Refine
Year of publication
- 2002 (237) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (227)
- Complete part of issue (4)
- Jahresbericht (2)
- Book (2)
- Master Thesis (2)
Language
- German (237) (remove)
Keywords
- Deutschland (7)
- Würzburg (7)
- Signaltransduktion (6)
- Genexpression (4)
- Maus (4)
- Universität (4)
- Zeitschrift (4)
- Auge (3)
- Bayern (3)
- Chemische Synthese (3)
- Geschichte (3)
- Herz (3)
- Katalyse (3)
- Masernvirus (3)
- Molekulargenetik (3)
- Naphthylisochinolinalkaloide (3)
- Phosphane (3)
- Phosphine (3)
- Rhodium (3)
- Taufliege (3)
- Toxoplasma gondii (3)
- myocardial infarction (3)
- rhodium (3)
- signal transduction (3)
- Adipositas (2)
- Aminosäuren (2)
- Annual Report (2)
- Apoptose (2)
- Apoptosis (2)
- BDNF (2)
- Bestrahlung (2)
- Comet Assay (2)
- Cycloaddition (2)
- Cytochrom C (2)
- Cytochrome C (2)
- Depression (2)
- Drosophila (2)
- Durchflußzytometrie (2)
- EGF-Rezeptor (2)
- EGF-receptor (2)
- Einkaufszentrum (2)
- Einzelhandel (2)
- Eisen (2)
- Embryonalentwicklung (2)
- Epoxidation (2)
- Epoxidierung (2)
- Germany (2)
- Glutamat (2)
- Hörgerät (2)
- ISGF3 (2)
- ISRE (2)
- Immunreaktion (2)
- Immunsuppression (2)
- Impfung (2)
- Interferon (2)
- Iridium (2)
- Iridiumkomplexe (2)
- JNK (2)
- Jahresbericht (2)
- Kernhülle (2)
- Kinder (2)
- Kinderheilkunde (2)
- Kraniopharyngeom (2)
- Lebensqualität (2)
- Listeria (2)
- MAP-Kinase (2)
- Maligne Hyperthermie (2)
- Masern (2)
- Molekularbiologie (2)
- Mutation (2)
- Myokardinfarkt (2)
- NFAT (2)
- Nervenzelle (2)
- Neurotrophine (2)
- Niere (2)
- Ontogenie (2)
- Oxidation (2)
- PAK (2)
- Pentakoordination (2)
- Pflanzeninhaltsstoff (2)
- Phagosom (2)
- Pilzkörper (2)
- Proliferation (2)
- Pädiatrie (2)
- ROS (2)
- Raman-Spektroskopie (2)
- Regulation (2)
- Replikation (2)
- Rhodiumkomplexe (2)
- Schizophrenie (2)
- Sekundärmetabolit (2)
- Silicate (2)
- Silicium (2)
- Siloxane (2)
- Sindbisvirus (2)
- Skelettmuskel (2)
- Stereoselektive Synthese (2)
- Stofftransport <Biologie> (2)
- Struktur (2)
- Strukturaufklärung (2)
- T-Lymphozyten (2)
- Vancomycin (2)
- Virulenz (2)
- Wuerzburg (2)
- Wurzburg (2)
- Wurzel (2)
- Zelldifferenzierung (2)
- amino acids (2)
- children (2)
- epoxidation (2)
- eye (2)
- flow cytometry (2)
- gene expression (2)
- glutamate (2)
- immunosuppression (2)
- infection (2)
- irradiation (2)
- measles (2)
- measles virus (2)
- neurotrophins (2)
- obesity (2)
- organic chemistry (2)
- proliferation (2)
- schizophrenia (2)
- sepsis (2)
- silicon (2)
- stereoselektive Synthese (2)
- structure elucidation (2)
- Übergangsmetallkomplexe (2)
- "Balanced-lethal" Plasmid-System (1)
- 1 (1)
- 19. Jahrhundert (1)
- 19th century (1)
- 2 (1)
- 23Na- NMR (1)
- 23Na-NMR (1)
- 3-Cyclopenrtandiyl Radikalkationen (1)
- 3-Cyclopentanediyl Radical Cations (1)
- 3-DPG (1)
- 3-dipolar cycloaddition (1)
- 3-dipolare Cycloaddition (1)
- 31P-MR-Spektroskopie (1)
- 31P-MR-spectroscopy (1)
- 3D-Sehen (1)
- 3d-vision (1)
- 5-Aminopiperidylessigsäuren (1)
- 5-Dihydroxycinnamat (1)
- 5-aminopiperidylaceticacid (1)
- 5-dihydroxycinnamate (1)
- A-Silicons (1)
- A-Silikone (1)
- AAF (1)
- ABA-GE (1)
- ABA-Konjugate (1)
- ABA-conjugates (1)
- ABR (1)
- AICD (1)
- AIDS (1)
- AMPK (1)
- ANCA (1)
- APOPLAST (1)
- APP (1)
- ASCA (1)
- ATP (1)
- Abgabenvereinbarung (1)
- Abscisinsäure (1)
- Abstoßung (1)
- Acetaminophen (1)
- Actin (1)
- Adenokarzinom (1)
- Adenosin (1)
- Adhärenskontakte (1)
- Adrenerger Neuronenblocker (1)
- Adrenergic neurone blocking agent (1)
- Adrenostatika (1)
- Afipia (1)
- Afipia felis (1)
- Agalia duperreana (1)
- Aglaia (1)
- Aglaia dasyclada (1)
- Aglaia duperreana (1)
- Aktivator / Bionator (1)
- Al2O3 (1)
- Alignment (1)
- Alkene (1)
- Alkine (1)
- Alkohol (1)
- Alkoxylierung (1)
- Allergie (1)
- Allylalkohol (1)
- Allylalkohole (1)
- Allylic Amination (1)
- Allylische Aminierung (1)
- Alpha-2-Rezeptor (1)
- Alzheimer Krankheit (1)
- Alzheimer's Disease (1)
- Alzheimer's disease (1)
- Alzheimer-Krankheit (1)
- Amido (1)
- Aminopeptidase (1)
- Aminosäurederivate (1)
- Amplifikation (1)
- Analog (1)
- Analyse (1)
- Anastomosendurchblutung (1)
- Anastomosenheilung (1)
- Ancistrocladaceae (1)
- Ancistrocladus (1)
- Ancistrocladus griffithii (1)
- Ancistrogriffin (1)
- Ancistrogriffine (1)
- Ancistrogriffithin A (1)
- Ancistrogriffithine A (1)
- Angina pectoris (1)
- Angiotensin (1)
- Anpassung (1)
- Antagonist (1)
- Anteile (1)
- Anthrachinonfarbstoff (1)
- Antidesma (1)
- Antidesma membranaceum (1)
- Antigen CD22 (1)
- Antikörperescape (1)
- Antipsychotika (1)
- Antiretroviral Therapy (1)
- Antiretrovirale Therapie (1)
- Anwendung (1)
- Anwendungssystem (1)
- Aortenklappenersatz (1)
- Apherese (1)
- Apoplast (1)
- Aromaten (1)
- Array-Technologie (1)
- Arsan (1)
- Art Education (1)
- Arzneimittelresistenz (1)
- Asthma (1)
- Asymmetrische Synthese (1)
- Atemantwortkurven (1)
- Atherosclerosis (1)
- Atherosklerose (1)
- Atovaquone (1)
- Aufwachverhalten (1)
- Augenentwicklung (1)
- Auslauftrichter (1)
- Autoantikörper (1)
- Autoimmunität (1)
- Axiographie (1)
- Azoalkene (1)
- Azofarbstoff (1)
- B cell differentiation (1)
- B-Cells (1)
- B-Lymphozyt (1)
- B-Zell-ELISPOT-Test (1)
- B-Zelldifferenzierung (1)
- B-Zellen (1)
- B-cell ELISPOT assay (1)
- BCL1 rearrangement (1)
- BCL1-Rearrangement (1)
- BERA (1)
- BERAphon® (1)
- BMP (1)
- BZ reaction (1)
- BZ-Reaktion (1)
- Bakteriophage (1)
- Bakteriophage K139 (1)
- Baumwollratte (1)
- Baumwollrattenmodell (1)
- Bavaria (1)
- Bavarian Realschule (1)
- Bayerische Realschule (1)
- Beckenbodenmuskulatur (1)
- Belousov-Zabotinskij-Reaktion (1)
- Benefit to the Public (1)
- Benzvalen (1)
- Benzvalene (1)
- Beobachtungsbogen (1)
- Bericht (1)
- Besitzerwerb (1)
- Besucherverhalten (1)
- Beteiligung (1)
- Betriebliche Altersversorgung (1)
- Bewegungshandlung (1)
- Bewegungssequenzen (1)
- Bicyclobutanderivate (1)
- Bicyclobutane (1)
- Bicyclobutanes (1)
- Bidirektional (1)
- Bilirubin (1)
- Bindungslängenalternanz in Aromaten (1)
- Bioanorganik (1)
- Biofilm (1)
- Biogenese (1)
- Biogenesis Ancistrocladus griffithii (1)
- Biografie (1)
- Bioisosterie (1)
- Biologisches System (1)
- Biometrie (1)
- Biosynthese (1)
- Bloch's Principle (1)
- Blochsches Prinzip (1)
- Blut (1)
- Blutstammzelle (1)
- Blutzucker (1)
- Bombina variegata (1)
- Bond length alternation in aromatics (1)
- Botulinumtoxin- A- Behandlung (1)
- Brandes (1)
- Brustkrebs (1)
- Brückenbildung (1)
- Buchpreis (1)
- Buchpreisbindung (1)
- Bürgerliches Recht (1)
- C/Si bioisosterism (1)
- CASPARY-STREIFEN (1)
- CBP (1)
- CD 27 (1)
- CD22 (1)
- CD4+ (1)
- CD83mRNA (1)
- CK2 (1)
- CK2ß (1)
- CNS-Infection (1)
- CO2-response curves (1)
- COPD (1)
- CT (1)
- Ca-antagonisten (1)
- Caging (1)
- Campylobacter jejuni (1)
- Capillarization (1)
- Carbazolderivate (1)
- Carbazole (1)
- Cardioid (1)
- Cartan's Theorem (1)
- Casparian strip (1)
- Catalysis (1)
- Catgut (1)
- Cellcycle blockage (1)
- Cestoden (1)
- Chemische Reaktion (1)
- Chemotherapie (1)
- Chimärismus (1)
- Chiral secondary and teriary phosphines (1)
- Chirale sekundäre und tertiäre Phosphane (1)
- Cholesterin (1)
- Cholesterol (1)
- Chromosomenaberrationen (1)
- Chronical renal failure (1)
- Chronik (1)
- Cisaprid (1)
- Cisapride (1)
- Civil law (1)
- Clindamycin (1)
- Clusteranalyse (1)
- Colitis ulcerosa (1)
- Computer Center (1)
- Computersimulation (1)
- Condylar fracture (1)
- Constant score (1)
- Constant-Score (1)
- Content-analytical study (1)
- Corrosion (1)
- Cranio-Maxillo-Facial-Reconstructive (1)
- Craniosynostosis (1)
- Crohn´s disease (1)
- Curtin / Hammett Verhalten (1)
- Curtin / Hammett-Behavior (1)
- Cyclische Verbindungen (1)
- Cycloadditionen (1)
- Cycloadditions (1)
- Cycloalkene (1)
- Cyclopentadienderivate (1)
- Cyperus (1)
- Cytochrom c (1)
- Cytokeratin (1)
- Cytokeratine (1)
- DBH (1)
- DMPS (1)
- DNA (1)
- DNA delivery (1)
- DNA-Damage (1)
- DNA-Extraktion (1)
- DNA-Polymorphismen (1)
- DNA-Schaden (1)
- DNA-extraction (1)
- DNA-polymporhisms (1)
- DNS (1)
- DNS-Schädigung (1)
- DRAF1 (1)
- DSI (1)
- DXA (1)
- Databases (1)
- Datenauswertung (1)
- Datenbanken (1)
- Defektdeckung (1)
- Defäkographie (1)
- Degeneration (1)
- Delayed Stereopsis Illusion (1)
- Deletion (1)
- Demenz (1)
- Depressivität (1)
- Derivation (1)
- Deutschland / Bürgerliches Gesetzbuch (1)
- Deutschunterricht (1)
- Diabetes (1)
- Diagnostik (1)
- Dialyse (1)
- Dialysis (1)
- Dictyostelium (1)
- Dictyostelium discoideum (1)
- Didaktik (1)
- Dioncophyllaceae (1)
- Diphtherie-Schutzimpfung (1)
- Dipolare Cycloaddition (1)
- Diskriminierung (1)
- Donator <Chemie> (1)
- Dualität (1)
- Durchblutung (1)
- Dysfunktionsindex (1)
- Dystonie (1)
- Dünndarm (1)
- Dünnschichtchromatographie (1)
- E. multilocularis (1)
- EBRA (1)
- EEG (1)
- EF (1)
- EKP (1)
- EL-4 (1)
- ELISPOT (1)
- EMSA (1)
- ENDODERMIS (1)
- EORTC (1)
- ERM- Faktor (1)
- ERM- factor (1)
- ET-37 Komplex (1)
- ET-37 complex (1)
- Echinococcus (1)
- Echinococcus multilocularis (1)
- Echokardiographie (1)
- Eheliche Gütergemeinschaft (1)
- Einheitstheorie (1)
- Einmann-Gesamthand (1)
- Eisenorganische Verbindungen (1)
- Electric stimulation therapy (1)
- Electronic Commerce (1)
- Elektronische Märkte (1)
- Elektrostimualtionstherapie (1)
- Embryo (1)
- Emergency case (1)
- En-Reaktion (1)
- En-Synthese (1)
- Enantioselektivität (1)
- Encephalitis (1)
- End-zu-End-Anastomose (1)
- Endodermis (1)
- Endokarderkennung (1)
- Endosom (1)
- Endothel (1)
- Ene Reaction (1)
- Enolether (1)
- Enterococcus faecium (1)
- Entgeltumwandlung (1)
- Entwicklung (1)
- Entwicklungsdokumentation (1)
- Entwicklungsgeschwindigkeit (1)
- Entzündung (1)
- Epidemiologie (1)
- Episulfid (1)
- Equisetum (1)
- Erbengemeinschaft (1)
- Erdmandel (1)
- Ergospirometrie (1)
- Erregbarkeit (1)
- Erschließungsbeitrag (1)
- Erschließungsrecht (1)
- Erythrozyten (1)
- Escherichia coli (1)
- EspI (1)
- Estrogene (1)
- Etomidat (1)
- Euphorbiaceae (1)
- Europäische Union (1)
- Ex-Chiral-Pool Synthese (1)
- Exegese (1)
- Exhalationskondensat (1)
- Expressionsmuster (1)
- FISH (1)
- FLEXS (1)
- Factory Outlet Center (1)
- Fakultät (1)
- Faltung (1)
- Fanconi Anaemia (1)
- Fanconi Anämie (1)
- Fanconi-Anämie (1)
- Faser (1)
- Fazialisläsion (1)
- Fermentation (1)
- Fibroblasten (1)
- Financial Independence (1)
- Finanzielle Unabhängigkeit (1)
- Flavomycin (1)
- Flavophospholipol (1)
- Fließeigenschaften (1)
- Fließverhalten (1)
- Fluorescence-in-situ-hybridization (1)
- Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (1)
- Fluoreszenzmikroskopie (1)
- Forschung (1)
- Fragebogen (1)
- Freistellungssystem (1)
- Fruchtwasserzellen (1)
- G protein-coupled receptor (1)
- G-Protein-gekoppelter Rezeptor (1)
- GFP (1)
- GLAST (1)
- GLT1 (1)
- GST fusion protein (1)
- GST-Fusionsprotein (1)
- GVO (1)
- Gaborochinone A und B (1)
- Gaboroquinone A und B (1)
- GbR (1)
- Gefäße (1)
- Gefäßentwicklung (1)
- Gehaltsumwandlung (1)
- Gelenkfortsatzfraktur (1)
- Gelretentionsanalyse (1)
- Gemeinnützigkeit (1)
- Genanalyse (1)
- Genomvariabilität (1)
- Genomvaribilität (1)
- Genregulation (1)
- Gentransfer (1)
- Gerichtsbuch (1)
- Gesamthandsgemeinschaft (1)
- Geschichte 1317-1334 (1)
- Geschichte 1582-1813 (1)
- Geschichte 1800-1900 (1)
- Geschichte 1877 (1)
- Geschichte 1897-1914 (1)
- Geschmacksrezeptor (1)
- Gesichtschirurgie (1)
- Gespannte Ringe (1)
- Gespannte Verbindungen (1)
- Geste (1)
- Geteiltes Eigentum (1)
- Gewaschene Erythrozytenkonzentrate (1)
- Gewebe (1)
- Gilbert Syndrom (1)
- Gilbert´s Syndrome (1)
- Glaskeramik (1)
- Glass-Ceramic (1)
- Glatter Krallenfrosch (1)
- Glucuronidation (1)
- Glukuronidierung (1)
- Granuloma gangraenescens (1)
- Group13 (1)
- Gruppe13 (1)
- Grün fluoreszierendes Protein (1)
- Guillain-Barr'e-Syndrom (1)
- Guillain-Barré Syndrom (1)
- Guillain-Barré syndrome (1)
- Guillain-Barré-Syndrom (1)
- Guillain-Barré-Syndrome (1)
- Gustducin (1)
- H-Protein (1)
- H-protein (1)
- H2O2 (1)
- HFE-Gen (1)
- HIC (1)
- HIV-Infection (1)
- HIV-Infektion (1)
- HPK1 (1)
- HPLC (1)
- HPLC-CD (1)
- Halbsandwich-Verbindungen (1)
- Halbsandwichkomplexe (1)
- Halfsandwich-type-complexes (1)
- Hallux valgus (1)
- Handlungseffekte (1)
- Harninkontinenz (1)
- Harnwegsinfektion (1)
- Hearing Aid (1)
- Hearing Screening (1)
- Hercules furens (1)
- Hereditäre Neuropathien (1)
- Herpesvirus 6 (1)
- Herzfrequenz (1)
- Herzinfarkt (1)
- Herztransplantation (1)
- Heterosiloxane (1)
- Heterosiloxanes (1)
- Hexakoordination (1)
- Hey1 (1)
- Hey2 (1)
- Highly Active Antioretroviral Therapy (1)
- Hochaktive Antiretrovirale Therapie (1)
- Hochgerichtsbarkeit (1)
- Hoertest (1)
- Host-Guest Interaction (1)
- Hydroboration (1)
- Hydroborierung (1)
- Hydrogel (1)
- Hydrophosphinierung (1)
- Hypertonie (1)
- Hypoparathyreoidismus (1)
- Hypopharynx (1)
- Hämagglutinin (1)
- Hämatopoese (1)
- Hämochromatose (1)
- Hörscreening (1)
- I kappa B (1)
- IL-4 Rezeptor (1)
- IL-4 receptor (1)
- IRF3 (1)
- IS256 (1)
- Illusion (1)
- Imido (1)
- Immunaktivierung (1)
- Immunpräzipitationen (1)
- Immunzytochemie (1)
- Impedanz (1)
- Impfversagen (1)
- Influenza (1)
- Influenza A Virus (1)
- Influenza A virus (1)
- Influenza-A-Virus (1)
- Inherited neuropathies (1)
- Initiation der DNA Replikation (1)
- Initiationsproteine der Maus (1)
- Innenstadt (1)
- Innere-Punkte-Methode (1)
- Innere-Punkte-Verfahren (1)
- Innervation (1)
- Insertionselement (1)
- Insolvenzrecht (1)
- Insulinsensitivität (1)
- Interaktionen (1)
- Interferon <beta-> (1)
- Interleukin-4 (1)
- Internaline (1)
- Intracraniell volume (1)
- Intrakranielles Volumen (1)
- Iodmolekül (1)
- Iron (1)
- Ischämie (1)
- Isolierung (1)
- Isolierung <Chemie> (1)
- J-Pouch (1)
- J774 (1)
- JNK/SAPK (1)
- Jak/ STAT (1)
- Johannes-Apokalypse (1)
- KG (1)
- Kammerwasser (1)
- Kaninchen (1)
- Kannenpflanze (1)
- Kapillarelektrophorese (1)
- Kapillarisierung (1)
- Kappa- Koeffizient (1)
- Kasuistik (1)
- Katalase (1)
- Kaufverhalten (1)
- Kavitätenausdehnung (1)
- Keatit (1)
- Keller (1)
- Keramikfaser (1)
- Kernaktin (1)
- Ketone (1)
- Kiefer- (1)
- Kieferorthopädische Drähte (1)
- Kieferwachstum (1)
- Kinderklinik (1)
- Klonierung (1)
- Knie (1)
- Knipholon (1)
- Knipholone (1)
- Knochen (1)
- Knochenbildung (1)
- Knochendichte (1)
- Knochenmarksversagen (1)
- Knockout (1)
- Knockout <Molekulargenetik> (1)
- Knockout Mice (1)
- Knockout Mäuse (1)
- Ko-Kultur (1)
- Koffein (1)
- Kohlenstoff (1)
- Kohäsion (1)
- Kommunalabgabe (1)
- Komplexes Problemlösen (1)
- Komplikationen (1)
- Kompositslot (1)
- Konkursordnung (1)
- Kontinenz (1)
- Kontrastmittel (1)
- Koordinationschemie (1)
- Koordinationslehre (1)
- Koronare Herzkrankheit (1)
- Korrosion (1)
- Korund (1)
- Kraniosynostose (1)
- Krankenhaus (1)
- Krankheitslast (1)
- Kreislauf (1)
- Kreuzreaktivität (1)
- Kristallisation (1)
- Kristallstruktur (1)
- Kristallstrukturanalyse (1)
- Kugel (1)
- Kunsterziehung (1)
- Kurpfalz (1)
- Käfig-Rekombination (1)
- Körperzusammensetzung (1)
- LC-MS (1)
- LC-MS/MS (1)
- LIFR (1)
- LIGNIN (1)
- LIPI-2 (1)
- LPA (1)
- Lactate (1)
- Lacton concept (1)
- Lacton-Konzept (1)
- Laktat (1)
- Laktatmaximum (1)
- Laktatmetabolismus (1)
- Lamina-associated polypeptides (1)
- Lamina-assoziierte Polypeptide (1)
- Landgericht (1)
- Langschrittmethoden (1)
- Langzeitergebnisse (1)
- Larynx (1)
- Laser welding (1)
- Laser-Doppler-Vibrometry (1)
- Laser-Doppler-Vivrometer (1)
- Laserchirurgie (1)
- Laserschweißen (1)
- Learning (1)
- Leber/Dünndarmtransplantation (1)
- Legionella (1)
- Lehnrechtswissenschaft (1)
- Lehnsauftrag (1)
- Lehnsauftragung (1)
- Lehnsrecht (1)
- Lehre (1)
- Lehrplan (1)
- Leistungsdiagnostik (1)
- Lendenwirbelsäule (1)
- Lernen (1)
- Leukozytenelastase (1)
- Leukämie (1)
- Lignin (1)
- Linezolid (1)
- Lipide (1)
- Lipoproteine (1)
- Lipoproteins (1)
- Listeria ivanovii (1)
- Listeria monocytogenes (1)
- Literaturunterricht (1)
- Lithographie (1)
- Longitudinalstudie (1)
- Lucigenin (1)
- Lucius Annaeus <Philosophus> (1)
- Lungenfibroblasten (1)
- Lymphom (1)
- Lymphome (1)
- Lymphozyten (1)
- Lysosom (1)
- Lärmbelästigung (1)
- Lävokardiographie (1)
- Lösungsmittel (1)
- Löten (1)
- Lückenreihe (1)
- Lückenreihen (1)
- MALT-Lymphom (1)
- MALT-lymphoma (1)
- MAO-Hemmer (1)
- MAPK (1)
- MBP (1)
- MIBG (1)
- MOG (1)
- MR (1)
- Macrophage (1)
- Magenbandoperation (1)
- Magnetresonanz (1)
- Makrophage (1)
- Makrophagen (1)
- Malaria (1)
- Malefizordnung (1)
- Malignant Hyperthermia (1)
- Mangan (1)
- Map-kinase (1)
- Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (1)
- Marktanpassung (1)
- Marktanteilsschwelle (1)
- Mbt (1)
- Mechanical properties (1)
- Mechanische Eigenschaft (1)
- Mechanische Eigenschaften (1)
- Mechanotransduktion (1)
- Mediastinum (1)
- Medikamente (1)
- Medizingeschichte (1)
- Medizinische Klinik (1)
- Medulloblastome (1)
- Meliaceae (1)
- Membran (1)
- Membranprotein (1)
- Memory-B-Zelle (1)
- Mensch (1)
- Merkel cells (1)
- Merkelzelle (1)
- Messenger-RNS (1)
- Messung (1)
- Messungen (1)
- Metal-assisted Hydrophosphination (1)
- Metallassistierte Hydrophosphinierung (1)
- Metallierte Verbindungen (1)
- Metallkomplexe (1)
- Metallo-phosphan (1)
- Metallorganische Polymere (1)
- Metallorganische Verbindungen (1)
- Methyl-2 (1)
- Metochondriale DNS (1)
- Microdialyse (1)
- Microdialysis (1)
- Microglia (1)
- Microorganismen (1)
- Midazolam (1)
- Migrationsanalyse (1)
- Mikro-Raman-Spektroskopie (1)
- Mikrodialyse (1)
- Mikroglia (1)
- Mikrokerntest (1)
- Mikroorganismus (1)
- Mikrosatelliteninstabilität (1)
- Mikrostruktur (1)
- Milz (1)
- Minimal surfaces (1)
- Minimalflächen (1)
- Minimalkurven (1)
- Miniplatte (1)
- Mischkristallkeramik (1)
- Mittelalter (1)
- Molecular Dynamics (1)
- Molekularbewegung (1)
- Moleküldynamik (1)
- Molybdän (1)
- Monoaminoxidase (1)
- Morbus Alzheimer (1)
- Morbus Crohn (1)
- Mosaik (1)
- Motoneuron (1)
- Motorisches Lernen (1)
- Mouse (1)
- Multiagentensystem (1)
- Multimedia (1)
- Multiple Sklerose (1)
- Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie (1)
- Mundgesundheit (1)
- Muscarin (1)
- Muscarin Antagonisten (1)
- Muskel (1)
- Mutante (1)
- Mutationen (1)
- Myelinprotein (1)
- NACA (1)
- NF-AT (1)
- NF-kappa B (1)
- NF-kappaB (1)
- NFkappaB (1)
- NIR-Spektroskopie (1)
- NIR-spectroscopy (1)
- NLO (1)
- NLO properties (1)
- NLO-Eigenschaften (1)
- NLO-Polymere (1)
- NMR (1)
- NMR-Bildgebung (1)
- NOF (1)
- NT-3 (1)
- Nadeln (1)
- Nahtmaterial (1)
- Nahtmaterialien (1)
- Nanohärte (1)
- Nanoindentation (1)
- Nanoparticles (1)
- Nanopartikel (1)
- Nanostrukturiertes Material (1)
- Naphthylisochinolin alkaloide (1)
- Naphthylisochinolin-Alkaloid (1)
- Naphthylisochinolin-Alkaloide (1)
- Naphthylisoquinoline alkaloid (1)
- Naphthylisoquinoline alkaloids (1)
- Narbenentwicklung (1)
- Natural product isolation (1)
- Naturstoffe (1)
- Naturstoffisolation (1)
- Nebenniere (1)
- Nebenschilddrüse (1)
- Neisseria meningitidis (1)
- Nepenthaceae (1)
- Nepenthes (1)
- Nervenfaser (1)
- Nervus recurrens (1)
- Netzbogenlänge (1)
- Neurodegeneration (1)
- Neurogenese (1)
- Neurological Signs (1)
- Neurologische Befunde (1)
- Neuromonitoring (1)
- Neurotransmitter (1)
- Neurotrophe Faktoren (1)
- Neurovirulenz (1)
- Neutrophiler Granulozyt (1)
- New Education (1)
- Nichtinvasive Diagnostik (1)
- Nichtlineare Dynamik (1)
- Nichtlineare Welle (1)
- Nichtlineares Phänomen (1)
- Nichtlinearität (1)
- Nichtpathologische Faktoren (1)
- Niereninsuffizienz (1)
- Nierenzellkarzinom (1)
- Niob (1)
- Niobverbindungen (1)
- Nitrosoaren (1)
- Nitrosoarene (1)
- No-Reflow (1)
- No:cGMP-Signalling (1)
- No:cGMP-Signalweg (1)
- Nonlinear Dynamics (1)
- Nonlinearity (1)
- Nonpathologic Factors (1)
- Noradrenalin (1)
- Notarzt (1)
- Notfalleinsatz (1)
- Nucleolus (1)
- Nukleolus (1)
- Näherungsverfahren (1)
- OAT1 (1)
- Oberflächenverstärkter Raman-Effekt (1)
- Oberhöfe (1)
- Obstruktive Schlafapnoe (OSAS) (1)
- Oligopyrrole (1)
- Oligopyrrols (1)
- Operations-Planungsmodelle (1)
- Opioiderge Mechanismen (1)
- Optimierung (1)
- Organische Chemie (1)
- Orthodontic wires (1)
- Oscillating bone-saw (1)
- Osteoarthrose (1)
- Osteoporose (1)
- Oszillator (1)
- Oszillierende Knochensägen (1)
- Oxidativer Stress (1)
- Oxygen-Oscillator (1)
- PA-MBO-System (1)
- PAB (1)
- PAX genes (1)
- PAX-Gene (1)
- PLLA (1)
- PMMA (1)
- PSF/p54nrb (1)
- PTCA (1)
- Paclitaxel (1)
- Paediatrics (1)
- Paracetamol (1)
- Paraffin (1)
- Parasit (1)
- Parasite (1)
- Parathormon (1)
- Parese (1)
- Pathogenität (1)
- Pathogenitätsinsel (1)
- Patientenbefragung (1)
- Pentenol (1)
- Pentenole (1)
- Peristaltik (1)
- Permeabilität (1)
- Permeation (1)
- Peroxisom (1)
- Peroxisomale Biogenese Defekte (1)
- Persönlichkeit (1)
- Persönlichkeitsfragebögen (1)
- Pfalz (1)
- Pfannendachplastik (1)
- Pflanzen (1)
- Pflanzliches Insektizid (1)
- Phagosomen (1)
- Phagozytose (1)
- Pharmakokinetik (1)
- Pharmakologie (1)
- Pharmazeutische Technologie (1)
- Phenobarbital (1)
- Phenole (1)
- Phenylanthrachinone (1)
- Phenylanthrachinones (1)
- Phosphan (1)
- Phosphorylide (1)
- Photoleitfähigkeit (1)
- Photolyse (1)
- Photolysis (1)
- Photorefraktiver Effekt (1)
- Physikalische (1)
- Phytanoyl-CoA-Hydroxylase (1)
- Phytansäure (1)
- Phytopathogene (1)
- Phytopathogene Pilze (1)
- Pikler (1)
- Pilzkörperentwicklung (1)
- Piperidinderivate (1)
- Plasma membrane Ca2+-ATPase (1)
- Plasmamembran Ca2+-ATPase (1)
- Plasmid (1)
- Plazenta (1)
- Polarität (1)
- Poly(L-Lactid) (1)
- Polydimethylsiloxan (1)
- Polydimethylsiloxane (1)
- Polyketide (1)
- Polyketides (1)
- Polymorphismus (1)
- Polypeptide (1)
- Polysomnographie (1)
- Populationsgenetik (1)
- Power Center (1)
- Predissociation (1)
- Preisbindung (1)
- Primärphosphankomplexe (1)
- Probleme und Ziele von Psychotherapiepatienten (1)
- Prognosefaktor (1)
- Prolin (1)
- Promotor (1)
- Promotor <Genetik> (1)
- Promotorpolymorphismus (1)
- Propofol (1)
- Protease (1)
- Protein-Protein-Interaktionen (1)
- Proteinase 3 (1)
- Proteindesign (1)
- Proteinkinase CK2 (1)
- Proteinmenge (1)
- Proteinreinigung (1)
- Prädissoziation (1)
- Pränatale Diagnostik (1)
- Präzision von Organmodellen (1)
- Pseudogeodätische (1)
- Psychiatrie (1)
- Psychische Langzeitbeeinträchtigungen (1)
- Psychological Long-Term Impairment (1)
- Psychosocial Rehabilitation (1)
- Psychosoziale Rehabilitation (1)
- Pulver (1)
- Pump-Probe-Technik (1)
- Puromycin (1)
- Pyramidalisierte Alkene (1)
- Pyramidalized Alkenes (1)
- Pyridonderivate (1)
- Pyrimethamin (1)
- Pyrimethamine (1)
- Pyrolyse (1)
- QSAR (1)
- Qualitative Inhaltsanalyse (1)
- Qualität (1)
- Qualitätssicherung (1)
- Quantifizierung (1)
- Quecksilber (1)
- Quelle (1)
- RNA-Polymerase I (1)
- RNS (1)
- RNS-Polymerase I (1)
- RT-PCR (1)
- Rac (1)
- Rac1 (1)
- Radikal <Chemie> (1)
- Radikale (1)
- Radiologie (1)
- Radiosensibilisierung (1)
- Raf (1)
- Raman spectroscopy (1)
- Ratte (1)
- Reaktions-Diffusions-Systeme (1)
- Reaktive Arthritis (1)
- Reaktivität (1)
- Realschule (1)
- Rechenzentrum (1)
- Recht (1)
- Rechtsmedizin (1)
- Recovery (1)
- Reformpädagogik (1)
- Registrierende Härteprüfung (1)
- Rehabilitaion (1)
- Reichskonkursordnung (1)
- Rektumchirurgie (1)
- Rektumresektion (1)
- Remifentanil (1)
- Replication (1)
- Report (1)
- Resistenz (1)
- Resound (1)
- Retroperitoneum (1)
- Retrospective Study (1)
- Retrospektive Untersuchung (1)
- Retroviraler Gentransfer (1)
- Rev-NES (1)
- Rezeptor (1)
- Rezeptor Tyrosin Kinase (1)
- Rezeptorkinasen (1)
- Rheologie (1)
- Rhodococcus (1)
- Rhodococcus equi (1)
- Ribosomenproteine (1)
- Rinecker (1)
- Risikostreuung (1)
- Rocaglamid (1)
- Root (1)
- Rotatorenmanschette (1)
- Ruthenium (1)
- Räuberdruck (1)
- Räumliches Sehen (1)
- SAPK (1)
- SAT (1)
- SAterilschlauchschweißgerät (1)
- SERS (1)
- SHG (1)
- SOFRELINER S (1)
- SPAN (1)
- STEC (1)
- STR (1)
- SUBERIN (1)
- Samenpflanzen (1)
- Sammelrevers (1)
- Satz von Cartan (1)
- Sauerstoff (1)
- Sauerstoff-Oszillatoren (1)
- Sauerstoffradikal (1)
- Sauerstoffradikale (1)
- Scanner (1)
- Scapula Transplant (1)
- Schachtelhalm (1)
- Schachtelhalme (1)
- Schaf (1)
- Schenkelhals (1)
- Schiff-base (1)
- Schiffbase (1)
- Schiffsche Basen (1)
- Schilddrüse (1)
- Schizophrenieerkrankung (1)
- Schnarchen (1)
- Schulbau (1)
- Schule (1)
- Schwefelatom (1)
- Schwefeldonor (1)
- Schwefelorganische Verbindungen (1)
- Schwefeltransfer (1)
- Schädelsuturen (1)
- Schüttgut (1)
- Schüttgüter (1)
- Screeninguntersuchungen (1)
- SeSAm (1)
- Sechste Nebengruppe (1)
- Seit-zu-End-Anastomose (1)
- Sekundärstruktur (1)
- Selektive Laser-Sinterung (1)
- Selenoprotein P (1)
- Semidualität (1)
- Semidualtität (1)
- Seneca (1)
- Sepsis (1)
- Sequenzlängeneffekt (1)
- Serinprotease (1)
- Serotonin (1)
- Shopping Center (1)
- Signaltransduction (1)
- Signalverarbeitung (1)
- Silane (1)
- Silanole (1)
- Silanols (1)
- Silylamine (1)
- Silylamines (1)
- Singlet Oxygen (1)
- Singulettsauerstoff (1)
- Sintern (1)
- Skapulatransplantat (1)
- Skeletal muscle (1)
- Smad (1)
- Snoring (1)
- Soft relining materials (1)
- Sol-Gel (1)
- Sol-Gel-Verfahren (1)
- Soldering (1)
- Solvolyse (1)
- Solvolysen (1)
- Solvolyses (1)
- Sonographie (1)
- Sozialethik (1)
- Spastischer Spitzfuß (1)
- Speichel (1)
- Speiseröhre (1)
- Spin Relaxation (1)
- Spinrelaxation (1)
- Spiral-Computertomographie (1)
- Spiralflächen (1)
- Spiraltypfläche (1)
- Spiraltypflächen (1)
- Spiramycin (1)
- Spleißen (1)
- Spondylodese (1)
- Sportsclub (1)
- Sportverein (1)
- Sprachtest (1)
- Spross (1)
- Spurenkunde (1)
- Stadiendifferenzierung (1)
- Stage Conversion (1)
- Stammzelle (1)
- Stammzellen (1)
- Standardisierung (1)
- Standardsoftware (1)
- Standortanalyse (1)
- Stanzbiopsie (1)
- Stapes (1)
- Staphylococcus epidermidis (1)
- Staphylococcus epidermis (1)
- Stat3 (1)
- Steifigkeit (1)
- Stem cells (1)
- Stereochemical Memory Effect (1)
- Stereochemie (1)
- Stereochemischer Erinnerungseffekt (1)
- Stereolithographie (1)
- Stereoselective Synthesis (1)
- Stereoselectivity (1)
- Stereoselektivität (1)
- Sterilisierung (1)
- Steroidbiosynthese (1)
- Stiban (1)
- Stickstoffmonoxid (1)
- Stift-Stumpfaufbauten (1)
- Stochastische Resonanz (1)
- Stochastischer Prozess (1)
- Strafgerichtsbarkeit (1)
- Strafgerichtswesen (1)
- Strahlensensibilität (1)
- Strained Rings (1)
- Streptococcus faecium (1)
- Stressincontinence (1)
- Stressinkontinenz (1)
- Strukturauklärung (1)
- Stufenplan (1)
- Styrylpyrone (1)
- Suberin (1)
- Sulfadiazin (1)
- Sulfadiazine (1)
- Sulfur transfer (1)
- Sulfurierung (1)
- Superoxide anione (1)
- Symmetrie (1)
- Symmetrien (1)
- Synergismus (1)
- Synthese (1)
- Synthetische Polypeptide (1)
- Säugetiere (1)
- T Lymphocytes (1)
- T cell line (1)
- T-Lymphozyt (1)
- T1R1 (1)
- T1R2 (1)
- T2 (1)
- TAD-A (1)
- TFIIIA (1)
- TGFß-Rezeptor (1)
- TGFß-receptor (1)
- TIVA (1)
- Tag-zu-Tag-Variabilität (1)
- Tandem-Reaktion (1)
- Tandem-Wittig-1 (1)
- Tantal (1)
- Tantalverbindungen (1)
- Taste receptor (1)
- Teaching (1)
- Tectosilicate (1)
- Territorium (1)
- Tet-off system (1)
- Tet-off-System (1)
- Tetanus-Schutzimpfung (1)
- Tetrahydrofuran (1)
- Tetrahydrofurane (1)
- Tetrakoordinierte Verbindungen (1)
- Tetralon (1)
- Tetralone (1)
- Theologie (1)
- Therapie (1)
- Therapiegrundsätze Mund- (1)
- Thermal-Shock (1)
- Thermoschock (1)
- Thermoschockverhalten (1)
- Thiiran (1)
- Thiireniumion (1)
- Thin-layer chromatography (1)
- Thiopyran (1)
- Thiopyrane (1)
- Thiozimtaldehyd (1)
- Thrombolyse (1)
- Thrombozytopenie (1)
- Thyroid gland (1)
- Time-Course-Step-Stimulus-Algorithm (1)
- Titan (1)
- Titandioxid (1)
- Titanium (1)
- Titaniumdioxide (1)
- Toleranzinduktion (1)
- Toll-ähnliche Rezeptoren (1)
- Topoisomerase I (1)
- Torticollis (1)
- Total synthesis (1)
- Totalsynthese (1)
- Trans-Spleißen (1)
- Transformation (1)
- Transforming Growth Factor beta (1)
- Transforming Growth Factor-beta (1)
- Transkriptionsfaktor (1)
- Transkriptionsfaktoren (1)
- Translokation t(11;14)(q13;q32) (1)
- Translokation t(11;18) (1)
- Trichter (1)
- Trick (1)
- Tricycloheptanderivate (1)
- Triphyophyllum (1)
- Triphyophyllum peltatum (1)
- Tripyrrine (1)
- Tripyrrins (1)
- Tropomodulin (1)
- Tropomyosin (1)
- Tumorpromotion (1)
- Two-Hybrid-System (1)
- UBM (1)
- UGT1A1 (1)
- USA (1)
- UV-Spektroskopie (1)
- UV-spectroscopy (1)
- Ufi Gel C (1)
- Ultraschall-Biomikroskopie (1)
- University Library (1)
- Universitätsbibliothek (1)
- Universitätsgründung (1)
- Unterfanken (1)
- Unterfunktion (1)
- Unterfütterungen (1)
- Unterkiefer (1)
- Unterstützungskasse (1)
- Urgeincontinence (1)
- Urgeinkontinenz (1)
- Urinary incontinence (1)
- VASP (1)
- VE-Cadherin (1)
- VE-cadherin (1)
- Vakzinierung (1)
- Validierung (1)
- VanA (1)
- Vanadium (1)
- Vanadium(V)- und Cobalt(II)-katalysierte Oxidation (1)
- Verbraucherverhalten (1)
- Vereinbarungen (1)
- Vergleich (1)
- Verrechnungszeit (1)
- Verunreinigugsprofil (1)
- Verunreinigung (1)
- ViMS (1)
- Vibrio cholerae (1)
- Viral (1)
- Viral Load (1)
- Virus (1)
- Viruslast (1)
- Viskosität (1)
- Vitalitätsdiagnostik (1)
- WURZEL (1)
- Wachstumshemmung (1)
- Wachstumshormonmangel (1)
- Waldbrand (1)
- Wandbilder (1)
- Wandschmuck (1)
- Wasserstoffionenkonzentration (1)
- Wegener's granulomatosis (1)
- Wegener'sche Granulomatose (1)
- Weichbleibend (1)
- Weitz-Scheffer Reaktion (1)
- Weitz-Scheffer reaction (1)
- Wert (1)
- Werte (1)
- Wirkstoff (1)
- Wirt-Gast-Wechselwirkung (1)
- Wirtsspezifität (1)
- Wistarratte (1)
- Wittig-Reaktion (1)
- Wolfram (1)
- Wurzel-Spross-Stresssignal (1)
- Würzburg / Institut für Deutsche und Bayerische Rechtsgeschichte (1)
- Würzburg ; Universität ; Rechenzentrum ; Bericht (1)
- Würzburg <Hochstift> (1)
- Würzburg Lag-Screw-Plate (1)
- Würzburger Zugschrauben-Platte (1)
- Xylem (1)
- YAG (1)
- Yersinia enterocolitica (1)
- ZNS-Infektion (1)
- Zeit (1)
- Zelladhäsion (1)
- Zelle (1)
- Zellzyklusanalyse (1)
- Zellzyklusdiagnostik (1)
- Zementierung (1)
- Zentgerichtsbarkeit (1)
- Zeolites (1)
- Zeolithe (1)
- Zimtaldehyd (1)
- Zuordnung (1)
- Zweikernige Komplexe (1)
- Zwitterion (1)
- Zytokine (1)
- Zytokinetisch (1)
- Zytoskelett (1)
- Zytotoxizität (1)
- acquisition (1)
- action effects (1)
- activator / bionator (1)
- acute coronary syndrom (1)
- adenocarcinoma (1)
- adenosine (1)
- adherens junction (1)
- adhesive (1)
- adhäsive Befestigung (1)
- adrenal (1)
- adrenostatic compound (1)
- aesthetic (1)
- agreements (1)
- akutes Koronarsyndrom (1)
- alcohol (1)
- alignment (1)
- alkene (1)
- alkyne (1)
- allergy (1)
- allgemeine Erkrankungen (1)
- allylic alcohols (1)
- alpha-Oxidation (1)
- alpha-oxidation (1)
- alpha2-adrenerge Rezeptoren (1)
- alpha2-adrenergic receptors (1)
- amido (1)
- aminopeptidase (1)
- amniotic fluid cells (1)
- amount of protein (1)
- amplification (1)
- analog (1)
- analytical continuation (1)
- analytische Fortsetzung (1)
- angina pectoris (1)
- antibodyescape (1)
- antifungal (1)
- antigen specific IgE (1)
- antigen-specific immunity (1)
- antigenspezifische Immunität (1)
- antipsychotics (1)
- aortal valve stenosis (1)
- apoptosis (1)
- aqueous humor (1)
- arbeitnehmerfinanziert (1)
- arching (1)
- aromates (1)
- arsine (1)
- asthma (1)
- autoimmunity (1)
- automatische Auswertung (1)
- auxiliary person (1)
- axiography (1)
- bacterial overgrowth (1)
- bacteriophage (1)
- bakterielle Besiedelung (1)
- balanced-lethal plasmid system (1)
- bankruptcy law (1)
- betriebliche Altersversorgung (1)
- biofilm (1)
- biography (1)
- bioinorganic chemistry (1)
- biometry (1)
- biopsy (1)
- biosynthesis (1)
- blood (1)
- body-composition (1)
- bone (1)
- bone mineral density (1)
- bone morphogenetic protein-2 (1)
- bone-marrow failure (1)
- book price maintainance (1)
- book-price (1)
- botulinum toxin a treatment (1)
- breast cancer (1)
- breath condensate (1)
- bridge (1)
- bridging (1)
- bulk polarity (1)
- bystander activation (1)
- cDNA-Arrays (1)
- cDNA-arrays (1)
- ca-antagonists (1)
- caffeine (1)
- calcium-dependent potassium channels (1)
- calcium-imaging (1)
- capillary electrophoresis (1)
- carbanion (1)
- cardiac imaging (1)
- cardiac transplantation (1)
- cardiomyocyte growth (1)
- carious lesion (1)
- case report (1)
- catalase (1)
- catalysis (1)
- catgut (1)
- cavity extension (1)
- cell adhesion (1)
- cell cycle analysis (1)
- cemented (1)
- cephalometric (1)
- cerebral persistance (1)
- cestode (1)
- chemotherapy (1)
- chimerism (1)
- chromaffin granulas (1)
- chromaffine Granulas (1)
- chromosomal aberrations (1)
- cloning (1)
- cluster analysis (1)
- co-culture (1)
- cohesion (1)
- colorectal Carcinogenesis (1)
- comet assay (1)
- complications (1)
- confocal Raman-spectroscopy (1)
- conservative treatment (1)
- contribution (1)
- convolution (1)
- coordination chemistry (1)
- cores (1)
- cotton rat (1)
- court (1)
- craniopharyngeoma (1)
- craniopharyngioma (1)
- crystal structure analysis (1)
- curriculum (1)
- cycloaddition (1)
- cytapheresis (1)
- cytokeratin (1)
- cytokines (1)
- cytoskeleton (1)
- cytotoxicity (1)
- day-to-day-variability (1)
- defaecography (1)
- dementia (1)
- depression (1)
- derivation (1)
- development (1)
- developmental time (1)
- diagnosis (1)
- diagnostics of muscular effort (1)
- diastereomer (1)
- didactic (1)
- digital (1)
- diphtheria immunisation (1)
- discrimination (1)
- documentation of the development of children (1)
- dominium directum (1)
- dominium utile (1)
- drugs (1)
- dsRNA (1)
- duality (1)
- dysfunctionindex (1)
- dystonia (1)
- e. multilocularis (1)
- eIF-5A (1)
- echinococcus (1)
- echocardiographic (1)
- ejection fraction (1)
- elastic-plastic properties (1)
- elastischer Eindringmodul (1)
- electrostatic (1)
- elektrostatisch (1)
- embryo (1)
- emergency doctor (1)
- employee (1)
- end-to-end-anastomosis (1)
- endocardial opacification (1)
- endosome (1)
- endothelium (1)
- enol ether (1)
- epidemiologie (1)
- episulfide (1)
- ergospirometry (1)
- erweiterte Ziele (1)
- erythrocyte (1)
- esculentus (1)
- esophagus (1)
- essential oils (1)
- estrogens (1)
- ethanol (1)
- etomidate (1)
- ex-chiral-pool synthesis (1)
- excitability (1)
- exemption (1)
- expanded goals (1)
- expression pattern (1)
- eye development (1)
- facial growth (1)
- facial nerve lesion (1)
- fanconi anaemia (1)
- femoral head bone graft (1)
- fermentation (1)
- feudal law (1)
- feudum datum (1)
- feudum oblatum (1)
- fiber (1)
- fibroblasts (1)
- flavophospholipol (1)
- flow properies (1)
- fluorescent microscopy (1)
- forensic genetics (1)
- functionally and orthodontically treated patients (1)
- gap power series (1)
- gastric banding operation (1)
- gd T Zellen (1)
- gd T cells (1)
- gene variability (1)
- genomvariability (1)
- geste (1)
- growth hormone deficiency (1)
- hardness (1)
- headsuture (1)
- hearing screening (1)
- hearingaid (1)
- heart (1)
- heart rate (1)
- helical-volume-computed-tomography (1)
- hemagglutinin (1)
- hematopoiesis (1)
- hemochromatosis (1)
- hereditary hemochromatosis (1)
- hexacoordination (1)
- hfe-gen (1)
- higher-coordinate germanium (1)
- higher-coordinate silicon (1)
- hip (1)
- history (1)
- history of medicine (1)
- hla-mapping (1)
- horsetail (1)
- hospital (1)
- host specificity (1)
- human (1)
- hydrogel (1)
- hydrophosphination (1)
- hypertension (1)
- hypoparathyroidism (1)
- hypopharynx (1)
- höherkoordiniertes Germanium (1)
- höherkoordiniertes Silicium (1)
- iNOS-Synthase (1)
- ica (1)
- ideomotor principle (1)
- ideomotorisches Prinzip (1)
- imido (1)
- immuncytochemistry (1)
- immune activation (1)
- immunisation (1)
- immunprecipitations (1)
- impedance (1)
- impurity profile (1)
- in situ Hybridisierung (1)
- in situ hybridization (1)
- in-vitro Modell (1)
- in-vitro model (1)
- inducible nitric oxide synthase (1)
- induction of tolerance (1)
- infeasible interior point paths (1)
- infektion (1)
- inflammation (1)
- initiation of DNA-replication (1)
- initiation proteins of mouse (1)
- innervation (1)
- insolvency law (1)
- insulinsensitivity (1)
- interactions (1)
- interior point methods (1)
- internalins (1)
- inventories (1)
- iridium (1)
- iridiun (1)
- iron (1)
- ischemia (1)
- isolated (1)
- isolation (1)
- isoliert (1)
- iurisdiction (1)
- kalzium-abhängige Kaliumkanäle (1)
- kappa-coefficient (1)
- kardiale Hypertrophie (1)
- kariöse Läsion (1)
- kephalometrisch (1)
- kidney (1)
- kieferorthopädisch behandelte Patienten (1)
- knee (1)
- knockout (1)
- kolorektale Karzinogenese (1)
- konfokale Raman-Spektroskopie (1)
- konservative Behandlung (1)
- larynx (1)
- laser surgery (1)
- leukemia (1)
- life quality (1)
- lipids (1)
- literature lessons (1)
- lithium (1)
- liver/small bowel transplantation (1)
- long step methods (1)
- longitudinal study (1)
- loss of heterozygosity (1)
- lumbar spine (1)
- lung fibroblasts (1)
- lymphoma (1)
- lymphomas (1)
- lysosome (1)
- mRNA (1)
- mRNA-Amplifikation (1)
- mRNA-amplification (1)
- macrophages (1)
- magnetic resonance (1)
- malaria (1)
- malignant hyperthermia (1)
- mandible (1)
- manganese (1)
- mao-inhibiters (1)
- marginal zone-B-cell-Lymphoma (1)
- marketshare (1)
- maximal oxygen absorption (1)
- maximale Sauerstoffaufnahme (1)
- maximum of lactate (1)
- mean curvature (1)
- mechanotransduction (1)
- mediastinum (1)
- medical (1)
- medizinisch (1)
- medulloblastoma (1)
- membrane (1)
- memory B-cell (1)
- mercury (1)
- meta-Iodbenzylguanidin (1)
- meta-iodobenzylguanidine (1)
- metallo-phosphines (1)
- micro Raman spectroscopy (1)
- microdialysis (1)
- micronucleus test (1)
- microorganisms (1)
- microsatellite instability (1)
- midazolam (1)
- migration analysis (1)
- minimal curves (1)
- minimal invasiv (1)
- minimal invasive (1)
- miniplate (1)
- mitochondrial DNA (1)
- mitochondriale DNA (1)
- mittlere Krümmung (1)
- molecular biology (1)
- molecular characterization (1)
- molecular mimicry (1)
- molekulare Charakterisierung (1)
- molybdenum (1)
- monoamine oxidase (1)
- mosaicism (1)
- motoneuron (1)
- motor learning (1)
- motor sequences (1)
- multiple sclerosis (1)
- murin (1)
- murine (1)
- muscarinic antagonists (1)
- muscle (1)
- mushroom body (1)
- mushroom body development (1)
- mutations (1)
- myelin protein zero (1)
- natural products (1)
- needle (1)
- nerve fibres (1)
- network chain length (1)
- neurogenesis (1)
- neuromonitoring (1)
- neurotransmitter (1)
- neurotrophic factor (1)
- neurovirulence (1)
- nicht additive Effekte (1)
- nicht-invasiv (1)
- nicht-lineare Optik (1)
- niobium (1)
- nitric oxide (1)
- no-reflow (1)
- non-additive effects (1)
- non-invasive (1)
- non-linear optics (1)
- norA (1)
- noradrenaline (1)
- normal families (1)
- normale Familien (1)
- nucleolus (1)
- oHG (1)
- observation paper for the development of children (1)
- obstructive sleep apnea (OSAS) (1)
- occupational pension scheme (1)
- operation planning models (1)
- opioid mechanims (1)
- optical nonlinearity 2. order (1)
- optically active hydroperoxides (1)
- optically active phase-transfer catalysts (1)
- optimization (1)
- optisch aktive Hydroperoxide (1)
- optisch aktive Phasentransferkatalysatoren (1)
- optische Nichtlinearität 2. Ordnung (1)
- oral health (1)
- organische Chemie (1)
- osmotic resistence (1)
- osmotische Resistenz (1)
- osteoarthritis (1)
- osteoporosis (1)
- outflow funnel (1)
- overexpression (1)
- oxidation (1)
- oxidative stress (1)
- p21-activated kinase (1)
- p21-aktivierte Kinase (1)
- p300 (1)
- p60 (1)
- pANCA (1)
- pH (1)
- pJS-A (1)
- pJS-B (1)
- paclitaxel (1)
- paediatric clinic (1)
- paediatrics (1)
- palliativ (1)
- palliative (1)
- paraffin (1)
- parathyroid (1)
- paresis (1)
- pathogenicity island (1)
- pelvic floor (1)
- pentacoordination (1)
- pentenol (1)
- perfusion (1)
- peristalsis (1)
- permeation (1)
- peroxisomal biogenesis disease (1)
- peroxisome (1)
- personality (1)
- phagocytosis (1)
- phagosome (1)
- phagosoms (1)
- pharmacokinetic (1)
- pharmakologisches Profil (1)
- phenobarbitale (1)
- phenolics (1)
- phenotypic plasticity (1)
- phosphanes (1)
- phosphine (1)
- phosporus ylides (1)
- photoconductivity (1)
- photorefractivity (1)
- phytanic acid (1)
- phytanoyl-CoA Hydroxylase (1)
- phytopathogens (1)
- phänotypsche Plastizität (1)
- pikler (1)
- placenta (1)
- plasmid (1)
- poly(dimethylsiloxane) (1)
- poly(l-lactide) (1)
- population genetics (1)
- possession (1)
- postoperative Atemdepression (1)
- postoperative respiratory depression (1)
- posts (1)
- powder (1)
- precision of anatomical models (1)
- predation pressure (1)
- premature (1)
- prenatal diagnosis (1)
- price maintainance (1)
- primary phosphine complexes (1)
- problems and therapeutic goals of psychotherapy patients (1)
- prognostic factor (1)
- proline (1)
- promoter (1)
- promoter polymorphism (1)
- propofol (1)
- protease (1)
- protein design (1)
- protein purification (1)
- protein-protein-interactions (1)
- prämatur (1)
- pseudo geodesics (1)
- pth (1)
- pyrolysis (1)
- quality (1)
- quality of life (1)
- quantification (1)
- questionnaire (1)
- radicals (1)
- radiology (1)
- radiosensibilisation (1)
- radiosensitivity (1)
- rat (1)
- reaction-diffusion-systems (1)
- reactive arthritis (1)
- receptor (1)
- receptor tyrosine kinase (1)
- recombinant protein expression (1)
- rectal carcinoma (1)
- rectal resection (1)
- rectal surgery (1)
- recurrent nerve (1)
- regulation (1)
- rehabilitaion (1)
- rejection (1)
- rekombinante Proteinexpression (1)
- relation (1)
- remifentanil (1)
- renal cell carcinoma (1)
- resistance (1)
- restraints (1)
- retroperitoneum (1)
- retroviral gene transfer (1)
- rezeptorkinases (1)
- rheology (1)
- ribosomal proteins (1)
- ribosomale Proteine (1)
- risk spreading (1)
- rnaH (1)
- rocaglamide (1)
- root-to-shoot stress signal (1)
- rotational unsymmetric substituents (1)
- rotationsunsymmetrische Substituenten (1)
- rotator cuff (1)
- ruthenium (1)
- sGC (1)
- saliva (1)
- scanner (1)
- scar formation (1)
- schock (1)
- school (1)
- score (1)
- screening examination (1)
- secondary structure (1)
- selecitve laser-sintering (1)
- semidefinite Komplementaritätsprobleme (1)
- semidefinite complementarity problems (1)
- semiduality (1)
- sensomotorisch (1)
- sensory (1)
- sequence length effect (1)
- serine protease (1)
- serotonin (1)
- sheep (1)
- shock (1)
- side-to-end-anastomosis (1)
- silanes (1)
- silicium (1)
- siloxanes (1)
- sirs (1)
- skeletal muscle (1)
- sleeplab (1)
- slotpreparation (1)
- small intestine (1)
- social-ethics (1)
- sol-gel (1)
- sonoabrasiv (1)
- sonoabrasive (1)
- sonography (1)
- sources (1)
- spastic equinus (1)
- spezifisches IgE (1)
- spherical pressfit cup (1)
- sphärische Pressfit-Pfanne (1)
- spin dephasing (1)
- spiral surfaces (1)
- spiral type surfaces (1)
- spleen (1)
- splicing (1)
- spodoptera littoralis (1)
- spondylodesis (1)
- standarization (1)
- stapes (1)
- stereogen (1)
- stereogenic (1)
- stereolithographie (1)
- stereoselective syntheses (1)
- sterile docking (1)
- sterilization (1)
- steroid biosynthesis (1)
- stibine (1)
- stiffness (1)
- stochastic resonance (1)
- structure (1)
- styrylpyrones (1)
- sulfur donor (1)
- supercritical solvents (1)
- superkritische Lösungsmittel (1)
- support fund (1)
- suture material (1)
- symmetries (1)
- syndromal (1)
- synergism (1)
- synthetic polypeptides (1)
- systemic deseases (1)
- tandem-Wittig-1 (1)
- tantalum (1)
- tetanus immunisation (1)
- tetrahydrofuran (1)
- tetrahydrofurans (1)
- theology (1)
- therapeutic work relation (1)
- therapeutische Arbeitsbeziehung (1)
- therapy (1)
- therapy plan (1)
- thiirane (1)
- thiirenium ion (1)
- thiocinnamaldehyde (1)
- thiopyran (1)
- thrombolysis (1)
- thrombozytopenia (1)
- tissue (1)
- toll-like receptors (1)
- topoisomerase I (1)
- torticollis (1)
- trans influence (1)
- trans-Einfluss (1)
- trans-splicing (1)
- transcription factors (1)
- transformation (1)
- transgene Ratten (1)
- transgenic rat (1)
- transition state (1)
- translocation t(11;14)(q13;q32) (1)
- translocation t(11;18) (1)
- transpedicular (1)
- transpedikulär (1)
- trick (1)
- tropomodulin (1)
- tropomyosin (1)
- tumourpromotion (1)
- tungsten (1)
- two-dimensional (1)
- two-hybrid-system (1)
- ubm (1)
- ulcerative colitis (1)
- ultrasound contrast (1)
- ultrasound-biomicroscopy (1)
- university (1)
- unzulässige Innere-Punkte-Pfade (1)
- urinary tract infection (1)
- vaccination (1)
- vaccination failure (1)
- vaccine (1)
- validation (1)
- values (1)
- vanadium (1)
- vanadium(V)- and cobalt(II)-catalyzed oxidation (1)
- vasculitis (1)
- vasculogenesis (1)
- verbrückend (1)
- vertical (1)
- vertikale (1)
- vessels (1)
- video-based gait analysis (1)
- videogestützte Ganganalyse (1)
- viscisity (1)
- vitality of heart muscle (1)
- wallcharts (1)
- washed erythrocytes (1)
- well-being (1)
- xylem (1)
- ydeI (1)
- yersinia enterocolitica (1)
- young’s modulus (1)
- zerebrale Persistenz (1)
- zweidimensional (1)
- § 15 GWB (1)
- Ästhetik (1)
- Österreich (1)
- Überexpression (1)
- Übergangszustand (1)
- ß-D-Glucosidase (1)
- ß-D-glucosidase (1)
- ätherische Öle (1)
Institute
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (20)
- Institut für Organische Chemie (16)
- Institut für Anorganische Chemie (13)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (13)
- Medizinische Klinik (bis 2004) (11)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (10)
- Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen (10)
- Kinderklinik und Poliklinik (8)
- Institut für Hygiene und Mikrobiologie (7)
- Institut für Pharmakologie und Toxikologie (7)
„Kannibalisierung“ oder „Revitalisierung“? Die Diskussion um die Auswirkungen innenstadtnaher Einkaufzentren könnte kaum kontroverser sein. Während die einen Gruppe von Experten gerade in der Nähe der Einkaufszentren zur Innenstadt eine Gefährdung für den dortigen Einzelhandel sieht, geht die andere Gruppe davon aus, dass Synergieeffekte entstehen, von denen die traditionellen Innenstadtstandorte ebenso profitieren wie die neue hinzugekommen Einkaufszentren. Empirisch belegt ist weder die eine noch die andere Meinung. Eines steht allerdings fest: Der Trend der Einkaufszentren „zurück in die Innenstädte“ ist unübersehbar. Allein in den letzten Jahren wurden in Deutschland rund 50 neue Einkaufszentren in Innenstadt(rand)lage eröffnet.
Diese Studie untersucht die Auswirkungen innenstadtnaher Einkaufszentren empirisch. Am Beispiel fünf citynaher Einkaufszentren in Städten unterschiedlicher Größe werden besonders die Veränderungen im Besucherverhalten beleuchtet. Dieser Fokus wurde gewählt, weil alle etwaigen Veränderungen in den Innenstädten letztlich auf ein verändertes Besucherverhalten zurückzuführen sind. Ein besonderes Augenmerkt gilt bei der Analyse den Kopplungsbeziehungen zwischen Einkaufszentren und Innenstädten sowie dem Verhalten der Koppler. Auf der Grundlage umfangreichen empirischen Materials wird eine differenzierte Bewertung von Chancen und Risiken innenstadtnaher Einkaufszentren vorgenommen.
Shopping Center sind eine Gruppe von Geschäften, die als Einheit geplant, gebaut und gemanagt wird. Lage, Zahl und Art der Geschäfte sind abhängig von der Größe des Einzugsgebiets, das es versorgt. Die ersten Shopping Center wurden in den USA in den 1920er Jahren gebaut, aber zunächst nur an relativ wenigen Orten kopiert. Erst seit den 1950er Jahren eröffneten in rascher Folge immer mehr Shopping Center, die zudem auch immer größer wurden. Standort war vor allem der suburbane Raum. Ende der 1990er Jahre gab es in den USA ca. 44.000 Shopping Center in denen mehr als die Hälfte des Einzelhandelsumsatzes des Landes erwirtschaftet wurde.
Im Laufe der Jahrzehnte mussten sich die Shopping Center ständig dem Markt anpassen, um dem enormen Konkurrenzdruck und den sich wandelnden Ansprüchen der Konsumenten gerecht zu werden. Seit Mitte der 1970er Jahre sind völlig neue Typen von Shopping Centern, wie Factory Outlet Center, Value Center, Power Center, Urban Entertainment Center und Hybrid Center entstanden. Die neuen Typen von Shopping Centern stehen im Mittelpunkt des Bandes.
Außerdem wird hinterfragt, ob die US-amerikanische Entwicklung zeitversetzt auch in Deutschland stattfinden wird. Auch hier müssen sich die Shopping Center dem Markt anpassen, allerdings sind die Rahmenbedingungen andere. Da derzeit bei uns die Ansiedlung von Factory Outlet Centern nach amerikanischen Vorbild konträr diskutiert wird, schenkt die Autorin diesen und ihrem hiesigen Entwicklungspotenzial besondere Aufmerksamkeit.
Diese Arbeit betrachtet das Thema ‚Besitzerwerb’ mit besonderer Berücksichtigung der Stellung der Hilfsperson – nämlich, Stellvertreter bzw. Besitzdiener - bei diesem Rechtsinstitut. Vor der eigentlichen Behandlung des Hauptthemas finden sich allgemeine Betrachtungen und Analysen des Besitzes und dessen Erwerb und die Darstellung der rechtshistorischen Entwicklung des Besitzes. Die hier behandelten Themen werden nicht nur von der Rechtsdogmatik, sondern auch von der Rechtssprechung her untersucht, wobei die Entscheidungen in einigen, bestimmten Fällen, die in der rechtswissenschaftlichen Diskussion Mustercharakter erlangt haben, und als Anknüpfungspunkt zur Entwicklung und Festigung der Rechtslehre dienen dargestellt werden. Es wird ebenso versucht klar darzustellen, inwieweit sich die Rechtsauffassung des Besitzerwerbs durch Hilfspersonen von dem traditionellen, römischgemeinrechtlichen Vorbild der Dienerschaft aus zu einer typologischen, sachverhaltsnäheren Besitzerwerbslehre hat entwickeln lassen.
Sonderausgabe anläßlich der 600-Jahr-Feier der Universität Würzburg. Inhaltsübersicht: - Das spätmittelalterliche Würzburg zur Zeit der ersten Universitätsgründung von 1402 - Die Erstgründung der Universität durch Bischof Johann von Egloffstein im Jahr 1402 - Eine spätmittelalterliche Bildungsinitiative mit Zukunft - Würzburger Kunst im Spätmittelalter - Würzburg als Literaturstadt im Mittelalter
Die Präzisionsbestimmung rechnergesteuert hergestellter Organmodelle am Schweineschädelmodell
(2002)
An der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg erfolgt seit 1987 die Entwicklung und der Einsatz von Verfahren des rechnergesteuerten Organmodellbaus in der Planung und Durchführung operativer Eingriffe. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung erfolgte die Bestimmung der statistisch belegbaren und reproduzierbaren anatomisch-metrischen Präzision von medizinischen Organmodellen am Schweineschädelmodell in Abhängigkeit von den CT-Parametern und dem Modellbauverfahren. An einem intakten Schweinekopf erfolgte die Spiral-Computertomographische Datenerfassung zur Herstellung eines Stereolithographiemodells und die Mehrschicht- Computertomographische Datenerfassung zur Herstellung eines Lasersintermodells. Der Schweinekopf wurde mazeriert und Vergleichsmessungen von 75 ausgewählten anatomischen Meßpunkten über 200 Meßstrecken an dem Schädel und den beiden Modellen durchgeführt. Dabei konnte bestätigt werden, daß die Dimensionsabweichung unabhängig von der Datenerfassungsart und des Modellbauverfahrens durchschnittlich unterhalb von ± 0,88 mm, bzw. 2,7 Prozent liegt (max. Gesamtabweichung: - 3,0 mm bis + 3,2 mm). Bei gleicher Präzision der Modelle ist die Mehrschicht-Spiral-CT der konventionellen Spiral-CT in der Datenakquisition für den Organmodellbau bei verkürzter Akquisitionszeit und verringerter Strahlenbelastung vorzuziehen.
Sekundäre Pflanzenstoffe sind aufgrund ihrer großen Strukturvielfalt sowohl als Leit- und Wirkstoffe für die Pharma- und Pflanzenschutzforschung in den Industrieländern als auch zur unmittelbaren medizinischen Grundversorgung der Entwicklungsländer von herausragender Bedeutung für den Menschen. Eine Klasse pharmakologisch, biogenetisch und chemotaxonomisch interessanter Sekundärmetabolite sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide, die ausschließlich in den eng verwandten tropischen Pflanzenfamilien Ancistrocladaceae und Dioncophyllaceae vorkommen. Der Untersuchung der Biosynthese dieser acetogeninen Metabolite (z.B. Dioncophyllin A), einschließlich einiger Vorstufenderivate (z.B. Plumbagin, Droseron und Isoshinanolon), durch die konsequente Etablierung von in-vitro-Systemen sowie der Biologie ihrer pflanzlichen Produzenten am Naturstandort und in Kultur, wurde das Hauptaugenmerk in dieser Arbeit gewidmet. Außerdem wurden die biologischen Aktivitäten der Substanzen getestet. Daneben wurde die Strategie der stabilisotopenmarkierten Vorstufenverfütterung exemplarisch auf eine Art aus den nahe verwandten Nepenthaceen ausgeweitet, indem der natürliche Aufnahmemechanismus der carnivoren Pflanze ausgenutzt wurde. Anhand von Verfütterungsexperimenten mit ebenfalls neu etablierten Zellkulturen konnte außerdem die Struktur eines neuartigen Pyridon-Alkaloids (Antidesmon) aus Antidesma membranaceum, das ursprünglich als Isochinolin beschrieben worden war, revidiert werden und dessen ungewöhnliche Biosynthese aus Acetat und Glycin aufgeklärt werden.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, das Potential von chiralen Eisenporphyrin- und Mangansalen-Katalysatoren zur kinetischen Racematspaltung sekundärer Allylalkohole durch asymmetrische Epoxidierung auszuloten. Zum anderen sollten Untersuchungen zum Mechanismus der Jacobsen-Katsuki-Epoxidierung durchgeführt werden; ein besonderes Augenmerk lag dabei auf der Fragestellung, welche Faktoren dazu führen, dass bei der Umsetzung von cis-Olefinen ein Gemisch aus cis- und trans-Epoxiden erhalten wird. Eine Auswahl arylsubstituierter Allylalkohole IIa-f wurde mit den Katalysatoren Ia und Ib,c und 0.8 bzw. 0.6 Äquivalenten an Iodosobenzol als Sauerstoffdonor umgesetzt (Gl. I), wobei es zu einer kinetischen Racematspaltung kommt. Die Oxidation verläuft für beide Katalysatorsysteme sowohl chemoselektiv (vorwiegend Epoxidierung) als auch diastereoselektiv (dr bis zu > 95:5). Als Hauptprodukte werden für die offenkettigen Allylalkohole IIa,e,f die threo-konfigurierten Epoxyalkohole III erhalten, während die cyclischen Allylakohole IIb-d die entsprechenden cis-Epoxyalkohole III lieferen. 1,1-Dimethyl-1,2-dihydro-2-naphthol (IIc) ist hierbei eine Ausnahme, da die CH-Oxidation dieses Substrats eine beachtliche Nebenreaktion darstellt. Der Hauptunterschied zwischen den Fe- und Mn-Katalysatoren liegt in der Enantioselektivität: Während mit dem Fe(porph*)-Komplex Ia nur Selektivitäten von maximal 43 Prozent ee (krel = 2.7) erzielt werden, erwiesen sich die Mn(salen*)-Komplexe Ib,c als geeignete Katalysatoren, mit denen ee-Werte von bis zu 80 Prozent (krel = 12.9) erreicht werden. Die in der kinetischen Racematspaltung erzielten Selektivitäten können durch ein synergistisches Zusammenwirken von hydroxy-dirigierendem Effekt einerseits und sterischen Wechselwirkungen zwischen Substrat und Eisen-Komplex oder, im Falle des Mangan-Komplexes, Angriff des Olefins entlang der so genannten Katsuki-Trajektorie andererseits erklärt werden. Fazit: Die chiralen Mn(salen*)-Komplexe Ib,c sind wirkungsvolle Katalysatoren für die asymmetrische Epoxidierung racemischer sekundärer Allylalkohole II. In exzellenten Chemo- und Diastereoselektivitäten entstehen die entsprechenden Epoxyalkohole III mit ee-Werten bis zu 80 Prozent. Die zurückbleibenden Allylalkohole werden dabei bis zu 53 Prozent ee angereichert. Im Vergleich dazu weist der Eisenkomplex Ia eine ungleich geringere Enantioselektivität auf. Mechanistische Untersuchungen mit Vinylcyclopropan Va ergeben, dass die Jacobsen-Katsuki-Epoxidierung nicht über ein kationisches, sondern über ein radikalisches Intermediat abläuft. Dies wird anhand von Produktstudien durch reversed phase-HPLC-Analytik belegt. In weitergehenden Untersuchungen mit cis-Stilben (Vb) und cis--Methylstyrol (Vc) als Sonden zur cis/trans-Isomerisierung wurde festgestellt, dass die Diastereoselektivität der Epoxidierung nicht nur vom Gegenion des Mangankatalysators Ib, sondern auch von der eingesetzten Sauerstoffquelle [OxD] abhängt. Daher musste der Katalysezyklus (Schema A) um eine diastereoselektivitäts-bestimmende Gabelung erweitert werden: Das primär entstehende MnIII(OxD)-Addukt kann entweder unter Abspaltung der Fluchtgruppe zum etablierten MnV(oxo)-Komplex reagieren (Weg 1) oder direkt das Olefin epoxidieren (Weg 2). Während die Sauerstoffübertragung durch die Oxo-Spezies stufenweise über ein Radikalintermediat verläuft und damit zu einer Mischung aus cis- und trans-Epoxid führt, erfolgt der Lewisäure-aktivierte Sauerstofftransfer konzertiert. Der Gegenion-Effekt auf die cis/trans-Isomerisierung erklärt sich dahingehend, dass die Natur des Anions (koordinierend oder nicht-koordinierend) die Lebensdauer des Radikalintermediats und/oder die Lage und Selektivität der Energiehyperflächen der verschiedenen Spinzustände des MnV(oxo)-Oxidans beeinflusst. Fazit: In der Jacobsen-Katsuki-Epoxidierung existiert neben dem etablierten MnV(oxo)-Oxidans zumindest noch ein weiteres; dabei handelt es sich um das MnIII(OxD)-Addukt, dessen Sauerstoff Lewissäure-aktiviert übertragen wird. Ein unterschiedlicher Anteil der beiden Reaktionskanäle erklärt die Unterschiede im Ausmaß der cis/trans-Isomerisierung. Auch das Gegenion des Mangan-Komplexes Ib beeinflusst die cis/trans-Diastereoselektivität. Mit koordinierenden Gegenionen dominiert Isomerisierung zum trans-Epoxid, während nicht-koordinierende Gegenionen bevorzugt zum cis-Epoxid führen.
Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, das Antwortverhalten nichtlinearer Reaktionen auf zielgerichtete Störungen zu untersuchen. Dabei beschäftigt sie sich mit zwei nichtlinearen chemischen Sauerstoff-Oszillatoren. Bei den beiden nichtlinearen chemischen Reaktionen handelt es sich um den Polyacrylamid-Methylenblau-Sauerstoff- (PA-MBO) Oszillator und um die Kupfer(II)ionen katalysierte Oxidation von Ascorbinsäure durch Luftsauerstoff. Im ersten Fall wird durch selektive Belichtung des Reaktionsmediums die gebildete Geloberfläche durch ein computergenerirtes Muster kodiert. Die Systemantwort wird mit Hilfe einer CCD-Kamera aufgenommen und danach einer Analyse unterzogen. Die erhaltenen Ergebnisse werden anschließend durch eine Computersimulation verifiziert. Die zweite untersuchte Möglichkeit, das PA-MBO-System einer Störung zu unterwerfen, ist das Anlegen eines externen elektrischen Feldes. In einer speziell dafür entworfenen Anordnung bildet sich ein quasi-eindimensionales Turing-Muster. In dieser quasi-eindimensionalen Anordnung kann die Reaktion leicht elektrischen Strömen von bis zu 200 mA/cm2 ausgesetzt werden. Die experimentellen Daten werden anschließend der Karhunen-Loeve Zerlegung unterworfen, um die komplexe Dynamik der Systemantwort zu studieren. Die Oxidation von Ascorbinsäure durch Luftsauerstoff in Gegenwart von Kupfer(II)ionen, wird im CSTR durchgeführt. Dabei läßt sich das Phänomen der stochastischen Resonanz beobachten, wenn man die Flußrate sinusförmig moduliert und dieser Frequenz zusätzlich weißes Rauschen überlagert.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Vereinbarkeit von grenzüberschreitenden Buchpreisbindungssystemen und dem Gemeinschaftsrecht (Artikel 81 Absatz 1 EG). Aktueller Anlass dieser Untersuchung war der Streit um das deutsch-österreichische Buchpreisbindungssystem. Im ersten Teil der Arbeit werden zunächst die zur Zeit in der Europäischen Union geltenden Buchpreisbindungssysteme vorgestellt. Anschließend werden die drei bisher zur Praxis der Buchpreisbindung ergangenen Entscheidungen von Europäischer Kommission und Europäischem Gerichtshof (EuGH) untersucht und die für die Entscheidung des aktuellen Falles notwendigen Voraussetzungen festgehalten. Im zweiten Teil der Arbeit wird der Konflikt zwischen nationalen Regelungen im Buchbereich und dem gemeinschaftlichen Wirtschaftsrecht dargestellt. Gegenstand des dritten Teils ist die Frage nach der Kompetenz der Gemeinschaft im Bereich der Kultur. Dabei wird festgestellt, dass die Buchpreisbindung in den Mitgliedstaaten, in denen sie praktiziert wird, meist als Ausnahme vom Kartellverbot ausgestaltet ist. Eine solche Ausnahme enthält das Gemeinschaftsrecht nicht. In diesem Konflikt der Kartellrechtsordnungen kann sich eine nationale Erlaubnis der Buchpreisbindung nicht gegen ein gemeinschaftliches Kartellverbot durchsetzen. Somit unterliegen sämtliche nationale Ausnahmebereiche grundsätzlich der Kontrolle der Kommission. Die Kompetenz der Gemeinschaft zur Überprüfung der Buchpreisbindungsregeln wird weder durch die Kulturhoheit der Mitgliedstaaten noch dadurch eingeschränkt, dass Bücher zugleich Wirtschafts- und Kulturgüter sind. Allerdings hat die Gemeinschaft gemäß Artikel 151 Absatz 4 EG die Pflicht, die zugunsten einer Buchpreisbindung getroffenen Regeln zu beachten. Im vierten Teil der Arbeit wird schließlich die Vereinbarkeit der praktizierten Buchpreisbindungssysteme mit dem EG-Vertrag geprüft. Dabei werden private und staatliche Maßnahmen unterschieden. Besonderes Augenmerk wird auf die Prüfung der Freistellungsvoraussetzungen des Artikel 81 Absatz 3 EG für die zwischen Deutschland und Österreich geltende Preisbindung gelegt. Im Rahmen dieser Prüfung wird Bezug genommen auf neuere ökonomische Untersuchungen hinsichtlich der Wirkung von Buchpreisbindungssystemen. Dabei konnten erstmals die verschiedenen nationalen Systeme miteinander verglichen werden. Ergebnis ist, dass die deutsch-österreichischen Vereinbarungen wegen ihrer Import- und Reimportregelungen nicht mit Artikel 81 Absatz 1 EG vereinbar sind. Eine Freistellung gemäß Artikel 81 Absatz 3 EG kommt nach den hier gefundenen Ergebnissen nicht in Betracht, weil keine der vier Voraussetzungen erfüllt ist. Alle staatlichen Maßnahmen zugunsten einer Buchpreisbindung sind hingegen mit Artikel 86 Absatz 1 EG vereinbar, gleiches gilt für die Vereinbarkeit von staatlichen Subventionen mit Artikel 87 Absatz 3 lit. d) EG. Eine Genehmigung der Preisbindung verstößt jedoch gegen Artikel 10 Satz 2 i.V.m. Artikel 3 Absatz 1 lit. g), Artikel 81 EG. Sowohl die staatliche Preisbindungspflicht als auch eine Genehmigung zur Preisbindung sind nicht mit Artikel 28 EG vereinbar, eine Rechtfertigung nach Artikel 30 EG scheidet aus. Daraus folgt, dass zur Erreichung der mit der Preisbindung angestrebten Vorteile nur zwei Wege möglich sind: Entweder schafft die Gemeinschaft eine Ausnahme vom Kartellverbot, indem sie die unterschiedlichen Systeme angleicht. Oder die Mitgliedstaaten beschränken sich darauf, kulturell wertvolle Bücher zu subventionieren.
Die Arbeit befaßt sich mit den Entwicklungslinien des Strafgerichtswesens in Teilen des kurpfälzischen Territorialstaats in der Zeit des Spätmittelalters und der frühen Neuzeit. Die Untersuchung ist im Rahmen des DFG-Projektes "Entstehung des öffentlichen Strafrechts", Teilprojekt "Unrecht im ländlichen Raum" verfaßt worden. Als Grundlage dienen ihr ca. 800 Texte der Gruppe "Ländliche Rechtsquellen", insbesondere Weistümer und Dorfordnungen. Als geographischer Rahmen wurden die Gebiete der vier rechtsrheinisch gelegenen Zenten Schriesheim, Kirchheim, Eberbach und Mosbach im Kerngebiet der Kurpfalz gewählt. In einem ersten Teil befaßt sich die Arbeit mit den historischen und geographischen Besonderheiten des erforschten Gebietes; insbesondere wird die Entwicklungsgeschichte des kurpfälzischen Territoriums nachgezeichnet. Der zweite Teil der Untersuchung widmet sich den strafgerichtlichen Strukturen der vier Zenten. Einführend werden der Aufbau der Gerichtsbarkeit, Tagungsstätten, Tagungsmodalitäten, Gerichtspersonal usw. dargestellt. Den Hauptteil der Arbeit nimmt eine detaillierte Untersuchung der Entwicklungen des Strafgerichtswesens in den vier Zenten ein. Nachgezeichnet wird im Schwerpunkt die Zuständigkeit der Zentgerichte in Strafsachen, die in der schwereren Rügegerichtsbarkeit, vor allem aber in der Hochgerichtsbarkeit gegeben ist. Dabei wird unterschieden zwischen der Zeit vor 1582 und der Zeit nach 1582, dem Jahr des Erlasses einer umfassenden Malefizordnung für das kurpfälzische Territorium. Gerade bei der Beschäftigung mit der gerichtlichen Kompetenz wird sichtbar: Das Strafgerichtswesen, ja, jede Überlieferung des Strafgerichtswesens ist in außerordentlich hohem Maß von der territorialpolitischen Situation abhängig. Im Blick auf die Zuständigkeit der Gerichte offenbaren sich durchgehend die territorialen Konfliktfelder der untersuchten Zeit. Abgerundet wird die Darstellung des zentlichen Strafgerichtswesens durch Forschungen zu den Verfahrensgängen, den Sanktionen und den Appellationsmöglichkeiten. Der Hauptteil der Arbeit wird abgeschlossen mit Untersuchungen zur Dorfgerichtsbarkeit und einem Abschnitt über das System der Oberhöfe im Gebiet der vier rechtsrheinischen Zenten. Ein dritter Teil führt in das linksrheinische Gebiet der Oberämter Alzey (Kurpfalz) sowie Olm und Algesheim (Kurmainz). In einer knappen Gegenüberstellung werden hier sowohl die Unterschiede zentlicher und oberamtlicher Gerichtsbarkeit als auch zwischen kurpfälzischer und Kurmainzer Gerichtsherrschaft herausgearbeitet. Die Arbeit nimmt für sich in Anspruch, das Strafgerichtswesen der rechtsrheinischen Zenten Schriesheim, Kirchheim, Eberbach und Mosbach im Herzen der Kurpfalz für die Zeit des Spätmittelalters und der frühen Neuzeit auf der Grundlage ländlicher Rechtsquellen erschöpfend darzustellen und in den Kontext mit historischen, geographischen und juristischen Entwicklungen der Zeit zu stellen.
Auf der Suche nach neuen biologisch aktiven Naturstoffe aus der Gattung Aglaia(Meliaceae) wurde die insektizide Wirkung von Methanol-Extrakten verschiedener Aglaia-Arten gegenüber frisch geschlüpften Raupen des Schadinsektes Spodoptera littoralis (Noctuidae) untersucht. Die getesteten Proben stammen aus Vietnam und Südchina. Aus den in diesem Bioscreening aufgefallenen Extrakten wurden mit Hilfe von durch Biotests begleiteter Fraktionierung sowie parallel durchgeführten chemisch-physikalischen Analysen insgesamt 29 Naturstoffe isoliert und charakterisiert. Darunter befinden sich sechs bisher nicht beschriebene Benzofurane (Rocaglamide), zwei Benzopyrane (je ein Aglain und ein Aglaforbesin), zwei Benzoxepine (Forbagline) sowie ein Zimtsäure-Putrescin-Bisamid. Die Strukturaufklärung erfolgte vor allem durch NMR-Spektroskopie (darunter 2D-Experimente wie H-H-COSY, HMQC, HMBC und ROESY) sowie durch Massenspektrometrie. Die Untersuchungen zur Struktur-Wirkungs-Beziehung ergaben für die Rocaglamide V, Z und AA eine starke insektizide Aktivität gegenüber Raupen von S. littoralis mit LC50- und EC50-Werten von 2.0 bis 6.6 ppm bzw. 0.1 bis 1.0 ppm, während die Rocaglamide X und Y überraschenderweise keine Aktivität zeigten. Letztere stellen bisher die ersten Beispiele für biologisch inaktive Rocaglamid-Derivate überhaupt dar. Dieser Befund weist darauf hin, daß für die insektizide Aktivität dieser Verbindungs-Klasse der Hydroxyl-Substituent am C-8b neben dem Benzofuran-Grundkörper eine entscheidende Rolle spielt, da eine Alkoxylierung an C-8b zum vollständigen Verlust der Aktivität führt. In einem Screening mit drei verschiedenen basalen Medien, die mit unterschiedlichen Phytohormonen und organischen Zusätzen versetzt worden waren, erwies sich das RW-(Risser und White) Medium mit 1 mg/l 2.4-D, 0.2 mg/l BAP, 0.1 g/l Ascorbinsäure und 0.5 g/l Caseinhydrolysat als geeignetstes Kulturmedium zur Kalusbildung bei Aglaia-Arten. Die Vorversuche zeigten darüber hinaus deutlich, daß Kalluskulturen von Aglaia elliptica in der Lage sind, relevante Inhaltsstoffe wie das Zimtsäure-Pyrrolidin-Bisamid- Derivat zu bilden.
In der vorliegenden Arbeit wurden zwei spektroskopische Methoden (Raman- und Circulardichroismus-Spektroskopie) und die Kernspinresonanz zur Untersuchung der Sekundärstruktur von synthetischen Polypeptiden eingesetzt. Dabei wurden die Struktur-Funktions-Beziehungen der dritten extrazellulären Schleife des Gonadotropin-freisetzenden Rezeptors (GnRH-R) untersucht. Die spektroskopischen Ergebnisse belegten, dass die zuvor getroffene Aussage über eine vorhandene helikale Struktur revidiert werden musste. Die Strukturanalysen mit Hilfe der CD-, Raman- und 2D NMR-Experimente an zwei Serien von Polypeptiden lieferten Aussagen über die Sekundärstruktur. Insbesondere die Raman-Untersuchungen in Verbindung mit einer statistischen Datenanalyse lieferten detaillierte Information über subtile Konformationsänderungen, die einerseits durch die Addition und andererseits durch die Substitution einzelner Aminosäuren in den synthetischen Polypeptiden ausgelöst wurden. Anhand der ausgewählten Raman-Linien konnte nachgewiesen werden, dass sowohl die Änderungen der Polypeptidkettenlänge als auch die Änderung der Polypeptidsequenzen mit den beobachteten Intensitäten der Raman-Linien korreliert sind.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Reaktionen elektrophiler und nucleophiler Schwefeldonoren mit cyclischen Alkenen und Alkinen untersucht, wobei ungewöhnliche und neuartige Schwefelchemie aufgedeckt wurde. Als elektrophile Schwefeldonoren wurden ein Sulten und ein Thiophenendoperoxid eingesetzt. Als Schwefelakzeptoren standen die cyclische Alkene, Enolether und Alkine zur Verfügung. Das Sulten überträgt unter Lewissäure-Katalyse das Schwefelatom auf verschiedene gespannte cyclische Olefine, wobei diastereoselektiv die entsprechenden Episulfide sowie ein Oxetan und/oder ein Aldehyd gebildet werden. Es kamen dabei verschiedene Lewissäuren wie z. B. Metallhalogenide (BF3•Et2O, ZnCl2 und SnCl4), Metallkomplexe [Mn(salen*)PF6] und Porphyrine zum Einsatz. Als beste Lewissäure erweist sich das Zinnporphyrin Sn(tpp)(ClO4)2, mit der die Olefine bei Raumtemperatur in 30 Prozent bis > 95 Prozent Ausbeute episulfidiert werden. Beim Schwefeltransfer vom Sulten auf 1-Methoxycycloocten entsteht das Produkt einer Insertion des Enolethers in die O-S-Bindung des Sultens in 69 Prozent Ausbeute. Wird das Sulten mit Cyclooctin und einem Äquivalent Trifluoressigsäure oder einer anderen starken Säure umgesetzt, wird ein Thiireniumion erhalten, das in stark saurer Lösung bis zu 24 h persistent ist und unter neutralen Bedingungen zu einem Dien umlagert. Die Bildung des Thiireniumions ist unter Einwirkung von Base reversibel. Mit Dithiacyclononin wird ein analoges Thiireniumion postuliert, das jedoch nicht direkt beobachtet werden kann. Persistentes Endprodukt dieser Reaktion ist ein Thioacetal. Das Thiophenendoperoxid wurde durch Tieftemperatur-Photooxygenierung des entsprechenden Thiophens in situ generiert. Bei der Thermolyse in Gegenwart von Cyclooctin bildet sich diastereoselektiv in 70 Prozent Ausbeute ein Episulfid. Bei der Reaktion des nucleophilen Schwefeldonors Thiotosylat mit Ninhydrin oder Indantrion in Gegenwart von trans-Cycloocten entsteht ein Cycloaddukt in bis zu 63 Prozent Ausbeute, während das Episulfid des trans-Cyclooctens nur in maximal 18 Prozent Ausbeute erhalten wird. Mit dem Schwefelnucleophil Diethylphosphorothioat und Indantrion wird neben dem Cycloaddukt das Diethylphosphat generiert. Wird Alloxanhydrat als Substrat verwendet, entsteht ein analoges Cycloaddukt in 33 Prozent Ausbeute. Indantrion geht mit 1 Methoxycycloocten eine Carbonyl-En-Reaktion ein, bei der ausschließlich ein Regioisomer in 51 Prozent Ausbeute entsteht.
Die Fließeigenschaften von Schüttgütern spielen in vielen Industriezweigen eine entscheidende Rolle. Dies gilt speziell für die pharmazeutischen Industrie wo sie als Anfangs-, Zwischen- und Endprodukt vorkommen. Dort werden sie meist in Silos gelagert und müssen so durch Röhrensysteme fließen um verarbeitet zu werden. Dabei tritt das Problem der Brückenbildung häufig auf. Der Auslauftrichter stellt eine neue Methode dar, die Fließeigenschaften und speziell die Brückenbildung von Pulvern zu untersuchen. Das zu untersuchende Pulver wird in einen verschließbaren Trichter ohne angesetztes Rohr eingefüllt. Nach der Öffnung des Verschlusses fließt ein kohäsives Pulver wegen der Brückenbildung nicht aus dem Trichter. Dabei bestimmen die interpartikulären Kräfte die Stärke und die Dimensionen der Brücke. Es wird daher angenommen, dass eine Messung der zur Zerstörung der Brücken notwendigen Kräfte Rückschlüsse auf den Ort der Brückenbildung und der Fließeigenschaften des Schüttgutes erlaubt. Die Untersuchung der Brückenbildung mit dem modifizierten Auslauftrichter zeigte, dass die Brücken, die den Pulverfluss behindern, nur im unteren Viertel des Trichters auftreten. Diese Brücken können durch ein spezielles Rührwerkzeug zerstört werden und damit ein Pulver zum Ausfließen bringen. Die Messung des notwendigen Drehmoments lässt Rückschlüsse auf die Kohäsion des Pulvers zu. Während der Messung korrelieren der Drehmoment-Anstieg und -Abfall mit dem pulsierenden Ausflussverhalten der Pulver. Auch sehr langsame Rotationsgeschwindigkeiten können ein Pulver zum Ausfließen bringen. In einem Bereich von 0,5 bis 3 U/min ist ein fast linearer Zusammenhang zwischen Rotationsgeschwindigkeit und Ausflusszeit zu beobachten. Eine weitere Zunahme der Rotationsgeschwindigkeit führt aber nicht zu einer weiteren Verkürzung der Ausflusszeiten. Nach einer mathematischen Aufbereitung der Messkurven bei 10 bis 20 U/min konnte eine Korrelation zwischen der Umdrehungsgeschwindigkeit und dem Drehmoment gefunden werden. Ein bereits entwickelter Auslauftrichter war jedoch nicht in der Lage neue und für diese Arbeit relevante Fragen zu beantworten, da die Messtechnik und die Auflösung der Messsignale unzureichend war. Daher wurden zunächst einige technische Veränderungen vorgenommen. Am Ende jedoch musste der Auslauftrichter komplett neu aufgebaut werden. Um leichter reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten war es notwendig die Messungen unter klimatisierten Bedingungen (relative Feuchte und Temperatur) durchzuführen. Speziell die Feuchtigkeit hat einen entscheidenden Einfluss auf das Ausflussverhalten. Es wurde überprüft, ob die Rotationsgeschwindigkeit einen Einfluss auf das maximale Drehmoment zur Brückenzerstörung hat. Versuche zeigten jedoch, dass ein derartiger Zusammenhang nicht besteht. Das lawinenartige Fließen des Pulvers bei langsamen Rotationsgeschwindigkeiten warf die Frage auf, ob die Höhe der Massepeaks vom Rührwerkzeug abhängt. Ein Experiment konnte jedoch zeigen, dass ein derartiger Zusammenhang nicht besteht, wenn die Rührer eine Mindestgröße besitzen. Bis zu dieser Höhe ist die entleerte Masse proportional zum Volumen welches der Rührer als Rotationskörper besitzt. Es wird daher angenommen, dass diese Höhe mit der Brückenbildungszone identisch ist. Abschießend sollte untersucht werden, wo genau und wie stark die Brücken sind. Nach dem mathematisch physikalischen Zusammenhang, der anhand einer idealviskosen Flüssigkeit überprüft wurde, ergibt sich eine Abhängigkeit des Drehmoments von der dritten Potenz der Länge der Rührelemente. In Bezug auf diesen Zusammenhang wurden die Ergebnisse der Messungen von Starch® 1500 und als weitere Substanz Prosolv® SMCC 50 untersucht. Betrachtet man hierbei die Drehmomentmaxima so ist der relative Anstieg des Drehmomentes in der Brückenzone am größten. Pulver oberhalb der Brückenzone zeigt dabei das Verhalten einer idealviskosen Flüssigkeit.
Reaktive Sauerstoffspezies induzieren oxidative DNA-Schäden (Oxidativer Stress) und spielen daher eine entscheidende Rolle bei Mutagenese, Kanzerogenese und Alterung. Durch die zunehmende terrestrische UV-Strahlung, die die Generierung solcher Spezies fördert, ist dieses Thema von besonderer Aktualität. Während die Reaktivität von Hydroxylradikalen gegenüber DNA bereits intensiv erforscht worden ist, sind die photobiologischen Wirkungen von Alkoxylradikalen bisher kaum untersucht. Vor diesem Hintergrund sollten neue photochemische Alkoxylradikalquellen entwickelt und deren Reaktivität gegenüber Nukleinsäuren mit dem bereits etablierten System Perester I verglichen werden. Auf diese Weise sollte ein allgemeines DNA-Schadensprofil von Alkoxylradikalen aufgestellt und deren Wirkungsgrad ermittelt werden. 1. Das wasserlösliche Pyridon IIb ist aus dem entsprechenden Hydroxyderivat IIa durch Alkylierung mit tert-Butylbromid unter SN1-Bedingungen synthetisiert worden (Schema I). Seine photolytische Zersetzung führt zu den Produkten 2-Pyridon IIIa (30 Prozent) und 3-tert-Butoxy-2-pyridon IIIb (27 Prozent). Bei Bestrahlung sowohl in organischen Lösungsmitteln (Benzol) als auch in wässrigem Medium erfolgt Freisetzung von tert-Butoxylradikalen, die EPR-spektroskopisch durch Spinabfang mit DMPO als DMPO-OtBu-Addukt nachgewiesen werden. In wässrigem Medium, unter Ausschluss von molekularem Sauerstoff werden zusätzlich DMPO-Addukte von Methylradikalen (DMPO-Me) detektiert. Mit abnehmender Konzentration an eingesetztem DMPO entsprechen diese den Hauptradikaladdukten. Auch bei Photolyse der bereits etablierten tert-Butoxylradikalquelle Perester I werden unter diesen Bedingungen hauptsächlich Methylradikale abgefangen. Letztere werden aus den tert-Butoxylradikalen durch β-Fragmentierung generiert. In Gegenwart von superhelikaler pBR 322 DNA induzieren die von tert-Butoxypyridon IIb photolytisch freigesetzten Radikale Einzelstrangbrüche. 2'-Desoxyguanosin (dG) wird durch Pyridon IIb bei Bestrahlung unter aeroben Bedingungen vorwiegend zu Guanidin-freisetzenden Produkten (z.B. Oxazolon) oxidiert, während 8-oxodG in nur vernachlässigbaren Mengen gebildet wird. Der Perester I zeigt ein analoges Schadensprofil. Die Reduktion der DNA- und dG-Schädigung durch den Zusatz von Radikalfängern manifestiert, dass die von Pyridon IIb freigesetzten Radikale die Oxidantien sind. Photosensibilisierte oxidative Schädigung durch die Photoprodukte der Radikalquelle werden durch zeitabhängige Studien ausgeschlossen. Diese ergeben, dass nach vollständiger photo-lytischer Zersetzung des Pyridons IIb keine Schadensbildung sowohl an dG als auch an pBR 322 DNA mehr erfolgt. Unter Ausschluss von molekularem Sauerstoff induziert die Photolyse von Pyridon IIb und Perester I die Bildung von 8-MedG (2.3 Prozent für Pyridon IIb, 2.0 Prozent für Perester I) in beachtlichen Ausbeuten. Auch N7-MedG (0.3 Prozent) konnte detektiert werden. Daraus wird auf eine erhebliche Schadensbildung durch Methylradikale geschlossen. Unter Berücksichtigung der jeweiligen Geschwindigkeitskonstanten und der verwendeten dG-Konzentration wird ermittelt, dass weniger als 0.3 Prozent der aus Perester I oder Pyridon IIb freigesetzten tert-Butoxylradikale direkt mit dG reagieren, während mehr als 99 Prozent zu Methylradikale fragmentieren. Fazit 1: Das Pyridon IIb ist eine photochemische Quelle für tert-Butoxylradikale und zeigt das gleiche Schadensprofil gegenüber dG und DNA wie der Perester I. Die tert-Butoxylradikale können jedoch als schädigende Spezies ausgeschlossen werden, da sie viel effizienter zu Methylradikalen fragmentieren als mit dG reagieren. Die aus den Methylradikalen in Gegenwart von Sauerstoff gebildeten Methylperoxyl-radikale und deren Folgeradikale sind für die beobachteten Schäden verantwortlich. 2. Neben dem tert-Butoxypyridon IIb werden auch die Isopropoxylradikalquellen Pyridon IIc und Thiazolthion IV untersucht. Laserblitz-Studien ergeben, dass für beide Systeme die NO-Bindungsspaltung der dominierende erste photochemische Prozess ist [ФN-O = (75 ± 8)Prozent für Pyridon IIc und ФN-O = (65 ± 7)Prozent für Thiazolthion IV]. Im Falle des Thiazolthions IV zeigen sowohl Laserblitz-Experimente als auch Produktstudien auf, dass bei der Photolyse zunächst das Disulfid V gebildet wird, aus dem dann durch CS-Bindungsspaltung die Produkte VI-VIII hervorgehen. Das Isopropoxypyridon IIc liefert in Analogie zu dem tert-Butoxyderivat IIb die Photoprodukte 2-Pyridon IIIa und 3-Isopropoxy-2-pyridon IIIc. Die photolytische NO-Bindungsspaltung wird für beide Photo-Fenton-Reagenzien dadurch weiter bestätigt, dass in Gegenwart von DMPO in Benzol die Bildung von Isopropoxylradikal-Addukten EPR-spektroskopisch nachgewiesen wird. In wässrigem Medium (H2O : MeCN = 60 : 40) wird bei Bestrahlung von Pyridon IIc eine Mischung von Isopropoxyl- (DMPO-OiPr) und 2-Hydroxyprop-2-ylradikalen (DMPO-CMe2OH) mit DMPO abgefangen. Letztere Radikale gehen aus dem Isopropoxylradikal durch H-Shift hervor und werden bei Einsatz geringer Konzentrationen an DMPO EPR-spektroskopisch hauptsächlich detektiert (Schema II). Bei Bestrahlung in reinem Wasser sind diese die einzig abgefangenen Radikalspezies. Im Gegensatz dazu liefert das Thiazolthion IV unter jeglichen Bedingungen ausschließlich die DMPO-Addukte der Isopropoxylradikale. Kontrollexperimente ergeben, dass im Falle des Thiazolthions IV die 2-Hydroxyprop-2-ylradikale schneller von dem Photoprodukt Disulfid V als von DMPO abgefangen werden. Deshalb werden diese Kohlenstoffradikale nicht als DMPO-Addukte bei der Photolyse des Thiazolthions IV im EPR-Spektrum nachgewiesen, sondern ausschließlich die Isopropoxylradikaladdukte DMPO-OiPr. Fazit 2: Sowohl das Pyridon IIc als auch das Thiazolthion IV zerfallen durch photolytischen NO-Bindungsbruch unter Freisetzung von Isopropoxylradikalen, die in wässrigem Medium zu 2-Hydroxyprop-2-ylradikalen umlagern. Im Falle des Thiazolthions IV verhindert das Disulfid V, dass diese Spezies mit DMPO abgefangen werden, im Falle des Pyridons IIc sind sie die dominiernden DMPO-Radikalspezies im EPR-Spektrum. 3. Sowohl das Pyridon IIc (17 Prozent) als auch das Thiazolthion IV (12 Prozent) induzieren unter Bestrahlung in superhelikaler pBR 322 DNA in einem Lösungsmittelgemisch von H2O : MeCN = 60 : 40 nur geringe Mengen an offen-circularer DNA. In reinem Wasser hingegen, zeigt das Pyridon IIc eine viel höhere Reaktiviät zur Strangbruchbildung (32 Prozent offen-circulare DNA). Da in diesem Medium die 2-Hydroxyprop-2-ylradikale als einzige Spezies detektiert worden sind, sollten unter diesen Bedingungen Oxylradikale für die Strangbruchbildung verantwortlich sein, die aus den 2-Hydroxyprop-2-ylradikalen nach Addition von Luftsauerstoff hervorgehen. Die schwache Induktion von Strangbrüchen durch das Thiazolthion IV wird auf die Isopropoxylradikale zurückzuführen sein, da diese die einzigen Intermediate sind, die bei Bestrahlung dieses Photo-Fenton-Reagenzes detektiert werden. Fazit 3: Die von Pyridon IIc generierten 2-Hydroxyprop-2-ylradikale zeigen nach Addition von molekularem Sauerstoff eine höhere Aktivität zur Strangbruchbildung als die von Thiazolthion IV freigesetzten und ausschließlich detektierten Isopropoxylradikale.
Der Einfluß von Chemotherapeutika auf Replikation und Stadiendifferenzierung von Toxoplasma gondii
(2002)
Die Therapie der Toxoplasmose wird meistens mit einer Kombination aus Pyrimethamin und Sulfadiazin durchgeführt. Alternative Therapeutika sind Spiramycin, Clindamycin und Atovaquone. Um den Effekt der Therapeutika auf die Replikation und Stadiendifferenzierung von Toxoplasma gondii zu untersuchen, haben wir ein in-vitro Modell entwickelt. Die Ermittlung der durchschnittlichen Anzahl von Parasiten pro parasitophorer Vakuole bzw. der Aufnahme von 3H-Uracil dienten der Bestimmung der Parasitenreplikation. Die Konversion vom Tachyzoitenstadium zum Bradyzoitenstadium wurde mit Bradyzoiten-spezifischen monoklonalen Antikörpern untersucht. Es konnten keine Toxoplasma-stammspezifischen Unterschiede in der Effizienz der Therapeutika beobachtet werden. Allerdings konnten signifikante Unterschiede hinsichtlich der Replikation und Stadiendifferenzierung zwischen den Therapeutika beobachtet werden. Pyrimethamin und Atovaquone waren am effizientesten sowohl in der Hemmung der Parasitenreplikation, als auch in der Induktion der Stadienkonversion. Eine endgültige Eliminierung der Parasiten war mit beiden Substanzen jedoch nicht zu erreichen, sodaß weitere mögliche Chemotherapeutika bei drohender Gefahr einer Reaktivierung einer Toxoplasmose bei Immunsuppression (z.B. AIDS) dringend erforderlich sind. Mögliche Ziele der Therapeutika bei T. gondii werden diskutiert.
Permeationseigenschaften von Polydimethylsiloxan-Membranen in Abhängigkeit von der Netzbogenlänge
(2002)
Für die definierte und konstante Wirkstofffreigabe aus therapeutischen Systemen sind Kenntnisse der Mikrostruktur vonKontrollmembranen von großer Bedeutung. Durch eine Additionsreaktion können Polydimethylsiloxan-Membranen ausvinylendgestoppten linearen Polydimethylsiloxanen und niedermolekularen Si-H-funktionalisierten Polydimethylsiloxanen unterEinfluss eines Platin- Katalysators hergestellt werden. Hierbei ist es durch den Einsatz genau charakterisierterAusgangspolymere möglich, Membranen mit einer statistisch definierten Mikrostruktur zu erhalten. Die Mikrostruktur kanndurch die Netzbogenlänge charakterisiert werden. Der Abschnitt zwischen zwei Verknüpfungspunkten in einem Netzwerk wirdals Netzbogenlänge (NBL) bezeichnet. Diese beschreibt die Anzahl der Dimethyl-siloxan-Einheiten zwischen zweiVerknüpfungen. Die Permeationseigenschaften wurden mit Hilfe des standardisierten Permeationskoeffizienten untersucht. Derstandardisierte Permeationskoeffizient ist von der mittleren Netzbogenlänge der Polydimethylsiloxan-Membranen abhängig. Dieser Zusammenhang wurde an elf Benzoesäure- und Naphthalinderivaten als Modellsubstanzen untersucht und bestätigt.Hierbei wurden Membranen mit den mittleren Netzbogenlängen 65, 99 und 122 Siloxan-Einheiten für die Untersuchungeneingesetzt. Bei allen untersuchten Substanzen stieg der Permeationskoeffizient mit größer werdender Netzbogenlänge derMembranen geringfügig an. Die Permeationskoeffizienten von Membranen mit der Netzbogenlänge 122 waren dabei - mitlediglich vier Ausnahmen - stets statistisch signifikant größer als von Membranen mit der Netzbogenlänge 65. Als mögliche weitere Einflussfaktoren auf die Permeationsgeschwindigkeit wurden der Membran/Wasser-Verteilungskoeffizient, dasDipolmoment und das van der Waals-Volumen der elf Modellsubstanzen untersucht. Es konnte ein Zusammenhang zwischendem Membran/Wasser-Verteilungskoeffizienten und dem Permeationskoeffizienten aufgezeigt werden. Das Volumen deruntersuchten permeierenden Moleküle hat jedoch nur bei Netzbogenlängen kleiner als 122 einen Einfluss auf diePermeationsgeschwindigkeit. Als neue Möglichkeit zur Untersuchung der Diffusionskinetik vor Erreichen des stationärenZustands in Polydimethylsiloxan-Membranen wurde die konfokale Raman-Spektroskopie eingesetzt. Bei derRaman-Spektroskopie wird das Probensystem während der Messung weder zerstört noch verändert. Weiterhin ist es möglich,durch das gekoppelte konfokale Mikroskop gezielt an einem bestimmten Punkt innerhalb der Membran zu messen. Damitkönnen nun dynamische Vorgänge wie der Aufbau eines Konzentrationsgradienten vor Erreichen des stationären Zustandes aneinem bestimmten Punkt in einer Membran über einen längeren Zeitraum gemessen werden. Anhand von Intensitätsänderungencharakteristischer Peaks oder der Verschiebung von Banden werden Konzentrations- und Strukturänderungen der Membranund der permeierenden Moleküle sichtbar. Die Untersuchungen mit der konfokalen Raman-Spektroskopie zeigten, dass dieseMethode geeignet ist, Diffusionskinetiken im nicht stationären Zustand innerhalb der Membranen zu beobachten.
Die Arbeit hatte das Ziel, Beiträge zur Synthese photorefraktiver Nanokomposite durch die geschickte Kombination spezieller organischer Farbstoffe mit elektronenleitenden, anorganischen Nanopartikeln oder mit lochleitenden Carbazol-Derivaten in hybriden Polymeren zu leisten. Dabei wurden grundlegende Erkenntnisse auf folgenden Gebieten erzielt: > TiO2-Nanopartikel als anorganische Elektronenleiter > Carbazol-Derivate als organische Lochleiter > Metallkomplex-Farbstoffe als Photosensibilisatoren > Optisch nichtlineare Chromophore > Struktur-Eigenschafts-Beziehungen in hybriden Materialien > Photoleitung > Optische Nichtlinearität
Ziel der vorliegenden Untersuchung war, die klinisch funktionellen, radiologischen und axiographischen Ergebnisse bei Kiefergelenkfortsatzfrakturen zu evaluieren. Hierzu wurden 164 Patienten mit insgesamt 202 Gelenkfortsatzfrakturen des Unterkiefers untersucht. Hierbei wurden früh-funktionelle, konservativ immobilisierende und operative Frakturversorgungen mittels Miniplatte oder Würzburger Zugschrauben-Platte berücksichtigt. Die klinische Befunderhebung diente der Einstufung von Malokklusionen und der Einschätzung von Dysfunktionen. Die radiologischen Untersuchungen ermöglichten die Beurteilung der Fragmentabkippung, des erlittenen Vertikalverlust sowie der Remodellierungs- und Resorptionsvorgänge von Gelenkfortsatz und Gelenkpfanne. Die axiographische Darstellung der Gelenkbewegungen wurden auf Limitationen der Protrusions- und Mediotrusionsbahnen und die Veränderungen der horizontalen Kondylenbahnneigung hin analysiert. Nach konservativer Behandlung zeigten sich bis zu 64,0 % Malokklusioneen nach 10 Jahren und länger. Nach operativer Versorgung konnte in bis zu 13,3 % der Fälle Malokklusionen gefunden werden. Die Auswertung der klinischen Befunde ergab, dass 7,4 % der konservativ versorgten, 17,5 % nach Miniplattenosteosynthese und 19,0 % nach Würzburger Zugschrauben-Platte eine „restitutio ad integrum“ erzielten. Der Anteil schwerer Dysfunktionen lag nach konservativer Versorgung bei 19,8 %, nach Miniplattenosteosynthese bei 7,9 % und nach Würzburger Zugschrauben-Platte bei 6,9 %. Die radiologische Beurteilung der Fragmentachsen, der sekundären Fragmentabkippungen und des posttraumatischen Verlustes an vertikaler Ramushöhe ergab deutliche Vorteile nach operativer Behandlung. Umbauvorgänge im Bereich von Fossa und Eminentia articularis traten 3-fach häufiger nach konservativer als nach operativer Behandlung auf. 5,2 % mit Würzburger Zugschrauben-Platte und 7,9 % mit Miniplatten stabilisierte Frakturen wiesen Resorptionen im Gelenkfortsatzbereich auf. Nach früh-funktioneller Behandlung lag deren Anteil bei 36,0 %, beziehungsweise bei 67,9 % nach immobilisierender Behandlung. Die axiographischen Aufzeichnungen ergaben 18,9 % limitationsfreier Protrusionsbahnen nach konservativer Versorgung gegenüber 48,8 % nach Reposition und Osteosynthese. Hochgradige Limitationen traten bei bis zu 34,0 % der konservativ behandelten Fälle auf. Im operativ versorgten Kollektiv liessen sich bis zu 12,2 % hochgradige Limitationen nachweisen. Die Evaluation der horizontalen Kondylenbahnneigung zeigte bei 28,3 % der konservativ versorgten Gelenke Abflachungen über 20°, wohingegen 7,3 % nach Miniplattenosteosynthese und 4,9 % nach Würzburger Zugschrauben-Platte derartige Abflachungen vorwiesen. Zusammenfassend können folgende Indikationen zur operativen Versorgung bestätigt werden. Tiefe Gelenkfortsatzfrakturen mit Dislokation über 30° (Typ II) oder Luxation des kleinen Fragmentes (Typ IV), hohe Gelenkfortsatzfrakturen mit Dislokation (Typ III) bei insuffizienter Stützzone, zahnlosen Kiefern und doppelseitigen Gelenkfortsatzfrakturen, Luxationsfrakturen des Gelenkfortsatzes eventuell mit Interposition von Weichgewebe (Typ IV + V), dislozierte Kondylusfrakturen mit weiteren Unterkiefer- oder Mittelgesichtsfrakturen. Die im Studienkollektiv nachgewiesenen Regenerationsreserven bei Patienten jünger als 12 Jahre belegen den Ausnahmecharakter der operativen Versorgung im Kindes- und Jugendalter. Trotz schlechterer Ausgangssituation besonders bei dislozierten und luxierten Gelenkfortsatzfrakturen können mittels operativer Versorgung bessere klinisch funktionelle, radiologische und axiographische Ergebnisse erzielt werden. Die Würzburger Zugschrauben-Platte ermöglicht eine suffiziente Versorgung der Frakturen im Gelenkfortsatzbereich und vereint hierbei die Vorteile der Miniplatte mit denen der Zugschraube. Sie hat sich dadurch als wertvolle Ergänzung bestehender Osteosyntheseverfahren besonders in der Stabilisierung hoher und luxierter Kollumfrakturen durchgesetzt.
Neurodegenerative Erkrankungen des Menschen sind eines der Hauptfelder molekularer neurobiologischer Grundlagenforschung. Um generell molekulare, komplizierte Vorgänge in vivo untersuchen zu können, nutzt man seit geraumer Zeit Modellorganismen wie Caenorhabditis elegans oder Drosophila melanogaster. In der vorliegenden Arbeit wird die Drosophila-Neurodegenerationsmutante loe (löchrig) beschrieben, die als Modell für die Rolle des Cholesterinhaushalts im Bezug auf Neurodegeneration herangezogen werden kann. Die Fliegen dieser Mutante zeigen stark progressive, altersabhängige Degeneration von Neuronen, dabei unterlaufen diese Nervenzellen einen nekrotischenZelltod. Verantwortlich für diese Mutation ist die Insertion eines P-Elementes in einem Intron des Drosophila-g-5'-AMP-aktivierten Proteinkinase- (AMPK)-Gens. Die verschiedenen Spleißprodukte des loe Gens kodieren für die regulatorische g-Untereinheit des AMPK-Komplexes, der , aktiviert durch 5'AMP, energieintensive Prozesse negativ reguliert. Die Spleißform loeI ist durch die P-Element-Insertion betroffen, Anteile des P-Elementes werden in das loeI-Transkript hineingespleißt. Eine neuronale Expression von loeI im loe-Hintergrund führt zur Revertierung des loe-Phänotypes. Mit der Expression anderer Spleißformen kann dieser Effekt nicht erzielt werden. Das LOE I-Protein birgt in seinem N-Terminus eine Reihe möglicher Interaktionstellen mit anderen Proteinen, die den AMPK-Komplex in einen Kontext mit den Proteinen der APP (Amyloid Precursor Proteins) ?Familie stellen oder z. B. Interaktionen mit dem Cytoskelett herstellen können. Eine molekulare Interaktion mit NiPSNAP, einem Protein, dass vermutlich eine Rolle im Vesikelverkehr spielt, konnte nachgewiesen werden. Ein direktes humanes Homolog von LOE I ist nicht bekannt, wohlgleich es im Menschen drei AMPK-g-Untereinheiten gibt, von denen zwei ähnliche Funktionen übernehmen könnten wie LOE I. Die loe-Mutante interagiert genetisch mit der Mutante clb ? columbus, die einen Defekt im Gen der HMG-CoA-Reduktase trägt. Dieses Emzym ist das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese. Die Art der Interaktion belegt eine negative Regulierung der HMG-CoA-Reduktase durch die AMPK. So schwächt die clb-Mutation den neurodegenerativen loe-Phänotyp ab, eine Überexpression von clb verstärkt diesen. Eine Verminderung der Neurodegeneration kann auch mit Medikamenten erreicht werden: Statine, potente Hemmer der HMG-COA-Reduktase, reprimieren deutlich den loe-Phänotyp. In loe ist der Cholesterinester-Spiegel auf 40% abgesenkt. Eine weitere genetische Interaktion von loe konnte nachgewiesen werden: Die Mutante für das Drosophila-Homolog von APP (Appl) verstärkt den neurodegenerativen Phänotyp in loe stark, wogegen die Appl-Mutante selbst keine neurodegenerativen Defekte aufweist. Darüberhinaus zeigt die Doppelmutante Defekte, die keine der Einzelmutanten aufweist: Sterilität oder eine extrem kurze Lebensdauer von nur 3-4 Tagen. Diese Interaktion ließ sich auf molekularer Ebene charakterisieren. Die proteolytische Prozessierung von APPL durch Sekretasen ist in loe alteriert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass durch die loe-Mutation die b-Sekretase aus Vertebraten (BACE) und eine bisher noch nicht beschriebene endogene Sekretase aus Drosophila negativ beeiflusst werden. Ein AMPK-Komplex mit LOE I als g-Untereinheit scheint über den Cholesterinester-Spiegel die Aktivität einer speziellen Untergruppe der Sekretasen zu beeinflussen. Die Missfunktion dieser Sekretasen ist ein kritischer Punkt in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit. Die loe-Mutation wirft neues Licht auf die bekannten Verbindungen zwischen Cholesterin-Stoffwechsel, Vesikelverkehr und Prozessierung von APP(L). Mit den großen Möglichkeiten, die die Drosophila-Genetik bietet, stellt diese neue Mutante ein weiteres Werkzeug zur Charakterisierung von Therapie-Ansätzen für die Alzheimer-Kankheit dar. Die vorliegende Arbeit belegt um ein weiteres Mal, dass Drosophila ein potentes Modellsystem zur Untersuchung humaner, neurodegenerativer Erkrankungen wie Chorea Huntington, Parkinson oder der Alzheimer Krankheit ist.
Die vorliegende Arbeit stellt einen Beitrag zur Siliciumchemie dar — mit einem Schwerpunkt in der Chemie des penta- und hexakoordinierten Siliciums. Die Ergebnisse werden im Folgenden aufgegliedert in vier Themenkomplexe vorgestellt. 7.1 Synthese und Charakterisierung zwitterionischer l5Si-Silicate Im Rahmen der hier vorgestellten Untersuchungen wurden die bisher unbekannten zwitterionischen l5Si-Silicate 3–8 — lösungsmittelfrei oder in Form wohldefinierter Solvate — dargestellt. Erstmals konnte für die Substanzklasse der zwitterionischen l5Si-Spirosilicate an dem bereits bekannten l5Si-Silicat 1 durch 1H-VT-NMR-Experimente die Energiebarriere für die Enantiomerisierung im Sinne einer Berry-Pseudorotation in Lösung bestimmt werden. Durch Hydrolyse von 1 — gefolgt von Kondensationsreaktionen — wurde das neuartige Oktasilsesquioxan 2 dargestellt. Die Charakterisierung aller Verbindungen erfolgte durch Elementaranalysen, 1H-, 13C- und 29Si-NMR-Spektroskopie an Lösungen (außer 2), 29Si-VACP/MAS-NMR-Spektroskopie an Feststoffen und im Fall der Verbindungen 2, 3×½HO(CH2)2OH, 4×HO(CH2)2OH, 6, 7×3/2C4H8O2 und 8×2CH2Cl2 durch Einkristall-Röntgenstrukturanalysen. Anhand der Synthese von 1 durch Umsetzung von Dimethoxy(methyl)[(2,2,6,6-tetramethylpiperidino)methyl]silan mit Ethan-1,2-diol wurde gezeigt, das Ethan-1,2-diol zu einer selektiven Si–C-Spaltungsreaktion (Abspaltung eines Moläquivalents Methan) in der Synthese zwitterionischer l5Si-Spirosilicate in der Lage ist. Durch 1H-VT-NMR-Experimente wurde die Barriere des Enantiomerisierungsprozesses am Silicium-Zentrum von 1 zu 35.3(5) kJ mol–1 bestimmt. Durch Umsetzung von 1 mit Wasser in Methylenchlorid bei Raumtemperatur gelang die Synthese des Aminomethylsubstituierten Octasilsesquioxans 2. Die Synthese der Verbindungen 3–5 erfolgte durch Umsetzung der entsprechenden Trialkoxy[(amino)alkyl]silane mit Ethan-1,2-diol in Substanz (3) oder in Acetonitril (4 und 5). Die bereits bekannte Verbindung 6 wurde zwecks struktureller Charakterisierung resynthetisiert. Durch Umsetzung von Trimethoxy[(2,2,6,6-tetramethylpiperidino)methyl]-silan mit Benzoin gelang die Synthese von 7. Mit Verbindung 8 — dargestellt durch Umsetzung von Dimethoxy(methyl)[(2,2,6,6-tetramethylpiperidino)methyl]silan mit Brenzkatechin — gelang erstmals die Synthese eines zwitterionischen l5Si-Silicates mit SiO3C2-Gerüst. In siedendem Acetonitril konnte 8 unter Methan-Abspaltung zum bekannten zwitterionischen l5Si-Spirosilicat 9 umgesetzt werden. 7.2 Synthese und Charakterisierung anionischer l5Si-Silicate und dianionischer l5Si,l5Si’-Disilicate mit SiO5-Gerüst Im Rahmen der hier vorgestellten Untersuchungen wurden erstmals die anionischen l5Si-Silicate 11 und 13–15 sowie die dianionischen l5Si,l5Si’-Disilicate 10, 12 und 16 mit SiO5-Gerüst — lösungsmittelfrei oder in Form wohldefinierter Solvate — dargestellt. Die Charakterisierung dieser Verbindungen erfolgte durch Elementaranalysen, 1H-, 13C- und 29Si-NMR-Spektroskopie an Lösungen, 29Si-VACP/MAS-NMR-Spektroskopie am Festkörper sowie durch Kristallstrukturanalysen [(Δ,Δ/Λ,Λ)-10×2CH3CN, (Λ)-11×THF, meso-12×2CHCl3, 13, 14, 15×2THF und meso-16]. Die Synthesen der l5Si-Silicate 10–13 und 16 erfolgten in aprotischen organischen Lösungsmitteln durch Umsetzung von Tetramethoxysilan mit Benzilsäure, dem entsprechenden Amin und Wasser in dem erforderlichen stöchiometrischen Verhältnis. Das l5Si-[Trimethylsilanolato(1–)]silicat 14 wurde ausgehend von dem Hydroxosilicat 13, Chlortrimethylsilan und Triethylamin in Acetonitril erhalten. Das l5Si-[Methanolato- (1–)]silicat 15 wurde durch die Umsetzung von Tetramethoxysilan mit Benzilsäure und Lithiummethanolat in Tetrahydrofuran dargestellt. Die l5Si,l5Si’-μ-Oxo-disilicate 10, 12 und 16 sind die ersten strukturell charakterisierten Verbindungen, in denen zwei pentakoordinierte Silicium-Atome mit SiO5-Skelett über ein gemeinsames Sauerstoff-Atom miteinander verbrückt sind. Sowohl ihre Reaktivität gegenüber Wasser, als auch ihr stereodynamisches Verhalten in Lösung, das mit 1H- und 13C-VT-NMR-Experimenten untersucht werden konnte, machen diese Verbindungen zu sehr lohnenden Studienobjekten für das Verständnis der Chemie des pentakoordinierten Siliciums. Mit den Verbindungen 11 und 13 wurden erstmals l5Si-Hydroxosilicate zugänglich gemacht und strukturell charakterisiert (unabhängig von einem kürzlich von P. Klüfers et al. veröffentlichten l5Si-Hydroxosilicat). Das l5Si-[Trimethylsilanolato(1–)]silicat 14 ist das erste Beispiel für die Verknüpfung eines pentakoordinierten und tetrakoordinierten Silicium-Atoms durch ein Sauerstoff-Atom und demonstriert die Zugänglichkeit der HO-Funktionaliät des l5Si-Hydroxosilicates 13 für Derivatisierungen. Das l5Si-[Methanolato(1–)]silicat 15 ist als Modellverbindung für die Bildung der l5Si-Hydroxosilicate 11 und 13 von mechanistischem und auch präparativem Interesse. 7.3 Synthese und Charakterisierung dianionischer l6Si-Silicate mit SiO6-Gerüst Im Rahmen der hier vorgestellten Untersuchungen wurden die bisher unbekannten dianionischen l6Si-Silicate 19–21 mit SiO6-Gerüst — lösungsmittelfrei oder in Form wohldefinierter Solvate — dargestellt. Die bereits bekannte Verbindung 18 wurde zwecks Kristallstrukturanalyse resynthetisiert. Die Charakterisierung aller synthetisierten Verbindungen erfolgte durch Elementaranalysen 1H-, 13C- und 29Si-NMR-Spektroskopie an Lösungen (mit Ausnahme von 19 und 21 [nur 1H- und 13C-NMR-Messungen]), 29Si-VACP/MAS-NMR-Spektroskopie am Festkörper sowie durch Röntgenbeugungs-Experimente an Einkristallen [18·2NH3·2H2O , mer-19, fac-20·½C4H8O2, (R,R/S,S)-21]. Die l6Si-Silicate 19–21 wurden durch Umsetzung von Tetramethoxysilan bzw. Tetrachlorsilan mit drei bzw. zwei Moläquivalenten des entsprechenden Amins dargestellt. Diese Verbindungen stellen die ersten l6Si-Silicate mit deprotonierten α-Hydroxycarbonsäuren als Liganden dar. Verbindung 21 ist darüber hinaus die erste Silicium-Verbindung mit dreizähnigen Citrato(3–)-Liganden. Neben einem allgemein erweiterten Verständnis der Chemie von l6Si-Silicaten mit SiO6-Gerüst geben die untersuchten Verbindungen insbesondere auch neue stereochemische Einblicke in die Koordinationschemie des Siliciums. In wieweit diese hier genannten l6Si-Silicate einen Beitrag zum Verständnis der Siliciumdioxid-Biomineralisation leisten können, bleibt abzuwarten. 7.4 Synthese und Charakterisierung von Verbindungen des tetrakoordinierten Siliciums Im Rahmen der hier vorgestellten Untersuchungen wurden erstmals die Silane 25 und 27 dargestellt, und die Synthesen der bereits bekannten Silicium-Verbindungen 22–24 konnten verbessert werden. Die Charakterisierung von 22–27 erfolgte durch Elementaranalysen 1H-, 13C- und 29Si-NMR-Spektroskopie an Lösungen, 29Si-VACP/MAS-NMR-Spektroskopie am Festkörper (nur 23×EtOAc), sowie durch Röntgenbeugung an Einkristallen (23×EtOAc, 25–27). Eine Verbesserung der Synthese von 22 gelang durch die Umsetzung von 1,2-Bis(diethylamino)-1,1,2,2-tetraphenyldisilan mit Acetylchlorid zum 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetraphenyldisilan und dessen nachfolgende Hydrolyse. Die Kristallisation des macrocyclischen Siloxans 23 konnte verbessert und das Solvat 23×EtOAc durch Röntgenbeugung strukturell charakterisiert werden. Bei der Umkristallisation von 22 wurden auch einzelne Kristalle des entsprechenden Disiloxans 26 erhalten, welches erstmals durch Kristallstrukturanalyse charakterisiert werden konnte. Das Silan 24 wurde auf zwei neuen Synthesewegen dargestellt: zum einen durch Umsetzung von Bis(chlormethyl)diphenylsilan mit Trifuormethansulfonsäure und anschließende Aufarbeitung mit Triethylammoniumchlorid, zum anderen durch Chlormethylierung von Chlor(chlormethyl)bis(diethylamino)silan mittels der Reagenzkombination BrCH2Cl/n-BuLi und anschließende Umsetzung mit Benzoylchlorid. Das Silan 25 wurde ausgehend von Trimethoxy[(2,2,6,6-tetramethylpiperidino)methyl]silan durch wiederholte Umsetzung mit Tetrachlorsilan erhalten, und das Silan 27 wurde ausgehend von Tetrachlorsilan durch vierfache Chlormethylierung mittels der Reagenzkombination BrCH2Cl/n-BuLi erhalten.
Die retrovirale Replikation in der eukaryotischen Zelle erfordert den Export Intron-enthaltender Transkripte aus dem Kern ins Cytoplasma. Bei HIV-1 wird dieser nucleocytoplasmatische Transport durch den viralen Transaktivator Rev vermittelt. Rev ist ein Shuttle-Protein, das sowohl ein Kernimportsignal (NLS) als auch ein Leucin-reiches Kernexportsignal (NES) besitzt. Nach der Bindung von Rev an eine spezifische RNA Sekundärstruktur, das sogenannte Rev Response Element (RRE) interagieren zelluläre Faktoren mit dem NES von Rev, wodurch der Kernexport vermittelt wird. Neben dem generellen Exportrezeptor CRM1 konnte auch der eukaryotische Initiationsfaktore 5A (eIF-5A) als ein Bindungspartner von Rev identifiziert werden. In dieser Arbeit konnte nun gezeigt werden, daß eIF-5A ein essentieller Faktor für den Rev-vermittelten RNA Export ist. Mikroinjektionen von eIF-5A-Antikörpern und der eIF-5A-M14 Mutante in Kerne von Xenopus Oocyten, sowie Bindungsstudien in Lösung haben gezeigt, daß eIF-5A als ein Adapterprotein fungiert, das upstream des generellen Exportrezeptors CRM1 wirkt. eIF-5A bindet dabei an das Rev-NES und vermittelt dadurch eine effiziente Bindung dieses NES an CRM1, wodurch der effiziente Export des Rev/RNA-Komplexes stattfinden kann. Da die zelluläre Funktion von eIF-5A noch unbekannt war, wurden Overlay Blot Assays auf Xenopus Oocytenkernhüllen durchgeführt, um Kernproteine zu finden, die mit eIF-5A interagieren. Dies führte zur Identifikation des Transkriptionsfaktors IIIA als einen Bindungspartner von eIF-5A. TFIIIA ist ein Exportfaktor für die Oocyten-Typ 5S rRNA in Amphibien Oocyten und besitzt wie Rev ein Leucin-reiches NES. Aufgrund einer Analyse dieses RNA Exportweges konnte nun gezeigt werden, daß eIF-5A auch in diesem spezifischen Exportweg als Adapter wirkt, der das NES des TFIIIA mit dem Exportrezeptor CRM1 verbindet und dadurch den Export des TFIIIA/5S rRNA-Komplexes vermittelt. Eine weitere zelluläre Funktion von eIF-5A konnte beim Export der CD83 mRNA in Dendritischen Zellen gefunden werden. Es konnte gezeigt werden, daß der Export der CD83 mRNA durch das RNA-bindende Protein HuR und durch den generellen Exportrezeptor CRM1 vermittelt wird. Durch den HuR Lignaden APRIL, der ein Rev-ähnliches, Leucin-reiches NES besitzt, wird dabei die Bindung an CRM1 vermittelt. Des weiteren konnte gezeigt werden, daß eIF-5A an diesem RNA Export beteiligt ist. Wie auch beim Rev-vermittelten RRE RNA Export und dem TFIIIA-vermittelten 5S rRNA Export wirkt eIF-5A als ein Adapter, der das NES des HuR-Liganden APRIL mit CRM1 verbindet, wodurch der Export des CD83 mRNA/HuR/APRIL Komplexes stattfinden kann. Neben TFIIIA und verschiedenen Nucleoporinen, konnte Kernaktin als ein weiterer Bindungspartner von eIF-5A identifiziert werden. In dieser Arbeit durchgeführte Mikroinjektionsexperimente mit Antikörpern gegen Aktin sowie verschiedenen Aktin-bindende Drogen konnten zeigen, daß Kernaktin scheinbar generell in Exportprozesse involviert ist. Mit Hilfe verschiedener Aktin-bindender Proteine (Latrunculin B und Swinholide A) konnte gezeigt werden, daß eine lösliche oder oligomere Form, nicht jedoch Aktinfilamente, funktionell an Kernexportprozessen beteiligt sind. Durch die Analyse Kernaktin-bindender Proteine konnten bereits die beiden Nucleoporine CAN/Nup214 und p62, die beide an Exportprozessen beteiligt sind, als Bindungspartner identifiziert werden. Außerdem ergaben sich höchst interessante Hinweise auf die Beteiligung eines, bis jetzt noch nicht identifizierten, Kernproteins auf eine Beteiligung am Aktin-vermittelten Kernexport.
Auf der Suche nach neuen Vitamin D-responsiven Genen wurde die Methodik des Differential Display verwendet. Die eingesetzten Oligonukleotid-Primer waren homolog zur 24-Hydroxylase, einem für den Vitamin D-Stoffwechsel wichtigen Enzym, das von Vitamin D selbst reguliert wird. Mit diesem Ansatz sollten neue Mitglieder aus der Familie der P450-Enzyme gefunden werden. Mehrere differentiell exprimierte DNA-Fragmente wurden in der Folge isoliert und aufgearbeitet, die Sequenzierung eines 550 bp großen Fragments ergab beim Datenbankabgleich keine signifikanten Homologien und ließ daher auf ein noch unbekanntes Gen schließen. Die Klonierung und weitere Charakterisierung dieses Gens wies letztlich in eine nicht erwartete Richtung. Mit der Puromycin-sensitiven Aminopeptidase war ein Gen aus der Familie der Metallopeptidasen gefunden worden, eine Exopeptidase mit einem Zink-Ion im katalytischen Zentrum. Proteinchemisch schon vor einigen Jahren isoliert, war über die PSA (Puromycin-sensitive Aminopeptidase) bekannt, daß sie N-terminale Aminosäuren hydrolysiert mit einer Spezifität für basisch / neutrales und hydrophobes Substrat und überwiegend im Cytoplasma lokalisiert ist. Namengebend ist die starke Hemmbarkeit der Enzymaktivität durch Puromycin. Vorstehendes summiert die wichtigsten biochemischen Eigenschaften des Enzyms, aus molekularbiologischer Sicht war zum Zeitpunkt der Aufnahme der Arbeiten jedoch noch wenig über die PSA bekannt. Dies hat sich in letzter Zeit geändert, während der Sequenzierarbeiten im Rahmen dieser Arbeit konnte eine schweizer Arbeitsgruppe die Klonierung und Sequenz-Charakterisierung der murinen und später humanen cDNA des Gens veröffentlichen. Mit den Ergebnissen dieser Arbeitsgruppe wie auch den im Zuge der vorliegenden Dissertation erarbeiteten Resultaten konnte das molekularbiologische Wissen um die PSA erheblich erweitert werden. So liegt mittlerweile die komplette Nukleotid- und Aminosäurensequenz des Gens vor, das Auffinden des Zink-Bindungsmotives HEXXH(X)18E erlaubte die Einordnung des Enzyms in die Familie M1 der Metallopeptidasen, weiterhin konnte das Gen auf dem Chromosom 17q21 lokalisiert werden. Weitere Daten zur Gewebe- und Zellinienexpression sind nun ebenfalls vorhanden, interessant hierbei neben der erwartet starken Expression im Gehirn das deutliche Vorhandensein in Hoden und Nebennierenrinde. Auch in Bezug auf die Regulation der PSA wurden neue Ergebnisse erzielt, wichtigstes Resultat im Rahmen dieser Arbeit ist hier, daß sich die früher festgestellte Vitamin D –Responsivität nicht bestätigen ließ. Für die Zukunft von außerordentlichem Interesse dürfte das kürzlich gelungene Erstellen PSA-defizienter Mäuse sein, das nun erste Beobachtungen von Auswirkungen der Gen-Deletion am lebenden Organismus erlaubt. Trotz alledem sind in Bezug auf die physiologische Rolle der Puromycin-sensitiven Aminopeptidase weiterhin viele Fragen ungeklärt. Wie hoffentlich in dieser Dissertation herausgearbeitet, ergeben sich dabei interessante Perspektiven für die mögliche Funktion des Enzyms im Organismus.
In dieser Doktorarbeit wurden zwei intrazelluläre Anteile des IL-4 Rezeptors als GST-Fusionsproteine exprimiert. GST-E1, in dem das cytoplasmatische membranproximale 1/3 von IL-4Ralpha (173 AS) einschließlich des Box 1 Motivs an GST fusioniert ist, konnte nach differenzierter De- und Renaturierung und Bindung an Glutathion-Sepharose Matrix in elektrophoretisch reiner Form aufgereinigt werden. GST-gammainP5D4, in dem die intrazelluläre Domäne von gamma c an GST gebunden vorliegt, konnte nur als heterogenes Gemisch mit 4 C-terminal verkürzten Fraktionen erhalten werden. Mit diesen rekombinanten Fusionsproteinen wurden Immunpräzipitationsversuche in Lysaten IL-4R-transfizierter Ba/F3 Zellen vor und nach Stimulation mit IL-4 durchgeführt. Für GST-E1 wurde eine Wechselwirkung mit Jak1 nachgewiesen, die dem bisherigen Kenntnisstand entspricht; für GST-ginP5D4 hingegen konnte eine Wechselwirkung mit Jak3 nicht gezeigt werden. Beide Proteine sind in der Lage, STAT5 zu präzipitieren; diese Bindung erscheint unabhängig von der IL-4 Stimulation der Zellen und läßt neue Spekulationen über den Mechanismus der Signaltransduktion durch STAT5 zu. Danach könnten nach den hier gewonnenen Informationen beide IL-4-Rezeptorketten jeweils ein STAT5 Molekül zur STAT5-Dimerisirerung nach Rezeptoraktivierung beitragen. Es ist somit gelungen, ein in-vitro-Modell zur Messung von Protein-Protein-Wechselwirkungen am IL-4 Rezeptor zu etablieren, welches für weitere Untersuchungen eingesetzt werden kann.
Die vorliegende Arbeit stellt einen Beitrag dar zum Verstaendnis der Synthese, der Eigenschaften und der Transformationen hochgradig diastereomerenangereicherter Lithiumalkyle. Dabei spielten vier Punkte eine grosse Rolle: die Aufklaerung der Struktur im Festkoerper, die Untersuchung der Reaktivitaet, die Bestimmung von Selektivitaeten sowie die Aufklaerung des stereochemischen Verlaufs der Transformationen dieser Alkyllithium-Verbindungen. In Ergaenzung zu den experimentellen Resultaten hatte das Wechselspiel zwischen Theorie und Experiment in Form quantenchemischer Studien der untersuchten Lithium-Verbindungen einen hohen Stellenwert. Im Mittelpunkt der Untersuchungen standen dabei lithiierte (Aminomethyl)benzylsilane. Am achiralen Benzyldimethyl(piperidinomethyl)silan Me2Si(CH2Ph)(CH2C5H10) (CH2C5H10 = Piperidinomethyl) wurden Fragestellungen zur Regioselektivitaet beantwortet. Durch eine sukzessive zweifache Lithiierung von Me2Si(CH2Ph)(CH2C5H10) konnte eine interessante 1,3-Dilithium-Verbindung dargestellt werden. Durch Lithiierung von enantiomerenreinem Me2Si(CH2Ph)(CH2SMP) [CH2SMP = (S)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidinomethyl in n-Pentan in Gegenwart von TMEDA bzw. DABCO und das Zuechten von Einkristallen der resultierenden Lithium-Verbindungen konnten zwei Festkoerperstrukturen dieser Verbindung aus polarem Solvens erhalten werden. Sowohl das TMEDA- als auch das DABCO-Addukt liegen, wie das solvensfreie Lithiumalkyl, in der (R,S)-Konfiguration vor. In Umsetzungen der aus Toluol gewonnenen solvensfreien Lithium-Verbindung Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) mit elektrophilen Verbindungen, wie Methyliodid unter Bildung von Me2Si[(S)-CHMePh](CH2SMP), wurden in Abfangreaktionen hohe Selektivitaeten mit einem d. r.-Wert zwischen 96:4 und 98:2 beobachtet. Gleiches wurde fuer Abfangreaktionen mit Chlortrimethylstannan beobachtet, die, wenn die Deprotonierung ohne Zusatz von THF ausgefuehrt wurde, ausschliesslich hohe Diastereoselektivitaeten zeigten. Durch die Ueberfuehrung des methylierten Silans Me2Si[(S)-CHMePh](CH2SMP) in ein einkristallines Ammoniumiodid konnte dessen absolute Konfiguration durch die Einkristall-Roentgenstrukturanalyse aufgeklaert werden. Durch die Silicium-Kohlenstoff-Bindungsspaltung (Tamao-Reaktion) an der Verbindung Me2Si[(S)-CHMePh](CH2SMP) konnte sehr selektiv chirales (S)-1-Phenylethanol in hoch enantiomerenangereicherter Form dargestellt werden. Der Transfer der "carbanionischen" Einheit des stereogenen metallierten Kohlenstoff-Zentrums der Lithium-Verbindung Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) auf Metallfragmente des Quecksilbers und des Palladiums mit dem Ziel, Verbindungen des Typs Me2Si(CH2SMP)[CH(Ph)MCl] (M = Hg, Pd) zu erhalten, wurde durchgefuehrt. Im Falle des Metalls Quecksilber gelang die Metathesereaktion mit verschiedenen Stereoselektivitaeten in Abhaengigkeit des gewaehlten Loesungsmittels. Die erhaltenen d. r.-Werte [(S,S):(R,S)] lagen dabei zwischen 59:41 und 90:10. Durch die Uebertragung des stereogenen Kohlenstoff-Zentrums auf das Metall Palladium konnten zwei interessante reaktive Palladiumalkyle vom Typ Me2Si(CH2SMP)[CH(Ph)PdCl] in hohen Diastereomerenverhaeltnissen isoliert werden, die ein stereogenes Kohlenstoff-Zentrum direkt benachbart zu einem reaktiven Palladium-Metallfragment tragen. Einige achirale (Aminomethyl)(chlorpalladiomethyl)silane vom Typ Ph2Si(CH2C5H10)[CH2PdCl] wurden dargestellt und im Festkoerper strukturell untersucht. Dabei konnte ebenfalls das vorherrschende Strukturprinzip des fuenfgliedrigen Palladacyclus beobachtet werden. Durch erste Untersuchungen dieser Verbindungen hinsichtlich Insertionsreaktionen von Isonitrilen in die Palladium-Kohlenstoff-Bindung wurde bereits ein interessantes Derivat erhalten. Der Quecksilber-Lithium-Austausch an definierten Diastereomerengemischen des (Aminomethyl)(chlormercuriomethyl)silans Me2Si(CH2SMP)[CH(Ph)HgCl] lieferte die Lithium-Verbindung Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) und Me2Si[(S)-CHLiPh](CH2SMP) in Diastereomerenverhaeltnissen, die sich unterschieden von denen der selektiven Deprotonierung, die ausschliesslich Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) erzeugt. Anhand von Abfangreaktionen mit verschiedenen Elektrophilen wurde unter verschiedenen Reaktionsbedingungen der Epimerisierungsprozess der Lithium-Verbindung beobachtet. Um einen Einblick in die Selektivitaet einer Deprotonierungsreaktion seitens der Alkyllithiumbase zu erhalten, wurde das hoch diastereomerenangereicherte lithiierte (Aminomethyl)benzylsilan Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) mit Methanol-d4 umgesetzt (stereochemische Sonde auf der Seite der Base). Dabei wurden in Abhaengigkeit des Loesungsmittels Diastereomerenverhaeltnisse zwischen 51:49 und 89:11 erreicht. Durch quantenchemische Studien am Lithiumalkyl Me2Si[(R)-CHLiPh](CH2SMP) konnte ein Eindruck der relativen Energien der an der Bildung und der Epimerisierung beteiligten Grund- und Uebergangszustaende gewonnen werden.
Die Versorgung acetabulärer Defektsituationen stellt eine besondere chirurgische Herausforderung dar. Die bisher vorliegenden Ergebnisse der Pfannendachplastik mit zementierten Pfannen zeigen ein zunehmendes Versagen der Versorgung nach mehr als 7 Jahren. Im Gegensatz dazu liegen für zementfreie Pfannen in Kombination mit einer Pfannendachplastik bisher nur begrenzte Ergebnisse vor. Ziel der vorliegenden Studie war die Analyse der eigenen Ergebnisse und eine röntgenologische Wanderungsmessung mit dem Verfahren der Einbildröntgenanalyse (EBRA). Zwischen 1987 und 1992 wurden in unserer Institution 65 Pfannendachplastiken bei 56 Patienten (w:m = 46:10, mittleres Alter 52,3 ± 11,9 Jahre) in Kombination mit der zementfreien Harris-Galante-Pfanne, Typ I, durchgeführt. Diagnosen waren Dysplasiecoxarthrose (n = 56) und Pfannenlockerung (n = 9). Die Klassifikation nach Hartofilakidis lautete Dysplasie (Typ 1 - n = 8), Subluxation (Typ 2 – n = 41) und hohe Dislokation (Typ 3 – n = 16). Alle Implantate wurden nach prospektiven klinischen und radiologischen Kriterien regelmäßig nachuntersucht. Die Implantatmigration wurde retrospektiv mit dem digitalen Messverfahren der Einbildröntgenanalyse (EBRA) mit einer Messgenauigkeit von 1 mm dokumentiert. Nach 10,2 ± 2,9 Jahren waren 4 Patienten mit insgesamt 5 Prothesen verstorben. Von den überlebenden Patienten wurden 5 Implantate gewechselt. Bei 2 weiteren Implantaten bestand ein Lockerungsverdacht. Die Survivorship-Analyse mit dem Kriterium der Revision bzw. der Lockerung ergab eine 11-Jahres-Überlebensrate von 90,4 bzw. 88%. Die Migrationsanalyse zeigte, dass alle gelockerten Implantate im Mittel 2,2 ± 1,8 mm horizontal und 1,1 ± 1,5 mm nach cranial gewandert waren. Von den 58 nicht gelockerten Implantaten zeigten 17 weitere Pfannen Implantatmigrationen von 2,1 ± 0,9 mm in horizontaler Richtung und 0,6 ± 0,6 mm in cranialer Richtung. 38 nicht gelockerte Implantate zeigten eine mittlere Migration von 0,4 ± 0,3 mm horizontal und 0,1 ± 0,2 mm cranial. 3 Implantate ohne Lockerungszeichen konnten nicht vermessen werden. Wurde eine Überlebenszeitanalyse für die nicht gewanderten bzw. gewanderten Implantate durchgeführt, so zeigte sich ein 100%iges Überleben der nicht gewanderten Implantate über 12 Jahre, wohingegen die gewanderten Pfannen eine Überlebensrate von 70% aufwiesen (p=0,001). Korrelationen der Implantatmigration zu dem Alter bei Operation, zum praeoperativen CE-Winkel, der Einteilung nach Hartofilakidis bzw. Crowe, der prozentualen Überdachung durch das Transplantat und der Pfanneninklination zeigten keine signifikanten Zusammenhänge. Dagegen bestehen für die Verwendung eines homologen Transplantates (p = 0,014) und die Einteilung des Rotationszentrums nach Ranawat bzw. Pagnano (p = 0,028) signifikante Korrelationen zur Implantatmigration. Die vorliegende Arbeit beschreibt günstige 10-Jahresergebnisse sphärischer Pressfitpfannen in Kombination mit einer Pfannendachplastik. Es besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen Implantatmigration und Überlebensrate. Die im Vergleich zur Implantation ohne Pfannendachplastik deutlich höhere Migrationsrate lässt allerdings in den nächsten Jahren eine Zunahme der Revisionen in diesem Kollektiv erwarten.
Hintergrund: Gewaschene Erythrozytenkonzentrate (gewEK) wurden bisher durch zwei- bis dreimaliges Waschen mit je 200 ml isotoner Kochsalzlösung gewonnen. Dieses Verfahren führte zur Unterbrechung des geschlossenen Systems und zur Depletion der Additivlösung, weshalb die Haltbarkeit der Konserven auf maximal 24h beschränkt ist. Der Einsatz eines Steril-Schlauchschweißgerätes erlaubt eine sterile Produktion der gewEK. Ergänzend zu einer vorangegangenen Untersuchung der rheologischen Parameter wurde in der vorliegenden Arbeit die Qualität derart hergestellter Konserven, gewaschen mit und aufgeschwemmt in SAG-M-Lösung, anhand von mehreren biochemischen Parameter beurteilt. Material und Methoden: 16 frische EK in SAG-M-Lösung wurden jeweils halbiert , eine Hälfte unbehandelt als Kontrolle mitgeführt, die andere unter Einsatz eines Steril-Schlauchschweißgerätes zweimal mit je 200 ml SAG-M-Lösung gewaschen und in SAG-M-Lösung resuspendiert. Zu definierten Zeitpunkten wurde ATP, 2,3-DPG, Elekrolyte intra-und extrazellulär, O2, CO2, pH, Hämolysegrad sowie Sterilität bestimmt. Ergebnisse: Alle Konserven waren steril. In den unbehandelten wie in den gewaschenen Hälften der EK konnte mit zunehmender Lagerdauer ein Abfall des ATP Und 2,3-DPG-Gehaltes sowie eine gesteigerte Hämolyse mit Anstieg von extrazellulärem Kalium sowie ein Abfall des pH-Wertes nachgewiesen werden. Der stärkere extrazelluläre Abfall des pH-Wertes in den gewEK ist im wesentlichen durch das Entfernen des Plasmas und des CPD-Stabilisators zu erklären, die zu einer Reduktion der Pufferkapazität führt. Die Folge davon ist ein schnelleres Absinken des 2,3-DPG unmittelbar nach dem Waschen und im Laufe der Lagerung. Das Entfernen des phosphathaltigen CPD-Stabilisators erklärt möglicherweise aber auch im Sinne einer Substratverarmung den vergleichsweise starken ATP-Abfall zum Ende der Messperiode. Schlussfolgerung: Die Verwendung eines Sterilschlauchschweißgerätes ermöglicht die Herstellung gewEK unter sterilen Bedingungen. Unter Berücksichtigung biochemischer und rheologischer Parameter beträgt die Haltbarkeit der mit SAG-M-Lösung gewaschenen und darin aufgeschwemmten Konserven mindestens 14 Tage.
In der vorliegenden Arbeit wurden die für den radialen Stofftransport durch die Wurzel Höherer Pflanzen wichtigen apoplastischen Barrieren der Wurzeln von sieben Pflanzenarten (Vicia faba L.; Typha glauca Godr.; Ricinus communis L.; Quercus petraea (Matt.) Liebl.; Fagus sylvatica L.; Picea abies (L.) Karst.; Zea mays L.) mikroskopisch charakterisiert und chemisch analysiert. Nach enyzmatischer Isolation der Gewebe wurde die Biopolymerzusammensetzung von Suberin und Lignin der isolierten Zellwände nach Depolymerisierung durch Umesterungsreaktion (Abbau von Suberin) oder Thioacidolyse (Abbau von Lignin) mittels Gaschromatographie und Massenspektroskopie aufgeklärt. Außerdem wurde Sprossknollenperiderm der Kartoffel (Solanum tuberosum L.) verschiedener post harvest Luftfeuchtebedingungen, sowie neugeformtes Wundperiderm chemisch-analytisch und auf die Permeabilität für Wasser hin untersucht. Zusätzlich zu den mikroskopischen und chemischen Analysen wurden die hydraulischen Leitfähigkeiten von Maiswurzeln verschiedener Kulturbedingungen und die Aufnahme von Rubidium-Ionen über die Maiswurzeln untersucht. Dabei wurde die Auswirkung von Salzstress (100mM NaCl), und eine Applikation des Phytohormons Abscisinsäure (10µM ABA) bei der Aufzucht der Pflanzen auf apoplastische Barrieren untersucht. Auch die Rubidiumaufnahme von bei Nitratmangel (0.00 M NO3-) aufgewachsenen Rizinuspflanzen wurde ermittelt und mit der chemischen Zusammensetzung der apoplastischen Barrieren korreliert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass: -monocotyle Pflanzen wesentlich höhere Aromatenanteile im Suberin apoplastischer Barrieren besitzen als dicotyle Pflanzen; -bei der Bewertung des Suberingehaltes apoplastischer Barrieren histochemische Methoden unzureichend sind; -die Flächenbelegung mit Suberin auch innerhalb gleicher Entwicklungsstadien bei verschiedenen Pflanzen stark unterschiedlich sein kann; -der Verknüpfungsgrad der Monomeren im Suberin stark unterschiedlich sein kann; -Suberin keine 100%ige Barriere für Wasser und Ionen darstellt; -Suberin auch eine Barriere gegen unkontrollierte Gasdiffusion darstellen kann; -der Stofftransport (z.B. Rb-Ionen) durch zusätzliche Suberinmengen verlangsamt werden kann, geringere Suberinmengen den Stofffluss aber nicht signifikant erhöhen wie bei Nitratmangelpflanzen gezeigt wurde; -eine direkte Ableitung der Funktion für den Wasser und Stofftransport aus dem Suberingehalt nicht ohne eine Extraktanalyse der Gewebe möglich ist, und in jedem Fall die Notwendigkeit besteht eine Flächenbelegung mit Suberin oder Wachsen zu ermitteln; -die Variabilität von Pflanzen verschiedenen Genotyps und die Entwicklung vieler verschiedener Anpassungsstrategien zum Schutz vor Stress eine Abschätzung funktioneller Aspekte aus monokausaler Sichtweise (z.B.: Suberingehalt) unmöglich macht. Um der Vielfältigkeit pflanzlicher Strategien gerecht zu werden, ist daher die Integration vieler unterschiedlicher Untersuchungsmethoden in interdisziplinärer Arbeitsweise notwendig.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Darstellung und Untersuchung von einfachen Triyrrinen. Dabei wurde ein besonderer Schwerpunkt auf die Entwicklung der Koordinationschemie dieses Liganden gelegt. Der zweite Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Durchführung von Röntgenstrukturanalysen metallorganischer und koordinationschemischer Verbindungen. Den Hintergrund für den ersten Teil bilden die jüngsten Versuche anderer Forschergruppen, mit den innerhalb der Porphyrinchemie kaum beachteten offenkettigen Tetrapyrrolen vom Bilen-Typ Phänomene der molekularen Erkennung, der supramolekularen Chemie und der Bioanorganik koordinationschemisch zu bearbeiten. Die Thematik ist zudem von Interesse, da anders als bei tetrapyrrolischen Liganden kaum etwas über das koordinationschemische Verhalten tripyrrolischer Spezies bekannt ist. Gerade das Tripyrrin erscheint hier als interessanter Modellligand, denn durch Wegnahme einer Pyrroleinheit wird eine neue, freie Koordinationsstelle geschaffen, deren Einfluß die Chemie der Tripyrrinate bestimmen sollte. In Kapitel 1 wird die Synthese der Tripyrrine aus pyrrolischen Vorstufen durch eine Kondensationsreaktion in Trifluoressigsäure beschrieben. Der Tripyrrin-Ligand erweist sich gegenüber Nukleophilen als höchst reaktiv, was wahrscheinlich der Grund dafür ist, daß dieser Ligand bislang nur in einer Arbeit beschrieben wurde. Eine Isolierung gelingt zwar nicht, wohl aber eine spektroskopische in situ-Charakterisierung mit Hilfe von NMR- und MS-Methoden. Die direkte Umsetzung der erhaltenen Rohprodukte mit überschüssigen Metall(II)acetaten (M = Fe, Mn, Co, Ni, Pd, Cu, Zn) führt in allen Fällen zu grün gefärbten Lösungen, aus denen sich für M = Co, Pd, Cu und Zn Tripyrrinkomplexe mit zweiwertigem, tetrakoordinierten Metallion und Trifluoracetat als viertem Donor isolieren lassen. Strukturell werden drei unterschiedliche Geometrien beobachtet. Das bevorzugt planar koordinierende Ion Pd(II) liefert Beispiele für den helikalen und den pseudoplanaren Strukturtyp, da aus sterischen Gründen die Ausbildung einer spannungsfreien planaren Molekültopologie unmöglich ist. Auch Cu(II) koordiniert als Trifluoracetat in der pseudoplanaren Variante, während Zn(II) in der nicht gespannten pseudotetraedrischen Form gebunden wird. Die in den Palladium-Komplexen vorhandenen Spannungen bewirken schnelle Ligandenaustauschreaktionen mit Halogeniden und Pseudohalogeniden. Bei den Strukturen der so zugänglichen TrpyPdX-Komplexe mit X = Cl, Br, I, N3, NCO, NCS, NO3, CN und StBu zeigt sich, daß mit zunehmender Größe des anionischen Donors die pseudoplanare Geometrie gegenüber der helikalen zunehmend begünstigt wird. Für Kupfer(II)-Komplexe wird beim Übergang vom Trifluoracetat zum Chlorid ein Wechsel von der gespannten pseudoplanaren zur wenig gespannten pseudotetraedrischen Koordination beobachtet. Die sterisch gespeicherte Spannungsenergie der Tripyrrine läßt tetrakoordinierte Pd(II)-Komplexe wie eine gespannte Feder erscheinen und unterstützt den Austritt des anionischen Liganden unter Bildung eines koordinativ und elektronisch ungesättigten 14 VE-Komplexes. Entscheidend für die Stabilisierung dieser Spezies ist die Verwendung des schwachkoordinierenden Tetrakis[3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]borats [B(Arf)4] als Anion. Der ungesättigte Komplex erweist sich als sehr reaktiv. So koordiniert er bereitwillig an eine Vielzahl von Donoren. Die Umsetzung des Trifluoracetato-Komplexes mit einem halben Äquivalent NaB(Arf)4 führt zu dinuklearen Komplexen, in denen zwei kationische Tripyrrinatopalladium-Fragmente durch ein Trifluoracetat verbunden sind. Mit Trialkylphosphanen bilden sich stabile Komplexe. Eine Besonderheit stellt dabei die Reaktion mit Trimethylphosphan dar. Bei Verwendung überschüssiger Mengen PMe3 beobachtet man die Bildung pentakoordinierter Komplexe. Im Gegensatz dazu führen die Umsetzungen mit Triethyl- und Tri-iso-propylphosphan ausschließlich zur Bildung von Monophosphankomplexen. Die ungewöhnliche Reaktivität des Tripyrrinatopalladium-Kations zeigt sich insbesondere bei der Umsetzung mit Diazoalkanen. So konnten erstmals Carbenpalladium-Komplexe mit nicht-heteroatomstabilisierten Carbenliganden synthetisiert werden. Kapitel 5 beschreibt einen präparativen Einstieg in die Chemie kationischer Kobalt- und Zinkkomplexe von Tripyrrinen. Die Reaktivität und Stabilität des Tripyrrinatokobalt-Kations, die an die Verhältnisse des TrpyPd-Kations erinnern, erlauben dabei die Isolierung von kationischen Phosphan- und Isonitril-Komplexen. Das entsprechende kationische Zink-Chelat konnte isoliert und NMR-spektroskopisch charakterisiert werden.
Die Aktivität des Transkriptionsfaktors NF-kappa B wird hauptsächlich durch inhibitorische I kappa B-Proteine kontrolliert,die durch die I kappa B-Kinasen 1 und 2 phosphoryliert und anschließend degradiert werden.Dadurch werden ver-schiedene zelluläre Prozesse wie Differenzierung und Aktivierung beeinflusst. Um die Rolle von NF-kappa B in der Differenzierung lymphoider Zellen zu untersuchen,wurden nichtdegradierbare Mutanten der I kappa B-Proteine in trans-genen Mäusen mit Hilfe des Tet-off-Systems exprimiert.Dieses erlaubt die kon-ditionale,gewebespezifische Expression der Mutanten.Im Thymus von tTA/tetI kappa B alpha-transgenen Mäusen konnte eine doxyzyklinabhängige Reduktion der CD8+-Thymozyten beobachtet werden.Eine Einschränkung der Analyse späterer Ent-wicklungsstadien war die zeitlich begrenzte Expression des Transgens,die nur in frühen Entwicklungsstadien stattfand.Die B-Zellentwicklung wurde anhand eines in vitro Differenzierungssystems nachvollzogen,das die Differenzierung von prä-B-Zellen zu unreifen bzw.reifen B-Zellen erlaubt.Dabei zeigte sich,dass ein transdominantes I kappa B alpha beide Differenzierungsschritte nahezu vollstän-dig hemmt,aber nur,wenn das endogene I kappa B alpha nicht vorhanden ist. Die Beteiligung von NF-kappa B an der inflammatorischen ktivierung von Endothel-zellen wurde mit Hilfe von retroviralen Infektionen untersucht.Dabei wurden neben mutanten I kappa B-Proteinen auch kinase-inaktive oder konstitutiv-aktive Mutanten der I kappa B-Kinasen verwendet.Die transdominanten I kappa B-Proteine sowie die kinase-inaktive IKK2 waren in der Lage,die TNF-alpha-induzierte Ex-pression aller untersuchten Chemokine und Adhäsionsmoleküle komplett zu hem-men.Dagegen wurde durch die kinase-inaktive IKK1 nur ein Teil der untersuchten Moleküle in ihrer Expression beeinflusst.Interessanterweise war eine konstitu-tiv-aktive IKK2 schon in der Abwesenheit von TNF-alpha in der Lage,die Expres-sion der untersuchten Proteine zu aktivieren.Die durch die Mutanten veränderte Expression der Adhäsionsmoleküle und Chemokine hatte auch einen Einfluss auf die in vitro Adhäsion und Transmigration von Monozyten.
Wie viel Zeit benötigt unser 3D-Sehen? Bei pseudoskopischer Betrachtung eines undurchsichtigen Objekts („Zweig“), das räumlich vor einer zufallsgemusterten Fläche („Hecke“) liegt, erscheint das Objekt in einem Ausschnitt hinter dieser Fläche. Bewegt sich das Muster der Hecke, das räumlich vor diesem Ausschnitt wahrgenommen wird, vertikal, so nimmt man an der in Bewegungsrichtung vorderen Kante des Rechtecks eine illusionäre „Lücke“ wahr, in der die Tiefenposition des bewegten Musters undefiniert ist. Dieses Phänomen wird als Delayed Stereopsis Illusion (DSI) bezeichnet. Die „DSI-Lücke“ trägt das Muster der bewegten Fläche, ihre räumliche Tiefe wird aber irgendwo zwischen Objekt und Flächenebene wahrgenommen. Analog zu Bela Julesz´ topologischen „Niemandsländern“ an den beiden vertikalen Rändern des Quadrates, wird diese DSI-Lücke als „rechen“-zeitbedingtes Niemandsland bezeichnet. Denn anhand der Breite dieser Lücke kann man die 3D-Ermittlungszeit bestimmen, die das Gehirn für die Bestimmung der Tiefenposition des aus dem „Nichts“ auftauchenden Musters benötigt. Messdaten wurden psychophysisch mit einem Computer-generierten Modellsystem gewonnen. In drei Experimentalserien E1-E3 haben insgesamt 14 Versuchspersonen die wahrgenommene Breite der DSI-Lücke unter definierten Versuchsbedingungen mit zwei unterschiedlichen Messmethoden angegeben. Dabei wurden insgesamt 881 Einzelmessungen durchgeführt, davon 212 Einzelmessungen in E1, 384 in E2 und 285 in E3. Die Messdaten von E1 und E2 ließen anfangs vermuten, dass es beim 3D-Sehen zwei verschieden schnelle Verarbeitungswege für langsame und schnelle Bewegungen gibt. Diese Annahme wurde aber durch die Ergebnisse von E3 widerlegt: Die 3D-Ermittlungszeit hängt nicht von der Geschwindigkeit des bewegten Musters ab, sondern hat einen konstanten Wert, der – von Person zu Person unterschiedlich – zwischen 50 und 80 ms liegt. Lerneffekte und Mustereigenschaften wie z.B. Raumfrequenzen haben keinen messbaren Einfluss auf die Breite der DSI-Lücke und damit auf die 3D-Ermittlungszeit. Unter Berücksichtigung der wahrgenommenen Ortsverschiebung bewegter Muster nach de Valois und de Valois (1991) wird eine entsprechende Korrektur der aus den DSI-Lücken erschlossenen Zeiten diskutiert. In jedem Fall aber ist auch die korrigierte 3D-Ermittlungszeit wesentlich länger als die Mindestzeit von 17 ms, die nach Julesz zur Wahrnehmung dynamischer Random-dot-Stereogramme nötig ist: 17 ms sind viel zu kurz, um die Tiefenpositionen in jedem Einzelbild zu ermitteln. Unser 3D-System scheint in diesem Fall also nur zu prüfen, dass sich an den Tiefenpositionen nichts geändert hat, und hält so lange die Tiefenwahrnehmung des schwebenden Objekts konstant. [Die Untersuchung wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft unterstützt.]
Werteaspekte im Deutschunterricht der Realschule Repräsentative Paradigmen und literaturdidaktische Exemplifizierungen Die Aktualität der Werte-Thematik findet u.a. auch im Deutschunterricht ein komplexes Betätigungsfeld für unterrichtliche Aufgaben, die sowohl einer wissenschaftstheoretischen Erläuterung als auch einer Exemplifizierung an konkreten Unterrichtsbeispielen bedürfen. In den Kapiteln zwei und drei der Arbeit erfolgt deshalb zunächst eine terminologische Auseinandersetzung mit dem Werte-Begriffsfeld. Als Referenzgrundlage hierzu dient Nicolai Hartmanns Werk Ethik aus den Anfängen des 20. Jahrhunderts. Auf Grund des vielschichtig und klar differenzierten Wertekonzepts kann dieses auch heute noch mit allen modernen Ansätzen von Wertstrukturierungen konkurrieren. Ausgehend von gesellschaftspolitischen, familienbezogenen und schulischen Anliegen werden in Kapitel drei spezifische Perspektiven diskutiert, um so ein Verständnis zu bekommen für die vielschichtigen Werte-Bereiche der Jugendlichen: Damit sind all die Erlebensmomente anzusprechen, die im Zusammenhang stehen mit der Familie, der Schule und sonstigen sekundärgesellschaftlichen Gruppierungen, aber auch mit individuellen Erfahrungsparadigmen, wie dem Heimatempfinden, der Einstellung zur Politik, zur Arbeitswelt, zur Freizeit oder zur Sexualität. Umfassend dargestellt wird im dritten Kapitel vor allem der Lehrplan der sechsstufigen Realschule in Bayern. Die Ausführungen in diesem Zusammenhang sollen bei Bedarf als eine mögliche Arbeitsgrundlage und Fundstelle für die Ausgestaltung eigener unterrichtlicher Ideen im Zusammenhang mit der Wertethematik dienen. In Kapitel vier Welche Werte sind für junge Menschen von heute wichtig? polarisieren sich unter Berücksichtigung der „neuen Werte“ der Jugend die bisher erarbeiteten Aspekte in einer Abgrenzung der „sittlichen“ von den „nicht sittlichen“ Werten. Hier wird vor allem die Auswertung einer Fragebogenaktion in Form von Diagrammen aufgezeigt. Im folgenden Kapitel fünf Was kann der Literaturunterricht zur Vermittlung und Reflexion von Werten beitragen? werden zunächst verschiedene gesellschaftspropädeutische Funktionen eines „wert-vollen“ Literaturunterrichts dargestellt und in Zusammenhang gebracht mit Literatur als Sozialisationsinstrumentarium. Eine kurze synoptische Darstellung ausgewähl-ter fachdidaktischer Positionen aus der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts zu literaturdidaktischen Zielvorstellungen im Zusammenhang mit didaktischen Aspekten der Werteproblematik schließt diesen Teil der Arbeit ab. Im unterrichtspraktisch ausgerichteten Kapitel 6: Wie lässt sich das exemplarisch metho-disieren? geht es zunächst darum, Verfahrensmöglichkeiten im Literaturunterricht im Zusammenhang mit der Wertethematik zu evaluieren. Hier sind dies der Lehrervortrag, die Gruppenarbeit und das Unterrichtsgespräch, die auf ihre reale Umsetzbarkeit explorativ an Unterrichtsbeispielen überprüft werden. Die dabei zu Grunde gelegten Beispiele berücksichtigen sowohl literaturwissenschaftliche als auch literaturdidaktische Überlegungen. An Hand ausgewählter Textbeispiele aus Goethes Briefroman Die Leiden des jungen Werthers sollen unter literaturwissenschaftlicher Perspektive verschiedene unterrichtliche Ausgangspunkte für Werthaltungsfragen angesprochen werden, die durchaus in einer achten Jahrgangsstufe thematisierbar sind. Eine literaturdidaktische Fokussierung ist dort angebracht, wo sich kreative Arbeitsweisen in Verbindung mit Handlungs- und Produktionsorientierung anbieten. Im Mittelpunkt steht hier deshalb neben dem abschließenden Unterrichtsbeispiel zu dem Text Spaghetti für zwei die Darstellung eines „Märchen-Projekts“ in einer 5. Jahrgangsstufe. Gezeigt wird, wie die Werte-Thematik mittels verschiedener integrativer, aber auch fächerübergreifender Verknüpfungen in einer Unterrichtssequenz variantenreich anwendbar ist.
Wegener'sche Granulomatose
(2002)
Die Wegener'sche Granulomatose (WG) ist eine Autoimmunerkrankung, die sich typischerweise als chronische Entzündung des oberen Respirationstraktes, Vaskulitis und Glomerulonephritis manifestiert. WG gehört zur Gruppe der sog. “pauci-immunen” Vaskulitiden, die mit Anti-Neutrophilen-Antikörpern (ANCA, anti neutrophil cytoplasmic antibody) assoziiert sind. Mit Hilfe der indirekten Immunfluoreszenz lassen sich ANCA im Serum der meisten WG-Patienten nachweisen. Die mit WG assoziierten sog. “klassischen” ANCA (c-ANCA) erkennen spezifisch Konformationsepitope der Serinprotease Proteinase 3 (PR3), die in den azurophilen Granula neutrophiler Granulozyten gespeichert wird. Die enge Korrelation PR3-spezifischer Antikörperspiegel mit dem Krankheitsverlauf läßt vermuten, daß sie bei der Pathogenese eine zentrale Rolle spielen könnten. Diese Hypothese wird von Daten aus in vitro Experimenten gestützt: werden Zytokin-stimulierte neutrophile Granulozyten mit Patientenserum oder isolierten c-ANCA inkubiert, erfolgt eine Aktivierung der Neutrophilen, die sich durch Degranulation und Freisetzung von Sauerstoffradikalen äußert. c-ANCA können so indirekt - aber vermutlich auch direkt - zur Endothelschädigung beitragen. Jedoch konnte bisher kein direkter Beweis des pathogenen Potentials von c-ANCA am Tiermodell erbracht werden. Um die Wirkung von c-ANCA an einem Mausmodell zu testen, war zunächst ein murines Maus-PR3- (mPR3) spezifisches Antiserum notwendig. Da humane c-ANCA nicht mit mPR3 kreuzreagieren, wurde für die Immunisierung von PR3/Neutrophilen-Elastase (NE)-defizienten Mäusen ein mPR3-Zymogen rekombinant in E. coli als Einschlußkörpermaterial (IB, inclusion bodies) hergestellt. Nach Renaturierung des IB-Materials in vitro wurde mit der Dipeptidylaminopeptidase Cathepsin C das N-terminale Propeptid abgespalten. Das gewonnene Enzym besaß die für PR3 und NE spezifische katalytische Aktivität, die durch den physiologischen Inhibitor humaner PR3, a1-Antitrypsin, inhibiert werden konnte. Es ist daher anzunehmen, daß das gewonnene rekombinante Material die korrekte Konformation durch Renaturierung in vitro erhalten hatte. Um nun die pathologische Wirkung von Anti-rmPR3-Antikörpern zu testen, wurden PR3/NE-defiziente Mäuse mit dem rekombinanten Zymogen (pro-rmPR3) oder der N-terminal prozessierten Form (rmPR3) immunisiert. Die Spezifität der gewonnenen Antiseren wurde durch Festphasenimmunoassay, Western Blotting und indirekte Immunfluoreszenzfärbung überprüft. Weiterhin konnte fluoreszenzzytometrisch die Bindung von Anti-mPR3-IgG an die Plasmamembran Zytokin-stimulierter Granulozyten nachgewiesen werden. Die hergestellten Antiseren erfüllten somit die für c-ANCA-positive Seren von WG-Patienten typischen Eigenschaften hinsichtlich der Antigenspezifität. Wenn c-ANCA alleine hinreichend für die Induktion der für WG charakteristischen Symptome sind, sollte der Antiserumtransfer auf Wildtyp-Mäuse WG-ähnliche Symptome in den Rezipienten hervorrufen. Nach wiederholter intravenöser Injektion von Serum pro-rmPR3-immunisierter Mäuse ließ sich ein signifikanter Antikörperspiegel bei Verdünnungen von 1:2000 über den gesamten Behandlungszeitraum von 10 Wochen in den Rezipienten nachweisen. Der anschließende histologische Befund von Niere und Lunge ergab jedoch keine pathologischen Veränderungen. Dieses Ergebnis legt nahe, daß c-ANCA alleine keine Krankheitssymptome hervorrufen. In dem gegenwärtigen Modell für c-ANCA-vermittelte Vaskulitis entfaltet sich die pathogene Wirkung von c-ANCA vor allem dann, wenn neutrophile Granulozyten zusätzlich durch proinflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor alpha (TNF alpha) stimuliert werden. Erst die Stimulation der Granulozyten ermöglicht die Bindung von c-ANCA an die Plasmamembran und deren anschließende Aktivierung. Deshalb wurde dieses Modell, das vorwiegend aus Ergebnissen von Experimenten in vitro abgeleitet ist, auf ein lokales Entzündungsmodell der Maus übertragen: Durch wiederholte Injektion von TNF alpha in die Haut wurde eine leichte Entzündungsreaktion ausgelöst. Diese Entzündungsreaktion ließ sich schließlich durch intravenöse Verabreichung von pro-rmPR3- oder rmPR3-Antiserum verstärken. Dieser Befund ist ein wichtiger Beweis für die verbreitete Ansicht, daß c-ANCA nicht nur ein Epihänomen der WG darstellen, sondern selbst ein pathogenes Potential besitzen. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde die Beteiligung der beiden Serinproteasen NE und PR3 an der Entstehung inflammatorischer Prozesse untersucht. Im Hinblick auf die bei der Pathogenese der WG beteiligten Mechanismen könnten PR3 und NE eine wichtige Rolle spielen. PR3 und NE können Proteine der extrazellulären Matrix abbauen, Apoptose in Endothelzellen induzieren und sind an der Regulation entzündlicher Prozesse über verschiedene Wirkmechanismen beteiligt. Um quantitative Unterschiede bei Entzündungsreaktionen zwischen NE/PR3-defizienten Mäusen und kongenen Wildtyp-Tieren zu untersuchen, wurde als Modell einer Typ III Hypersensitivitätsreaktion eine lokale passive Arthus-Reaktion induziert. Wildtyp-Mäuse entwickelten dabei eine deutlich stärkere lokale Entzündung als NE/PR3-defiziente Mäuse. Weitere Studien sind nötig um die Frage zu klären, ob eine der beiden Serinproteasen alleine oder in Kooperation mit der anderen diesen Phänotyp hervorruft. Für einen direkten synergistischen Effekt sprechen indes die Ergebnisse eines in vitro Experiments mit pro-rmPR3 und humaner NE: Bei Inkubation von pro-rmPR3 mit hNE wurde eine Spaltung des Proenzyms beobachtet, die mit einer Verstärkung der enzymatischen Bruttoaktivität einherging. Die physiologische Relevanz dieser Beobachtung muß allerdings noch geklärt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit stehen im Einklang mit den neuesten Erkenntnissen über die Rolle der PR3 bei der Wegener’schen Granulomatose: PR3 dürfte sowohl aufgrund pleiotroper Effekte auf entzündliche Reaktionen als auch wegen seiner lytischen Eigenschaften zur Gewebeschädigung beitragen. Darüberhinaus konnte eine pathogene Wirkung von mPR3-spezifischen Antikörpern in der Maus nachgewiesen werden.
P-chirale funktionelle Phosphane durch Hydrophosphinierung mit kationischen Phosphan-Eisenkomplexen
(2002)
Chirale Phosphane besitzen als Liganden in Übergangsmetallkomplexen für die enantioselektive Synthese und Katalyse gesteigertes Interesse. Der Nobelpreis für Knowles im Jahre 2001 für die enantioselektive Synthese von L-Dopa, katalysiert durch einen optisch reinen DIPAMP-Rhodiumkomplex, zeigt die Bedeutung von chiralen Phosphanen als Katalysatorbausteine die stereochemische Information übertragen. Bei der Synthese von chiralen Phosphanen werden gewöhnlich teuere Verfahren angewandt, wie Einsatz chiraler Hilfsguppen oder die Trennung racemischer Gemische durch Enatiomerentrennung. Ein weiterer Zugang zur Knüpfung von P-C-Bindungen besteht in der Hydrophosphinierungsreaktion; eine Addition der P-H-Funktion an Alkene. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass z. B. die Reaktion von PH3 mit Acrylsäuremethylester in Gegenwart von AIBN keine Chemoselektivität aufweist, was zu einem Gemisch der primären, sekundären und tertiären Phosphane P(H)2-n[(CH2)2CO2Et]n+1 (n = 0, 1, 2), sowie zur Bildung des in der Seitenkette alkylierten Phosphans P[(CH2)2CO2Et]2{CH2C(H)(CO2Et)[(CH2)2CO2 Et]} führt. Eine Möglichkeit die Chemoselektivität des Hydrophosphinierungsprozesses zu erhöhen, ist die Aktivierung der P-H-Funktion durch Übergangsmetallfragmente, jedoch existiert zu diesem Thema ein nur begrenzter Kenntnisstand. In dieser Arbeit wurden P-chirale sekundäre Phosphane durch Insertion von organischen Mehrfachbindungssystemen wie substituierten Alkenen und Heterocumulenen in die P-H-Bindung der primär-Phosphan-Komplexe {C5R5(OC)2Fe[P(R’)H2]}BF4 (R = H, Me; R’ = Alkyl, Aryl) dargestellt. Im Falle von Acetylendicarbonsäuredimethylester beobachtet man eine doppelte Hydrophosphinierung, was zum diastereospezifischen Aufbau von der Zweikernkomplexe C5R5(OC)2Fe{P(H)(R’)[C(H)(CO2Me)]}}2(BF4)2 (R = H, Me; R’ = t-Bu, 2-py) mit vier stereogenen Zentren führt. Die Verwendung von p-Benzochinon bietet die Möglichkeit 2,5-Bis(hydroxy)arylphosphanliganden aufzubauen, die für weitere Transformationen geeignet sind. 1-Hydroxyalkylphosphankomplexe werden bei der Hydrophosphinerung von Aldehyden und Ketonen erhalten, ebenso wie 2-Hydroxycyclohexylphosphankomplexe durch Reaktion der primär-Phosphan-Eisenkomplexe mit Cyclohexenoxid. Umwandlung in hochfunktionalisierte tertiär-Phosphankomplexe wird durch einen weiteren Hydrophosphinierungsschritt der Alkene H2C=CHX (X = CN, 2-py), Diazoessigsäureethylester, p-Benzochinon oder Ethylisocyanat erreicht. In speziellen Fällen wird die Bildung von Azaphospholanliganden beobachtet. Freisetzung der Phosphane vom Metall wird durch photoinduzierten Ligandentausch ermöglicht. Weiterhin eigen sich die chiralen, chelatphosphansubstituierten primär-Phosphankomplexe {C5H5(diphos)Fe[P(R)H2]} BF4 (diphos = DIOP, CHIRAPHOS) eine Stereokontrolle auf den Prozess der Hydrophosphinierung einfach substituierter Alkene zu Übertragen. In diesem Zusammenhang wurde auch eine erfolgreiche katalytische Hydrophosphinierung durchgeführt, wobei [C5H5(DIOP)Fe(NCMe)]BF4 als Katalysator fungierte.
128 Meningokokkenstämme unterschiedlicher klonaler Linien und Serogruppen aus verschiedenen Ländern wurden im Rahmen eines Screenings auf die Präsenz von Plasmiden untersucht. Aus 66% der Stämme konnten Plasmide isoliert werden. Diese waren innerhalb der verschiedenen klonalen Linien spezifisch verteilt. Das 1,986 kb große Plasmid pJS-A (EMBL Accession Number AJ238491) fand sich ausschließlich in Serogruppe A Stämmen der Subgruppe VI. Das 7,245 kb große Plasmid pJS-B (EMBL Accession Number AJ277475) wurde in 91% der untersuchten ET-37 Stämme und in 67% der nahe verwandten Cluster A4 Stämme gefunden. Es ist ein hochspezifischer Marker für diese klonalen Linien. Aus Vertretern des ET-5 Komplexes konnten keine Plasmide isoliert werden. Die Plasmide pJS-A und pJS-B wurden vollständig sequenziert. Beide zeichnen sich durch einen für Meningokokken untypisch hohen AT-Gehalt aus (pJS-A: 55,4%, pJS-B: 57,9%). Auf pJS-A befinden sich zwei, auf pJS-B acht offene Leseraster. Der Vergleich der abgeleiteten Aminosäuresequenzen ergab für beide Plasmide keine signifikanten Homologien zu Datenbankeinträgen. Für pJS-B wurde an Position 20 bis 307 eine 93%ige Identität mit einer für das Genom des Gonokokkenstammes MS11-A beschriebenen Region festgestellt, welche die beiden Inverted Repeats IR1 und IR2 enthält und dem Gen pivNG benachbart ist, das für eine Rekombinase kodiert. Bei der Repeat-Region des Gonokokkenstammes MS11-A handelt es sich nach Carrick et al. möglicherweise um eine Rekombinationsstelle. Es konnte gezeigt werden, dass pJS-B über seine homologe Repeat-Region chromosomal integriert. Ob es jedoch als wirkliches Plasmid eigenständig replizieren kann, bleibt zweifelhaft. pJS-A und pJS-B stellen Beispiele für die spezifische und stabile Verteilung von DNA-Elementen in einer Bakterienpopulation dar, die sich grundsätzlich durch genetische Vielfalt und regen Austausch von DNA auszeichnet. pJS-B ist eines von vielen DNA-Elementen, die für den ET-37 Komplex und den Cluster A4 spezifisch sind. Dies unterstützt das Konzept der genetischen Isolierung dieser hypervirulenten Linien.
Die Maligne Hyperthermie ist eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, die sich klinisch unter Allgemeinnarkose mit einem erhöhten Metabolismus, Azidose, Muskelrigidität und Hyperthermie manifestiert. Als Pathogenese wird eine Dysregulation der intrazellulären Kalziumhomöostase angenommen. Ihre Prävalenz in der Bevölkerung wird auf 1:10’000 bis 1:20’000 geschätzt, ihre Mortalitätsrate beträgt 5-10 %. Gegenwärtig stellt der in vitro-Kontrakturtest mit Halothan und Koffein die einzige Möglichkeit zur präsymptomatischen Diagnose der MH dar. Vorliegender Arbeit liegt die These zugrunde, daß mithilfe von durch MD-Sonden applizierten Substanzen eine lokale MH-Reaktion im Skelettmuskel ausgelöst und deren Eintreten anhand einer Analyse des Laktatwerts diagnostiziert werden kann. Die bislang für die Koffeinstimulation entwickelte Methode wurde modifiziert, um eine Akzeleration der Versuchsdauer bei maximaler Stimulation der Laktatproduktion durch Koffein zu erreichen. Es wurden 43 Ratten der Gattung Sprague-Dewley präpariert und unter Verwendung verschiedener Flussraten unilateral mit Koffein stimuliert, kontralateral nur mit Ringerlösung perfundiert und die daraus resultierenden Laktatwerte im Dialysat gemessen. Mithilfe einer Injektion von 100 bzw. 200 µl 80 mmolaren Koffeins vor Implantation der Sonden kann ein signifikanter Unterschied zwischen Kontroll- und Reaktionsseite bereits nach 30 min induziert werden. Eine Versuchsreihe an MH-unempfindlichen Schweinen bestätigt die Verwendbarkeit der Methode in vivo. Bestätigt sich die These, daß sich mithilfe der Mikrodialyse eine lokale MH-Reaktion auslösen läßt, wäre damit möglicherweise ein vielversprechendes Testverfahren in Hinblick auf ein MH-Screening gefunden.
Einleitung: Die Plasmamembran Ca2+-ATPase (PMCA) ist ein ubiquitär in eukaryonten Zellen vorkommendes Enzym, das Kalziumionen aus der Zelle transportiert. In Myokardzellen ist ihre Funktion trotz eingehender biochemischer Charakterisierung unklar. Die frühere Hypothese einer Zuständigkeit für die Feinabstimmung der [Ca2+]iz wurde in neuerer Zeit ergänzt durch die vermutete Rolle der PMCA in der Regulation von Zellparametern wie Proliferation, Differenzierung und Apoptose. Unterstützt wird dies durch die Lokalisation der ATPase in Caveolae, spezifischen Membraninvaginationen, in denen wichtige Zentren der zellulären Signalverarbeitung gesehen werden. Ziel: Mit der vorliegenden Arbeit sollte die Funktion der Plasmamembran Ca2+-ATPase, insbesondere eine mögliche Beteiligung des Enzyms an der Übermittlung zellulärer Signale im Rahmen von Apoptose und Wachstum, weiter aufgeklärt werden. Methoden: Die Experimente zur Apoptose in dUTP-nick-end-labeling (TUNEL)-Technik wurden zum einen an einer Myoblastenlinie, zum anderen an transgenen Ratten mit hPMCA 4CI-Überexpression durchgeführt. Die Proteinsyntheseraten neonataler Kardiomyozyten wildtypischer bzw. überexprimierender Tiere mittels 3H-Leucin-Inkorporation in Ruhe und unter Stimulation mit hypertrophieinduzierenden Substanzen wurden verglichen. Ergänzend zu diesen funktionellen Versuchen fanden Immunfluoreszenzanalysen an neonatalen Kardiomyozyten der hPMCA 4CI-überexprimierenden Rattenlinie 1142 statt. Ergebnisse: In der L6-Myoblastenlinie beeinflußte die Überexpression der Plasmamembran Ca2+-ATPase die Apoptose nicht, ebenso in ruhenden neonatalen Kardiomyozyten. Phenylephrin und Isoproterenol steigerten die Syntheseaktivität in den überexprimierenden Herzmuskelzellen signifikant gegenüber Wildtypkontrollen. NOS-Inhibition mit L-NAME induzierte in den neonatalen Kardiomyozyten Hypertrophie. Die Kombination von L-NAME und Isoproterenol ergab in beiden Zellgruppen gegenüber dem Einzelstimulus verdoppelte Proteinsyntheseraten, wobei die Myozyten der Linie 1142 signifikant stärker ansprachen. Zusammenfassung: Überexpression der Plasmamembran Ca2+-ATPase moduliert myozytäres Wachstum, wobei ein Einfluß auf den b-adrenergen und NO Signalweg vorliegt. Die mittels Immunfluoreszenz nachgewiesene Lokalisation der PMCA in Caveolae läßt eine Interaktion des Enzyms mit anderen Signaltransduktionsmolekülen in diesen Subkompartimenten vermuten.
Das Ausmaß und die Bedeutung molekulargenetischer Veränderungen in der Pathogenese gastraler Marginalzonen B-Zell Lymphome (MZBCL) vom MALT-Typ ist derzeit noch unklar. Ein unbekannter Teil dieser niedrig-malignen Lymphome transformiert zu hoch-malignen gastralen „diffusen großzelligen B-Zell Lymphomen“ (DLBCL), jedoch besitzen diese DLBCL nicht die Translokation t(11;18)(q21;q21), die sich dagegen in den gastralen MZBCL vom MALT-Typ als die häufigste Translokation mit noch unklarer Konsequenz etablierte. Um die Pathogenese dieser Tumoren genauer zu analysieren, wurden in dieser Studie 24 gastrale MZBCL vom MALT-Typ mit 39 Mikrosatellitenmarkern auf genomische Aberrationen untersucht. Die gastralen MZBCL vom MALT-Typ können nach unseren Ergebnissen in zwei Gruppen eingeteilt werden, die in ihrer Pathogenese zwei unterschiedliche Wege gehen. Die erste Gruppe beinhaltet die Translokation t(11;18)(q21;q21)–positiven MZBCL vom MALT-Typ. Diese erwerben signifikant weniger genomische Aberrationen als die Translokation t(11;18)(q21;q21)–negativen und transformieren nicht zu DLBCL. Die zweite Gruppe bilden die Translokation t(11;18)(q21;q21)–negativen MZBCL vom MALT-Typ. Diese erlangen im Verlauf ihrer Entwicklung signifikant mehr genomische Aberrationen als die Translokation t(11;18)(q21;q21)–positiven und scheinen ein potenzieller Ursprung für sekundäre hoch-maligne DLBCL zu sein. Der „mutator-pathway“ mit dem Kennzeichen der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) spielt nach unseren Erkenntnissen bei den gastralen MZBCL vom MALT-Typ nur eine untergeordnete Rolle, vielmehr ist die chromosomale Instabilität in Form von Deletionen (loss of heterozygosity, LOH) oder Amplifikationen von Bedeutung. Die mit 20,8% der untersuchten Fälle am häufigsten gefundene Aberration war die Amplifikation der Region 3q26.2-27, welche den BCL-6- bzw. den PIK3CA-Genlocus beinhaltet. Auch wurden Amplifikationen des MLL-Genlocus auf 11q23-24 und der Region 18q21 und LOH der Regionen 6q23.3-25.3 und 7q31 gefunden. Beim Vergleich mit den DLBCL stellte sich außerdem heraus, dass Allelverluste auf 6q und 7q frühe Ereignisse in der Progression zu DLBCL zu sein scheinen.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die echokardiographisch mit und ohne KM ermittelten linksventrikulären Volumina und EF mit der lävokardiographisch bestimmtem Daten zu vergleichen, um zu bestimmen, unter welchen Bedingungen KM in der kardiologischen Diagnostik hilfreich sein kann. Es konnte speziell für die echokardiographisch mit KM ermittelte linksventrikuläre enddiastolische Volumen (LVEDV) eine Verbesserung der Bestimmung ermittelt werden. Und somit wurde auch die Bestimmung der EF nach Simpson durch den Einsatz von EF genauer. Als einzige der drei untersuchten Subgruppen konnte für Patienten mit Adipositas verdeutlicht werden, daß in diesem Fall die echokardiographische Diagnostik durch KM verbessert wird. Auch die echokardiographische Endokardabgrenzung mit KM war im Schnitt besser als ohne KM. Einen besonderen Vorteil stellt die Kontrastechokardiographie für einen unerfahrenen Untersucher dar.
Cyclopentadienyl-Triscarbonyl-Primärphosphankomplexe des Molybdäns und Wolframs lassen sich leicht aus den komplexen Metallhydriden mittels Hydridabstraktion und Zugabe des entsprechenden primären Phosphans synthetisieren. Die so erzeugten primären Phosphankomplexe lassen sich mit Triethylamin in die entsprechenden sekundären Metallo-phosphane überführen. Aufgrund ihrer ausgeprägten Nukleophilie können die Metallo-phosphane einer Vielzahl an Oxidationsreaktionen unterworfen werden und reagieren mit sanften Oxygenierungsmitteln wie 1,1-Dimethyldioxiran zu den entsprechenden Metallo-phosphanoxiden oder mit elementarem Schwefel bzw. Selen zu Chalkogen-phosphoranen und verwandten Verbindungen. Die oben beschriebenen Primärphosphankomplexe stellen Ausgangsverbindungen für die Reaktion mit elektronenarmen organischen Mehrfachbindungssystemen dar. Dabei wird durch die Zugabe katalytischer Mengen einer Base wie z.B. Triethylamin intermediär das korrespondierende Metallo-phosphan generiert das als Nukleophil an der Mehrfachbindung angreift. Abschließende Reprotonierung führt zur Ausbildung eines sekundären Phosphankomplexes, wobei formal eine Insertion des ungesättigten Systems (z.B. Maleinsäuredimethylester) in eine P-H-Bindung erfolgt. Auch Metallo-phosphane können für Insertionsreaktionen genutzt werden, wobei mit elektronenarmen Alkinen der Aufbau von Phosphabenzolderivaten gelingt.
Tropische Pflanzen gelten als wertvolle Quellen biologisch aktiver Sekundärmetaboliten. Im Rahmen dieser Dissertation wurden mehrere tropische Arten unter verschiedenen naturstoffchemischen Gesichtspunkten bearbeitet. Einen Schwerpunkt bildeten die tropischen Lianenfamilien der Ancistrocladaceen und Dioncophyllaceen. Diese produzieren die Naphthylisochinolin-Alkaloide, Biarylnaturstoffe mit faszinierenden strukturellen und pharmakologischen Eigenschaften. In dieser Arbeit wurde die Biogenese der Naphthylisochinolinalkaloide am Beispiel von Dioncophyllin A aus Triphyophyllum peltatum mittels Verfütterung von [13C2]-Acetat untersucht. 13C-NMR-Experimente offenbarten einen Einbau von diskreten [13C2]-Einheiten im ganzen Kohlenstoffgerüst. Damit sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide die ersten bekannten Tetrahydroisochinolin-Alkaloide mit einem polyketidischen Ursprung. Als weiteres Forschungsobjekt diente das strukturell und biogenetisch hochinteressante Pyridon-Alkaloid Antidesmon aus Antidesma membranaceum. Untersuchungen zur Biogenese führten zur Entdeckung eines neuen Biogeneseweges. Antidesmon wird ebenfalls aus einer Polyketid-Vorstufe gebildet. Überraschenderweise dient Glycin als Vorstufe für einen C2N-Baustein. Im analytischen Bereich standen der Einsatz und die methodische Verbesserung der online-"Triade" HPLC-MS/MS, HPLC-NMR und HPLC-CD im Vordergrund. Diese neuen Techniken dienten im Anschluß der phytochemischen Untersuchung verschiedener Pflanzenextrakte. Nach der erstmaligen online-Analyse von Ancistrocladus griffithii wurden drei neue Alkaloide, Ancistrogriffin A, B und C, detektiert und strukturell aufgeklärt. Weiterhin wurde das erste dimere Naphthylisochinolin-Alkaloid aus einer asiatischen Ancistrocladus-Spezies, Ancistrogriffithin A, detektiert und vor seiner Isolierung strukturell mit online-Methoden aufgeklärt.
Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) hat in viele Gebiete der modernen Medizin und Biologie Einzug gehalten. Ein wichtiges Anwendungsfeld hat sie in der pränatalen Diagnostik gefunden. An kultivierten Interphasekernen sowie Metaphasechromosomen eingesetzt kann sie zusätzliche Informationen zur zytogenetischen Analyse liefern. Chromosomenspezifische Sonden können auch auf native Fruchtwasserzellen, Chrorionzottenzellen und fetale Blutzellen hybridisiert werden. Seit einigen Jahren wird FISH an unkultivierten Amniozyten bei bestimmten Indikationen ergänzend zur herkömmlichen Chromosomenanalyse durchgeführt. Nach der Hybridisierung werden die Prozentsätze der Kerne mit disomem (2 Signale) und aberrantem (z.B. 3 Signale bei Trisomie) Signalmuster analysiert. Für eine zuverlässige Information müssen mindestens 50 Kerne pro Sonde ausgewertet werden. Bei weniger als 10 Prozent aneuploiden Kernen wird das Ergebnis als unauffällig gewertet, bei mehr als 60 Prozent aberranten Kernen als auffällig und dazwischen als uneindeutig bzw. kontrollbedürftig. Die konventionelle Chromosomenanalyse erfordert in der Regel ein 2-3wöchige Zellkultur. Das Ergebnis der FISH-Analyse ist dagegen nach 1-3 Tagen erhältlich, verkürzt so die für die werdende Mutter oft quälende Wartezeit beträchtlich und ist damit besonders für Hochrisikogruppen geeignet. Mit FISH für die Chromosomen 13, 18, 21 und XY können können bis zu 90 Prozent der im 2. Trimenon erwarteten Chromosomenanomalien diagnostiziert werden. 10-15 Prozent der Anomalien, z.B. strukturelle Aberrationen können mit dieser Methode grundsätzlich nicht erfasst werden. Technische Probleme, wie z.B. Versagen der Hybridisierung, eine zu geringe Anzahl auswertbarer Kerne oder eine Kontamination der nativen Fruchtwasserprobe mit Zellen mütterlichen Ursprungs können die Aussagekraft des Tests beträchtlich herabsetzen. In der vorliegenden Arbeit werden die ersten 129 FISH-Untersuchungen an unkultivierten Fruchtwasserproben, die am Institut für Humangenetik in Würzburg in der klinischen Diagnostik durchgeführt wurden, retrospektiv aufbereitet. Die einzelnen Fälle werden nach den oberngenannten Kriterien in Gruppen mit unauffälligen, auffälligen und problematischen FISH-Befunden aufgeteilt. Der Anteil der letztgenannten Gruppe ist recht groß: In lediglich 20 Prozent (n=26) der Fälle konnten 50 Zellkerne pro Sonde ausgewertet werden, in 22 Prozent (n=28) der Fälle war das Ergebnis mit 10-60 Prozent aberranten Kernen uneindeutig und in 26 Prozent (n=33) der Fälle schlug die Hybridisierung für mindestens eine Sonde fehl. Dennoch konnten 79 Prozent (15/19) der erkennbaren Anomalien korrekt identifiziert werden: 5 Trisomie 21-Fälle, darunter eine Robertson-Translokation, 3 Trisomie 18-Fälle, 4 Fälle mit Triploidie, 2 Fälle mit Monosomie X und eine Fall mit dem Chromosomensatz 48, XXY, +21. Nicht diagnostiziert wurden aufgrund von fehlgeschlagener Hybridisierung 2 Fälle mit Trisomie 21 und ein Fall mit Trisomie 13. ein Fall von Trisomie 18 zeigte ein unauffälliges Signalmuster. Es traten keine falsch positiven Befunde auf. Fünf Fälle mit strukturellen Aberrationen entgingen der FISH-Analyse. In der folgenden Arbeit werden die Anzahl auswertbarer Kerne, die Signalverteilung in den verschiedenen Gruppen, Probleme bei Hybridisierung oder Auswertung und beeinflussende Faktoren wie Indikation, Gestationsalter, Farbe und Menge des Fruchtwassers beschrieben. In der Diskussion wird auf grundsätzliche technische Besonderheiten der FISH-Analyse eingegangen, wie z.B. Sondenqualität, Gestationsalter und Zellzahl. Das Problem der Kontamination der Fruchtwasserproben mit mütterlichen Zellen wird erläutert. Anschließend wird nochmals auf die pathologischen, problematischen und diskrepanten FISH-Befunde eingegangen. Daten und Erfahrungen verschiedener Arbeitsgruppen aus der Literatur werden jeweils berücksichtigt und mit den eigenen Daten in Beziehung gesetzt. Sensitivität und Spezifität der Methode werden diskutiert. FISH kann eine wertvolle Ergänzung zum Goldstandard der pränatalen Diagnostik und insbesondere der psychischen Entlastung der Patientin dienen. Einen vollständigen Ersatz der konventionellen Technik kann sie wegen der oben erwähnten Limitationen nicht bieten. Die Entscheidung über die Anwendung der FISH-Diagnostik, wie auch der Pränataldiagnostik überhaupt, sollte der betroffenen Frau überlassen werden und erst nach ausführlicher Information über Vor- und Nachteile sowie mögliche Konsequenzen, im Idealfall im Rahmen einer Genetischen Beratung, erfolgen.
Untersuchungen der Transkriptionsebene individueller präimplantatorischer Embryonalstadien können wertvolle Informationen über den physiologischen Status der betrachteten Embryonen, die z.B. zur Verbesserung der Systeme zur In vitro-Produktion von Embryonen genutzt werden können, liefern. Bisher fehlte es jedoch an einer geeigneten Technologie, um eine große Anzahl von Transkripten in einzelnen Embryonen zu erfassen. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, ein Verfahren zur globalen Amplifikation embryonaler mRNA-Präparationen zu entwickeln, das die Analyse der Transkriptionsebene einzelner präimplantatorischer Embryonalstadien über die cDNA-Array-Technologie ermöglicht. Dazu wurde die Strategie gewählt, zwei bereits etablierte Amplifikationsverfahren, Polymerasekettenreaktion und In vitro-Transkription, zu kombinieren, um so synergistische Effekte beider Verfahren zu nutzen. Die Evaluierung des entwickelten Verfahrens zeigte eine hohe Reproduzierbarkeit der erhaltenen Genexpressionsdaten und belegte, dass die relativen Mengenverhältnisse einzelner mRNA-Spezies zueinander während der globalen mRNA-Amplifikation nur unwesentlich verändert wurden. Die entwickelte Methodik ist somit geeignet, komplexe Genexpressionsprofile einzelner Blastozysten zu erstellen und Unterschiede in der Expressionsstärke einzelner Transkripte zu detektieren. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass es möglich ist, über heterologe Hybridisierung Genexpressionsprofile boviner Blastozysten mit cDNA-Arrays, die murine Probensequenzen enthalten, reproduzierbar darzustellen. Neben der Detektion individueller Unterschiede in den Genexpressionsprofilen diverser muriner Embryonalstadien und boviner Blastozysten lag ein Schwerpunkt dieser Arbeit in der Untersuchung der Auswirkungen verschiedener in vitro-Produktionssysteme auf die embryonale Genexpression. Die erhaltenen cDNA-Array Expressionsdaten muriner Oozyten, Zweizeller und Blastozysten befanden sich dabei in Übereinstimmung mit Daten früherer Publikationen anderer Arbeitsgruppen. Genexpressionsprofile in vitro fertilisierter boviner Blastozysten ließen eine Beurteilung der Auswirkungen unterschiedlicher Proteinsupplemente des Kulturmediums auf die embryonale Genexpression zu. Im Rahmen dieser Arbeit wurden zum ersten Mal Genexpressionsprofile einzelner präimplantatorischer Säugerembryonen über cDNA-Array-Analyse erstellt. Die entwickelte Technologie ermöglicht es -bei Verwendung entsprechender cDNA-Array-Systeme-, eine theoretisch unbegrenzte Zahl von Transkripten in individuellen Säugerembryonen semiquantitativ zu erfassen. Dies ist ein wichtiger Schritt hin zu einem besseren Verständnis komplexer Regulationsabläufe während der frühen Embryonalentwicklung und einer besseren Beurteilung der Lebensfähigkeit und Entwicklungskompetenz in vitro produzierter Embryonen, was für die Verbesserung von In vitro-Produktionssystemen für Embryonen sowohl bei Tieren als auch beim Menschen unerlässlich ist.
Die Isolierung von Phagosomen ermöglicht die biochemische Analyse der Phagosomen-Zusammensetzung sowie der an der Phagosomenreifung beteiligten Moleküle. Deshalb wurde im Rahmen dieser Promotionsarbeit eine Methode entwickelt, die es ermöglicht, Bakterien-enthaltende Phagosomen zu isolieren. Diese Methode erzielt im Vergleich zu anderen in der Literatur beschriebenen Methoden eine gute Ausbeute (fast 40 Prozent) und vor allem eine höhere Reinheit an Bakterien-enthaltenden Phagosomen. So besteht keine Kontamination mit Teilen des Golgi-Apparates und nur eine sehr geringe Kontamination mit endosomalen und lysosomalen Proteinen sowie Plasmamembranbestandteilen. Allerdings wurde eine Kontamination mit Mitochondrien und ER detektiert. Letzteres muss nicht unbedingt eine Kontamination darstellen, sondern könnte ein wichtiger Bestandteil von Phagosomen sein. Afipia felis ist ein Gram-negatives Bakterium, das für einige Fälle der Katzen-Kratz Krankheit verantwortlich ist. Es kann innerhalb von Makrophagen überleben und sich vermehren. Die genaue Kompartimentierung der Afipia felis-enthaltenden Phagosomen in Makrophagen war allerdings unbekannt und sollte deshalb in der vorliegenden Promotionsarbeit analysiert werden. Ovalbumin Texas Red, mit dem Lysosomen vor der Infektion markiert wurden, gelangt nicht in die Afipien-enthaltenden Phagosomen, und die Afipien-enthaltenden Phagosomen sind auch nicht zugänglich für Ovalbumin Texas Red, mit dem das gesamte endozytische System nach der etablierten Infektion markiert wurde. Außerdem sind etablierte, isolierte Afipia felis-enthaltende Phagosomen nur in geringem Umfang positiv für spät endosomale/lysosomale Markerproteine und negativ für früh endosomale Markerproteine. Die Afipien, die ein nicht endozytisches Kompartiment etablieren, werden vom Makrophagen in ein EEA1-negatives Kompartiment aufgenommen, das auch zu späteren Zeitpunkten negativ für LAMP-1 ist. Nur die circa 30 Prozent der Afipien, die sich in einem Kompartiment befinden, das zum endozytischen System gehört, gelangen nach der Aufnahme durch den Makrophagen in ein EEA1-positives Kompartiment, das zu einem späteren Zeitpunkt positiv für LAMP-1 wird. Tötung der Afipien oder Opsonisierung mit Antikörpern vor der Infektion normalisiert die Reifung der Afipia felis-enthaltenden Phagosomen in den J774E-Makrophagen. Somit konnte nachgewiesen werden, dass die Mehrzahl der Phagosomen (70 Prozent), die Afipia felis enthalten, nicht zum endozytischen System gehören. Diese ungewöhnliche Kompartimentierung besteht bereits bei der Aufnahme und kann nur von lebenden Afipien etabliert werden. Rhodococcus equi ist ein Gram-positives Bakterium, das unter anderem Bronchopneumonien beim Fohlen verursacht. Aber auch Menschen und andere Säugetiere sind von Infektionen mit R. equi betroffen. Die Fähigkeit der Rhodokokken, innerhalb der Makrophagen zu überleben und sich zu vermehren, ist mit dem Vorhandensein eines 85 kbp Plasmids assoziiert. Da über die genaue Kompartimentierung von R. equi im Mausmakrophagen wenig bekannt war, und der Frage, ob es einen Unterschied zwischen der Kompartimentierung von R. equi(+)- und R. equi(-)-enthaltenden Phagosomen gibt, noch nicht nachgegangen wurde, war beides Thema dieser Promotionsarbeit. Dabei zeigt sich, dass R. equi(-)-enthaltende Phagosomen wesentlich stärker mit den spät endosomalen/lysosomalen Markerproteinen vATPase und LAMP-1 assoziiert sind sowie eine höhere ß-Galaktosidase-Aktivität aufweisen als die R. equi(+)-enthaltenden Phagosomen. Da sowohl die isolierten R. equi(-)- als auch die R. equi(+)-enthaltenden Phagosomen mit dem früh endosomalen Markerprotein rab5 assoziiert sind, ist anzunehmen, dass Rhodokokken unabhängig vom Vorhandensein des 85 kbp Plasmids in der Lage sind, die Phagosomenreifung zu verzögern. Aber R. equi(-) kann die Reifung zwar verzögern, aber letztendlich nicht verhindern. Wahrscheinlich reifen die Phagosomen, die R. equi(-) enthalten, zu einem späteren Zeitpunkt zu Phagolysosomen, wohingegen R. equi(+) ein ungewöhnliches Kompartiment etabliert und dadurch die Phagosomenreifung endgültig zu verhindern scheint. Somit ist anzunehmen, dass mindestens ein vom 85 kbp Plasmid kodiertes Molekül für die Etablierung dieses ungewöhnlichen, R. equi(+)-enthaltenden Kompartimentes, verantwortlich ist. Da eine Infektion mit Rhodococcus equi zytotoxisch für die infizierte Zelle sein kann, wurde die von den Rhodokokken vermittelte Zytotoxizität näher analysiert. Die in dieser vorliegenden Promotionsarbeit dargestellten Ergebnisse zeigen deutlich, dass nur die Plasmid-enthaltenden Rhodokokken zur Nekrose, aber nicht zur Apoptose ihrer Wirtszellen führen, während R. equi(-) keinen Einfluss auf die Vitalität ihrer Wirtszellen haben. Dieses Phänomen ist allerdings abhängig vom Wirtszelltyp. So sind R. equi(-) als auch R. equi(+) für humane Monozyten nur geringfügig zytotoxisch.
Die Fanconi-Anämie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die mit progredientem Knochenmarksversagen, Fehlbildungen und Tumoren einhergeht. Diagnostiziert wird diese Krankheit durch eine vermehrte Chromosomenbrüchigkeit nach Behandlung mit Diepoxybutan oder Mitomycin C oder durch einen erhöhten Anteil von Zellen in der G2-Phase in der Durchflußzytometrie. Bei einigen Patienten wurden Verläufe mit stabilen Blutbildern beschrieben. Als Erklärung wurde das Vorhandensein einer Mosaikkonstellation bei diesen Patienten diskutiert. Hier wird ein FA-Patient der Komplementationsgruppe A beschrieben, bei dem es im Alter von 2 Jahren zu einer Thrombozytopenie kam und ein dysplastisches Knochenmark vorlag. Zusätzlich liegt bei dem Patienten noch ein Wachstumshormonmangel bei dysplastischer Hypophyse vor. Im Alter von 3 ½ Jahren kam es zu einer deutlichen Stabilisierung des Blutbildes; auch fand sich bei wiederholten Knochenmarkspunktionen ein normozelluläres Mark. Nachdem zuvor die Diagnose FA mittels Chromosomenbruchanalyse und Durchflußzytometrie gestellt und später durch Untersuchung von Fibroblasten bestätigt worden war, stellte sich jetzt die Frage eines Mosaiks. Weitere Zellzyklusanalysen ergaben annähernd normale Befunde. Bei einer weiteren, im Alter von 6 Jahren durchgeführten Chromosomenbruchanalyse zeigte sich eine bimodale Verteilung der MMC-Sensitivität. Auf Grund dieser Bimodalität, also der Koexistenz von defekten und intakten Zellen, kann von der Existenz einer Mosaikkonstellation ausgegangen werden, die für das Auftreten intakter Zellen verantwortlich ist und dadurch zu einer Stabilisierung des Blutbildes geführt hat. Die erste Mutation des Patienten wurde auf Exon 10 gefunden, wo anstelle von Glutaminsäure ein Stopcodon gebildet wird. Ob die Mosaikkonstellation im vorliegenden Fall durch intragenes Crossover oder Genkonversion entstanden ist, kann erst nach der Identifizierung der Mutation auf dem zweiten Allel des Patienten abgeklärt werden.
ZIEL: Die tiefe anteriore Rektumresektion stellt heutzutage die Standardoperation bei malignen Neoplasien des Mastdarmbereiches dar. Postoperativ ergeben sich aber trotz Erhalt des Sphinkterapparates bei der konventionellen End-zu-End-Rekonstruktion teilweise erhebliche Funktionsverluste, die neben Inkontinenz durch den Verlust des Rektumreservoires zu erhöhter Stuhlfrequenz, imperativem Stuhldrang und Stuhlfragmentation führen können. Der koloanale J-Pouch soll durch Erzeugung eines künstlichen Reservoirs als Rektumersatz die postoperativen Funktionsverluste kompensieren. In der Frühphase führt er zu einer Reduktion der Stuhlfrequenz und des imperativen Stuhldranges bei einer niedrigeren Anastomoseninsuffizienzrate. Langfristig können jedoch, durch übermäßige Pouchgröße bedingt, Evakuationsprobleme im Sinne einer Überkontinenz auftreten. Ziel der durchgeführten experimentellen Studie war es, Erkenntnisse über die ideale Pouchgröße sowie Anastomosensicherheit zu gewinnen. MATERIAL&METHODEN: Es wurde an 36 Göttinger Miniaturschweinen eine tiefe anteriore Rektumresektion durchgeführt und nachfolgend randomisiert eine der folgenden Rekonstruktionsverfahren angewandt: End-zu-End-Anastomose, Seit-zu-End-Anastomose, kleiner J-Pouch (4cm), großer J-Pouch (8cm). Intraoperativ wurde mittels Laser-Doppler-Flowmetrie die Anastomosendurchblutung beurteilt. Nach einer Einheilungsphase von 4 Monaten wurde an den Schweinen eine Defäkographie mittels Bariumsulfat durchgeführt. Anschließend wurde erneut die Durchblutung gemessen und nach Resektion des anastomosentragenden Abschnittes die Anastomosenregion auf maximal tolerable tangentiale Wandspannung sowie Zugbelastbarkeit getestet. ERGEBNISSE: Zwischen den 4 Gruppen ergab sich zu keinem Zeitpunkt ein signifikanter Unterschied bezüglich der Mikrozirkulation im Anastomosenbereich. In der Defäkographie wiesen die End-zu-End- und Seit-zu-End-Konfigurationen signifikant verkürzte Defäkationszeiten auf. Der kleine Pouch zeigte im Vergleich mit den herangezogenen Kontrolltieren ein physiologisches Defäkationsmuster auf. Der große Pouch jedoch wies stark überhöhte Entleerungszeiten oder teilweise sogar ein unvollständiges Entleeren auf. Die Messung der maximal tolerablen tangentialen Wandspannung sowie der Reißfestigkeit ergab tendenziell höhere Werte für die Pouchkonfigurationen, die sich jedoch nicht als signifikant erwiesen. SCHLUSSFOLGERUNG: Aufgrund der Anastomosensicherheit alleine kann keines der Rekonstruktionsverfahren favorisiert werden. Betrachtet man die Ergebnisse der Defäkationsmessung muß nach tiefer anteriorer Rektumresektion dem kleinen Pouch als Rekonstruktionsverfahren klar der Vorzug gegenüber den anderen getesteten Operationsmethoden gegeben werden. End-zu-End- sowie Seit-zu-End Anastomosen fielen durch extrem verkürzte Entleerungszeiten auf, der große Pouch dagegen durch stark verzögerte und unvollständige Entleerungen.
Staphylococcus epidermidis zählt zu den häufigsten Erregern nosokomialer Infektionen im Zusammenhang mit implantierten Fremdkörpern. Diese Bakterien zeigen eine außergewöhnliche phänotypische und genotypische Variabilität, von der auch die Expression wichtiger virulenz- und resistenzassoziierter Gene betroffen ist. Möglicherweise verfügen Staphylokokken damit über Anpassungsstrategien, die sie für das Überleben unter wechselnden Umweltbedingungen benötigen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von bakteriellen Insertionssequenzen (IS) bei der Genomplastizität von Staphylococcus epidermidis untersucht. Im Mittelpunkt des Interesses stand dabei das Insertionselement IS256 und sein Einfluß auf die Biofilmbildung von Staphylococcus epidermidis. Die Fähigkeit von S. epidermidis, an Oberflächen zu haften und Biofilme zu bilden ist von der Präsenz und Expression des ica-Operons abhängig, das Enzyme für die Synthese eines Exopolysaccharids (PIA) kodiert. Die PIA-Produktion ist äußerst variabel und hat damit Einfluß auf das Virulenz- und Kolonisierungsverhalten dieser Bakterien. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde gezeigt, daß die veränderliche PIA-Produktion bei S. epidermidis im wesentlichen auf drei Mechanismen zurückzuführen ist, an denen das IS-Element IS256 ursächlich beteiligt ist. Zunächst konnte durch den Vergleich der IS256-spezifischen Hybridisierungsmuster eines biofilmbildenden S. epidermidis-Wildtypstammes und dessen PIA-negativer Spontanvarianten gezeigt werden, daß die multiplen IS256-Kopien im Genom dieses Stammes außerordentlich aktiv sind. Die nähere Analyse der Varianten ergab bei einem Teil der PIA-negativen Abkömmlinge umfangreiche IS256-vermittelte genomische Umordnungen als Ursache für den Verlust der Biofilmbildung. Eine weitere Gruppe von Biofilm-negativen Varianten wies IS256-Insertionen im ica-Gencluster auf. Die Verteilung der Insertionsstellen im ica-Operon ließ darauf schließen, daß es sich bei dem icaC-Gen um einen Hot-spot für die Integration von IS256 handelt. Solche ica::IS256-Insertionen konnten bereits in zahlreichen S. epidermidis Stämmen nachgewiesen werden. Da diese Insertionen reversibel sind, bilden sie eine wesentliche Ursache für die Phasenvariation der Biofilmbildung von S. epidermidis. Bei einer dritten Gruppe von Varianten konnten Deletionen verschieden großer DNA-Abschnitte im S. epidermidis-Chromosom beobachtet werden, die zu einem Verlust der ica-Gene und damit der Fähigkeit, Biofilme auszubilden, führte. Um die Frage zu klären, welche Gene in der Umgebung des ica-Operons liegen und durch die Deletion von bis zu 250 kb-großen DNA-Fragmenten verloren gehen, wurde eine Cosmid-Genbank des S. epidermidis –Wildtypstammes erstellt. Die durch Nukleotidsequenzierung erhaltenen Informationen wurden mit der in der Genom-Datenbank zur Verfügung stehenden Sequenz des 1. A ZUSAMMENFASSUNG 2 Referenzstammes S. epidermidis RP62A verglichen und in einer Genkarte zusammengefaßt. Neben einzelnen Unterschieden zwischen den beiden S. epidermidis-Stämmen fiel vor allem auf, daß mehrere der von der Deletion betroffenen Leseraster für Proteine mit Ähnlichkeiten zu oberflächenassoziierten Proteinen kodieren, die an der Adhärenz der Bakterien beteiligt sein könnten. Daneben finden sich aber auch Leserahmen mit Ähnlichkeiten zu Transportsystemen und zahlreiche mobile genetische Elemente. Diese Ergebnisse lassen vermuten, daß das ica-Operon von S. epidermidis möglicherweise Teil einer Pathogenitätsinsel ist. Die Analyse der Deletionsrandbereiche einer Mutante ergab, daß der Verlust von mehr als 200 kb DNA durch homologe Rekombination zwischen zwei IS256-Elementen vermittelt wurde, die im Wildtypstamm in gleicher Orientierung zueinander vorlagen. Da IS256 offensichtlich eine wichtige Rolle bei der Genomplastizität von S. epidermidis spielt, konzentrierte sich der zweite Teil der Arbeit auf die Aufklärung des Transpositionsmechanismus dieses IS-Elements. Dabei konnte gezeigt werden, daß IS256 eine alternative Transpositionsreaktion nutzt, die durch die Bildung zirkulärer, extrachromosomaler DNA-Moleküle gekennzeichnet ist. Diese DNA-Zirkel bestehen aus einer vollständigen IS256-Kopie, bei der die beiden Enden des Elementes durch eine variable Anzahl von Nukleotiden fremder DNA als Brücke miteinander verbunden sind. Es konnte gezeigt werden, daß diese kurzen DNA-Abschnitte aus der Nachbarschaft der früheren IS256-Insertionsstelle stammen, wobei sowohl stromaufwärts als auch stromabwärts liegende Nukleotidsequenzen nachgewiesen wurden. Neben diesen vollständigen IS256-Zirkeln wurden aber auch Moleküle gefunden, bei denen entweder das rechte oder das linke Ende von IS256 fehlten. Die Daten legen nahe, daß beide IS256-Enden an der Zirkelbildung teilnehmen können und im Unterschied zu anderen zirkelbildenden Insertionssequenzen, die Strangtransferreaktion während der Zirkularisierung mit geringer Spezifität verläuft. Ringförmige IS256-Moleküle konnten sowohl in S. epidermidis als auch in rekombinanten S. aureus und E. coli-Stämmen nachgewiesen werden, was auf eine untergeordnete Rolle speziesspezifischer Faktoren bei diesem Prozeß schließen läßt. Dagegen konnte durch die Einführung einer Mutation in das putative Transposasegen des Elementes gezeigt werden, daß dieses Genprodukt für die IS256-Zirkularisierung essentiell ist. Es ist zu vermuten, daß die Bildung zirkulärer IS256-Moleküle die Voraussetzung für die präzise Exzision des Elementes während der Phasenvariation der Biofilmproduktion bildet. Außerdem ist die Generierung stabiler Mutationen durch das Zurücklassen von Teilen der duplizierten Zielsequenz oder durch die Vermittlung kleinerer Deletionen während der Zirkelbildung vorstellbar. Darüber hinaus bilden die multiplen Kopien des Elementes im Genom Kreuzungspunkte für homologe Rekombinationsereignisse. IS256 stellt damit sehr wahrscheinlich einen wesentlichen Faktor für die Flexibilität des Genoms von S. epidermidis dar. Die detaillierte Aufklärung der molekularen Mechanismen, die die Transposition von IS256 beeinflussen, könnten daher wertvolle Einblicke in die genetischen Anpassungsstrategien dieses bedeutenden nosokomialen Pathogens geben.
Jahresbericht 2001
(2002)