Das ON-Freezing ist ein seltenes, aber generell extrem schwer zu therapierendes Phänomen. Es betrifft Parkinson-Patienten mit und ohne THS. Die derzeitige Literaturlage spiegelt wider, dass es unterschiedliche Strategien gibt, diesem Phänomen zu begegnen. Ein allgemeingültiges Therapiekonzept existiert dabei nicht. Für einige Patienten mit STN-THS konnte durch eine Reduktion der Stimulationsfrequenz eine Besserung der Gangstörung erzielt werden. Andere profitierten vom Einsatz sogenannter Interleaving-Protokolle mit gleichzeitiger Stimulation der Substantia nigra (Sn). Im Vergleich zu anderen Arbeiten, die keine vorhersagbaren Parameter gefunden oder sich auf Symptome, Ausprägung der Subtypen und Erkrankungsdauer oder den Zeitpunkt der Erkrankung konzentriert haben, verfolgten wir die Absicht, die Effekte der LF-Stim des STN auf Parkinson-Patienten mit Gangstörung und Freezing-Phänomen zu untersuchen und herauszufinden, ob man Gangparameter identifizieren kann, an Hand derer man das Ansprechen auf eine LF-Stim vorhersagen kann. Unter der Einschränkung, dass die Zahl der Probanden unserer Studie sehr gering ist, haben wir herausgefunden, dass diejenigen Patienten besser auf eine LF-Stim ansprechen, die unter der Standard-HF-Stim eine signifikant höhere Ganggeschwindigkeit und eine größere Schrittlänge aufzeigen und nur ein intermittierendes Freezing haben. Darüber hinaus zeigte sich ein besseres Ansprechen der LF-Stim bei Parkinson-Patienten mit akinetisch-rigidem Parkinson-Phänotyp. Unsere Ergebnisse bestätigen die Annahme, dass sich L-Dopa additiv zur Stimulationstherapie bei manchen Parkinson-Patienten zusätzlich positiv auf die motorischen PD-Symptome auswirken kann. In Bezug auf die Verbesserung der Gangparameter zeigte sich in unseren Ergebnissen allerdings, dass L-Dopa eher eine untergeordnete Rolle spielt. Aufgrund der niedrigen Anzahl von Respondern in unserer Studie lässt sich daher sicherlich noch keine allgemeingültige Regel ableiten. Es bedarf letztlich weiterer Studien mit größeren Untersuchungszahlen, um unsere Thesen zu stützen und abzusichern. In jedem Fall wird aber das ON-Freezing auch weiterhin eine therapeutische Herausforderung bleiben.

Die hier vorliegende Forschungsarbeit überprüfte eine mögliche Beteiligung des peripheren Nervensystems bei M. Parkinson und den atypischen Parkinson-Syndromen. 31 Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPD-Patienten) und neun Patienten mit einem atypischen Parkinson-Syndrom (APD-Patienten) sowie 35 altersentsprechende Kontrollprobanden wurden zwischen 2011 und 2012 für diese Studie rekrutiert. Neben der Eigenanamnese und der neurologischen Untersuchung erhielten die Patienten eine Suralisneurographie zur Überprüfung der large fibers und eine Quantitative sensorische Testung (QST) zur Detektion einer möglichen Small-fiber-Dysfunktion. Die Vitamin-Bestimmung diente der Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen der Levodopa-Therapie, eventuell daraus resultierenden Vitamin-Mangelzuständen und einer reduzierten intraepidermalen Nervenfaser-Dichte (IENF-Dichte) beim M. Parkinson. Für die histologische Auswertung der IENF-Dichte und der dermalen, myelinisierten Nervenfaserbündel (PGP 9.5- / MBP- Doppelfärbung) sowie für die immunohistochemische Untersuchung der Nervenfasersubtypen (anti-alpha-CGRP- und anti-Substanz P-Antikörper) wurden bei jedem Probanden vier Hautbiopsien von den Extremitäten und dem Körperstamm entnommen. Sieben IPD-Patienten und ein Proband mit einem atypischen Parkinson-Syndrom wiesen ein vermindertes sensorisches Nervenaktionspotenzial (SNAP) in der Suralisneurographie auf. Dagegen war eine pathologisch reduzierte Nervenleitgeschwindigkeit nur bei einem IPD-Patienten nachweisbar. Auffällig war zudem eine negative Korrelation zwischen der Erkrankungsdauer und dem SNAP (Korrelationskoeffizient -0,367, p<0,03). In der Auswertung der Hautbiopsien konnte eine statistisch signifikante Reduktion der myelinisierten Bündel am Unterschenkel der IPD-Patienten festgestellt werden. Bei zehn von 30 IPD-Patienten, jedoch bei keinem der Probanden mit einem atypischen Parkinson-Syndrom, konnte eine verminderte IENF-Dichte nachgewiesen werden. In der statistischen Überprüfung wurde außerdem am Unterschenkel ein signifikanter Unterschied zwischen den IPD-Patienten und der Kontrollkohorte sowie eine negative Korrelation zwischen der Krankheitsdauer und der IENF-Dichte (Korrelationskoeffizient -0,320, p<0,05) festgestellt. Die QST konnte dagegen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Kohorten aufzeigen. Im Kontrast dazu fand sich eine längenunabhängige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei den Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom. Bemerkenswert war zudem eine signifikante Verminderung der Substanz P-positiven intraepidermalen Nervenfasern am Oberschenkel und Rücken bei den APD-Patienten. Eine statistisch signifikante Abweichung der CGRP- und Substanz P-positiven Bündel konnte dagegen nicht festgestellt werden. In der laborchemischen Untersuchung war ein Zusammenhang zwischen den bestimmten Vitamin-Spiegeln und der kumulativen Levodopa-Dosis sowie zwischen den Vitaminen und der IENF-Dichte lediglich bei dem Vitamin B6 nachweisbar. Zusammengefasst erscheint eine Beteiligung des peripheren Nervensystems beim idiopathischen Parkinson als wahrscheinlich, wohingegen bei den atypischen Parkinson-Syndromen vor allem von einer zentralen Genese ausgegangen werden kann. Basierend auf den Ergebnissen der Suralisneurographie und der Bestimmung der myelinisierten Bündel erscheint eine krankheitsbedingte Large-fiber-Beeinträchtigung beim M.Parkinson möglich. Die nachgewiesene längenabhängige Small-fiber-Reduktion bei IPD-Patienten wird vermutlich durch eine axonale Transportstörung verursacht. Einen krankheitsbedingten Erklärungsansatz für die längenunabhängige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei IPD-Patienten liefert der Nachweis von neurotoxischem α-Synuclein in den sensiblen Spinatganglien mit einem daraus resultierenden Untergang von sensorischen Nervenfasern. Aufgrund der geringen Anzahl an Parkinson-Patienten mit sensiblen Symptomen und dem fehlenden Nachweis eines statistisch signifikanten Unterschiedes in der QST liegt der Verdacht nahe, dass die ermittelte intraepidermale Nervenfaserreduktion der IPD-Patienten nicht stark genug ausgeprägt ist, um eine signifikante Abweichung der QST-Ergebnisse zu verursachen. Weiterhin konnte kein Zusammenhang zwischen der kumulativen Levodopa-Menge, den Vitaminen B12, Methylmalonsäure sowie Homocystein und dem Auftreten einer Nervenfaserverminderung nachgewiesen werden, was gegen eine iatrogene Beteiligung des peripheren Nervensystems als Nebenwirkung der Levodopa-Therapie spricht. Das idiopathische Parkinson-Syndrom geht mit einer Reduktion der kleinen Nervenfasern einher, welche vermutlich auf die Grunderkrankung selbst zurückzuführen ist. Die Untersuchung der Haut erscheint somit vielversprechend für die Erforschung der Pathogenese und für die Differentialdiagnostik des M. Parkinson.

Das Körperselbstgefühl (KSG) bezeichnet das Gefühl, einen bestimmten Kör-perteil als dem eigenen Körper zugehörig zu empfinden. Es erscheint stabil und nicht störbar, lässt sich jedoch bei den meisten Menschen experimentell beein-flussen. Ein Beispiel hierfür ist die Puppenhandillusion (PHI), bei der die nicht sichtbare eigene Hand des Probanden und eine sichtbare Plastikhand in glei-cher Stellung an den gleichen Fingerstellen synchron mit zwei Pinseln bestri-chen wird, wodurch die Wahrnehmung entsteht, die Plastikhand sei die eigene. Veränderungen des KSG können jedoch auch im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen vorkommen. So nimmt beim kortikobasalen Syndrom (CBS) etwa die Hälfte der Patienten im Krankheitsverlauf einen Arm und seine Bewegungen als fremd war ("Alien-limb“-Phänomen). Das CBS beginnt oft einseitig und ist durch eine rasch fortschreitende, akinetisch-rigide Parkinson-Symptomatik, aber auch durch kortikale Funktionsstörungen gekennzeichnet, so dass es ne-ben einer Störung des KSG auch zu einer Störung der räumlichen Aufmerk-samkeit (Hemineglect) kommt. Bislang wurde der Zusammenhang zwischen Raumwahrnehmung, KSG und PHI bei gesunden älteren Menschen noch nicht systematisch untersucht. Ebenso wenig war bisher bekannt, inwieweit das KSG bei CBS-Patienten durch die PHI modulierbar ist. Wir untersuchten 65 gesunde ältere Probanden (60 - 90 Jahre) ohne neurologi-sche Vorerkrankungen sowie zehn Patienten zwischen 59 und 77 Jahren mit wahrscheinlichem oder möglichem CBS. Den kognitiven und orientierend seeli-schen Zustand eruierten wir mit Hilfe des PANDA- und des Uhrentests, die Raumwahrnehmung testeten wir mittels des Milner-Landmark-Tests sowie des Letter-Cancellation-Tests, das spontane Körperselbstgefühl wurde mittels eines Fragebogens erfasst. Der PHI-Versuch wurde mit synchroner sowie asynchro-ner taktiler Stimulation durchgeführt, das Auftreten eines Selbstgefühls für die Plastikhand wurde subjektiv über spontane Äußerungen und einen etablierten Fragebogen, objektiv über den sog. propriozeptiven Drift der stimulierten Hand erfasst. Unter den Kontrollprobanden fanden sich 12% mit einer wahrscheinlichen De-menz, wohingegen dies bei 80% der CBS-Patienten der Fall war. Im Milner-Landmark-Test zeigte sich bei den Kontrollprobanden eine Überschätzung des rechten Segmentes einer mittig geteilten Linie, entsprechend einem milden Hemineglect, bei den CBS-Patienten konnte keine einheitliche Tendenz festge-stellt werden. Das spontane Körperselbstgefühl stellte sich bei nahezu allen Probanden als intakt dar, während sich bei vier Patienten mit CBS Hinweise auf aktuelle oder intermittierende Störungen desselben ergaben. Die Puppenhandil-lusion war in der Gruppe gesunder Älterer bei synchroner Stimulation auslös-bar, nicht jedoch bei asynchroner Stimulation. Eine Lateralisierungstendenz zeigte sich nicht. Darüber hinaus konnte bei den Probanden eine positive Korre-lation zwischen dem propriozeptiven Drift der linken Hand nach synchroner Stimulation und dem Hemineglect nach links gefunden werden. Bei den CBS-Patienten fand sich unabhängig von der Stimulationsart (synchron oder asyn-chron) eine erhöhte Bereitschaft, die linke Puppenhand ins eigene Körperbild zu integrieren. Das Auftreten der PHI bei gesunden älteren Probanden ist vergleichbar mit den Daten jüngerer Probandengruppen. Hinweise auf eine hemisphärische Laterali-sierungstendenz der PHI ergaben sich nicht, jedoch scheint der in dieser Grup-pe festgestellte leichtgradige Hemineglect nach links den multisensorischen Prozess zu beeinflussen, eine künstliche Hand in das eigene Körperschema zu integrieren. Bei den CBS-Patienten war die PHI unabhängig vom Stimulations-modus links besser auslösbar als rechts, was mit vorwiegend rechtshemisphä-rischen krankheitsbedingten Veränderungen des multisensorischen Integrati-onsprozesses vereinbar ist.

Early-onset torsion dystonia (DYT-TOR1A, DYT1) is an inherited hyperkinetic movement disorder caused by a mutation of the TOR1A gene encoding the torsinA protein. DYT-TOR1A is characterized as a network disorder of the central nervous system (CNS), including predominantly the cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop resulting in a severe generalized dystonic phenotype. The pathophysiology of DYTTOR1A is not fully understood. Molecular levels up to large-scale network levels of the CNS are suggested to be affected in the pathophysiology of DYT-TOR1A. The reduced penetrance of 30% - 40% indicates a gene-environmental interaction, hypothesized as “second hit”. The lack of appropriate and phenotypic DYT-TOR1A animal models encouraged us to verify the “second hit” hypothesis through a unilateral peripheral nerve trauma of the sciatic nerve in a transgenic asymptomatic DYT-TOR1A rat model (∆ETorA), overexpressing the human mutated torsinA protein. In a multiscale approach, this animal model was characterized phenotypically and pathophysiologically. Nerve-injured ∆ETorA rats revealed dystonia-like movements (DLM) with a partially generalized phenotype. A physiomarker of human dystonia, describing increased theta oscillation in the globus pallidus internus (GPi), was found in the entopeduncular nucleus (EP), the rodent equivalent to the human GPi, of nerve-injured ∆ETorA rats. Altered oscillation patterns were also observed in the primary motor cortex. Highfrequency stimulation (HFS) of the EP reduced DLM and modulated altered oscillatory activity in the EP and primary motor cortex in nerve-injured ∆ETorA rats. Moreover, the dopaminergic system in ∆ETorA rats demonstrated a significant increased striatal dopamine release and dopamine turnover. Whole transcriptome analysis revealed differentially expressed genes of the circadian clock and the energy metabolism, thereby pointing towards novel, putative pathways in the pathophysiology of DYTTOR1A dystonia. In summary, peripheral nerve trauma can trigger DLM in genetically predisposed asymptomatic ΔETorA rats leading to neurobiological alteration in the central motor network on multiple levels and thereby supporting the “second hit” hypothesis. This novel symptomatic DYT-TOR1A rat model, based on a DYT-TOR1A genetic background, may prove as a valuable chance for DYT-TOR1A dystonia, to further investigate the pathomechanism in more detail and to establish new treatment strategies.

Progressive loss of voluntary movement control is the central symptom of Parkinson's disease (PD). Even today, we are not yet able to cure PD. This is mainly due to a lack of understanding the mechanisms of movement control, network activity and plasticity in motor circuits, in particular between the cerebral cortex and the striatum. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) has emerged as one of the most important factors for the development and survival of neurons, as well as for synaptic plasticity. It is thus an important target for the development of new therapeutic strategies against neurodegenerative diseases. Together with its receptor, the Tropomyosin receptor kinase B (TrkB), it is critically involved in development and function of the striatum. Nevertheless, little is known about the localization of BDNF within presynaptic terminals in the striatum, as well as the types of neurons that produce BDNF in the cerebral cortex. Furthermore, the influence of midbrain derived dopamine on the control of BDNF / TrkB interaction in striatal medium spiny neurons (MSNs) remains elusive so far. Dopamine, however, appears to play an important role, as its absence leads to drastic changes in striatal synaptic plasticity. This suggests that dopamine could regulate synaptic activity in the striatum via modulation of BDNF / TrkB function. To answer these questions, we have developed a sensitive and reliable protocol for the immunohistochemical detection of endogenous BDNF. We find that the majority of striatal BDNF is provided by glutamatergic, cortex derived afferents and not dopaminergic inputs from the midbrain. In fact, we found BDNF in cell bodies of neurons in layers II-III and V of the primary and secondary motor cortex as well as layer V of the somatosensory cortex. These are the brain areas that send dense projections to the dorsolateral striatum for control of voluntary movement. Furthermore, we could show that these projection neurons significantly downregulate the expression of BDNF during the juvenile development of mice between 3 and 12 weeks. In parallel, we found a modulatory effect of dopamine on the translocation of TrkB to the cell surface in postsynaptic striatal Medium Spiny Neurons (MSNs). In MSNs of the direct pathway (dMSNs), which express dopamine receptor 1 (DRD1), we observed the formation of TrkB aggregates in the 6-hydroxydopamine (6-OHDA) model of PD. This suggests that DRD1 activity controls TrkB surface expression in these neurons. In contrast, we found that DRD2 activation has opposite effects in MSNs of the indirect pathway (iMSNs). Activation of DRD2 promotes a rapid decrease in TrkB surface expression which was reversible and depended on cAMP. In parallel, stimulation of DRD2 led to induction of phospho-TrkB (pTrkB). This effect was significantly slower than the effect on TrkB surface expression and indicates that TrkB is transactivated by DRD2. Together, our data provide evidence that dopamine triggers dual modes of plasticity on striatal MSNs by acting on TrkB surface expression in DRD1 and DRD2 expressing MSNs. This surface expression of the receptor is crucial for the binding of BDNF, which is released from corticostriatal afferents. This leads to the induction of TrkB-mediated downstream signal transduction cascades and long-term potentiation (LTP). Therefore, the dopamine-mediated translocation of TrkB could be a mediator that modulates the balance between dopaminergic and glutamatergic signaling to allow synaptic plasticity in a spatiotemporal manner. This information and the fact that TrkB is segregated to persistent aggregates in PD could help to improve our understanding of voluntary movement control and to develop new therapeutic strategies beyond those focusing on dopaminergic supply.