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Die vorliegende Studie untersucht den Einsatz von Kurz-Screening-Instrumenten (bestehend aus dem PHQ-4, mit seinen beiden Untereinheiten dem GAD-2 und dem PHQ-2) hinsichtlich der Tauglichkeit für einen Routineeinsatz in Hausarztpraxen. Gescreent wurde auf das mögliche Vorliegen einer Angst- und/oder depressive Störungen mit anschließender Validitätsprüfung einer kleineren Stichprobe. Hinsichtlich der Validitätsprüfung konnte zwischen den CIDI- und den Screening-Ergebnissen eine gute Übereinstimmung ermittelt werden (prozentuale Über-einstimmung von 80,8% bei einem Cohen-Kappa von 0,62). Insgesamt betrachtet lässt sich mit einem vertretbaren Mehrbedarf an Zeit für nicht-ärztliche Mitarbeiter ein PHQ-4-Screening in einer Hausarztpraxis durchführen. Durch diese Maßnahme können - bei gleichzeitiger Entlastung des Arztes - wichtige Informationen für eine Krankheitserkennung und für eine ggf. notwendige Therapie gewonnen werden. Über einen Routineeinsatz von Kurz-Screenern in der primär-ärztlichen Versorgung sollte nachgedacht werden.
Onkologische Patienten sowie klinische Forscher zeigen zunehmendes Interesse an Yogainterventionen als komplementäres Therapieverfahren zur Behandlung psychischer und körperlicher Beschwerden. Kurzzeitige Effekte von Yogatherapien auf die häufig krebsassoziierten Symptome Angst, Depressivität und Fatigue wurden in zahlreichen Studien untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchungen legen nahe, dass Tumorpatienten unmittelbar nach einer Yogaintervention eine Verbesserung der genannten Symptome erleben. Allerdings ist bisher unzureichend untersucht, ob ein Rückgang von Angst, Depressivität und Fatigue langfristig besteht.
Ziel der Studie war es daher, nachhaltige Veränderungen von Angst, Depressivität und Fatigue bei Tumorpatienten im Rahmen einer achtwöchigen Yogaintervention zu untersuchen. Wir nahmen an, dass Angst, Depressivität und Fatigue sechs Monate nach einer Yogaintervention genauso niedrig wie unmittelbar nach der Intervention sind und sich signifikant von den Ausgangswerten vor der Intervention unterscheiden. Außerdem sollte untersucht werden, wie viele Teilnehmer die Yogapraxis nach einer Yogaintervention fortführen und ob sich dies auf die Zielparameter auswirkt.
Durch eine klinische Studie im Prä-Post-Design wurden die Hypothesen geprüft. Dazu wurden Daten von 58 Teilnehmern mit unterschiedlichen Tumorerkrankungen vor, unmittelbar nach und sechs Monate nach einer achtwöchigen Gentle Hatha- Yogaintervention mittels standardisierter psychologischer Fragebögen gesammelt.
Die Mehrheit der Studienteilnehmer war weiblich (90%) und wies anamnestisch eine Mammakarzinom-Erkrankung auf (55%). Die Ergebnisse legen nahe, dass Angst und Fatigue zwischen Interventionsende und sechs Monaten später leicht zunahmen, wohingegen depressive Symptome stabil blieben. Im Vergleich zu den Ausgangswerten vor der Intervention waren Angst, Depressivität und Fatigue sechs Monate nach Interventionsende signifikant reduziert. Ein halbes Jahr nach Beendigung der Yogaintervention gaben 69% der Teilnehmer an, weiterhin Yoga zu praktizieren. Befragungen zeigten, dass die Teilnehmer subjektiv von der Yogapraxis profitierten. Die fortgeführte Yogapraxis stand jedoch nicht mit der Ausprägung von Angst, Depressivität und Fatigue zum Follow-up-Zeitpunkt in Zusammenhang.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Tumorpatienten langfristig von einer Verbesserung von Angst, Depressivität und Fatigue im Rahmen einer Yogatherapie profitieren könnten. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Yogatherapie und der gefundenen Verbesserung sechs Monate nach Therapieende konnte jedoch durch die fehlende Kontrollbedingung nicht belegt werden. In Zukunft sollten große randomisierte kontrollierte Studien die vermutete Kausalität untersuchen.
Anxiety is an affective state characterized by a sustained, long-lasting defensive response, induced by unpredictable, diffuse threat. In comparison, fear is a phasic response to predictable threat. Fear can be experimentally modeled with the help of cue conditioning. Context conditioning, in which the context serves as the best predictor of a threat due to the absence of any conditioned cues, is seen as an operationalization of sustained anxiety.
This thesis used a differential context conditioning paradigm to examine sustained attention processes in a threat context compared to a safety context for the first time. In three studies, the attention mechanisms during the processing of contextual anxiety were examined by measuring heart rate responses and steady-state-visually evoked potentials (ssVEPs). An additional focus was set on the processing of social cues (i.e. faces) and the influence of contextual information on these cues. In a last step, the correlates of sustained anxiety were compared to evoked responses by phasic fear, which was realized in a previously established paradigm combining predictable and unpredictable threat.
In the first study, a contextual stimulus was associated with an aversive loud noise, while a second context remained unpaired. This conditioning paradigm created an anxiety context (CTX+) and a safety context (CTX-). After acquisition, a social agent vs. an object was presented as a distractor in both contexts. Heart rate and cortical responses, with ssVEPs by using frequency tagging, to the contexts and the distractors were assessed. Results revealed enhanced ssVEP amplitudes for the CTX+ compared to the CTX− during acquisition and during presentation of distractor stimuli. Additionally, the heart rate was accelerated in the acquisition phase, followed by a heart rate deceleration as a psychophysiological marker of contextual anxiety.
Study 2 used the same context conditioning paradigm as Study 1. In contrast to the first study, persons with different emotional facial expressions were presented in the anxiety and safety contexts in order to compare the differential processing of these cues within periods of threat and safety. A similar anxiety response was found in the second study, although only participants who
Abstract
VIII
were aware of the contingency between contexts and aversive event showed a sensory amplification of the threat context, indicated by heart rate response and ssVEP activation. All faces irrespective of their emotional expression received increased attentional resources when presented within the anxiety context, which suggests a general hypervigilance in anxiety contexts.
In the third study, the differentiation of predictable and unpredictable threat as an operationalization of fear and anxiety was examined on a cortical and physiological level. In the predictable condition, a social cue was paired with an aversive event, while in the unpredictable condition the aversive event remained unpaired with the respective cue. A fear response to the predictable cue was found, indicated by increased oscillatory response and accelerated heart rate. Both predictable and unpredictable threat yielded increased ssVEP amplitudes evoked by the context stimuli, while the response in the unpredictable context showed longer-lasting ssVEP activation to the threat context.
To sum up, all three studies endorsed anxiety as a long-lasting defensive response. Due to the unpredictability of the aversive events, the individuals reacted with hypervigilance in the anxiety context, reflected in a facilitated processing of sensory information and an orienting response. This hypervigilance had an impact on the processing of novel cues, which appeared in the anxiety context. Considering the compared stimuli categories, the stimuli perceived in a state of anxiety received increased attentional resources, irrespective of the emotional arousal conveyed by the facial expression. Both predictable and unpredictable threat elicited sensory amplification of the contexts, while the response in the unpredictable context showed longer-lasting sensory facilitation of the threat context.
Renewal of fear is one form of relapse that occurs after successful therapy, resulting from an encounter with a feared object in a context different from the context of the exposure therapy. According to Bouton (1994), the return of fear, provoked by context change, indicates that the fear was not erased in the first place. More importantly, the return of fear indicates that during the exposure session a new association was learned that connected the feared object with “no fear”; yet, as Bouton further argues, this association is context dependent. Such dependence could explain effects like renewal. In a new context, the therapeutic association will not be expressed and thus will no longer inhibit the fear. The assumption that an association is context dependent has been tested and showed robust results (Balooch & Neumann, 2011; Siavash Bandarian Balooch, Neumann, & Boschen, 2012; Culver, Stoyanova, & Craske, 2011; Kim & Richardson, 2009; Neumann & Kitlertsirivatana, 2010). Research for the treatment of anxiety disorders, aiming to reduce fear and, more importantly, prevent relapse, is flourishing. There are several exposure protocols currently under investigation: multiple contexts exposure (MCE), which aims at reducing the return of fear due to renewal (e.g., Balooch & Neumann, 2011); prolonged exposure (PE), which aims at strengthening the inhibitory association during the extinction learning (e.g., Thomas, Vurbic, & Novak, 2009); and reconsolidation update (RU), which aims at “updating” the reconsolidation process by briefly exposing the CS+ before the actual extinction takes place (Schiller et al., 2010). So far, however, few clinical studies conducted on humans have investigated these novel treatment protocols, and as far as I know none has investigated the mechanisms of action behind these protocols with a human clinical sample. The present thesis has three main goals. The first is to demonstrate that exposure therapy in multiple contexts reduces the likelihood of renewal. The second is to examine the mechanisms contributing to the effect of MCE and the third is to shed light on the concept of context in the framework of the conditioning and extinction paradigm. To this end, three studies were conducted. The first study investigated the effect of MCE on renewal, the second and third studies examined working mechanisms of MCE. In the first study thirty spider-phobic participants were exposed four times to a virtual spider. The exposure trials were conducted either in one single context or in four different contexts. Finally, all participants completed both a virtual renewal test, with the virtual spider presented in a novel virtual context, and an in vivo behavioral avoidance test with a real spider. This study successfully demonstrated the efficacy of MCE on reducing renewal. Study 2 investigated the working mechanisms behind MCE by utilizing a differential conditioning paradigm and conducting the extinction in multiple contexts, targeting similar renewal attenuation as achieved in study 1. This was followed by two tests that attempted to reveal extinction-relevant associations like ones causing context inhibitory effects. This study had three main hypotheses: (1) The extinction context is associated with the exposure, and thus operates as a safety signal at some point during the extinction; it will therefore compete with the safety learning of the CS, leading to a decreased extinction effect on the CS if the extinction is conducted in only one context. (2) The elements (e.g., room color, furniture) of the extinction context are connected to the therapeutic association and therefore should serve as reminders of the extinction, causing a stronger fear inhibition when presented during a test. (3) Therapy process factors, according to emotional processing theory, determine the renewal effect (e.g., initial fear activation, and within-session and between-session activation are correlated with the strength of renewal). In this study, however, no differences between the groups at the renewal phase were observed, presumably because the extinction was too strong to enable a renewal of fear at the test phase conducted immediately following the extinction. This hence rendered the two inhibitory tests useless. Study 3 aimed at defining the concept of context in the conditioning and exposure framework. Study 3 utilized the phenomenon known as generalization decrement, whereby a conditioned response is reduced due to change in the environment. This allowed context similarity to be quantified. After an acquisition phase in one context, participants were tested in one of three contexts, two of which differed in only one dimension (configuration of objects vs. features). The third group was tested in the same context and served as control group. The goal was to show that both configuration and features play an important role in the definition of context. There was, however, no significant statistical difference between the groups at the test phases, likely because of context novelty effects (participants exposed to a new context following extinction in another context expected a second extinction phase, and thus demonstrated greater fear than expected in all three groups).
Auswirkungen der Genpolymorphismen ASIC1, BDNF und NPSR1 auf die Antizipationsphase aversiver Reize
(2024)
In dieser Arbeit wurden einerseits die Antizipationsphasen von aversiven gegenüber neutralen Reizen anhand von Messungen der Hautleitfähigkeit und der Startle-Reaktion untersucht. Andererseits wurde die Hautleitfähigkeit auch während der Präsentation aversiver und neutraler Reize mit dem Ziel gemessen, signifikante Unterschiede festzustellen. Insbesondere wurden die Auswirkungen der Allele der Gene ASIC1 und der Interaktion der Genallele BDNF und NPSR1 betrachtet.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss der Risikogene auf die physiologische Angstreaktion und die subjektive Angstwahrnehmung zu untersuchen. Hierzu wurden den genotypisierten Probanden aversive und neutrale Videos präsentiert. Vor jedem Video erfolgte die Ankündigung, ob es sich um ein neutrales oder aversives Video handelt, wodurch bei Letzterem im Allgemeinen antizipatorische Angst – Erwartungsangst – hervorgerufen wird.
Im Vergleich der Antizipationsphase vor Darbietung aversiver Videos mit der Antizipationsphase vor neutralen Videos konnte eine erhöhte Startle-Amplitude gemessen werden. Jedoch konnte weder anhand der Veränderung der Hautleitfähigkeit noch anhand der Startle-Amplitude ein signifikanter Unterschied bei Trägern und Nicht- Trägern der Risikogenallelen in der Antizipationsphase festgestellt werden. Während der Präsentation der Videos konnte für die aversiven Videos im Vergleich zu den neutralen eine erhöhte Hautleitfähigkeit gemessen werden. Ebenfalls konnte bei der Darbietung von aversiven Videos bei den Trägern der Genallel-Interaktion NPSR1 AT/TT * BDNF GG und den Trägern des Risikogenallels ASIC1TT eine erhöhte Hautleitfähigkeit gemessen werden. So konnte mit den Ergebnissen dieser Arbeit belegt werden, dass Antizipationsangst auslösbar und anhand der Startle-Amplitude messbar ist.
Um Antizipationsangst festzustellen oder diese bei Risikogenallel-Träger zu untersuchen, waren die Ergebnisse bezüglich der Hautleitfähigkeit jedoch weniger aussagekräftig als erwartet.
Allgemein konnte die Interaktion NPSR1 AT/TT * BDNF GG und ASIC1 TT als Risikogenallele bezüglich einer verstärken Reaktion auf aversive Reize bestätigt werden. Weitere Studien sind notwendig, um die genetische Komponente von Angst und damit auch von Angsterkrankungen näher zu beleuchten, damit zukünftige Diagnostik- und Therapieansätze präzise entwickelt werden können.
Disruptions in brain serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) signaling pathways have been associated with etiology and pathogenesis of various neuropsychiatric disorders, but specific neural mechanisms of 5-HT function are yet to be fully elucidated. Tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) is the rate-limiting enzyme for brain 5-HT synthesis. Therefore, in this study a tamoxifen (Tam)-inducible cre-mediated conditional gene (Tph2) knockout in adult mouse brain (Tph2icKO) has been established to decipher the specific role of brain 5-HT in the regulation of behavior in adulthood.
Immunohistochemistry and high-performance liquid chromatography (HPLC) were used first to test the efficacy of Tam-inducible inactivation of Tph2 and consequential reduction of 5-HT in adult mouse brain. Tam treatment resulted in ≥90% reduction in the number of 5-HT immuno-reactive cells in the anterior raphe nuclei. HPLC revealed a significant reduction in concentration of 5-HT and its metabolite 5-hydroxyindole acetic acid (5-HIAA) in selected brain regions of Tph2icKO, indicating the effectiveness of the protocol used.
Second, standard behavioral tests were used to assess whether reduced brain 5-HT concentrations could alter anxiety-, fear- and depressive-like behavior in mice. No altered anxiety- and depressive-like behaviors were observed in Tph2icKO compared to control mice (Tph2CON) in all indices measured, but Tph2icKO mice exhibited intense and sustained freezing during context-dependent fear memory retrieval. Tph2icKO mice also exhibited locomotor hyperactivity in the aversive environments, such as the open field, and consumed more food and fluid than Tph2CON mice.
Lastly, the combined effect of maternal separation (MS) stress and adult brain 5-HT depletion on behavior was assessed in male and female mice. Here, MS stress, 5-HT depletion and their interaction elicited anxiety-like behavior in a sex-dependent manner. MS reduced exploratory behavior in both male and female mice. Reduced 5-HT enhanced anxiety in female, but not in male mice.
Furthermore, expression of genes related to the 5-HT system and emotionality (Tph2, Htr1a, Htr2a, Maoa and Avpr1a) was assessed by performing a quantitative real-time PCR. In Tph2icKO mice there was a reduction in expression of Tph2 in the raphe nuclei of both male and female mice. Interaction between MS stress and 5-HT deficiency was detected showing increased Htr2a and Maoa expression in raphe and hippocampus respectively of female mice. In male mice, MS stress and 5-HT depletion interaction effects reduced Avpr1a expression in raphe, while the expression of Htr1a, Htr2a and Maoa was differentially altered by 5-HT depletion and MS in various brain regions.
Sustained anxiety is considered as a chronic and future-oriented state of apprehension that does not belong to a specific object. It is discussed as an important characteristic of anxiety disorders including panic disorder, generalized anxiety disorder (GAD) and posttraumatic stress disorder (PTSD). Experimentally, sustained anxiety can be induced by contextual fear conditioning in which aversive events are unpredictably presented and therefore the whole context becomes associated with the threat. This thesis aimed at investigating important mechanisms in the development and maintenance of sustained anxiety: (1) facilitated acquisition and resistant extinction of contextual anxiety due to genetic risk factors (Study 1), and (2) the return of contextual anxiety after successful extinction using a new reinstatement paradigm (Study 2). To this end, two contextual fear conditioning studies were conducted in virtual reality (VR). During acquisition one virtual office was paired with unpredictable mildly painful electric stimuli (unconditioned stimulus, US), thus becoming the anxiety context (CXT+). Another virtual office was never paired with any US, thus becoming the safety context (CXT-). Extinction was conducted 24 h later, i.e. no US was presented, and extinction recall was tested another 24 h later on Day 3. In both studies context-evoked anxiety was measured on three different response levels: behavioral (anxiety-potentiated startle reflex), physiological (skin conductance level), and verbal (explicit ratings). In Study 1, participants were stratified for 5-HTTLPR (S+ risk allele vs. LL no risk allele) and NPSR1 rs324981 (T+ risk allele vs. AA no risk allele) polymorphisms, resulting in four combined genotype groups with 20 participants each: S+/T+, S+/LL, LL/T+, and LL/AA. Results showed that acquisition of anxiety-potentiated startle was influenced by a gene × gene interaction: only carriers of both risk alleles (S+ carriers of the 5-HTTLPR and T+ carriers of the NPSR1 polymorphism) exhibited significantly higher startle magnitudes in CXT+ compared to CXT-. However, extinction recall as measured with anxiety-potentiated startle was not affected by any genotype. Interestingly, the explicit anxiety level, i.e. valence and anxiety ratings, was only influenced by the NPSR1 genotype, in a way that no risk allele carriers (AA) reported higher anxiety and more negative valence in response to CXT+ compared to CXT-, whereas risk allele carriers (T+) did not. Study 2 adopted nearly the same paradigm with the modification that one group (reinstatement group) received one unsignaled US at the beginning of the experimental session on Day 3 before seeing CXT+ and CXT-. The second group served as a control group and received no US, but was immediately exposed to CXT+ and CXT-. Results showed a return of anxiety on the implicit and explicit level (higher startle responses and anxiety ratings in response to CXT+ compared to CXT-) in the reinstatement group only. Most important, the return of contextual anxiety in the reinstatement group was associated with a change of state anxiety and mood from extinction to test, that is the more anxiety and negative mood participants experienced before the reinstatement procedure, the higher their return of anxiety was. In sum, results of Study 1 showed that facilitated contextual fear conditioning on an implicit behavioral level (startle response) could be regarded as an endophenotype for anxiety disorders, which can contribute to our understanding of the etiology of anxiety disorders. Results of Study 2 imply that anxiety and negative mood after extinction could be an important facilitator for the return of anxiety. Furthermore, the present VR-based contextual fear conditioning paradigm seems to be an ideal tool to experimentally study mechanisms underlying the acquisition and the return of anxiety. Future studies could investigate clinical samples and extend the VR paradigm to evolutionary-relevant contexts (e.g., heights, darkness, open spaces).
Die vorgestellte Arbeit ist eine Querschnittsstudie, deren Ziel es war, Krankheitsbewältigungsmuster von PTCA-Patienten darzulegen. Es wurden 113 Patienten (überwiegend Männer, Durchschnittsalter 63 Jahre)am Vorabend einer PTCA untersucht. Patienten und Interviewer füllten den Freiburger Fragebogen zur Krankheitsverarbeitung unabhängig voneinander aus. Zur Erfassung von Emotionen diente das State-Trait-Angstinventar (STAI) und die Skala zur „Depressivität“ der Symptom-Checkliste (SCL-90R). Weiter wurde ein eigens erstellter Fragebogen zum Informationsbedürfnis der Patienten angewandt. Die Ergebnisse dieser Studie lassen sich wie folgt zusammenfassen: Beim Großteil der Teilnehmer fand sich ein aktiver Krankheitsbewältigungsmodus. Die Form der depressiven Verarbeitung nahm hingegen einen deutlich kleineren Stellenwert ein. Insgesamt wurde die Krankheitsverarbeitung durch die Patienten selbst als aktiver eingeschätzt als durch den Interviewer. Bei der „depressiven Verarbeitung“ zeigten sich in den verschiedenen Einschätzungen keine Unterschiede. Entsprechend des Geschlechtsstereotyps stuften die weiblichen Teilnehmer ihre Verarbeitung deutlich depressiver ein als die männlichen. Es wurde ein positiver Zusammenhang zwischen depressiver Verarbeitung und situativer bzw. genereller Angst der Patienten festgestellt. Es muß jedoch weiterhin offen bleiben, ob die Emotionen nun die Art der Krankheitsbewältigung bestimmen oder aber ob die Art der Krankheitsbewältigung Einfluß auf die Emotionen nimmt. Signifikante Zusammenhänge zwischen der Angst der Patienten und einem aktiven Bewältigungsmodus konnten jedoch nicht gefunden werden. Zwischen der Depressivität der Patienten und einem aktiven Krankheitsbewältigungsmodus konnte ein schwach signifikanter Zusammenhang festgestellt werden. Entgegen der aufgestellten Erwartung war dieser jedoch positiv. Mit den gefundenen Ergebnissen konnte ein positiver Zusammenhang zwischen der Skala zur Erfassung der Depressivität der Patienten und einem depressiven Bewältigungsmodus bestätigt werden. Dieses Ergebnis muß aber unter dem Aspekt der Zirkularität gesehen werden. Eine klare Abgrenzung zwischen depressiver Verstimmung und depressiver Verarbeitung ist hierbei nicht möglich. Dies bedeutet, daß Emotion und Coping so eng miteinander verbunden sind, daß sie sich gegenseitig bedingen. Zudem wurde die dargelegte Stichprobe auch nach den durch Krohne aufgestellten Streßbewältigungsmodi in vier Gruppen aufgeteilt und bezüglich der Krankheitsbewältigung untersucht. Besonders berücksichtigt wurde hierbei die kognitive Vermeidung. Die These jedoch, daß ein Patient, je eher er zum kognitiven Vermeiden neigt, auch um so eher eine aktive Bewältigungsstrategie wählt, konnte nicht bestätigt werden. Anders war dies mit der Erwartung, daß ein Patient, je eher er zum kognitiven Vermeiden neigt, auch weniger depressiv ist. Der Zusammenhang zwischen kognitiver Vermeidung und der Depressivität der Patienten war gegenläufig. Dieses Ergebnis konnte auch bei der depressiven Verarbeitung gefunden werden. Zuletzt wurden die Studienteilnehmer im Hinblick auf ihr Informationsbedürfnis in Zusammenhang mit ihrer Angst untersucht: umso ängstlicher die befragten Patienten sind, desto mehr wollen sie auch über den bevorstehenden Eingriff erfahren. Es konnte sogar gezeigt werden, daß je stärker die Angst der Patienten ist, desto nervöser machte sie jede weitere Information über die PTCA.
Mittels einer klinischen Studie wurden die Furchtgeneralisierung und Aufmerksamkeitslenkung von 44 gesunden Kindern und Jugendlichen im Alter von 9-17 Jahren untersucht. Eine Übergeneralisierung konditionierter Furcht sowie veränderte Aufmerksamkeitsprozesse werden in zahlreichen Arbeiten mit der Entstehung und Aufrechterhaltung von Angsterkrankungen in Verbindung gebracht. Der Hauptteil der Forschung beschränkte sich bislang auf die Untersuchung von erwachsenen Probanden. Da Angsterkrankungen jedoch häufig bereits im Kindes- und Jugendalter entstehen und sich in der Erforschung psychiatrischer Erkrankungen zunehmend eine dimensionale Betrachtungsweise durchsetzt, bestand das Ziel der Studie darin, etwaige Alterseffekte und den Einfluss der Ängstlichkeit auf die genannten Phänomene bei gesunden Probanden zu untersuchen. Darüber hinaus wurde ein potentiell präventiver Ansatz erforscht. Im Ergebnis zeigten sich in den Gruppenvergleichen keine relevanten Differenzen. Interessanterweise deutete sich in der Gruppe der älteren Probanden entgegen der Erwartung eine verstärkte Furchtgeneralisierung an, die womöglich mit einer veränderten Beziehung zu Furcht und Risiko in der Adoleszenz zusammenhängt. Aus den Befunden ergibt sich die Notwendigkeit weiterer, prospektiver Arbeiten, um unser Verständnis der Ätiologie von Angsterkrankungen zu verbessern. Weiterhin ist noch offen, inwiefern es sich bei der Übergeneralisierung und einer veränderten Aufmerksamkeitslenkung um Risikofaktoren für die Entwicklung von Angsterkrankungen oder vielmehr um Epiphänomene handelt, die erst mit Ausbruch der Erkrankung auftreten. Der Einsatz von Methoden der virtuellen Realität erscheint besonders geeignet, diese Prozesse zukünftig noch besser zu erforschen.
Bei Patienten mit einer kolorektalen Krebserkrankung zeigt sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen Angst und Depressivität und dem psychosozialen Unterstützungsbedarf. Zwischen Angst und Depressivität und unbefriedigten Informationsbedürfnissen scheint ebenfalls ein schwacher Zusammenhang zu bestehen. Für eine mögliche Präferenz von anonymen Informationsquellen bei Patienten mit Angst oder Depressivität findet sich im Untersuchten Patientenkollektiv kein Anhaltspunkt.
Angsterkrankungen gehören zu den am weitesten verbreiteten psychischen Erkrankungen und stellen eine beträchtliche soziale und wirtschaftliche Herausforderung für unsere Gesellschaft dar. Aversive frühe Erfahrungen sind ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung verschiedener psychischer Erkrankungen, insbesondere Angststörungen. Während der frühen Entwicklung findet die Programmierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- (HHN)-Achse, die die Ausschüttung des Stresshormons Cortisol in Menschen bzw. Corticosteron in Mäusen steuert, statt. Wenn Individuen in dieser kritischen Phase Stress ausgesetzt sind, wird die regelrechte Ausbildung der HHN-Achse gestört, was zu dysregulierten Verhaltensantworten auf Stressreize im späteren Leben führen kann. Das Serotonin (5-HT)-System als eines der ausgedehntesten Neurotransmittersysteme ist an der Vermittlung der Effekte von früher Stressexposition auf angstähnliche Verhaltensweisen beteiligt.
Das Ziel dieser Studie ist es, die Interaktion zwischen genetischer Prädisposition und negativen Einflüssen in frühen Entwicklungsstadien auf die Ausbildung von Angstverhalten im Erwachsenenalter näher zu beleuchten.
In dieser Studie wurden Tryptophanhydroxylase 2 (Tph2)-defiziente weibliche Mäuse als Modell für ein lebenslanges konstitutives 5-HT Synthesedefizit im zentralen Nervensystem verwendet. Nachkommen dieser Mauslinie wurden im frühen Lebensalter Maternaler Separation (MS), d.h. einem mütterlichen Trennungsparadigma, unterzogen und im Erwachsenenalter im „Open field“ (OF) oder in der „Dark-light box“ (DLB) getestet. Im Anschluss an die Verhaltensexperimente wurde die neuronale Aktivierung immunhistochemisch durch Darstellung des frühzeitig auftretenden Genprodukts c-Fos bestimmt.
In der DLB zeigten homozygot Tph2-defiziente Mäuse eine verringerte motorische Aktivität im hellen Kompartiment, und dieser Effekt konnte durch MS normalisiert werden. Zusätzlich verstärkte MS bei diesem Genotyp das Auftreten von fluchtartigen Sprüngen. Im OF hat MS fluchtartige Verhaltensweisen in homo- und heterozygoten Tph2-defizienten Mäusen befördert.
Beide Verhaltenstests führten zu spezifischen neuronalen Aktivierungsmustern, die mithilfe von c-Fos- Immunhistochemie ausgewertet wurden. Die Durchführung des DLB-Tests führte in Abhängigkeit vom Vorhandensein von Tph2 zur Aktivierung des paraventrikulären Kerns des Hypothalamus (PVN) und der basolateralen Amygdala (BL), wohingegen die Exposition gegenüber dem OF-Test zu einer Aktivierung der lateralen Amygdala (La) in Tieren, die einem mütterlichen Trennungsparadigma unterzogen wurden, sowie einer Aktivierung des ventrolateralen (VLPAG) und dorsolateralen (DLPAG) periaquäduktalen Höhlengraus in Abhängigkeit von Tph2 und MS führte.
Zusammenfassend weisen die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass MS aktive Verhaltensantworten auf aversive Reize in Abhängigkeit vom Vorhandensein von 5-HT im Gehirn fördert. Diese Effekte könnten durch die spezifische Aktivierung von mit Angstverhalten in Zusammenhang stehenden Gehirnregionen während der Verhaltensexperimente vermittelt werden.
Das frühzeitige Erkennen psychoonkologischer Belastungen ist Bestandteil des optimalen therapeutischen Managements von Tumorpatienten. Nur wenige, widersprüchliche Studien untersuchten bisher das psychische Befinden im Verlauf einer PET/CT. Bezogen auf das Prostatakarzinom gibt es bislang keine spezifische Studie, obwohl es die häufigste onkologische Erkrankung des Mannes darstellt. Aufgrund der insgesamt guten Prognose wird von einer geringeren psychischen Belastung ausgegangen. Mithilfe dieser Studie sollte durch Kombination etablierter Fragebögen das psychische Befinden im Verlauf der PET/CT explorativ untersucht werden.
Von Oktober 2018 bis Februar 2020 wurde 531 männlichen Patienten der Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Würzburg die Teilnahme angeboten. N = 85 Patienten (n = 38 Patienten mit Prostatakarzinom sowie n = 47 Patienten mit anderen malignen Erkrankungen) stimmten einer vollständigen Teilnahme zu. Es wurden zwei Messzeitpunkte (T1 nach Durchführung der PET/CT; T2 nach Ergebnismitteilung) festgelegt. Als Messinstrumente wurden der PA-F-KF, QUICC, DT, STAI-X1, PANAS und ein Selbsteinschätzungsbogen verwendet.
24 % (T1) bzw. 35 % (T2) der Patienten mit Prostatakarzinom gaben eine dysfunktionale Progredienzangst an, 55 % (T1+T2) eine pathologische psychische Belastung. 53 % (T1) bzw. 50 % (T2) der Patienten zeigten eine relevant erhöhte Zustandsangst.
Die Progredienzangst stieg nach Ergebnismitteilung an (p = 0,048; η² = 0,106), die Ungewissheit über den Stand der Erkrankung (p = 0,014; η² = 0,165) und Bewältigbarkeit des Alltags (p = 0,016; η² = 0,163) reduzierten sich. Allgemeine Ängste wie die Zustandsangst, der Distress und negative Affekte veränderten sich nicht. PSA-Werte ohne bildmorphologisches Korrelat lösten eine größere Unsicherheit bezüglich des aktuellen Krankheitszustandes aus (p = 0,029; η² = 0,128). Jüngere Patienten zeigten vor (p = 0,005; η² = 0,207) und nach (p = 0,001; η² = 0,290) Ergebnismitteilung eine höhere Angst um ihre Berufstätigkeit und gaben eine geringere Erleichterung nach Ergebnismitteilung (p = 0,016; η² = 0,165) an.
Als Limitationen sind die geringe Fallzahl und Teilnahmequote, multiple Testung und fehlende Erfragung psychischer Erkrankungen zu beachten.
Insgesamt zeigen sich eine hohe psychische Belastung und Ängste im Verlauf der PET/CT. Patienten mit Prostatakarzinom sind zu diesem Zeitpunkt nicht weniger belastet als Patienten mit anderen malignen Erkrankungen.
Ziel der vorliegenden Studie ist es, emotionale Faktoren vor der Inanspruchnahme einer Tumorrisikosprechstunde bei Frauen und Männern mit einem erhöhten Brustkrebs- und/ oder Eierstockkrebsrisiko zu untersuchen. In diesem Zusammenhang sollen biomedizinische, anamnestische und soziodemographische Prädiktoren geprüft werden, die einen Einfluss auf die psychische Befindlichkeit dieser gesunden oder bereits erkrankten Ratsuchenden aus Hochrisikofamilien haben könnten. Die Untersuchung verfolgt im einzelnen folgende Fragestellungen: Unterscheiden sich erkrankte Mitglieder und gesunde Angehörige aus Hochrisikofamilien hinsichtlich der Ausprägung ihrer emotionalen Belastung? Welchen Einfluss haben medizinische bzw. klinische Variablen auf die emotionale Befindlichkeit bei Brustkrebspatientinnen? Gibt es Zusammenhänge zwischen bestimmten anamnestischen Faktoren und krebsspezifischer Angst bei gesunden Frauen aus Risikofamilien? Bestehen Zusammenhänge zwischen soziodemographischen Variablen und der emotionalen Befindlichkeit? Im Zeitraum von 1997 bis 1999 wurden im „Interdisziplinären Zentrum für familiären Brustkrebs“ (Humangenetik, Gynäkologie, Psychoonkologie) in Würzburg 179 Ratsuchende im Alter zwischen 13 und 71 Jahren (M=42, s=12) beraten. Davon waren 72 Personen anamnestisch an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankt, 107 Personen waren gesunde Angehörige aus Hochrisikofamilien. Das Alter der Erkrankten lag durchschnittlich höher. Das Patientenklientel setzte sich zu 95,5% aus weiblichen Teilnehmerinnen zusammen. Die Mehrzahl der Probanden war zum Untersuchungszeitpunkt verheiratet oder lebte in einer festen Partnerschaft. Die Erhebung sämtlicher Daten erfolgte vor der Erstberatung zum Zeitpunkt der Inanspruchnahme der Tumorrisikosprechstunde. Neben der Erfassung medizinischer Daten anhand eines gynäkologischen und biomedizinischen Erhebungsbogens wurden die Studienteilnehmer gebeten, einen umfassenden Fragenkatalog zu beantworten. Für die vorliegende Arbeit wurden die Variablenbereiche Risikowahrnehmung und krebsspezifische Angst, seelisches Befinden sowie einige soziodemographische Daten erfasst und in die Untersuchung einbezogen. Die Studie wurde als kontrollierte Querschnittsuntersuchung konzipiert, um die emotionale Befindlichkeit zum Zeitpunkt der klinischen Vorstellung zu erfassen. Hinsichtlich des psychologisch-orientierten Fragebogenteils kam die deutsche Version der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) von Herrmann et al. (1995) zum Einsatz. Die Ergebnisse hinsichtlich der zentralen Frage nach der Ausprägung der psychologischen Merkmale Angst, Depressivität und krebsspezifischer Erkrankungsfurcht zeigten, dass sowohl Angst- als auch Depressivitätswerte im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe durchschnittlich höher lagen. Ebenso finden sich in unserer Studie mehr Personen mit klinisch auffälligen Werten. Im Vergleich der beiden Subgruppen (Erkrankte vs. Gesunde) untereinander ergab sich hinsichtlich der psychosozialen Variablen kein signifikanter Unterschied, ebenso wenig ein Zusammenhang zwischen Risikostatus (definiert durch die Häufigkeitsangabe aller erkrankten Angehörigen innerhalb einer Familie) und emotionaler Befindlichkeit. Bei den Brustkrebspatientinnen zeigte sich, dass das Erkrankungsstadium sowie die Art der Therapie keinen Effekt auf Angst, Depressivität und krebsspezifische Angst haben. Betroffene, deren Erstdiagnose länger als 5 Jahre zurücklag, scheinen allerdings signifikant weniger krebsspezifisch ängstlich zu sein als diejenigen, die in den letzten 5 Jahren ihre Diagnose erfahren hatten. In der Stichprobe der gesunden Frauen aus Hochrisikofamilien ließen sich weder bei eigener Symptomwahrnehmung (benigne Mammaerkrankungen) noch bei anamnestisch bekanntem Tod der erkrankten Mutter höhere Werte krebsspezifischer Erkrankungsfurcht nachweisen. Die genannten Ergebnisse werden vor dem Hintergrund der bisherigen Forschung sowie unter Berücksichtigung der methodischen Einschränkungen der vorliegenden Studie diskutiert. Dass sich in der Stichprobe eine Subgruppe von psychisch stark belasteten Frauen findet, legt den Bedarf einer spezifischen psychologischen Beratung und Intervention nahe sowie generell die Einbeziehung von psychosozialen und emotionalen Aspekten im Rahmen einer genetischen Beratung.
Adapting defensive behavior to the characteristics of a threatening situation is a fundamental function of the brain. Particularly, threat imminence plays a major role for the organization of defensive responses. Acute threat prompts phasic physiological responses, which are usually associated with an intense feeling of fear. In contrast, diffuse and potentially threatening situations elicit a sustained state of anxious apprehension. Detection of the threatening stimulus defines the key event in this framework, initiating the transition from potential to acute threat. Consequently, attention to threat is crucial for supporting defensive behavior. The functions of attention are finely tuned to the characteristics of a threatening situation. Potential threat is associated with hypervigilance, in order to facilitate threat detection. Once a threatening stimulus has been identified, attention is selectively focused on the source of danger. Even though the concepts of selective attention and hypervigilance to threat are well established, evidence for their neural correlates remain scarce. Therefore, a major goal of this thesis is to elucidate the neural correlates of selective attention to acute threat and hypervigilance during potential threat. A second aim of this thesis is to provide a mechanistic account for the interaction of fear and anxiety. While contemporary models view fear and anxiety as mutually exclusive, recent findings for the neural networks of fear and anxiety suggest potential interactions. In four studies, aversive cue conditioning was used to induce acute threat, while context conditioning served as a laboratory model of potential threat. To quantify neural correlates of selective attention and hypervigilance, steady-state visual evoked potentials (ssVEPs) were measured as an index of visuocortical responding. Study 1 compared visuocortical responses to acute and potential threat for high versus low trait-anxious individuals. All individuals demonstrated enhanced electrocortical responses to the central cue in the acute threat condition, suggesting evidence for the neural correlate of selective attention. However, only low anxious individuals revealed facilitated processing of the contexts in the potential threat condition, reflecting a neural correlate of hypervigilance. High anxious individuals did not discriminate among contexts. These findings contribute to the notion of aberrational processing of potential threat for high anxious individuals. Study 2 and 3 realized orthogonal combinations of cue and context conditioning to investigate potential interactions of fear and anxiety. In contrast to Study 1 and 2, Study 3 used verbal instructions to induce potentially threatening contexts. Besides ssVEPs, threat ratings and skin conductance responses (SCRs) were recorded as efferent indices of defensive responding. None of these studies found further evidence for the neural correlates of hypervigilance and selective attention. However, results for ratings and SCRs revealed additive effects of fear and anxiety, suggesting that fear and anxiety are not mutually exclusive, but interact linearly to organize and facilitate defensive behavior. Study 4 tested ssVEPs to more ecologically valid forms of context conditioning, using flickering video stimuli of virtual offices to establish context representations. Contrary to expectations, results revealed decreased visuocortical responses during sustained presentations of anxiety compared to neutral contexts. A disruption of ssVEP signals eventually suggests interferences by continuously changing video streams which are enhanced as a function of motivational relevance. In summary, this thesis provided evidence for the neural correlates of attention only for isolated forms of fear and anxiety, but not for their interaction. In contrast, an additive interaction model of fear and anxiety for measures of defensive responding offers a new perspective on the topography of defensive behavior.
Anxiety disorders (AD) are common, disabling mental disorders, which constitute the most prevalent mental health condition conveying a high individual and socioeconomic burden. Social anxiety disorder (SAD), i.e. fear in social situations particularly when subjectively scrutinized by others, is the second most common anxiety disorder with a life time prevalence of 10%. Panic disorder (PD) has a life time prevalence of 2-5% and is characterized by recurrent and abrupt surges of intense fear and anticipatory anxiety, i.e. panic attacks, occurring suddenly and unexpected without an apparent cue.
In recent years, psychiatric research increasingly focused on epigenetic mechanisms such as DNA methylation as a possible solution for the problem of the so-called “hidden heritability”, which conceptualizes the fact that the genetic risk variants identified so far only explain a small part of the estimated heritability of mental disorders.
In the first part of this thesis, oxytocin receptor (OXTR) gene methylation was investigated regarding its role in the pathogenesis of social anxiety disorder. In summary, OXTR methylation patterns were implicated in different phenotypes of social anxiety disorder on a categorical, neuropsychological, neuroendocrinological as well as on a neural network level. The results point towards a multilevel role of OXTR gene hypomethylation particularly at one CpG site (CpG3, Chr3: 8 809 437) within the protein coding region of the gene in SAD.
The second part of the thesis investigated monoamine oxidase A (MAOA) gene methylation regarding its role in the pathogenesis of panic disorder as well as – applying a psychotherapy-epigenetic approach – its dynamic regulation during the course of cognitive behavioural therapy (CBT) in PD patients. First, MAOA hypomethylation was shown to be associated with panic disorder as well as with panic disorder severity. Second, in patients responding to treatment MAOA hypomethylation was shown to be reversible up to the level of methylation in healthy controls after the course of CBT. This increase in MAOA methylation along with successful psychotherapeutic treatment was furthermore shown to be associated with symptom improvement regarding agoraphobic avoidance in an independent replication sample of non-medicated patients with PD.
Taken together, in the future the presently identified epigenetic patterns might contribute to establishing targeted preventive interventions and personalized treatment options for social anxiety disorder or panic disorder, respectively.
Social contact is an integral part of daily life. Its health-enhancing effects include reduced negative affective experiences of fear and anxiety, a phenomenon called social buffering. This dissertation studied different forms of social contact and their anxiety-buffering effects with diverse methodologies.
The laboratory-based first study investigated minimal social contact in the context of pain relief learning. Results showed that the observed decreased autonomic and increased subjective fear responses following pain relief learning were independent of social influence. The minimalistic and controlled social setting may have prevented social buffering. Study 2 targeted social buffering in daily life using Ecological Momentary Assessment. We repeatedly assessed individuals’ state anxiety, related cardiovascular responses, and aspects of social interactions with smartphones and portable sensors on five days. Analyses of over 1,500 social contacts revealed gender-specific effects, e.g., heart rate-reducing effects of familiarity in women, but not men. Study 3 examined anxiety, loneliness, and related social factors in the absence of social contact due to social distancing. We constructed and validated a scale measuring state and trait loneliness and isolation, and analysed its link to mental health. Results include a social buffering-like relation of lower anxiety with more trait sociability and sense of belonging.
In sum, the studies showed no fear reduction by minimal social contact, but buffering effects relating to social and personal factors in more complex social situations. Anxiety responses during daily social contacts were lower with more familiar or opposite-gender interaction partners. During limited social contact, lower anxiety related to inter-individual differences in sociability, social belonging, and loneliness. By taking research from lab to life, this dissertation underlined the diverse nature of social contact and its relevance to mental health.
Hintergrund: Der implantierbare Kardioverter-Defibrillator (ICD) stellt bei der Prävention von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen die Therapie der Wahl dar. ICD-Patienten berichten jedoch überdurchschnittlich häufig von Ängsten und einer eingeschränkten Lebensqualität. Ziel: In dieser Studie wurde ein speziell für ICD-Patienten entwickeltes Präventionsprogramm gegen Ängste evaluiert. Dieses beinhaltet zum einen gedruckte Informationen darüber, wie Ängste frühzeitig erkannt werden können und welche Hilfsmöglichkeiten es gibt. Zum anderen bietet es Patienten die Möglichkeit, einem telefonischen Ansprechpartner (Dipl.-Psych.) Fragen zum ICD zu stellen und über psychische Belastungen und Möglichkeiten zu deren Linderung zu sprechen. Gleichzeitig wurde in dieser Studie die Möglichkeit untersucht, die Ängste der Patienten, die nach der Anpassungsphase entstehen, vorherzusagen. Methoden: 119 ICD-Patienten füllten zu zwei Zeitpunkten (30 Tage nach der Implantation und 6 Monate später) psychometrische Fragebögen zur Erfassung von Ängsten aus (z.B. Hospital Anxiety and Depression Scale). Nach der ersten Messung wurden die Patienten teilrandomisiert (Schichtung nach Indikation, Alter und Geschlecht) zwei Gruppen zugewiesen. Eine Gruppe nahm zwischen den beiden Messzeitpunkten zusätzlich zur medizinischen Betreuung am beschriebenen Präventionsprogramm teil, die andere Gruppe erhielt keine zusätzliche Betreuung. Zur Prädiktion der späteren Angstwerte wurden Regressionsanalysen durchgeführt. Als Prädiktoren dienten die Charakteristiken der Patienten, die zum ersten Messzeitpunkt erhoben worden waren. Kriterium war die Angst der Patienten zum zweiten Messzeitpunkt. Ergebnisse: Das Präventionsprogramm wurde von allen ICD-Patienten gut angenommen und von vielen Patienten (75%) als hilfreich beurteilt. Entgegen der Erwartungen unterschieden sich die beiden Gruppen hinsichtlich der Angstentwicklung jedoch nicht voneinander. Die differenzierte Analyse zeigte, dass die Wirkung des Präventionsprogramms auf die Angst der Patienten von deren Alter abhing (p = 0,01). Bei den jüngeren ICD-Patienten (30-64 Jahre) ließ sich durch das Programm ein Anstieg der Ängste im Halbjahr nach der Implantation verhindern. Die subjektiv berichteten Ängste der behandelten Gruppe der älteren Patienten (65-75 Jahre) entwickelten sich jedoch ungünstiger als die der Kontrollgruppe. Jüngere Patienten berichteten nach der Implantation generell über mehr Einschränkungen durch den ICD und fühlten sich weniger gut durch ihn geschützt als ältere Patienten. In der Kontrollgruppe war die Vorhersage der Angst zum zweiten Messzeitpunkt am Besten durch die Einstellung der Patienten zum ICD möglich. In der Experimentalgruppe war die Angstsensitivität der Patienten der beste Prädiktor. Schlussfolgerung: Jüngere Patienten profitierten vom auf Informationen und Gesprächen basierenden Präventionsprogramm. Ältere Patienten dagegen berichteten subjektiv über mehr Ängste, obwohl sie das Präventionsprogramm auch als hilfreich erachteten. Für diese Patientengruppe müssen somit andere Möglichkeiten der notwendigen psychosozialen Unterstützung gefunden werden.
Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen.
Da Arbeiten der letzten Jahre starke Evidenz dafür liefern, dass die Allelvariationen von CRHR1 rs17689918 (Weber et al., 2016) und GLRB rs7688285 (Deckert et al., 2017) hierbei eine entscheidende Rolle einnehmen könnten, insgesamt die Datenlage dazu jedoch eher spärlich ist, hat sich diese Arbeit mit den Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) dieser beiden Gene beschäftigt. In dieser Studie wurden gesunde Teilnehmende jeweils in Risikogruppen entsprechend ihrer Allelausprägung eingeteilt. Sie durchliefen ein neues Paradigma, angelehnt an den NPU-Threat-Test. In der Antizipationsphase der vorhersehbaren oder unvorhersehbaren Bedingung wurde schließlich ihre Angstreaktion durch Startle-Messungen und Erfassung der Hautleitfähigkeit (EDA) aufgezeichnet. Diese Studie konnte bzgl. der CRHR1-Variationen zeigen, dass die Risikogruppe (Tragende des Allels A) nicht so gut zwischen realer Gefahr und Sicherheit unterscheiden kann. Diese Erkenntnis gilt wie bei Weber und Kollegen nur für die Frauen der Stichprobe. Ähnliches gilt für die GLRB-Varianten: Auch hier kommt es zu einer verstärkten physiologischen Angstreaktion in ungefährlichen Situationen in dem Sinne, dass die Risikogruppe (ebenfalls Tragende des A-Allels) zwischen realer Gefahr und Sicherheit nicht wie die Kontrollgruppe unterscheiden kann. Die vorliegenden Ergebnisse sind im Einklang mit vorausgehenden Studien und konnten diese weiter ergänzen.
Fear conditioning is an efficient model of associative learning, which has greatly improved our knowledge of processes underlying the development and maintenance of pathological fear and anxiety. In a differential fear conditioning paradigm, one initially neutral stimulus (NS) is paired with an aversive event (unconditioned stimulus, US), whereas another stimulus does not have any consequences. After a few pairings the NS is associated with the US and consequently becomes a conditioned stimulus (CS+), which elicits a conditioned response (CR).
The formation of explicit knowledge of the CS/US association during conditioning is referred to as contingency awareness. Findings about its role in fear conditioning are ambiguous. The development of a CR without contingency awareness has been shown in delay fear conditioning studies. One speaks of delay conditioning, when the US coterminates with or follows directly on the CS+. In trace conditioning, a temporal gap or “trace interval” lies between CS+ and US. According to existing evidence, trace conditioning is not possible on an implicit level and requires more cognitive resources than delay conditioning.
The associations formed during fear conditioning are not exclusively associations between specific cues and aversive events. Contextual cues form the background milieu of the learning process and play an important role in both acquisition and the extinction of conditioned fear and anxiety. A common limitation in human fear conditioning studies is the lack of ecological validity, especially regarding contextual information. The use of Virtual Reality (VR) is a promising approach for creating a more complex environment which is close to a real life situation.
I conducted three studies to examine cue and contextual fear conditioning with regard to the role of contingency awareness. For this purpose a VR paradigm was created, which allowed for exact manipulation of cues and contexts as well as timing of events. In all three experiments, participants were guided through one or more virtual rooms serving as contexts, in which two different lights served as CS and an electric stimulus as US. Fear potentiated startle (FPS) responses were measured as an indicator of implicit fear conditioning. To test whether participants had developed explicit awareness of the CS-US contingencies, subjective ratings were collected.
The first study was designed as a pilot study to test the VR paradigm as well as the conditioning protocol. Additionally, I was interested in the effect of contingency awareness. Results provided evidence, that eye blink conditioning is possible in the virtual environment and that it does not depend on contingency awareness. Evaluative conditioning, as measured by subjective ratings, was only present in the group of participants who explicitly learned the association between CS and US.
To examine acquisition and extinction of both fear associated cues and contexts, a novel cue-context generalization paradigm was applied in the second study. Besides the interplay of cues and contexts I was again interested in the effect of contingency awareness. Two different virtual offices served as fear and safety context, respectively. During acquisition, the CS+ was always followed by the US in the fear context. In the safety context, none of the lights had any consequences. During extinction, a additional (novel) context was introduced, no US was delivered in any of the contexts. Participants showed enhanced startle responses to the CS+ compared to the CS- in the fear context. Thus, discriminative learning took place regarding both cues and contexts during acquisition. This was confirmed by subjective ratings, although only for participants with explicit contingency awareness. Generalization of fear to the novel context after conditioning did not depend on awareness and was observable only on trend level.
In a third experiment I looked at neuronal correlates involved in extinction of fear memory by means of functional magnetic resonance imaging (fMRI). Of particular interest were differences between extinction of delay and trace fear conditioning. I applied the paradigm tested in the pilot study and additionally manipulated timing of the stimuli: In the delay conditioning group (DCG) the US was administered with offset of one light (CS+), in the trace conditioning group (TCG) the US was presented 4s after CS+ offset. Most importantly, prefrontal activation differed between the two groups. In line with existing evidence, the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) was activated in the DCG. In the TCG I found activation of the dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC), which might be associated with modulation of working memory processes necessary for bridging the trace interval and holding information in short term memory.
Taken together, virtual reality proved to be an elegant tool for examining human fear conditioning in complex environments, and especially for manipulating contextual information. Results indicate that explicit knowledge of contingencies is necessary for attitude formation in fear conditioning, but not for a CR on an implicit level as measured by FPS responses. They provide evidence for a two level account of fear conditioning. Discriminative learning was successful regarding both cues and contexts. Imaging results speak for different extinction processes in delay and trace conditioning, hinting that higher working memory contribution is required for trace than for delay conditioning.
The etiology of anxiety disorders is multifactorial with contributions from both
genetic and environmental factors. Several susceptibility genes of anxiety disorders or
anxiety-related intermediate phenotypes have been identified, including the
serotonin transporter gene (5-HTT) and the neuropeptide S receptor gene (NPSR1),
which have been shown to modulate responses to distal and acute stress experiences.
For instance, gene-environment interaction (GxE) studies have provided evidence
that both 5-HTT and NPSR1 interact with environmental stress, particularly
traumatic experiences during childhood, in the moderation of anxiety traits, and
both 5-HTT and NPSR1 have been implicated in hypothalamic-pituitary-adrenal
(HPA) axis reactivity – an intermediate phenotype of mental disorders – in response
to acute stress exposure. The first part of this thesis aimed to address the interplay of
variations in both 5-HTT and NPSR1 genes and distal stress experiences, i.e.
childhood trauma, in the moderation of anxiety-related traits, extended by
investigation of the potentially protective effect of positive influences, i.e. elements of
successful coping such as general self-efficacy (GSE), on a GxE risk constellation by
introducing GSE as an indicator of coping ability (“C”) as an additional dimension in
a GxExC approach conferring – or buffering – vulnerability to anxiety. Increased
anxiety was observed in 5-HTTLPR/rs25531 LALA genotype and NSPR1 rs324981 AA
genotype carriers, respectively, with a history of childhood maltreatment but only in
the absence of a person’s ability to cope with adversity, whereas a dose-dependent
effect on anxiety traits as a function of maltreatment experiences irrespective of
coping characteristics was observed in the presence of at least one 5-HTT S/LG or
NSPR1 T allele, respectively. The second part of this thesis addressed the respective
impact of 5-HTT and NPSR1 variants on the neuroendocrine, i.e. salivary cortisol
response to acute psychosocial stress by applying the Maastricht Acute Stress Test
(MAST). A direct effect of NPSR1 – but not 5-HTT – on the modulation of acute
stress reactivity could be discerned, with carriers of the more active NPSR1 T allele
Summary
III
displaying significantly higher overall salivary cortisol levels in response to the MAST
compared to AA genotype carriers.
In summary, study 1 observed a moderating effect of GSE in interaction with
childhood maltreatment and 5-HTT and NPSR1, respectively, in an extended GxExC
model of anxiety risk, which may serve to inform targeted preventive interventions
mitigating GxE risk constellations and to improve therapeutic interventions by
strengthening coping ability as a protective mechanism to promote resilient
functioning. In study 2, a modulation of HPA axis function, considered to be an
endophenotype of stress-related mental disorders, by NPSR1 gene variation could be
discerned, suggesting neuroendocrine stress reactivity as an important potential
intermediate phenotype of anxiety given findings linking NPSR1 to dimensional and
categorical anxiety. Results from both studies may converge within the framework of
a multi-level model of anxiety risk, integrating neurobiological, neuroendocrine,
environmental, and psychological factors that act together in a highly complex
manner towards increasing or decreasing anxiety risk.