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Schlagworte
Institut
Neuartige Wirkstoffe gegen Infektionskrankheiten : N,C-gekuppelte Naphthylisochinolin-Alkaloide
(2008)
Infektionskrankheiten sind nach wie vor weltweit die Todesursache Nummer eins. Aufgrund der zunehmenden Resistenzbildung der Erreger gegen gängige Medikamente verlieren diese immer mehr an Wirksamkeit und bereits besiegt geglaubte Krankheiten, wie Tuberkulose und Malaria, erleben derzeit ein comeback. Aus diesem Grund ist die Suche nach neuartigen Wirkstoffen nach wie vor ein wichtiges Ziel. Eine aussichtsreiche Quelle neuer Leitstrukturen gegen Infektionskrankheiten sind Pflanzen, die ein breites Spektrum an strukturell facettenreichen Sekundärmetaboliten bieten. Eine solche viel versprechende neue Wirkstoffklasse phytochemischen Ursprungs sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide, die ausgeprägte In-vitro-Aktivitäten gegen protozoische Erreger wie Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen aufweisen. Kürzlich wurde eine neuartige Unterklasse dieser Alkaloide entdeckt. Es handelte sich dabei um die ersten N,C-verknüpften Naphthylisochinoline, wie z.B. Ancisheynin sowie Ancistrocladinium A und B . Diese Alkaloide weisen als strukturelle Besonderheit eine bis dato beispiellose Hetero-'Biarylachse' auf, genauer die erste rotationsgehinderte Iminium-Stickstoff-Arylachse. Des Weiteren zeichnen sie sich durch eine hohe antileishmaniale Aktivitäten aus, bei vergleichsweise geringen Cytotoxizitäten gegen menschliche Zellen. Das Ziel der vorliegenden Dissertation war daher die erstmalige totalsynthetische Erschließung dieser neuartigen Strukturunterklasse der Naphthylisochinoline. Ebenfalls sollte die ausgezeichnete antiinfektive Aktivität der N,C-verknüpften Alkaloide in Studien zur Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) sowie in Untersuchungen zum Wirkmechanismus in enger Zusammenarbeit mit unseren Partnern innerhalb des Sonderforschungsbereiches 630 sowie mit externen Kooperationspartnern evaluiert werden.