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- mittelgradige Koronarstenosen (1)
- modified turbulence slope (1)
- modifizierter Turbulence-Slope (1)
- modifiziertes CRP (1)
- molecular cardiology (1)
- morphology (1)
- mortality (1)
- mouse aorta (1)
- mri (1)
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- myocardial energetics (1)
- myocardial energy metabolism (1)
- myocardial perfusion (1)
- myocyte (1)
- myokardiale Perfusion (1)
- myokardialer Energiestoffwechsel (1)
- myosin heavy chain (1)
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- nCRP (1)
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- nichtinvasive elektrokardiographische Bildgebung (1)
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In der vorliegenden Studie wurde die Effektivität palliativer Therapieansätze für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom untersucht. Zugrunde liegen die Daten von 75 Patienten, die an der Medizinischen Universitätsklinik Würzburg im Schwerpunkt Pneumologie zwischen Januar 1995 und Juni 1997 erstmalig eine Chemo- bzw. Radiochemotherapie bei inoperablem Bronchialkarzinom erhielten. Die allgemeinen Patientenmerkmale des untersuchten Probandenkollektivs, wie Alter, Geschlecht, Rauchverhalten, Histologie, Lokalisation und Stadium des Tumors (nach der Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation), sowie der Allgemeinzustand (nach Karnofsky) sind durchaus repräsentativ verteilt und legen somit die Basis zur Beurteilung der Ergebnisse dieser Studie. Mittels nichtparametrischer Gruppentests wurden zum einen der Therapieerfolg und das Überleben taxanhaltiger Therapien mit denen taxanfreier Behandlungen verglichen, zum anderen wurde im gleichen Patientenkollektiv die Effektivität der Radiochemotherapien mit der von Therapien ohne Radiatio analysiert. Ein Kriterium zur Bewertung der unterschiedlichen Behandlungsansätze ist die Therapiebelastung für den Patienten. Hier zeigt sich trotz häufiger auftretenden Nebenwirkungen der Therapien mit Taxan, eine deutlich geringere Abbruchrate als bei taxanfreien Therapien, und damit eine bessere Durchführbarkeit dieses Ansatzes. Vergleicht man Radiochemotherapien mit Behandlungen ohne Strahlentherapie, so schneiden Radiochemotherapien in Bezug auf die Abbruchrate deutlich besser ab, obwohl Nebenwirkungen bei diesen häufiger sind. Allerdings verweigern Patienten mit kombinierter Radiochemotherapie öfter die Behandlung, scheinbar sind die unerwünschten Wirkungen dieser Behandlung subjektiv belastender. Insgesamt ist das Nebenwirkungsprofil der angewendeten Therapieansätze mit den Literaturangaben durchaus vergleichbar, wenn auch im eigenen Patientengut bei taxanhaltigen Behandlungen deutlich weniger nicht hämatologische Nebenwirkungen und insgesamt häufiger Anämien auftreten. Die mediane Überlebenszeit aller Patienten lag bei 10 Monaten; die Überlebensrate nach einem Jahr beträgt 40,5 %. Im Vergleich mit Angaben aus der Literatur sind diese Ergebnisse durchaus repräsentativ. Sowohl die Ansprechrate als auch das Überleben zeigen sich bei Patienten mit Taxantherapie tendenziell günstiger, bei Patienten mit Radiochemotherapien sogar signifikant besser als die der Vergleichsbehandlungen. Bei der Dauer der Remissionen ergeben sich dagegen keine signifikanten Unterschiede. Stellt man das Hauptkriterium des Überlebens der Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom in Bezug zum Remissionsverhalten, so stellt man fest, dass Patienten deren Tumor auf die Therapie anspricht, signifikant länger leben. Bezieht man dagegen das Ansprechen mit unterschiedlichen Therapieansätzen auf das Überleben der Patienten, so zeigt sich bei Patienten mit Remission kein signifikanter Unterschied, ob sie mit taxanhaltigen oder taxanfreien Chemotherapien behandelt wurden. Demgegenüber leben Patienten, die Behandlungen ohne Strahlentherapie erhielten und Remission zeigen, signifikant länger als Responder mit Radiochemotherapien, obwohl die Ansprechrate der Radiochemotherapien signifikant besser ist und im gesamten Patientenkollektiv Patienten mit Radiochemotherapien signifikant länger leben als ohne Strahlentherapie. In Bezug auf die Therapieoptionen korreliert ein Ansprechen auf die Behandlung folglich nicht mit einer Verlängerung des Überlebens. Als bedeutende Vorhersagekriterien bezüglich des Überlebens haben sich das Tumorstadium bei Erstdiagnose wie auch der Allgemeinzustand der Patienten in der eigenen Studie bestätigt. Ein signifikant längeres Überleben und bessere Überlebensrate nach einem Jahr zeigen sowohl Patienten mit einem guten Allgemeinzustand, als auch Patienten im Stadium III, unabhängig vom Therapieansatz. Unabhängig vom Therapieansatz ist die Überlebenszeit der Patienten mit komplett abgeschlossener Therapie signifikant besser als die der abgebrochenen Behandlungsversuche. Auch die Ansprechrate ist tendenziell höher, keine Korrelation findet sich dagegen zu der Dauer des rezidivfreien Intervalls nach Remission. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Patienten mit inoperablem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in Bezug auf Therapiebelastung und Ansprechrate durch palliative Behandlungsansätze deutlich durch taxanhaltige Chemotherapien und Radiochemotherapien profitieren. Eine signifikante Verlängerung des Überlebens ist nur bei Radiochemotherapien verglichen mit Behandlungen ohne Radiatio zu beobachten. Dagegen zeigt sich beim Vergleich taxanhaltiger mit taxanfreien Chemotherapien kein signifikanter Unterschied der Überlebenszeiten, auch nach Aufteilung des Patientenkollektivs jeweils nach Stadien, Allgemeinzustand, Remissionsverhalten und Erhalt einer Kompletten Therapie oder Abbruch der Therapie. Signifikante Bedeutung für ein besseres Überleben haben aber allgemeine Prognosefaktoren, wie eine geringe Krankheitsausdehnung und ein guter Allgemeinzustand bei Therapiebeginn, wie auch ein Ansprechen auf die Therapie, allerdings unabhängig vom Behandlungsansatz. Auch andere Studien gehen davon aus, dass diese Faktoren letztlich auch die Dauer des Ansprechens und das Überleben bestimmen. Die meisten in dieser Analyse zitierten Studien weisen eine prinzipielle Effektivität der Polychemotherapien und kombinierten Radiochemotherapien auch beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach, sodass es heute keinesfalls gerechtfertigt ist, grundsätzlich auf eine Chemotherapie zu verzichten. Letztlich ist es aber nur in Studien möglich, durch Ueberprüfung und Weiterentwicklung alter und neuer Therapieansätze sowie Erprobung neuer Medikamente die Ergebnisse der Chemotherapie weiter zu verbessern.
Die pulmonale Hypertonie ist ein pathophysiologisches Syndrom, das in akuten und chronischen Krankheitsbildern vorkommt und mit einer hohen Letalität behaftet ist. Eine Therapie ist schwierig und mit schwerwiegenden Nebenwirkungen sowie teilweise hohen Kosten verbunden. Eine inhalative Anwendung verschiedener Therapeutika hat sich in den letzten Jahren als interessanter und vielversprechender Ansatz in der Therapie der pulmonalen Hypertonie herauskristallisiert. In der vorliegenden Untersuchung wurde der Effekt der inhalativen und systemischen Anwendung von 3 NO-Liberatoren, nämlich S-Nitroso-N-Acetyl-D,L-Penicillamin (SNAP) (3 μmol), Nitroprussidnatrium (SNP) (3 μmol) und Glyceroltrinitrat (TNG) (0,1 μmol) an isolierten Kaninchenlungen überprüft. Ein pulmonaler Hypertonus wurde mit Hilfe des Phorbolesters Phorbol-Myristat-Acetat (200nM) provoziert. In verschiedenen Versuchsgruppen wurde der drucksenkende Effekt der verwendeten Stoffe bei systemischer und inhalativer Anwendung miteinander verglichen. Dabei zeigte sich bei inhalativer Gabe im Vergleich zur systemischen Anwendung ein guter pulmonalvasodilatativer Effekt aller 3 Substanzen. Ein Ansteigen der Perfusatnitritkonzentration war im Gegensatz zur systemischen Anwendung bei der inhalativen Anwendung nicht zu verzeichnen. Die Auswirkungen auf den pulmonalarteriellen Widerstand verliefen analog der jeweiligen Drucksenkung. Die gute Wirkung des NO-Donors Nitroprussid, welche bereits durch andere experimentelle und eine klinische Studie gesichert ist, könnte somit eine effektive und relativ kostengünstige Alternative, vor allem bei Versagen der bisherigen Standardtherapien, darstellen.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Wirkungen einer 10-wöchigen Therapie mit dem 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoenzymA-(HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitor Rosuvasta-tin auf die endotheliale Funktion, die Stickstoffmonoxid (NO)-Bioverfügbarkeit und die Phosphorylierung des „vasodilator-stimulated phosphoprotein“ (VASP) in Thrombozy-ten im Rattenmodell der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) nach Koronarligatur un-tersucht. Die Phenylephrin-induzierte Vasokonstriktion war in Gefäßringen von Versuchstieren mit CHF im Vergleich zu Tieren ohne Herzinsuffizienz deutlich verstärkt, was sich auf eine Reduktion der tonischen NO-Freisetzung in Aortenringen von CHF-Ratten zurück-führen ließ. Die Behandlung mit Rosuvastatin erhöhte die NO-Freisetzung und normali-sierte die gesteigerte Kontraktionsantwort bei CHF-Tieren. Die durch Acetylcholin in-duzierte endothelabhängige Vasorelaxation war bei CHF signifikant beeinträchtigt und wurde durch die Behandlung mit Rosuvastatin ebenfalls deutlich verbessert. Da sich keine Unterschiede in der endothelunabhängigen Relaxation nach Gabe eines NO-Donors zwischen den Untersuchungsgruppen zeigten, ist die Reduktion der Acetylcho-lin-Antwort demnach eindeutig endothelial bedingt und lässt sich nicht auf eine vermin-derte NO-Sensitivität der Muskelzellen zurückführen. Diese endotheliale Dysfunktion scheinen Statine zumindest teilweise normalisieren zu können. Die Bildung von Super-oxidanionen in Aorten von CHF-Tieren war im Vergleich zu Tieren ohne Herzinsuffi-zienz signifikant gesteigert. Durch chronische Therapie mit Rosuvastatin konnte dies signifikant reduziert werden. Passend hierzu war die intraluminale NO-Bioverfügbarkeit, gemessen als basale VASP-Phosphorylierung an Ser239 in Thrombo-zyten, bei CHF-Tieren erniedrigt und wurde durch die Rosuvastatin-Behandlung nor-malisiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass es durch chronische Therapie mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin zu einer Steigerung der NO-Bioverfügbarkeit und damit zu einer Verbesserung der Endothelfunktion bei Ratten mit Herzinsuffizienz kommt.
Das akute Nierenversagen aufgrund ischämischer oder toxischer Nierenschädigung ist eine häufig auftretende Erkrankung mit einer hohen Mortalität. Immer noch sind die genauen Abläufe auf Zellebene nicht vollständig geklärt. Diese Arbeit befasst sich mit der Rolle der induzierbaren Hämoxygenase (HO-1) und ihrer Wechselwirkung mit der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) im akuten ischämischen Nierenversagen. Dazu wurde im Rattenmodell mittels 45-minütigen Clamping beider Aa. renales ein ischämisches ANV induziert. Während eine Gruppe dem Clamping ohne weitere Intervention unterzogen wurde, ist einer weiteren Gruppe Zinn(VI)-Mesoporphyrin (SnMP), ein Inhibitor der HO-1, intraperitoneal appliziert worden. Eine dritte Gruppe mit Schein-Operation wurde als unbehandelte Kontrollgruppe parallel operiert und untersucht. Zur Bestimmung von renaler Filtrations- und Sekretionsfunktion wurden die Inulin-Clearance und die PAH-Clearance gemessen. Die Expression der untersuchten Enzyme aus HO/CO- und NOS/NO-System wurde mittels Westernblot quantitativ bestimmt. Der postinterventionelle Versuchszeitraum erstreckte sich über 14 Tage. In der unbehandelten Clamping-Gruppe zeigte sich ein Abfall von Inulin- und PAH-Clearance in der frühen postischämischen Phase, gefolgt von einer raschen Erholung und stetiger Verbesserung der Exkretionsfunktion im Verlauf des 14-tägigen Versuchs-intervalls. Die HO-1 zeigte einen Tag nach der Ischämie eine starke Überexpression, ebenso die im Hämkatabolismus wichtige Biliverdinreduktase (BVR). Die eNOS reagierte mit einer Hochregulierung, die sich in der Medulla langsamer entwickelte als in Kortex. Der gemeinsame Rezeptor der Signalstoffe CO und NO, die lösliche Guanylatzyklase (sGC), zeigte eine bedarfsgesteuerte leichte Hochregulation, möglicherweise ein Zeichen der endothelialen Dysfunktion mit zunächst nicht ausreichender NO-Bildung durch die eNOS. Die Clamping + SnMP-Gruppe erlitt eine stärkere Funktionseinschränkung nach der Intervention, was sich mit der Hemmung der HO-1 erklärt, regenerierte sich anschließend rasch wieder und hatte im Versuchsverlauf vergleichbare Funktionswerte wie die Clamping-Gruppe. Die HO-1 wurde ebenso akut hochreguliert, hielt aber die starken Überexpressionswerte während des Versuchszeitraums länger aufrecht als die Clamping-Gruppe. Diese Beobachtung lässt sich mit der Eigenschaft des SnMP erklären, dass es die Aktivität der HO-1 hemmt, ihre Expression aber steigert. Die Hochregulation der BVR war in dieser Gruppe geringer ausgeprägt. Die eNOS wurde in den mit SnMP behandelten Tieren weit schwächer exprimiert. Die sGC zeigte ähnliche Werte wie in der Clamping-Gruppe, wenn auch weniger stark reguliert. Die Beobachtung, dass sich eine Hemmung der HO-1 nicht nur auf die Enzyme ihres eigenen Signalweges und des Hämabbaus, der sGC und der BVR, auswirkt, sondern auch auf die der eNOS, bestätigt, dass das HO/CO- und das NOS/NO-System eng mit einander verknüpft sind. Dass dies nicht nur unter physiologischen Bedingungen, sondern insbesondere in der pathologischen Situation einer renalen Ischämie zum Tragen kommt, eröffnet Perspektiven, dass die dargestellten Ergebnisse dazu dienen könnten, neue Ansätze zu finden, um die endotheliale Dysfunktion im ANV kurativ zu beeinflussen.
Die Messung von Steroidhormonen im Speichel hat viele Vorteile verglichen mit der Messung im Serum. Durch Modifikation eines handelsüblichen Testkits für die Messung von DHEA im Serum stellen wir einen Radioimmunoassay für die Messung im Speichel vor. Der Testkit wurde in seiner Stabilität, Prezision und einfacher Handhabung validiert. Die Korrelation zwischen Serum und Speichel war hoch. Junge Probanden zeigten eine zirkadiane Rhythmik der DHEA-Speichelwerte. In einer Studie mit Schulkindern zwischen 3 und 12 Jahren fand sich ein signifikanter Anstieg der DHEA-Werte in der Altersgruppe 7 bis 10 als Hinweis auf die Adrenarche. Speichelproben von Probanden einer Substitutionsstudie mit DHEA i.m. zeigten einen Anstieg der Werte ab dem 2. Tag. Des weiteren werden Empfehlungen zur Sammlung und Vorbereitung von Speichelproben zur Messung von Steroidhormonen gegeben.
Tierexperimentelle Untersuchung bezüglich chronische Transplantatnephropathie beziehungsweise deren fragliche Verminderung durch Gabe des Hydroxy-Methylglutharyl-Coenzym-A-Inhibitors Atorvastatin nach Nierentransplantation bei Ratten(Fisher344/Lewis); Vergleich von drei Versuchsgruppen-jeweils acht Versuchstiere-bezüglich Gewicht, Diuresevolumen, Serum-Kreatinin, Serum-Harnstoff, Kreatinin-Clearance und Proteinurie nach 30, 60, 90 und 120 Tagen Versuchslaufzeit; akute/chronische Abstoßungsreaktion, antigen-abhängige/-unabhängige Faktoren, direkte/indirekte T-Lymphozyten-Aktivierung und Kostimulation durch Zelloberflächen-Proteine, mikrochirurgischer Eingriff der Nierentranplantation bei Ratten.
Patienten mit einem Hypoparathyreoidismus (HP) sind durch die Unterfunktion der Nebenschilddrüsen und den resultierenden Mangel an Parathormon (PTH) nicht in der Lage, einen ausreichenden Serum-Calcium-Spiegel aufrecht zu erhalten. Die aktuelle Therapie umfasst die Substitution von Calcium und Vitamin D, als Therapiekontrolle dient der Serum-Calcium-Wert. Erfahrungen aus der Betreuung der Patienten legen jedoch den Verdacht nahe, dass es damit nicht möglich ist, eine ausreichende Beschwerdefreiheit zu erlangen. In der vorliegenden Studie wurden insgesamt 29 Patienten (28 Frauen, 1 Mann) untersucht, die als Folge einer Operation an einem HP erkrankt sind oder bei denen ein idiopathischer oder Pseudo-HP besteht. 25 Patientinnen wurden mit einer Kontrollgruppe von 25 Schilddrüsenoperierten verglichen, bei denen es postoperativ nicht zur Ausbildung eines HP gekommen war. Mit Beschwerdeinventaren wurden Befindlichkeitsstörungen quantifiziert und anhand von Nierensonographie, Osteodensitometrie und augenärztlicher Untersuchung nach körperlichen Manifestationen gesucht. In den Beschwerdeinventaren zeigte sich bei den Patientinnen im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikant erhöhte generelle Beschwerdelast (SCL 90-R: p=0.02, B-L: p=0.002, GBB-24: p=0.011) und eine signifikant stärkere Ausprägung von Somatisierungsneigung (p=0.032), Depressivität (p=0.016), Ängstlichkeit (p=0.001) und Phobie (p=0.017). Sonographisch konnte bei zwei Patientinnen eine Nephrokalzinose nachgewiesen werden. Die negative Korrelation von Serum-Calcium und Serum-Phosphat bei der Patientengruppe (r=-0.42, p=0.035) sprach jedoch für ein erhöhtes Verkalkungsrisiko. Die Osteodensitometrie mittels DXA ergab im Vergleich zum Normkollektiv eine signifikant erhöhte Knochendichte an der Lendenwirbelsäule (p=0.0005) und den Messpunkten des proximalen Femurs (Hals: p=0.015, Trochanter: p<0.0001). Die Messung mit pQCT am Radius zeigte keinen signifikanten Unterschied (Gesamt: p=0.32, Spongiosa: p=0.28). Die augenärztliche Untersuchung ergab eine Katarakthäufigkeit von 55% bei den untersuchten Patienten, 40% davon hatten kortikale Trübungen. Die Ergebnisse zeigen, dass es mit der heute durchgeführten alleinigen Substitution von Calcium und Vitamin D nicht gelingt, Patienten mit HP zufriedenstellend zu therapieren. Trotz guter Einstellung des Serum-Calciums bestehen sowohl funktionelle als auch strukturelle Störungen. Die vorliegende Studie belegt die Notwendigkeit der weiteren Erforschung von kausalen Therapieansätzen wie der Transplantation von NSD-Gewebe und der Substitution von PTH.
Antimikrobielle Peptide sind kleine, kationische Peptide, die von Epithelzellen gebildet werden und wie endogene Antibiotika wirken. Es sind mehrere humane Defensine und ein humanes Cathelizidin, namens LL-37, bekannt. In der vorliegenden Dissertation konnte gezeigt werden, dass im Gegensatz zu normalen Kolonepithelzellen, gastrointestinale Karzinomzellen LL-37 nicht exprimieren. Weiterhin wurde der Einfluss von Ernährungsfaktoren, wie Butyrat, auf die Expression von LL-37 untersucht. Da Butyrat ein Histonendeazetylasehemmer ist und als solcher Einfluss auf die Expression verschiedener Genen nehmen kann, wurde noch untersucht, ob die Inhibierung von Histonendeazetylase für die gesteigerte Experession von LL-37 verantwortlich ist. Weiterhin konnte die Blockade der durch Histonendeazetylasehemmer induzierten LL-37 Experession durch einen spezifischen MEK-ERK-Inhibitor nachgewiesen werden.Zusammenfassend konnte festgestellt werden, dass die LL-37 Experession in verschiedenen gastrointestinalen Zellen durch Histonendeazetylashemmer moduliert wird. Dieser Vorgang wird durch den MEK-ERK-Signalweg vermittelt und von Veränderungen des Azetylierungsstatus von Kernhiston- und Nichthistonproteinen begleited.
Die Rolle des rechten Ventrikels in der Entwicklung der Herzinsuffizienz ist bis heute umstritten. Vor dem Hintergrund neuer transgener Mausmodelle war es Ziel dieser Studie, die MR-basierte Volumenquantifizierung für den rechten Ventrikel der Maus zu validieren und auf zwei Mausmodell mit Rechtsherzinsuffizienz anzuwenden. Gesunde Mäuse unterschiedlichen Alters wurden mittels MR-Bildgebung bei 7T untersucht. Zur Generierung der Herzinsuffizienz wurde eine Infarzierung durch Banding der LAD, zur Erzeugung einer isolierten Rechtsherzinsuffizienz eine Pulmonalarterienstenose operativ induziert. Die Schnittführung der MR-Aufnahmen lag orthogonal zum Ventrikelseptum, um Partialvolumen-Fehler zu minimieren. Die MR-Daten wurden von 2 unabhängigen Auswertern zur Bestimmung der Reproduzierbarkeit analysiert. Der Vergleich linksventrikulärer (LV) und rechtsventrikulärer (RV) Volumina zeigte eine enge Korrelation für die Schlagvolumina (SV) (r=0.97, p<0.0001). Die Bland-Altman-Analyse bestätigte diese enge Übereinstimmung (mittlere Differenz 0.4µl). Wiederholte Messung der RV Parameter zeigte ein hohes Maß an Reproduzierbarkeit (intraobserver- und interobserver-Variabilität jeweils <7%). Die MR-Messung 4 Wochen nach Pulmonalbanding ergab einen signifikanten Anstieg des RV enddiastolischen Volumens (+44%, p<0.005) und vor allem RV endsystolischen Volumens (+133%, p<0.0001). Die RV Ejektionsfraktion war signifikant reduziert (31.2±6.2 % vs. 57.0±2.3 %, p<0.001). Die LV Volumina sowie EF waren unverändert zum Normalkollektiv und bestätigten den Befund der isolierten Rechtsherzinsuffizienz. Neben LV Volumina erlaubt die 3D MR-Datenakquisition auch eine reproduzierbare Analyse des deutlich komplexeren rechten Ventrikels der Maus. Die Studie belegt eindrucksvoll des Potential von hochauflösender MR-Bildgebung zur Aufklärung von Pathomechanismen rechtsventrikulärer Erkrankungen.
Hintergrund: Durch anaerobe bakterielle Fermentation resistenter Stärke entstehen im Dickdarm des Menschen kurzkettige Fettsäuren (KKFS). Zu diesen zählt auch Butyrat, welches den Kolonepithelien als Hauptenergieträger dient. Mehrere klinische Studien konnten zeigen, daß eine lokale Therapie der Colitis ulcerosa (CU) mit Butyrat zu einer deutlichen Abnahme der Entzündungsaktivität führt. In nahezu sämtlichen entzündlichen Prozessen ist der nukleäre Faktor kappa B (NF-kappa B) an der transkriptionellen Regulation proinflammatorisch wirkender Genprodukte beteiligt. Durch Mediatoren wie TNF alpha oder IL-1 beta wird eine nukleäre Translokation von normalerweise im Zytoplasma an inhibitorische I kappa B-Proteine gebundenem NF-kappa B hervorgerufen. Im Rahmen der CU ist NF-kappa B u. a. in Lamina propria-Makrophagen (LPMNC) und intestinalen Epithelzellen (IEC) aktiviert. Zielsetzung: In Zellkulturversuchen mit Adenokarzinomzelllinien (HeLa 229, SW480, SW620) sowie an Biopsien von Patienten mit einer distalen CU sollte aufgezeigt werden, inwieweit Butyrat die Aktivierung von NF-kappa B zu inhibieren vermag und welcher Mechanismus hier möglicherweise zugrunde liegt. Ergebnisse: Nach Stimulation von HeLa 229 mit TNF alpha oder IL-1 beta kommt es in ca. 90 % der Zellen zu einer nukleären Translokation von NF-kappa B, welche mittels einer Immunfluoreszenzmarkierung nachgewiesen wurde. Durch Vorinkubation mit 2 bzw. 4 mM Butyrat über 12, 24, 36 und 48 Stunden ließ sich sowohl eine zeit- als auch dosisabhängige Inhibition dieser Translokation erzielen. Bei Anwendung von 4 mM Butyrat war, verglichen mit unbehandelten Zellen, eine signifikante Reduktion des Anteils von nukleärem NF-kappa B bereits nach einer 24stündigen Inkubation (TNF alpha; IL-1 beta: 36 h), bei 2 mM Butyrat erst nach 36 h (TNF alpha; IL-1 beta: 48 h) festzustellen. Im direkten Vergleich von 2 und 4 mM Butyrat zeigte sich nach TNF alpha-Stimulation bereits nach 24 h ein signifikanter Vorteil der höheren Dosis, bei Verwendung von IL-1 beta erst nach 36 h. Die qualitativen Ergebnisse von HeLa 229 ließen sich ebenfalls an den Zelllinien SW480 und SW620 nachweisen. Bei Untersuchung des inhibitorischen I kappa B alpha-Proteins mittels Western Blot konnte für die o. g. Zelllinien eine TNF alpha-induzierte Phosphorylierung von I kappa B alpha aufgezeigt werden. Durch eine 24stündige Präinkubation mit 4 mM Butyrat war diese effektiv hemmbar. Nachweise von Ikappa B alpha an IL-1 beta-stimulierten HeLa 229-Zellen erbrachten, gemeinsam mit den Ergebnissen zur NF-kappa B-Translokation, Hinweise auf mögliche alternative I kappa B alpha-unabhängige Wege der NF-kappa B-Aktivierung. Hinsichtlich der klinischen Anwendung von Butyrat wurden LPMNC in Biopsien von Patienten mit einer distalen CU durch eine immunhistochemische Doppelfärbung von NF-kappa B und CD68 untersucht. Bei unbehandelten Erkrankten ließ sich in nahezu 80 % der LPMNC eine nukleäre Translokation von NF-kappa B nachweisen. Eine topische Behandlung mit 100 mM Butyrat (Klysmen) führte nach 4 Wochen zu einer signifikanten Reduktion der Anzahl von aktivierten LPMNC sowohl innerhalb der Butyrat- als auch im Vergleich mit der Placebogruppe. Dieser Effekt war auch nach 8 Wochen noch nachweisbar. Zur weiteren Objektivierung der Befunde wurden die Biopsien ebenfalls histologisch untersucht. Die Dichte der neutrophilen Granulozyten im Krypten- und Oberflächenepithel wurde durch Butyrat gegenüber Placebo signifikant reduziert; alle übrigen morphologischen Entzündungsparameter änderten sich mitunter zwar deutlich, jedoch wurde hier nicht das Signifikanzniveau erreicht. Klinisch konnte unter Butyratbehandlung bereits nach 4 Wochen eine signifikante Abnahme des Disease Activity Index (DAI) festgestellt werden, nach 8 Wochen auch im Vergleich mit der Placebogruppe. Signifikante endoskopische Veränderungen ergaben sich nach einer Behandlungsdauer von 8 Wochen nur innerhalb der Butyratgruppe. Schlussfolgerung: Was die Anwendung von Butyrat in der Behandlung der CU angeht, so konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, daß mit dieser KKFS sowohl in vitro (zytokinstimulierte Adenokarzinomzelllinien als Entzündungsmodell) als auch in vivo ein potenter und gleichzeitig kostengünstiger Inhibitor der NF-kappa B-Aktivierung zur Verfügung steht. So korreliert die im klinischen Teil dieser Untersuchung nachweisbare Reduktion der Entzündungsaktivität (DAI, Endoskopie-Score) mit einer signifikanten Hemmung der NF-kappa B-Translokation in LPMNC. Dennoch erscheinen, auch vor dem Hintergrund der geringen Fallzahlen, weitere Untersuchungen zur Anwendung von Butyrat bei Patienten mit einer CU sinnvoll.
Eine Koronare Herzkrankheit wird derzeit primär im Herzkatheterlabor diagnostiziert oder aus-geschlossen. Werden bei der Untersuchung Stenosen festgestellt, muß von der Morphologie auf die Bedeutung für das versorgte Myokard geschlossen werden. Der Untersucher kann dabei im Herzkatheterlabor nur bedingt beurteilen, inwiefern die Durchblutung des Herzens auch tatsäch-lich eingeschränkt ist. Für den in diesem Fall notwendigen Ischämienachweis steht neben der Myokardszintigraphie mittlerweile auch die kardiale Magnetresonanztomographie zur Verfü-gung. In Vorarbeiten dieser Arbeitsgruppe war es gelungen, das körpereigene Kontrastmittel Hämog-lobin zur Abbildung von Anpassungsvorgängen in poststenotischen Myokardarealen zu nutzen. Bei hämodynamisch relevanter Stenosierung war eine Verkürzung der T2*-Zeit beobachtet worden, die auf eine erhöhte Konzentration des paramagnetischen Desoxyhämoglobin zurück-geführt wurde. Dieser Zusammenhang wird als blood oxygenation level dependent(BOLD)-Effekt bezeichnet. In vorliegender Arbeit wurde die Technik der kardialen T2*-Messung an einem größeren Kol-lektiv von 55 Patienten mit vermuteter oder bekannter KHK erprobt. Die Messungen von T2* wurden in Atemanhaltetechnik mit einer segmentierten Multigradientechosequenz unter Nativ-bedingungen durchgeführt. Als konkurrierendes Verfahren wurde bei allen Patienten die Myo-kardszintigraphie mit Tc99m-Sestamibi durchgeführt. Bei der Auswertung der MRT-Daten zeigte sich, dass 30% der gemessenen T2*-Zeiten zuvor festgelegten statistischen Kriterien nicht genügte und verworfen werden mußte. Für den Ver-gleich der MRT mit der Koronarangiographie als Referenzmethode wurde der kardiale Kurz-achsenschnitt auf midventrikulärer Ebene zu Segmenten von VW/HW und RIVA, RCX, RCA zusammengefasst. Von Segmenten, die deutlich kürzere T2*-Zeiten aufwiesen, als die übrigen Segmente, wurde angenommen, sie lägen im Stromgebiet stenosierter Koronargefäße. Der computergestützte Vergleich beider Verfahren mit der Referenzmethode zeigte, dass die MRT in dem auf VW/HW reduzierten Modell des Herzens gleichwertige Ergebnisse erzielte wie die Myokardszintigraphie (Übereinstimmung T2* 60,5% vs Myokardszintigraphie 52%). Vor dem Hintergrund mangelnder statistischer Signifikanz kann dies als Trend interpretiert werden. Eine weitere Differenzierung des Modells ergab, dass einzeln betrachtet auch die drei Stromgebiete der Koronararterien weitgehend in Übereinstimmung mit der Koronarangi-ographie beurteilt wurden (RIVA 57,9%, RCX 64,9%, RCA 65,8%). Insbesondere Patienten ohne hämodynamische Stenosierung waren gut an homogeneren Relaxationszeiten zu erkennen. Wie in Vorarbeiten gezeigt werden konnte, lässt sich die diagnostische Leistungsfähigkeit durch ein Stressprotokoll weiter verbessern, so dass die BOLD-Bildgebung ein viel versprechendes Verfahren der kardialen Ischämiediagnostik darstellt. Parallel wurde in vorliegender Arbeit der Narbennachweis per delayed enhancement (LE) mit der Myokardszintigraphie verglichen. Abgestorbenes Myokard wird kollagen umgebaut und verfügt danach über größere Zellzwischenräume als normaler Herzmuskel. Das vergrößerte Ver-teilungsvolumen und eine reduzierte Kapillardichte führen dazu, dass das applizierte Kontrast-mittel (Gadodiamide) von dort langsamer entfernt wird als in normalem Myokard. Werden die MRT-Bilder zeitlich verzögert (10-30min) aufgenommen, lässt sich auf diese Weise vernarbtes Herzgewebe an einem kürzeren T1 erkennen. Der Vergleich des Narbennachweises der Myokardszintigraphie mit dem LE zeigte eine hohe Übereinstimmung. Subendokardiales Narbengewebe wurde mit der MRT besser erfasst. BOLD und LE zeigen, dass die MRT in der Lage ist neben der makroskopischen Anatomie auch Anpassungsreaktionen der Mikrozirkulation sowie histologische Veränderungen abzubilden. In weiteren Studien sollte an selektierten Patientenkollektiven ermittelt werden, welchen Einfluss Begleiterkrankungen auf die Ausprägung des BOLD-Effektes haben. Neben Fortschritten in der diagnostischen Zuverlässigkeit könnte dies zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie kardialer Erkrankungen beitragen. Das delayed enhancement weist zuverlässig kardiales Narbengewebe nach und hat aufgrund höherer Auflösung und fehlender Strahlenbelastung deutliche Vorteile gegenüber der Myokard-szintigraphie.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die echokardiographisch mit und ohne KM ermittelten linksventrikulären Volumina und EF mit der lävokardiographisch bestimmtem Daten zu vergleichen, um zu bestimmen, unter welchen Bedingungen KM in der kardiologischen Diagnostik hilfreich sein kann. Es konnte speziell für die echokardiographisch mit KM ermittelte linksventrikuläre enddiastolische Volumen (LVEDV) eine Verbesserung der Bestimmung ermittelt werden. Und somit wurde auch die Bestimmung der EF nach Simpson durch den Einsatz von EF genauer. Als einzige der drei untersuchten Subgruppen konnte für Patienten mit Adipositas verdeutlicht werden, daß in diesem Fall die echokardiographische Diagnostik durch KM verbessert wird. Auch die echokardiographische Endokardabgrenzung mit KM war im Schnitt besser als ohne KM. Einen besonderen Vorteil stellt die Kontrastechokardiographie für einen unerfahrenen Untersucher dar.
Herzinfarkt und seine Folgen, insbesondere die Herzhypertrophie und die daraus resultierende Herzinsuffizienz stellen trotz großer Fortschritte in der Therapie immer noch die Haupttodesursache in den Industrieländern dar. Man hat in den letzten Jahren viele Pathomechanismen der Entstehung der Hypertrophie entdeckt. Seitdem es möglich ist, die molekularen Vorgänge einzelner Zellen zu erforschen, hat sich ein Augenmerk der Zellforschung auf enzymatische Signalwege in Zellen gelegt. Man konnte feststellen, dass das Wachstum einer Zelle auf der Induktion verschiedenster Enzymkaskaden unter Beteiligung mannigfaltiger Kinasen und Proteine beruht. Die einzelnen Schritte sind weitestgehend ungeklärt und vor allem die Kooperation und das Zusammenwirken einzelner Auslöser und Schlüsselenzyme sind bisher nur in groben Zügen bekannt. Eines der Schlüsselproteine im Zellwachstum und in der Übermittlung von Informationen von Zelle zu Zelle und Zellumgebung in das Zellinnere und umgekehrt stellt die Gruppe der Integrine dar. Die Beteiligung dieser bei verschiedensten physiologischen Prozessen wie Organwachstum, Angiogenese und Adaption an neue Anforderungen an den Körper wurde nachgewiesen. Sie stehen in enger Kooperation mit anderen intrazellulären und extrazellulären Proteinen und leiten Signale über Kinasen wie beispielsweise die Tyrosinkinasen FAK und Src weiter und stellen somit eine Schaltzentrale zellulärer Adaption dar. Dies trifft auch auf zahlreiche pathologische Prozesse zu,so zum Beispiel Neoplasien und eben Herzhypertrophie. Man hat in zahlreichen Forschungsprojekten den Zusammenhang von Integrinen und ihren Subtypen mit der Entstehung von Herzhypertrophie festgestellt. Dies betraf bisher vor allem die Integrine β1 und β3. In dieser Arbeit nun konnte ein enger Zusammenhang von Herzhypertrophie im Rahmen von Herzinfarkt am Mausmodel und dem Integrin αv festgestellt werden. Dies konnte durch direkte Untersuchungen in vivo mittels Herzecho als auch in vitro mittels Histologie am Gewebe gezeigt werden, da eine Hypertrophie nur bei den Tieren vorkam, die keinen Integrin-αv-Antagonisten verabreicht bekommen hatten. Die Gruppe ohne funktionsfähiges Integrin αv dagegen entwickelte keine Adaption an die veränderten pathologischen Verhältnisse und hypertrophierte nicht. Weiterhin konnte man die molekularen Veränderungen und die intrazelluläre Signalverarbeitung im Western Blot und an Gefrierschnitten darstellen und zeigen, dass die Aktivierung von Src, FAK und ERK-1/2-Kinase bei integrin-αvβ5-inhibierten Tieren ausbleibt. Da gleichzeitig bei den Tieren mit funktionstüchtigem Integrin β5 eine Zunahme phosphorylierter Kinasen nachgewiesen werden konnte, muss man von einer entscheidenden Rolle dieses Integrins an der Weiterleitung von Signalen im hypertrophierenden Herz ausgehen. Integrin αv hat nach diesen Ergebnissen einen mitentscheidenden Einfluss auf die Entstehung von Herzhypertrophie nach Myokardinfarkt. Dies bietet neue Chancen und Alternativen in der Therapie von Folgeschäden nach Myokardinfarkt. Das Ausschalten von αv führte zu einer erhöhten Mortalität der Tiere mit Infarkt. Allerdings war das zu erwarten, da jedwede Kompensierung im kranken Herzen ausblieb. Eine gewisse konsekutive Herzwandverdickung jedoch ist erwünscht (LaPlace) und für das Überleben notwendig. Ebenso konnte man erkennen, dass die Substanz bei gesunden Mäusen keinen Schaden anrichtet. Sie scheint sogar einen positiven Effekt auf die Pumpleistung des Herzens zu haben. Als neue Untersuchung wäre es daher empfehlenswert, den Tieren die Substanz erst zu verabreichen, wenn die Akutphase des Myokardinfarktes überstanden ist und ein gewisser Hypertrophieprozess eingetreten ist. Es ist durchaus plausibel, davon auszugehen, dass die zu einem späteren Zeitpunkt verabreichte Substanz in der Lage sein könnte, eine übermäßige Hypertrophie zu vermeiden. Dies würde bedeuten, dass man eine neuartige Medikation entwickeln könnte, die einen wichtigen Basispfeiler zur Vermeidung von chronischem Herzversagen nach Herzinfarkt darstellen könnte. Mit gezielter Hemmung einzelner Wachstumsstimulatoren von Zellen wäre man in der Lage, Zellwachstum gezielt zu regulieren, und somit eine physiologische Adaption an pathologische Prozesse zu erreichen
Die Bedeutung der Expression des Tumornekrosefaktor-alpha bei Patienten mit kolorektalem Karzinom
(2010)
Für Tumorprogression müssen entartete Zellen Wege finden, die immunologische Abwehr und die Apoptose zu umgehen. Tumorzellen haben dafür verschiedene, sogenannte Tumor-Escape-Mechanismen entwickelt. Gegenstand dieser Arbeit war in diesem Zusammenhang die Untersuchung des TNF-α-TNF-R1-Systems. Eine signifikante erhöhte TNF-α Protein- und Genexpression konnte in Gewebeproben kolorektaler Karzinome nachgewiesen werden, wobei eine mäßig starke Korrelation beider Analysemethoden ersichtlich war (т = 0.794). Sowohl die immunhistochemische Analyse als auch die Genexpression durch RT-PCR konnten mit Tumorprogression assoziiert werden. Mit erhöhter Expression des Apoptose-induzierenden Zytokins TNF-α durch Tumorzellen konnte darüber hinaus ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben der Patienten mit KRK beobachtet werden. In unmittelbarer Umgebung TNF-α exprimierender Tumorzellen wurden zahlreiche TNF-R1+/CD8+ Zellen analysiert, die als Hinweis auf Apoptose in TILs angesehen werden können. Dieser Weg könnte als Tumor-Escape-Mechanismus verstanden werden. Die Verwendung potentieller TNF-α Biologicals (z.B. Etanercept, Infliximab) bleibt jedoch unter dem Aspekt einer geringfügig erhöhten Lymphominzidenz gegenüber der Normalbevölkerung auch als kritisch zu bewerten. Der Einsatz von Anti-TNF-α-Therapien stellt jedoch eine vielversprechende Option bei Patienten mit metastasiertem KRK und Tumorrezidiv dar. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse dieser Arbeit zusätzlichen Einblick in die Regulationsmechanismen, die verantwortlich für die Immunsuppression durch kolorektale Karzinome sein können. Diese basiswissenschaftlichen Erkenntnisse stellen eine mögliche Grundlage neuer Behandlungsmöglichkeiten kolorektaler Karzinomen dar, die weiter erforscht werden sollten.
Der Serum-CRP-Wert ist bei verschiedenen atherosklerotisch bedingten Erkrankungen und bei Nierenerkrankungen erhöht. Ob das CRP dabei eine pathophysiologische Rolle spielt oder eher nur als Marker fungiert, ist bisher nicht bekannt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Bildung von CRP auf zellulärer Ebene und der Nachweis von CRP bei diabetischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung untersucht.
Atherosklerose und Hypercholesterinämie führen zu einer deutlichen Beeinträchtigung der vaskulären Funktion. Neben der bereits vielfältig beschriebenen Hemmung der endothelvermittelten Vasodilatation durch oxidierte Lipoproteine, fanden sich in den vergangenen Jahren auch zunehmend Hinweise für ein verändertes Kontraktionsverhalten von Arterien unter dem Einfluss von oxidiertem LDL. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob oxidiertes Lipoprotein die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion verändert, durch welche Mechanismen dies geschieht und ob sich durch den Einsatz bereits bekannter und etablierter antihypertensiver Medikamente und neuerer Substanzen ein Einfluss hierauf nehmen lässt. Hierfür wurden Kontraktionsexperimente an isolierten Kaninchenaorten durchgeführt. Zu Beginn der Arbeit wurde zunächst die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion studiert, hierbei zeigte sich, dass Angiotensin II selbst bei repetitiver Stimulation zu einer Zunahme der Kontraktilität isolierter Kaninchenaorten führt. Wie weiterführende Untersuchungen zeigten, konnte dieser Effekt durch die Blockade von Calciumkanälen nur teilweise beeinflusst werden. Hiervon ausgehend kann festgestellt werden, dass Angiotensin II zu einer Zunahme der Kontraktilität durch eine Sensibilisierung des kontraktilen Apparates gegenüber Calcium führt. Der Mechanismus der Ca2+- Sensibilisierung ist noch nicht vollständig geklärt, in vorangehenden Studien unterschiedlicher Arbeitsgruppen fanden sich jedoch viele Hinweise auf eine Rho-Kinase vermittelte Aktivitätsmodulierung der Myosin-Leichtketten-Phosphastase. Die Beteiligung der Rho-Kinase an der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion konnte durch den Einsatz des Rho-Kinase Hemmers Y27632 gezeigt werde. Nach Inkubation kam es zu einer signifikant verringerten Ausprägung der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion. Auch durch die Blockade des AT1-Rezepors konnte die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion verhindert werden, während der Einsatz eines Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitors ohne Einfluss auf die Vasomotorik blieb. Im Anschluss wurde der Effekt des oxidierten Low Density Lipoproteins auf die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion untersucht. OxLDL steigerte die durch eine Schwellenkonzentration von Angiotensin II hervorgerufene Kontraktion isolierter Kaninchenaortenringe um das 2,9 fache, während es den Basaltonus unkontrahierter Gefäße nicht beeinflusste. Dabei war zunächst unklar, über welchen Mechanismus diese Potenzierung der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion vermittelt wird. Durch den Einsatz eines Calciumkanalantagonisten konnte gezeigt werden, dass die OxLDL induzierte Zunahme der Kontraktilität nicht einzig durch eine Steigerung der intrazellulären Calciumionenkonzentration vermittelt ist, da dieser nur eine partiellen Effekt von etwa 40% hatte. Der Rho-Kinase-Inhibitor Y27632 führte jedoch zu einem Ausbleiben bzw. Rückgang der Potenzierung. Daher bleibt festzustellen, dass sowohl bei Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion als auch deren Potenzierung durch OxLDL die Rho-Kinase beteiligt ist. Auch eine Hemmung der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion durch einen AT1-Rezeptorblocker verhinderte den potenzierenden Einfluss von OxLDL. In der Hypertonus Therapie bei hypercholesterinämischen Patienten könnte der Einsatz von AT1-Rezeptorblockern und Rho-Kinase-Hemmern erfolgsversprechend sein.
Bei Patientinnen mit chronischer Nebennierenrindeninsuffizienz liegt - neben dem Mangel an Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden - ein Defizit an adrenalen Androgenen, nämlich Dehydroepiandrosteron (DHEA) und seinem Sulfatester DHEA-S vor. Obwohl DHEA und DHEA-S mengenmäßig die bedeutendsten Hormone der menschlichen Nebennierenrinde sind, gehören sie noch nicht zur standardisierten Substitutionstherapie bei Ausfall der Nebennierenrinde. In Untersuchungen der letzten Jahre konnte jedoch wiederholt gezeigt werden, dass Frauen mit Nebennierenrindeninsuffizienz offensichtlich definitiv von einer Hormonersatztherapie mit DHEA profitieren. Damit DHEA künftig als Medikament für die Behandlung von Nebennierenrindeninsuffizienz zugelassen werden kann, wurden verschiedene patentierbare galenische Zubereitungen von DHEA – DHEA-Clathrate – entwickelt, die in „in vitro“-Studien eine verbesserte galenische Verfügbarkeit (Desintegration und Dissolution) gegenüber nativem DHEA zeigten. In unsere Studie wurde nun an 16 Frauen (Durchschnittsalter bei 41.7 ± 6.4 Jahre) mit primärer oder sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz die „in vivo“- Bioverfügbarkeit der verschiedenen Clathrate gegenüber nativem DHEA untersucht. Hierfür wurden an insgesamt fünf Untersuchungstagen jeweils über 24 Stunden Blutentnahmen durchgeführt, nachdem jeweils Placebo, 25 mg DHEA-nativ (Kapsel), 25 mg DHEA-clathrat (Kapsel), 25 mg DHEA-clathrat-25% (Tablette) oder 25 mg DHEA-clathrat-50% (Tablette) oral verabreicht worden waren. Die Serumkonzentrationen der Zielparameter DHEA und DHEA-S wurden durch kommerziell erhältliche etablierte Radioimmunoassays (RIAs) gemessen. Die „area under the curve“ (AUC), die Maximalkonzentration (cmax) und der Zeitpunkt, an dem die Maximalkonzentration erreicht wurde (tmax) wurden ermittelt. Nach Einnahme von Placebo wurden erwartungsgemäß DHEA- und DHEA-S-Konzentrationen unterhalb des Normbereiches ohne tageszeitliche Schwankungen gemessen. Die Bioverfügbarkeit der DHEA-Clathrate war gegenüber dem nativen DHEA deutlich höher, wobei nach Einnahme von 25 mg DHEA-clathrat-50% die höchste Bioverfügbarkeit erzielt wurde. Nach Einnahme der Clathrate in Tablettenform kam es gegenüber dem nativen DHEA und der Clathrate in Kapselform zu einer schnelleren Resorption von DHEA, was für eine bessere galenische Verfügbarkeit von den in Tablettenform gegebenen DHEA-Clathraten spricht. Die DHEA-Serumkonzentrationen lagen nach Einnahme von clathriertem DHEA als Tabletten fast über den ganzen Untersuchungstag hinweg im physiologischen Referenzbereich, wobei kurzfristig supraphysiologische Werte erreicht wurden. Folglich könnte man durch Gabe einer geringeren Dosis von DHEA-Clathrat in Tablettenform, z.B. 15-20 mg, die DHEA-Serumkonzentrationen ohne Überschreitung des Normbereiches immer noch lang genug im physiologischen Referenzbereich halten. Diese Dosiseinsparung hätte eine niedrigere Leberbelastung durch DHEA zur Folge. Ob DHEA-Clathrate auch zu einer Steigerung der klinischen Wirkung führen, muss in künftigen Wirksamkeitsstudien überprüft werden.
Etomidat wird aufgrund seines raschen Wirkungseintrittes, seiner hohen adrenostatischen Potenz und seiner relativ guten klinischen Verträglichkeit zunehmend in der Behandlung des ausgeprägten Hyperkortisolismus verwendet. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Etomidat auf die adrenale Steroidbiosynthese, die ACTH-Rezeptor-Expression und das Proliferationsverhalten der Nebennierenrinde untersucht. Etomidat erwies sich als bislang potentestes Adrenostatikum, das eine frühzeitige Inhibition von P450c11 und in höheren Konzentrationen eine Inhibition von P450scc zeigte.Weiterhin besitzt Etomidat eine bislang nicht beschriebene inhibitorische Wirkung auf die Aktivität der DHEA-Sulfotransferase. Auf mRNA-Ebene führte Etomidat zu einer leichtgradigen Verminderung der Expression von P450c17 und P450c21, auf Proteinebene ließ sich dahingegen eine deutlich vermehrte Expression von P450scc und eine leichtgradig vermehrte Expression von StAR nachweisen. Die Expression des ACTH-Rezeptors wird durch Etomidat sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene zumindest in hohen Konzentrationen gehemmt. Ein signifikanter dosisabhängiger Einfluss von Etomidat auf das Proliferationsverhalten adrenaler Zellen lässt sich weiterhin nachweisen. Passend dazu zeigte sich eine Reduktion der Phosphorylierung von ERK-1 und -2. Die Verminderung der Zellzahl ist durch eine Verzögerung des Zellzyklus eher als durch Auslösung von Apoptose zu erklären.
Neurosteroide sind Steroidhormone, die im Nervensystem de novo aus Cholesterin oder einem anderen frühen Vorläufersteroid synthetisiert werden. Im Gegensatz zu den klassischen Steroidhormonen der Nebenniere und der Gonaden, die ihre Zielorgane über die Zirkulation erreichen, wirken Neurosteroide lokal in einer auto- und parakrinen Weise vorwiegend durch membranständige Neurotransmitterrezeptoren, wodurch es im zentralen Nervensystem zu anxiolytischen, antiepileptischen, neuroprotektiven und kognitiven Effekten kommt. Im peripheren Nervensystem entfalten Neurosteroide ihre Wirkung über klassische Steroidhormonrezeptoren und sind an der Myelinisierung von Nervenscheiden beteiligt. Die Synthese von Neurosteroiden wird sowohl im ZNS als auch im PNS durch dieselben Enzyme katalysiert wie in den klassischen steroid-produzierenden Geweben, wobei die relative Expressionsstärke auf mRNA- und Protein-Ebene im Gehirn deutlich schwächer ist als in den Nebennieren und Gonaden. Das Schlüsselenzym der Steroidogenese, P450 side chain cleavage (P450scc), ist das Produkt des CYP11a1-Gens und katalysiert den ersten Schritt der Steroidogenese, die Konversion von Cholesterin zu Pregnenolon. In den Nebennieren und Gonaden wird die Expression des P450scc-Enzyms auf transkriptioneller Ebene im Wesentlichen durch die Transkriptionsfaktoren Steroidogenic Factor -1 (SF-1) und Sp1 reguliert, die an konservierte DNA-Elemente im Promoterbereich des CYP11a1-Gens binden können. Im Nervensystem wird P450scc vornehmlich in Zellen glialen Ursprungs exprimiert. Im Gegensatz hierzu wird SF-1 nur in einigen Zellen der Hypophyse und im ventromedialen Kerngebiet des Hypothalamus exprimiert und spielt somit für die Expression von P450scc im Nervensystem im Gegensatz zu der in klassischen steroid-produzierenden Geweben keine Rolle. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, andere Transkriptionsfaktoren sowie die korrespondierenden regulatorischen Bereiche im Promoterbereich zu identifizieren, die an der gewebespezifische Transkription des CYP11a1-Gens im Nervensystem beteiligt sind. Die Untersuchungen hierzu wurden in einer Zelllinie durchgeführt, die einem Gliom der Ratte entstammt und das P450scc-Enzym endogen exprimiert. Vorarbeiten zeigten, dass ein GC-reicher Bereich zwischen -130 und -94 des CYP11a1-Promoters transkriptionell aktiv ist und von einem nukleären Protein der C6-Zellen in einer sequenzspezifischen Weise gebunden wird. In der vorliegenden Arbeit konnte dieses Protein nun durch biochemische Aufreinigung isoliert und als Ku-Komplex identifiziert werden. In Transfektionsexperimenten zeigte sich, dass Ku durch Bindung an die GC-reiche Sequenz des -130/-94 Elements in vitro die Transkription des CYP11a1-Gens aktiviert. Weiterhin konnte durch immunhistochemische Färbungen von Mäuse-Gehirnen gezeigt werden, dass Ku in einigen Regionen mit P450scc ko-exprimiert wird, was auf eine physiologische Funktion von Ku für die Regulation des CYP11a1-Gens in vivo hindeutet. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass neben Ku auch Mitglieder der Sp-Transkriptionsfaktorfamilie an dasselbe GC-reiche Element des CYP11a1-Promoters binden. Zum Zeitpunkt E9.5 der Gehirnentwicklung waren insbesondere Sp4, nach der Geburt Sp1 und P450scc in vielen Bereichen des Gehirns ko-lokalisiert. Somit wurden in dieser Arbeit neue Transkriptionsfaktoren identifiziert, die an der transkriptionellen Regulation des CYP11a1-Gens in Zellen glialen Ursprungs beteiligt sind und dadurch die Synthese von Neurosteroiden beeinflussen können.