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Patienten mit Hirnmetastasen weisen eine limitierte Prognose auf. Um diese Prognose besser abschätzen zu können, wurden verschiedene Prognosescores entwickelt. Der EC-Score ist ein sehr einfach bestimmbarer Summenscore basierend auf extrakraniellen Faktoren. In dieser retrospektiven Arbeit wurden 538 Patientenfälle inkludiert, die im Zeitraum 10/1998 bis 11/2017 eine Bestrahlung ihrer Hirnmetastasen am Uniklinikum Würzburg erhalten haben. Der EC-Score konnte bei 173 der Patientenfälle ausgewertet werden. Zusätzlich wurden die bereits etablierten DS-GPA- und RPA-Score am eigenen Patientenkollektiv angewendet und mit dem EC-Score verglichen. Im Ergebnis stellt diese Arbeit eine wichtige unabhängige externe Validierung des EC-Scores dar. Der Score ermöglicht es, Patienten sicher zu identifizieren, welche nicht von einer Bestrahlung ihrer Hirnmetastasen profitieren würden.
Um in einer prospektiven randomisierten Studie zu belegen, dass Patienten mit Hirnmetastasen von einer frühen palliativmedizinischen Mitbetreuung profitieren können, wurden von Juni 2012 bis Januar 2014 Patienten, die zu einer Ganzhirnbestrahlung in der Strahlentherapie vorgestellt wurden, nach erfolgtem Screening, ausführlicher Aufklärung und Einwilligung des Patienten in die vorliegende Studie eingeschlossen. Unzureichende Deutschkenntnisse, fehlende Einwilligungsfähigkeit zum Beispiel aufgrund deutlicher kognitiver Einschränkungen, Vorstellung zur prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung bei kleinzelligem Bronchialkarzinom oder zu einer alleinigen stereotaktischen Bestrahlung waren Ausschlusskriterien. Die Patienten wurden bezüglich Angst und Depression mit der Hospital Anxiety and Depression Scale in der deutschen Fassung (HADS-D) und bezüglich der Versorgungsqualität mit der Palliative Care Outcome Scale (POS) bei Erstvorstellung, zum Ende der Bestrahlung und nach 6 und 12 Wochen befragt. Nur 80 (44 weiblich und 36 männlich) von 264 geplanten Patienten konnten tatsächlich in die Studie eingeschlossen werden. Das mittlere Alter betrug 61 Jahre (Spannweite von 31 bis 86 Jahre), der Großteil der Patienten hatte bei Erstvorstellung einen Performance Status (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 1. Der häufigste Primärtumor war ein Lungentumor (n=37/46,3%), gefolgt vom Mammakarzinom (n=16/20%). Die Dosierung und Fraktionierung der alleinigen perkutanen Ganzhirnbestrahlung betrug mehrheitlich 30 Gy in 10 Fraktionen bei n=36 Patienten (45%), 37,5 Gy in 15 Fraktionen bei n=15 Patienten (18,8%), andere n=5 (6,3%) und 19 Patienten (23,8%) wurden zusätzlich zur Ganzhirnbestrahlung mit einem sequentiellen Boost bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von im Durchschnitt 45,3 Gy (Median 45,0 Gy, Range 36 bis 55,5 Gy) bestrahlt. Drei Patienten erhielten eine stereotaktische Bestrahlung mit jeweils 1 x 18 Gy.
Zwischen Beginn und Abschluss der Bestrahlung, möglichst bereits innerhalb der ersten Behandlungswoche, wurde die palliativmedizinische Intervention bei den Patienten der Interventionsgruppe durchgeführt. Der Mittelwert bei der POS zum Ende der Strahlentherapie betrug 10,41 ± 6,57 in der IG und 10,52 ± 6,12 in der KG (Baseline 11,23 ± 7,26 in der IG und 14,13 ± 6,20 in der KG), bei der HADS-D für die Angst 6,06 ± 4,71 in der IG und 7,38 ± 6,15 in der KG (Baseline 7,80 ± 5,18 in der IG und 7,38 ± 5,72 in der KG) und für die Depression 6,18 ± 4,97 in der IG und 7,92 ± 5,68 in der KG (Baseline 6,73 ± 4,57 in der IG und 7,87 ± 5,24 in der KG). Es ließ sich kein statistisch signifikanter Unterschied in diesen untersuchten primären Endpunkten Versorgungsqualität, Angst und Depression zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe zum zweiten Befragungszeitpunkt nachweisen. Die von vorne herein zu kleine Stichprobe, die hohe Drop-out-Rate und unerwartet hohe Kontamination der Gruppen könnte hierfür eine mögliche Erklärung sein. Gleichwohl ist mit Blick auf die Summenwerte der Fragebögen der primären Endpunkte Versorgungszufriedenheit, Angst und Depression sowohl zu Anfang als auch zum Ende der Bestrahlung der große Bedarf an einer frühen palliativmedizinischen Mitbetreuung bei dieser hochbelasteten Patientengruppe unbestritten. Auch die sekundären Endpunkte Krankheitsverständnis und Vorhandensein von Vorsorgedokumenten in der Interventions- und Kontrollgruppe und der nach Studienende überlegten und entwickelten Analyse der Abhängigkeit der Drop-out-Rate von der Gruppenzugehörigkeit konnte keinen statistisch signifikanten Unterschied vorweisen. Möglicherweise sind Registerstudien mit Augenmerk auf die Prognose der Patienten und unter Einbezug der Angehörigen erfolgreicher für die Abbildung des palliativmedizinischen Bedarfs und des Nutzens einer frühen palliativmedizinischen Mitbetreuung
Das Mammakarzinom ist weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen. Fortschritte in der Therapie ermöglichen zwar eine Verlängerung der Lebens- dauer, jedoch kommt es dadurch vermehrt zur Bildung von Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS). Die Diagnostik und Behandlung von ZNS-Metastasen sind be- grenzt und die Lebensqualität sowie Lebensdauer der Betroffenen nimmt bei zerebraler Metastasierung rapide ab. Ziel aktueller Forschungsprojekte ist daher, Biomarker zu identifizieren, die Hinweise auf eine Brustkrebserkrankung oder Metastasierung liefern. So soll eine kostengünstige, risikoarme und minimalinvasive Methode etabliert werden, die zuverlässige Daten über die Prognose und dementsprechende Therapien erbringt. Diese Arbeit hatte daher die Absicht, mithilfe von qPCR Expressionsprofile von miRNAs aus Serumproben von Brustkrebspatientinnen zu erstellen und deren Funktion als prog- nostische Biomarker für eine Metastasierung ins ZNS zu erweisen. Anhand von Metas- tasierung und Rezeptorstatus wurden die Proben in Untergruppen eingeteilt und statis- tisch mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen.
Insgesamt zeigte sich bei 26 miRNAs eine signifikante Dysregulation der Expression bei mindestens einer der Untergruppen. Insbesondere bei ZNS-Metastasen war das Expres- sionsmuster bei miRNA-122-5p, miRNA-296-5p, miRNA-490-3p und miRNA-576-3p sig- nifikant erhöht, während die Expression von miRNA-130a-3p, miRNA-148b-3p und miRNA-326 signifikant reduziert war. Basierend auf den Übereinstimmungen unserer Er- gebnisse mit den Daten bisheriger Forschungsprojekten wiesen vier miRNAs eine po- tenzielle Funktion als Biomarker für Metastasen auf: miRNA-122-5p, miRNA-490-3p und miRNA-130a-3p, miRNA-326. Bei ZNS-Metastasen zeigten besonders miRNA-122-5p und miRNA-490-3p statistisch relevante Veränderungen.
Um den Einfluss von miRNAs auf den gesamten Körper darzustellen, wurde mithilfe ver- schiedener Datenbanken nach entsprechenden Zielgenen und Signalwegen für die 26 identifizierten miRNAs recherchiert. Neben dem Einfluss auf Stoffwechselwege und Er- krankungen, zeigte sich bei acht Targets ein Zusammenhang mit der Entstehung von Krebs.
Ergänzend zur Identifikation von miRNA-Expressionsprofilen wurden Zellkulturversuche mit zerebralen Endothel- (cerebEND) und Brustkrebszellen (4T1) durchgeführt. Verwendet wurden zwei cerebEND- und eine 4T1-Zellreihe von Mäusen, von denen eine ce- rebEND-Kultur zuvor in der Arbeitsgruppe Burek mit einem miRNA-210-Vektor trans- fiziert wurde.
Studien belegen den Einfluss von miRNA-210 auf den mitochondrialen Stoffwechsel, Angiogenese, Reaktionen auf DNA-Schäden, Apoptose und Zellüberleben sowie auf die Proteine BRCA1, PARP1 und E-Cadherin und schreiben ihr damit eine Funktion in der Krebsentstehung und Metastasierung zu.
Zur Bestimmung der Proliferation und Aktivität der transfizierten cerebEND-210-Zellen im Verhältnis zur unbehandelten Kontrolle, wurden BrdU-Proliferationsassays und MTT- Assays mit verschiedenen Zellzahlen durchgeführt. Bei der Untersuchung der Prolifera- tion zeigte sich in beiden Versuchen eine erhöhte Aktivität der cerebEND-210-Zellen, da miRNA-210 vermutlich auch hier das Zellüberleben gesichert hat. Zudem wurde die An- heftung der Brustkrebszellen an den zerebralen Endothelzellen im Adhäsionsversuchs überprüft. Hierbei wurde eine Abnahme der Adhäsion der cerebEND-210-Zellen beo- bachtet. Vermutet wird eine Veränderung des Phänotyps der Rezeptorbindungen der cerebEND-210-Zellen.
Die Ergebnisse der Zellkulturversuche dienen als Grundlage für weitere Experimente.