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Die Rolle der B-Linien gestützten Lungensonographie in der Differentialdiagnostik der akuten Dyspnoe
(2018)
Die akute Dyspnoe ist ein häufiger Aufnahmegrund für Patienten in einer internistischen Notaufnahme. Die für eine schnelle Behandlung notwendige Differenzierung zwischen pulmonalen Ursachen wie einer akut exazerbierten COPD und kardialen Ursachen wie der akuten, dekompensierten Herzinsuffizienz ist dabei initial oftmals nicht sicher möglich. Weit verbreitet in der Diagnostik ist das Röntgenbild des Thorax, welches jedoch einige Zeit in Anspruch nimmt und oftmals nicht unmittelbar nach Aufnahme durchgeführt werden kann. Weitere Instrumente, wie die körperliche Untersuchung und genaue Anamnese sind wichtig, oft aber auch nicht eindeutig. Nicht zuletzt leiden zahlreiche Patienten an mehreren Krankheiten gleichzeitig. Insbesondere bei COPD- Patienten zeigen sich häufig gleichzeitig auch kardiale Symptomatiken.
Eine Möglichkeit zur schnellen Differenzierung zwischen pulmonalen und kardialen Dyspnoeursachen stellt die Lungensonographie mit der Frage nach dem Vorhandensein und der Anzahl von B-Linien dar. Dabei handelt es sich um Ultraschallartefakte, die vermutlich an den Grenzflächen von Wasser und Luft entstehen und ein Hinweis auf Flüssigkeit in der Lunge darstellen. In der hier vorliegenden Untersuchung konnten durch den Autor in der internistischen Notaufnahme der Universitätsklinik Würzburg 39 Patienten, die mit einer Dyspnoesymptomatik aufgenommen wurden, mittels Lungensonographie untersucht werden. Dafür wurde ein kleines, tragbares Gerät mit Sektorschallkopf benutzt. Die Ergebnisse der Lungensonographie wurden mit den Ergebnissen der Röntgenbilder und der Abschlussdiagnose im Entlassbrief verglichen. Es zeigte sich, dass Patienten mit pulmonaler Dyspnoeursache in der Regel keine bzw. nur sehr vereinzelt auftretende B-Linien aufweisen, während kardial dekompensierte Patienten meist zahlreiche und in verschiedenen Schallpositionen vorkommende Artefakte zeigen.
Daneben handelt es sich bei der Lungensonographie um eine leicht zu erlernende, schnell und einfach durchführbare Methode, die schon in der internistischen Notaufnahme direkt beim Patienten anwendbar ist.
Ziel dieser Arbeit war es, die antiinflammatorischen Effekte von Anthocyanen und Anthocyanidinen mit besonderem Augenmerk auf Delphinidin zu vergleichen. Desweiteren sollten im statistischen Vergleich Dosierungen gefunden werden, bei welchen die größte antiinflammatorische Wirksamkeit von Anthocyanen und Anthocyanidinen zu erwarten wäre und ein eventueller Unterschied in der Wirkung der verschiedenen Stoffe berechnet werden.
Die Literaturrecherche mittels der Datenbanken „Pubmed“ und „The Cochrane Library“ lieferte 24 Studien, die die Einschlusskriterien erfüllten. Für Delphinidin allein war die Datenlage zu diesem Zeitpunkt noch zu dürftig, weswegen die Suche auf die Begriffe „Anthocyanins“ in Kombination mit „Antiinflammatory Agents“ ausgedehnt wurde.
Die statistische Auswertung der Daten erfolgte unter der Fragestellung: „ Haben die Variablen Wirkstoff, Wirkdauer, Menge an Wirkstoff und Art (m-RNA oder Protein“ jeweils unter Kontrolle der anderen Variablen einen Einfluss auf die Reduktion von inflammatorischen Markern?“ Die wichtigsten Ergebnisse, die unter dieser Fragestellung errechnet werden konnten, lauten: 1. PDG zeigt eine bessere antiinflammatorische Wirksamkeit als DP und C3G, 2. Luteolin zeigt eine bessere antiinflammatorische Wirksamkeit als Cyanidin.
Gründe für eine höhere antiinflammatorische Wirksamkeit von PDG im Vergleich zu DP und C3G sind derzeit noch offen. Zu diskutieren ist unter anderem, ob DP und C3G biochemisch instabilere Komplexe sind und schneller zerfallen. Grund für eine höhere antiinflammatorische Wirksamkeit von Luteolin im Vergleich zu Cyanidin könnte eine Doppelbindung zwischen C2 und C3 sein, die bei Luteolin, nicht aber bei Cyanidin zu finden ist. In der Zusammenschau dieser Ergebnisse ist festzustellen, dass weitere Studien für eine möglichst genaue statistische Analyse nötig sind, vor allem in Bezug auf die antiinflammatorischen Effekte von Delphinidin.
Hintergrund: Bei der Einleitung einer Narkose eines nicht-nüchternen Patienten wird das Relaxanz in unmittelbarer Folge zum Induktionsmittel appliziert. Welches der Hypnotika Propofol, Etomidat oder Methohexital führt am schnellsten zur ausreichend tiefen Narkose?
Material/Methoden: Standardisierte Narkoseinduktion, je 20 ASA1/2 Patienten pro Medikament. Bestimmung Schlaftiefe mittels CSI: 1. vor Beginn , nach Midazolamgabe, 2. zwei Min. nach Fentanylgabe, 3. direkt nach Gabe des Hypnotikum (Dauer Injektion 1Min.), 4. nach 1 Min.
Propofol 3 mg/kg KG, Etomidat 0,3 mg/kg KG, Methohexital 1 mg/kg KG. Fentanyl 3 µg/kg KG, Midazolam 7,5mg
Ergebnisse: CSI direkt nach Injektion bei Methohexital mit 70,80 (+/-13,93) niedriger (p=0,024) als bei Propofol mit 81,05 (+/-10,82) und als bei Etomidat (p=0,026) mit 81,45 (+/-12,04). Abnahme des CSI während der Injektion bei Methohexital mit -9,6 (+/-12,14) größer (p=0,006) als bei Propofol mit –0,1 (+/-8,31). CSI <60 direkt nach Injektion bei Propofol 2x, Etomidat 3x, Methohexital 4x , nach einer Minute Propofol 17x, Etomidat 10x, Methohexital 16x.
Schlussfolgerung: Methohexital ermöglicht eine schnellere Narkoseinduktion als Etomidat und Propofol.
Im Zeitraum vom 30.01.2019 bis zum 26.05.2020 wurden aus dem Universitätsklinikum Würzburg alle Patienten, die sowohl eine Charmi-Erstellung als auch eine Anlage des ASD-Dokuments erhalten haben, in das zu untersuchende Patientenkollektiv aufgenommen. Von diesen, so ermittelten, 1458 Patienten werden die stattgefundenen Operationen der Patienten eruiert. Die Bewegungswerte werden mithilfe des hierarchisch angeordneten Charmi-Systems von 0 bis 10 von den Physiotherapeuten erhoben. Dabei stellt der Charité Mobilitätsindex (Charmi-Index) ein neuartiges Diagnostikum dar, welches als Bewertungssystem zu Beginn 2019 erstmalig von den Physiotherapeuten an der Universität Würzburg eingesetzt wurde.
Der Schmerzzustand und Schmerzverlauf wird im Rahmen der Schmerzvisiten durch den Akutschmerzdienst (ASD) mithilfe der NRS-Skala festgehalten. Auch die NRS-Skala stellt eine hierarchisch aufgebaute Skala von 0 bis 10 dar. Schmerzwerte werden täglich im Verlauf der postoperativen Visiten erhoben. Charmi-Werte werden zu Beginn der postoperativen Phase, bei Zwischenereignissen und am Ende des stationären Aufenthalts oder bei Verlegung in einen anderen Fachbereich erhoben. Bei zeitgleich erhobenen Charmi-Werten und Schmerzwerten können diese zueinander in Bezug gesetzt werden.
Dabei kommt heraus, dass das Schmerzniveau in Ruhe und bei Belastung in der frühen postoperativen Phase negativ mit der Mobilität assoziiert ist. Zusätzlich zeigt sich, dass bei zunehmender Medikamentendosis die Mobilität sinkt. Je größer die Schmerzen der Patienten sind, desto schlechter die Mobilität. Wegen fehlender Charmi-Zwischenbefunde und zeitlich versetzt erhobener Charmi-Endbefunde ist kaum ein Zusammenhang zur Mobilität ersichtlich. Bei zeitlich passenden Charmi-Endwerten zeigt sich dennoch, dass bei steigenden Belastungsschmerzen die Mobilität abnimmt.
Eine weitere Erkenntnis ist, dass der Belastungsschmerz bei niedrigen Schmerzwerten durchschnittlich um 1,5-1,6 höher ist als der Ruheschmerz, bei mittleren Schmerzwerten um 1,5-1,4 höher und bei hohen Schmerzwerten um 1,4-1,2 höher.
Bei steigendem Ruheschmerz wird von den Patienten mehr Medikament angefordert als bei steigendem Belastungsschmerz, was die Vermutung zulässt, dass Patienten eher auf die Bewegung verzichten. Ein Therapieregime vermehrt mit Blickrichtung auf den Belastungsschmerz scheint daher an Bedeutung zuzunehmen.
In Vitro Toxizität der Nanopartikel Graphen und Siliciumdioxid für die Medikamentenapplikation
(2023)
Graphen und Siliciumdioxid Nanopartikel sind als Trägersubstanz für Medikamente beim Drug Targeting von Interesse. Diese Arbeit ist eine toxikologische Untersuchung der Nanopartikel Graphen und Siliciumdioxid im Zellmodell. Dabei wurden Graphen Nanopartikel mit einer Dicke von 6 bis 8 nm und einer Breite von 15 µm verwendet. Die verwendeten Siliciumdioxid Nanopartikel waren kugelförmig und porös mit einer Partikel-Größe von 5 bis 20 nm. Die dosisabhängige Toxizität (Konzentrationen 0,01 mg/ml, 0,1 mg/ml und 1 mg/ml, Inkubation über 24 Stunden) gegenüber 5 verschiedenen Zelllinien (cerebEND, Caco-2, Hep G2, HEK-293, H441) wurde geprüft. Dabei kamen Zellviabilitätstests (CellTiter-Glo Assay, EZ4U-Test) zum Einsatz. Zudem wurde mit den Apoptose-Markern Bax und Caspase-3 auf Gen- und Proteinebene (Polymerasekettenreaktion und Western Blot) überprüft, ob eine Apoptose eingeleitet wurde.
Zur Untersuchung der Zellviabilität wurde der CellTiter-Glo Assay verwendet. Für Graphen Nanopartikel zeigte sich ab einer Konzentration von 1 mg/ml bei den Zelllinien HEK-293 und H441 ein statistisch signifikanter Abfall der Zellviabilität. CerebEND und Hep G2 Zellen reagierten auf Graphen Nanopartikel ab einer Konzentration von 1 mg/ml ebenfalls mit einem deutlichen Abfall der Zellviabilität, diese Ergebnisse waren jedoch nicht statistisch signifikant. Die Zelllinie Caco-2 zeigte sich von den Graphen Nanopartikeln unbeeindruckt, es kam zu keiner statistisch signifikanten Veränderung der Zellviabilität. Siliciumdioxid Nanopartikel bewirkten ab einer Konzentration von 1 mg/ml einen statistisch signifikanten Abfall der Zellviabilität bei den Zelllinien cerebEND, HEK-293 und H441. HepG2 Zellen zeigten bei 1 mg/ml Siliciumdioxid einen deutlichen aber statistisch nicht signifikanten Abfall der Zellviabilität. Die Zelllinie Caco-2 erwies sich auch bei Siliciumdioxid Nanopartikel als äußerst robust und zeigte keine statistisch signifikanten Veränderungen der Zellviabilität.
Messungen der Zellviabilität auf Grundlage von Adsorptionsmessung, wie beim EZ4U-Test, hatten sich als ungeeignet erwiesen, da die Eigenfarbe der Nanopartikel Graphen und Siliciumdioxid mit dieser Messung interferierte.
Zudem wurde geprüft, ob die bei einem Teil der Zelllinien eingetretene toxische Wirkung der Nanopartikel ab einer Konzentration von 1 mg/ml durch Nekrose oder durch Apoptose zustande kam. Die Polymerasekettenreaktion zeigte mit einer einzigen Ausnahme keine statistisch signifikante Erhöhung der Genexpression für Bax und Caspase-3 und gab somit auch keine Hinweise auf die Einleitung einer Apoptose. Im Western Blot zeigte sich keine statistisch signifikante Erhöhung der Proteinexpression von Bax und Caspase-3. Zudem konnte im Western Blot auch keine aktivierte Caspase-3 nachgewiesen werden. Somit lagen auf Grundlage von Polymerasekettenreaktion und Western Blot keine Hinweise auf das Eintreten einer Apoptose vor. Die toxische Wirkung der Nanopartikel Graphen und Siliciumdioxid, die bei einem Teil der Zelllinien ab einer Konzentration von 1 mg/ml nachgewiesen werden konnte, beruhte demnach auf Nekrose.
Trotz des breiten, klinischen Einsatzes des Propofols haben sich aufgrund bestehender Nebenwirkungen zunehmend Bestrebung entwickelt, alternative Formulierungen zur Lipidemulsion zu finden. In dieser Arbeit wurden die Substanzen Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD als alternative Formulierungen des Propofols mittels 1H-NMR-Spektroskopie, molekularer Modellierungen, DSC-Messungen, Zytotoxizitätstests (MTT-Test, LDH-Assay, EZ4U-Test) und dem Comet-Assay als Genotoxizitätstest auf biologische, chemische und physikalische Eigenschaften untersucht. Die Frage nach der Komplexbildung zwischen Propofol und HPβCD lässt sich nicht allein auf Basis des 1D-1H-NMR-Spektrums beantworten. Allerdings lässt sich mit Hilfe der 1H-NMR-Spektroskopie für Na-Propofolat/HPβCD das Vorliegen als deprotonierte Form nachweisen. Anderseits legen aber die DSC-Messungen eine Komplexbildung zwischen Propofol und HPβCD nahe. Zum einen ergibt sich das aus den unterschiedlichen Glasübergangstemperaturen der Substanzen. Zum anderen zeigt der Kurvenverlauf für HPβCD als auch für Na-Propofolat/HPβCD und Propofol/HPβCD keinen Verdampfungspeak bis zu der untersuchten maximalen Temperatur von 280 °C trotz des Propofol-Siedepunktes von 256 °C. Die molekularen Modellierungen legen nahe, dass die Bindung zwischen Propofol und Cyclodextrin über die Isopropylgruppen des Propofols erfolgt, wobei der aromatische Ring nicht in die Cavität des Cyclodextrinringes eindringt. Aus den molekularen Modellierungen ergeben sich Enthalpiewerte, die in ihrer Größenordnung schwachen Wasserstoffbrückenbindungen entsprechen. Für das Na-Propofolat/HPβCD lässt sich eine leichtere Abspaltung des Propofols aus dem Komplex voraussagen, wohingegen für Propofol/HPβCD die Abspaltung langsamer, aber über einen längeren Zeitraum erfolgen dürfte. Im Vergleich zu der hohen Zytotoxizität des Propofols als Lipidemulsion ergibt sich aus den an der CerebEND-Zelllinie durchgeführten Zyotoxizitätstests für HPβCD, Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD kein Nachweis einer Zytotoxizität nach 24-stündiger Exposition. Die Resultate zeigen für die drei Testverfahren die jeweils gleiche Reihenfolge mit der höchsten Zellvitalität für die mit Na-Propofolat/HPβCD behandelten Zellen und der niedrigsten Zellvitalität für HPβCD. In dem Comet-Assay zeigt sich nach 24-stündiger Exposition bei 37 °C für HPβCD, Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD keine genotoxische Wirkung an der HL-60-Zelllinie. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen für die Fortsetzung der Untersuchungen von Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD als aussichtsreiche Option der Propofol-Formulierungen.