Analytik inne. Gekoppelt mit der UV-Detektion bietet sie für zahlreiche Wirkstoffe die Möglichkeit zur schnellen, einfachen und robusten Analyse. Im Bereich der Hilfsstoffe verbreitet sich die HPLC-Analytik langsamer, da viele Hilfsstoffe keinen Chromophor aufweisen. Eine Anwendung der hochsensitiven Massenspektrometrie wäre zwar zur Detektion geeignet, würde sich für die Routineanwendung jedoch als zu komplex und kostenintensiv gestalten. Doch mit der Entwicklung der Aerosol-basierten Detektoren wie dem ELSD (evaporative light scattering detector), dem CAD (charged aerosol detector) und dem NQADTM (nano quantity aerosol detector) wurde auch für nicht-chromophore Substanzen ein Einsatz der HPLC möglich.
Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Entwicklung einer HPLC-CAD-Methode, die eine möglichst große Bandbreite der Macrogole und der darauf basierenden Hilfsstoffe erfassen kann. Die Trennung erfolgte an einer C18-Trennsäule. Es wurde eine Gradienten-Methode entwickelt, die aus mehreren linearen Gradientenstufen zusammengesetzt wurde, um verschiedene Kettenlängen der Polymere besser voneinander zu trennen. Als mobile Phasen dienten Wasser und Acetonitril, denen jeweils 0.1 % Ameisensäure zugesetzt wurden.
Es konnten Macrogole im Bereich PEG 300 bis PEG 3000 mit akzeptabler Auflösung aufgetrennt werden. Diese Ergebnisse wurden für PEG 300 – 1500 mittels Massenspektrometrie verifiziert. Es konnten fünf gesättigte und zwei ungesättigte Fettsäuren, sowie zwei Fettalkohole verschiedener Kettenlängen voneinander getrennt werden. Es wurden 13 Macrogol-basierte Hilfsstoffe mit der entwickelten Methode untersucht und erfolgreich getrennt. Die Macrogolfettalkoholether, -stearate und Polysorbate wurden insoweit aufgetrennt, dass die Polymerverteilung beobachtet werden konnte.
Freie PEGs in den Hilfsstoffen wurden getrennt und identifiziert. Anhand dieser konnten unterschiedliche Herstellungsweisen zugeordnet werden. Abhängig von der mittleren Kettenlänge der verarbeiteten PEGs konnten teilweise die freien Fettsäuren bzw. -alkohole von den Estern bzw. Ethern getrennt und identifiziert werden. Im Bereich der kürzeren mittleren Kettenlängen wurden die freien Fettsäuren und -alkohole von den Estern und Ethern überlagert.
Macrogolglycerolhydroxystearat (Cremophor® RH40) wurde in seine Komponenten aufgetrennt, mit Ausnahme der linearen Monoester, die mit den freien PEGs partiell koeluierten und die Glyceroltriester, die Größenausschlusseffekte zeigten.
Die Methode wurde für Stabilitätsuntersuchungen der ungesättigten Fettsäuren, Öl- und Linolsäure, eingesetzt. Hierzu wurden diese Säuren in Lösung chemisch (Wasserstoffperoxid) und thermisch (60 °C) gestresst und in bestimmten Zeitabständen analysiert. Es zeigte sich ein zeit- und temperaturabhängiger Abbau. Die teilweise Zuordnung der Abbauprodukte erfolgte durch Bestimmung des m/z mittels Massenspektrometrie. Die Methode war geeignet, um das Ausmaß eines oxidativen Abbaus von der Hauptsubstanz zu trennen und strukturell einzuordnen.
Generell bietet die Methode eine gute Basis, die eine Vielzahl an Substanzgruppen erfassen und charakterisieren kann. Sie bietet eine Ergänzung der Fettkennzahlen, die einen verringerten Arbeitsaufwand mit sich bringt. Für spezifischere Betrachtungen (Langzeitstabilität, verwandte Substanzgruppen) stellt sie einen guten Ausgangspunkt dar.
Seit G. E. Lessing beschäftigt sich die Forschung mit der Frage nach dem gewählten Moment in der bildenden Kunst. In seiner Abhandlung „Laokoon oder über die Grenzen der Malerei und Poesie“ stellte Lessing 1766 heraus, dass der Künstler für sein Bild einen Augenblick wählen muss, durch den der Betrachter sowohl wissen kann, was davor geschah als auch was passieren wird. Sein Schlüsselbegriff hierzu ist der „fruchtbare Augenblick“, der diesen ausgewählten Moment genau widerspiegeln soll. Auch neuere Untersuchungen nahmen Lessings Thesen zur Zeitdarstellung in der antiken Kunst als Basis ihrer Analyse. Das Hauptaugenmerk lag dabei auf der griechischen Kunst, jedoch existiert solch eine Untersuchung für die römische Kunst bisher nicht. Die römische Wandmalerei bietet sich besonders für diese Untersuchung an, da gerade mythologische Darstellungen desselben Themas in der römischen Wandmalerei aus unterschiedlichen Zeiträumen erhalten sind.
Diese Dissertation zielt darauf ab, die Präferenz eines bestimmten zeitlichen Moments in der pompejanischen Wandmalerei des 3. und 4. Stils zu ermitteln. Lag das Interesse auf dem Höhepunkt einer mythologischen Erzählung und somit auf dem Gipfel der Spannung oder doch auf jenen Episoden, welchen Ruhe und Entspannung inhärent sind, da der Höhepunkt noch bevorsteht bzw. sich schon ereignet hat? Es stellt sich zudem die Frage, ob sich die römischen Künstler mit ihren Darstellungskompositionen in die Tradition der griechischen Kunst früherer Epochen stellten oder ob sie unabhängig hiervon mythologische Szenen visualisierten und autonom operierten.
Einen zweiten Schwerpunkt nimmt die bildrhetorische sowie narratologische Analyse ein. Die mittels ikonographischer Untersuchung erfassten Bildelemente und Stilmittel erlauben in Relation mit Wandbildern derselben Bildthemen die Intention seitens der Künstler und Auftraggeber zu präzisieren.
Die Diagnose einer Krebserkrankung und die folgende Therapie mittels Stammzelltransplantation sind ein tiefgreifender Einschnitt in das Leben eines Menschen und können mit erheblicher psychischer Belastung einhergehen, jedoch wird im onkologischen Setting der Frage nach psychischer Belastung oft nur unzureichend nachgegangen. Die vornehmliche Intention dieser Arbeit war es, die Prävalenz von psychischer Belastung in Form von Angst- und depressiver Symptomatik nach allogener Stammzelltransplantation zu ermitteln, zu evaluieren inwiefern die Betroffenen eine adäquate Diagnostik und Behandlung erhalten sowie ferner eine Assoziation des Grades der psychischen Belastung mit soziodemographischen und medizinischen Variablen zu prüfen.
Die Datenerhebung erfolgte in Form einer prospektiv geplanten, non-interventionellen Querschnittsstudie. Der Fallzahlplanung entsprechend wurden konsekutiv 50 Patienten erfasst, welche sich in der ambulanten Nachbetreuung in der Ambulanz für Knochenmarktransplantation des Zentrums für Blutstammzelltransplantation der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg befanden. 41 Patienten füllten den Fragebogenkatalog, bestehend aus mehreren etablierten Fragebögen, aus. Die Ausprägung der Symptomatik von Angst und Depression wurde anhand verschiedener Selbstbeurteilungs-Fragebögen bewertet. Hierzu dienten das Modul für generalisierte Angststörungen (GAD-7) und für depressive Erkrankungen (PHQ-9) des Gesundheitsfragebogens für Patienten und die kurze Version des Progredienzangst-Fragebogens (PA-F –KF). Das durchschnittliche Alter der Teilnehmer betrug 53 Jahre (21-74 Jahre). Der Mittelwert der Zeit zwischen allogener Stammzelltransplantation und der Studie betrug 614 Tage. Insgesamt 16 (39%) Patienten galten nach den genannten Definitionen als psychisch belastet. 11 dieser Patienten zeigten Symptome einer generalisierten Angststörung, 12 davon litten unter Progredienzangst und 11 Patienten zeigten Symptomatik einer Depression. Jüngeres Alter unter 55 Jahren war signifikant assoziiert mit erhöhter Progredienzangst. Nur wenige der als psychisch belastet definierten Patientin befanden sich in fachspezifischer Betreuung.
Die vorliegende Arbeit zeigt auf, dass Patienten nach allogener Stammzelltransplantation häufig von psychischer Belastung betroffen sind und nur selten professionelle fachspezifische Unterstützung erhalten. Die Erfassung der psychosozialen Belastung nach einer allogenen Stammzelltransplantation sowie die Kenntnis der Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf und die Lebensqualität eines Patienten kann genutzt werden für eine Integration der psychoonkologischen Therapie als Säule einer ganzheitlichen Behandlung im Rahmen der Stammzelltransplantation vor dem Hintergrund der Gewährleistung einer medizinisch sowie ökonomisch und menschlich optimierten Patientenversorgung.
Die Einhaltung eines gesunden Lebensstils, einschließlich der Behandlung modifizierbarer kardiovaskulärer Risikofaktoren, beeinflusst maßgeblich die Entstehung und Progression von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (HKE). So reduziert eine ausgewogene Ernährungsweise, ausreichend körperliche Aktivität, Tabakverzicht, das Halten des Normalgewichtes sowie die Behandlung einer Hypertonie, Hyperlipidämie und Diabetes mellitus, die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität.
Die vorliegende Arbeit widmet sich (a) der Prävalenz und leitliniengerechten Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren von Teilnehmern aus der Allgemeinbevölkerung der STAAB Kohortenstudie („Häufigkeit und Einflussfaktoren auf frühe Stadien A und B der Herzinsuffizienz in der Bevölkerung“) sowie der Schätzung des 10-Jahres Risikos für tödliche HKE in diesem Kollektiv. Weiterhin wurde (b) der Einfluss von medikamentenbezogenen Überzeugungen auf die Blutdruckkontrolle von Teilnehmern der STAAB Kohortenstudie untersucht. Schließlich wurde (c) der Erhalt von ärztlichen Lebensstilempfehlungen sowie deren Determinanten bei Teilnehmern der STAAB Kohortenstudie sowie der EUROASPIRE IV Studie („European Action on Secondary and Primary Prevention by Intervention to Reduce
Events“) in Deutschland betrachtet.
Die STAAB Kohortenstudie untersucht die frühen asymptomatischen Formen der Herzinsuffizienz-Stadien A und B in einer repräsentativen Stichprobe von 5.000 Personen
ohne symptomatische Herzinsuffizienz im Alter von 30 bis 79 Jahren aus der Allgemeinbevölkerung mit Wohnsitz in der Stadt Würzburg.
Die EUROASPIRE IV Studie untersuchte bei 7.998 Koronarpatienten im Alter von 18 bis 79
Jahren aus insgesamt 24 Europäischen Ländern (536 Patienten aus Deutschland) im Zeitraum 2012 bis 2013 die Risikofaktoren sowie die Umsetzung der leitliniengerechten Versorgung und Prävention von HKE im europäischen Vergleich. Die Datenerhebung beider Studien erfolgte durch ein geschultes Studienpersonal nach standardisierten Vorgaben.
Die Prävalenz und Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren nach den aktuellen Vorgaben der „European Society of Cardiology“ (ESC) wurde bei insgesamt 1.379 Teilnehmern, die zwischen Dezember 2013 und April 2015 an der STAAB Kohortenstudie teilgenommen haben, untersucht. Es zeigte sich eine hohe Prävalenz der kardiovaskulären Risikofaktoren Hypertonie (31.8%), Hyperlipidämie (57.6%) und Diabetes mellitus (3.5%). Hierbei erreichten
trotz Pharmakotherapie über die Hälfte der Teilnehmer mit einem Bluthochdruck (52.7%) oder erhöhten LDL-Cholesterinwerten (56.7%) sowie 44.0% der Personen mit einem Diabetes mellitus die empfohlenen Grenzwerte nicht. Weiterhin wurde erstmalig zu Studienbesuch eine Hypertonie (36.0%), Hyperlipidämie (54.2%) oder ein Langzeitzuckerwert (HbA1c) >6.5% (23.3%) detektiert. In der jüngsten Altersgruppe (30-39 Jahre) fand sich der höchste Anteil von unbekanntem Bluthochdruck (76.5%) sowie hohem LDL-Cholesterin (78.0%) und die Altersgruppe 60-69 Jahren wies mit 43.5% die höchste Prävalenz für einen bislang nicht detektierten HbA1c >6.5% auf. Die Akkumulation von drei oder mehr kardiovaskulären Risikofaktoren war mit dem männlichen Geschlecht, einem höheren Alter und einem niedrigeren Bildungsgrad assoziiert. Von 980 mittels SCORE („Systematic Coronary Risk Evaluation“) Risiko-Chart untersuchten Teilnehmern befanden sich jeweils 56.6%, 35.8% und 7.5% in der niedrigen, mittleren und hohen bis sehr hohen SCORE-Risikogruppe für tödliche HKE. Das Hochrisiko-Kollektiv für tödliche HKE war vorwiegend männlich und wies häufiger eine Hypertonie oder ein hohes LDL-Cholesterin auf.
Der Einfluss von Überzeugungen gegenüber antihypertensiver Medikation auf die Blutdruckkontrolle wurde an 293 Teilnehmern, die von Oktober 2014 bis März 2017 an der STAAB Kohortenstudie teilgenommen haben, untersucht. Auf ihre Medikamente gesundheitlich angewiesen zu sein gaben 87% der Teilnehmer an, 78.1% stimmten der Aussage zu, dass ihre Medikamente sie vor einer Verschlechterung ihrer Gesundheit schützen. Es zeigte sich ein inverser Zusammenhang zwischen einem höheren Maß an Bedenken gegenüber der verordneten blutdrucksenkenden Medikation und einer besseren Blutdruckkontrolle bei Frauen. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen Bedenken gegenüber einer antihypertensiven Medikation und der Blutdruckkontrolle bei Männern ließ sich hingegen nicht feststellen. Es konnten keine statistisch signifikanten Assoziationen für die Notwendigkeit von Medikation in der vorliegen Untersuchung gezeigt werden.
Die Häufigkeit und Determinanten für die Empfehlung eines ärztlichen Lebensstils wurde bei 665 Teilnehmern der STAAB Kohortenstudie ohne vorbestehende HKE (Primärprävention) und bei 536 Koronarpatienten der EUROASPIRE IV Studie (Sekundärprävention) untersucht.
Mit Ausnahme der Empfehlung zum Rauchverzicht erhielten die Patienten der EUROASPIRE IV Studie häufiger ärztliche Lebensstilempfehlungen verglichen mit Teilnehmern der STAAB Kohortenstudie: (Rauchverzicht: STAAB 44.0%, EUROASPIRE 36.7%; Gewichtsreduktion: STAAB 43.9%, EUROASPIRE 69.2%; körperliche Aktivität steigern: STAAB 52.1%, EUROASPIRE 71.4%; gesundes Ernährungsverhalten: STAAB 43.9%, EUROASPIRE 73.1%). Die Chance für den Erhalt von mindestens 50% aufgrund der individuellen Risikofaktoren adäquaten ärztlichen Lebensstilempfehlungen war bei STAAB Teilnehmern mit offensichtlichen oder beobachtbaren kardiovaskulären Risikofaktoren signifikant erhöht (BMI >25kg/m2, Hypertonie, Hyperlipidämie und Diabetes mellitus).
Hingegen erhielten Patienten mit einer vorbestehenden HKE signifikant häufiger eine ärztliche Lebensstilempfehlung bei einem Diabetes mellitus, wobei die Empfehlungshäufigkeit mit zunehmendem Alter abnahm. Die weitergehende nicht publizierte Analyse des Interaktions
Modells zeigte, dass der Zusammenhang zwischen dem Alter und der Empfehlungshäufigkeit bei Patienten mit bereits bestehender HKE stärker ausgeprägt war, als bei Teilnehmern der STAAB Kohortenstudie ohne koronare HKE. Weiterhin war der Zusammenhang zwischen einer adäquaten Lebensstilempfehlung und Hyperlipidämie bei Teilnehmern ohne koronares Ereignis signifikant stärker ausgeprägt, im Vergleich zu Patienten mit einer bereits bestehender HKE.
Die Ergebnisse zeigten ein erhebliches Potenzial für eine verbesserte Umsetzung leitliniengerechter Behandlung modifizierbarer kardiovaskulärer Risikofaktoren in der Primär- und Sekundärprävention. Vor dem Hintergrund einer hohen Anzahl kardiovaskulärer Risikofaktoren bei jungen Erwachsenen sollte die Bedeutung der Langzeitfolgen im Arzt
Patienten-Gespräch hervorgehoben und bei der Erarbeitung von Präventionsstrategien, insbesondere für junge Altersgruppen, Beachtung finden. Geschlechtsspezifische
Determinanten hinsichtlich der Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren sowie Befürchtungen gegenüber der Medikation sollten stärker im Arzt-Patientengespräch berücksichtigt werden.
Zur Stärkung der Compliance des Patienten bei der Umsetzung eines gesunden Lebensstils,
sollte der Arzt hinsichtlich der Bedeutung von Lebensstilintervention, aber auch im Umgang mit schwierigen Situationen, wie die Empfehlung einer Gewichtsreduktion, sensibilisiert und bei der richtigen Handhabung der Leitlinienempfehlung stärker unterstützt werden.
Das Ziel dieser klinisch retrospektiven Studie ist es die Prävalenz der aufgrund eines zu hohen Mortalitätsrisikos für eine Operation nicht geeigneten Patienten mit hochgradiger MI für ein kathetergestütztes Verfahren namens „Mitraclip“, das in Europa erst seit 2008 als optionale Therapieform besteht, zu bestimmen. Dabei interessiert man sich für die Häufigkeit der hochgradigen MI in einem Krankenhaus der Maximalversorgung. Anhand dieser Daten kann sowohl die Prognose der Patienten mit diesem Krankheitsbild bestimmt, sowie die Prävalenz der geeignetsten Therapieform (chirurgisch, interventionell, medikamentös) für jeden einzelnen Patienten erhoben werden.
Methoden:
Mit einer von dem Herzinsuffizienzzentrum der Universitätsklinik Würzburg konzipierten Software namens DataWarehouse konnte mit einer Präzisionsrate von 0,99 aus einer Datenbank von 800.000 Patienten ein Kollektiv mit mittel bis hochgradiger Mitralklappeninsuffzienz und einem Mindestalter von 18 Jahren, in einem Zeitraum zwischen 2008 und 2012, identifiziert werden. Ebenfalls mit eingeschlossen wurden Patienten mit einem Zustand nach Mitralklappenrekonstruktion oder Klappenersatz. Hierbei bediente sich die Software der Informationen aus Arztbriefen, echokardiographischen Befunden, Koronarangiographien, Magnetresonanztomographien und Anamnesen. Zur Minimierung der möglichen Computerfehler, wurden die identifizierten Probanden nochmals manuell überprüft und nach den echokardiographischen Kriterien für eine mittel-hochgradige MI, anhand der aus dem klinischen Routineuntersuchung gespeicherten Ultraschallbildern im EchoPac, nachgemessen. Des Weiteren wurden im Rahmen der klinischen Routineuntersuchung echokardiographische Verlaufskontrollen inclusive Blutbild und 6-Minuten-Gehtest, durchgeführt und zur Einordnung der Insuffizienz und zur Evaluation der Morphologie der Mitralsegel für die Option des kathetergestützten Verfahrens herangezogen. Schlussendlich wurden alle für eine Operation geeigneten Patienten anhand der Verlaufsprotokolle in den Arztbriefen bestimmt und die konservative Gruppe nach der Segelmorphologie für ein minimalinvasives Verfahren, oder einem palliativen Umgang eingeteilt. Da die Einteilung nicht extern geprüft worden ist, sollte der STS Score, der zur Bestimmung des perioperativen Mortalitätsrisikos anhand der Risikofaktoren berechnet wird, die Tendenz der Einteilung evaluieren.
Ergebnisse:
Aus 43.690 Patienten, die in einer Periode von 4 Jahren in der Universitätsklinik Würzburg stationär oder ambulant behandelt worden sind, wurden 2305 (5,3%) Patienten mit einer mittel, mittel-hochgradigen oder hochgradigen MI identifiziert. Nach manueller Überprüfung erwiesen sich die Mitralklappen von 387 Patienten als mittel-hochgradig oder hochgradig und laut der echokardiographischen Auswertungen hatten letzten Endes 331 Probanden eine hochgradige MI. Von den 331 Patienten wurden 125 (38%) operativ versorgt und 206 (62%) konservativ medikamentös behandelt. 70% davon wiesen eine funktionelle MI auf. Von den 206 medikamentös behandelten Patienten hat sich der Schweregrad der MI bei 19 (16%) mit Hilfe der Medikamente gebessert. Nichtsdestotrotz verstarben weitere 90 (44%) bereits innerhalb von 23 Monaten. Dabei wären 81 (39%) Patienten der konservativen Gruppe für ein Mitraclip Verfahren geeignet gewesen und weitere 34 (17%) hätte man einem operativen Verfahren unterziehen können. Die restlichen 72 (35%) Patienten wurden wegen des zu hohen Mortalitätsrisikos und der ungeeigneten Segelmorphologie palliativ eingestuft. Der errechnete STS-Score bestätigte unsere tendenzielle Einteilung der konservativen Kohorte in eine operative und nicht operative Gruppe. Bei einem Cut-Off Wert von 10% für ein perio1
Das Ziel dieser klinisch retrospektiven Studie ist es die Prävalenz der aufgrund eines zu hohen Mortalitätsrisikos für eine Operation nicht geeigneten Patienten mit hochgradiger MI für ein kathetergestütztes Verfahren namens „Mitraclip“, das in Europa erst seit 2008 als optionale Therapieform besteht, zu bestimmen. Dabei interessiert man sich für die Häufigkeit der hochgradigen MI in einem Krankenhaus der Maximalversorgung. Anhand dieser Daten kann sowohl die Prognose der Patienten mit diesem Krankheitsbild bestimmt, sowie die Prävalenz der geeignetsten Therapieform (chirurgisch, interventionell, medikamentös) für jeden einzelnen Patienten erhoben werden.
Ergebnisse:
Aus 43.690 Patienten, die in einer Periode von 4 Jahren in der Universitätsklinik Würzburg stationär oder ambulant behandelt worden sind, wurden 2305 (5,3%) Patienten mit einer mittel, mittel-hochgradigen oder hochgradigen MI identifiziert. Nach manueller Überprüfung erwiesen sich die Mitralklappen von 387 Patienten als mittel-hochgradig oder hochgradig und laut der echokardiographischen Auswertungen hatten letzten Endes 331 Probanden eine hochgradige MI. Von den 331 Patienten wurden 125 (38%) operativ versorgt und 206 (62%) konservativ medikamentös behandelt. 70% davon wiesen eine funktionelle MI auf. Von den 206 medikamentös behandelten Patienten hat sich der Schweregrad der MI bei 19 (16%) mit Hilfe der Medikamente gebessert. Nichtsdestotrotz verstarben weitere 90 (44%) bereits innerhalb von 23 Monaten. Dabei wären 81 (39%) Patienten der konservativen Gruppe für ein Mitraclip Verfahren geeignet gewesen und weitere 34 (17%) hätte man einem operativen Verfahren unterziehen können. Die restlichen 72 (35%) Patienten wurden wegen des zu hohen Mortalitätsrisikos und der ungeeigneten Segelmorphologie palliativ eingestuft. Der errechnete STS-Score bestätigte unsere tendenzielle Einteilung der konservativen Kohorte in eine operative und nicht operative Gruppe. Bei einem Cut-Off Wert von 10% für ein perioperatives Mortalitätsrisiko, lag der durchschnittliche Wert für die optionale operative Gruppe bei 4,6% und für die nicht operative Gruppe bei 9,145%.
Zusammenfassung:
Die Daten lassen vermuten, dass ein hoher Prozentsatz der konservativen Gruppe von dem neuen minimalinvasiven Verfahren „Mitraclip“ profitieren könnte. Das Patientenkollektiv war klinisch stark belastet, litt unter Dyspnoe in Ruhe, medikamentös nicht einstellbarer kardialer Dekompensationszeichen und verstarb ohne Therapie anschließend am Herztod. Das neue Therapieverfahren könnte sowohl die Lebensqualität als auch die Prognose verbessern.
peratives Mortalitätsrisiko, lag der durchschnittliche Wert für die optionale operative Gruppe bei 4,6% und für die nicht operative Gruppe bei 9,145%.
Zusammenfassung: Die Daten lassen vermuten, dass ein hoher Prozentsatz der konservativen Gruppe von dem neuen minimalinvasiven Verfahren „Mitraclip“ profitieren könnte. Das Patientenkollektiv war klinisch stark belastet, litt unter Dyspnoe in Ruhe, medikamentös nicht einstellbarer kardialer Dekompensationszeichen und verstarb ohne Therapie anschließend am Herztod. Das neue Therapieverfahren könnte sowohl die Lebensqualität als auch die Prognose verbessern.
Das DIPG ist eine für die Kindheit recht spezifische Neoplasie und geht aufgrund seiner Lage im Hirnstamm mit diffusen Ausbreitungsmuster, sowie fehlendem Therapieansprechen mit einer sehr schlechten Prognose einher. 90% der betroffenen Kinder versterben innerhalb der ersten beiden Jahre nach Diagnosestellung.
Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden ob es bildgebende oder epidemiologische Merkmale gibt, die einen Einfluss auf die Überlebenszeiten zeigen und somit als prognostische Marker genutzt werden können.
Die Daten der 253 Studienteilnehmer mit neudiagnostizierten DIPG stammen aus der HIT-HGG-2007-Studie, sowie den 4 Vorgängerstudien HIT-GBM-A-D über einen Untersuchungszeitraum von 1998 - 2012.
Alle Erst-MRTs und alle 3-monatige follow-up-Untersuchungen wurden statistisch ausgewertet und mit Hilfe von Kaplan-Meier-Kurven Überlebenswahrscheinlichkeiten für das OS und EFS bestimmt, sowie anschließendem Gruppenvergleich im Log- Rank-Test.
Als prognostisch günstig erwiesen sich ein Erkrankungsalter bei Diagnosestellung unter 3 Jahren, sowie eine Therapie nach SKK-Schema. Auch eine fehlende Kontrastmittelaufnahme bei Diagnosestellung und eine große Tumorfläche zeigten bessere Überlebenszeiten.
Dagegen hatten weder das Geschlecht, noch die Histologie, noch eine max. Flächen- oder Volumenreduktion Einfluss auf die Überlebenszeiten der betroffenen Kinder.
Hintergrund: Um eine optimale Einstellung einer HIV-Therapie gewährleisten zu können, sind die regelmäßige Kontrolle der Viruslast und der CD4-Zellzahl notwendig. Die hohen Kosten, die das Monitoring der Viruslast bei einer steigenden Anzahl von Patienten, die eine HIV-Therapie erhalten, hervorruft, sind jedoch für viele Länder nicht zu bewältigen. Pooling-Strategien konnten bei einem festgesetzten und klinisch sinnvollen Viruslast-Grenzwert die Kosten des Monitorings effizient reduzieren. Dies galt jedoch bei einer niedrigen Rate an Patienten, die über dem Viruslast-Grenzwert lagen. In ärmeren Ländern ist die HIV-Infektionsrate oft besonders hoch und die Rate an Patienten mit hohen Viruslasten erscheint höher.
Methoden: Es wurden Informationen von Testanforderungsbögen ausgewertet, um Selektionskriterien zu finden, die die Wahrscheinlichkeit erhöhten, eventuelle Therapieversager zu erkennen. Anschließend wurde Blutplasma von 300 Patientenproben, die die gefundenen Selektionskriterien erfüllten, in drei 10x10 Matrices gepoolt. Zur Auswertung der Pools wurde ein bereits vorher entwickelter Algorithmus verwendet.
Ergebnisse: Als Selektionskriterien wurden gefunden, dass nur Patienten, die mindestens 16 Jahre alt waren und eine auf einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor beruhende Therapie erhielten (first-line Therapie), für das Pooling geeignet waren. Die Rate an Patienten mit einer Viruslast von mindestens 1.000 HIV-1 RNA Kopien pro Milliliter unter den 300 Patientenproben betrug 11,0%. Durch die Anwendung der Matrix-Pooling-Methode konnten insgesamt 41% der Tests eingespart werden, was in einer durchschnittlichen Kostenreduktion von 1.640 US$ pro 100 Patientenproben resultierte. Dabei lag der negative prädiktive Wert bei 98% und der positive prädiktive Wert bei 100% bei einer Sensitivität von 81% und einer Spezifität von 100%.
Diskussion: Pooling-Methoden sind eine Möglichkeit, bei den bisher zur Verfügung stehenden kommerziell angebotenen Viruslasttestungen Kosten einzusparen und somit die Viruslasttestung in Ländern zu ermöglichen, die bisher die Kosten dafür nicht tragen konnten.
Der Eurovision Song Contest (ESC) nimmt mittlerweile einen festen Platz in der deutschen und internationalen TV-Landschaft ein. Seit den 1990er-Jahren bietet der Musikwettbewerb queeren Künstler_innen eine Bühne, so trat 1997 mit Páll Óskar der erste offen schwul lebende Sänger auf, 1998 gewann die transgender Frau Dana International den Wettbewerb und Conchita Wurst, die Siegerin des Jahres 2013, stellte als Bart tragende Frau gesellschaftliche Geschlechterrollen auf den Kopf. Der Song „Toy“, der im vergangen Jahr auf dem ersten Platz landete, wird von seiner Sängerin Netta Barzilai zur Hymne weiblicher Selbstbestimmung erklärt. Während Barzilais Erfolg als Sieg der Emanzipation gedeutet werden kann, offenbaren unmittelbare Reaktionen den regressiven Gehalt des Wettbewerbs: der Sieg einer jüdischen, israelischen Sängerin wird begleitet von anti-semitischen und anti-zionistischen Vorwürfen.
Die vorliegende Arbeit untersucht anhand internationaler wie nationaler Fallbeispiele, inwiefern jahrhundertelang tradierte Stereotype gegenüber Jüdinnen_Juden in der Rezeption des ESCs aufgegriffen werden. Zugleich wird auch deren Weiterentwicklung zum Antizionismus nachvollzogen und kontextualisiert. Mit Bezug auf die Kritische Theorie soll dabei das dialektische Verhältnis zwischen Emanzipation und Rückfall in den antisemitischen Mythos deutlich werden.
Hintergrund:
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die führende Todesursache in Ländern der westlichen Welt. Die Koronare Herzkrankheit (KHK) macht über die Hälfte dieser Todesfälle aus. Obwohl die Risikofaktoren der KHK in den vergangenen Jahrzehnten ausreichend erforscht wurde, ist in in den letzten Jahren ein weiterer potentieller Risikofaktor von Interesse geworden: die Depression. Es konnte gezeigt werden, dass eine gehäufte Komorbidität zwischen KHK und depressiver Symptomatik besteht und dass das gleichzeitige Vorliegen von KHK und Depression mit schlechterer Prognose und erhöhter Mortalität verknüpft ist. Die vorliegende retrospektive Arbeit beschäftigte sich mit dem postoperativen Outcome von Patienten mit depressiver Erkrankung, die sich einem herzchirurgischen Eingriff unterzogen hatten, im Vergleich zu einem Kollektiv psychisch gesunder Patienten. Studienhypothese war, dass Depression das Risiko von postoperativer Mortalität, peri- und postoperativer Komplikationen und stationären Wiederaufnahmen erhöht.
Material und Methoden:
Insgesamt wurden 294 Patienten, die im Zeitraum von Januar 2008 bis einschließlich März 2013 in der Klinik für Thorax-, Herz- und thorakale Gefäßchirurgie des Universitätsklinikum Würzburg am Herzen operiert wurden, eingeschlossen. Es wurden prä-, peri- und postoperative Daten aus den digitalen Patientenakten, Anästhesie- und Operationsprotokollen erhoben und in Erhebungsbögen festgehalten. An statistischen Test wurden der T-Test und der Chi-Quadrat-Test benutzt. Als primären Endpunkt definierten wir die postoperative 30-Tages-Mortalität.
Resultate:
In der Gruppe der depressiven Patienten verstarben 8 Patienten und 11 Patienten wurden in der Herz-Thorax-Chirurgie wiederaufgenommen. Wir konnten keinen Unterschied zu den nicht depressiven Patienten feststellen (Mortalität p=0,213, Rehospitalisation p=0,578). Es konnte ein hoch-signifkanter Zusammenhang zwischen Depression und dem Risiko für postoperatives Delir gezeigt werden (p=0,002).
Konklusion: Wir konnten keinen Unterschied zwischen der 30-Tages-Letalität und der Rehospitaliseriungsrate nach Herzoperation zwischen präoperativ depressiven und nicht depressiven Patienten feststellen. Wir konnten zeigen, dass Patienten mit präoperativer Depression ein erhöhtes Risiko haben postoperatives Delir zu erleiden. Wir zogen daraus die Schlussfolgerung, dass die Diagnosestellung und Therapie von Depression und depressiver Symptomatik in Patienten mit koronarer Herzkrankheit von klinischer Relevanz ist um eine optimale chirurgische Behandlung zu gewährleisten.
Ziel der Arbeit war der Vergleich von zwei Druckverbandsystemen in Hinblick auf effektive Blutstillung, Patienten- sowie Anwenderfreundlichkeit. Dazu wurden 117 Patienten, die sich zwischen März 2011 und Dezember 2012 im Klinikum Fulda einer diagnostischen Angiographie unterzogen, in einer randomisierten offenen klinisch kontrollierten Studie untersucht.
Die in der Studie untersuchten Druckverbände stellten sich als gleich sicher und effektiv bei der Blutstillung heraus. Es traten in der gesamten Studienpopulation keine schwergradigen Komplikationen auf. Der Safeguard-Druckverband lässt sich leichter und schneller anbringen und entfernen, als der mit elastischen Binden fixierte ET-Druckverband. Er wurde zudem durch die Patienten besser toleriert und als bequemer empfunden.
Zusammenfassend ist der Safeguard-Druckverband nach unkomplizierten diagnostischen Angiographien ebenso sicher, wie der UFO-Druckverband und zeigte darüber hinaus eine höhere Anwender- und Patientenfreundlichkeit.
Das humane Schädeldach besteht aus fünf Schädelplatten, die durch intramembranöse Ossifikation entstehen. Wenn diese in der Embryonalentwicklung aufeinandertreffen, bilden sich Schädelnähte aus, die eine Fusion der Schädelplatten verhindern und damit ein Schädelwachstum parallel zu Gehirnentwicklung ermöglichen. Für diesen Prozess ist eine Balance aus Zellproliferation und Differenzierung nötig, deren Aufrechterhaltung wiederum durch eine komplexe Regulation von verschiedenen Signalwegen gewährleistet wird. Störungen in diesem regulatorischen System können zu einer vorzeitigen Fusion der Schädelplatten, Kraniosynostose genannt, führen. Die Kraniosynostose ist eine der häufigsten kraniofazialen Fehlbildungen beim Menschen. Durch kompensatorisches Wachstum an den nicht fusionierten Suturen entstehen charakteristische Schädeldeformationen, die sekundär einen erhöhten intrakranialen Druck zur Folge haben können. Eine vorzeitige Fusion der Suturen kann sowohl isoliert als auch syndromal zusammen mit weiteren klinischen Auffälligkeiten vorliegen. Bisher sind über 150 verschiedene Kraniosynostose Syndrome beschrieben und insgesamt 25-30% aller Kraniosynostose Patienten sind von einer syndromalen Form betroffen. Da die klinischen Merkmale der Kraniosynostose Syndrome variabel sind und zum Teil überlappen, ist eine klare klinische Diagnose häufig erschwert. Sowohl Umwelteinflüsse als auch genetische Veränderungen können die Ursache für Kraniosynostosen sein. Vor allem bei syndromalen Kraniosynostosen wurden genetische Veränderungen, wie beispielsweise Mutationen in den Genen FGFR2, FGFR3, TWIST1 und EFNB1, identifiziert. Darüber hinaus wurden chromosomale Veränderungen wie partielle Monosomien von 7p, 9p oder 11p sowie partielle Trisomien von 5q, 13q oder 15q mit Kraniosynostose assoziiert. Trotzdem ist in über 50% der Fälle die genetische Ursache unbekannt und die Pathogenese von Kraniosynostosen noch nicht vollständig geklärt.
Ziel dieser Arbeit war es neue genetische Ursachen bei Kraniosynostose Patienten zu identifizieren und so zur Aufklärung der Pathogenese beizutragen. Es wurde die genomische DNA von 83 Patienten molekulargenetisch durch Mikroarray basierte vergleichende Genomhybridisierung (Array-CGH) oder durch ein speziell entworfenes Next Generation Sequencing (NGS) Genpanel untersucht. Bei 30% der Patienten konnte eine potentiell pathogene Veränderung identifiziert werden. Davon waren 23% chromosomale Aberrationen wie unbalancierte Translokationen, isolierte interstitielle Verluste und ein Zugewinn an genomischen Material. Bei zwei Patienten wurden unbalancierte Translokationen mit partieller 5q Trisomie nachgewiesen. Das Gen MSX2 liegt innerhalb des duplizierten Bereichs, sodass möglicherweise eine MSX2 Überexpression vorliegt. Für ein normales Schädelwachstum ist jedoch die richtige Menge an MSX2 kritisch. Des Weiteren wurde eine partielle Deletion von TCF12 detektiert, die in einer Haploinsuffizienz von TCF12 resultiert. TCF12 Mutationen sind mit Koronarnahtsynosten assoziiert. In einem anderen Fall lag das Gen FGF10 innerhalb der duplizierten 5p15.1-p12 Region. Das Gen kodiert für einen Liganden des FGF Signalwegs und wurde bisher noch nicht mit Kraniosynostose assoziiert. Aufgrund dessen wurden Analysen im Tiermodell Danio rerio durchgeführt. Eine simulierte Überexpression durch Injektion der fgf10a mRNA in das 1-Zell Stadium führte zu schweren Gehirn-, Herz- und Augendefekten.
Mittels NGS wurden 77% der potentiell pathogenen genetischen Veränderungen identifiziert. Hierfür wurde in dieser Arbeit ein Genpanel erstellt, das 68 Gene umfasst. Es wurden sowohl bekannte Kraniosynostose- als auch Kandidaten-Gene sowie Gene, die mit der Ossifikation assoziiert sind, in die Analyse eingeschlossen. Das Genpanel wurde durch die Sequenzierung von fünf Kontrollproben mit bekannten Mutationen erfolgreich validiert. Anschließend wurde die genomische DNA von 66 Patienten analysiert. Es konnten 20 (potentiell) pathogene Varianten identifiziert werden. Neben bereits bekannten Mutationen in den Genen FGFR1, FGFR2, FGFR3 und TWIST1, konnten zusätzlich 8 neue, potentiell pathogene Varianten in den Genen ERF, MEGF8, MSX2, PTCH1 und TCF12 identifiziert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit tragen dazu bei das Mutationsspektrum dieser Gene zu erweitern. Bei zwei der Varianten handelte es sich um potentielle Spleißvarianten. Für diese konnte in einem in vitro Spleißsystem gezeigt werden, dass sie eine Änderung des Spleißmusters bewirken. Der Nachweis von zwei seltenen Varianten in den Genen FGFR2 und HUWE1 hat außerdem dazu beigetragen die Pathogenität dieser spezifischen Varianten zu bekräftigen. Eine Variante in POR, die aufgrund bioinformatischer Analysen als potentiell pathogen bewertet wurde, wurde nach der Segregationsanalyse als wahrscheinlich benigne eingestuft. Zusammenfassend konnten bei etwa einem Drittel der Patienten, die mit dem NGS Genpanel analysiert wurden, eine genetische Ursache identifiziert werden. Dieses Genpanel stellt somit ein effizientes diagnostisches Tool dar, das zukünftig in der genetischen Routine-Diagnostik von Kraniosynostose-Patienten eingesetzt werden kann. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass sowohl eine Untersuchung auf CNVs als auch auf Sequenzänderungen bei Kraniosynostose Patienten sinnvoll ist.
Die Einschätzung des gingivalen Biotypes stellt für den praktizierenden Zahnarzt ein wichtiges Hilfsmittel zur Auswahl der Therapie pathogener Befunde und zur Prognose des Therapieerfolges dar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher zu untersuchen, ob die Bestimmung des gingivalen Biotypes über die Transluzens einer Parodontalsonde durch die bukkale Gingiva, als eine einfach durchzuführende klinische Untersuchung, von der tatsächlichen Dicke des Weichgewebes abhängt. Darüber hinaus wurde erörtert, ob verschiedene parodontale Parameter eher mit einem dicken oder einem dünnen gingivalem Biotyp vergesellschaftet sind. Zuletzt wurden die Studienteilnehmer auf eine bestehende Relation zwischen dem Biotyp des Zahnfleisches und der Form der Frontzahnkronen des Oberkiefers hin untersucht.
Zu diesem Zweck wurden an 36 Probanden der gingivale Biotyp über die Transluzens einer Parodontalsonde durch die bukkale marginale Gingiva bestimmt. Anschließend wurde die tatsächliche Dicke der Gingiva auf Höhe des gingivalen Sulkus mit einer individualisierten Messlehre ermittelt. Des weiteren wurden gingivale Parameter (Taschentiefe, Breite der keratinisierten Mukosa, Papillenhöhe) erhoben, sowie die Form der Zahnkronen der Schneidezähne im Oberkiefer anhand von Gipsmodellen bestimmt. Die erhobenen Messwerte wurden anschließend auf Unterschiede zwischen den beiden Gruppen untersucht. Um eine Abhängigkeit von der tatsächlich gemessenen Gewebedicke zu erörtern, wurden zwei Extremgruppen aus den Probanden mit den jeweils sechs höchsten, beziehungsweise niedrigsten Messwerten gebildet.
Die statistische Auswertung stellt die Transluzens einer Parodontalsonde durch die bukkale marginale Gingiva als verlässliches Mittel zur Einschätzung des gingivalen Biotyps heraus, wobei anzumerken ist, dass die Sichtbarkeit der Sonde durch die Gingiva nicht ausschließlich von der Gewebedicke beeinflusst wird. Darüber hinaus konnte eine größere Kronenlänge und, äquivalent dazu, eine höhere mesiale Papille für den dicken gingivalen Biotyp dargestellt werden. Bei dem Vergleich der Extremgruppen konnte ausserdem eine signifikant höhere Taschensondierungstiefe und eine breitere befestigte Gingiva für die Gruppe mit einem sehr dicken Gewebe aufgezeigt werden.
Damit die Knochenregeneration lege artis abläuft ist ein sensibles und komplexes Zusammenspiel einer Reihe von Faktoren notwendig. Neben bestimmten Zelltypen, die für die Knochenregeneration essentiell sind, sind auch eine Reihe von Wachstumsfaktoren notwendig um die Kommunikation zwischen den Zellverbänden zu gewährleisten und die einzelnen Entwicklungsstadien zu steuern und zu regulieren.
Zur Untersuchung der Möglichkeit, sowohl die Osteokonduktion als auch Vaskularisation eines Scaffolds zu initiieren, wurden in der vorliegenden Arbeit verschiedene Untersuchungsmethoden eingesetzt. Damit wurden adulte humane mesenchymale Stammzellen untersucht, die zur Differenzierung mit den Wachstumsfaktoren bone morphogenetic protein 2 (BMP 2) und/oder vascular endothelial grwoth factor (VEGF) inkubiert und auf Glas- oder Bruschitoberflächen kultiviert wurden. Die Experimente wurden mittels immunologischer Methoden wie Immunfluoreszenz (IF) und Westernblot (WB), sowie über Rasterelektronenmikroskopie (REM) analysiert. Es konnte mit diesen Methoden gezeigt werden, dass die humanen mesenchymalen Stammzellen (hMSC) auf den verschiedenen Substraten adhärierten und proliferierten. Darüber hinaus konnte in der Arbeit nachgewiesen werden, dass unter diesen bestimmten Bedingungen sowohl knöcherne als auch vaskuläre Zellbildung angeregt werden kann. So konnte sowohl auf Glas als auch auf Bruschit mittels IF und REM zum Teil aus hMSC differenzierte Osteoblasten detektiert werden. Diese zeigten die für Osteoblasten typischen Zellfortsätze, mit denen die Osteoblasten mit den Nachbarzellen in Kontakt stehen. Die beginnende Differenzierung zu Osteoblasten bzw. Endothelzellen konnte auch durch Detektion spezfischer Marker, wie z.B. alkalische Phosphatase und PECAM mittels WB gezeigt werden. Jedoch war die in dieser Arbeit zur Untersuchung der ortsgerichteten Differenzierung auf Bruschitsubstrat eingesetzte Methodik nicht geeignet, eindeutige Aussagen zu treffen. Daher müssen zur Untersuchung dieses Vorganges alternative Methoden entwickelt und optimiert werden.
Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine reine in vitro Studie. Dennoch könnten diese Ergebnisse Hinweise auf das Verhalten von hMSC unter Stimulation mit osteogenen und endothelialen Wachstumsfaktoren in vivo im Tierversuch oder im Menschen liefern.
Allerdings wird es bei der Übertragung auf eine kombiniertes in vitro- in vivo Vorgehen hinauslaufen, da das ungerichtete Wachstum von Gewebsformationen eine Hürde für in vivo Studien darstellt.
Die Liste der interessanten nachzuweisenden Analyte ist lang. Deswegen besteht ein großer Bedarf zur Entwicklung neuer fluoreszierender und kolorimetrischer Chemosensoren. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Synthese und Charakterisierung neuer optischer bzw. fluoreszierender und kolorimetrischer Chemosensoren mit dem Fokus auf die beiden Substanzklassen der Naphthalinbisimide und Perylenbisimide.
Der erste Arbeitsschwerpunkt befasste sich mit wasserlöslichen Naphthalinbisimiden und ist in drei Unterkapitel aufgeteilt (Kapitel III – 1.1.-1.3., Abbildung 79). Im ersten Unterkapitel (Kapitel III – 1.1.) wurden die Synthesen und optischen Eigenschaften der am Kern Amino-substituierten NBIs 60a-h, mit Dicarbonsäureresten in Imid-Position und 61a-h, mit 2-Dimethylaminoethyl-Gruppen, in polaren Lösungsmitteln beschrieben. Die systematische Anbringung verschiedener Amino-Substituenten mit steigendem elektronenziehendem Charakter der Aminoreste diente der mechanistischen Aufklärung der optischen Eigenschaften. Eine vollständige Untersuchung der optischen Eigenschaften erfolgte in wässriger Pufferlösung bei pH 2.1 sowie in Methanol und Acetonitril. Der Einfluss der Imid-Substituenten auf die optischen Eigenschaften war wie zu erwarten gering. Die verschiedenen Kern-Substituenten verursachten hingegen eine hypsochrome Verschiebung der Absorptions- und Fluoreszenzmaxima mit steigendem elektronenziehendem Charakter der an der Aminogruppe angebrachten Reste. Ein unerwarteter Trend konnte im Fall der Fluoreszenzquantenausbeute beobachtet werden. In den protischen Lösungsmitteln Wasser und Methanol wurde eine lineare Abhängigkeit gegenüber der Hammett-σmeta-Konstante ermittelt. Mit steigendem elektronenziehendem Charakter der Kern-Amino-Substituenten erfuhr die Quantenausbeute einen Anstieg auf bis zu 39% in Wasser für NBI 60h, 61h und 45% in Methanol für 60h. Die Tatsache, dass in Acetonitril keine solche Abhängigkeit gegenüber der Hammett-Konstante beobachtet werden konnte legte eine intermolekulare Wasserstoffbrücken-Bindung im angeregten Zustand als konkurrierenden Prozess zur Fluoreszenz nahe. Dieser Prozess tritt zwischen den Lösungsmittel-Molekülen und der Akzeptorgruppe (Carbonyl-Sauerstoff) der NBIs, welcher einen strahlungslosen Relaxationsprozess bzw. Fluoreszenzlöschung zur Folge hat, auf. Der Einfluss dieses Prozesses lässt sich durch die Stärke des elektronenziehenden Amino-Substituentens steuern. Die NBIs 60a-h zeigten zudem in potentiometrischen Titrationen in Wasser eine pH-Unabhängigkeit der optischen Eigenschaften bezüglich des Imid-Substituentens. Dies macht die NBIs mit Dicarbonsäureresten für die Anwendung in biologischen Systemen im neutralen pH-Milieu oder als chemische Sensoren besonders geeignet.
Aufgrund dieser interessanten Befunde wurde im zweiten Unterkapitel (Kapitel III – 1.2.) das dihalogenierte NBI 58 hinsichtlich der Sensoreigenschaften gegenüber primären, sekundären und tertiären Amin- bzw. Diamindampf sowie zur Frischekontrolle von Fleisch untersucht. Die Absorptions- und Fluoreszenz-spektroskopische Untersuchung des Dünnschichtfilms von NBI 58 zeigte die erfolgreiche, selektive Detektion von primären Aminen und Diaminen bzw. biogenen Aminen. Zum einen konnte mit bloßen Auge ein Farbumschlag von gelb nach rot und zum anderen Änderungen in den Absorptionsspektren wie die Entstehung einer neuen bathochrom verschobenen Bande im Dünnschichtfilm beobachtet werden. Die Erhöhung der Fluoreszenz wie auch die NMR-spektroskopische Untersuchung konnte hingegen ausschließlich in Lösung detektiert werden. Hiermit konnte die kovalente Wechselwirkung der Amin-Moleküle mit dem NBI 58 nachgewiesen werden. Trotz der erfolgreichen Detektion biogener Amindämpfe erwies sich NBI 58 aufgrund der zu geringen Reaktivität als ungeeigneter chemischer Sensor zur Frischekontrolle von Fleisch.
Das dritte und letzte Unterkapitel (Kapitel III – 1.3.) dieses Abschnittes bestand in der Synthese monochlor-monoamino-substituierter NBIs am Kern (65a,b und 66) und der Wechselwirkungen dieser Farbstoffe mit DNS/RNS. Die NBIs 65a,b und 66 wiesen in der Imidstellung 3-Trimethylammoniumpropyl auf, um die Wasserlöslichkeit zu gewährleisten und die elektrostatische Wechselwirkung mit dem negativ geladenen Phosphatrückgrad der DNS/RNS zu bewirken. Am Kern wurden die Aminosäuren (S)-2,3-Diaminopropionsäure (L-Dap) (65a) und (S)-2,6-Diaminohexansäure (L-Lys) (65b) sowie 2-Trimethylammoniumethylamin (66) eingefügt. Die Untersuchungen mit Hilfe von thermischen Denaturierungsstudien zeigten mit allen NBIs eine deutliche Schmelzpunkterhöhung der DNS/RNS (ΔTm-Werte zwischen 17 und 35 °C), was die Bildung von NBI/Polynukleotid-Komplexen nahelegte. Diese Komplex-Bildung konnte erneut aufgrund enormer Fluoreszenzlöschung in fluorimetrischen Titrationsstudien bestätigt werden. Hier wurden Bindungskonstanten zwischen logK = 5.9 und 7.2 M-1 ermittelt, wobei NBI 65a und poly(dG-dC)2 der stärksten Bindungsaffinität und NBI 65a und poly(dA-dT)2 der schwächste zugeordnet werden konnte. Für NBI 66 wurde die zweithöchste Bindungsaffinität zu Polynukleotid ct-DNS (logK = 7.08 M-1) beobachtet, während dieser Farbstoff sowie 65a,b nur geringe Bindungskonstanten mit dem Polynukleotid polyA-polyU zeigten. Mit Hilfe der CD-spektroskopischen Messungen wurde der Bindungsmodus und die Unterschiede in den Bindungseigenschaften der Farbstoffe mit DNS/RNS ermittelt. Der Großteil aller NBI-Verbindungen interkalierte in einer parallelen Anordnung zwischen die Basenpaare der Polynukleotide. Für NBI 65a und poly(dG-dC)2 ließ sich jedoch eine perpendikulare Anordnung zu den Basenpaaren beobachten. ITC-Titrationsstudien komplettierten letztendlich die Untersuchungen zwischen NBIs und Polynukleotiden. Neben Interkalation als Bindungsmodus konnte zusätzlich aufgrund der relativ hohen Entropiewerte eine Wechselwirkung zwischen den Substituenten am Kern und den Phosphatgruppen in der kleinen Furche festgestellt werden. Zusammengefasst sind die sterischen Hinderungen der Amino-Substituenten und die Furcheneigenschaften von ds-DNS/RNS entscheidend.
Der zweite Arbeitsschwerpunkt ist ebenfalls in drei Unterkapitel (Kapitel III – 2.1.-2.3.) aufgeteilt und befasste sich mit der Synthese und den Sensoreigenschaften kernfunktionalisierter Perylenbisimide (Abbildung 80). Im ersten Abschnitt (Kapitel III – 2.1) wurde die Synthese und die optischen Eigenschaften in Lösung der am Kern einfach und zweifach Kronenether-funktionalisierten PBIs 77a,b und 71a,b untersucht. In Imidstellung waren alle PBIs mit 2-Trimethylammoniumethyl-Resten funktionalisiert, um eine Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln zu gewährleisten. Die Buchtpositionen wurden jeweils ein- bzw. zweifach mit den Kronenether-Einheiten 2-Hydroxymethyl-15-Krone-5 und 2-Hydroxymethyl-18-Krone-6 substituiert. Die anschließende Untersuchung der optischen Eigenschaften der PBIs zeigten bei einer Konzentration von 10-5 M in Acetonitril den monomeren Zustand und in Wasser die Ausbildung von H-Aggregaten. Die Fluoreszenzquantenausbeuten erfuhren in Acetonitril mit steigender Kronenether-Ringgröße eine Zunahme von 73% auf 81% für die PBIs 71a,b und eine vernachlässigbare geringe Zunahme von 49% auf 51% für die PBIs 77a,b. Die Abnahme der Quantenausbeute vom zweifach funktionalisierten zum einfach funktionalisierten PBI um ca. 30% ließ sich durch die stärker ausgeprägten strahlungslosen Relaxationsprozesse dieses flexibleren Moleküls im angeregten Zustand erklären.
Im zweiten Unterkapitel (Kapitel III – 2.2.) wurden die Selbstassemblierungseigenschaften der synthetisierten PBIs 71a,b und 77a,b in Gegenwart verschiedener Metallionen (Na+, K+, Rb+, Mg2+, Ca2+ und Ba2+) untersucht. Hier konnte eine Abhängigkeit von der Größe des Kronenether-Rezeptors sowie von der Art der Metallionen gezeigt werden. Die Absorptions- und Fluoreszenz-spektroskopischen Studien der zweifach funktionalisierten PBIs 71a und 71b bei einer PBI-Konzentration von c = 10-5 M zeigten ausschließlich für das 15-Krone-5-Derivat 71a und Ba2+ eine erfolgreiche Ausbildung von PBI-Stapeln mit H-artiger exzitonischer Kopplung. Aufgrund dessen erfuhr das Absorptionsmaximum eine stetige Abnahme einhergehend mit einer hypsochromen Verschiebung und die Fluoreszenz eine vollständige Löschung. Zudem konnte eine 1:1-Stöchiometrie der PBI-Stapeln ermittelt werden. Die Anpassung der spektroskopischen Änderungen an die Hill-Gleichung bestätigte letztendlich die Bildung eines [2+2]-Sandwich- bzw. Dimer-Komplexes in einem positiv kooperativen Bindungsprozess, in dem mittels ITC eine enorme Stabilisierung der Ba2+-Komplexierung aufgrund der π-π-Wechselwirkung zwischen zwei PBI-Molekülen, beobachtet wurde. Die Durchführung der Titrationsexperimente bei einer höheren PBI-Konzentration (c = 10-4 M) zusammen mit DOSY-Experimenten versicherten auch in diesem Fall die Formation diskreter Dimerkomplexe. Das einfach funktionalisierte PBI 77a zeigte in der Anwesenheit von Ba2+ ähnliche optische Änderungen. Die nachfolgenden Untersuchungen bzw. Interpretationen bestätigten die Bildung eines [1+2]-Dimerkomplexes mit H-artiger exzitonischer Kopplung, welches aufgrund der flexibleren Komplexstruktur keine Stabilisierung der Ba2+-Komplexierung erfuhr.
Neben der Metallionen-Komplexierung war PBI 71b auch in der Lage, in einer 1:2-Stöchiometrie aromatische Aminosäuren und Dipeptide zu erkennen (Kapitel III – 2.3.), da hier sowohl die Ammoniumgruppen der Aminosäuren und Dipeptide mit den Kronenethereinheiten als auch die aromatischen Einheiten mit dem PBI-Kern wechselwirken können. Fluoreszenz-Titrationsexperimente zeigten, dass die Aminosäuren L-Tryptophan und L-Tyrosin, welche elektronenreiche aromatische Gruppen aufweisen, und Dipeptide, die diese Aminosäuren enthalten, die Fluoreszenz des PBIs stark löschen. Die Bindungskonstanten der Wirt-Gast-Komplexierung in Acetonitril konnten aufgrund eines statischen Löschungsprozesses aus den Fluoreszenztitrationsdaten bestimmt werden. Hier wurde beobachtet, dass die Bindungsstärke von der Größe und der elektronischen Natur der aromatischen Einheiten sowie von dem Abstand zwischen der Ammoniumgruppe und der aromatischen Einheit in Aminosäuren und Dipeptiden abhängt. Die stärkste Bindung konnte zwischen Ala-Trp und PBI 71b mit einem Wert von 3.1 x 105 M-1 beobachtet werden. NMR-Studien bestätigten ebenfalls die Wirt-Gast-Komplexierung, ließen jedoch offen, ob es zu der Bildung von zwei Diastereomeren aufgrund der eingeschränkten Umwandlung der Atrop-Enantiomere (P und M) des PBI 71b kommt oder zu der Bildung von vier Diastereomeren infolge des Chiralitätszentrums im Kronenether.
Zusammenfassend wurden in dieser Arbeit Naphthalinbisimde und Perylenbisimide hinsichtlich ihrer Eignung als optische Chemosensoren untersucht. Die NBI-Derivate agierten aufgrund ihrer interessanten optischen Eigenschaften als chemische Sensoren selektiv für primären Amindampf und für die DNS/RNS-Wechselwirkung. Im Fall der PBI-Verbindungen wurden hervorragende fluorometrische Chemosensoren ermittelt, die Ba2+-Ionen und elektronenreiche aromatische Aminosäuren und Dipeptide in einer deutlichen Fluoreszenzlöschung detektieren können.
Hintergrund: Der perioperative Schlaganfall gilt als eine der häufigsten Komplikationen bei herzchirurgischen Eingriffen. Durch die Manipulation der Aorta kann es zum Lösen von atherosklerotischer Plaque und zur Entstehung eines perioperativen neurologischen Defizites kommen.
Methodik: 142 Patienten der Universität Würzburg mit perioperativem Schlaganfall wurden untersucht (gesamte Op-Zahl: n = 9074). Abhängig von der Operationsmethode und dem Zeitraum wurden die Patienten in zwei Gruppen unterteilt. Bei 30 Patienten wurde die Herzoperation mittels MAC und ohne EAS durchgeführt, bei 112 Patienten mittels SAC und mit routinemäßigem EAS. Diese beiden Kollektive wurden hinsichtlich des Auftretens von Schlaganfällen miteinander verglichen.
Ergebnisse: Das Risiko für einen perioperativen Schlaganfall lag mit MAC bei 2,03 % (30/1481) und mit SAC und EAS bei 1,48 % (112/7593; p = 0,148). Im Vergleich zur reinen Bypass- oder Klappenoperation war das Risiko bei einem kombinierten Eingriff signifikant erhöht (p < 0,001).
Zusammenfassung: Neuroprotektive Operationsmethoden wie die SAC und der EAS verringern das Risiko für einen perioperativen Schlaganfall, jedoch ist ein solcher multifaktoriell bedingt und die Operationsmethode kann nicht alleinig als Auslöser verantwortlich gemacht werden. Kombiniert intrakardiale und koronararterielle Eingriffe tragen zudem das höchste Risiko für perioperative Insulte.