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- Institut für deutsche Philologie (11)
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Der Gram-positive Erreger Staphylococcus aureus ist ein Bestandteil der normalen Haut und Schleimhautflora des Menschen, kann aber auch ein weites Spektrum von Krankheitsbildern hervorrufen. Ein besonderes Charakteristikum dieses Pathogens besteht in der Expression von Oberflächenstrukturen, welche eine hohe Affinität für Proteine der extrazellulären Matrix (ECM) von eukaryontischen Organismen aufweisen und die kollektiv als MSCRAMM (microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules) bezeichnet werden. Das auf der Bakterienoberfläche gebundene Fn kann in der Folge als eine Art molekulare Brücke zwischen FnBP exprimierenden S. aureus und dem Fn-Rezeptor auf der Wirtszellseite, dem Integrin 51, dienen. Neben der Anheftung an das Wirtsgewebe kann die indirekte Assoziation mit Integrin 51 die Aufnahme der Bakterien durch die eukaryontische Zelle auslösen. Wie die bakterielle Adhäsion an Integrin 51 und die Aggregation der Integrine durch die mit Fn-beschichteten Bakterien in ein Signal zur Aufnahme der Pathogene durch die Zelle umgesetzt wird, ist nicht vollständig geklärt und sollte im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden. Zu diesem Zweck wurde ein neues und effektives Protokoll zur fluoreszenzmikroskopischen Differenzierung von extra- und intrazellulären Bakterien entwickelt. Diese Methode besitzt den Vorteil, von Bakterien-spezifischen Antikörpern unabhängig zu sein. Dadurch bietet sich die Möglichkeit, Bakterien, gegen die es noch keine spezifischen Antiseren gibt, dennoch auf ihre zelluläre Lokalisation und Invasivität mittels mikrobiologischer Methoden untersuchen zu können. Im Hinblick auf die nähere Untersuchung der Signaltransduktion bei der Invasion von S. aureus war die kritische Rolle von Tyrosinkinasen für die Integrin-vermittelte Invasion ein erster wichtiger Hinweis. Diese Befunde führten zu weiteren spezifischeren Untersuchungen, wobei eine wichtige Rolle für Kinasen der Src Familie gezeigt werden konnte. Ein weiterer Hinweis auf die Bedeutung der Src-Kinasen für die Internalisierung von S. aureus war ein dramatischer Rückgang der Aufnahmerate in Src/Yes/Fyn-defizienten Maus-Fibroblasten, verglichen mit Src-rekonstituierten Zellen. Auf biochemischer Ebene konnte eine deutliche Aktivierung der Src-Kinase nach einer Infektion mit S. aureus, nicht aber nach Infektion mit dem nicht-pathogenen S. carnosus festgestellt werden. Integrin-reiche fokale Kontakte (FK) sind angereichert mit Proteinen wie Talin, Vinculin, Paxillin, Tensin, -Actinin oder Zyxin sowie Signalenzymen wie der Fokalen Adhäsions Kinase (FAK) oder Kinasen der Src Familie. Die Protein Tyrosin Kinase (PTK) FAK ist nach Integrinstimulierung eines der Schlüsselenzyme in FK. Dies war der Anlass nach der Bedeutung von FAK für die Integrin-vermittelte Internalisierung von S. aureus zu fragen. Ebenfalls ein wichtiger Hinweis waren die starken Rekrutierungen von Markerproteinen von fokalen Komplexen zum Ort von zellgebunden S. aureus nicht aber von S. carnosus. Daraufhin wurde mittels dominant-negativer FAK-Mutanten und FAKdefizienter Mausfibroblasten der Einfluss von FAK für die Internalisierung von S. aureus untersucht. Bei beiden Versuchsansätzen konnte ein starker Rückgang der Aufnahme beobachtet werden. Zusammengefasst bestätigten diese Ergebnisse die essentielle Rolle von FAK für die Integrin vermittelte Aufnahme der pathogenen S. aureus. Bei der Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts spielen eine Reihe von Proteinen eine wichtige Rolle, darunter auch Cortactin. Cortactin ist ein bekanntes Substrat der Src-Kinasen und es lag nahe, nach einer funktionellen Verbindung von Src, FAK und Cortactin zu suchen. Dominant-negative Cortactin-Mutanten, die keine Assoziation mit dem Arp2/3 Komplex oder mit Dynamin aufweisen, oder welche die von Src-vermittelte Phosphorylierung am C-Terminus verhindern, blockierten die Aufnahme von S. aureus. Mikroskopisch konnte eine starke Rekrutierung von Cortactin zu zellgebundenen S. aureus beobachtet werden, jedoch wurde die Rekrutierung nicht von FAK beeinflusst. Die Phosphorylierung von Cortactin aufgrund S. aureus-Infektion war allerdings FAK- und Src-abhängig. Diese Ergebnisse legen nahe, dass ine bisher unbeschriebene FAK/Src Cortactin Signalachse für die Regulation der Integrin-Internalisierung verantwortlich ist. Die detaillierten Untersuchungen der rezeptorvermittelten Aufnahme und der dabei induzierten Signaltransduktion in Wirtszellen gaben neue Erkenntnisse über die Pathogenitätsstrategien von S. aureus. Darüber hinaus ermöglichen diese Arbeiten neue Einblicke in die molekularen Vorgänge, welche die Internalisierung von Integrinen steuern.
Langfristige Prognosen sportmotorischer Leistungen sowie die Kenntnis relevanter Einflussfaktoren auf die motorische Entwicklung gewinnen angesichts des veränderten Bewegungsverhaltens und der Zunahme motorischer Defizite von Kindern und Jugendlichen immer stärker an Bedeutung. Der bisherige Forschungsstand zur Stabilität und Vorhersage sportlicher Leistungsfähigkeit beschränkt sich bisher jedoch fast ausschließlich auf retrospektive Studien oder aber auf Längsschnittstudien, die nur einen begrenzten Lebensabschnitt erfassen. Im Vordergrund der vorliegenden multivariaten Längsschnittstudie steht die empirische Analyse potentieller personinterner und personexterner Einflussfaktoren auf die Entwicklung motorischer – insbesondere koordinativer - Fähigkeiten vom Vorschul- bis ins frühe Erwachsenenalter. Außerdem sollte versucht werden, die Ausprägung sportlicher Aktivität und motorischer Fähigkeiten im frühen Erwachsenenalter möglichst gut durch potentielle Prädiktoren aus der Kindheit vorherzusagen. Als theoretischer Rahmen wurde ausgehend von einem fähigkeitsorientierten Ansatz das transaktionale Handlungsmodell von Baur (1989, 1994) ausgewählt, das sowohl endogene als auch exogene Einflussfaktoren auf die motorische Entwicklung berücksichtigt. Die Daten zur motorischen, somatischen und psychischen Entwicklung wurden im Rahmen der Münchner Längsschnittstudie zur Genese individueller Kompetenzen (LOGIK) an 152 Mädchen und Jungen im Alter von 4, 5, 6, 8, 10, 12 und 23 Jahren erhoben. Es zeigen sich bereits im Vorschulalter substantielle Stabilitätskoeffizienten zu den motorischen Leistungen im frühen Erwachsenenalter, die ab dem Grundschulalter auf mittelhohe Werte ansteigen. Als bedeutsame Einflussfaktoren auf die motorische Entwicklung erweisen sich neben der sportlichen Aktivität und dem BMI auch die nonverbale Intelligenz und das athletische Selbstkonzept. In Abhängigkeit von der Schullaufbahn, dem sozioökonomischen Status sowie der Sportvereinszugehörigkeit können Unterschiede im motorischen Entwicklungsverlauf nur zum Teil nachgewiesen werden. Einen nachhaltigen Einfluss auf die motorische Entwicklung bis ins frühe Erwachsenenalter besitzt dagegen das frühe sportive Anregungsniveau im Elternhaus. Mittels schrittweiser Regression können unter Einbezug motorischer, somatischer, kognitiver, persönlichkeitsbezogener und soziodemographischer Merkmale im Vorschulalter bereits bis zu 31%, ab dem Grundschulalter bis zu 46% der Varianz motorischer Leistungen mit 23 J. aufgeklärt werden. Für eine befriedigende Prognose späterer motorischer Leistungen sollten deshalb neben den motorischen Leistungskomponenten auch somatische, kognitive, persönlichkeitsbezogene und sozialisationsbedingte Einflüsse berücksichtigt werden. Die relativ hohe Stabilität motorischer Fähigkeiten ab dem Grundschulalter deutet darauf hin, dass bereits in der Kindheit die Grundlagen für die weitere motorische Entwicklung gelegt werden. Ein effizienter Ansatzpunkt zur Intervention scheint hier vor allem die Förderung von sportlicher Aktivität und Sportinteresse im Elternhaus zu sein.
Das kindliche Glaukom ist eine seltene Erkrankung. Die Patienten müssen ein ganzes Leben lang beobachtet werden. Eine erfolgreiche Operation verlängert zwar die Kontrollintervalle, kann sie aber nicht ersetzen. Ungefähr drei Viertel der Glaukomaugen wurde ein- oder zweimal operiert, bei den übrigen mussten drei Operationen oder mehr pro Auge durchgeführt werden. Der intraokulare Druck ist ein wichtiger Parameter für kurzfristige Kontrollen. Nach erfolgreicher Operation sinkt der intraokulare Druck unter 21 mmHg bei 72,1% der Glaukomaugen ohne Medikamente und bei 95,6% mit Medikamenten. Die Achsenlänge ist ein wichtiger Parameter für die langfristige Kontrolle. Der Unterschied zwischen der Achsenlänge der Glaukomaugen und dem altersentsprechenden Normwert blieb bei allen untersuchten Glaukomaugen signifikant, ebenso beim unilateralen kindlichen Glaukom zwischen Achsenlänge der Glaukomaugen und ihren Partneraugen. Bei operierten Glaukomaugen verläuft die Achsenlänge mit zunehmendem Alter ungefähr parallel zur Normkurve mit einem mittleren Unterschied von 1,8 ± 1,2 mm. Der Unterschied zwischen dem Hornhautdurchmesser der Glaukomaugen bei der ersten und letzten Untersuchung ist nicht signifikant. Die Werte des Hornhautdurchmessers zeigen mit zunehmendem Alter einen horizontalen Verlauf, insbesondere nach dem ersten Lebensjahr. Beim unilateralen kindlichen Glaukom verläuft der Hornhautdurchmesser parallel zum Hornhautdurchmesser der Partneraugen mit einem mittleren Unterschied von 1,0 ± 0,6 mm. Trotz eines Visus von 0,32 oder besser bei mehr als der Hälfte der Glaukomaugen blieb die Sehschärfe außerhalb des unteren Normbereichs. Zwei Drittel der unilateralen kindlichen Glaukomaugen zeigten bei der letzten Untersuchung eine Amblyopie von 2 Visusstufen oder mehr. Die Myopie ist der häufigste Refraktionsfehler. Ein Drittel der Glaukompatienten entwickelten einen Strabismus. Die Anisometropie ist der häufigste Grund der Okklusion bei der Mehrzahl der Glaukompatienten mit oder ohne Strabismus. Intaktes Stereosehen ist bei mehr als der Hälfte der Patienten nachweisbar. Die Korrelation zwischen IOD und Achsenlänge bei der letzten Untersuchung ist deutlich signifikant. Eine Abnahme der Achsenlänge während der Verlaufsbeobachtung wurde nur bei Augen mit IOD niedriger als 17 mmHg beobachtet. Die Achsenlänge wies eine signifikante Korrelation zu Visus und Myopie auf. Die Korrelation zum Hornhautdurchmesser war nur bei der Erstuntersuchung signifikant. Ein Hornhautdurchmesser mehr als oder 14 mm, eine mittlere bis höhergradige Myopie und ein Visus von weniger als oder 0,16 wurden häufiger festgestellt, wenn die Achsenlänge 24,5 mm überschritt. Der Visus mehr als oder 1,0 wurde nur bei Achsenlänge niedriger als oder 24,5 mm erreicht. Die Achsenlänge erwies sich gegenüber den Hornhautdurchmesser als der sicherere Parameter in der Diagnostik und der Verlaufskontrolle des kindlichen Glaukoms.
BLIMP1 ist ein Transkriptionsfaktor und Schlüsselregulator in der Plasmazell-Differenzierung. Um die Rolle des BLIMP1 in der Lymphomentstehung zu untersuchen, wurde die BLIMP1 Expression im normalen humanen lymphatischen Gewebe und in 78 diffusen großzelligen B-Zell Lymphomen untersucht. BLIMP1 wurde in Plasmazellen und GC B-Zellen sowie in einer Population extrafollikulärer B-Zellen exprimiert. Die reifen Plasmazellen vom Marschalko-Typ waren CD138+CD20-MUM1+Ki67-BCL6-PAX5-BLIMP1+. Außerdem zeigten die Keimzentrums-B-Zellen keine Ki67-Expression. Im Gegensatz hierzu waren die BLIMP1+ EGBZ Ki67+p27-. BLIMP1 wurde in 19% (15/78) der DLBCL Fälle, darunter ABC- (7/15) und GCB- (8/15) Typ, exprimiert. BLIMP1+ DLBCL konnten entsprechend dem BLIMP1, BCL6 und PAX5 Expressionsprofil in drei pathogenetisch unterschiedliche Typen unterteilt werden. In den Typ A-Fällen waren die BLIMP1+ Tumor- zellen ständig BCL6-/PAX5- und waren alle vom ABC-Typ (CD10-/BCL6-/MUM1+). Im Typ B-DLBCL waren die meisten Tumorzellen ständig BLIMP1-/BCL6+/PAX5+ und BLIMP1 war nur in relativ kleinen Arealen herdförmig exprimiert. Die BLIMP1+ Zellen zeigten keine BCL6 und PAX5 Expression, und alle Typ B-Fälle zeigten ein GCB-Profil (CD10+ oder BCL6+ und MUM1-). Die Typ C-Fälle waren durch eine gleichzeitige BLIMP1 und BCL6 und/oder PAX5 Expression gekennzeichnet, was einem abärranten und nicht in normalen B-Zellen auftretenden Immunphänotyp entspricht. Weiterhin wurden in 7 Fällen mit Allelverluste auf der Genomregion 6q21, der das BLIMP1 Gen enthält, keine BLIMP1 Mutationen gefunden. Hinsichtlich einer BLIMP1 Expression im normalen lymphatischen Gewebe konnte festgestellt werden, dass das BLIMP1 nicht nur während der Plasmazellentwicklung aus den Keimzentrums-B-Zellen eine bedeutende Rolle spielt, sondern auch mit der Plasmazell-Differenzierung außerhalb des Keimzentrums assoziiert ist. Eine BLIMP1 Expression in DLBCL kennzeichnet die Fälle mit einer Plasmazell-Differenzierung. BLIMP1 ist in den Lymphomen größtenteils wie in normalen B-Zellen reguliert und besitzt die Kapazität, die Plasmazell-Entwicklung in die Tumorzellen zu induzieren. Jedoch reicht die BLIMP1 Expression weder aus, den Zellzyklus aufzuhalten, noch eine komplette terminale Plasmazell-Reifung in den DLBCL zu leiten. Allerdings scheint BLIMP1 nicht von den bekannten TSG Inaktivierungsmechanismen in den DLBCL betroffen zu sein, wobei es sehr unwahrscheinlich ist, dass das BLIMP1 ein TSG darstellt, dessen Verlust bei der Lymphomentwicklung eine wesentliche Rolle spielt.
Es wurden 6 verschiedene Brustimplantate mit unterschiedlichen Füllmaterialien auf ihre Strahlendurchlässigkeit geprüft. Ein Implantat mit dem Füllmaterial Sojaöl, zwei mit Silikon, davon eins mit Polyurethanbeschichtung und zwei mit PVP- Hydrogel gefüllt. Zur Simulation von in vivo - Bedingungen wurde weibliches Brustgewebe, welches bei Mammareduktionen gewonnen wurde, verwendet. Außerdem ein Phantom welches Tumorgewebe, Mikrokalk und fibröse Veränderungen imitieren sollte. Nach Durchführung der Mammographien mit 16 verschiedenen Gewebetaschen wurden die optischen Dicheten für die einzelnen Implantate mit einem Densitometer ermittelt (objektiv quantitative Auswertung) und desweiteren fünf Radiologen in einem Doppelblindverfahren vorgelegt (subjektiv qualitative Auswertung). Es zeigt sich signifikant höhere Strahlendurchlässigkeit für Sojaöl und PVP als Füllmaterial.
Die vorliegende Veröffentlichung enthält deutsche Übersetzungen zu folgenden drei antihäretischen Werken des Kirchenvaters Aurelius Augustinus (354-430): „De natura boni“, „Contra adversarium legis et prophetarum“ und „Conlatio cum Maximino Arrianorum episcopo“. Die Übersetzungen stammen von P. Johann Alfons Abert OSA (1840-1905); auf ihre Besonderheiten wird in einem Vorwort hingewiesen.
Zeil dieser Arbeit war die Identifikation von Proteinen, die mit Bestandteilen des für die DNA-Replikation essentiellen präreplikativen Komplexes in der Maus wechselwirken. Hierbei konnten Interkationen des Heterochromatin Proteins 1a mit den Replikationsfaktoren ORC1, ORC2 und CDC6 sowohl in Two Hybrid-Studien als auch in Immunpräzipitationen gezeigt werden. Darüberhinaus konnten signifikante Kolokalisationen dieser Proteine mit HP1a an heterochromatischen Regionen in murinen NIH3T3-Zellen nachgewiesen werden. Ebenfalls konnte hier erstmals eine Lokalisation von HP1a am Centrosom demonstriert werden. Ein siRNA-vermittelter Knock Down von HP1a zeigte jedoch keinen direkten Einfluß auf die Replikation. Es konnte hingegen gezeigt werden, daß ein Knock Down von HP1a in signifikatnen Defekten in der Cytokinese und einer deutlich verlangsamten Zellproliferation resultiert. So konnten häufig multinukleäre Zellen und eine Arretierung in der G1-Phase beobachtet werden. Weiterhin wurde der Einfluß der Phosphorylierung von HP1a durch die Casein Kinase II mithilfe von Phosphorylierungsmutanten untersucht. Im Gegensatz zu Drosophila-Zellen zeigten sich in murinen Zellen jedoch keine Auswirkungen dieser Mutationen auf die Lokalisation von HP1a an Heterochromatin. Wieterhin konnten Interaktionen des Replikationsinhibitors Geminin mit den Replikationsproteinen ORC1, ORC2 und CDC7 sowohl im Two Hybrid-System als auch in Immunpräzipitationen gezeigt werden, die unterschiedliche Zellzyklusabhängigkeiten aufwiesen. In murinen NIH3T3-Zellen zeigte eine Knock Down von Geminin jedoch im Gegensatz zu anderen Zellinien keinen Einfluß auf die Replikation. In weiteren Teilen dieser Arbeit konnten Interaktionen des Retinoblastoma Proteins mit ORC2 und MCM7 sowohl in Two Hybrid- als auch in Immunpräzipitations-Experimenten gezeigt werden. Darüberhinaus wies Pescadillo Interaktionen mit den Replikationsproteinen ORC2, ORC6, MCM2, MCM3, MCM6 und CDC45 im Two Hybrid-System und Interaktionen mit MCM2 und MCM3 in Biolumineszenz-Resonanzenergietransfer-Experimenten auf. Eine Kolokalisation von Pescadillo und ORC6 in den Nukleoli läßt auf eine Funktion beider Proteinen bei der Ribosomen Biogenese schließen. Es konnten ebenfalls Interaktionen der Untereinheit E1 des humanen Papillomavirus Subtyp 11 mit den Replikationsfaktoren ORC2,3,4,5,6, MCM2, MCM3, MCM6, CDC6, CDC7, CDT1, HP1a, Rb und Pescadillo im Two Hybrid-System beobachtet werden.
Die Bedeutung von Mykosen hat wegen der wachsenden Zahl immunsupprimierter Patienten in den letzten Jahren immer mehr zugenommen. Diese erkranken häufig an oberflächlichen sowie lebensbedrohlichen systemischen Infektionen mit dem opportunistisch humanpathogenen Hefepilz Candida albicans, da der Keim, der oftmals als harmloser Kommensale auf den Schleimhäuten im Gastrointestinaltrakt gesunder Menschen vorkommt, vom geschwächten Immunsystem nicht mehr in Schach gehalten werden kann. In dieser Arbeit sollten bestimmte Gene von C. albicans, die in anderen Organismen als essentiell für deren Lebensfähigkeit bzw. Virulenz beschrieben wurden, als potentielle Zielstrukturen für die Entwicklung neuer Antimykotika charakterisiert werden. Das CMP1-Gen kodiert für die katalytische Untereinheit der konservierten Calcium/Calmodulin-abhängigen Phosphatase Calcineurin, die in der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae und in anderen Organismen verschiedene physiologische Prozesse reguliert und essentiell für die Virulenz des pathogenen Hefepilzes Cryptococcus neoformans ist. Um die Bedeutung von Calcineurin für das Überleben und die Virulenz von C. albicans zu untersuchen, wurden homozygote cmp1 knock-out-Mutanten sowohl in einem auxotrophen C. albicans-Laborstamm als auch, mit Hilfe eines neuen dominanten Selektionsmarkers, in einem prototrophen Wildstamm hergestellt. Die Mutanten erwiesen sich als hypersensitiv gegenüber Natrium, Calcium, Mangan und Lithium sowie gegenüber alkalischem pH-Wert. Darüber hinaus konnten die mutierten Zellen Membranstreß, der durch SDS- oder Fluconazol-Zugabe verursacht wurde, nicht tolerieren und waren unter diesen Bedingungen stark in ihrem Wachstum gehemmt. Andere wichtige Virulenzeigenschaften wie die Toleranz gegenüber Wirts-Körpertemperatur und die Fähigkeit zur Hyphenbildung zeigten sich durch die CMP1-Deletion in vitro nicht beeinträchtigt. Dennoch machte die Anwendung eines murinen Modells einer systemischen Candidose in vivo deutlich, daß die Mutanten sehr stark in ihrer Virulenz attenuiert waren. Der Virulenzdefekt war vermutlich zumindest zum Teil dadurch bedingt, daß die Calcineurin-defizienten Zellen im Gegensatz zum Wildtyp in humanem Serum nicht wachsen konnten und deshalb möglicherweise schlechter über die Blutbahn disseminieren konnten. Außer Calcineurin wurden in Kooperation mit einem Industriepartner drei weitere Gene, YML127, YPR143, und YML93, die in S. cerevisiae als essentiell beschrieben wurden und die keine signifikanten Homologien zu Vertebraten-Genen aufwiesen, in der C. albicans-Genomsequenz identifiziert und auf ihre Eignung als potentielle Targets hin untersucht. Die Funktion dieser Gene war zu Beginn dieser Arbeit unbekannt; vor kurzem wurde jedoch gezeigt, daß sie in S. cerevisiae eine Rolle beim Chromatin-Remodeling bzw. bei der rRNA-Prozessierung haben. Nachdem sich alle Gene auch in C. albicans als essentiell herausgestellt hatten, wurden konditional letale Mutanten hergestellt, in denen die Gene durch induzierbare Deletion mit Hilfe der site-spezifischen Rekombinase FLP aus dem Genom entfernt wurden. Dadurch wurde eine Population von Nullmutanten erhalten, in denen der terminale Phänotyp der Gendeletion analysiert werden konnte. Die funktionelle Analyse des YML127 (RSC9) Gens wies darauf hin, daß es in C. albicans eine ähnliche Funktion hat wie in der Bäckerhefe, in der das Rsc9-Protein ein Bestandteil des RSC-Protein-Komplexes ist, der die Struktur des Chromatins in Abhängigkeit von Zellzyklus und Umweltbedingungen umorganisiert und damit die Aktivität von Genen steuert. Mit Hilfe eines HA-Epitop markierten YML127-Gens konnte das Genprodukt im Zellkern von C. albicans lokalisiert werden. Die C. albicans yml127-Nullmutanten produzierten verlängerte, mehrfach knospende Zellen, was einen Verlust der Koordination zwischen Mitose und Zytokinese vermuten ließ. Die beiden Gene YPR143 und YML93 (UTP14) scheinen wie ihre homologen Vertreter in S. cerevisiae an der Prozessierung der ribosomalen RNA beteiligt zu sein. Heterozygote Mutanten wiesen eine Haploinsuffizienz auf, die sich in einer erhöhten Suszeptibilität gegenüber Hemmstoffen der rRNA-Synthese und der Ribosomenaktivität zeigte, und in den induzierten Nullmutanten akkumulierten Vorstufen der reifen rRNAs. In beiden Fällen führte die Gendeletion zu Anomalien im Zellzyklus; die ypr143-Mutanten wiesen eine vergrößerte unförmige Zellmorphologie auf, und die yml93-Mutanten bildeten große, rundliche Zellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit erlauben nicht nur wichtige Einblicke in die Funktion der untersuchten Gene in essentiellen zellulären Prozessen, sondern zeigen auch deren Bedeutung für die Virulenz bzw. für das Überleben des humanpathogenen Hefepilzes C. albicans. Die entsprechenden Genprodukte sollten sich deshalb prinzipiell als Angriffspunkte für die Entwicklung neuer antimykotischer Medikamente eignen.
Eine Materialklasse, welche die Vorteile von freier Formbarkeit und Anpassungsfaehigkeit an Knochendefekte mit der exzellenten Biokompatibilitaet von Calciumphosphatverbindungen vereint, sind Calciumphosphatzemente(CPC). Aufgrund ihrer aehnlichen chemischen Zusammensetzung mit der anorganischen Komponente des Knochens werden Calciumphosphate vielfaeltig als Knochenersatzmaterialien eingesetzt. Sie besitzen eine hohe Osteokonduktivitaet und ermoeglichen so die Knochenbildung an der Oberflaeche des Materials. Trotz der grossen Bandbreite von Verbindungen finden nur zwei Hauptgruppen von Calciumphosphaten als Knochenersatz Verwendung: Hydroxylapatit und beta-Tricalciumphosphat. Ziel der voliegenden Arbeit war die Darstellung und Charakterisierung einer Reihe von Calciumorthophosphaten fuer die Anwendung in Knochenersatzwerkstoffen. Die Untersuchungen beschraenkten sich hierbei auf Calciumhydrogenphosphat(DCPA), Tetracalciumphosphat(TTCP), alpha-Tricalciumphosphat, beta-Tricalciumphosphat, die alleine bzw. in Mischung Bestandteile experimenteller und kommerzieller Knochenersatzwerkstoffe sind. Neben der phasenreinen Darstellung der Verbindungen war der Einfluss von Edukteigenschaften(Groessenverteilung) sowie Sinter- bzw. Mahlparametern auf Korngroesse und Verteilung der resultierenden Produkte Gegenstand der Arbeit.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Herstellung von ER-Fluiden sowie deren Wirkung in einem Modellaktor. Bei den ER-Fluiden handelt es sich um partikelhaltige Fluide auf Basis von Polyacrylat, sulfonierten Polystyrolcopolymeren und Naphthalin-2-sulfonsäure. Da die Partikel für die ER-Fluide kommerziell nicht zur Verfügung standen, wurden diese hergestellt und zu ER-Fluiden verarbeitet. Da es zu diesen Fluiden in der Literatur keine Informationen über die Materialeigenschaften gibt, war es notwendig, die Fluide in einem für die Elektrorheologie gebauten Rheometer zu charakterisieren. Für das Elektrorheometer wurde eine Software eingesetzt, die eine standardisierte Vorgabe der Messbedingungen zulässt und gleichzeitig die erhaltenen Messwerte erfasst. Neben der Charakterisierung im Rheometer erfolgt die Spezifizierung der haptischen Wirkung an einem Modellaktor (Plattenaktor). Für die Tests mit diesem Plattenaktor wurde ein Kraftmesssystem konstruiert und die dazugehörige Software entwickelt und optimiert. Für die Herstellung der ER-Fluide werden Partikel in der Größenordnung von 10 bis 40 µm benötigt. Die Partikel auf Polyacrylat- und Napthalin-2-sulfonsäurebasis lassen sich wegen der Wasserlöslichkeit der Polymere durch Sprühtrocknen aus ihren Polymerlösungen gewinnen. Bei den Fluiden mit Poly(natriumacrylat) konnte durch Variation des Wassergehalts der Partikel und deren Konzentration im Fluid die Größe des ER-Schubmodul gesteigert werden. Die im elektrischen Feld auftretenden Stromdichten sind sehr klein und stellen somit kein Problem für eine Vielzahl von baugleichen Mikroaktoren dar. Das mittels Formaldehyd kondensierte Naphthalin-2-sulfonsäure Natriumsalz zeigt mit steigender Polymerkonzentration im Fluid den erwarteten Anstieg des ER-Effekts. Problematisch für die technische Anwendung dieses Materials als ER-Fluid ist die hohe Stromdichte, die erhöhte Sicherheitsmaßnahmen erforderlich macht. Bei den ER-Fluiden auf Basis von sulfonierten Polystyrolcopolymeren werden die Partikel durch Suspensionspolymerisation aus Styrol und Divinylbenzol hergestellt. Bei der Herstellung der Polymerpartikel wurden Parameter wie die Art der Kationen, die Sulfonierungsart, der Vernetzungsgrad und die chemische Zusammensetzung systematisch geändert. So konnte gezeigt werden, dass durch den Einsatz von unterschiedlichen Kationen bei gleicher Polymerzusammensetzung und Sulfonierungsmethode der ER-Effekt bei den Natriumkationen für die geplante Anwendung am größten ist. Durch geeignete Wahl der Sulfonierungsmethode für das Polymer lässt sich eine Steigerung des ER-Effekts bei gleicher Partikelgröße und gleichen Kationen erreichen. Schließlich hat auch die Härte des Polymers einen Einfluss auf den ER-Effekt. Durch geeignete Wahl der Härte des Polymers, der Sulfonierungsmethode und der Art der Kationen lässt sich ein Maximum beim ER-Effekt erreichen. Dieses Maximum lässt sich durch die Veränderung der Monomerzusammensetzung, wie der Substitution von Styrol durch trans-Stilben, steigern. Auch hier steigt mit zunehmender Partikelkonzentration im Fluid die Größe des ER-Effekts. Bei der Betrachtung der Wirkung der Fluide im Plattenaktor zeigte sich, dass die Größe des ER-Effekts im Schermodus, bestimmt im Elektrorheometer, z.T. verifiziert werden konnte. Die erreichte Kraftwirkung im Plattenaktor ist somit direkt proportional zur Größe des ER-Effekts. Für die Anwendung im Aktorsystem lässt sich Poly(natriumacrylat)-ERF verwenden. Das ER-Fluid besitzt ein hohes zeitlich stabiles ER-Schermodul bei gleichzeitig niedriger Stromdichte. Einen zeitlich stabilen ER-Effekt weisen auch die sulfonierten Polystyrolcopolymere auf, jedoch ist die Stromdichte für die Anwendung deutlich zu hoch. Aus diesem Grund und wegen des kleineren ER-Effekts ist eine Verwendung des ER-Fluids auf Basis von Naphthalin-2-sulfonsäure nicht von Vorteil. Da die von mir verwendeten partikelhaltigen Fluide aufgrund des Dichteunterschieds zwischen den Partikeln und dem Fluid nicht sedimentationsstabil sind, ist eine Stabilisierung der Fluide durch bessere Dichteanpassung für die technische Anwendung im Aktor empfehlenswert. Aus den Versuchen ergibt sich, dass mit den ER-Fluiden Kräfte bis 2,3 N bei 3 kV/mm (Gleichspannung) im Plattenaktor erreicht werden konnten. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass diese hergestellten ER-Fluide in einem miniaturisierten Aktorsystem Wirkung zeigen, sofern nur die Wirkfläche, nicht aber die Elektrodengeometrie geändert wird. Das Mikroaktorarray, welches auf dem Plattenaktor basiert, soll zur Darstellung von Festigkeitsverteilungen von Ultraschallelastogrammen dienen. Als weitere Anwendungsfelder für ein solches Array lassen sich technische Bereiche nennen, bei denen der Mensch durch die Umgebungen Gefahren ausgesetzt ist. In diese Rubrik fallen z.B. die Raumfahrt. Auch Bereiche, bei denen große Entfernungen überbrückt werden sollen, wie Tele-Instandhaltung, Telemedizin und Teleshopping, wären zu nennen.
Die Zellzyklusanalyse an kultivierten Fruchtwasserzellen zur pränatalen Diagnostik der Fanconi-Anämie ist nicht hinreichend zuverlässig und sollte aufgrund der teilweisen Verfälschung des Ergebnisses durch tetraploide Zellen und unzureichende Mitogenantwort sowie eventuell einen hohen Anteil nichtstimulierbarer Zellen (sog. noncycling fraction) stets mit einer weiteren Untersuchung an Nabelschnurblutzellen bestätigt werden. Durch eine Kombination von Amnionzelll- und NS-Blut- Untersuchung mit Hilfe der Durchflußzytometrie kann die Diagnose FA dann in der Mehrzahl der Fälle sicher ausgeschlossen oder bestätigt werden. Diese funktionelle Testung ist insbesondere für das Screening von Niedrig-Risiko-Schwangerschaften geeignet, bei denen eine pränatale Diagnostik auf Grund eines auffälligen Ultraschallbefundes bei sonst leerer Familienanamnese durchgeführt wird. Indirekte und direkte Gendiagnostik setzen die Kenntnis des betroffenen Gens bzw. beider krankheitsverursachender Mutationen voraus. Im engen zeitlichen Fenster der pränatalen Diagnostik können diese nicht immer rechtzeitig bestimmt werden. In den Fällen, in welchen sowohl funktionelle als auch Gendiagnostik durchgeführt wurde, konnte das Ergebnis der funktionellen Diagnostik stets bestätigt werden. Die einzige Fehldiagnose unter den hier vorgestellten Familien beruhte auf der Tatsache, dass in diesem Fall das Ergebnis der Zellzyklustestung an kultivierten Fruchtwasserzellen nicht durch eine Untersuchung von Nabelschnurblut kontrolliert wurde. Werden sowohl Amnionzellen als auch Nabelschnurblut untersucht und wird die Untersuchung der Amnionzellen durch eine einfache Sensitivitätsmessung gegenüber MMC ergänzt, so ist die funktionelle pränatale Diagnostik eine verlässliche Methode zur Bestätigung oder zum Ausschluß der Diagnose Fanconi-Anämie. Die größtmögliche Sicherheit der pränatalen Diagnostik wird jedoch mit molekulargenetischen Methoden erreicht. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn Komplementationsgruppenzugehörigkeit und die Art der krankheitsverursachenden Mutationen vor Beginn der Schwangerschaft bekannt sind.
Im ersten Teil dieser Arbeit wurden humane mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark (mhMSCs) und aus trabekulären Knochenfragmenten (bhMSCs) isoliert und in einem neurogenen Prädifferenzierungsmedium mit BME gefolgt von einem Differenzierungsmedium mit BHA und DMSO kultiviert. Anschließend wurden die differenzierten hMSCs mit den jeweiligen undifferenzierten, im normalen Wachstumsmedium kultivierten, mhMSCs bzw. bhMSCs verglichen. Im Verlauf der 6-tägigen neurogenen Differenzierung zeigte sich eine deutliche Veränderung der Zellmorphologie. Die meisten differenzierten Zellen erschienen kleiner und bildeten lange, für Nervenzellen typische Zellfortsätze aus, die sich teilweise mehrfach verzweigten. Weiterhin fand sich bei den differenzierten mhMSCs und bhMSCs eine Expressionszunahme bzw. eine de novo Expression der neuronalen Marker NSE und tau auf Gen- bzw. Protein-Ebene. Es konnte jedoch keiner Expressionsänderung von NF-M auf Protein-Ebene und in mehr als der Hälfte der Fälle sogar einer Expressionsabnahme auf RNA-Ebene gefunden werden. Die Differenzierung zeigte keinen reproduzierbaren Effekt auf die Expression des Astrozyten-Markers GFAP. Diese Ergebnisse zeigten sich sowohl bei den mhMSCs als auch bei den bhMSCs und lassen vermuten, dass bhMSCs ein ähnliches Potential besitzen wie mhMSCs und nicht wie ursprünglich vermutet, auf die Differenzierung in Zellen mesenchymalen Ursprungs beschränkt sind. Die Tatsache, dass bereits undifferenzierte hMSCs neurogliale Marker (NF-M, NSE, GFAP) exprimieren konnte in dieser Arbeit für mhMSCs bestätigt und erstmals auch für bhMSC beobachtet werden. Diese Ergebnisse unterstützen die Vermutung, dass es sich bei mhMSCs und bhMSCs um Neuroglia-Vorläuferzellen handelt, die in der Lage sind in neuronale Zellen (Nerven- und Gliazellen) zu differenzieren, und dass die neurogene Differenzierung eher eine quantitative Modulation der Genexpression als ein einfaches An-/Abschalten Neuronen-spezifischer Gene bewirkt. Im zweiten Teil der Arbeit wurden zunächst Zellen vom peripheren Nerven isoliert und anschließend charakterisiert. Die aus dem peripheren Nerven herausgewachsenen spindelförmigen bzw. multipolaren Zellen bildeten mit ihren zahlreichen langen Fortsätzen ein regelrechtes Netzwerk und zeigten eine Expression der für Myelinmarker MPZ und PMP 22 sowie des Schwann-Zell-Markers S 100. Abschließend wurden mhMSCs und bhMSCs für 6 Tage in einem Schwann-Zell-Differenzierungsmedium mit Forskolin kultiviert. Die differenzierten spindelförmigen Zellen zeigten eine für Schwann-Zellen typischen fischzugartige Ausrichtung. Es fand sich eine starke Expressionszunahme der von den undifferenzierten Zellen nur schwach exprimierten Myelinmarker MPZ und PMP 22 auf RNA-Ebene sowie eine kräftige Expressionszunahme bzw. de novo Expression des Schwann-Zell-Markers S 100. Diese Ergebnisse zeigen, dass bhMSCs ebenso wie mhMSCS unter geeigneten Bedingungen in der Lage sind, eine für Schwann-Zellen typische Morphologie zu entwickeln und die Expression einzelner Schwann-Zell-Marker zu steigern. In wie weit sie auch funktionell Schwann-Zellen gleichen und damit entscheidend zur peripheren Nervenregeneration beitragen können, bleibt jedoch noch zu klären.
Erkrankungen der Nebenschilddrüsen stellen sich pathophysiologisch als Hyper- oder Hypoparathyreoidismus dar. Beim Hypoparathyreoidismus, der auf einer Nebenschilddrüsenunterfunktion basiert, wird zu wenig oder kein Parathormon gebildet. Infolgedessen kommt es pathophysiologisch zu einer Hypokalzämie und Hyperphosphatämie. Das Blut ist übersäuert, und die Betroffenen leiden unter Tetanie mit Stimmritzenkrampf und Pfötchenstellung aufgrund einer erhöhten neuromuskulären Erregbarkeit der Skelettmuskulatur. Längerfristige Folgen können eine gestörte Zahnentwicklung, trockene Haut, Katarakt („Tetaniestar“) und Haarausfall sein. Seltener wird eine Verkalkung der Stammganglien mit einhergehender geistiger Retardierung beobachtet. Diese Symptome unterstreichen, dass es sich bei einem un¬behandelten Hypoparathyreoidismus um eine schwerwiegende, in einigen Fällen sogar lebensbedrohliche Erkrankung handelt. Ursache einer solchen Nebenschilddrüsenunterfunktion sind oft medizinische Eingriffe, so z. B. Bestrahlungen oder Schilddrüsenoperationen, wie die radikale Thyreoidektomie aufgrund maligner Neoplasmen. Gerade in den Staaten der ehemaligen Sowjetunion, hauptsächlich in Russland, Weißrussland und der Ukraine, sind derzeit zahlreiche Fälle des Hypoparathyreoidismus bekannt. Ursache hierfür war die verheerende Reaktorkatastrophe in Tschernobyl im Jahre 1986. Die durch die hohe Strahlenexposition induzierten Schilddrüsentumore mussten oftmals radikal chirurgisch entfernt werden, wobei häufig die Nebenschilddrüsen nicht erhalten wurden. Die vorliegende Arbeit befasst sich im Wesentlichen mit der Frage, ob eine kurzfristige immunsuppressive Behandlung die Abstoßung von primär nicht-vaskularisierten Nebenschilddrüsentransplantaten verhindert. Nach aktuellen Erkenntnissen führt eine kurzfristige, d.h. eine weniger als drei Monate dauernde niedrigdosierte immunsuppressive Therapie nicht zu den gefürchteten Nebenwirkungen. Diese Strategie ist zwar für vaskularisierte Großorgane wie Niere, Leber oder Herz nicht anwendbar, doch sind gegenwärtig keine Informationen vorhanden, ob nicht-vaskularisierte allogene Nebenschilddrüsentransplantate durch ein solches immunsuppressives Regime vor der Ab¬stoßung geschützt werden. Um dies zu untersuchen, wurden Therapieansätze an transplantierten hypokalzämischen Lewis-Ratten getestet, die zuvor allogene Nebenschilddrüsentransplantate erhalten hatten. Darüber hinaus sollte für das Experimentalmodell Ratte die Frage geklärt werden, inwieweit der Transplantationsort, Glutaeusmuskel oder Nierenkapsel, die Wirkung der Immunsuppression beeinflusst.
Das Ribonukleoprotein, Telomerase wird vor allem für die Aufrechterhaltung der Telomerlänge benötigt und ist normalerweise nur in Keimbahnzellen, Stammzellen und anderen Zellen mit erhöhter Regenerationsfähigkeit aktiv. Die Aktivierung der Telomerase ist darüber hinaus ein wichtiger Faktor während der Krebsentstehung. Fast das komplette Spektrum humaner Tumore zeichnet sich durch hohe Telomerase-Aktivität aus. Vor allem maligne Tumore besitzen eine sehr aktive Telomerase, unlimitiertes Wachstum und Immortalität ermöglicht. Die Aktivität der Telomerase wird vor allem über die Expression der katalytischen Untereinheit hTERT reguliert, die unter der strikten Kontrolle verschiedener Tumorsuppressorgene liegt. Zu den wichtigsten Regulatoren der hTERT-Expression gehört auch der bekannte Tumorsuppressor p53. Über die Rolle des p53-Familienmitglieds p73 in der Regulation der Telomerase-Aktivität war bisher nur wenig bekannt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein regulatorischer Einfluss von p73 nachgewiesen werden. Dabei wurden deutliche Unterschiede in der Funktion der N-terminalen Isoformen TAp73 und DeltaNp73 beobachtet. TAp73 erwies sich sowohl nach Überexpression als auch nach Induktion des endogenen TAp73 als ein effizienter Repressor der hTERT-Expression. Im Gegensatz dazu konnte durch die Hemmung des endogenen TAp73 mittels RNAi die Expression von hTERT in verschiedenen Zelllinen induziert werden. Zusätzlich zu der Funktion als Tumorsuppressor scheint p73 auch in verschiedene Differenzierungsprozesse involviert zu sein. Die Expression von p73 korreliert zwar mit der Hemmung der Telomerase-Aktivität während der myeloischen Differenzierung von HL60-Zellen, hat hier aber keine Bedeutung für die Repression von hTERT. Die N-terminal verkürzte Isoform DeltaNp73 wirkt im Gegensatz zu TAp73 als effizienter Aktivator der hTERT-Expression. DeltaNp73 induziert die hTERT-Expression einerseits über seine dominant-negative Funktion auf die pro-apoptotischen p53-Familienmitglieder und andererseits über die Hemmung repressiver RB-E2F-Komplexe. Im Rahmen dieser Studie erwies sich p73 somit als ein wichtiger Regulator der Telomerase Aktivität, wobei sich eine duale Rolle als negativer (TAp73) und auch als positiver (DeltaNp73) Regulator der Telomerase Aktivität herausstellte.
Bei Transplantationen ist das Organ Ischämie und Reperfusion ausgesetzt. Dabei entstehen Sauerstoffradikale, die schädigenden Einfluss in Form von Lipidperoxidation auf das Organ haben können und so den Transplantationserfolg mindern können. Dem Ischämie-Reperfusions-Schaden sagt man nach, unter anderem ein Trigger für die Ausbildung einer Transplantatvaskulopathie zu sein. Um dies weiter zu untersuchen wurden anhand von heterotopen Herztranplantationen an Ratten die Bildung von Radikalen anhand der Reaktion der antioxidativ wirksamen endogenen Enzymsysteme untersucht. Ferner wurde das Verhalten des antioxidativ wirksamen Glutathions sowie die Bildung von Lipidhydroperoxiden untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass der Einfluss von langer kalter Ischämie auf das Myokard eine signifikante Aktivitätserhöhung der Enzyme Superoxiddismutase, Katalase, Glutathion-Peroxidase und Glutathion-Reduktase, einhergehend mit einer signifikanten Reduktion der Glutathion-Redoxratio (d.h. das Gleichgewicht verschiebt sich von reduziertem zu oxidiertem Glutathion) mit sich bringt. Die gemessenen Aktivitätserhöhungen sowie die Veränderung des Glutathion-Gleichgewichtes zugunsten von oxidiertem Glutathion weisen auf eine erhebliche oxidative Stressbelastung im ischämischen Myokard hin. Mit dem Einsetzen der Reperfusion kam es neben ischämie- und reperfusionszeitabhängigen Aktivitätsveränderungen der antioxidativen Enzyme vor allem zu einem dramatischen Verlust von reduziertem und oxidiertem Glutathion bei gleichzeitigem Aktivitätsverlust der Glutathion-Reduktase. Diese Veränderungen deuten auf eine erhebliche myokardiale Belastung hin, die in der Bildung von Lipidhydroperoxidationsprodukten und damit unmittelbarer Zellschädigung nach langen Ischämiezeiten deutlich wird. Insgesamt konnte durch verlängerte Ischämiezeit mit nachfolgender Reperfusion oxidativer Stress induziert werden. Diese myokardiale Stressbelastung wurde durch Schutzmechanismen wie die Regulierung der antioxidativen Enzyme und das Ausschleusen von oxidiertem Glutathion aus dem Myokard im Kurzzeitversuch kompensiert. Auch wenn ein Transplantatversagen ausblieb, ist durch die vermehrte Bildung von Lipidhydroperoxiden von einer initialen Schädigung z. B. des Endothels auszugehen, die möglicherweise im Langzeitverlauf zu einer frühzeitig auftretenden Transplantatvaskulopathie führt.
Charakterisierung der Mikrostruktur und der Permeationseigenschaften von Polysiloxan-Netzwerken
(2005)
Ziel dieser Arbeit war es, die Permeationseigenschaften von Polysiloxan-Membranen im Hinblick auf ihre definierte Mikrostruktur näher zu analysieren. Es konnte gezeigt werden, dass die Mikrostruktur der Membranen einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Permeationsgeschwindigkeit der untersuchten Substanzen hat. Zum besseren Verständnis der Permeation wurden auch die Diffusionsvorgänge innerhalb der Membran untersucht. Durch den Einsatz der Konfokalen Raman-Spektroskopie ist es gelungen, den Aufbau eines Konzentrationsgradienten innerhalb der Membran zu zeigen. Weiterhin konnte der Einfluss der Mikrostruktur der Membranen auf die Geschwindigkeit des Aufbaus dieses Gradienten nachgewiesen werden.
Für die Replikation des Masernvirus wird den Komponenten des Zytoskeletts eine wichtige Rolle zugeschrieben. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass Aktin in polymerisierter Form vorliegen muss, um das Budding zu ermöglichen. Die Beeinflussung der ersten Schritte des Replikationszyklus konnte für Aktin, vor allem aber für Tubulin nachgewiesen werden, so dass ein Transport des viralen Genoms zum Ort seiner Replikation entlang der Mikrotubuli möglich wäre.
Diese Arbeit untersucht zelluläre Netzwerke mit dem Ziel, die so gewonnenen Einsichten medizinisch beziehungsweise biotechnologisch zu nutzen. Hierzu müssen zunächst Proteindomänen und wichtige regulatorische RNA Elemente erkannt werden. Dies geschieht für regulatorische Elemente in Nukleinsäuren am Beispiel von Iron Responsive Elements (IREs) in Staphylococcus aureus, wobei sich solche Elemente in viel versprechender Nähe zu exprimierten Sequenzen finden lassen (T. Dandekar, F. Du, H. Bertram (2001) Nonlinear Analysis 47(1): 225-34). Noch bedeutsamer als Ziele zur Medikamentenentwicklung gegen Parasiten sind Domänenunterschiede in Struktur und Sequenz bei Proteinen (T. Dandekar, F. Du, H. Bertram (2001) Nonlinear Analysis 47(1): 225-34). Ihre Identifikation wird am Beispiel eines potentiellen Transportproteins in Plasmodium falciparum exemplarisch dargestellt. Anschließend wird das Zusammenwirken von regulatorischen Elementen und Domänen in Netzwerken betrachtet (einschließlich experimenteller Daten). Dies kann einerseits zu allgemeineren Schlussfolgerungen über das Netzwerkverhalten führen, andererseits für konkrete Anwendungen genutzt werden. Als Beispiel wählten wir hier Redoxnetzwerke und die Bekämpfung von Plasmodien als Verursacher der Malaria. Da das gesamte Redoxnetzwerk einer lebenden Zelle mit Methoden der pH Wert Messung nur unzureichend zu erfassen ist, werden als alternative Messmethode für dieses Netzwerk Mikrokristalle der Glutathionreduktase als Indikatorsystem nach digitaler Verstärkung experimentell genutzt (H. Bertram, M. A. Keese, C. Boulin, R. H. Schirmer, R. Pepperkok, T. Dandekar (2002) Chemical Nanotechnology Talks III - Nano for Life Sciences). Um komplexe Redoxnetzwerke auch bioinformatisch zu modulieren, werden Verfahren der metabolischen Fluxanalyse vorgestellt und verbessert, um insbesondere ihrer Verzahnung besser gerecht zu werden und solche Netzwerke mit möglichst wenig elementaren Flussmoden zutreffend beschreiben zu können. Die Reduktion der Anzahl von Elementarmoden bei sehr großen metabolischen Netzwerken einer Zelle gelingt hier mit Hilfe unterschiedlicher Methoden und führt zu einer vereinfachten Darstellungsmöglichkeit komplexer Stoffwechselwege von Metaboliten. Dabei dient bei jeder dieser Methoden die biochemisch sinnvolle Definition von externen Metaboliten als Grundlage (T. Dandekar, F. Moldenhauer, S. Bulik, H. Bertram, S. Schuster (2003) Biosystems 70(3): 255-70). Allgemeiner werden Verfahren der Proteindomänenklassifikation sowie neue Strategien gegen mikrobielle Erreger betrachtet. In Bezug auf automatisierte Einteilung von Proteinen in Domänen wird ein neues System von Taylor (2002b) mit bekannten Systemen verglichen, die in unterschiedlichem Umfang menschlichen Eingriffs bedürfen (H. Bertram, T. Dandekar (2002) Chemtracts 15: 735-9). Außerdem wurde neben einer Arbeit über die verschiedenen Methoden aus den Daten eines Genoms Informationen über das metabolische Netzwerk der Zelle zu erlangen (H. Bertram, T. Dandekar (2004) it 46(1): 5-11) auch eine Übersicht über die Schwerpunkte der Bioinformatik in Würzburg zusammengestellt (H. Bertram, S. Balthasar, T. Dandekar (2003) Bioforum 1-2: 26-7). Schließlich wird beschrieben, wie die Pathogenomik und Virulenz von Bakterien der bioinformatischen Analyse zugänglich gemacht werden können (H. Bertram, S. Balthasar, T. Dandekar (2003) Bioforum Eur. 3: 157-9). Im letzten Teil wird die metabolische Fluxanalyse zur Identifikation neuer Strategien zur Bekämpfung von Plasmodien dargestellt: Beim Vergleich der Stoffwechselwege mit Glutathion und Thioredoxin in Plasmodium falciparum, Anopheles und Mensch geht es darum, gezielte Störungen im Stoffwechsel des Malariaerregers auszulösen und dabei den Wirt zu schonen. Es ergeben sich einige interessante Ansatzpunkte, deren medizinische Nutzung experimentell angestrebt werden kann.
"Naja, halt so ein Einfall", lautet das Resumee eines Kritikers nach einer Theaterpremiere. Das Zitat ist jedoch nicht einer Unterhaltung entnommen, sondern einer Rezension, die im Feuilleton der FAZ erschienen ist. Diese gesprochensprachliche Konzeption ist keine Ausnahme: Seit den 60er Jahren mehren sich die sprachwissenschaftlichen Aufsätze, die eine Veränderung der deutschen Sprache feststellen. Es tritt ein verstärkter Trend zu mehr Mündlichkeit und Informalität in geschriebenen Texten auf. Ursache für diese Veränderungen ist einerseits die Zäsur von 1968, die in der Bundesrepublik Deutschland zu einem Epochenwandel im Stil des öffentlichen Sprachgebrauchs führte, andererseits der Sprachwandel, der durch die Massenmedien und die neuen elektronischen Medien verursacht wird. Dieser Sprachwandel ist jedoch nicht auf die Textsorten "Fernsehreportage", "sms" oder "chat" beschränkt. Die Tageszeitung als täglich neu produziertes und aktuelles Sprachzeugnis nimmt sprachliche Trends besonders schnell auf. Seit 1996 häufen sich die Belege für gesprochensprachliche Elemente in dem Textsortenfeld "Zeitungsartikel". Um diese Entwicklung zu analysieren, wurden drei Korpora erstellt, die normabweichende Formulierungen in Texten von deutschen Tageszeitungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten (1965, 1982, 2001/2002) sammeln. Ein Kategoriensystem erlaubt eine qualitative Auswertung. Zusätzlich werden die Belege quantitativ ausgewertet, indem das Vorkommen gesprochensprachlicher Elemente in den Tageszeitungen miteinander verglichen wird. So wird gezeigt, dass Anlehnungen an Formulierungen der konzeptionellen Mündlichkeit in den Bereichen Grapheme und Silben (Apokopen: "Na was den nu?"), Lexik (Gliederungspartikeln: "naja"; Abtönungspartikeln: "halt"; Vagheitsausdrücke: "irgendeine Ariane Dingsbums"; Drastik: "fürn Arsch") und Syntax (weil mit Verbzweitstellung: "Weil, heute ist ZDF dran am Übertragen und nicht Sat 1, wie am vergangenen Sonnabend.") zu finden sind. Im stilistischen Bereich ist die Werbesprache und die Chatkommunikation ("Oder Kisskiss *snog*") als Vorbild produktiv. Die Verwendung ist dabei nicht auf feuilletonistische Textsorten oder linksalternative Tageszeitungen beschränkt. Auch Berichte und Meldungen in FAZ und Welt sind offen für gesprochensprachliche Formulierungen. Das Spektrum reicht von Formen der literarischen Mündlichkeit und Imitation produktionsbedingter Merkmale der medialen Mündlichkeit über den Ausdruck von Emotionalität und Intensivierung bis hin zu Tendenzen der Personalisierung und Dialogizität. Die Dissertation zeigt, dass die Grenzen zwischen "Mündlichkeit" und "Schriftlichkeit" schwinden und in Zukunft andere Konzepte zur Beschreibung von Sprache verwendet werden müssen. Künftige Untersuchungen sollten sich von den allgemeinen Konzepten lösen und die Bedingungen für unterschiedliche Kommunikationsweisen in der situations– und textsortenbedingten Umgebung suchen. Gesprochensprachliche Elemente in deutschen Zeitungen bewirken ein Sprachprodukt, das mit erhöhter Emotionalität und gleichzeitiger Komplexität flexibel die Forderungen nach kommunikativem Dialog und umfassender Information erfüllt. Sie sind kein Zeichen von Sprachverfall, sie sind weniger als eine Sprachrevolution, aber sie sind mehr als nur ein "trick": Gesprochensprachliche Elemente in Zeitungen sind Zeichen der notwendigen Anpassung an eine Gegenwart, die schnell, global und emotional veraltete Normen hinwegfegt.
Der HSM-Sprachtest mit Hochpassfilter und Rauschen bei Patienten im Alter von 50 bis 60 Jahren
(2005)
Zwischenmenschliche Kommunikation ist in unserer heutigen Umwelt kaum mehr ohne zivilisationsbedingte Störgeräusche möglich, die entscheidenden Einfluss auf das Sprachverstehen haben. Altersbedingte Verschlechterung des Hörvermögens und/oder eventuelle Vorschäden des Gehöres intensivieren die Problematik des Sprachverstehens in störlärmbehafteter Umgebung. In der hier vorliegenden Arbeit wurde die Diskriminationsfähigkeit normal gealterter 50 bis 60 jähriger Probanden unter Lärm - 60dB und 80dB Lärm - und mit zusätzlichen Hochpassfiltern untersucht. Insgesamt wies die Höhe des Lärms keinen signifikanten Einfluss auf den Signal to Noise-Abstand auf. Dessen ungeachtet bestand eine leichte Tendenz zum besseren Verständnis bei 80 dB Lärm. Des weiteren war der Unterschied des durchschnittlichen Sprachverständnisses in Abhängigkeit des Signal to Noise-Abstands zwischen beiden Lärmbedingungen gering. Die eingeführten Hochpassfilter von 250 Hz und 1000 Hz hatten einen hochsignifikanten Effekt auf den Signal to Noise-Abstand. Die Filterbedingungen zeigten bei beiden Lärmbedingungen ein identisches Bild. Im Allgemeinen war die ungefilterte Sprache besser zu verstehen als die gefilterte, wobei der Unterschied zwischen 250 Hz hochpassgefilterter Sprache und der ungefilterten Sprache gering war. 1000 Hz hochpassgefilterte Sprache wurde deutlich am schlechtesten verstanden. Das Geschlecht hatte ebenfalls einen hochsignifikanten Effekt auf den Signal to Noise- Abstand bzw. das Sprachverständnis. Frauen wiesen in allen Bedingungen den geringsten Signal to Noise-Abstand auf. Vor dem Versuch wurden die Probanden aufgefordert, ihr Hörvermögen selbst einzuschätzen. Im Vergleich mit Sprache bei 50 dB ohne Lärm zeigte sich deutlich, dass die Probanden nicht in der Lage waren, ihr eigenes Hörvermögen valide einzuschätzen. Die Streuung um die ermittelte Regressionsgerade war zu groß, um eine Vorhersagen auf das tatsächliche Sprachverständnis machen zu können. Somit kann die eigene Einschätzung nicht als Indikator für das tatsächlich vorhandene Diskriminationsvermögen gelten.
Das Starinterview : eine vergleichende Textanalyse von Presse-, Hörfunk-, Fernseh- und Chatinterview
(2005)
No abstract available
Von Juli 1995 bis August 1999 konnten 34 Patienten/innen der chirurgischen Universitätsklinik Würzburg, die entweder an einem Rektumkarzinom oder einem Karzinom des rekto-sigmoidalen Übergangs erkrankt waren, in diese prospektive, offene und kontrollierte Studie eingeschlossen werden. Ziel der Untersuchungen dieser Arbeit war die Dokumentation perioperativer Verläufe von pro- und kontrainflammatorischen Serumparametern und die Darstellung der antibiotikainduzierten Endotoxinämie in vivo. Kolorektale Eingriffe bieten sich an, da sich hier in den letzten Jahren aufgrund des dort herrschenden Keimreservoirs die prophylaktische Gabe von Antibiotika als Standardmaßnahme durchgesetzt hat. Bei diesen Patientengruppen ist ein standardisiertes präoperatives Regime bei der Operationsvorbereitung gewährleistet. Auch das intraoperative Vorgehen ist bei ausschließlich offenem Operationsverfah-ren standardisiert. Zusätzlich ergibt sich durch das meist in der zweiten Lebenshälfte auftretende Karzinom eine vergleichbare Altersstruktur der Patienten. Es war daher möglich, eine von den Eingangs- und Umgebungsvoraussetzungen reproduzierbare und vergleichbare Personengruppe zu untersuchen. Ziel war es nun, mit in Vorversuchen erprobten Untersuchungsintervallen die perioperativen Verläufe der ausgewählten Parameter zu dokumentieren. Die klinische Relevanz der Untersuchungen stellt die Erfassung und Früherkennung infektiöser postoperativer Komplikationen dar. Dazu wurden entsprechende pro- und kontrainflammatorische Untersuchungsparameter ausgewählt. Dabei wurden klassische und klinisch erprobte Kontrollwerte, wie Leukozytenzahl, Körpertemperatur, C-reaktivem Protein und Procalcitonin, und bis jetzt vornehmlich experimentell verwendete Indikatoren, wie Plasma-Endotoxin, Tumornekrosefaktor α und Interleukin 10, betrachtet. Ein zweites Untersuchungsziel war der in-vivo-Vergleich unterschiedlicher zur medikamentösen Antibiotikaprophylaxe zugelassener Präparate. Bei chirurgischen Intensivpatienten konnte bereits bei verschiedenen Antibiotika eine differenzierte Endotoxinfreisetzung und eine Sekretion proinflammatorischer Zytokine nachgewiesen werden. Bei Patienten in kritischem Allgemeinzustand bei geschwächter Immunabwehr könnte die unterschiedliche Freisetzung von Zytokinen bei verschiedenen Antibiotika von entscheidender Bedeutung sein. In dieser Arbeit wurden die in unserer Klinik routinemäßig verwendete Kombination aus Cefotiam und Metronidazol gegen zwei Vertreter aus der Gruppe der Chinolone getestet. Die Eignung der untersuchten Parameter zur Früherkennung von postoperativen Komplikationen lässt sich aufgrund der hier vorgestellten Ergebnisse nicht beantworten. Dazu müssen weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um zu zeigen, wie sich die einzelnen Parameter im Fall komplizierter klinischer Verläufe verhalten. Nötig sind breiter angelegte Studien mit größeren Fallzahlen unter Einbeziehung komplikationsbehafteter Fälle. Ganz deutlich wird aufgrund dieser Arbeit aber, dass für Endotoxin als Früherkennungsparameter die differenzierte Auswahl des applizierten Antibiotikums für die spätere Aussagekraft eine entscheidende Rolle spielt. Aus heutiger Sicht ist zur Einschätzung der Aussagekraft der LPS-Plasmakonzentration aufgrund großer interindividueller Schwankungsbreiten des Endotoxinspiegels eine Verlaufskontrolle mit einem personenspezifischen Ausgangswert zu empfehlen.
Evaluation der antihyperalgetischen wie neuroregenerativen Potenz von Topiramat nach peripherer Nervenläsion. Untersuchung im Tiermodell nach CCI / Crush-Nervenläsion. Verhaltenstestungen, morphometrisch histologische Analysen, Immunhistochemische Färbungen, elektrophysiologische Studien sowie RT-PCR. Topiramat zeigte hierbei - modulierende Wirkung auf die Entwicklung einer mechanischen Hyperalgesie wie Kälteallodynie nach CCI, auf Hitzehyperalgesie wie Kälteallodynia nach Crush - keine neuroprotektive oder pro-regenerative Wirkung in den von uns verwendeten Läsionsmodellen - eine ausgeprägte Modulation des zellulären Zytokinmilieus distal der Nervenläsion im Sinne einer Hochregulation proinflammatorischer Zytokine.
Ziel der vorliegenden Studie war es, die Beziehung zwischen Expression der Basalmembran und der damit einhergehen Veränderung des Immunzelleninfiltrates zu untersuchen. Eine Reihe von 23 Plattenepithelkarzinomen des Larynx und Hypopharynx wurden lichtmikroskopisch untersucht. Hierzu wurde eine immunhistochemischen Färbung verwendet mit monoklonalen Antikörpern gegen folgende Membranantigene: CD 1a, CD 4, CD 8, Pan B, CD 14, ICAM 1, LFA, HLA-DR, Kollagen 4. Die immunhistochemische Analyse wurde bezogen auf den Differenzierungsgrad des Tumors, definiert durch die Ausprägung der Basalmembran. Epithel und Stroma wurden getrennt ausgezählt. Der Verlust der Basalmembran wurde von einer Veränderung in der Zusammensetzung des Immunzelleninfiltrates begleitet: HLA-DR und LFA nahm in beiden Kompartimenten ab. Pan B und CD 14 zeigten eine Parallelität im Färbeverhalten. Pan B zeigte die stärkste Färbung in Plattenepithelkarzinomen mit annähernd ununterbrochener Basalmembran. CD 8 zeigte die stärksteFärbung in Plattenepithelkarzinomen mit lückenhafter, aber noch vorhandener Basalmembran. Die CD 8 positiven Zellen zeigten stellenweise engen Kontakt zur Basalmembran, stellenweise keimzentrumsähnliche Anordnungen. Wir schlussfolgern, dass bei gut differenzierten Tumoren das B-Zell System, bei mäßig differenzierten das T-Zell System eine gewisse Rolle spielt. Der Übergangszone Tumor-Stroma scheint eine besondere immunologische Bedeutung zu zukommen.
Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung erfassten wir subjektive Krankheitstheorie, Krankheitsverarbeitung und emotionales Befinden von 36 Patienten mit einer chronisch lymphatischen Leukämie in unterschiedlichem Stadium. Während diese Erkrankung initial meist symptomarm ist, kommt es im Verlauf zu Folgeerscheinungen durch Verdrängung der normalen Hämatopoese. Neben den somatischen Konsequenzen wird das Krankheitserleben der Betroffenen sehr stark durch psychische und soziale Aspekte bestimmt. Um den individuellen Rekonstruktionen der Erkrankung und den unterschiedlichen Formen der Bewältigung gerecht zu werden, verwirklichten wir neben der quantitativen Erfassung durch Fragebögen (BEFO, HADS, FKV, Hoffnungs- und Belastungsskala, KIGU) in Selbst- und Fremdeinschätzung einen qualitativen Ansatz mit Hilfe eines teilstrukturierten Interviews mit inhaltsanalytischer Auswertung. Im Folgenden sollen die Ergebnisse methodenübergreifend zusammengefasst werden. 47 % der Patienten waren von der Diagnose überrascht, während 53 % Vorankündigungssymptome bemerkt hatten. Die meisten Betroffenen hatten sich Gedanken über mögliche Ursachen ihrer Erkrankung gemacht und führten vor allem Umwelteinflüsse oder psychische Probleme an. Für die weitere Entwicklung wurde im Sinne einer sozial-externalen Kontrollüberzeugung Ärzten, Pflegepersonal und Familienangehörigen eine wesentliche Rolle eingeräumt. Die Patienten erlebten den Krankheitsverlauf aber auch als beeinflussbar durch eigenes Verhalten, was einer internalen Kontrollüberzeugung entspricht. Das Vorhandensein einer sozial-externalen oder internalen Kontrollüberzeugung ging einher mit guter Adaptation an die Erkrankung. Insgesamt zeigten diese Patienten weniger emotionale Störungen. Erhöhte Angst oder Depressivität lag bei 28 % der Untersuchungsteilnehmer vor, insgesamt überwog aber Zuversicht. Emotionale Belastung war mit depressiv gefärbten Verarbeitungsformen assoziiert. Die Verarbeitung der Krankheitsrealität leisteten die CLL-Patienten vor allem durch den Einsatz aktiver, problemorientierter und compliancebetonter Strategien, die allerdings nicht mit einer gelungenen Anpassung korrelierten. Ein durch Grübeln, Hadern und sozialer Rückzug geprägter Verarbeitungsstil erschwerte das Zurechtkommen mit der Erkrankung. Das Vorkommen dieser Verarbeitungsstrategien schätzten die Betroffenen im Vergleich geringer als die externen Beobachter ein, während sich für aktive Verarbeitungsmechanismen kein Unterschied zwischen den Urteilerebenen ergab. Bei der Prüfung von Korrelationen zwischen soziodemographische Daten einerseits und Kontrollüberzeugungen, Krankheitsverarbeitung und emotionalem Befinden andererseits zeigte sich jeweils kein Einfluss der Geschlechtszugehörigkeit. Zunehmendes Lebensalter korrelierte positiv mit einer external-fatalistischen Kontrollüberzeugung und negativ mit aktivem, problemorientiertem Coping. Die Resultate unserer Studie wurden auf inhaltlicher Ebene vor dem Hintergrund der aktuellen Forschungsliteratur analysiert und methodische Besonderheiten diskutiert. Als wesentliche Konsequenz ergibt sich die Notwendigkeit einer integrativen Sichtweise der Krankheitsverarbeitung. Eng damit verknüpft ist die Forderung nach einer Erhebungsmethodik, die der Komplexität des Untersuchungsgegenstandes gerecht wird.
In der klinischen Magnetresonanztomographie (MRT) spielt neben dem Bildkontrast und der räumlichen Auflösung, die Messzeit eine sehr wichtige Rolle. Auf Grund schneller Bildgebungsmethoden und technischer Fortschritte in der Geräteentwicklung konnten die Aufnahmezeiten bis auf wenige Sekunden reduziert werden. Somit wurde die MRT zu einem der wichtigsten Verfahren in der klinischen Diagnostik. Der größte Fortschritt für eine weitere Verkürzung der Aufnahmezeiten erfolgte durch die Einführung von Partiell-Parallelen-Akquisitions (PPA) Techniken in den späten 1990er Jahren. Inzwischen sind PPA-Verfahren etabliert und stehen auch für den Einsatz im klinischen Alltag zur Verfügung. Die Grundlage aller PPA-Verfahren bildet eine Anordnung von mehreren Empfangsdetektoren, welche gleichzeitig und unabhängig voneinander ein Objekt abbilden. Das Signal jedes einzelnen Detektors enthält dabei je nach Position eine gewisse räumliche Information. Eine Messzeitverkürzung wird im Allgemeinen dadurch erzielt, dass die Menge der aufzunehmenden Daten reduziert wird. Dies führt zu Fehler behafteten Bildern auf Grund von fehlenden Daten. Alle gängigen PPA-Verfahren benutzen die in der Detektoranordnung inhärente räumliche Information, um mit geeigneten Algorithmen die Fehler behafteten Bilder zu korrigieren. Die beiden erfolgreichsten Ansätze stellen momentan das "Sensitivity Encoding" (SENSE) Verfahren und die "Generalized Autocalibrating Partially Parallel Acquisitions" (GRAPPA) Methode dar. Die Leistungsfähigkeit von PPA-Methoden ist allerdings beschränkt. Zunächst begrenzt die Anzahl der Einzeldetektoren den maximal erreichbaren Messzeitgewinn. Weiterhin führt der Einsatz von PPA-Verfahren zu einer Verringerung des Signal-zu-Rausch-Verhältnis (englisch: signal-to-noise ratio, SNR). Im Allgemeinen ist das SNR um den Faktor der Wurzel des Beschleunigungsfaktors verringert. Ein zusätzlicher SNR-Verlust entsteht durch den Rekonstruktionsprozess und ist stark abhängig von der geometrischen Anordnung der Detektoren. Auf Grund dieser Verluste ist der Einsatz von PPA-Methoden auf Applikationen mit bereits hohem intrinsischen SNR beschränkt. In dieser Arbeit werden Erweiterungen von PPA-Verfahren vorgestellt, um deren Leistungsfähigkeit weiter zu verbessern. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der selbstkalibrierenden GRAPPA-Methode, welche die fehlenden Daten im reziproken Bildraum, dem so genannten k-Raum, rekonstruiert. Zunächst wird der Einsatz von GRAPPA für die 3D-Bildgebung beschrieben. In der 3D-Bildgebung ist es für die Rekonstruktionsqualität von PPA-Methoden vorteilhaft, die Daten entlang zweier Raumrichtungen zu reduzieren. GRAPPA war bisher auf Experimente mit Datenrekonstruktion in nur einer Richtung beschränkt. Es wird gezeigt, dass sich durch Kombination mit SENSE der Vorteil einer zwei-dimensionalen Datenreduktion erstmals auch für GRAPPA benutzen lässt. Weiterhin wird eine Neuformulierung der GRAPPA-Rekonstruktion als Matrixoperation vorgestellt. Dieser Formalismus wird als GRAPPA-Operator Formalismus bezeichnet und erlaubt es, ein gemessenes Signal im k-Raum zu verschieben, um fehlende Daten zu rekonstruieren. Eigenschaften und Beziehungen zwischen unterschiedlichen Verschiebungen werden beschrieben und daraus resultierende Anwendungen für die 2D- und 3D-Bildgebung präsentiert. Im Allgemeinen arbeiten alle konventionellen PPA-Verfahren ausschließlich auf der Rekonstruktionsseite. Somit ist die Bildqualität und damit der erzielbare Messzeitgewinn nur durch die Geometrie der Detektoranordnung beeinflussbar. In der Mehrschicht-MRT lässt sich diese Abhängigkeit von der Detektoranordnung reduzieren, indem Bildartefakte bereits während der Datenaufnahme gezielt verändert werden. Auf diese Weise kann der SNR-Verlust aufgrund des Rekonstruktionsprozesses minimiert werden. Dieses Konzept der kontrollierten Einfaltungen (englisch: Controlled Aliasing in Parallel Imaging Results in Higher Acceleration, CAIPIRINHA) wird für den Einsatz in der dynamischen Herzbildgebung vorgestellt. Bei geringen Beschleunigungsfaktoren kann mit CAIPIRINHA im Gegensatz zu den üblichen PPA-Verfahren eine Bildqualität erzielt werden, welche keine signifikanten Einbußen gegenüber konventionellen Experimenten aufweist.
Die Arbeit untersucht verschiedene Formen von Figurenrede in narrativen Texten. Als Untersuchungskorpus dienen deutsche und englische Romane und Kurzgeschichten und ihre jeweiligen Übersetzungen. An Hand verschiedener Merkmalsbereiche wird untersucht, wie die Rede von Figuren in narrativen Texten dargestellt wird, welche Unterschiede es zwischen den verschiedenen Darstellungsformen gibt und welchen Wirkung die verschiedenen Formen erzielen. So wird zuerst ein Blick auf die Verbindung zwischen der Figurenrede und dem Erzähltext geworfen. Hier spielen redeeinleitende Verben wie auch syntaktische Kriterien eine Rolle. Danach werden in einem weiteren Teil die Äußerungen der Figuren an sich genauer untersucht. Die Verwendung von Modus- und Tempusformen und Personalpronomina kommt hier ebenso zur Sprache wie die verschiedenartige Verwendung von Lokal- und Temporaldeiktika und der Gebrauch von Elementen der gesprochenen Sprache. Ein letzter Teil betrachtet kurz, wie die Verbindung zwischen einzelnen Äußerungen hergestellt wird. Der Vergleich der beiden Sprachen Deutsch und Englisch zeigt sowohl einzelsprachliche Besonderheiten, aber auch Gemeinsamkeiten auf.
3. Zusammenfassung Ein noch immer unvollständig verstandenes Problem sind die exakten Mechanismen der Arbeitsteilung und Koordination innerhalb von Bienenvölkern Apis mellifera. Auf der einen Seite muss die sensorische und neuronale Ausstattung jedes Individuums das Potential zur Kommunikation und Aufgabenbewältigung enthalten, zum anderen müssen jedem Bienenvolk Mechanismen zur Steuerung zur Verfügung stehen, die auch so weit in die Zukunft reichenden Notwendigkeiten wie Wintervorbereitungen zuverlässig durchführen. Die vorliegende Arbeit beleuchtet daraus ausgewählte Aspekte. Zum einen werden Aspekte der kognitiven Fähigkeiten der Einzelbienen untersucht, die im Hinblick auf ihre Rolle als sammelnde Arbeiterinnen eine wichtige Rolle spielen. Das Erkennen und Verarbeiten von Mustern spielt eine wichtige Rolle beim Auffinden von potentiellen Nahrungsquellen. Hier konnte mittels des DMTS – Paradigma ein hoher Abstraktionsgrad der Musterverarbeitung sowie eine Speicherung auch komplexer Muster gezeigt werden. Zum anderen wird die Bruttemperatur als ein Einfluss auf die Puppenentwicklung und dessen mögliche Folgen auf kognitive Fähigkeiten und Lebenshistorie untersucht. Variation der Bruttemperatur wurde in verschiedenen Zusammenhängen als starker Einfluss auf unterschiedliche Aspekte der Entwicklung gezeigt. In der vorliegenden Arbeit kann diese Bruttemperatur als möglicher Faktor der nachfolgend unterschiedlichen Ausprägung von Verhaltensmustern gezeigt werden. Dabei wird ebenso auf die Unterschiede im Verhaltensmuster von täglichen Stocktätigkeiten wie auf die resultierenden Unterschiede in der Lebensgeschichte und –spanne eingegangen, die aus unterschiedlichen Brutaufzuchtstemperaturen resultieren können. Als Aufzuchtstemperaturen werden dabei 32°C, 35°C sowie 36°C verwendet, um eine Vari ation zwischen der an anderer Stelle berichteten mittleren, der niedrigsten und der höchsten Temperatur für morphologisch vollständig entwickelte Bienen zu erreichen und die daraus resultierenden Arbeiterinnen zu untersuchen. Sowohl die Ergebnisse der Verhaltensuntersuchungen von Stockbienen wie auch der Vergleich von Lebensaktivität und –spanne zeigen dabei signifikante Unterschiede zwischen den bei unterschiedlichen Temperaturen aufgezogenen Arbeiterinnen in deren analysiertem Verhalten.
Die Arbeit befasst sich mit der Klinik und den Behandlungsergebnissen von Basaliomen der Lidregion an der Klinik und Poliklinik für Augenkranke der Universität Würzburg in den Jahren 1993 bis 2003. Hintergrund und Ziel der vorliegenden Arbeit war es, alle Patienten der Poliklinik für Augenkranke der Julius-Maximilians-Universität Würzburg, die in den Jahren 1993 bis 2003 mit der Verdachtsdiagnose Basaliom untersucht wurden, zu erfassen und Erkenntnisse hinsichtlich Diagnose, Symptomatik, Therapie, Operationstechnik, Lokalisation, Geschlecht, Größe, etc. aufzuzeigen. Die Ergebnisse wurden mit den Angaben der aktuellen Literatur verglichen.
Die DNA-Replikation ist ein entscheidendes Ereignis im eukaryontischen Zellzyklus, das die exakte Duplizierung des Genoms gewährleistet und das geordnete Zusammenspiel einer Vielzahl von Proteinen erfordert. Um diese enorme logistische Herausforderung zu bewerkstelligen ist die DNA-Replikation in mehrere Schritte organisiert, die Initiationsprozesse, Elongation und DNA-Reparatur umfassen. Der Initiationsschritt ist gekennzeichnet durch die Chromatin-Assoziation des hexameren ORC (origin recognition complex), der kontrovers diskutierte DNA-Sequenzen als Origins erkennt und bindet sowie als Landeplattform für weitere Proteinkomponenten dient. Der MCM-Komplex aus den sechs Untereinheiten Mcm2 7 komplettiert in Abhängigkeit von Cdc6 und Cdt1 den prä-replikativen Komplex (pre-RC) und wird vermutlich nach der Initiation vom Origin entfernt, um als DNA-Helikase für die Entwindung der DNA-Doppelhelix zu sorgen. Dies ermöglicht den Proteinen der Elongations-Maschinerie DNA an mikroskopisch sichtbaren Orten, die als Replikationsfoci bezeichnet werden, korrekt zu synthetisieren. PCNA (proliferating cell nuclear antigen) ist eine Hauptkomponente der Replikationsfoci und fungiert als Ringklemme, die die DNA-Polymerasen und weitere Replikationsfaktoren an die DNA bindet. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Verteilung von ORC- MCM- und PCNA-Proteinen in murinen L-Fibroblasten durch Dual-Color-Immunfluoreszenz- (IF-) Studien untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Proteine des ORC, des MCM-Komplexes und der Elongations-Maschinerie Positionen für drei verschiedene mechanistische Teil-Prozesse markieren, die an der DNA-Replikation beteiligt sind und an distinkten und räumlich getrennten Orten stattfinden: Initiation, Helikase-Aktivität und Elongation. IF-Studien weisen außerdem darauf hin, dass die Acetylierung von Histonen im Zusammenhang mit der Auswahl der Origins steht. Die Assemblierung des pre-RC steht unter der Kontrolle mehrerer Protein-Kinasen. Um zu untersuchen, ob Protein-Komponenten des pre-RC auch vom Hauptregulator von mitotischen Ereignissen, der POLO-like kinase1 (Plk1), phosphoryliert werden, wurden in vitro-Kinase-Assays mit Wildtyp-Plk1 bzw. der Kinase-defizienten Mutante Plk1 (K82M) als Negativ-Kontrolle und potentiellen Targetproteinen durchgeführt. Orc2, Cdc7 und Cdc45 konnten als in vitro-Substrate für die Plk1-Kinase identifiziert werden. Diese Proteine sind außerdem in der Mitose an den Centrosomen, Cdc7 und Cdc45 an den Mikrotubuli und Orc2 und Cdc45 am Midbody lokalisiert. Diese mitotischen Lokalisations-Muster korrelieren mit denen von Plk1. Die Aufklärung von Protein-Protein-Interaktionen ist für das Verständnis der Vorgänge bei der DNA-Replikation essentiell. Mit der BRET (Biolumineszenz-Resonanzenergie-Transfer)-Technik konnten direkte Interaktionen zwischen Orc2 & Orc3, Orc2 & Orc4, Orc2 & Orc5, Orc4 & Orc6, Plk1 & Orc2 und Plk1 & Dbf4 gezeigt werden. Zusätzlich wurden die Auswirkungen von Histon-Hyperacetylierung und der Depletion von Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs) auf die Interaktion zwischen Orc2 und Orc3 untersucht. Orc2 und Orc3 sind sowohl endogen als auch überexprimiert im Zellkern und im Cytoplasma lokalisiert. Um herauszufinden, ob die Kernlokalisation von Orc3 Voraussetzung für die Interaktion zwischen Orc2 und Orc3 ist, wurde ein putatives Kernlokalisationssignal (NLS) in der aminoterminalen Region von Orc3 in einem EGFP-ORC3-Fusionsplasmid deletiert. Die Expression dieser Mutante resultierte in L-Fibroblasten und HEK293T-Zellen in ausschließlich cytoplasmatischer Lokalisation. BRET-Assays, bei denen ORC2-Rluc und die NLS-defiziente EGFP-ORC3-Mutante eingesetzt wurden, lieferten ein BRET ratio, das ununterscheidbar von dem mit Wildtyp EGFP-ORC3 erhaltenen Signal war. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Interaktion zwischen Orc2 und Orc3 nicht auf den Zellkern beschränkt ist. Mit der erst kürzlich entwickelten BiFC- (bimolecular fluorescence complementation) Technik konnte sowohl die cytoplasmatische als auch die nukleäre Lokalisation der Interaktion zwischen Orc2 und Orc3 gezeigt werden. FLIP- (fluorescence loss in photobleaching-) Studien mit BiFC-positiven Zellen, die eine ausschließlich nukleäre Lokalisation der Interaktion zwischen Orc2 und Orc3 aufwiesen, zeigten eine verringerte Mobilität des binären Komplexes Orc2/Orc3 (t ½ = 10 s) im Vergleich zu EGFP-Fusionsproteinen von Orc2 (t ½ = 8 s) und Orc3 (t ½ = 6 s) auf. Dies deutet darauf hin, dass die Assoziation mit dem Bindungspartner zu einer erhöhten Chromatin-Bindung von Orc2 und Orc3 führt. Zusätzlich wurden die Auswirkungen von Punktmutationen auf die subzelluläre Lokalisation und die intranukleäre Dynamik des in Replikationsfoci lokalisierten Cdc6-EGFP-Fusionsproteins untersucht und die Mobilität von promyelocytic leukaemia nuclear bodies (PML NBs) und der darin enthaltenen Proteinkomponenten analysiert.
Das Os akromiale ist eine relativ seltene Variante der Norm am Schulterskelett. Der Zusammenhang zwischen einem Os akromiale und pathologischen Veränderungen an den Sehnen der Rotatorenmanschette scheint plausibel, ist aber weiterhin unbewiesen. Über die Art der operativen Versorgung eines Os akromiale bei bestehenden Rotatorenmanschetten-Rupturen wird weiterhin kontrovers diskutiert. Diese Studie stellt das funktionelle und radiologische Ergebnis von 33 Patienten vor, die nach drei verschiedenen operativen Methoden versorgt wurden. der Nachuntersuchungszeitraum betrug durchschnittlich 41 Monate. Alle Patienten wurden radiologisch und klinisch nachuntersucht und es wurde der Constant-Score erfaßt. Neben der Rotatorenmanschetten-Rekonstruktion wurde bei 5 Patienten das Os akromiale reseziert, bei 5 Patienten eine vordere Akromioplastik und bei 23 Patienten eine Zuggurtungsosteosynthese durchgeführt. Bei sieben der 23 Osteosynthesen kam es radiologisch zu keiner knöchernen Fusion. Der adaptierte Constant-Score dieser 7 Patienten betrug durchschnittlich 84%, der Score der 16 Patienten mit erfolgreicher Osteosynthese betrug 81%. Die 5 Patienten, deren Os akromiale reseziert wurde erreichten einene Score von 82%, die 5 Patienten mit vorderer Akromioplastik erreichten 79%. Die klinischen Nachuntersuchungsergebnisse im Constant-Score unterschieden sich statistisch nicht voneinander. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass kleine Ossa akromialia reseziert werden können und stabile Ossa akromialia mit einer vorderen Akromioplastik adäquat versorgt werden können. Bei großen, mobilen Ossa akromialia sollte eine Osteosynthjese durchgeführt werden. Jedoch scheint die knöcherne Fusion des Os akromiale mit dem Akromion - zumindest im kurz- bis mittelfristigem Verlauf - nicht zwingend für ein gutes postoperatives Ergebnis notwendig zu sein.
GRK2 wird an Serin29 durch PKC phosphoryliert. Die Phosphorylierung verhindert die Inhibition der GRK2 durch Calmodulin. Die Inhibition der GRK2 durch Calmodulin wird durch den N-Terminus der GRK2 vermittelt und ist auf eine gestörte Aktivierbarkeit der GRK2 durch G-Protein beta/gamma-Untereinheiten zurückzuführen.
Diese Dissertation stellt das Verfahren des Brain Electrical Activity Mappings der späten Vestibulär Evozierten Potentiale (BEAM-VestEP) bei Tinnituspatienten vor im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit der kompetitiv-kinästhetischen-Interaktionstherapie auf der Basis der Brügger Therapie im „Murnauer Konzept“ und überprüft ihre Evidenz.
Die stetige Degradation von Halbleiterlasern, speziell bei Bleichalkogenidlasern, erfordert in spektroskopischen Systemen eine regelmäßige Überwachung typischer Eigenschaften wie Abstimmcharakteristik und Linienbreite. Im Hinblick auf einen möglichst hohen Automatisierungsgrad wird langfristig eine Online-Analysemethode zur Überwachung notwendig sein. Die üblicherweise verwendete Methode, den Laserarbeitspunkt über zugrunde liegende Modenkarten einzustellen, hat den gravierenden Nachteil, dass solche Modenkarten in der Regel nicht unter dynamischen Modulationsbedingungen vermessen wurden. Gerade im dynamischen Fall sind diese Karten empfindlich abhängig gegenüber Veränderungen durch Zyklieren und Degradieren des Lasers. Etalons (Etalonsignale) sind bezüglich der Abstimmcharakteristik nicht zuverlässig genug und von daher für eine wünschenswerte Automatisierung nicht ausreichen. Modensprünge oder schwache Rückkopplungseffekte lassen sich im Interferogramm nicht ohne weiteres identifiziert. Eine erweiterte Analyse der Störungen dieser Interferogramme im Zeit-Frequenzbereich mittels einer AOK(Adaptive Optimal Kernel)-Transformation erwies sich speziell bei Signalen mit wenigen Perioden als deutlich aussagekräftiger. Mittels optischer Homodynmischung wurde die Linienbreite von Bleichalkogenidlasern ermittelt. Bei inkohärenter Überlagerung entspricht die spektrale Verteilung der Mischung der Faltung der ursprünglichen Verteilung mit sich selbst. Der Laser wird dabei nicht abgestimmt, die optische Laufzeitverzögerung wurde mittels integrierter White-Zelle realisiert. Es wurde beobachtet, dass je nach Grad des Rauschens des Injektionsstroms, das Linienbreitenprofil von Lorentz nach Gauß überging. Mit einem externen CO2-Laser als lokalen Oszillator wurden Heterodynmessungen durchgeführt. Die Linienbreite eines CO2-Lasers ist mit wenigen kHz im Vergleich zu derjenigen eines Bleichalkogenidlasers vernachlässigbar und die Überlagerung erfolgt absolut inkohärent. Gemessen wurden spektrale Verteilungen mit typischem Lorentzprofil von 10 MHz bis zu 100 MHz und darüber hinaus. Auffällig waren häufig symmetrische Nebenpeaks, die in den Bereichen der Seitenflanken des Lorentzprofils auftraten. Anhand einer numerischen Simulation eines Modells einer Laserdiode, basierend auf Ratengleichungen mit für Bleichalkogenidlasern typischen Parameterwerten, konnte verdeutlicht werden, dass sich durch das nichtlineare Lasermodell ausgeprägte Vielfache von Resonanzen bereits im Abstand von 25 MHz ausbilden können. Derartige Resonanzen tauchen im E-Feld-Spektrum als typische Relaxationsoszillationen in den Seitenbändern wieder auf und erklären die in der Messung beobachteten Nebenpeaks innerhalb der spektralen Verteilung. Die Stärke der Seitenbänder ist ein Maß für die Korrelation zwischen Phasen- und Amplitudenfluktuationen. Das Modell für die numerische Berechnung des E-Feldes wurde mit einem thermischen Verhalten erweitert. Eine umfassende Charakterisierungsmethode zur automatisierten Einstellung eines modulierten Lasersystems muss dynamisch und zeitaufgelöst erfolgen. Die Auswertung optischer Mischfrequenzen beschränkt sich dabei nicht mehr auf die direkte Interpretation von einzelnen Spektren, sondern erweitert sich auf die Analyse im Zeit-Frequenzraum. Für eine direkte und schnelle Zeitfrequenztransformation bietet sich ein „Gefensterte Fouriertransformation“ (STFT) an, die sich außerdem relativ einfach in moderne Signalprozessortechnik implementieren lässt. Sie erweist sich als sehr robust und für die hier erforderliche Analyse von Heterodynsignalen als ausreichend. Mit der Festlegung des Analysefensters innerhalb einer STFT ist die Auflösung in Zeit und Frequenz fest definiert. Analysen von Mischsignalen mit einer kontinuierlichen Wavelettransformation haben vergleichsweise gezeigt, dass Details im Zeitfrequenzraum zwar besser herausgearbeitet werden können, jedoch ist der Rechenaufwand durch die variable Skalierung und somit stark redundante Analyse und ihre Darstellung unverhältnismäßig größer. Eine Analyse des Linienbreitenprofils erfolgt dabei über die Entwicklung der Skalierung eines Signals. Die über Heterodynsignale ermittelte effektive Linienbreite bei einer modulierten Abstimmung sollte eher als „dynamische“ oder „intrinsische“ Laserlinienbreite bezeichnet werden. Eine direkte Korrelation der Frequenzvariation des Lasers mit dem Stromrauschen des Injektionsstroms ist offensichtlich. Die wirksame Bandbreite des Stromrauschens wird durch die Systemelektronik einerseits und die Modulationsbandbreite des Lasers andererseits begrenzt. Außer den wichtigen Parametern wie Abstimmung und Linienbreite lassen sich über die dynamische Zeitfrequenzanalyse von Heterodynsignalen darüber hinaus weitere Phänomene wie Rückkopplung, Modenüberlagerung oder Einschwingverhalten aufgrund direkter Kopplung zwischen Intensitäts und Frequenzmodulation beobachten.
Honigbienen (Apis mellifera carnica) regulieren die Temperatur ihrer Brut in einem sehr engen Temperaturfenster, da vor allem die gedeckelte Brut sehr temperaturempfindlich reagiert (Groh et al. 2004). Die Thermoregulation ist nicht – wie lange angenommen – Beiprodukt von alltäglichen Arbeiten der Bienen im Brutbereich, sondern eine aktive und Energie- und Zeitaufwändige eigene Tätigkeit. Arbeiterinnen ziehen sich mit ihren Beinen an die Brutoberfläche, drücken ihren warmen Thorax auf die Brutdeckel und verharren so für einige Minuten um mit der eigenen Körperwärme die Brut zu temperieren (Bujok et al. 2002). Wie erwartet korrelierte die Thoraxtemperatur einer Arbeiterin mit der Frequenz der abdominalen Atembewegungen, bei sehr hohen Thoraxtemperaturen (über 40°C) erreichten die Bienen Atemfrequenzen von über 8Hz. Eine weitere Methode die Brut effektiv zu wärmen übten Bienen aus, die leere Zellen im gedeckelten Brutbereich besuchen (Kleinhenz et al. 2003). Arbeiterinnen gingen dabei bevorzugt in Zellen, die von möglichst vielen gedeckelten Zellen umgeben waren. Sowohl die Dauer der Zellbesuche, als auch die mittlere Thoraxtemperatur bei Ein- und Austritt der Zelle korrelierten mit der Anzahl der benachbarten Brutzellen – je mehr Brutzellen eine leere Zelle in ihrer direkten Nachbarschaft hatte umso länger dauerte der Besuch einer Biene und umso höher ist die Ein- bzw. Austrittstemperatur der Biene. Mindestes 48 Stunden alte Bienen unterschieden sich signifikant in ihrem Wärmeverhalten von jüngeren Bienen. Tote gedeckelte Brut wurde in manchen Fällen über viele Tage (durchgehend bis 10 Tage) gewärmt, sie unterschied sich in ihrer Temperatur nicht von unbehandelter gedeckelter Brut. In weiteren Versuchen lag die Bruttemperatur von toter Brut zwar unter der eines Kontrollbereiches, die Temperatur lag aber weiterhin im optimalen Bereich von 33,5 bis 35°C (Groh et al. 2004). In diesen Versuchen wurde die tote Brut vor dem Einsetzen in den Beobachtungsstock wieder auf 35°C erwärmt. Wachskegel in gedeckelten Zellen wurden erkannt und ausgeräumt. Aktive Signale, die von der Brut ausgehen scheinen also nicht notwendig für die effektive Bruttemperaturregulierung zu sein. Untersuchungen mittels Laser-Doppler-Vibrometrie zeigten auch keine Hinweise auf eine mechanische Kommunikation zwischen den Puppen und den Arbeiterinnen. Das Brutwärmen scheint eine Aktion zu sein, die von den Bienen nur in Gemeinschaft sinnvoll durchgeführt werden kann. In einigen Fällen kam es während der Puppenphase zu unerklärlichen Abfällen in der Bruttemperatur, die nur durch einen positiven Rückkopplungseffekt seitens der Arbeiterinnen erklärt werden kann. Beim Brutwärmen spielen die Antennen der Arbeiterinnen wahrscheinlich eine wichtige Rolle. Während sich die Bienen beim aktiven Brutwärmen den Brutdeckel annähern sind die Antennenspitzen immer auf die Brutdeckel gerichtet. Fehlen den Arbeiterinnen die Antennen, dann ist die Thermoregulation eingeschränkt oder unzureichend. Die Bruttemperatur korreliert mit der Anzahl der abgetrennten Antennensegmente, je mehr Antennensegmente fehlen, desto weniger gut wird die Temperatur im Brutbereich hoch und konstant gehalten. Zusätzlich scheint es eine Lateralität in der Antennenfunktion zu geben, wurde die rechte Antenne gekürzt wärmten die Bienen die Brut signifikant schlechter, als beim Kürzen der linken Antenne. Durch das Kürzen der Antennen änderte sich auch das Verhalten der Tiere: Kontrollbienen verharrten ruhig im Brutbereich, während Bienen mit gekürzten Antennen teilweise ähnlich warm waren, aber nicht mehr das oben beschriebene aktive Brutwärmeverhalten zeigten.
Sechs verschiedene Tumorzelllinien aus duktalen Pankreaskarzinomen transgener TGFalpha/p53+/-M?se wurden molekular-zytogenetisch durch Spectral Karyotyping analysiert, um Hinweise auf sekund?e genetische Ver?derungen zu erhalten, die f? die Tumorgenese in diesem Mausmodell verantwortlich sind. Es wurden haupts?hlich numerische Abberationen mit hypertriploiden bis hypotetraploiden Karyotypen detektiert, wohingegen durchschnittlich nur 4,3 Strukturaberrationen pro Metaphase nachgewiesen werden konnten. Fast immer stellten sich einige kleine Markerchromosomen dar, die durch SKY nicht eindeutig identifiziert werden konnten. Auff?ligste Ver?derung der Zelllinie TD2 (MMUPaTu7 und 8=7B) war ein gro?s Markerchromosom, dessen proximaler Anteil mit drei charakteristischen dunklen Banden aus Material von Chromosom 11 bestand, w?rend der distale Abschnitt zu Chromosom 5 geh?te. Durch FISH-Analyse mit spezifischen BAC-Proben f? das Chromosom 11 konnte hierf? eine Amplifikation der Kandidatengene Egfr und c-Rel festgestellt werden. Auch in den anderen Zelllinien traten geh?ft Strukuraberrationen des Chromosoms 11 auf, f? die ebenfalls eine Beteiligung dieser Genloci postuliert werden kann. Weitere strukturelle Ver?derungen betrafen Chromosom 15 mit c-Myc-Amplifikationen in Form von extrachromosomalen "double minutes", welche in h?eren Passagen der Zelllinie TD2 als homogeneously stained regions (HSR) integriert an variablen Positionen des Chromosoms 6 sichtbar wurden. In den analysierten Metaphasen trat zus?zlich h?fig ein vergrößertes Chromosom 8 auf, allerdings im Bandenmuster mit unterschiedlichen Amplifikationseinheiten, wobei ein Gewinn des dort lokalisierten Transkriptionsfaktors Jun-B m?lich w?e. F? eine genauere Charakterisierung der in die verschiedenen Strukturaberrationen involvierten Kandidatengene sind gezielte FISH-Analysen mit lokusspezifischen BAC-Proben oder andere weiterf?rende molekular-genetische Untersuchungen erforderlich.
Der Unishunt der Firma Codman gilt als Niederdruck-System und führt in aufrechter Körperposition zur erheblichen Überdrainage. Das Delta-System der Firma Medtronic hingegen soll durch seinen Ventilmechanismus eine Überdrainage verhindern und den Liquordruck in einem physiologischen Rahmen halten. Die vorliegende Studie untersucht die Frage, ob das Delta-System gegenüber dem Unishunt einen Vorteil hinsichtlich der Überdrainage aufweist, der sich an der revisionsfreien Funktionsdauer zeigt. Unter Berücksichtigung der Ventrikelweite prüften wir insbesondere, ob die Überdrainage und die damit verbundenen Komplikationen verringert werden können. In einer retrospektiven Fall-Sammel-Studie wurden die Patientendaten von 199 Kindern im Alter zwischen einem Tag und 10.4 Jahren ausgewertet, die im Zeitraum vom 01.01.1985 bis 01.03.2002 in der Abteilung für pädiatrische Neurochirurgie der Universitätsklinik Würzburg eine Erstimplantation eines ventrikuloperitonealen oder -atrialen Shunts mit Verwendung eines Unishunts (n= 138) oder eines Delta-Systems (n=61) erhielten. Gewertet wurden alle mechanischen oder infektiösen Komplikationen, die zu einer operativen Shuntrevision führten. Bei den mechanischen Komplikationen unterschieden wir zwischen proximaler Obstruktion, distaler Obstruktion, Migration, Diskonnektion oder Katheterriss, Ventilunterfunktion und Überdrainage. Als Überdrainage wurden operationspflichtige Subduralergüsse, eindeutige Unterdruck-beschwerden und das Slit-Ventricle-Syndrom gewertet. Asymptomatische Subdural-ergüsse und andere nicht operationspflichtige Funktionsanomalien werteten wir nicht als Komplikation. Als Shuntinfektion bezeichneten wir klinische und laborchemische Zeichen einer bakteriellen Infektion, die nach Shuntexplantation abklangen. Die durchschnittliche Funktionsdauer der Shunts wurde in vorliegender Studie durch das Delta-System nicht verlängert. Die kumulative Revisionswahrscheinlichkeit nach einem Jahr betrug beim Unishunt 30.6 %, beim Delta-System 24.9 %, lag aber nach fünf Jahren mit 58.0 % beim Delta-System höher als beim Unishunt (40.9 %). Bei den mechanischen Komplikationen ergab sich als wesentlicher Unterschied zwischen beiden getesteten Systemen eine häufigere distale Blockade des Peritonealkatheters beim Unishunt, die aber durch häufigere Ventilfehlfunktion des Delta-Systems weitgehend ausgeglichen wurde. Die niedrigste Druckstufe führte beim Delta-System signifikant häufiger zu einer proximalen Obstruktion als die höchste. Die eigenen Untersuchungsergebnisse sprechen dafür, dass Delta-Ventile tatsächlich der Neigung zur Überdrainage entgegenwirken, ohne dass sich dieser Vorteil in der Revisionsrate bemerkbar macht. Das Delta-System führt zu einer niedrigeren Überdrainagerate und weniger Überdrainage-assoziierten Erscheinungen wie Subduralergüssen. Dieser Unterschied war am ehesten morphologisch zu erfassen, jedoch im Vergleich zum Unishunt nicht signifikant. Der Unishunt war mit einer höheren Infektionsrate von 11.6 % im Vergleich zum Delta-System (3.3 %) belastet. Der Unterschied lässt sich weder mit konstruktiven Ventilmerkmalen noch mit besonderen Maßnahmen der Infektionsprophylaxe erklären. Der im Vergleich zum Unishunt höhere Preis des Delta-Systems findet keinen Niederschlag in einer niedrigeren Komplikationsrate des Systems.
Die Prognose einer lebensbedrohlichen Meningitis wird bestimmt durch möglichst erregergerechte und möglichst frühzeitige Therapie. Dabei spielt die Unterscheidung zwischen eitriger Meningitis durch typische oder schwer anzüchtbare Bakterien und abakterieller Meningitis eine Rolle, um die potentiellen Komplikationen unnötiger Polypragmasie zu vermeiden. Daher sind möglichst einfach und rasch zu bestimmende Laborparameter zur Untersuchung wünschenswert. Als relativ neuer Parameter zur Differenzierung bakterieller von nicht bakteriellen Infekten ist Procalcitonin (PCT) eingeführt, dessen Bestimmung jetzt auch am Krankenbett möglich ist. PCT hat bisher seine Nützlichkeit v. a. in der Sepsiserkennung und –therapie gezeigt. Erste Fragestellung dieser retrospektiven Analyse von Meningoencephalitispatienten war, ob bei Erwachsenen durch Messung des PCT-Spiegels eine Differenzierung zwischen bakterieller oder viraler Genese gelingt, und ob der Bedsidetest so zuverlässig ist wie der aufwändigere LUMItest®. Dazu wurden retrospektiv die Daten von 141 Patienten erhoben, die 1992-2001 an der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg mit gesicherter Meningitis behandelt wurden, von denen sowohl Akten als auch Liquor- und Serumasservate vorlagen, in denen die PCT-Messungen durchgeführt wurden. In den Untersuchungen von Schwarz et al. [102], Gendrel et al. [100] und Jereb et al. [104] wurde bei einem PCT-Grenzwert von 0,5 ng/ml eine Spezifität von 100 % für die Differenzierung bakterielle verusus abakterielle Meninigitis gefunden. Dagegen wären bei gleicher Messmethodik im hier vorliegendem größeren Patientengut 35 % der gesicherten bakteriellen Meningitiden bei einem „cut-off“ von 0,5 ng/ml nicht als solche erkannt worden. 5 % der nicht-bakteriellen Meningitiden wären mittels PCT-Messung als bakteriell eingestuft worden. Im hier untersuchten Patientenkollektiv hatte PCT als diagnostischer Parameter für diese Fragestellung bei einem Grenzwert von 0,5 ng/ml eine Sensitivität von 65 % und eine Spezifität von 96 %. Eine 100 % Spezifität wäre in unserer Untersuchung bei einem „cut-off“ von 1 ng/ml erreicht worden. Diese Grenze wird jedoch auf dem Schnelltest nicht angegeben. Es stellte sich hier heraus, dass der PCT®-Q Schnelltest im Bereich > 0,5 ng/ml bzw. <0,5 ng/ml dem LUMItest® vergleichbare Ergebnisse lieferte. Das bedeutet zwar, dass alle bakteriellen Meningitiden durch typische Erreger (Meningokokken und Pneumokokken) rasch und sicher bettseitig mittels PCT-Schnelltest hätten identifiziert werden können. Aber ein niedriger PCT-Wert schloss eine bakterielle Meningitis, insbesondere eine durch „atypische Erreger“ wie Listerien und Mycobakterien, nicht sicher aus. Denkbare Störgrößen für das vorliegende Ergebnis sind Antibiotikagabe und Immunschwäche. Ein statistisch auffallender Einfluss einer Antibiotikatherapie auf den PCT-Spiegel konnte in unserem Patientengut nicht festgestellt werden. Für die wenigen Fälle mit anzunehmender verminderter Immunleistung ließ sich keine Regel bezüglich der PCT-Reaktion ableiten. Damit erscheint der Schnelltest im klinischen Alltag für eine 100% spezifische, sichere Unterscheidung bakterielle vs. nicht-bakterielle Meniongoencephalitis nicht geeignet; das bisher größte untersuchte Kollektiv hat den in der Literatur angegebenen „cut-off“ von 0,5 ng/ml für eine sichere Differenzierung nicht bestätigen können. Die zweite Frage ist, ob die Messung des PCT den traditionellen Parametern Liquorzellzahl, Liquoreiweiß, Liquor/Serum-Glucosequotient, BSG, Serumleukozytenzahl oder CRP bezüglich Spezifität und Sensitivität in der Differentialdiagnose überlegen ist. Es zeigte sich, dass CRP bei einem Grenzwert von 5-6 mg/dl mit einer Sensitivität und Spezifität von 95 % und 98 % die sicherste Differenzierung zwischen bakterieller und abakterieller Meningitis bei diesem Patientenkollektiv leistete. Mithin kann die PCT-Bestimmung am Krankenbett in der Akutaufnahmesituation eines Patienten mit Meningoencephalitis bei Werten > 10 ng/ml zwar treffsicher die Diagnose einer Meningokokken- oder Pneumokokken-Infektion stützen. Für jede darüber hinaus gehende Schlussfolgerung erscheint die PCT-Messung aber entbehrlich wegen mangelhafter Spezifität und Sensitivität und v.a. der Unterlegenheit gegenüber traditionell herangezogenen Laborparametern, insbesondere CRP. Folglich erwies sich die Bestimmung des PCT bei akuter Meningoencephalitis als entbehrlich.
Somatostatin ist ein regulatorisches Peptid, das eine Vielzahl von biologischen Prozessen innerhalb des Körpers beeinflußt. Die Wirkung von Somatostatin wird auf zellulärer Ebene über eine Familie von fünf G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt, die entweder in G Protein-abhängiger Weise oder vermutlich auch über andere interagierende intrazelluläre Proteine auf nachgeschaltete Signaltransduktionswege wirken. Der Somatostatinrezeptor Subtyp 4 (SSTR4) wird hauptsächlich im Gehirn exprimiert und wirkt dort inhibierend auf die exzitatorische Signalweiterleitung. Es sind aber auch stimulierende Effekte des SSTR4 bekannt. Um das subtypspezifische Signalverhalten des SSTR4 weiter zu untersuchen, wurden im Rahmen dieser Arbeit Proteine gesucht, die intrazellulär mit dem SSTR4 interagieren und so seine physiologischen Effekte beeinflussen. In einem ersten Ansatz konnten drei mögli-che Interaktionspartner mit Hilfe des Hefe-Zwei-Hybrid-Systems identifiziert werden, die aber in nachfolgenden Untersuchungen als unpezifisch eingestuft wurden. Mit Hilfe einer Affinitätschromatografie wurden dann zwei Proteine identifiziert, die spezifisch mit dem SSTR4 interagieren. Sowohl PSD-95 als auch PSD-93 (Postsynaptic density protein of 95 kDa bzw. 93kDa) wurden mit einem immobilisierten Peptid präzipitiert, das die neun C-terminalen Aminosäuren des SSTR4 enthält. Die Interaktion des SSTR4 mit PSD 95 wurde im Weiteren näher charakterisiert. In einem Bindungsexperiment mit rekombinaten Proteinen konnte gezeigt werden, dass die Interaktion durch die 1. und 2. PDZ-Domäne von PSD-95 vermittelt wird. In humanen embryonalen Nieren-Zellen (HEK293), die den SSTR4 stabil exprimieren, konnte PSD-95 mit dem Rezeptor koimmunpräzipitiert werden. Nach Koexpression von PSD-95 und SSTR4 findet man eine partielle Kolokalisierung beider Proteine an der Zellmembran, wobei aber der Großteil des PSD-95 weiterhin eine diffuse zytoplasmatische Verteilung zeigt. Die Interaktion wurde in vivo sowohl immunhistochemisch in kultivierten Hippocampus-Neuronen als auch durch Koimmunpräzipitation beider Proteine aus Rattengehirn-Lysaten nachgewiesen. Die Interaktion von PSD-95 mit dem SSTR4 beeinflußt weder die Agonisten-induzierte Internalisierung des Rezeptors in HEK293-Zellen, noch die Kopplung des Rezeptors an einen G-Protein-gekoppelten einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanal in Oozyten des afrikanischen Krallenfrosches Xenopus laevis. Durch die Interaktion mit PSD-95 wird der SSTR4 in physikalische Nähe zu bestimmten Zielproteinen gebracht, über die nachfolgend die Somatostatineffekte weitervermittelt werden. So ermöglicht die Interaktion vermutlich eine Integration des SSTR4 in den postsynaptischen Komplex aus PSD-95 und Glutamatrezeptoren, wo der SSTR4 die bereits beschrieben regulatorischen Effekte auf die Glutamat-vermittelte exzitatorische Signaltransduktion ausüben kann.
Untersucht wurden an 110 Patienten der Zusammenhang von Beschwerden im Mund-Kiefer-Gesichtsbereich und einem Tinnitus nach einem HWS-Schleudertrauma. Von den 110 gutachterlich untersuchen Patienten litten 82 an einem Tinnitus und 23 an Beschwerden im Mund-Kiefer-Gesichtsbereich. Die Daten ergaben eine mögliche Notwendigkeit der Untersuchung im Mund-Kiefer-Gesichtsbereich von Patienten nach einem HWS-Schleudertrauma und Tinnitus.
Die Ausbildung im Herzkatheterlabor hat sich seit Etablierung der interventionellen Kardiologie kaum verändert. Wie auch in anderen Bereichen der Medizin steht schon seit einiger Zeit die Frage nach der ethischen Vertretbarkeit des „see one, do one, teach one“ Prinzips im Raum. Das Dilemma zwischen der Sicherheit des Patienten und einer adäquaten Ausbildung der Assistenten führte schon früh zum Ruf nach Simulationssystemen für die Medizin. Heute existieren Geräte, die die technischen Voraussetzungen erfüllen, um die komplizierte menschliche Physiologie und Pathophysiologie zu simulieren. Eine gründliche wissenschaftliche Evaluation dieser Systeme ist die notwendige Basis, um die Ausbildung in der Medizin zu verbessern. Zur Validation des PCI-Simulators CathI wurde an der Medizinischen Klinik der Universität Würzburg eine formative und summative Evaluation durchgeführt. Als erster Schritt wurden die Lerneffekte zweier randomisierter Laiengruppen, einer am CathI-System (n=7) und einer an einem Computerprogramm trainierten Gruppe(n=6) während eines viertägigen Trainings untersucht. Nach Ablauf des Trainings wurden die Ergebnisse zur Überprüfung der konkurrenten Validität und der Eignung des Systems als Assessment-Tool, mit einer Expertengruppe verglichen. Als letzten Schritt testete man die am CathI-System erworbenen interventionellen Fähigkeiten im Herzkatheterlabor. Hierbei wurde eine am CathI-System trainierte (n=6), mit einer computerbasiert trainierten Gruppe (n=6) während einer Intervention an einem pulsatilen röntgenfähigen Herzmodell verglichen. Die Evaluation erfolgte an Hand objektiver Standardparameter und mittels eines Fähigkeiten-Scores. Als eines der wichtigsten Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass Probanden durch Training am CathI-Simulator besser auf kardiologische Grundfähigkeiten vorbereitet werden als eine vergleichbare Gruppe durch Ausbildung an einer Computersimulation. Das CathI-System führt zu einem risikoärmeren Verhalten im Herzkatheterlabor. Man kann daraus folgern, dass das CathI-System eine überlegene Ausbildungsmöglichkeit für die Vorbereitung auf eine Intervention am Patienten darstellt. Der CathI-Simulator ermöglicht es Experten, basierend auf ihren Fähigkeiten in der interventionellen Kardiologie auch die Simulation mit hoher Qualität zu absolvieren. Es kann konkurrente Validität für das Trainingsgerät angenommen werden. Dem Simulationssystem CathI ist es möglich, die Expertise des Anwenders realitätsnah einzuschätzen. Es kann spezifisch kognitive und motorische Fähigkeiten testen. Das Simulationssystem CathI erwies sich als effektives Werkzeug zur Schulung der diagnostischen Koronarangiographie und der PCI.
Hintergrund: Der implantierbare Kardioverter-Defibrillator (ICD) stellt bei der Prävention von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen die Therapie der Wahl dar. ICD-Patienten berichten jedoch überdurchschnittlich häufig von Ängsten und einer eingeschränkten Lebensqualität. Ziel: In dieser Studie wurde ein speziell für ICD-Patienten entwickeltes Präventionsprogramm gegen Ängste evaluiert. Dieses beinhaltet zum einen gedruckte Informationen darüber, wie Ängste frühzeitig erkannt werden können und welche Hilfsmöglichkeiten es gibt. Zum anderen bietet es Patienten die Möglichkeit, einem telefonischen Ansprechpartner (Dipl.-Psych.) Fragen zum ICD zu stellen und über psychische Belastungen und Möglichkeiten zu deren Linderung zu sprechen. Gleichzeitig wurde in dieser Studie die Möglichkeit untersucht, die Ängste der Patienten, die nach der Anpassungsphase entstehen, vorherzusagen. Methoden: 119 ICD-Patienten füllten zu zwei Zeitpunkten (30 Tage nach der Implantation und 6 Monate später) psychometrische Fragebögen zur Erfassung von Ängsten aus (z.B. Hospital Anxiety and Depression Scale). Nach der ersten Messung wurden die Patienten teilrandomisiert (Schichtung nach Indikation, Alter und Geschlecht) zwei Gruppen zugewiesen. Eine Gruppe nahm zwischen den beiden Messzeitpunkten zusätzlich zur medizinischen Betreuung am beschriebenen Präventionsprogramm teil, die andere Gruppe erhielt keine zusätzliche Betreuung. Zur Prädiktion der späteren Angstwerte wurden Regressionsanalysen durchgeführt. Als Prädiktoren dienten die Charakteristiken der Patienten, die zum ersten Messzeitpunkt erhoben worden waren. Kriterium war die Angst der Patienten zum zweiten Messzeitpunkt. Ergebnisse: Das Präventionsprogramm wurde von allen ICD-Patienten gut angenommen und von vielen Patienten (75%) als hilfreich beurteilt. Entgegen der Erwartungen unterschieden sich die beiden Gruppen hinsichtlich der Angstentwicklung jedoch nicht voneinander. Die differenzierte Analyse zeigte, dass die Wirkung des Präventionsprogramms auf die Angst der Patienten von deren Alter abhing (p = 0,01). Bei den jüngeren ICD-Patienten (30-64 Jahre) ließ sich durch das Programm ein Anstieg der Ängste im Halbjahr nach der Implantation verhindern. Die subjektiv berichteten Ängste der behandelten Gruppe der älteren Patienten (65-75 Jahre) entwickelten sich jedoch ungünstiger als die der Kontrollgruppe. Jüngere Patienten berichteten nach der Implantation generell über mehr Einschränkungen durch den ICD und fühlten sich weniger gut durch ihn geschützt als ältere Patienten. In der Kontrollgruppe war die Vorhersage der Angst zum zweiten Messzeitpunkt am Besten durch die Einstellung der Patienten zum ICD möglich. In der Experimentalgruppe war die Angstsensitivität der Patienten der beste Prädiktor. Schlussfolgerung: Jüngere Patienten profitierten vom auf Informationen und Gesprächen basierenden Präventionsprogramm. Ältere Patienten dagegen berichteten subjektiv über mehr Ängste, obwohl sie das Präventionsprogramm auch als hilfreich erachteten. Für diese Patientengruppe müssen somit andere Möglichkeiten der notwendigen psychosozialen Unterstützung gefunden werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden Gefrierschnitte von 28 Cholesteatomen mit unterschiedlichen Entzündungsgraden immunhistochemisch untersucht. Ziel dieser Studie war es, durch immunologische Färbemethoden eine quantitative und qualitative Bestimmung immunkompetenter Zellen im histologischen Präparat der Cholesteatomperimatrix durchzuführen. Dabei wurde die indirekte Immunperoxidase-Methode angewandt. Als Zelloberflächenmarker dienten dabei CD 25, CD 28, CD 40, CD 40 Ligand, CD 69, B7-1 und B7-2. Die Ergebnisse zeigten eine allgemeine Tendenz zu Zellhäufungen im Bereich der Perimatrix und stützen die These, daß sich die Entzündungsreaktion vorwiegend in der Perimatrix abspielt. Ein weiteres Resultat war, daß aktivierte T-Zellen in Abhängigkeit von der klinischen Aggressivität des Cholesteatoms vermehrt auftreten.
Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine Untersuchung mit dem Ziel, die Reaktionen im Umfeld von Veränderungen der Zusammensetzung der großen deutschen Aktienindizes DAX, MDAX und HDAX zu ermitteln. Da in der idealtypischen Finanztheorie eine Indexauswechslung keine bewertungsrelevante Information darstellt, jedoch in der Finanzpresse häufig über Indexauswechslungen und deren Auswirkungen auf die zugrunde liegenden Kurse spekuliert wird, sollten im Rahmen der vorliegenden Arbeit zum einen theoretische Ansatzpunkte identifiziert werden, um Indexeffekte erklären zu können; zum anderen galt es, mittels verschiedener empirischer Untersuchungen zu überprüfen, inwiefern sich die Kurse, die Liquidität und gegebenenfalls die Risikokomponenten der betreffenden Aktien durch das Indexereignis verändern. Angesichts der sich mehr und mehr verstärkenden Indexfokussierung vieler institutioneller Anleger seit der Schaffung des DAX zum Jahresende 1987 sollte auch der Frage nachgegangen werden, ob und inwiefern sich die Reaktionsmuster am Kapitalmarkt im Zeitablauf verändert haben. Da als auslösendes Moment für potentielle Indexeffekte vorrangig fremdverwaltete Wertpapierportfolios in Frage kommen, wurde neben einer theoretischen Verhaltensanalyse auch eine umfassende Umfrage unter Fondsmanagern hinsichtlich deren Indexfokussierung durchgeführt.
Um einen Zweck gemeinsam zu verfolgen, schließen sich Personen zu mitgliedschaftlich organisierten Verbänden zusammen. Hierfür sieht das öffentliche Recht die Körperschaft des öffentlichen Rechts und das Privatrecht den eingetragenen Verein vor. Es fällt auf, dass einige Verbände in einigen Ländern der Bundesrepublik Deutschland in der Rechtsform des eingetragenen Vereins organisiert sind, während sie in anderen Ländern als Körperschaft des öffentlichen Rechts im nur formellen Sinn bestehen. Die Arbeit vergleicht die Rechtsformen der Körperschaft des öffentlichen Rechts im nur formellen Sinn und des eingetragenen Vereins. In Teil 1 der Arbeit wird zunächst die tatsächliche Konkurrenz von Körperschaft des öffentlichen Rechts und Verein dargestellt: die kommunalen Spitzenverbände Landkreistage, Städtetage sowie Gemeindetage, Bauernverbände, Jugendringe, Rotes Kreuz und Akademien der Künste. Anschließend werden noch weitere Körperschaften des öffentlichen Rechts im nur formellen Sinn angeführt, denen jedoch kein entsprechender Verein gegenüber steht: Verband der bayerischen Bezirke, Monumenta Germaniae Historica, Bayerisches Selbstverwaltungskolleg, Landschaften, Ritterschaften sowie Damenstifte, Landesgewerbeanstalt Bayern und die Akademien der Wissenschaften. Teil 1 der Arbeit beschränkt sich auf eine Darstellung, Sammlung und Ordnung der Verbände. Im Teil 2 der Arbeit wird die Rechtmäßigkeit der Statusverleihung einer Körperschaft des öffentlichen Rechts im nur formellen Sinn einerseits und der Vereinsgründung andererseits untersucht. Der umfangreichste Teil der Arbeit stellt dann 18 verschiedene Aspekte der beiden Rechtsformen gegenüber. Es soll untersucht werden, ob sich aus diesen Aspekten ein Pro oder Contra für die eine oder die andere Rechtsform ergibt.
Durch den mehrfachen Führungswechsel in der Radiologischen Abteilung der Frauenklinik der Universität Würzburg seit 1995, ergab sich die Frage, ob die verantwortlichen Radiologen sich in der Mammographiebeurteilung unterscheiden. Ausgehend von 8033 Mammographien von asymptomatischen- und Patientinnen mit einem klinischen Befund, wurde die Sensitivität, Spezifität, die Biopsierate, die Tumorentdeckung- und Recallrate für die einzelnen Untersucher ermittelt. Die wesentlichen Ergebnisse dieser Arbeit sind: 1. Die Sensitivität liegt bei durchschnittlich 97,14%, die Spezifität 98,62%. Die Tumorentdeckungsrate liegt zwischen 6,59‰ und 8,99‰, die Biopsierate beträgt 1,34% und die Recallrate 3,79%. 2. Für alle Behandler liegen diese Werte innerhalb der vom American College of Radiology und den European Guidelines for Quality Assurance in Mammography Screening vorgegebenen Richtlinien. 3. Es gibt keine signifikanten Unterschiede in der Mammographiebefundung durch die verschiedenen Untersucher. 4. Durch die Einführung der standardisierten Klassifikation der Befunde wird in Zukunft eine Qualitätssicherung der Mammographieuntersuchungen und eine Kontrolle der Ergebnisse gewährleistet.