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ResearcherID
- N-8985-2015 (1)
Die bipolare Störung ist eine schwere und weit verbreitete psychiatrische Erkrankung, die durch wiederkehrende Manien und Depressionen gekennzeichnet ist. Eine Manie zeichnet sich unter anderem durch eine situationsinadäquat aufgehellte Stimmung, Hyperaktivität und Verlust sozialer Hemmungen aus, während die Depression durch gedrückte Stimmung, Interessenverlust, Freudlosigkeit, Antriebsverminderung und Konzentrationsstörungen gekennzeichnet ist. Zwischen diesen Episoden durchlaufen Patienten Phasen mit Stimmungsnormalisierung („Euthymie“), oft ohne schwere kognitive Defizite oder andere residuelle Symptome. Bisherige Studien über zugrunde liegende neuronale Mechanismen haben ein Konsens-Modell zur Krankheitsentstehung hervorgebracht, welches von einer Störung in der Frühentwicklung von an der Emotionsregulation beteiligten Strukturen ausgeht, was in eine verminderte Konnektivität zwischen präfrontalen Strukturen und Strukturen des limbischen Systems mündet. Dies wiederum führt zu einer gestörten präfrontalen Regulation limbischer Gehirnareale und somit zu einem Verlust der emotionalen Homöostase, was die Patienten der Gefahr aussetzt, extreme Stimmungszustände zu entwickeln und zwischen diesen zu wechseln. Auch weil Zusammenhänge zwischen genetischen Veränderungen und funktioneller Neuroanatomie noch unklar bleiben, fokussiert sich ein Teil der Forschung auf verschiedene exekutive und kognitive Gehirnfunktionen, deren Einschränkung entscheidend zum heterogenen Erscheinungsbild der Erkrankung beitragen kann. Ein Beispiel einer exekutiven Funktion stellt der multidimensionale Persönlichkeitsfaktor Impulsivität mit seiner Operationalisierung Antworthemmung dar. Dem gegenüber kann beispielsweise das Arbeitsgedächtnis als zentrale kognitive Funktion herangezogen werden. Dabei steht die Frage im Zentrum, ob Defizite solcher Funktionen eher phasenabhängig (engl. „state“) oder vielmehr als überdauernder Wesenszug (engl. „trait“) der Erkrankung vorhanden sind.
Das Ziel dieser Studie war, Unterschiede in Antworthemmung und Arbeitsgedächtnis zwischen akut kranken Patienten, gesunden Kontrollen und denselben Patienten im remittierten Zustand zu erfassen. Um die Antworthemmung zu untersuchen, wurde ein kombiniertes Go-/NoGo- und Stopp-Signal-Paradigma angewandt und Unterschiede in den abhängigen Variablen Reaktionszeit, Stopp-Signal-Reaktionszeit (SSRT), Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. Für das Arbeitsgedächtnis wurde eine verbale N-Back-Aufgabe mit den Schwierigkeitsstufen 1-, 2- und 3-Back angewandt und ebenfalls Unterschiede in den abhängigen Variablen Reaktionszeit, Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. Während beider Paradigmen wurde die Frontalhirnaktivität mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie untersucht und verglichen. Es wurden 36 bipolare Patienten in Depression während eines stationären Aufenthaltes auf unserer Schwerpunktstation für bipolare Störungen rekrutiert und gemessen, von denen 15 Patienten für eine Wiederholungsmessung in Remission rekrutiert werden konnten. Die Kontrollgruppe umfasste 30 Probanden.
Beim Blick auf die Ergebnisse zeigten die Patienten in der akuten depressiven Krankheitsepisode signifikant schwächere Leistungen in Form von langsameren Reaktionszeiten und höheren Fehlerquoten in den Aufgaben sowohl zur Antworthemmung als auch zum Arbeitsgedächtnis. In Remission hingegen zeigten sich unterschiedliche Ergebnisse. Während in der Antworthemmung kein Unterschied zu den Kontrollen mehr messbar war, zeigten die Patienten in der N-Back-Aufgabe zwar eine verbesserte Leistung als in Depression im Hinblick auf Auslassungsfehler, verglichen mit den Kontrollen dennoch signifikant langsamere Reaktionszeiten. Die Auswertung der Bildgebungsdaten brachte folgende Ergebnisse hervor: In der Untersuchung der Patienten in Depression konnten in der Antworthemmung keine und im Arbeitsgedächtnis nur geringe Unterschiede festgestellt werden. Dagegen wiesen die Patienten in Remission deutliche Defizite in der präfrontalen Gehirnaktivierung auf.
Werden alle Ergebnisse im Gesamtzusammenhang und auch vor dem Hintergrund vorhandener Studien interpretiert, ergibt sich folgendes Bild: Defizite in der Antworthemmung als exekutive Funktion und als ein objektiv gemessenes Maß der Impulsivität stellen eher ein State-Merkmal sowohl der bipolaren Manie als auch der bipolaren Depression dar und erreichen in Remission wieder den Normalzustand. Umgekehrt können Defizite im Arbeitsgedächtnis als kognitive Funktion bei zwar verbesserter Fehlerrate, jedoch weiterhin erhöhter Reaktionszeit in Remission eher als Trait-Merkmal angesehen werden. Dabei ist es möglich, dass kognitive Funktionen negativ durch einen längeren, insgesamt schwereren Krankheitsverlauf beeinträchtigt werden. Für die Bildgebungsdaten kann keine eindeutige Interpretation formuliert werden, dennoch geben insbesondere die Ergebnisse der Patienten in Remission Hinweise darauf, dass eine verringerte präfrontale Aktivierung ein Trait-Merkmal der Erkrankung darstellen könnte.
Es wurden mögliche frühzeitige Immunoseneszenzparameter bei Kindern mit Autismus und ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollen mittels real-time quantitativer PCR ermittelt. Zusätzlich wurden T-Zell-spezifische Transkriptionsfaktoren mittels real-time quantitativer PCR gemessen. Es zeigte sich bei Autismus, im Vergleich zu gesunden Kontrollen, eine signifikant erniedrigte Anzahl von TRECs und eine signifikant erhöhte Expression des Th2-Zell-Transkriptionsfaktors GATA3. Schlußendlich scheint es eine schnellere Alterung des Thymus bei Kindern mit Autismus zu geben. Weitere Untersuchungen zur genaueren Differenzierung sind notwendig.
Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen in Deutschland, dabei könnten Hirnstimulationstechniken unterstützend zu bisherigen Therapieverfahren Anwendung finden. Für die Entstehung und Behandlung von Angststörungen spielen die Prozesse der Konditionierung und Extinktion eine große Rolle, wobei im präfrontalen Kortex eine erhöhte Aktivität gemessen werden kann. 51 gesunde Probanden nahmen an einem Furchtkonditionierungsexperiment mit zwei männlichen Gesichtern als CS+ und CS- sowie einem Schrei als aversiven Stimulus teil. Es wurde untersucht, inwieweit die bilaterale transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) des dorsolateralen präfrontalen Kortex die Extinktion moduliert. Die Stimulation erfolgte mittels tDCS links-kathodal über Position F3, rechts-anodal über Position F4 für 20 Minuten mit 2 mA und einer Elektrodengröße von 35 cm². Es wurden die Hautleitfähigkeit und der Startle-Reflex als physiologische Parameter der Furcht erfasst sowie Valenz und Arousal für die Stimuli durch subjektive Ratings erhoben. Bei den erfolgreich konditionierten Probanden (n = 28) kam es in der verum-tDCS-Gruppe während der frühen Extinktion zu einer signifikanten Zunahme der Hautleitfähigkeit auf CS-. Möglicherweise wurde durch die tDCS-Stimulation des dorsolateralen präfrontalen Kortex eine Furchtgeneralisierung ausgelöst. Ein anderer Erklärungsansatz für die gefundenen Ergebnisse ist die Modulation von Aufmerksamkeitsprozessen durch die Stimulation. Weitere Forschung ist nötig, bevor eine klinische tDCS-Anwendung bei Patienten mit Angststörungen möglich ist.
Derzeit gibt es nur wenige Informationen zu konzentrationsabhängigen klinischen Effekten von Clozapin und Olanzapin in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit schizophrenen Störungen. Es existieren keine altersspezifisch-definierte therapeutische Zielbereiche für die Höhe der Serumkonzentration in dieser Altersklasse.
Das Ziel dieser retrospektiven, naturalistischen Studie ist die Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Dosis, Serumkonzentration und klinischen Effekten (Therapieeffekt und unerwünschte Arzneimittelwirkungen) sowie die Untersuchung möglicher Einflussfaktoren darauf. Des Weiteren sollen Erkenntnisse zu therapeutischen Konzentrationsbereichen von Clozapin und Olanzapin bei Kindern und Jugendlichen gewonnen werden.
Ausgewertet wurden multizentrische Daten von 32 (Clozapin) bzw. 17 (Olanzapin) Patienten, bei denen routinemäßig Therapeutisches Drug Monitoring im Zeitraum von Februar 2004 bis Dezember 2007 durchgeführt wurde. Die psychopathologische Befundeinschätzung erfolgte mittels der Clinical Global Impression Scale und der Brief Psychiatric Rating Scale, die der unerwünschten Arzneimittelwirkungen mithilfe der Dose Record and Treatment Emergent Symptom Scale bzw. der Udvalg for Kliniske Undersøgelser Side Effect Rating Scale.
Bei beiden untersuchten Wirkstoffen zeigte sich eine signifikant positive Korrelation zwischen der (gewichtskorrigierten) Tagesdosis und der Serumkonzentration sowie eine hohe interindividuelle Variabilität der Serumkonzentrationen bei gleicher Dosierung. Als weiterer möglicher Einflussfaktor auf die Höhe der Serumkonzentration konnte in der Olanzapin-Stichprobe eine signifikante Assoziation zwischen dem Geschlecht und der Serumkonzentration nachgewiesen werden: Mädchen scheinen unter gleicher klinischer Dosierung höhere Serumkonzentrationen aufzubauen als Jungen. In beiden Stichproben gab es eine hohe Rate dokumentierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Serumkonzentration und dem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen ließ sich nicht nachweisen. In der Clozapin-Stichprobe zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt: Im untersuchten Sample war der Therapieeffekt besser bei niedrigeren (< 350 ng/ml) Serumkonzentrationen. Zudem zeigte sich eine Tendenz zu einem niedrigeren unteren Schwellenwert für einen empfohlenen therapeutischen Bereich der Serumkonzentration verglichen mit dem Bereich der für Erwachsene definiert wurde. In der Olanzapin-Stichprobe ließ sich mit dem gewählten Studiendesign keine signifikante Korrelation zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt nachweisen. Die Mehrheit der pädiatrischen Patienten hatte eine Serumkonzentration innerhalb des empfohlenen Zielbereichs für Erwachsene. Dieses Ergebnis könnte auf eine Übereinstimmung des zu empfehlenden Zielbereichs der Serumkonzentration von Olanzapin in beiden Altersklassen hinweisen.
Aufgrund der Limitationen des naturalistischen Studiendesigns sind weitere Studien mit kontrolliertem Design und größerer Stichprobe notwendig, um die Ergebnisse zu replizieren.
Die Idee dieser Studie war es, die Modulation der Emotionsverarbeitung mittels transkranieller Gleichstrom-Stimulation nachzuweisen. Dieser Effekt wurde in anderen Studien bereits gezeigt. In diesem Versuch wurde der emotionsabhängige acoustic-Startle-Reflex als Messindikator für modulierte Emotionsverarbeitung eingesetzt. Wir konnten den Effekt der emotionsabhängigen Startle-Reflex Modulierung replizieren und unsere Messmethodik validieren.
Entgegen der Hypothese dieser Studie, konnten – bezogen auf die Gesamtpopulation - keine Effekte der tDCS auf die Verarbeitung emotionalrelevanter Bilder gezeigt werden. Da Emotionsverarbeitung stattgefunden hat, wie durch die emotionsabhängige Modulierung des acoustic-Startle-Reflexes gezeigt wurde, kann der fehlende Effekt nicht auf fehlende emotionale Triggerkraft der Bilder zurückgeführt werden.
Umso interessanter ist die Beobachtung, dass die Versuchspersonen mit erhöhter Angstsensitivität signifikant anders auf die tDCS reagierten, als diejenigen mit niedriger Angstsensitivität. Sie zeigten signifikant verringerte acoustic-Startle-Reflex Amplituden, was gemäß dem sog. Motivational Priming bedeutet, dass sie eine herabgesetzte aversive Grundstimmung, bzw. eine gehobene Befindlichkeit verspürt haben könnten. Der Effekt schien durch die bilaterale, links-kathodale/rechts-anodale Stimulation des DLPFC bedingt zu sein.
Angstsensitivität umschreibt die Ausprägung der Angst vor Veränderungen (körperlich, sozial, kognitiv), welche mit dem realen Erleben der Emotion Angst einhergehen können und wird als Risikofaktor für das Entstehen vieler Angsterkrankungen, speziell der Panikstörungen verstanden. In mehreren Studien wurden mediale Anteile des Präfrontalen Cortex, im Besonderen der dorsomediale Präfrontale Cortex (DMPFC) und der anteriore cinguläre Cortex (ACC) als u.a. für Angstsensitivität kodierende neuronale Korrelate isoliert.
Als in Frage kommende Ursache für den tDCS-Effekt wird die Modulierung des DMPFC und des benachbarten ACC diskutiert. Unterstützung für die vermutlich über das eigentlich anvisierte Areal des DLPFC hinausgehenden tDCS-induzierten Effekte, geben Bildgebungsstudien, in welchen bei bilateraler Stimulierung des DLPFC Aktivitätsveränderungen in weiter medial gelegenen Teilen des PFC nachgewiesen werden konnten.
Das Ergebnis, welches mit einer relativ kleinen Stichprobe klinisch gesunder Personen gewonnen wurde, lädt dazu ein, die gleiche Untersuchung mit einem größeren Kollektiv von Angstsensitiven durchzuführen. Eine begleitend durchzuführende funktionelle Bildgebung könnte Aufschluss über die bei bilateraler tDCS des DLPFC tatsächlich stimulierten Hirnareale geben.
Zusammenfassung
Ziel der aktuellen „Katamnestischen Untersuchung der Behandlungszufriedenheit kindlicher Patientinnen und Patienten mit AN nach stationärem Klinikaufenthalt“ war es, die geringe Datenlage zur AN im Kindesalter allgemein und zur Behandlungszufriedenheit dieser Patientengruppe im Speziellen zu erweitern und durch die gewonnen Erkenntnisse zukünftige Behandlungskonzepte für Patienten mit kindlicher AN zu optimieren.
Erstmals wurde - unseres Wissens nach - ein ausschließlich aus Patienten mit ehemals kindlicher AN bestehendes Patientenkollektiv retrospektiv bezüglich der Behandlungszufriedenheit befragt.
Die zentrale Fragestellung der Studie bestand darin herauszufinden, ob und wie viele Patienten die Behandlung retrospektiv als zufriedenstellend /unzufriedenstellend bzw. hilfreich/schädlich empfunden haben und welche Elemente der stationären Therapie Zufriedenheit/Unzufriedenheit erzeugt haben bzw. zur Einschätzung subjektiver/-n Hilfestellung/Schadens durch die Therapie geführt haben.
Weitere wichtige Fragestellungen der Studie lagen darin herauszufinden, ob ein Zusammenhang zwischen der Behandlungszufriedenheit/Hilfe/Behandlungs-menge und verschiedenen patienten- und therapiebezogenen Parametern besteht.
Die aktuelle Katamnesestudie verdeutlicht, dass ehemalige Patienten mit kindlicher AN ebenso wie kindliche, jugendliche und erwachsene AN-Patienten in vorhergehenden Studien im Vergleich zu Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen durchaus kritisch bezüglich der medizinischen Behandlung zu sein scheinen, da sich mit 55,8 % der Patienten/-innen, die zumindest mittelmäßig zufrieden waren, eher mäßige Zufriedenheitsraten im Rahmen geschlossener Fragen ergaben (s. Punkt 5.1.1). Am wahrscheinlichsten sind hierfür die auch bei kindlichen AN-Patienten typischen Krankheitscharakteristika (z. B. Ambivalenz bezüglich der Genesung und Behandlung, Angst vor Kontrollverlust) und häufig bei AN-Patienten beobachteten Persönlichkeitszüge (z. B. Rigidität) verantwortlich (s. Punkt 5.1.1).
Der Großteil der hier untersuchten Patienten/-innen mit AN im Kindesalter (65,4 %) empfand die Therapie retrospektiv als hilfreich, wobei auch hier Parallelen zu retrospektiven Bewertungen kindlicher, jugendlicher und erwachsener AN-Patienten der Behandlung als überwiegend hilfreich bestehen (s. Punkt 5.2.1).
Im Rahmen der Therapie waren für die kindlichen AN-Patienten sozioemotionale Therapiebestandteile wie therapeutische Einzelgespräche, Kontakt zu Mitpatienten und Betreuern von größter Bedeutung. Diese Behandlungselemente generierten am meisten Zufriedenheit und wurden von vielen Patienten/-innen als am hilfreichsten eingestuft. Die Ergebnisse sind hypothesengenerierend dafür, dass kindliche Patienten mit AN einen besonderen Fürsorge-/Unterstützungsbedarf im Rahmen sozialer Beziehungen während der Therapie zu haben scheinen. Allerdings wurde die zentrale Rolle sozioemotionaler Komponenten in der Therapie auch in vielen anderen Behandlungszufriedenheitsstudien mit kindlichen/jugendlichen und erwachsenen AN-Patienten, Patienten mit Essstörungen allgemein, kinder- und jugendpsychiatrischen und allgemeinpsychiatrischen Patienten (s. Punkt 5.1.2) und wissenschaftlichen Arbeiten zur Hilfe durch die Therapie für AN-Patienten unterschiedlicher Altersklassen sowie für weitere Patientengruppen unterstrichen (s. Punkt 5.2.2).
Im Rahmen der therapeutischen Beziehung kam der Wunsch nach engmaschigem Kontakt zum Behandler (mehr Einzelgespräche) zum Ausdruck. Zudem wünschten sich einige Patienten eine individuellere Therapiegestaltung (s. Veränderungswünsche der Patienten, Tabelle 23). Auch in Vergleichsstudien mit kindlichen, jugendlichen AN-Patienten und weiteren Patientengruppen nahm die therapeutische Beziehung eine Schlüsselrolle ein, wobei ebenfalls ausreichend Zeit und Individualismus in der Therapie von den Patienten gefordert wurden (s. Punkt 5.3).
Ein gewisses Maß an Selbstbestimmung, eine feste Bezugsperson, Miteinbeziehung des familiären Umfelds in die Therapie, Gruppentherapie, ausreichend Rückmeldung und eine suffiziente Nachbetreuung waren den kindlichen AN-Patienten ebenfalls wichtig im Rahmen der Behandlung (s. qualitative Aussagen, Tabelle 23).
Behandlungselemente, die eine Überwindung des essstörungsspezifischen Verhaltens und die Genesung von der Erkrankung zum Ziel hatten, wurden teilweise als zufriedenstellend und hilfreich (s. Punkt 5.1.2, 5.2.2), zum Teil jedoch als unzufriedenstellend und nicht hilfreich (s. Punkt 5.1.3, 5.2.3) beurteilt. Die in einigen Studien angeführte kritische Bewertung restriktiver Therapieelemente zur Überwindung der Essstörungssymptomatik und Ambivalenz von AN-Patienten bezüglich ihres Genesungswillens, ihrer Veränderungsmotivation und der Aufnahme und Durchführung einer Behandlung kommt hierdurch auch bei einem Patientenkollektiv von kindlichen AN-Patienten zum Ausdruck (s. Punkt 5.1.1).
In Hinblick auf diese essentiellen Therapiebestandteile zur Behandlung einer AN kommt es wahrscheinlich auf die richtige Dosierung im Rahmen des Therapiekonzeptes an.
Ein nachvollziehbarer Zusammenhang ergab sich, indem die kindlichen AN-Patienten, welche die Behandlung als zufriedenstellend beurteilten, diese auch als hilfreicher wahrnahmen und umgekehrt (s. Punkt 5.1.4).
Die Annahme, dass soziokulturelle Vergleichsvariablen (Alter und BMI) mit der Behandlungszufriedenheit korrelieren, konnte in der eigenen Studie für das kindliche Studienkollektiv nicht belegt werden. Aufgrund von sehr unterschiedlichen bisherigen Studienergebnissen, ist weitere Forschung bezüglich der Beziehung zwischen soziodemographischen Variablen und der Patientenzufriedenheit notwendig, um diesbezüglich klarere Schlüsse ziehen zu können (s. Punkt 5.1.4).
Ein angenommener Zusammenhang zwischen der Hilfe der Therapie und patienten-/therapiebezogenen Variablen konnte allerdings bestätigt werden, da Patienten mit höherem Entlass-BMI die Behandlung retrospektiv als hilfreicher im Vergleich zu solchen mit niedrigeren Werten empfanden (s. Punkt 5.2.4). Damit wird auch aus retrospektiver Patientensicht die heute geltende Therapieleitlinie bestätigt, die Patienten erst mit Erreichen eines für Alter und Größe angemessenen Körpergewichts aus der stationären Behandlung zu entlassen (DGPM 2011).
Zudem ergab die Einstufung der Hilfe durch die Behandlung an den verschiedenen Universitätskliniken signifikante Unterschiede, was vermutlich auf die unterschiedliche Spezialisierung der Einrichtungen bezüglich Essstörungen zurückzuführen ist, da bisherige Studienergebnisse darauf hindeuten, dass die Behandlung in einer auf Essstörungen spezialisierten Klinik von den Patienten als hilfreicher eingeschätzt wurde, als in einer nicht spezialisierten Einrichtung (s. Punkt 5.2.4).
Bezüglich der Beurteilung der Behandlungsmenge zeigten sich in der vorliegenden Katamnesestudie gegensätzliche Ergebnisse in Relation zum langfristigen (Vorliegen einer Essstörung zum Katamnesezeitpunkt) bzw. kurzfristigen Behandlungsergebnis (BMI bei Entlassung) der kindlichen AN-Patienten. So wiesen Patienten/-innen, die die Behandlungsmenge als zu gering einstuften im Durchschnitt einen höheren BMI bei Klinikentlassung (besseres kurzfristiges Behandlungsergebnis) auf, als solche, welche die Behandlungsmenge als zu viel beurteilten. Das bedeutet, dass Patienten/-innen mit kurzfristig besserem Behandlungsergebnis sich in der Retrospektive quantitativ mehr Behandlung gewünscht hätten, als solche mit schlechterem. Jedoch wünschten sich im Gegenzug häufiger Patienten, die zum Studienzeitpunkt noch an einer Essstörung (schlechteres Langzeit-Outcome) litten retrospektiv quantitativ mehr Behandlung, als zum Studienzeitpunkt genesene Probanden/-innen (besseres Langzeit-Outcome) (s. Punkt 5.4). Auf dieser Grundlage lässt sich die Hypothese aufstellen, dass die Patientengruppe mit niedrigerem Entlass-BMI möglicherweise weniger krankheitseinsichtig als die Gruppe mit höherem Entlass-BMI war, wodurch sie sich weniger auf die Therapie einlassen und resultierend in einem schlechteren Behandlungsergebnis auch weniger von ihr profitieren konnte. Es kann außerdem gemutmaßt werden, dass Patienten mit einer noch andauernden Essstörung zum Katamnesezeitpunkt im Gegenzug mittlerweile ausreichend Krankheitseinsicht aufwiesen und sich deshalb retrospektiv mehr Behandlung gewünscht hätten.
Ein weiteres plausibles Ergebnis der aktuellen Studie ist, dass sich Patienten, die die Behandlung als zufriedenstellend/hilfreich bewerteten, quantitativ mehr Behandlung gewünscht hätten, wobei vorwiegend Patienten, die die Behandlung als unzufriedenstellend/schädlich einstuften, auch die Behandlungsmenge als zu viel beurteilten.
Zusammenfassend wird anhand der eigenen Ergebnisse deutlich, dass es eine besondere Herausforderung darstellt, für Patienten mit AN, eine Therapie zur Verfügung zu stellen, welche deren Akzeptanz und Zufriedenheit findet (Gulliksen et al. 2012). Dementsprechend ist es wichtig, bestehende Therapien weiterzuentwickeln und Behandlungsformen bereitzustellen, die an die Bedürfnisse der Patientengruppe angepasst sind. Hierfür ist ein systematisches Wissen darüber, was Zufriedenheit und Unzufriedenheit bei AN-Patienten generiert, von Nöten (Gulliksen et al. 2012).
Die vorliegende Arbeit ist unseres Wissens nach die erste Studie zur Behandlungszufriedenheit an ausschließlich kindlichen AN-Patienten/-innen als Patientenkollektiv. Daher konnten die Ergebnisse nur mit Studiendaten aus anderen Patientenkollektiven (allgemeinpsychiatrische, kinder- und jugendpsychiatrische, Essstörungs-, erwachsene und jugendliche oder z. T. kindliche AN-Patienten) verglichen werden. Weitere Studien mit kindlichen AN-Patienten/innen sind sinnvoll und wünschenswert, um die hier dargestellten Ergebnisse zu validieren und praktische Schlüsse für eine individualisierte Behandlung, welche die Bedürfnisse der jungen Patienten bestmöglich berücksichtigt, ziehen zu können.
Ziel:
Das Ziel dieser retrospektiven, naturalistischen Studie ist zum einen die Untersuchung der Zusammenhänge von Dosierung und Serumkonzentration, Serumkonzentration und Therapieeffekt sowie von Serumkonzentration und unerwünschten Arzneimittel-Wirkungen (UAW) bei an Schizophrenie erkrankten Kindern und Jugendlichen unter Risperidon-Therapie. Zum anderen soll die Anwendbarkeit des therapeutischen Serumkonzentrations-Referenzbereichs von Erwachsenen für Kinder und Jugendliche untersucht werden.
Methode:
Die von mehreren Kliniken in den Jahren 2005 – 2009 erhobenen Daten von 40 Kindern und Jugendlichen, die mittels des Therapeutischen Drug Monitorings überwacht wurden, wurden retrospektiv ausgewertet. Die gemessenen Serumkonzentrationen erfolgten im Steady State und beziehen sich auf die Summe von Risperidon und 9-hydroxy-Risperidon (aktive Menge). Die Beurteilung der Therapieeffekte erfolgte mittels der CGI-C-Unterskala (Clinical Global Impression of Change), die der UAW mithilfe der UKU-Skala (Udvalg for Kliniske Undersøgelser).
Ergebnis und Fazit:
Es zeigt sich eine signifikante, positive Korrelation zwischen der Tagesdosierung und der Serumkonzentration und keine signifikante Korrelation zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt bzw. den UAW. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern erste Hinweise für einen möglicherweise niedrigeren therapeutischen Referenzbereich für an Schizophrenie erkrankten Kindern und Jugendlichen unter Risperidon-Behandlung. Aufgrund der Limitationen des naturalistischen Studiendesigns ist der vorgeschlagene Referenzbereich eine richtungsweisende Empfehlung. Weitere Studien mit größeren Stichprobenzahlen sind nötig um diese Ergebnisse zu validieren.
Neurotrophine beeinflussen durch die Modulation von Prozessen wie Zellproliferation, -migration, Apoptose und Synapsenbildung entscheidend die neuronale Plastizität. Sie gelten deshalb als Kandidatengene neuronaler Entwicklungsstörungen wie Autismus-Spektrum-Störungen (ASS). Die vorgelegte Arbeit zielt auf die weitere Klärung der Rolle von Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) bei der Ätiopathophysiologie der ASS durch Expressionsanalysen im Blut als potenziellem Surrogat zentralnervöser Prozesse.
In gut charakterisierten ASS-Stichproben und - neben gesunden Kontrollprobanden - einer klinischen Kontrollgruppe von Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) wurde die BDNF-mRNA-Expression in Vollblut sowie BDNF-Proteinserumkonzentrationen untersucht. Zusätzlich wurden mögliche Einflussfaktoren auf die BDNF-Werte wie Alter, IQ, autismusspezifische Symptomatik, Komorbidität und Medikation analysiert.
In einer ersten Stichprobe (ASS-Patienten versus gesunde Kontrollen) wurden
signifikant erniedrigte BDNF-Serumkonzentrationen in der Patientengruppe mittels
Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay gemessen (p = 0,040). In einer zweiten unabhängigen Stichprobe (Patienten mit ASS, Patienten mit ADHS und gesunde Kontrollen) wurde auf mRNA-Ebene mittels quantitativer Real-Time-Polymerasekettenreaktion ebenfalls ein signifikanter Gruppenunterschied ermittelt mit erniedrigter BDNF-Expression in der ASS-Gruppe im Vergleich zu gesunder Kontrollgruppe (p = 0,011), sowie einem Trend zu erniedrigten BDNF-Werten bei ADHS-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden (p = 0,097). Des Weiteren wurde eine signifikante negative Korrelation zwischen Alter und BDNF-mRNA-Expression bei Patienten mit ASS sowie eine positive Korrelation von Alter und BDNF-Serumkonzentrationen bei gesunden Kontrollen gemessen. Auch korrelierten die BDNF-Werte im Serum mit der Ausprägung des autistischen Phänotyps. In einer Subgruppe der ADHS-Patienten wurde kein Einfluss von Psychostimulanzien auf die BDNF-mRNA-Expression gemessen.
Der Einbezug größerer Stichproben sowie die systematische Erfassung weiterer potenzieller Einflussfaktoren auf die BDNF-Expression (wie pubertärer Entwicklungsstand bzw. Geschlechtshormonkonzentrationen) könnten in zukünftigen Studien zu einer weiteren Klärung der pathophysiologischen Rolle von BDNF bei Kindern und Jugendlichen mit ASS beitragen.
Bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) handelt es sich um ein weltweit verbreitetes Störungsbild mit Beginn in der Kindheit, das sich anhand der Symptome Unaufmerksamkeit, Impulsivität und Hyperaktivität manifestiert. Ein Fortbestehen der Störung in das Jugend- und Erwachsenenalter ist nicht selten. Die Auswirkungen sind dabei vielfältig und führen bei fehlender Behandlung zu psychosozialen Beeinträchtigungen der Betroffenen. Obwohl ADHS mittels multimodaler Therapie behandelbar ist, werden die Diagnose und vor allem die medikamentöse Behandlung weiterhin kontrovers diskutiert. Bei einer zu Grunde liegenden komplexen, multifaktoriellen Genese der Störung ist die Erforschung objektiver Diagnosekriterien, wie es zum Beispiel Biomarker sein könnten, in den Fokus der Forschung gerückt. Für andere neurologische und psychiatrische Erkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Parkinson, ist eine Veränderung der Geruchsfunktion bekannt. Auch für die ADHS existieren Studien, die sich mit der Geruchsleistung von Patienten befassen. Eine verbesserte Geruchsensitivität bei Kindern mit ADHS ohne Medikation konnte bereits gezeigt werden. Mit Methylphenidat (MPH) behandelte Patienten zeigten aber keine Verbesserung in der Geruchsleistung. Daher ist es Gegenstand dieser Studie die Geruchsfunktion für die Leistungen Sensitivität (Schwellenwahrnehmung eines Geruchs), Diskrimination (Unterscheidung zweier Gerüche) und Identifikation (Erkennen und Benennen von Gerüchen) bei ADHS- Patienten zu untersuchen, sowie verschiedene Medikationsstatus zu berücksichtigen. Die Geruchsleistung wurde mittels Sniffin´ Sticks, einer klinischen Geruchstestungsbatterie zur Erhebung der genannten Parameter, durchgeführt. Eingeschlossen wurden 112 Kinder zwischen 6 und 12 Jahren mit ADHS sowie 86 Kontrollprobanden zwischen 6 und 12 Jahren. Die Patienten wurden eingeteilt in solche, die noch nie Stimulanzienmedikation erhalten hatten (medikationsnaiv), solche, die aktuell MPH erhielten und solche, die ihre
Medikation zu unterschiedlichen Zeitpunkten abgesetzt hatten (vor maximal 6 Tagen, vor maximal 31 Tagen, vor mehr als 30 Tagen).
Es konnte eine signifikant bessere Sensitivitätsleistung bei Patienten, welche ihre Medikation länger als 30 Tage abgesetzt hatten, im Vergleich zu Kontrollprobanden und allen medizierten Patienten gezeigt werden. Des Weiteren konnte eine verbesserte Sensitivitätsleistung bei ADHS-Patienten, welche ihre Medikation seit einem längeren Zeitraum abgesetzt hatten, im Vergleich zu Kontrollprobanden gefunden werden. Dies ist ein Hinweis für eine mögliche Anpassung der Sensitvitätsleistung an das ursprünglich verbesserte Niveau nach einer gewissen Medikationskarenz.
Bei der ADHS liegt unter anderem eine dopaminerge Dysregulation als krankheitsursächlich zu Grunde. Aufgrund eines erhöhten dopaminergen Tonus beim AHDS in mesolimbischen Bereichen könnte es zu einer verminderten Proliferation von adulten Stammzellen und somit zur Verminderung der Anzahl nachrückender Interneurone, mit daraus resultierender verbesserter Geruchsfunktion bei geringerer dopaminerger Hemmung kommen. Für die Auswirkung der unterschiedlichen Absetzzeiträume auf die Sensitivitätsleistung könnten kurzfristige Mechanismen, wie eine Erhöhung der Durchblutung, und langfristige Mechanismen, die sich durch Veränderungen von Rezeptorprofilen ergeben, bei MPH-Einnahme verantwortlich sein.
Für die Diskriminationsleistung ergab sich in dieser Arbeit eine Verbesserung allein in der medikationsnaiven Patientengruppe, jedoch nur unter Berücksichtigung potentieller Einflussfaktoren wie IQ, Alter und Geschlecht. Daher müssen diese Erkenntnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
Auch im Fall der verbesserten Diskriminationsleistung gibt es Hinweise, dass eine veränderte Stammzellproliferation verantwortlich sein könnte.
Bezüglich der Identifikationsleistung ergab sich in der vorliegenden Arbeit eine Verschlechterung der Leistung allein in der Patientengruppe, welche ihre Medikation seit kurzem abgesetzt hatte. Im Gegensatz zur Sensitivität
unterliegen Diskrimination und Identifikation noch weiterer zentraler Prozessierung zum Beispiel im orbitofrontalen Kortex. Die Zusammenhänge sind hier also komplexer. Dennoch unterliegt auch der Hippocampus adulter Neurogenese, so dass Zusammenhänge zwischen dopaminerger Dysregulation und Identifikationsleistung diskutiert werden können.
Die Erkenntnisse der vorliegenden Studie sind ein weiterer Schritt in der Etablierung der Sensitvitätsleistung als Biomarker für ADHS im Kindesalter. Weitere bildgebende Studien könnten die Erkenntnisse erweitern beziehungsweise die genauen Hintergründe bezüglich Diskriminations- und Identifikationsleistung verifizieren. Methodische Unterschiede scheinen für die heterogene Studienlage bezüglich Diskriminations- und Identifikationsleistung verantwortlich.
Diese Arbeit widmet sich der Untersuchung einer Kopienzahlvariante (CNV) im Erbgut, die zu
einer genomischen Duplikation des SLC2A3-Gens führt. Die Auswirkungen der SLC2A3-
Duplikation wurden im Zellkulturmodell und durch bildgebende Verfahren untersucht. Für die
SLC2A3-Duplikation konnte eine populationsspezifische Assoziation mit ADHS gezeigt
werden (Merker et al. 2017). SLC2A3 kodiert für den neuronalen Glukosetransporter GLUT3,
der u.a. Prozesse der Neurotransmitterfreisetzung und Synaptogenese vermittelt und daher
wichtig für die Hirnreifung ist. Mögliche Endpunkte für Endophänotypen, die auf einem
alterierten Glukosemetabolismus basieren, sind dysfunktionale Hungerregulationsmechanismen
ebenso wie eine veränderte neurale Reaktivität gegenüber emotionalen Stimuli
und Belohnungsreizen.
In zwei peripheren Zellmodellen konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation
Gen-Dosis-abhängig zu einer Steigerung der basalen SLC2A3-mRNA Expression führt. Ein
Expressionsunterschied auf Proteinebene konnte jedoch nicht gefunden werden. Metabolischer
Zellstress durch Aushungern der Zellkulturen und eine niedrige Glukosekonzentration im
Zellkulturmedium führten zu einer signifikanten Erhöhung des schon unter basalen
Bedingungen vorhandenen SLC2A3-Expressionsunterschiedes zwischen Duplikations- und
Kontrollzelllinien. Dies deutet darauf hin, dass die SLC2A3-Duplikation bei verminderter
zellulärer Energiezufuhr zu einer Überkompensation der Glukoseaufnahme führt.
In einer fMRT-Untersuchung wurden erwachsene ADHS-Patienten mit SLC2A3-
Duplikation mit ADHS-Patienten und gesunden Kontrollen mit jeweils 2 Genkopien
hinsichtlich ereigniskorrelierter neuraler Aktivität als Antwort auf emotionale Stimuli und
Essensreize verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer
veränderten Reaktivität gegenüber hochkalorischen Essensreizen führt, was sich in einem durch
maschinelles Lernen identifizierten multivariaten neuralen Antwortmuster und einer relativen
Unterschätzung des Kaloriengehaltes hochkalorischer Nahrung zeigt. Bei der univariaten
Gesamthirn-Analyse der Bilddaten wurden keine signifikanten Gruppenunterschiede gefunden,
was darauf hinweist, dass unter den gewählten Versuchsbedingungen keine fokal
umschriebenen Gruppenunterschiede der Hirnaktivierung bestehen.
Diese Arbeit zeigt, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer Erhöhung der SLC2A3-
Genexpression mit bisher unbekannten Auswirkungen auf nachgeschaltete Stoffwechselwege
und zu einem komplex veränderten neuralen Antwortmuster führt, das durch einen linearen
Zusammenhang nicht zu beschreiben ist. Weitere Untersuchungen auf Zellebene und eine
Erweiterung der bildgebenden Verfahren könnten zu einer besseren Einordnung der SLC2A3-
Duplikation bezüglich ihres Anteils an der endophänotypischen Varianz der ADHS führen.