Refine
Has Fulltext
- yes (2) (remove)
Is part of the Bibliography
- yes (2)
Document Type
- Doctoral Thesis (2) (remove)
Language
- German (2)
Keywords
- t(11;18)(q21;q21) (2) (remove)
Institute
B-Zell-Lymphome des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT) entwickeln sich außerhalb des primären lymphatischen Gewebes und entstehen hauptsächlich im Magen aufgrund einer H. pylori-assoziierten chronischen Entzündung. Vorangegangene immunhisto-chemische und funktionelle Untersuchungen zeigten, daß die Tumorzellen phänotypisch Gedächtnis-B-Zellen entsprechen und Antigenrezeptoren auf ihrer Zelloberfläche exprimieren. In der vorliegenden Arbeit konnten mit Hilfe von molekulargenetischen Antigenrezeptor-analysen die Tumorzellpopulationen identifiziert und charakterisiert werden. Dabei wurde deutlich, daß sowohl mono- als auch biklonale B-Zell-Lymphome existieren. Im Vergleich zu neueren veröffentlichten Daten von MALT-Typ Lymphomen aus der Speicheldrüse, konnte jedoch bei den hier untersuchten gastralen Tumoren keine VH-Gen-restriktion nachgewiesen werden. Die tumorspezifischen VH-Mutationsanalysen zeigten, daß es sich bei den Tumor-B-Zellen auch genotypisch um Gedächtnis-B-Zellen handelt, die jedoch offensichtlich unter-schiedlich lange dem Mechanismus der Keimzentrumsmaturation ausgesetzt worden waren. Zudem konnte bei mono- und biklonale Lymphomen, im Gegensatz zu Fällen mit poly-klonalem Entzündungsinfiltrat die Translokation t(11;18)(q21;q21) nachgewiesen werden. Ausgehend von der Tatsache, daß die Tumorprogression dieser B-Zell-Lymphome anfangs noch abhängig von dem lokal vorhandenen Mikromilieu zu sein scheint, wurden die tumorinfiltrierenden T-Zellen (TITL) genauer charakterisiert. Es wurden überwiegend CD4+ TITLs nachgewiesen, die sowohl aktiviert (C69+) als auch immunkompetent (CD28+) waren und die für T/B-Zell-Kooperationen essentiellen Moleküle wie CD40-Ligand und Fas-Ligand exprimierten. Zudem konnten im Tumorgewebe vor allem TH2/3-Typ Cytokine (IL10, IL13, TGFb1) nachgewiesen werden, die ebenfalls das Tumorwachstum in vitro positiv beeinflussen können. Um in Zukunft spezifischere Untersuchungen zu den Wechselwirkungen zwischen Tumor-B-Zellen und TITLs durchführen zu können, wurde abschließend ein Zellkultursystem ent-wickelt, mit dessen Hilfe es möglich sein wird das Tumormikromilieu in vitro spezifisch zu simulieren, um so das Verhalten der Tumor-B-Zellen auch ex vivo beobachten und analysieren zu können. Die Daten dieser Arbeit geben einen vertieften und verbesserten Einblick in die tumorspezifischen Mechanismen und ermöglichen den Entwurf eines neuen detaillierteren Mo-dells zur Tumorentstehung und -progression von niedrig-maligne MALT-Typ Lymphomen.
Marginalzonen-B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ stellen die häufigste Form primär extranodaler Non-Hodgkin-Lymphome dar. Sie entstehen auf dem Boden einer chronischen infektiösen oder autoimmunen Entzündung in hierdurch sekundär erworbenem lymphatischen Gewebe. Eine charakteristische und die häufigste bei diesen Tumoren beobachtete Translokation ist die t(11;18)(q21;q21). Hierbei fusioniert API 2, ein Apoptoseinhibitor-Gen auf 11q21 mit MALT 1 auf 18q21, einer humanen Paracaspase. Mit dem Ziel, letztlich die Funktion und Rolle des durch die Translokation trunkierten MALT 1-Gens untersuchen zu können, wurde bei dieser Arbeit ein Vektorsystem konstruiert, mit dem das MALT 1-Bruchstück stabil und nachweislich in humane B-Zelllinien transfiziert werden kann. An und mit diesen Transfektanten können nun vielfältige Analysen durchgeführt werden, um weitere Einsichten in die Lymphompathogenese zu gewinnen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden noch Untersuchungen zum Wachstumsverhalten und Zellzyklus von das trunkierte MALT 1-Gen überexprimierenden Zellen durchgeführt. Es zeigte sich, dass diese Zellen im Vergleich zu das intakte Gen exprimierenden Zellen stärker und konstanter proliferierten. Dies legte den Schluss nahe, dass in der Genstruktur vor dem Bruchpunkt proliferationshemmende und regulatorische Domänen liegen könnten, welche schließlich durch die Translokation eliminiert werden. Hierdurch könnte der verbleibende Anteil des Gens unreguliert zur Tumorgenese beitragen.