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In my thesis, I characterized aGPCRs Adgrl1 and Adgrl3, tight junction proteins and the blood-DRG-barrier in rats’ lumbar dorsal root ganglions after traumatic neuropathy. In contrast to the otherwise tightly sealed barriers shielding neural tissues, the dorsal root ganglion’s neuron rich region is highly permeable in its healthy state. Furthermore, the DRG is a source of ectopic signal generation during neuropathy; the exact origin of which is still unclear. I documented expression of Adgrl1 and Adgrl3 in NF200 + , CGRP + and IB4 + neurons. One week after CCI, I observed transient downregulation of Adgrl1 in non-peptidergic nociceptors (IB4+). In the context of previous data, dCirl deletion causing an allodynia-like state in Drosophila, our research hints to a possible role of Adgrl1 nociceptive signal processing and pain resolution in neuropathy. Furthermore, I demonstrated similar claudin-1, claudin-12, claudin-19, and ZO-1 expression of the dorsal root ganglion’s neuron rich and fibre rich region. Claudin-5 expression in vessels of the neuron rich region was lower compared to the fibre rich region. Claudin-5 expression was decreased one week after nerve injury in vessels of the neuron rich region while permeability for small and large injected molecules remained unchanged. Nevertheless, we detected more CD68+ cells in the neuron rich region one week after CCI. As clinically relevant conclusion, we verified the high permeability of the neuron rich regions barrier as well as a vessel specific claudin-5 downregulation after CCI. We observed increased macrophage invasion into the neuron rich region after CCI. Furthermore, we identified aGPCR as potential target for further research and possible treatments for neuropathy, which should be easily accessible due to the blood-DRG-barriers leaky nature. Its precise function in peripheral tissues, its mechanisms of activation, and its role in pain resolution should be evaluated further.
Dysregulated IGFBP5 expression causes axon degeneration and motoneuron loss in diabetic neuropathy
(2015)
Diabetic neuropathy (DNP), afflicting sensory and motor nerve fibers, is a major complication in diabetes.The underlying cellular mechanisms of axon degeneration are poorly understood. IGFBP5, an inhibitory binding protein for insulin-like growth factor 1 (IGF1) is highly up-regulated in nerve biopsies of patients with DNP. We investigated the pathogenic relevance of this finding in transgenic mice overexpressing IGFBP5 in motor axons and sensory nerve fibers. These mice develop motor axonopathy and sensory deficits similar to those seen in DNP. Motor axon degeneration was also observed in mice in which the IGF1 receptor(IGF1R) was conditionally depleted in motoneurons, indicating that reduced activity of IGF1 on IGF1R in motoneurons is responsible for the observed effect. These data provide evidence that elevated expression of IGFBP5 in diabetic nerves reduces the availability of IGF1 for IGF1R on motor axons, thus leading to progressive neurodegeneration. Inhibition of IGFBP5 could thus offer novel treatment strategies for DNP.
Background:
Fabry disease is an inherited metabolic disorder characterized by progressive lysosomal accumulation of lipids in a variety of cell types, including neural cells. Small, unmyelinated nerve fibers are particularly affected and small fiber peripheral neuropathy often clinically manifests at young age. Peripheral pain can be chronic and/or occur as provoked attacks of excruciating pain. Manifestations of dysfunction of small autonomic fibers may include, among others, impaired sweating, gastrointestinal dysmotility, and abnormal pain perception. Patients with Fabry disease often remain undiagnosed until severe complications involving the kidney, heart, peripheral nerves and/or brain have arisen.
Methods:
An international expert panel convened with the goal to provide guidance to clinicians who may encounter unrecognized patients with Fabry disease on how to diagnose these patients early using simple diagnostic tests. A further aim was to offer recommendations to control neuropathic pain.
Results:
We describe the neuropathy in Fabry disease, focusing on peripheral small fiber dysfunction - the hallmark of early neurologic involvement in this disorder. The clinical course of peripheral pain is summarized, and the importance of medical history-taking, including family history, is highlighted. A thorough physical examination (e. g., angiokeratoma, corneal opacities) and simple non-invasive sensory perception tests could provide clues to the diagnosis of Fabry disease. Reported early clinical benefits of enzyme replacement therapy include reduction of neuropathic pain, and adequate management of residual pain to a tolerable and functional level can substantially improve the quality of life for patients.
Conclusions:
Our recommendations can assist in diagnosing Fabry small fiber neuropathy early, and offer clinicians guidance in controlling peripheral pain. This is particularly important since management of pain in young patients with Fabry disease appears to be inadequate.
Polyneuropathien (PNP) sind mit einer Prävalenz von bis zu 7% in der Gesamtbevölkerung eine häufige Diagnose. Bei der Ursachenabklärung der PNP hat sich in den letzten Jahren die immunhistochemische Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte aus Hautstanzbiopsien mittels einer axonalen PGP 9.5 Färbung etabliert. Ein zusätzlicher Marker ist GAP 43 - ein axonales Protein, das von regenerierenden Nervenfasern exprimiert wird. In der vorliegenden Studie wurde die Dichte von PGP 9.5 und GAP 43 positiven Nervenfasern anhand immunhistochemischer Färbungen an Hautstanzbiopsien vom lateralen Unter- und Oberschenkel von Patienten mit PNP unterschiedlicher Genese und von gesunden Kontrollen quantifiziert. Wir konnten zeigen, dass PNP Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen deutlich weniger GAP 43 positive Nervenfasern in ihren Hautbiopsien aufweisen. Obwohl sich bei PNP Patienten absolut gesehen weniger GAP 43 positive Nervenfasern fanden, war der Anteil an GAP 43 positiven Nervenfasern im Vergleich zur Kontrollgruppe höher, was mit einer gesteigerten regenerativen Aktivität in geschädigten Nervenfasern zusammenhängen kann. In der Patienten- und Kontrollgruppe fanden sich mehr PGP 9.5 und GAP 43 positive Nervenfasern am Ober- als am Unterschenkel, was durch die grundsätzlich dichtere Innervation proximaler Hautareale bedingt ist und bei PNP Patienten durch den im Krankheitsverslauf typischerweise längenabhängigen Verlust der peripheren kutanen Innervation noch verstärkt wird. Die Analyse potentieller Einflussfaktoren ergab beim Unterschenkel für beide Färbungen eine negative Korrelation zwischen Alter und Nervenfaserdichte. Das Geschlecht und das Vorhandensein von Schmerzen hatten keinen Einfluss auf die Hautinnervation. Die Arbeit zeigt anhand des bisher größten Patienten- und Kontrollkollektivs, dass regenerierende intraepidermale Nervenfasern mittels einer Immunhistochemie für GAP 43 zuverlässig quantifizierbar sind. Bei künftigen longitudinalen Studien kann nun ein möglicher Zusammenhang zwischen der Dichte GAP 43 positiver Nervenfasern und der Prognose bzw. dem Ansprechen auf Therapien untersucht werden.
In dieser Arbeit sollte an weiblichen Sprague Dawley Ratten untersucht werden, ob sich durch die Antidepressiva Amitriptylin und Venlafaxin Schmerzverhalten nach Nervenläsion verringern läßt und wenn ja, welche Mechanismen dieser Wirkung zugrunde liegen. Den Tieren wurde einseitig der N. ischiadicus nach dem Nervenläsionsmodell der Chronic-Constriction-Injury (CCI) operiert. Das Schmerzverhalten der mit Antidepressiva behandelten Tiere wurde über zwei bis drei Wochen verblindet im Vergleich mit plazebobehandelten Tieren untersucht. Das Ausmaß von Hitzehyperalgesie und taktiler Allodynie wurde durch die Anwendung etablierter Testverfahren quantifiziert. Amitriptylin hatte in der Dosis von zweimal täglich 10 mg/kg KG i.p. keinen relevanten Effekt auf das Schmerzverhalten der Tiere. Eine akute Gabe von Amitriptylin bei Tieren, die zuvor über 19 Tage chronisch mit Amitriptylin behandelt worden waren, reduzierte die taktile Allodynie geringgradig und hatte keinen Einfluß auf die Hitzehyperalgesie. Venlafaxin in der Dosis von zweimal täglich 25 mg/kg KG p.o. reduzierte in einigen Teilversuchen mäßiggradig die Hitzehyperalgesie und die taktile Allodynie nach CCI. Auf diesen Ergebnissen aufbauend wurde versucht, die Wirkung der chronischen Venlafaxin-Medikation durch Kombination mit zusätzlich akut verabreichten alpha-adrenergen- bzw. µ-Opiat-Rezeptor-agonistischen Substanzen zu verstärken. Die Kombination von Venlafaxin mit dem alpha-2A-Rezeptoragonisten Clonidin ergab eine Wirkungsverstärkung in Bezug auf die Reduktion der Hitzehyperalgesie, wobei sich zusätzlich eine Eigenwirkung von Clonidin nachweisen ließ. Der µ-Opiat-Rezeptor-Agonist Morphin führte hingegen zu keiner signifikanten Wirkungsverstärkung in Kombination mit Venlafaxin. Im Anschluß an die jeweilige Testreihe wurde den Tieren Nervengewebe entnommen, welches nach immunhistochemischer Färbung für alpha-2A- und µ-Rezeptoren morphometrisch evaluiert wurde. Dies diente der Untersuchung der Hypothese, daß den o.g. Wirkungen eine Vermehrung der entsprechenden Rezeptoren bei Venlafaxin-behandelten Tieren zugrunde lag. Die chronische postoperative Gabe von Venlafaxin hatte keinen Einfluß auf die Anzahl von alpha-2A-Rezeptor-immunreaktiven Neuronen im Spinalganglion CCI-operierter Ratten. Allerdings ließ sich unter der Medikation die Immunreaktivität für alpha-2A-Rezeptoren vermehrt in großkalibrigen Spinalganglienneuronen nachweisen. Die chronische postoperative Gabe von Venlafaxin führte zudem zu einer Zunahme von µ-Opiat-Rezeptoren im ipsilateralen N. ischiadicus CCI-operierter Ratten. Im Spinalganglion ergab sich nach Venlafaxinbehandlung keine Veränderung der Anzahl der µ-Rezeptor-immunreaktiven Neurone. Allerdings konnte durch chronische Venlafaxin-Medikation eine Phänotyp-Verschiebung mit Auftreten von µ-Rezeptor-Immunreaktivität in großkalibrigen Neuronen, wie sie nach CCI ohne Venlafaxinbehandlung auftrat, verhindert werden. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, daß die chronische, zweimal tägliche Anwendung der Antidepressiva Amitriptylin und Venlafaxin das Schmerz-assoziierte Verhalten von Ratten nach einer peripheren Nervenläsion inkonstant und nur in unzureichendem Ausmaß beeinflussen. Unabhängig davon wurden in den immunhistochemischen Untersuchungen Veränderungen in der Verteilung µ- und alpha-adrenerger Rezeptoren in Spinalganglionzellen und Ischiasnerv beobachtet, die auf eine kontinuierliche Venlafaxin-Medikation zurückzuführen zu sein scheinen. Berücksichtigt man vor diesem Hintergrund die Tatsache, daß sich die Venlafaxinwirkung durch den alpha-2A-Agonisten Clonidin verstärken ließ, so bieten diese Zusammenhänge eine mögliche Erklärung für die zugrundeliegenden Mechanismen der Wirkungsvermittlung von Antidepressiva in der Behandlung einer schmerzhaften Mononeuropathie.