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iROLL - 3D-bildnavigierte, radioaktivitätsgestützte Resektion des nicht-palpablen Mammakarzinoms
(2019)
In dieser prospektiven Studie wurde die Durchführbarkeit der 3D-bildnavigierten, radioaktivitätsgestützten Resektion des nicht-palpablen Mammakarzinoms (iROLL) unter Verwendung der freehand SPECT (fhSPECT)-Technologie untersucht. Das Verfahren wurde mit der als Goldstandard etablierten, drahtgestützten Lokalisation (WGL) verglichen. Sekundäre Endpunkte der Studie waren die erfolgreiche Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) mittels fhSPECT, der Patientenkomfort beider Verfahren, die mögliche Vorhersage tumorpositiver Resektatränder mittels fhSPECT, inklusive notwendiger Nachresektionen und der Einfluss von iROLL auf die OP-Dauer.
Die fhSPECT-gestützte iROLL ist ein schmerzarmes, patientenfreundliches, zeiteffizientes und v.a. gut durchführbares brusterhaltendes Therapieverfahren (BET) ist. Gegenüber der WGL wird eine einzeitige Markierung zur Primarius- und SLN-Markierung möglich, ohne dabei auf eine visuell fassbare, intraoperative Navigationshilfe verzichten zu müssen.
Es stehen mehrere analgetische Strategien zur Schmerzlinderung während der Geburt zur Verfügung. Zunehmend wird Remifentanil, ein kurz wirksames Opioid, aufgrund seiner besonderen pharmakologischen Eigenschaften als alternatives Analgetikum verwendet.
Ziel dieser Dissertation war die systematische Beurteilung der Wirksamkeit von Remifentanil, appliziert im Rahmen einer intravenösen patientenkontrollierten Analgesie (PCA) für Wehenschmerzen, zusammen mit der Analyse potentieller unerwünschter Ereignisse für die Mutter und das Neugeborene. Durch eine systematische Literatursuche verschiedener Datenbanken im Dezember 2015 wurden randomisierte kontrollierte Studien identifiziert, die Remifentanil (PCA) mit einem anderen Opioid (IV/IM), einem anderen Opioid (PCA), mit epiduraler Analgesie, mit Remifentanil (kontinuierlich IV) oder mit Remifentanil (PCA, anderes Schema) bei geplanter vaginaler Entbindung verglichen haben.
Zwanzig Studien mit 3569 Frauen konnten eingeschlossen werden. Die methodologische Qualität der analysierten Studien war mäßig bis schlecht. Das Risiko für Bias hinsichtlich Verblindung und unvollständiger Berichterstattung von Daten wurde in 65% bzw. 45% der inkludierten Studien als hoch eingestuft. Insgesamt ergaben sich Hinweise darauf, dass Frauen in der Gruppe Remifentanil (PCA) zufriedener waren als Frauen in der Gruppe mit einem anderen Opioid (IV/IM), allerdings weniger zufrieden mit der Schmerzlinderung als Frauen, die eine epidurale Analgesie erhielten.
Für den frühen Endpunkt führte die Anwendung einer Remifentanil (PCA) zu einer größeren Schmerzlinderung als die Administration eines anderen Opioids (IV/IM), wohingegen eine geringere Schmerzlinderung im Vergleich zur epiduralen Analgesie erzielt wurde.
Die Datenlage in Bezug auf maternale und neonatale unerwünschte Ereignisse und Sicherheitsaspekte war limitiert. Es gab keinen Hinweis darauf, dass Remifentanil (PCA) im Vergleich zur epiduralen Analgesie mit niedrigeren Apgar Scores einherging.
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Bei der Verwendung von Remifentanil (PCA) forderten weniger Frauen eine zusätzliche Analgesie verglichen mit der Verwendung von anderen Opioiden (IV/IM). Demgegenüber forderten mehr Frauen mit Remifentanil (PCA) eine zusätzliche Analgesie verglichen mit der epiduralen Analgesie.
Die Evidenzlage zeigte keinen Unterschied hinsichtlich des Risikos einer Kaiserschnittentbindung zwischen Remifentanil (PCA) und anderen Opioide (IV/IM) sowie Remifentanil (PCA) und epiduraler Analgesie.
Basierend auf den Ergebnissen dieser Dissertation lässt sich zusammenfassend sagen, dass es überwiegend wenig aussagekräftige Evidenz für die Praxis gibt und die zukünftige Forschung die aktuelle Datenlage ändern kann. Die Qualität der Evidenz ist hauptsächlich limitiert durch die schlechte Qualität der Studien, Inkonsistenz und fehlende Präzision.
Weitere Studien, die insbesondere maternale und neonatale Sicherheit (mütterliche Apnoe und Atemdepression, Apgar Score) untersuchen, sind erforderlich, um die optimale Art und Weise der Applikation von Remifentanil bei höchster Wirksamkeit und vertretbaren unerwünschten Ereignissen für die Mutter und ihr Neugeborenes herauszufinden.
Die vorliegende Arbeit quantifiziert die Korrelationen zwischen blutrheologischen Parametern und Erythrozyten-Indizes an einem repräsentativen und gut definierten Kollektiv gesunder Frauen im Vorfeld eines elektiven gynäkologischen Eingriffes.
Gemäß der erhobenen Resultate besteht bei 286 gesunden Frauen mittleren Alters zwischen der Verformbarkeit, dem MCV und dem MCH der Erythrozyten eine statistisch signifikante Korrelation, die in Gegenwart hoher Scherkräfte an Ausprägung zunimmt. Gleichzeitig vermindert sich mit zunehmender MCHC die Erythrozytenverformbarkeit stetig und statistisch signifikant, wobei dieser Effekt am deutlichsten in Gegenwart hoher Scherkräfte, wie diese beispielsweise in den Kapillaren der Endstrombahn anzunehmen sind, nachweisbar ist.
Daniel Sennert (1572-1637) und Thomas Feyens (1567-1631) haben unsere heutige Vorstellung der menschlichen Seele mitgeprägt. Durch die Auffassung der Seele als „initiales organisierendes Prinzip“ (Michael, Emily: Daniel Sennert on Matter and Form. At the Juncture of the Old and the New, in: Early Science and Medicine 1997 (2/3), 272–299) schafften sie die Grundlage für die Vorstellung, dass die Seele ab Beginn des Lebens gegenwärtig ist – wenn auch ihre Zugehörigkeit zur lutheranischen (Sennert) bzw. katholischen (Feyens) Konfession zu unterschiedlichen Ausgestaltungen dieses Ansatzes führte: Traduzianismus und Kreationismus.
Die Ziele dieser Arbeit waren, das aktuelle Informationsbedürfnis von metastasierten Brustkrebspatientinnen und -patienten, deren Einschätzung der Arzt-Patient-Kommunikation sowie erwiesene Prädiktoren der QoL zu erheben und auf einen Zusammenhang mit der aktuellen patientenseitigen QoL zu untersuchen. Zu dieser oder ähnlichen Fragestellungen existieren lediglich Publikationen mit Brustkrebspatientinnen ohne Metastasierung. Studien mit ausschließlich metastasierten Brustkrebs-patientinnen sind generell sehr selten.
Die Daten von 30 Patientinnen und einem Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, rekrutiert in vier Kliniken in Bayern und Baden-Württemberg im Rahmen der Pilotphase des BRE-4-MED-Projektes, konnten ausgewertet werden. Die Studienteilnehmer waren zum Zeitpunkt der Rekrutierung zwischen 30 und 85 Jahre alt, das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre (SD = 13,4).
Für die Datenerhebung wurden nebst einzelner ordinalskalierter Fragen standardisierte, teils modifizierte Fragebögen wie die CARE-Skala, PROMIS PF4a, PHQ-4 oder ein Item des EORTC QLQ-C30 verwendet. In der QoL-Messung durch ein Item des EORTC QLQ-C30 Fragebogens erzielten die Probandinnen und Probanden geringfügig schlechtere Werte als eine gesunde deutsche Vergleichspopulation.
Angesichts bisheriger Forschungsergebnisse wurde mit unbefriedigten Informations- und Kommunikationsbedürfnissen gerechnet. Außerdem wurden Zusammenhänge zwischen der QoL und unbefriedigten Informationsbedürfnissen, einer schlechten Arzt-Patient-Kommunikation sowie Prädiktoren der QoL erwartet. Diese Hypothesen wurden durch die vorliegende Arbeit zum Teil bestätigt, nämlich das Vorliegen von unerfüllten Informationsbedürfnissen sowie einer Korrelation der QoL mit Depression, körperlicher Funktionalität und mit Schmerz. Ein Zusammenhang mit dem Alter der Befragten bestand, jedoch genau entgegengesetzt der Erwartung.
Letzteres Ergebnis sowie die nicht signifikanten Ergebnisse der Studie sind am ehesten durch eine zu geringe Probandenzahl bedingt. In puncto Informationsbedürfnisse der Patienten sowie Prädiktoren der QoL konnte die vorliegende Arbeit die bisherige Forschung größtenteils bestätigen, woraus die ärztlichen Handlungsempfehlungen abgeleitet werden können, auf diese Themen im Umgang mit metastasierten Mammakarzinompatienten besonders einzugehen. Die Aussagekraft der vorliegenden Ergebnisse ist allerdings angesichts der bisherigen Stichprobengröße als gering einzustufen, die Wiederholung der durchgeführten Analysen in der Hauptphase des BRE-4-MED-Projektes wären wünschenswert. Das BRE-4-MED-Register ist zusammenfassend als vielversprechendes Projekt zur Ergänzung der Versorgungsforschung und langfristig zur Verbesserung der Versorgung metastasierter Brustkrebspatienten einzustufen.
Das Mammakarzinom ist weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen. Fortschritte in der Therapie ermöglichen zwar eine Verlängerung der Lebens- dauer, jedoch kommt es dadurch vermehrt zur Bildung von Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS). Die Diagnostik und Behandlung von ZNS-Metastasen sind be- grenzt und die Lebensqualität sowie Lebensdauer der Betroffenen nimmt bei zerebraler Metastasierung rapide ab. Ziel aktueller Forschungsprojekte ist daher, Biomarker zu identifizieren, die Hinweise auf eine Brustkrebserkrankung oder Metastasierung liefern. So soll eine kostengünstige, risikoarme und minimalinvasive Methode etabliert werden, die zuverlässige Daten über die Prognose und dementsprechende Therapien erbringt. Diese Arbeit hatte daher die Absicht, mithilfe von qPCR Expressionsprofile von miRNAs aus Serumproben von Brustkrebspatientinnen zu erstellen und deren Funktion als prog- nostische Biomarker für eine Metastasierung ins ZNS zu erweisen. Anhand von Metas- tasierung und Rezeptorstatus wurden die Proben in Untergruppen eingeteilt und statis- tisch mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen.
Insgesamt zeigte sich bei 26 miRNAs eine signifikante Dysregulation der Expression bei mindestens einer der Untergruppen. Insbesondere bei ZNS-Metastasen war das Expres- sionsmuster bei miRNA-122-5p, miRNA-296-5p, miRNA-490-3p und miRNA-576-3p sig- nifikant erhöht, während die Expression von miRNA-130a-3p, miRNA-148b-3p und miRNA-326 signifikant reduziert war. Basierend auf den Übereinstimmungen unserer Er- gebnisse mit den Daten bisheriger Forschungsprojekten wiesen vier miRNAs eine po- tenzielle Funktion als Biomarker für Metastasen auf: miRNA-122-5p, miRNA-490-3p und miRNA-130a-3p, miRNA-326. Bei ZNS-Metastasen zeigten besonders miRNA-122-5p und miRNA-490-3p statistisch relevante Veränderungen.
Um den Einfluss von miRNAs auf den gesamten Körper darzustellen, wurde mithilfe ver- schiedener Datenbanken nach entsprechenden Zielgenen und Signalwegen für die 26 identifizierten miRNAs recherchiert. Neben dem Einfluss auf Stoffwechselwege und Er- krankungen, zeigte sich bei acht Targets ein Zusammenhang mit der Entstehung von Krebs.
Ergänzend zur Identifikation von miRNA-Expressionsprofilen wurden Zellkulturversuche mit zerebralen Endothel- (cerebEND) und Brustkrebszellen (4T1) durchgeführt. Verwendet wurden zwei cerebEND- und eine 4T1-Zellreihe von Mäusen, von denen eine ce- rebEND-Kultur zuvor in der Arbeitsgruppe Burek mit einem miRNA-210-Vektor trans- fiziert wurde.
Studien belegen den Einfluss von miRNA-210 auf den mitochondrialen Stoffwechsel, Angiogenese, Reaktionen auf DNA-Schäden, Apoptose und Zellüberleben sowie auf die Proteine BRCA1, PARP1 und E-Cadherin und schreiben ihr damit eine Funktion in der Krebsentstehung und Metastasierung zu.
Zur Bestimmung der Proliferation und Aktivität der transfizierten cerebEND-210-Zellen im Verhältnis zur unbehandelten Kontrolle, wurden BrdU-Proliferationsassays und MTT- Assays mit verschiedenen Zellzahlen durchgeführt. Bei der Untersuchung der Prolifera- tion zeigte sich in beiden Versuchen eine erhöhte Aktivität der cerebEND-210-Zellen, da miRNA-210 vermutlich auch hier das Zellüberleben gesichert hat. Zudem wurde die An- heftung der Brustkrebszellen an den zerebralen Endothelzellen im Adhäsionsversuchs überprüft. Hierbei wurde eine Abnahme der Adhäsion der cerebEND-210-Zellen beo- bachtet. Vermutet wird eine Veränderung des Phänotyps der Rezeptorbindungen der cerebEND-210-Zellen.
Die Ergebnisse der Zellkulturversuche dienen als Grundlage für weitere Experimente.
Bei bis zur Hälfte aller mit einer Frühgeburt vor 32 Gestationswochen endenden Schwangerschaften wird die Geburt durch eine Infektion auslöst. Die angestoßene Inflammationsreaktion kann bei der Schwangeren neben einer vorzeitigen Wehentätigkeit auch mit Fieber und dem Nachweis systemischer Entzündungszeichen einhergehen. Das ungeborene Kind ist zu einer eigenen Inflammationsreaktion fähig. Der histologische Nachweis einer Entzündungsreaktion in Chorion, Amnion und auch der Nabelschnur wird dabei als Nachweis der fetalen Amnioninfektion gewertet. Es wird angenommen, dass die pränatal einsetzende Inflammationsreaktion sowohl die frühpostnatale Lungenfunktion, als auch die Wirksamkeit exogen zugeführter Surfactantpräparationen zur Behandlung des Atemnotsyndroms reduziert.
Vom 01.01.2007 bis zum 31.12.2010 wurden im Perinatalzentrum des Universitätsklinikums Würzburg insgesamt 243 Frühgeborene < 32+0 Schwangerschaftswochen (SSW) behandelt. In eine retrospektive Untersuchung konnten 83 Frühgeborene eingeschlossen werden, die maschinell beatmet worden waren und Surfactant erhalten hatten sowie eine histologische Untersuchung der Plazenta, Eihäute und Nabelschnur vorlag. Bei 14/83 Frühgeborenen lag eine histologische Chorioamnionitis vor. Diese bildeten die Chorioamnionits-Gruppe. Weitere 69 Frühgeborene ohne histologische Chorioamnionitis bildeten die Kontrollgruppe.
Für die folgenden Charakteristika bestanden keine Gruppenunterschiede: Rate einer pränatalen Steroidgabe zur Lungenreifeinduktion; Tokolyse; Gestationsalter; Geschlecht; Anzahl von Mehrlingen; Geburtsgewicht. Allerdings fand sich in der Chorioamnionits-Gruppe kein hypotrophes Frühgeborenes (0/14), in der Kontrollgruppe jedoch 25/69 (p=0,008). In der Chorioamnionitis-Gruppe waren 8 von 14 Frühgeborene spontan geboren, in der Kontrollgruppe 12 von 69 (p=0,004). Ein vorzeitiger Blasensprung > 12 Stunden war der Geburt von 7/14 (50%) der Frühgeborenen in der Chorioamnionitis-Gruppe vorausgegangen (vs. 10/69 (14,5%) in der Kontrollgruppe; p=0,007).
Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen der Chorioamnionitis-Gruppe und der Kontrollgruppe für den radiologischen Schweregrad des RDS, der Anzahl wiederholter Surfactantsubstitutionen, der Beatmungsdauer, des zusätzlichen Sauerstoffbedarfs und der Beatmungsdrücke 12 und 24 Stunden nach Surfactantgabe gefunden werden. Es bestand lediglich ein Trend zu einer verzögerten und damit prolongierten Reduktion der Beatmungsdrücke in der Chorioamnionitis-Gruppe mit einem signifikant niedrigen Mittelwert der Beatmungsdrücke in der Chorioamnionitis-Gruppe 2 Stunden nach Surfactantgabe (22,8±6,3mbar vs. 19,2±4,3mbar; p=0,03). Ebenso bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bzgl. Sterblichkeit, moderater und schwerer BPD, ROP und IVH.
In der vorliegenden Untersuchung konnten keine signifikanten Unterschiede in der frühpostnatalen Schwere der Lungenerkrankung oder in der Rate chronischer Erkrankungen Frühgeborener < 32 SSW mit bzw. ohne histologische Chorioamnionits gefunden werden.
Für die Diagnose und Therapie von Brustkrebs existiert die nationale evidenz- und konsensbasierte S3-Leitlinie. Die klinischen Krebsregister stellen sektor- und facharztübergreifende Diagnose- und Therapiedaten zur Qualitätssicherung bereit. Bislang fehlen jedoch Daten bezüglich patient-reported outcome measures (PROMs). Aufgrund des demographischen Wandels werden Brustkrebserkrankungen vor allem in ländlichen Regionen weiter zunehmen, weshalb Versorgungsstrukturen für alle Patientinnen erreichbar sein sollten. Es wurde ein patientenorientiertes Registerkonzept (Breast Cancer Care for patients with metastatic disease (BRE-4-MED)) für den metastasierten Brustkrebs entwickelt und hinsichtlich vordefinierter Machbarkeitskriterien pilotiert. An der BRE-4-MED-Pilotstudie nahmen 31 Patientinnen (96.8% weiblich) teil. Die bayernweite Erreichbarkeit zu brustkrebsspezifischen Versorgungsstrukturen wurde mithilfe einer Geographic Information System (GIS)-Analyse untersucht. Anhand von Leitlinienempfehlungen und Ergebnissen der BRE-4-MED-Pilotstudie wurden relevante Versorgungsstrukturen identifiziert. Die Ergebnisse der Pilotstudie zeigen, dass die Integration von Primär- und Sekundärdaten aus verschiedenen Quellen in ein zentrales Studienregister machbar ist und die erforderlichen organisatorischen Prozesse (z. B. data linkage mit Krebsregister) funktionieren. Die Ergebnisse der Erreichbarkeitsanalyse verdeutlichen, dass es keine bayernweite Erreichbarkeit zu brustkrebsspezifischen Versorgungsstrukturen gibt. Am stärksten war dieser Zusammenhang in grenznahen Regionen ausgeprägt. Die vorliegende Arbeit zeigt Chancen für eine patientenorientierte, qualitätsgesicherte Brustkrebsversorgung unabhängig vom Wohnort auf.
Zur Entscheidungshilfe in der Therapiefindung des Mammakarzinoms haben sich bezüglich der Indikation zur Chemotherapie neben den klinischen und histopathologischen Kriterien in den letzten Jahren vorrangig Multigentests etabliert. In der vorliegenden Arbeit wurden Zusammenhänge zwischen dem Oncotyp DX® und 18 immunhistochemischen Markern aus der Tumorbiologie für 78 Fälle hormonrezeptorpositiver, Her2/neu negativer Mammafrühkarzinome mit niedrigem Lymphknotenstatus untersucht. Es erfolgten immunhistochemische Färbungen an Microtissue-Arrays der Tumorproben. Für die Marker AMACR, Cyclin D1, p53, MDM2 und PDL1 ergab sich eine klare statistisch signifikante Korrelation zum Recurrence-Score®des Oncotyp DX® und mit Einschränkungen auch für CDK4. Die Marker p27, Bcl2 und Glut 1 erreichten ein etwas niedrigeres Signifikanzniveau in der statistischen Analyse. Der immunhistochemische Routinemarker Ki67% zeigte eine hochsignifikante Korrelation mit dem Recurrence-Score®. Hierdurch ergeben sich neue Perspektiven zur Risikostratifizierung des Mammakarzinoms, wie beispielsweise die konsekutive Entwicklung eines immunhistochemischen Scores mit prädiktivem Wert für den Recurrence-Score® mit klinischer Anwendung als Prätest oder als eigenständiges Stratifizierungstool bei Brustkrebs.
In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv Daten von 321 Fällen eines fortgeschrit-
tenen Mammakarzinoms ausgewertet. Beobachtungsdaten lagen bis einschließlich Juli
1998 vor. Ein Fokus dieser Arbeit lag auf der Trichotomie der HER2-Ausprägung und
deren prognostischen Wert im Verlauf einer metastasierten Brustkrebserkrankung. In
einer neueren Entwicklung wurde HER2-low als Nomenklatur einer Subgruppe etabliert
für jene Mammakarzinome, die als IHC 1+ oder IHC 2+ gelten und ein negatives ISH-
Ergebnis aufweisen. Neue Studien-Ergebnisse zeigten einen signifikanten klinischen
Vorteil der Therapie mit HER2-basierten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten für HER2-low
Patientinnen (91).
Der Anteil der HER2-low Mammakarzinome nahm im Laufe einer fortgeschrittenen
Brustkrebserkrankung kontinuierlich zu und lag bei 39,3 % im Primärtumor, bei 47,7 %
im ersten Rezidiv und bei 47,8 % in einer zweiten Fernmetastase. Parallel vergrößerte
sich die HER2-positive Subgruppe, wobei sich die HER2-negative Kohorte folglich ver-
kleinerte. Es konnte entsprechend der aktuellen Literatur (117,156) eine Assoziation (p
< 0.001) des HER2-low Subtypen und HR-positiven Mammakarzinomen gezeigt werden.
HER2-low nahm in HR-positiven/Her2-negativen Mammakarzinomen im Laufe der Me-
tastasierung zu (56,7 % - 64,1 % - 75,6 %). Der Anteil der HER2-low-Expression im
Triple-negativen Subtypen initial bei 14,6 % und vergrößerte sich konstant (48,2 % - 50
%). Ein Verlust der HER2-Ausprägung im Krankheitsverlauf korrelierte statistisch signi-
fikant mit einem besseren OS (Hazards Ratio 0,533, 95%-KI[0,316, 0,898], p = .018).
Die Gruppe mit einer HER2-Konversion zu einer schwächeren Ausprägung wies im di-
rekten Vergleich zur Gruppe mit einer Her2-Konversion zu einer stärkeren Ausprägung
ein 21,0 Monate längeres Überleben auf (p = 0.177). Die Entwicklung eines HER2-posi-
tiven Primärtumor zu einer HER2-low Metastase (Hazards Ratio 0,385, 95%-KI[0,17,
0.874], p = .023), eine Veränderung von einem HER2-0 Primärtumor zu einer HER2-low
Metastase (Hazards Ratio 0,124, 95%-KI[0,023, 0,655], p = .014) sowie die ausblei-
bende Veränderung eines HER2-low Primärtumor zu einer Fernmetastase (Hazards Ra-
tio 0,169, 95%-KI[0,035, 0,813], p = .027) wurden in dieser Analyse als weitere protektive
Faktoren nachgewiesen. Kein klinisch-pathologischer oder therapeutischer Faktor
konnte als signifikanter Einflussfaktor auf eine Konversion im HER2-Rezeptor identifi-
ziert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen keine klare Aussage darüber treffen,
ob die Anpassung der tumorspezifischen Therapie nach einer Rezeptorkonversion das
OS verbessert.