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Charakterisierung persistierend symptomatischer Patienten im Langzeitverlauf nach Lungenembolie
(2018)
Im Rahmen eines symptom-orientierten Interviews fand sich eine große Anzahl an noch subjektiv belastungsintoleranten Patienten nach einer akuten Lungenembolie. Ein Hauptaugenmerk der Arbeit lag auf der weiteren Differenzierung des funktionellen Outcomes dieser Patienten anhand der objektivierbaren Leistungseinschränkung in der Spiroergometrie und den differentialdiagnostischen Ursachen dieser anhaltenden Beschwerden. So gaben im Follow-Up nach akuter Lungenembolie nach drei Monaten 40% der Patienten, nach sechs, zwölf und 24 Monaten jeweils über 20% der Patienten subjektive Belastungsintoleranz an. Neben einer chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie und einer chronisch- thromboembolischen Erkrankung leiden diese Patienten bedingt durch entsprechende Komorbiditäten auch an anderen präkapillären und postkapillären Non-CTEPH-PH-Entitäten sowie kardialer und ventilatorischer Limitierung, was Ausdruck anderer kardiopulmonaler Begleiterkrankungen sein kann. Danach sollte ebenso im Rahmen einer Lungenembolienachsorge gefahndet werden, um nach Diagnosestellung schnellstmöglich eine adäquate, zielgerichtete Therapie einzuleiten.
Ein symptom-basiertes Follow-Up Programm basierend auf einem Telefonmonitoring mit Fragebogen gefolgt von weiterführender klinischer Diagnostik kann helfen Patienten mit einer chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie zu detektieren. Diese Studie hat die Spiroergometrie als wichtige komplementäre diagnostische Methode für eine frühzeitige CTEPH-Diagnose weiter etabliert. Sowohl das Telefonmonitoring als auch die Spiroergometrie zeigten sich effektiv und führten so zu einer CTEPH-Inzidenz von 5,4%. Ein solches Follow-Up Programm nach einer Lungenembolie sollte umgesetzt werden, um eine CTEPH frühzeitig zu diagnostizieren.
Neben der oben genannten Auswertung des funktionellen Outcomes der noch symptomatischen Patienten liegen weitere Schwerpunkte dieser Arbeit auf der Analyse des zwölf- und 24 Monats-Follow-Up, auf der Risikostratifizierung anhand der Baseline- Parameter aus Echokardiografie und Spiroergometrie sowie dem Mortalitäts-Outcome. So konnten Prädiktoren für eine CTEPH aus den Baseline-Untersuchungen zum Zeitpunkt der akuten Lungenembolie ermittelt werden und die Erhebung der Komorbiditäten bei Einschluss die Risikostratifizierung von CTEPH-Patienten verdeutlichen. Eine Auswertung der oralen Antikoagulationstherapie konnte Hinweise auf das Blutungs- bzw. Rezidivrisiko geben sowie einen Vergleich der herkömmlichen Vitamin-K-Antagonisten mit den neuen oralen Antikoagulantien leisten.
Über eine inkomplette Thrombusresolution nach akuter Lungenembolie ohne Symptome zu verursachen wurde berichtet. Natürlich wäre es interessant anhand von quantitativen und qualitativen Daten zu sehen wie viele solch asymptomatischer Patienten mit pathologischem Lungenperfusionsscan eine CTEPH entwickeln. Jedoch ist solch eine umfassende Follow-Up Untersuchung inklusive aller technischer Modalitäten wie Echokardiografie, CT und Ventilations-/Perfusionsscans von allen Patienten mit akuter Lungenembolie zu kostenintensiv und aus strahlenhygienischer Sicht nicht vertretbar. Daher stellt ein auf symptomatische Patienten fokussiertes strukturiertes Nachsorgeprogramm eine ethisch vertretbare und effektive Herangehensweise dar und ein wirksames Konzept um relevante CTEPH-Erkrankungen zu detektieren.
Diese Arbeit befasst sich mit der Untersuchung und Manipulation von Halbleitern, bei
denen die Spin-Bahn-Kopplung (SBK) in Kombination mit einem Bruch der strukturellen Inversionssymmetrie zu einer impulsabhängigen Spinaufspaltung der Bandstruktur führt. Von besonderem Interesse ist hierbei der Zusammenhang zwischen der spinabhängigen elektronischen Struktur und der strukturellen Geometrie. Dieser wird durch eine Kombination komplementärer, oberflächensensitiver Messmethoden - insbesondere Rastertunnelmikroskopie
(STM) und Photoelektronenspektroskopie (PES) - an geeigneten
Modellsystemen untersucht. Der experimentelle Fokus liegt dabei auf den polaren Halbleitern BiTeX (X =I, Br, Cl). Zusätzliche Experimente werden an dünnen Schichten der topologischen Isolatoren (TI) Bi1,1-xSb0;9+xSe3 (x = 0. . . 1,1) und Bi2Te2Se durchgeführt. Die inversionsasymmetrische Kristallstruktur in BiTeX führt zur Existenz zweier nicht-äquivalenter Oberflächen mit unterschiedlicher Terminierung (Te oder X) und invertierter atomarer Stapelfolge. STM-Aufnahmen der Oberflächen gespaltener Einkristalle belegen für BiTeI(0001) eine Koexistenz beider Terminierungen auf einer Längenskala von etwa 100 nm, die sich auf Stapelfehler im Kristallvolumen zurückführen lassen. Diese Domänen sind groß genug, um eine vollständig entwickelte Banddispersion auszubilden und erzeugen daher eine Kombination der Bandstrukturen beider Terminierungen bei räumlich integrierenden Messmethoden. BiTeBr(0001) und BiTeCl(0001) hingegen zeichnen sich durch homogene Terminierungen auf einer makroskopischen Längenskala aus. Atomar
aufgelöste STM-Messungen zeigen für die drei Systeme unterschiedliche Defektdichten der einzelnen Lagen sowie verschiedene strukturelle Beeinflussungen durch die Halogene. PES-Messungen belegen einen starken Einfluss der Terminierung auf verschiedene Eigenschaften der Oberflächen, insbesondere auf die elektronische Bandstruktur, die Austrittsarbeit sowie auf die Wechselwirkung mit Adsorbaten. Die unterschiedliche Elektronegativität der Halogene resultiert in verschieden starken Ladungsübergängen innerhalb der kovalent-ionisch gebundenen BiTe+ X- Einheitszelle. Eine erweiterte Analyse der Oberflächeneigenschaften ist durch die Bedampfung mit Cs möglich, wobei eine Änderung der elektronischen Struktur durch die Wechselwirkung mit dem Alkalimetall studiert wird. Modifiziert man die Kristallstruktur sowie die chemische Zusammensetzung von BiTeI(0001) nahe der Oberfläche durch Heizen im Vakuum, bewirkt dies eine Veränderung der Bandstruktur in zwei Schritten. So führt zunächst der Verlust von Iod zum Verlust der Rashba-Aufspaltung, was vermutlich durch eine Aufhebung der Inversionsasymmetrie in der Einheitszelle verursacht wird. Anschließend bildet sich eine neue Kristallstruktur, die topologisch nichttriviale Oberflächenzustände hervorbringt. Der Umordnungsprozess betrifft allerdings nur die Kristalloberfläche - im Volumen bleibt die inversionsasymmetrische
Einheitszelle erhalten. Einem derartigen Hybridsystem werden bislang unbekannte elektronische Eigenschaften vorausgesagt. Eine systematische Untersuchung von Dünnschicht-TIs, die mittels Molekularstrahlepitaxie (MBE) erzeugt wurden, zeigt eine Veränderung der Morphologie und elektronischen Struktur in Abhängigkeit von Stöchiometrie und Substrat. Der Vergleich zwischen MBE und gewachsenen Einkristallen offenbart deutliche Unterschiede. Bei einem der Dünnschichtsysteme tritt sogar eine lokal inhomogene Zustandsdichte im Bindungsenergiebereich des topologischen Oberflächenzustands auf.
Ziel der vorliegenden Arbeit waren pharmakologische Untersuchungen zum antiproliferativen Effekt der beiden Laktatdehydrogenase (LDH)-Inhibitoren Natriumoxamat und Galloflavin sowie des MRP1-Inhibitors Reversan einzeln und in Kombination bei verschiedenen Sauerstoffkonzentrationen in vitro zu untersuchen. Zusätzlich wurde der antiproliferative Effekt der drei Inhibitoren mit dem antiproliferativen Effekt von 5-FU verglichen.
Das Konzept zu dieser Arbeit basiert auf Gemeinsamkeiten zwischen LDH und MRP1 in malignen Zellen. Eine ist, dass beide Moleküle von zahlreichen Tumoren überexprimiert werden. Weiter sind beide an der Ausbildung von Chemoresistenz beteiligt und beide werden auch in Hypoxie exprimiert. Zudem wird das für die Funktion von MRP1 notwendige ATP in malignen Zellen hauptsächlich mit der hyperaktiven Glykoloyse gebildet, deren Stoffumsatz auch von der LDH-Aktivität abhängig ist. Eine kombinierte Inhibition beider Zielstrukturen scheint somit geeignet zu sein, um die Proliferation maligner Zellen gezielt zu hemmen. Da in großen Teilen solider Tumoren hypoxische bzw. anoxische Bedingungen vorherrschen, wurde die Wirksamkeit der drei Inhibitoren auch bei 5 % und 1 % Sauerstoff, die als tumorphysiologisch gelten, untersucht.
Die wichtigsten Ergebnisse aus dieser Arbeit sind, dass die beiden LDH-Inhibitoren Natriumoxamat und Galloflavin und der MRP1-Inhibitor Reversan einen antiproliferativen Effekt bei kolorektalen Karzinomzellen auslösen, der auch für tumorphysiologische Sauerstoffkonzentrationen nachzuweisen war. So verringerte sich durch Natriumoxamat bzw. Galloflavin der Anteil vitaler Zellen um bis zu 45 % und durch Reversan um bis zu 60 % bei 5 % und 1 % Sauerstoff im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle.
Auch unterschiedliche Kombination aus Natriumoxamat, Galloflavin und Reversan führten zu einer Steigerung des antiproliferativen Effektes, der auch immer bei tumorphysiologischen Konzentrationen nachzuweisen war. Den stärksten antiproli-ferativen Effekt wies die Dreifachkombination aus Galloflavin, Natriumoxamat und Reversan auf. So verringerte sich der Anteil vitaler Zellen bei 1 % Sauerstoff durch diese Kombination auf bis zu 28 % bei vier der fünf kolorektalen Karzinomzelllinien. Die Dreifachkombination wies einen gleichstarken bzw. stärkeren antiproliferativen Effekt auf als das Chemotherapeutikum 5-FU und zwar ebenfalls bei 5 % und 1 % Sauerstoff.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zum antiproliferativen Effekt von Natriumoxamat, Galloflavin (beides LDH-Inhibitoren) und Reversan (MRP1-Inhibitor) in vitro lassen den Schluss zu, dass das Konzept der Arbeit, einen antiproliferativen Effekt auch bei tumorphysiologischen Sauerstoffkonzentrationen zu induzieren, grundsätzlich bestätigt wurde. Auch löste die gemeinsame Hemmung von LDH und MRP1 einen teilweise stärkeren antiproliferativen Effekt aus als 5-FU. Weitere Untersuchungen sind aber ohne Frage nötig, um die molekularen Interaktion zwischen LDH und MRP1 sowie ihrer Inhibition im Detail zu verstehen.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) auf das klinische Management bei HIV-infizierten Kleinkindern in Südafrika untersucht. Hierbei wurden mittels HPLC gemessene Lopinavir(LPV)-Serumspiegel und die individuelle Situation der Patienten im klinischen Kontext ausgewertet. Ziel der Arbeit war, die Bedeutung des LPV-TDM in der antiretroviralen Therapie (ART) herauszuarbeiten und so Rückschlüsse über den Einsatz von TDM bei HIV-infizierten Kindern, insbesondere in Ressourcen-armen Ländern wie Südafrika zu ziehen.
Dafür lagen Daten zu 36 LPV-Konzentrationsmessungen bei 26 Patienten vor, deren Alter von fünf Monaten und 16 Tagen bis zu drei Jahren und einem Monat reichte.
Die Indikationen zur Durchführung eines TDM bestanden vorwiegend aus einem Verdacht auf mangelhafte Therapieadhärenz, dem Verdacht auf Medikamenteninteraktion, dem Verdacht auf Toxizität sowie Kontrolluntersuchungen nach einem zu hohen oder zu niedrigen LPV-Spiegel. Weniger häufige Indikationen waren virologisches Versagen, Probleme bei der Medikamentenapplikation und Kontrolluntersuchungen nach einer Dosisanpassung.
Die Höhe der LPV-Spiegel reichte von unter der Nachweisgrenze bis 16 mg/l, der Mittelwert lag bei 3.86 ±5.13 mg/l. Die untere Nachweisgrenze der in der vorliegenden Arbeit verwendeten Messmethode beträgt 0,1 mg/l. Als Talspiegel im therapeutischen Bereich gelten im allgemeinen LPV-Spiegel zwischen 1mg/l und 6 mg/l.
Lediglich neun der LPV-Konzentrationen (25%) lagen im therapeutischen Bereich. Bei diesen Patienten konnte von einer angemessen Dosierung und regelmäßigen Medikamenteneinnahmen ausgegangen werden.
Bei vier Patienten (11%) ging man aufgrund des TDM von einer inadäquaten Dosierung aus. Bei einem Patienten wurde daraufhin die Dosis reduziert, bei drei Patienten wurde sie erhöht.
Bei elf Patienten (30%) deutete das TDM-Resultat durch sehr niedrige LPV-Talspiegel auf eine ungenügende Therapieadhärenz oder eine Resorptionsstörung hin. Mit diesen Patienten wurde ein Beratungsgespräch über die Bedeutung regelmäßiger Medikamenteneinnahme geführt.
Bei drei gemessenen LPV-Serumspiegeln (8%) standen Probleme mit der Applikation der Medikamente im Vordergrund, was zu einer mangelhaften Aufnahme des LPV führte. Hier wurde ein intensives Training durchgeführt, um die Medikamenteneinnahme methodisch zu üben.
In sechs Fällen (17%) wurde aufgrund vorheriger subtherapeutischer Serumspiegel eine Wiederholung der LPV-Konzentrationsmessung veranlasst.
Es zeigte sich, dass bei Patienten, die eine enzyminduzierende Komedikation mit Rifampicin erhalten hatten, keine signifikant niedrigeren LPV-Serumspiegel vorlagen.
Weiterhin wurde deutlich, dass eine inadäquate Therapieadhärenz seltener vorkam, als klinisch vermutet wurde. Von den zwölf Patienten, bei denen der Verdacht auf eine Nicht-Adhärenz bestand, deuteten nur bei sieben dieser Patienten die Resultate der LPV-Serumspiegelbestimmungen auf eine inadäquate Therapieadhärenz hin.
Bei sechs Patienten bestand klinisch der Verdacht auf eine toxische Wirkung, jedoch konnte nur bei einem dieser Patienten tatsächlich ein LPV-Spiegel oberhalb des therapeutischen Bereichs nachgewiesen werden. Möglicherweise bestehen mit hohen LPV-Serumspiegeln assoziierte akute Nebenwirkungen seltener als klinisch erwartet.
Bei zwei von fünf Patienten, bei denen das TDM wegen virologischen Versagens durchgeführt wurde, lag der LPV-Spiegel im subtherapeutischen Bereich und könnte somit zur hohen Viruslast beigetragen haben.
Die vorliegende Untersuchung zeigt auch abseits einer kontrollierten Studiensituation die Bedeutung des Therapeutischen Drug Monitorings in der hochaktiven anti-retroviralen Therapie bei HIV-infizierten Kleinkindern. TDM ermöglicht in der klinischen Routine, bei insuffizienten Serumspiegeln frühzeitig in die Therapie einzugreifen und so einer Resistenzentwicklung vorzubeugen. Ebenso ist es möglich, bei Serumspiegeln im toxischen Bereich früh zu intervenieren, was gerade bei Kindern, welche besonders langfristig antiviral behandelt werden müssen, wichtig ist, um Langzeitschäden und Nebenwirkungen zu vermeiden.
Im Kontext vorangegangener Studien zeigt die vorliegende Untersuchung das Potential von LPV-Serumkonzentrationsbestimmungen für eine Optimierung des klinischen Managements der ART bei Kleinkindern, weshalb gerade in dieser Patientengruppe der Aufwand der Durchführung eines regelmäßigen Therapeutischen Drug Monitoring von Lopinavir zu rechtfertigen ist.
2009 wurde die deutsche S3-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit“ publiziert, in der klare Empfehlungen für die Diagnostik, die Indikationen für eine Eradikation, die Therapie und das Follow-Up beschrieben sind. Das Management der H. pylori Infektion im praktischen Alltag zeigt nach dieser Arbeit indessen ein anderes Bild. Ein Optimierungsbedarf für die Zukunft kann daraus abgeleitet werden.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem poststationären Management von Patienten mit einer H. pylori Infektion im Raum Aschaffenburg. Hierzu wurden 199 Patienten identifiziert, bei denen im Rahmen eines stationären Aufenthaltes im Klinikum Aschaffenburg im Jahr 2011 eine H. pylori Infektion diagnostiziert worden war. Aus den Patientenakten wurden alle relevanten Daten entnommen, wie zum Beispiel Diagnose, Indikation zur H. pylori Eradikation und deren stationäre Initiierung beziehungsweise Empfehlung an den Hausarzt. Nachfolgend wurden die 97 Hausärzte der 199 Patienten angeschrieben und um das ausfüllen eines Fragebogens gebeten. Dieser enthielt sechs Fragen zum poststationären Management der Patienten mit H. pylori Infektion.
Während des stationären Aufenthaltes war bei 88/199 Patienten (44,2%) die Eradikationstherapie begonnen und bei 24 von ihnen (12,1%) bereits abgeschlossen worden. Bei den anderen 64 Patienten sollte die Medikation ambulant fortgeführt werden. Bei 77 Patienten (38,7%) wurde dem Hausarzt die Einleitung einer ambulanten Eradikationsbehandlung empfohlen. 34 Patienten verließen das Krankenhaus ohne Therapie und auch ohne entsprechende Therapieempfehlung.
Die Rücklaufquote der Fragebögen betrug 46,2% (92 von 199 Patienten). Die nachfolgenden Ergebnisse beziehen sich auf diese 92 Patienten (entspricht 100%). Zwei Drittel der Patienten (n=61) stellten sich direkt im Anschluss an die Entlassung aus stationärer Behandlung ihrem Hausarzt vor. Bei 30 Patienten führte der Hausarzt die stationäre begonnene Eradikationstherapie fort (32,6%) oder initiierte sie bei 28 Patienten selbst (30,4%). 17 Patienten erhielten keine Eradikation (18,5%). Die Gründe hierfür waren unterschiedlich, am häufigsten lag ein Informationsdefizit zwischen Klinik und Hausarzt vor. Die französische Triple-Therapie wurde mit 39 mal am häufigsten verordnet, die italienische Triple-Therapie wurde 20 Patienten verschrieben. Andere Behandlungsprotokolle fanden nur vereinzelt Anwendung. Eine Kontrolle des Eradikationserfolges wurde bei 35 Patienten (38%) vorgenommen. Bezieht man die Eradikationskontrolle ausschließlich auf die therapierten Patienten erfolgte diese in der Hälfte der Fälle (49,3%). Von den Patienten mit H. pylori Eradikation und Kontrolle des Eradikationserfolges (n=35) konnten 31 (88,6%) erfolgreich behandelt werden. Die Vorgehensweise nach erfolgloser H. pylori Eradikation umfasste den Versuch einer Zweitlinientherapie, die Überweisung zum Gastroenterologen und den Verzicht auf weitere Maßnahmen.
Zusammenfassend zeigt diese Erhebung, dass es einen klaren Optimierungsbedarf in der Anwendung der Empfehlungen aus der Leitlinie bedarf. Dieser Aspekt sollte zukünftig vermehrt Berücksichtigung finden, nicht zuletzt in der Aktualisierung der Leitlinie 2016.
»Verdi hat allerdings kein Requiem nach deutscher Art geschaffen«, befand der Referent des Musikalischen Wochenblattes August Guckeisen, nachdem er im Dezember 1876 der reichsdeutschen Erstaufführung von Giuseppe Verdis »Messa da Requiem« in Köln beigewohnt hatte. Ein »Requiem nach deutscher Art« – gab es so etwas überhaupt? Zumindest existierte ganz offenkundig eine klare Vorstellung von einer als ›deutsch‹ etikettierten Ästhetik der musikalischen Trauer. Typisch daran erscheint zunächst die darin vorausgesetzte Einteilung der Welt in etwas Eigenes und etwas Anderes. Der Hang zu einer national eingerahmten Kulturdefinition – und sei es durch Abgrenzung gegenüber etwas vermeintlich Fremdem – wirkt bis in die Gegenwart nach. Diese Untersuchung geht den Merkmalen ethischer Traditionen in der Empfindung und Bewertung der musikalischen Trauer nach und dokumentiert die unterschiedlichen Blickwinkel auf ein Werk, das erstens aus ganz verschiedenen Gründen als typisch ›italienisch‹ wahrgenommen wurde und das zweitens in einem Überschneidungsbereich von Kirchenmusik, Repräsentationsmusik und Konzertmusik steht. Das ›italienische‹ Selbstverständnis, das sich aus Sicht der Kritik in der Komposition niederschlug, rieb sich in zahlreichen Punkten mit dem ›deutschen‹. Diese Reibungspunkte wurden anhand historischer Quellen, vorwiegend aus Tageszeitungen und Musikfachblättern, freigelegt, um sowohl Gemeinsamkeiten als auch politische, konfessionelle und ästhetische Differenzen innerhalb der deutschsprachigen Kritik herauszuarbeiten.
Die autosomal-dominant vererbte facioscapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD) ist mit einer Prävalenz von etwa 1:20.000 die dritthäufigste Form der hereditären Myopathien. Erste Beschwerden werden meist in der zweiten Lebensdekade beobachtet. Betroffen sind vor allem die Muskulatur von Gesicht, Schultern, Oberarmen, die Fußhebermuskulatur und die Muskeln des Hüftgürtels.
FSHD wird durch einen Gendefekt ausgelöst, der den langen Arm des Chromosoms vier (4q35) betrifft, wobei es zur teilweisen Deletion des polymorphen Abschnitts D4Z4, der für das Protein DUX4 codiert, kommt. Dabei treten unter anderem Störungen in der DUX4-Expression, Veränderungen der myogenen Genexpression, eine Unterdrückung der Muskelzelldifferenzierung und eine Inhibition der Muskelbildung auf.
FSHD und eine andere Form der Muskeldystrophie, die Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie (EDMD), zeigen trotz unterschiedlicher genetischer Ursachen phänotypisch Ähnlichkeiten in der Ausprägung der Erkrankungen. In früheren Studien zeigte die Kernhülle von EDMD-Myoblasten morphologische Auffälligkeiten. In anderen Untersuchungen waren morphologische Veränderungen der Mitochondrien von FSHD-Patienten festzustellen.
Daher wurden elektronenmikroskopische Untersuchungen der Kernhülle und der Mitochondrien von FSHD-Myoblasten durchgeführt und mit der entsprechenden Kontrolle verglichen.
Hierfür wurden drei verschiedene Zelllinien-Paare in unterschiedlichen Passagen, das heißt unterschiedlicher Anzahl an Subkultivierungen, eingesetzt, wobei in den höheren Passagen vermehrt morphologische Atypien beobachtet werden konnten.
Die eingesetzten Zelllinien differenzieren sich durch verschiedene Parameter wie beispielsweise Alter und Geschlecht der Patienten. Dabei zeigten sich sowohl zwischen den Kontrollzellen als auch zwischen den FSHD-Myoblasten Unterschiede.
Im Rahmen der Probenvorbereitung für die Elektronenmikroskopie kamen zwei verschiedene Fixierungsmethoden zum Einsatz: die konventionelle chemische Fixierung, Entwässerung und Flacheinbettung von Kulturzellen und die Hochdruckgefrierung mit anschließender Gefriersubstitution. In Bezug auf die Qualität des Strukturerhalts, die beim Hochdruckgefrieren erreicht wird, wird dieser Art der Fixierung eine Überlegenheit gegenüber allen anderen Verfahren zugeschrieben. Diese allgemeine Aussage kann nicht vollständig auf die Untersuchungen an den Myoblasten übertragen werden.
Für die Untersuchung der Kernmembranen sind beide Methoden geeignet, wobei der Abstand zwischen innerer und äußerer Kernmembran nach der HPF-Fixierung schärfer abgebildet wurde. Bei der Darstellung der Mitochondrien zeigten die elektronenmikroskopischen Aufnahmen nach dem Hochdruckgefrieren bessere und schärfere Ergebnisse. Die Kernporen waren bei beiden Fixierungsmethoden gut erkennbar.
Beim Vergleich der gesunden und erkrankten Myoblasten wiesen die Kontrollzellen deutlich weniger Auffälligkeiten auf als die Myoblasten von FSHD-Patienten.
Innere und äußere Kernmembran verliefen bei den Kontrollzellen meist parallel und die Mitochondrien zeigten in den meisten Fällen eine typische wurmartige, längliche Form mit Cristae. Dies traf sowohl für die konventionelle Fixierung als auch für das Hochdruckgefrieren zu.
Die erkrankten Myoblasten wiesen im Vergleich zur Kontrolle bei beiden Fixierungsmethoden deutliche Auffälligkeiten in der Mitochondrien-Morphologie auf. Neben einer oft großen Variationsbreite hinsichtlich Form und Länge war auch das teilweise Fehlen der Cristae festzustellen.
Bei Betrachtung der Kernhülle fielen jedoch deutliche Unterschiede zwischen konventioneller und HPF-Fixierung auf. Die äußere Kernmembran der konventionell fixierten FSHD-Myoblasten verlief unregelmäßig und gewellt. Im Gegensatz dazu wies die Kernhülle der HPF-fixierten erkrankten Myoblasten einen erstaunlich parallelen Verlauf auf.
Da bei EDMD in vorangegangenen Untersuchungen auch fluoreszenzmikroskopisch Veränderungen der erkrankten Zellen auffällig waren, wurde neben den Methoden der Elektronenmikroskopie das Vorliegen und die Verteilung verschiedener Proteine in FSHD-Myoblasten mittels indirekter Immunfluoreszenz untersucht und mit den Kontrollzellen verglichen.
Zur Beurteilung der Kernhülle wurden Antikörper gegen Lamin A/C und Nukleoporine eingesetzt. Die Mitochondrien wurden mithilfe des Antikörpers ANT1/2, der an den Adenin-Nukleotid-Translokator der inneren Mitochondrienmembran bindet, untersucht.
Im Gegensatz zu den Untersuchungen an EDMD-Myoblasten waren die Lamine A und C sowie die Kernporen sowohl bei den Myoblasten der FSHD-Patienten als auch bei den Kontrollzellen nachweisbar und gleichmäßig verteilt.
Bei der indirekten Immunfluoreszenz mit ANT1/2 zeigten sich Unterschiede zwischen den untersuchten Myoblasten-Paaren.
Durch die vorliegenden Ergebnisse ist darauf zu schließen, dass die Myoblasten von FSHD-Patienten Veränderungen Mitochondrien aufweisen. Die Untersuchungen der Kernhülle liefern abhängig von der Fixierungsmethode unterschiedliche Ergebnisse.
Das derzeit einzige für die Therapie des Kopf-Hals-Karzinoms zugelassene spezifische Therapeutikum ist der monoklonale Antikörper Cetuximab, welcher eine gezielte Blockade des epidermal growth factor receptors (EGFR) bewirkt. Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) wie Erlotinib oder Gefitinib, welche ebenfalls am EGFR angreifen, konnten in klinischen Studien bisher nicht den hohen Erwartungen standhalten, wenngleich diese bei anderen Tumoren erfolgreich eingesetzt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Wirksamkeit der Medikamente in Mono- und Kombinationstherapie im Rahmen von in-vitro-Experimenten zu untersuchen. Weiterhin soll die Phosphoryierung des EGFR vor und nach der Inkubation mit den o.g. Medikamenten mittels Western Blot erfasst werden, um hieraus ggf. Rückschlüsse auf Gründe für ein Ausbleiben der Wirkung zu erhalten.
In der vorliegenden Arbeit wurden Versuche an sechs Karzinomzelllinien (A431, PCI-1, PCI-13, PCI-9, PCI-68, PCI-52) durchgeführt. Hierbei wurden Erlotinib, Gefitinib und Cetuximab sowohl in Einzel-, als auch in Kombinationstherapie angewandt. Die Auswertung erfolgte mittels Kristallviolett-Assay. Zudem wurde mittels Western Blot-Verfahren die Aktivierung des EGFR, mit und ohne Medikamentenzusatz nach vorheriger Stimulierung mit EGF, anhand der Phosphorylierung am Tyrosinrest 1173 untersucht werden.
Die Einzeltherapie mit Cetuximab führte nur bei den Zelllinien PCI-1 und PCI-13 zu statistisch signifikanter Hemmung des Zellwachstums, welches jedoch nicht dosisabhängig war. Erlotinib und Gefitinib zeigten keine signifikanten Unterschiede in ihrer Wirksamkeit und führten zu einer Reduzierung des Zellwachstums. In den beiden Kombinationsversuchen konnte keine Wirkungsverstärkung bei gemeinsamer Gabe von TKIs und Cetuximab festgestellt werden. Ein Vergleich klinisch relevanter Dosen von 100 mg/ml Cetuximab mit 0,5 μM, 1,6 μM und 5,5 μM Erlotinib oder Gefitinib ergab in der niedrigsten Konzentration bei drei und in den beiden höheren Konzentration sogar bei vier Zelllinien signifikant bessere
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Ergebnisse für die TKIs. Die in der Western Blot-Analyse durchgeführten Phosphorylierungsnachweise zeigen die wirksame Blockade des Rezeptors durch Inhibierung der Autophosphorylierung an Tyr1173 durch alle drei Medikamente.
Die bessere Wirksamkeit der TKIs im Vergleich zu Cetuximab im Zellkulturversuch ist gegensätzlich zu Beobachtungen in klinischen Studien. Dies lässt unter anderem den Rückschluss zu, dass die in vivo-Wirkmechanismen von Cetuximab in der zwei-dimensionalen Zellkultur nur insuffzient abgebildet werden. Weiterhin scheint die Blockade des EGFR durch einen monoklonalen Antikörpers in Kombination mit einem Tyrosinkinaseinhibitor – zumindest auf Grundlage des hier verwendeten in-vitro-Modells – keinen zusätzlichen Effekt zu zeigen.
Hintergrund. Die gesetzlich vorgeschriebene Gefährdungsbeurteilung psychischer Belastung gewinnt zunehmend an Bedeutung. Ein Standardinstrument, das in diesem Rahmen seit einigen Jahren zur Anwendung kommt, ist der Kurzfragebogens zur Arbeitsanalyse (KFZA), von Prümper et al. (1995). Dieser Fragebogen wurde ursprünglich für die Beurteilung von Bildschirmarbeitsplätzen konzipiert und für diese Berufsgruppe validiert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die faktorielle Validität des KFZA bei einem Einsatz im Gesundheitswesen mittels einer explorativen Faktorenanalyse zu überprüfen. Da eine Fragebogenversion zum Einsatz kam, die zusätzlich spezifische Ergänzungsfragen für das Gesundheitswesen enthielt, sollte in einem zweiten Schritt auch dieser erweiterte KFZA einer Faktorenanalyse unterzogen werden.
Methodik. Insgesamt 1731 Datensätze waren über einen Zeitraum von zehn Jahren in verschiedenen norddeutschen Krankenhäusern als Routinedaten erhoben worden. Nach listenweisem Fallausschluss in Folge des Einsatzes unterschiedlicher Fragebogenvarianten standen für den KFZA 1163 Datensätze und davon 1095 Datensätze für den erweiterten KFZA zur faktorenanalytischen Auswertung zur Verfügung. Die 26 Items des KFZA bzw. die 37 Items der erweiterten Version wurden einer explorativen Faktorenanalyse nach der Hauptkomponentenmethode unterzogen. Die Zahl der Faktoren wurde sowohl mittels Kaiser- als auch Scree-Kriterium bestimmt. Für die Interpretation der Faktoren wurden diese sowohl orthogonal nach der Varimax-Methode als auch direct-oblimin rotiert. Zur Abschätzung der Reliabilität wurde die interne Konsistenz anhand des Cronbach-α-Koeffizienten berechnet.
Ergebnisse. Für die 26 Items des KFZA führte das Kaiser-Kriterium zu einer 7-Faktoren-Lösung mit einer Gesamtvarianzaufklärung von 62,0%, der Scree-Plot dagegen deutete auf vier Faktoren hin. Orthogonale und oblique Rotation brachten vergleichbare Ergebnisse. Die inhaltliche Interpretation unterstützte die Anzahl von sieben Faktoren, die wie folgt benannt wurden: „Soziale Beziehungen“, „Handlungsspielraum“, „Partizipations- und Entwicklungs-möglichkeiten“, „Quantitative Arbeitsbelastungen“, „Umgebungsbelastungen“, „Vielseitigkeit“ und „Qualitative Arbeitsbelastungen“. Für diese Skalen, die jeweils 2 bis 6 Items umfassten, konnten Cronbach-α-Koeffizienten zwischen 0,63 und 0,80 ermittelt werden. Die Faktorenanalyse des erweiterten KFZA mit insgesamt 37 Items führte nach Bestimmung des Kaiser-Kriteriums und Betrachtung der inhaltlichen Plausibilität zu einer 9-Faktoren-Lösung mit einer Gesamtvarianzaufklärung von 59,5%. Die beiden zusätzlichen Faktoren wurden mit „Fehlbeanspruchungsfolgen“ und „Emotionale Belastungen“ benannt. Die Werte des Cronbach-α-Koeffizienten lagen für diese Skalen zwischen 0,63 und 0,87.
Diskussion. Statt der von den Autoren des KFZA beschriebenen elf Faktoren wurden bei einem Einsatz im Gesundheitswesen sieben Faktoren ermittelt. Auch wenn sich die Anzahl der Faktoren reduzierte, ließ sich die Struktur inhaltlich relativ gut replizieren. Besonders die Items des KFZA-Faktors „Ganzheitlichkeit“ erwiesen sich jedoch für den Einsatz im Gesundheitswesen als nicht passgenau. Die Ergänzungsitems des erweiterten KFZA bildeten zwei zusätzliche Faktoren bzw. ließen sich den zuvor ermittelten Faktoren sinnvoll zuordnen.
Die vorliegende Arbeit liefert somit einen Beitrag zur Einschätzung der Validität dieses in der Praxis häufig eingesetzten Instruments. Die psychometrische Prüfung kann jedoch noch nicht als vollständig erachtet werden und sollte in nachfolgenden Studien fortgeführt werden.
Die Haupt- Fragestellung der Arbeit war: Welchen Einfluss hat Kinesiotape in der ersten postoperativen Phase?
Dazu wurde versucht eine Vergleichbarkeit der Gruppen herzustellen, indem Einflussfaktoren wie Alter, körperliche Voraussetzungen, Geschlecht, PT Behandlung und Schmerzmittelbedarf verglichen wurden.
Durch die Unterscheidung der Gruppen anhand von: Beweglichkeit des Kniegelenkes, Änderung d. Beweglichkeit, Umfangmessung des Kniegelenks, sowie des Oberschenkels und Schmerzentwicklung sollten Rückschlüsse auf das Kinesiotape gezogen werden
Insg. wurden 50 Patienten/tinnen über 45J. nach Implantat. einer Knie TEP in die randomisierte Studie einbezogen
Schmerzintensität, Bewegungsumfang und die Umfangmessung des Kniegelenks sowie des Oberschenkels stellten die wichtigsten Vergleichsparameter dar und zeigten deutlich bessere Ergebnisse in der Gruppe 2 mit Tapeanlage im Vergleich zur Kontrollgruppe 1 ohne Tape
Beweglichkeit und Kniegelenksumfang zeigten sogar signifikante Unterschiede
Die Verteilung der Probanden in den beiden Gruppen hinsichtlich physischer Voraussetzung, Geschlecht und Alter war sehr ausgeglichen gelungen
Mögliche Einflussfaktoren wie Schmerzmedikation, physiotherapeutische Maßnahmen und die Anwendung der Bewegungsschiene waren weitestgehend vergleichbar
Daraus lassen sich deutliche Rückschlüsse auf die Wirkung des Kinesiotapes ableiten.
Eine intrauterine Gestationsdiabetes (GDM) Exposition induziert in den betroffenen Nachkommen eine lebenslang erhöhte Prädisposition für metabolische und komplexe Erkrankungen. Die Krankheitssuszeptibilität wird dabei durch epigenetische Veränderungen vermittelt, die sich über die Regulation der Genaktivität auch auf das Expressionsniveau und den Phänotypen auswirken. Um neue Gene zu finden, die eine Rolle in der fetalen Programmierung spielen, wurden in dieser Arbeit genomweite Methylierungsmuster von Nabelschnurbluten (FCBs) aus GDM-Schwangerschaften und Kontrollen miteinander verglichen. Mit Illumina Infinium HumanMethylation 450K Arrays konnten signifikante Gruppenunterschiede für insgesamt 65 CpG-Stellen (52 davon genassoziiert) festgestellt werden, die multiplem Testen standhielten. Mittels Pyrosequenzierung wurden vier dieser Kandidaten-Loci (ATP5A1, MFAP4, PRKCH, SLC17A4), sowie ein Gen aus der Literatur (HIF3A) genauer untersucht und die Effekte erfolgreich validiert. Für das zugrundeliegende multivariate Regressionsmodell wurden die potenziellen Störfaktoren Gestationsalter, kindliches Geschlecht und mütterlicher BMI berücksichtigt. Der GDM-Effekt zeigte sich stärker in der insulinbehandelten Subgruppe (I-GDM) als in der diätisch behandelten (D GDM) und scheint insgesamt multifaktoriell bedingt zu sein, da viele Gene betroffen waren, jedoch alle mit einer vergleichsweise niedrigen Effekt-Größe. Zusätzlich konnten für den MEG3 Promotor, MEST und PEG3, drei von vier geprägten Genen, die mittels Deep Bisulfite Sequencings (DBS) analysiert wurden, ebenfalls signifikante Methylierungs-unterschiede zwischen der GDM- und Kontroll-Gruppe detektiert werden. Die identifizierten Gene stellen labile Zielregionen für die GDM-induzierte intrauterine Programmierung dar und können zukünftig nützliche Biomarker für Krankheitsdiagnosen und Prognosen sein. Mittels DBS können darüber hinaus Einzelmolekül-Analysen durchgeführt werden, für die in differentiell methylierten Regionen (DMRs) anhand eines informativen SNPs die parentale Allel-Herkunft bestimmt und bei der Berechnung von Epimutationsraten einbezogen werden kann. Epimutationen wurde als solche gewertet, wenn sie ein > 50 % abnormal (de)methyliertes Methylierungsprofil aufwiesen. Die DBS-Daten wurden mit zwei verschiedenen Sequenzierplattformen generiert (Roche GS Junior und Illumina MiSeq). Für Zweitere wurde ein eigenes, unabhängiges Library-Präparations-Protokoll entwickelt. In Nabelschnurblut, adultem Blut und Viszeralfett wurden für die paternal exprimierte MEST Promotor DMR und die maternal exprimierte MEG3 intergenic (IG) DMR hohe Epimutationsraten für das jeweils unmethylierte Allel detektiert. Die geprägten (methylierten) Allele wiesen dagegen nur niedrige Epimutationsraten auf. Da MEST und MEG3 invers geprägte Gene sind, war die Hypermethylierung des nicht geprägten Allels (HNA) demnach unabhängig von der parentalen Allel-Herkunft. Die HNA scheint außerdem erst nach der Fertilisation aufzutreten, da in Spermien nur sehr wenige Epimutationen gefunden wurden. Für die sekundäre MEG3 Promotor DMR (deren Prägung von der primären MEG3 IG-DMR reguliert wird) wurde ein deutlich schwächerer, wenngleich signifikanter HNA-Effekt im FCB gemessen, für die paternal exprimierte PEG3 Promotor DMR konnte dagegen kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden parentalen Epimutationsraten festgestellt werden. Der HNA-Effekt für die MEST DMR, MEG3 IG-DMR und MEG3 Promotor DMR war weder mit GDM noch mit Adipositas assoziiert und zeigte allgemein eine große interindividuelle Varianz. Die Aufrechterhaltung differenzieller Methylierungsmuster in Imprinting Kontrollregionen (ICRs) scheint in manchen Entwicklungs-Zeitspannen von großer Bedeutung und damit streng kontrolliert zu sein, später jedoch redundant zu werden, was sich in der Anreicherung von stochastischen sowie umweltinduzierten Fehlern auf dem nicht geprägten Allel äußern kann. HNA-suszeptible geprägte Gene ähneln in mancherlei Hinsicht metastabilen Epiallelen. Diese Studie zeigt, dass sowohl stochastische Faktoren als auch Umweltstimuli während der frühen embryonalen Entwicklung u.a. über HNA-Effekte geprägte Gen-Netzwerke programmieren, die in Wachstumsprozesse involviert sind. Um tiefere Einblicke in allelspezifische Prägungsprofile zu erhalten, wären umfangreiche DBS HNA-Längsschnittstudien aller 50-100 human geprägten Gene in unterschiedlichen Gewebetypen und Differenzierungsstadien wünschenswert.
Ziel der Arbeit
Die vorliegende Arbeit spiegelt Erfahrungen bezüglich des Einsatzes von Cutting Balloon Kathetern in stenosierten Hämodialyseshunts im Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie der Universitätsklinik Würzburg wider. Ziel war vor allem die Erfassung der technischen und klinischen Erfolgsrate sowie die Untersuchung der primären Offenheitsraten unter verschiedenen Gesichtspunkten und der Komplikationsrate.
Patienten, Material, Methoden
Zwischen Mai 2006 und Oktober 2010 wurden 44 Interventionen an chronisch niereninsuffizienten Patienten mit stenosierten Dialyseshunts mittels Cutting Balloon Kathetern durchgeführt. Diese wurden retrospektiv ausgewertet.
26 Patienten waren männlich, 18 weiblich. Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der PTA betrug 66,2 Jahre (±13,3 Jahre). 38 der 44 Patienten erreichten das Follow Up von 450 Tagen.
Bei den Interventionen kamen neben den Peripheral Cutting Balloons® (Boston Scientific Corporation, Natick, MA, USA) (n=45) auch konventionelle Ballonkatheter (n=77) und Hochdruckballonkatheter (n=2) zum Einsatz.
Betrachtet wurden der technische, klinische und hämodynamische Erfolg, die primären Offenheitsraten nach 30, 60 und 180 Tagen unter verschiedenen Gesichtspunkten sowie die Komplikationsrate.
Ergebnisse
In neun Fällen konnte durch die DSA der Nachweis von mehr als einer Stenose ausgemacht werden. Insgesamt wurden 62 Stenosen diagnostiziert, wovon 52 mittels Cutting Balloons behandelt wurden. Die Stenosen, welche mittels Cutting Balloons behandelt wurden, wiesen im Mittel eine Länge von 2,6 cm (±2,1 cm) auf.
Der technische Erfolg lag bei 100%. Die klinische Erfolgsrate lag bei 92,9%. Hämodynamischer Erfolg konnte in 65,9% der Fälle erzielt werden.
Die primäre Offenheitsrate betrug im Mittel 178,2 Tage (±22,8). Sie betrug nach 30 Tagen 88,6%, nach 90 Tagen 68,2% und nach 180 Tagen 36,4%.
Bei den Patienten mit autologen Shunts betrug die primäre Offenheitsrate im Mittel 215,0 Tage (±27,3). Sie betrug in diesem Patientenkollektiv nach 30 Tagen 90,9%, nach 90 Tagen 78,8% und nach 180 Tagen 48,5%.
Bei den Patienten mit alloplastischen Shunts lag die primäre Offenheitsrate im Schnitt bei 67,8 Tagen (±12,0). Sie betrug hier nach 30 Tagen 81,8%, nach 90 Tagen 36,4% und nach 180 Tagen 0%.
Der Unterschied der primären Offenheitsraten war für autologe vs. alloplastische Shunts statistisch signifikant (p=0,002).
Die primäre Offenheitsrate betrug im Mittel bei Patienten mit Diabetes mellitus 248,5 Tage (±42,2). Sie betrug in diesem Patientenkollektiv nach 30 Tagen 88,2%, nach 90 Tagen 76,5% und nach 180 Tagen 52,9%.
Bei Patienten ohne Diabetes mellitus lag die primäre Offenheitsrate im Schnitt bei 133,9 Tagen (±22,7). Sie betrug hier nach 30 Tagen 85,2%, nach 90 Tagen 63,0% und nach 180 Tagen 25,9%.
Der Unterschied der primären Offenheitsraten war bei Diabetikern vs. Nicht-Diabetikern statistisch nicht signifikant.
Die primäre Offenheitsrate betrug im Mittel bei den Patienten mit Dyslipoproteinämie 153,6 Tage (±36,9). Sie betrug in diesem Patientenkollektiv nach 30 Tagen 78,9%, nach 90 Tagen 47,4% und nach 180 Tagen 31,6%.
Bei den Patienten ohne Dyslipoproteinämie lag die primäre Offenheitsrate im Schnitt bei 196,9 Tagen (±28,8). Sie betrug hier nach 30 Tagen 96,0%, nach 90 Tagen 84,0% und nach 180 Tagen 40,0%.
Der Unterschied der primären Offenheitsraten war bei Patienten mit vs. Patienten ohne Dyslipoproteinämie statistisch signifikant (p=0,009).
90,9% der Interventionen (n=40) verliefen komplikationslos. In 9,1% der Fälle (n=4) traten Komplikationen auf, die gemäß den SIR Reporting Standards (62) zu den Minor-Komplikationen zählen.
Fazit
Die PTA mittels Cutting Balloon Katheter stellt bei hohem technischem und klinischem Erfolg sowie niedriger Komplikationsrate eine effektive Behandlungsmethode stenosierter Hämodialyseshunts dar. Weitere Studien werden benötigt, um im Hinblick auf die Kosten-Nutzen-Relation eindeutige Indikationsstellungen für den Einsatz des Cutting Balloons in dysfunktionellen Hämodialyseshunts zu etablieren.
Additive Fertigung – oftmals plakativ „3D-Druck“ genannt – bezeichnet eine Fertigungstechnologie, die die Herstellung physischer Gegenstände auf Basis digitaler, dreidimensionaler Modelle ermöglicht. Das grundlegende Funktionsprinzip und die Gemeinsamkeit aller additiven bzw. generativen Fertigungsverfahren ist die schichtweise Erzeugung des Objekts. Zu den wesentlichen Vorteilen der Technologie gehört die Designfreiheit, die die Integration komplexer Geometrien erlaubt.
Aufgrund der zunehmenden Verfügbarkeit kostengünstiger Geräte für den Heimgebrauch und der wachsenden Marktpräsenz von Druckdienstleistern steht die Technologie erstmals Endkunden in einer Art und Weise zur Verfügung wie es vormals, aufgrund hoher Kosten, lediglich großen Konzernen vorbehalten war. Infolgedessen ist die additive Fertigung vermehrt in den Fokus der breiten Öffentlichkeit geraten. Jedoch haben sich Wissenschaft und Forschung bisher vor allem mit Verfahrens- und Materialfragen befasst. Insbesondere Fragestellungen zu wirtschaftlichen und gesellschaftlichen Auswirkungen haben hingegen kaum Beachtung gefunden. Aus diesem Grund untersucht die vorliegende Dissertation die vielfältigen Implikationen und Auswirkungen der Technologie.
Zunächst werden Grundlagen der Fertigungstechnologie erläutert, die für das Verständnis der Arbeit eine zentrale Rolle spielen. Neben dem elementaren Funktionsprinzip der Technologie werden relevante Begrifflichkeiten aus dem Kontext der additiven Fertigung vorgestellt und zueinander in Beziehung gesetzt.
Im weiteren Verlauf werden dann Entwicklung und Akteure der Wertschöpfungskette der additiven Fertigung skizziert. Anschließend werden diverse Geschäftsmodelle im Kontext der additiven Fertigung systematisch visualisiert und erläutert. Ein weiterer wichtiger Aspekt sind die zu erwartenden wirtschaftlichen Potentiale, die sich aus einer Reihe technischer Charakteristika ableiten lassen. Festgehalten werden kann, dass der Gestaltungsspielraum von Fertigungssystemen hinsichtlich Komplexität, Effizienzsteigerung und Variantenvielfalt erweitert wird. Die gewonnenen Erkenntnisse werden außerdem genutzt, um zwei Vertreter der Branche exemplarisch mithilfe von Fallstudien zu analysieren.
Eines der untersuchten Fallbeispiele ist die populäre Online-Plattform und -Community Thingiverse, die das Veröffentlichen, Teilen und Remixen einer Vielzahl von druckbaren digitalen 3D-Modellen ermöglicht. Das Remixen, ursprünglich bekannt aus der Musikwelt, wird im Zuge des Aufkommens offener Online-Plattformen heute beim Entwurf beliebiger physischer Dinge eingesetzt. Trotz der unverkennbaren Bedeutung sowohl für die Quantität als auch für die Qualität der Innovationen auf diesen Plattformen, ist über den Prozess des Remixens und die Faktoren, die diese beeinflussen, wenig bekannt. Aus diesem Grund werden die Remix-Aktivitäten der Plattform explorativ analysiert. Auf Grundlage der Ergebnisse der Untersuchung werden fünf Thesen sowie praxisbezogene Empfehlungen bzw. Implikationen formuliert. Im Vordergrund der Analyse stehen die Rolle von Remixen in Design-Communities, verschiedene Muster im Prozess des Remixens, Funktionalitäten der Plattform, die das Remixen fördern und das Profil der remixenden Nutzerschaft.
Aufgrund enttäuschter Erwartungen an den 3D-Druck im Heimgebrauch wurde dieser demokratischen Form der Produktion kaum Beachtung geschenkt. Richtet man den Fokus jedoch nicht auf die Technik, sondern die Hobbyisten selbst, lassen sich neue Einblicke in die zugrunde liegenden Innovationsprozesse gewinnen. Die Ergebnisse einer qualitativen Studie mit über 75 Designern zeigen unter anderem, dass Designer das Konzept des Remixens bereits verinnerlicht haben und dieses über die Plattform hinaus in verschiedenen Kontexten einsetzen. Ein weiterer Beitrag, der die bisherige Theorie zu Innovationsprozessen erweitert, ist die Identifikation und Beschreibung von sechs unterschiedlichen Remix-Prozessen, die sich anhand der Merkmale Fähigkeiten, Auslöser und Motivation unterscheiden lassen.
Spontanmutationen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Brustkrebs. Daher war das Ziel dieser Arbeit, Einflussfaktoren auf Mutationen in weiblichem Brustgewebe zu identifizieren.
Dafür wurden zunächst von 50 gesunden Frauen, die sich aus kosmetischen Gründen einer Mammareduktion unterzogen hatten, Brustgewebsproben akquiriert. Ein Teil der Spenderinnen nahm im Vorfeld der Operation an einer Isoflavon-Intervention teil. Das Gewebe wurde optisch in Fett- und Drüsengewebe separiert. Als potentielle Variablen, die die Mutationsfrequenz beeinflussen könnten, wurden am Lehrstuhl der lobule type, Estrogen- und Estrogenmetabolitspiegel und Tran-skriptspiegel von Genen, die für am Estrogen-Metabolismus beteiligte Enzyme, Transkriptonsfaktoren und Rezeptoren kodieren, im Gewebe der Probandinnen be-stimmt. Des Weiteren wurden am Lehrstuhl Oxycholesterolspiegel im Fettgewebe und am Max-Rubner-Institut in Karlsruhe Isoflavonspiegel im Drüsengewebe der Probandinnen bestimmt.
Zunächst wurde der Umfang an genotoxischem Stress auf mitochondrialer Ebene ermittelt. Dafür wurde der Random Mutation Capture Assay als genotypselektive Me-thode, die sensitiv genug zur Bestimmung der mitochondrialen Spontanmutations-frequenz ist, ausgewählt. Die erforderlichen Primer wurden für das Cytochrom-B-Gen designt. Nach Optimierung der Reaktion zur Kopienzahlbestimmung wurde ein linearer und varianzenhomogener Kalibrierbereich festgelegt. Die Standard-Wiederfindungsrate lag, je nach Bereich der Kalibrierung, bei 99 bis 102% mit einer Schwankung von 2 bis 10%. Bei Realproben lag das 10.-90. Perzentil der Stan-dardaddition-Wiederfindungsrate zwischen 62 und 117%. Das 90. Perzentil der Standardabweichung der Wiederfindungsrate lag bei 33% und das der Stan-dardabweichung der Kopienzahl der Proben bei 12%. Um eine möglichst hohe Sensitivität der Mutantenzahlbestimmungs-PCR zu erreichen, wurde die Reaktion ebenfalls optimiert. Bei Mutationsstandard-Wiederfindungsexperimenten wurden in 91 bis 95 Reaktionen im Mittel 11,0±1,7 PCR-Produkte detektiert, wobei kein statis-tisch signifikanter Unterschied zu den 13,6 erwarteten PCR-Produkten bestand. Die Spontanmutationsfrequenz in mitochondrialer DNA eines vor der DNA-Isolation aufgeteilten Brustdrüsengewebsaliqouts lag bei 1, 2 und 6*10-5 bp 1. Zwischen den Spontanmutationsfrequenzen im Fett- und im Drüsengewebe bestand sowohl indi-viduell bei allen getesten Proben, als auch interindividuell, statistisch kein signifi-kanter Unterschied. Ebenso unterschieden sich die mittels Sanger-Sequenzierung der Amplifikationsprodukte der Mutantenzahlbestimmungs-PCR ermittelten Mutati-onsspektren im Fett- und Drüsengewebe statistisch nicht signifikant. Da mehr Fett-gewebsproben als Drüsengewebsproben zur Verfügung standen, wurde die Spont-anmutationsfrequenz anschließend in allen geeigneten Fettgewebsproben be-stimmt.
Aufgrund der großen Anzahl an potentiellen Einflussfaktoren auf die mitochondria-le Spontanmutationsfrequenz, wurden diese im Brustfettgewebe mittels multipler linearer Regressionsanalyse ermittelt. Die mitochondriale Spontanmutationsfre-quenz in humanem Brustfettgewebe wurde dabei signifikant positiv durch das Alter beeinflusst. Dies wurde in der Literatur bereits für humane Gehirne und Gehirne von Ratten beschrieben, jedoch nicht für Brustgewebe. Variablen, die in Zusam-menhang mit der mitochondrialen Proliferation stehen, beeinflussten die mito-chondriale Spontanmutationsfrequenz dagegen nicht. Zudem wurde die mito-chondriale Spontanmutationsfrequenz von Oxycholesterolspiegeln, als Marker für durch reaktive Sauerstoff-Spezies induziertem oxidativen Stress, und Transkript-spiegeln und Genotypen von Genen, die für Enzyme, die im Zusammenhang mit oxidativem Stress stehen, kodieren, beeinflusst. Ein Einfluss von oxidativem Stress auf die Spontanmutationsfrequenz in humanem Brustgewebe wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. Im Gegensatz dazu beeinflussten Variablen, die mit der Bildung von reaktiven Estrogenchinonen in Verbindung stehen, die mitochondriale Spontanmutationsfrequenz nicht signifikant. Auch Rauchen beeinflusste die mito-chondriale Spontanmutationsfrequenz nicht. In der Literatur wurde beschrieben, dass sich auch das mitochondriale Mutationsspektrum in Lungen von Raucher- und Nichtraucherzwillingen nicht unterschied. Ebenso beeinflussten der Fettgehalt des Gewebes und der BMI, welche in Verbindung mit proinflammatorischen Media-tioren gebracht werden, die Spontanmutationsfrequenz nicht signifikant. Berück-sichtigt werden muss allerdings, dass mit einem Variationskoeffizienten von 0,60 nur 60% der Varianz der Spontanmutationsfrequenz erklärten werden konnte und somit weitere Einflussfaktoren eine Rolle spielen könnten.
In Bezug auf nukleäre DNA erwies sich der Random Mutation Capture Assay in ei-ner vorangegangenen Arbeit als zu zeitaufwendig und unwirtschaftlich. Mutationen können aufgrund von DNA-Adduktbildung entstehen. Bei der Entstehung von reak-tiven Verbindungen, die in der weiblichen Brustdrüse in der Lage sind, DNA-Addukte zu bilden, wird derzeit von einer Rolle des Estrogenmetabolismus ausge-gangen. Am Lehrstuhl wurden bereits DNA-Adduktflüsse in weiblichem Brustdrü-sengewebe mittels bioinformatischer constraint-based Netzwerkmodellierung er-rechnet. Da die für das Netzwerk-Modell als Surrogat für die Enzymaktivität verwen-deten Transkriptspiegel eine Vereinfachung der Enzymaktivität darstellen, wurden zunächst Polymorphismen, die Einfluss auf die Bildung und Entgiftung reaktiver Estrogen-Metabolite nehmen können, identifiziert. Mittels allelischer Diskriminie-rung wurden für die Genotypisierung der Proben geeignete Positivkontrollen aus-gewählt und mittels Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismus-PCR verifiziert. Die Allelfrequenzen der genotypisierten Brustgewebsproben lagen innerhalb des Hardy-Weinberg-Gleichgewichts und auch innerhalb bereits publizierter Frequen-zen gesunder deutscher bzw. hellhäutiger Frauen. Ebenso entsprach der Einfluss der Polymorphismen auf den jeweils assoziierten mRNA-Spiegel den Ergebnissen anderer Studien. Für den Polymorphismus innerhalb des Gens der Hydroxysteroid-Dehydrogenase 17β2 waren bisher keine Ergebnisse publiziert. In Brustgewebe nahm dieser Polymorphismus keinen signifikanten Einfluss auf den assoziierten mRNA-Spiegel.
Zur Identifizierung von Einflussfaktoren auf Estrogen-Gewebespiegel im Brustdrü-sen- und im Brustfettgewebe wurden am Lehrstuhl bereits multiple lineare Regres-sionsmodelle mit Estrogen-Gewebespiegeln und daraus errechneten Verhältnissen als abhängige Variablen gerechnet. Bei erneut gerechneten Modellen unter zusätz-licher Berücksichtung von Polymorphismen, in Genen, die für am Estrogenmetabo-lismus beteiligte Enzyme kodieren, wurden bei vier von neun Modellen Genotypen in die Modelle selektiert. Anschließend wurde in Kooperation mit dem Lehrstuhl für Bioinformatik der Universität Würzburg ein zusätzliches Netzwerkmodell erstellt, das die Transkriptspiegel um die relative Aktivität des entsprechenden Genotyps korri-gierte. Die Validierungsergebnisse deuteten darauf hin, dass beide Addukt-Modelle (mit und ohne Polymorphismus-Berücksichtigung) äquivalent die reale Situation der jeweils evaluierten Estrogenmetabolitspiegel im Gewebe widerspiegelten.
Daraufhin wurden mittels multipler linearer Regression Einflussfaktoren auf die mit und ohne Genotypen errechneten DNA-Adduktflüsse ermittelt. Die Adduktflüsse wurden dabei vom BMI signifikant positiv beeinflusst. In der Literatur wurde be-schrieben, dass Übergewicht, wahrscheinlich aufgrund erhöhter Plasma-Estrogenspiegel, mit dem Brustkrebsrisiko assoziiert ist. Dies könnte sich ebenso auf die DNA-Adduktbildung im Brustgewebe auswirken. Des Weiteren wurden die Adduktflüsse, welche unter Berücksichtigung von polymorphismusabhängiger en-zymatischer Umsetzung errechnet worden waren, positiv von einer Isoflavon-Intervention und Isoflavon-Gewebespiegeln beeinflusst. Ein Einfluss von Isoflavo-nen auf estrogenassoziierte DNA-Adduktbildung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Des Weiteren beeinflusste lobule type 1 nach altersbedingter Regression im Vergleich zu lobule type 2/3 die DNA-Adduktflüsse signifikant nega-tiv. Der postmenopausale Status beeinflusste im Vergleich zum prämenopausalen Status nur die Estron-DNA-Adduktflüsse ohne Berücksichtigung der polymorphis-musabhängigen enzymatischen Umsetzung signifikant negativ. Lobule type 1 nach altersbedingter Regression ist meist bei postmenopausalen Frauen vorzufinden. Daher sind lobule type 1 nach altersbedingter Regression und der postmenopausa-le Status zumindest annähernd vergleichbar. Das Ende der Estrogen-Produktion in den Ovarien in der Menopause verringert Estrogen-Plasmaspiegel, was sich ebenso auf das Brustgewebe auswirken und zu einer verringerten Estrogen-DNA-Adduktbildung im Brustgewebe führen könnte. Das Alter dagegen beeinflusste kei-ne der abhängigen Variablen signifikant. Obwohl bei Rauchern in vielen humanen Geweben bereits eine erhöhte Cytochrom P450-abhängige Monoxygenase 1A1- und 1B1-Expression nachgewiesen wurde, die potentiell zu mehr reaktiven Estro-genchinonen und damit auch DNA-Adduktbildung führen könnte, beeinflusste Rauchen bei keiner der Modellvarianten die jeweils abhängige Variable signifikant. Des Weiteren beeinflussten weder Ethinylestradiol, noch 17β-estradiol-freisetzende Medikamente bei einer der Modellvarianten die jeweils abhängige Variable signifi-kant.
Die Ergebnisse der multiplen linearen Regressionsanalyse der beiden Adduktfluss-Varianten (mit und ohne Berücksichtigung von polymorphismusabhängiger en-zymatischer Umsetzung) waren nicht identisch, widersprachen sich allerdings auch nicht. Berücksichtigt werden muss dabei, dass die Modelle mit einem Variationsko-effizienten zwischen 0,09 und 0,33 nur 9-33% der Varianz der jeweiligen abhängi-gen Variable erklärten und vermutlich weitere Parameter zur vollständigen Erklä-rung benötigt werden.
Oxidativer Stress kann ebenfalls zu DNA-Addukten führen, wird allerdings nicht durch das verwendete metabolische Netzwerk abgebildet. Daher wurden mittels multipler linearer Regression Einflussfaktoren auf Brustgewebs-Transkriptspiegel von der NADPH-Chinon Oxidoreduktase 1, der γ-Glutamyl-Cystein Ligase und des Transkriptionsfaktors nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2, Transkripten, deren Expression bei oxidativem Stress induziert wird, ermittelt. Die jeweils signifikant mit den abhängigen Variablen assoziierten erklärenden Variablen unterschieden sich dabei zum einen bezogen auf jeweils abhängigen Variable, zum anderen bezogen auf das Gewebe. Die Marker-Transkriptspiegel wurden vom BMI, Alkoholkonsum, Rauchen und vom menopausalen Status signifikant beeinflusst. Für diese Variab-len wurde in der Literatur bereits ein Einfluss auf Marker für oxidativen Stress in humanem Blut oder Plasma und anderen Geweben, jedoch nicht in Brustgewebe beschrieben. Zellzyklus-Marker und Marker der Gewebedifferenzierung beeinfluss-ten die abhängigen Variablen ebenso signifikant. Des Weiteren beeinflussten Transkriptspiegel und Genotypen von Genen, die für Enzyme kodieren, die zur Ka-techolbildung und -entgiftung führen konnen, die abhängigen Variablen signifi-kant. Estrogenspiegel selbst beeinflussten dagegen keine der abhängigen Variab-len signifikant. Des Weiteren beeinflussten Oxycholesterolspiegel, als Marker für durch reaktive Sauerstoffspezies induzierten, oxidativen Stress, entgegen der Er-wartung keine der abhängigen Variablen signifikant. Obwohl in der Literatur bereits ein Einfluss des Alters auf Marker für oxidativen Stress im humanen Frontal-Cortex, Endothelzellen der Oberarmarterie und in der humanen Leber beschrieben wurde, beeinflusste es keinen der Transkriptspiegel im Brustgewebe signifikant.
Zusammengefasst wurde zum ersten Mal die mitochondriale Spontanmutationsfre-quenz in gesundem humanem Brustgewebe bestimmt und in Kombination mit bio-informatischer Netzwerkmodellierung und multipler linearer Regressionsanalyse ein umfassendes Bild der verschiedenen Einflussfaktoren auf mitochondrialen und estrogeninduzierten genotoxischen Stress in der gesunden weiblichen Brust dar-gestellt.
Das Pleuraempyem ist eine Ansammlung infizierten Sekrets oder Eiters im Pleuraspalt mit konsekutiv entzündlich verschwielender Reaktion der parietalen und viszeralen Pleura. Trotz moderner Antibiotikatherapie stellt es eine ernste thorakale und mit einer hohen Morbidität und Letalität assoziierte Erkrankung dar. Die Pneumonie ist nach wie vor der häufigste ätiologisch relevante Faktor. Eine frühzeitige und ausführliche Diagnostik bei Patienten mit klinischem Verdacht auf ein Pleuraempyem ist eine notwendige Voraussetzung für eine effektive stadiengerechte Therapie. Ein Vergleich mit der zur Verfügung stehenden Literatur ergab eine weitgehende Übereinstimmung der prinzipiellen Therapieregime. Die größtmögliche Heilungschance besteht offensichtlich in der konsequenten, invasiven Diagnostik und einer sich daraus in entsprechenden Fällen ergebenden radikalen chirurgischen Therapie.
Die vorliegende Evaluation der Behandlung des Pleuraempyems führt zu folgenden Schlussfolgerungen:
1.Jeder signifikante Pleuraerguss- insbesondere bei Vorliegen systemischer Infektionszeichen- sollte umgehend, ggf. unter CT-Führung, drainiert werden, wobei im selben Schritt Material zur mikrobiologischen Untersuchung asserviert werden sollte.
2.Eine zunächst kalkulierte Antibiose ist bei Vorliegen systemischer Infektionszeichen indiziert. Sie sollte nach der mikrobiologischen Untersuchung von (intraoperativ gewonnenem) Abstrichmaterial entsprechend angepasst werden.
3.Video-assistierte thorakale Chirurgie (VATS) ist auch beim schwerkranken Patienten (persistierendes Empyem nach Drainierung) ohne Zeitverzug durchzuführen.
4.Durch ein aggressives Operationsregime kann die vollständige Entleerung des Pleuraraumes erzwungen werden. Jedes Verbleiben infizierten Gewebes in der Pleurahöhle erhöht die Gefahr der Entwicklung eines septischen Schocks oder eines Multiorganversagens.
Die vorliegende prospektive, monozentrische Beobachtungsstudie einer konsekutiv rekrutierten Kohorte hatte zum Ziel, den Zusammenhang zwischen Depressivität und Schmerzen nach orthopädischen Eingriffen zu untersuchen. Zudem sollte geprüft werden, ob eine bestehende Depressivität vermehrte postoperative Schmerzen vorhersagen kann und umgekehrt präoperative Schmerzen ein Prädikator für postoperative Depressivität sind.
Die Stichprobe bestand aus 200 im Zeitraum von Februar 2009 bis Mai 2009 rekrutierten stationär behandelten Patienten der Orthopädischen Klinik König-Ludwig-Haus in Würzburg. Die Patienten waren im Durchschnitt 58,5 Jahre alt. 42% der Teilnehmer waren männlich. Es wurden Patienten eingeschlossen, die sich unterschiedlichen orthopädischen Operationsarten unterzogen. Häufig waren vor allem arthroskopische Schulteroperationen, sowie endoprothetische Versorgungen am Hüft- und Kniegelenk. Die Patienten füllten bei Aufnahme und während ihres folgenden Klinikaufenthaltes Fragebögen zur Schmerzerfassung und zur depressiven Symptomatik (Patient Health Questionnaire, PHQ-9) aus.
In der vorliegenden Studie konnte ein längsschnittlicher Zusammenhang zwischen Depressivität und erhöhtem Schmerzlevel nachgewiesen werden. Depressivität ist ein Prädiktor für postoperativen Schmerz, bei Adjustierung für den präoperativen Schmerz. Ebenso ist präoperativer Schmerz ein vorhersagender Faktor für postoperative Depressivität, bei Adjustierung für den präoperativen Wert der Depressivität. Außerdem sagt frühe postoperative Depressivität erhöhte Schmerzlevel bei Entlassung voraus und hohe Schmerzlevel zwei Tage postoperativ eine vermehrte Depressivität vor Entlassung, jeweils nach Adjustierung für den frühen postoperativen Wert des Kriteriums. Da es keine Hinweise für die Priorität des einen Prädiktors über den anderen gibt, ist die Wirkrichtung vermutlich bidirektional.
Somit sollte eine postoperative Schmerztherapie sowohl die Therapie der Schmerzen als auch der Depression beinhalten, um suffizient niedrige Schmerzlevel zu erreichen. Schlussendlich sollten experimentelle Studien angefertigt werden, um den möglichen Benefit einer adjuvanten Therapie der Depressivität während der perioperativen Phase auf den postoperativen Schmerz zu untersuchen.
Seit Jahren wird trotz der stetigen Modernisierung der medizinischen Versorgungsleistungen ein Anstieg der stationären Einweisungen in den psychiatrischen Kliniken registriert. Dabei nutzt eine kleine Gruppe von Patienten, die sogenannten Heavy User, den Großteil der zur Verfügung stehenden therapeutischen Ressourcen. Diese explorative Studie beschreibt eine Gruppe von erwachsenen, weiblichen Heavy Usern (n=23) mit restriktiver bzw. bulimischer Anorexie oder Bulimie, die mindestens drei stationäre Aufnahmen in einer psychiatrischen Klinik aufwiesen. Als Vergleich dient eine Kontrollgruppe von weiblichen Nicht-Heavy Usern (n=13) mit maximal einem stationären Voraufenthalt.
Die Ergebnisse zeigen, dass Heavy User mit der Hauptdiagnose einer Essstörung spezifische soziodemographische, diagnostische und psychopathologische als auch Persönlichkeitsmerkmale aufweisen, die eine rechtzeitige Identifizierung dieser Patientengruppe ermöglichen könnten. Der Heavy Use wird als multifaktorielles Geschehen verdeutlicht und die Notwendigkeit einer frühen Identifikation und Intervention betont. Da die bisherigen Studienergebnisse sehr uneinheitliche Resultate lieferten, sind weitere Untersuchungen dieser Patientengruppe unerlässlich. Die Entwicklung alternativer und individueller Therapieansätze ist angezeigt, um passende Versorgungsangebote für diese therapieresistenten Patienten zu schaffen.
Empfehlungen zur Dauer einer perioperativen Antibiotikaprophylaxe in der Herzchirurgie sind uneinheitlich und vage. Diese Studie untersucht daher den Effekt einer Reduzierung der perioperativen Antibiotikaprophylaxe in der Herchirurgie bezgl. des Auftretens von postoperativen Infektionen.
Studienhypothese:
Die Reduktion der perioperativen Antibiotikaprophylaxe in der Herzchirurgie von sieben Infusionen mit jeweils 1,5 g Cefuroxim über 56 Stunden auf vier Infusionen mit jeweils 1,5 g Cefuroxim über 32 Stunden führt zu keiner Erhöhung postoperativer Infektionen.
Zusammenfassung:
Wir kommen zu dem Schluss, dass eine perioperative Antibiotikaprophylaxe mit Cefuroxim in der Prävention postoperativer Infektionen, insbesondere sternaler Wundinfektionen, über 32 Stunden genauso effektiv ist wie die Gabe über 56 Stunden. Der Vorteil einer kürzeren Antibiotikaprophylaxe liegt vor allem in der Qualitätsverbesserung aufgrund der Abnahme resistenter Bakterienstämme und der Kostenminimierung. Auch bei der differenzierten Betrachtung bestimmter Risikogruppen zeigte sich keine nachteilige Beeinflussung der Infektionsraten dieser Patienten durch die Reduktion der Antibiotikaprophylaxe. Einzig bei Notfallpatienten, die präoperativ reanimations- und / oder beatmungspflichtig waren, zeigte sich eine starke Korrelation zwischen der Reduktion der Antibiotikaprophylaxe und einem Anstieg der Infektionsrate, allerdings bei geringer Signifikanz. Solche Notfallpatienten scheinen von einer längeren Antibiotikagabe zu profitieren.
Interleukin-6 (IL-6)-Typ Zytokine, allen voran IL-6 und Oncostatin M (OSM), besitzen pleiotrope Eigenschaften und spielen eine wichtige Rolle bei einer Vielzahl biologischer Prozesse. Als Akutphaseinduktoren sind IL-6 und OSM an der Initialisierung entzündlicher und immunologischer Prozesse beteiligt, können aber ebenso die Differenzierung und das Zellwachstum beeinflussen. Ihre biologische Wirkung vermitteln sie über die Bindung an einen multimeren Rezeptorkomplex. Dieser weist im Fall von IL-6 eine hexamere Struktur auf und besteht aus je zwei Molekülen des Glykoproteins 130 (gp130), des IL-6 α Rezeptors (IL-6R) und IL-6. Der Rezeptor von OSM hingegen ist ein Heterodimer und besteht aus gp130 und dem OSM Rezeptor (OSMR) oder aber aus gp130 und dem leukemia inhibitory factor (LIF) Rezeptor (LIFR). Die Zytokine der IL-6-Familie vermitteln die Induktion des Jak/STAT (Januskinase/signal transducer and activator of transcription), PI3K/Akt (Phosphoinositid-3-Kinasen/AKR thymoma oncogene homolog) und MAPK (mitogenaktivierte Proteinkinase) Signalwegs. Da eine unkontrollierte Aktivierung dieser Signalkaskaden jedoch zu chronisch entzündlichen Erkrankungen oder abnormen Zellwachstum führen kann, ist eine Regulation durch verschiedene Rückkopplungsmechanismen essentiell. Neben der Rekrutierung inhibitorisch wirkender Proteine, wie den Mitgliedern der SOCS (suppressors of cytokine signaling) Familie und Tyrosinphosphatasen, gilt die Rezeptorinternalisierung als regulierender Mechanismus.
Der erste Teil der vorliegenden Dissertation geht der Fragestellung nach, wie die Expression des IL-6-Rezeptors während der Differenzierung und Maturierung dendritischer Zellen (DZ) reguliert ist und welche Relevanz die gp130-Internalisierung bei diesen Entwicklungsprozessen spielt.
DZ gehören zu den professionellen antigenpräsentieren Zellen (APZ) und gelten als Bindeglied zwischen der angeborenen und adaptiven Immunantwort. Sie spielen insbesondere bei der Polarisation der T-Helferzellen (Th1, Th2, Th17, Treg) eine wichtige Rolle. DZ repräsentieren eine heterogene Zellpopulation, die auf Basis ihrer Entstehung, ihres Vorkommens und/oder ihrer Funktionen in verschiedene Subtypen unterteilt werden und sich u.a. durch die Expression bestimmter Oberflächenmarker unterscheiden lassen. Es ist bekannt, dass DZ sowohl gp130 als auch den IL-6R auf ihrer Oberfläche exprimieren, weshalb ihre Differenzierung und Maturierung durch IL-6 beeinflusst werden kann. Obwohl Studien der letzten Jahre bereits eindrucksvoll die Relevanz des IL-6-Signals für die DZ Entwicklung belegt haben, bleibt dessen Funktion für diese Prozesse bisher kontrovers diskutiert. Inwiefern eine veränderte Rezeptorexpression auf diesen Zellen Einfluss auf die biologische Wirkung von IL-6 nimmt, wurde bisher nicht untersucht und war daher Ziel der hier durchgeführten Experimente. Mit Hilfe GM-CSF-gereifter DZ aus murinem Knochenmark (KM-DZ) sowie steady state DZ aus peripheren lymphatischen Organen konnte gezeigt werden, dass die Expression von gp130 und IL-6R bereits während der DZ Differenzierung unterschiedlich reguliert ist. Konventionelle DZ (kDZ) aus Milz und Lymphknoten wiesen ein höheres Expressionsniveau für den IL-6-Rezeptor auf als plasmazytoide DZ (pDZ). Es wurde nachgewiesen, dass die gp130 Expression im Verlauf der DZ Differenzierung stetig zunimmt, während nahezu keine Veränderung für die Expression des IL-6R festzustellen war. In weiteren Experimenten konnte darüber hinaus belegt werden, dass die Reifung der DZ, induziert durch Lipopolysaccharid (LPS), Tumornekrosefaktor-α (TNFα) oder Choleratoxin (Ctx), zu einer Cross-Regulation von gp130 führt. Diese konnte im Fall von TNFα und Ctx auf eine vorübergehende Internalisierung des Rezeptors in Folge der Aktivierung der Serin-/Threonin-Kinase MK2 (MAPK-aktivierte Proteinkinase 2) zurückgeführt werden. Untersuchungen von KM-DZ aus der gp130 knockin Mauslinie gp130LLAA, die sich durch eine Punktmutation des beschriebenen Endozytose-Motivs des Rezeptors auszeichnet, führten zu dem Schluss, dass LPS gp130 über einen bisher noch nicht beschriebenen Mechanismus reguliert. Dieser vermittelt eine frühe Clathrin-abhängige Internalisierung von gp130 und führt schließlich zu einer langfristigen Inhibierung der gp130 Expression. Die Regulation der IL-6 Rezeptorexpression ist insofern von Bedeutung als dass vermutet werden kann, dass das IL-6/STAT3-Signal für die Aufrechterhaltung eines unreifen DZ Phänotyps wichtig ist. Ferner kann vermutet werden, dass die Limitierung der Responsivität gegenüber LIF (und vermutlich auch OSM) für die Differenzierung von DZ wichtig ist, da die Expression des LIFR über die Dauer der KM-DZ Differenzierung stark herunterreguliert wurde. Eine Expression des OSMR auf DZ wurde hingegen nicht nachgewiesen und steht demzufolge im Gegensatz zu bisher veröffentlichten Untersuchungen.
Im Rahmen dieses ersten Projekts wurde ebenfalls untersucht, wie sich die veränderte gp130 Endozytose auf die Homöostase myeloider und lymphoider Zellen auswirkt. Bei den hierfür analysierten gp130LLAA Mäusen wurde eine geringfügige Verminderung der Frequenz und absoluten Zellzahl von kDZ in der Milz sowie eine Zunahme der Frequenz und absoluten Zellzahl von pDZ und Makrophagen in den inguinalen Lymphknoten nachgewiesen. Darüber hinaus wurde ein Anstieg in der Frequenz und absoluten Zellzahl von T-Zellen, jedoch eine Abnahme der B-Zellen in der Milz beobachtet.
Im zweiten Teil der Dissertation sollte die OSM-vermittelte Induktion antiviraler Gene in primären humanen dermalen Fibroblasten (HDF) untersucht werden.
Typ I Interferone (IFN) gelten als zentrale Zytokine der antiviralen Immunantwort. Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass eine Reihe proinflammatorischer Zytokine ebenso die antivirale Immunantwort beeinflussen können, indem sie u.a. die Expression der pattern recognition receptors (PRR) regulieren. PRR sind Teil des angeborenen Immunsystems und für die Erkennung von Pathogenen durch die Bindung an konservierte Pathogen-assoziierte molekulare Strukturen (PAMPs, Pathogen-associated molecular patterns) wichtig. Im zweiten Teilprojekt der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass OSM dazu in der Lage ist, die Induktion der im Zytoplasma lokalisierten PRR Retinoic acid inducible gene-I (RIG-I) und Melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5) zu vermitteln. Mit Hilfe von RNA Interferenzstudien konnte nachgewiesen werden, dass die Expression dieser beiden RNA-Helikasen von der OSM-vermittelten STAT1 Aktivierung abhängig ist und über einen STAT3/SOCS3-abhängigen Mechanismus reguliert wird. Während die Blockade der STAT1 Expression zu einer Inhibierung der OSM-induzierten Expression der Helikasen führte, wurde durch den Verlust von STAT3 oder SOCS3 die Expression von RIG-I und MDA5, aufgrund einer stärkeren und länger anhaltenden STAT1-Phosphorylierung, signifikant erhöht. Zusätzlich konnte ein additiver Effekt zwischen der OSM- und IFNγ-vermittelten Helikasenexpression belegt werden. Dieses Resultat steht im Einklang mit vorhergehenden Veröffentlichungen, die einen Crosstalk zwischen OSM und Typ I IFN bei der antiviralen Abwehr gegen das Hepatitis C Virus beschreiben.