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Hintergrund: Die Überexpression von Hypoxia Inducible Factor 1 (HIF-1) wird mit Tumorprogression und schlechter Prognose in Zusammenhang gebracht. Wir untersuchten, ob die pharmakologische Hemmung des Transkriptionsfaktors HIF-1 mittels Chetomin, einem Inhibitor der Interaktion von HIF-1 mit dem Koaktivator Protein p300, die Hypoxie-induzierte Strahlenresistenz menschlicher Fibrosarkomzellen vom Typ HT 1080 beeinflusst.
Methoden: Die optimale Dosis von Chetomin wurde durch Versuchsreihen mit Hypoxie-sensiblem Promotor in mit destabilisiertem EGFP-Vektor transfizierten HT 1080 HRE-Zellen bestimmt. HT 1080 Zellen wurden mittels RT-PCR sowie Western Blot auf die Transkription der HIF-1-regulierten Gene Carboanhydrase IX (CA9) und Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) untersucht. Außerdem wurden sie zur Erstellung klonogener Assays unter normoxischen sowie hypoxischen (0,1% O2, 12 Stunden) Bedingungen in vitro mit 0, 2, 5 oder 10 Gy bestrahlt mit oder ohne Chetominbehandlung (150 nM, 12 Stunden, Vorbehandlung 4 Stunden).
Ergebnisse: In der RT-PCR zeigte sich eine signifikante Reduktion (Signifikanzniveau p<0,05) der mRNS-Expression von CA9 und VEGF unter Chetomin und Hypoxie auf 44,4 +/- 7,2% beziehungsweise 39,6 +/- 16,0%, im Western Blot supprimierte Chetomin auch die Downstream-Genprodukte von CA9 und VEGF. In den Überlebenskurven erhöhte Chetomin die Wirksamkeit der Bestrahlung wesentlich, der modifizierte Sauerstoffeffekt (modified Oxygen Enhancement Ratio, OER') war mit Ausnahme der 50% SF in Bezug auf die Kontrollen bei 50%, 37% und 10% Relativem Überleben (SF) von 1,57 auf 1,58, von 1,56 auf 1,42 und von 1,38 auf 1,22 reduziert.
Schlussfolgerung: Die HIF-1-Hemmung durch Chetomin reduziert effektiv die Hypoxie-abhängige Transkription und verstärkt die Strahlensensibilität von hypoxischen HT 1080 Fibrosarkomzellen in vitro.
Hintergrund: Über den Verlauf der Expression von Osteopontin (OPN) nach Tumorresektion ist bisher wenig bekannt. In dieser Studie bestimmten wir den zeitlichen Verlauf der OPN Plasmaspiegel vor und nach Operation.
Methoden: Zwischen 2011 und 2013 wurden 41 Patienten mit HNO-Tumoren in einer prospektiven Studie erfasst (Gruppe A). Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Plasmaproben entnommen: T 0) vor, T1) am ersten postoperativen Tag, T2) eine Woche nach Operation und T3) vier Wochen nach Operation. Osteopontin und TGF β1 Plasmaspiegel wurden mit kommerziellen ELISA-Systemen bestimmt. Die Ergebnisse wurden mit 131 HNO-Tumorpatienten verglichen, von denen n=42 (Gruppe B1) primär bestrahlt, beziehungsweise n=89 (Gruppe B2) postoperativ bestrahlt wurden.
Ergebnisse: Es zeigte sich ein signifikanter OPN Anstieg am ersten postoperativen Tag (T0 vs T1, p<0,01). OPN Plasmaspiegel sanken drei bis 4 Wochen nach der Operation zurück auf ihren Ausgangswert. OPN Plasmaspiegel waren positiv mit der postoperativen TGF β1 Expression korreliert, was ein Zusammenhang zu Wundheilungsprozessen vermuten lässt. Die Auswertung der Überlebenszahlen zeigte einen signifikanten Vorsprung für Patienten mit niedrigen OPN Plasmaspiegeln sowohl in der primär bestrahlten, als auch in der postoperativ bestrahlten Gruppe (B1: 33 vs 11,5 Monate, p>0,017, B2: Median nicht erreicht vs 33,4 Monate, p=0,031). TGF β1 war in Gruppe B1 ebenso prognostisch signifikant (33,0 vs 10,7 Monate, p=0,003).
Schlussfolgerung: Patienten mit HNO-Tumoren zeigten einen Anstieg von Osteopontin Plasmaspiegeln unmittelbar nach Operation. Innerhalb der folgenden vier Wochen sinken die OPN Plasmaspiegel wieder auf ihr präoperatives Niveau. Der langanhaltende Anstieg hängt wahrscheinlich mit Wundheilprozessen zusammen. Die prätherapeutischen Plasmaspiegel von Osteopontin und TGF β1 hatten prognostische Aussagekraft.
Ziel der Dissertation ist es, die Behandlungsergebnisse von Patienten mit malignen Nasenhaupt- und Nebenhöhlentumore, die zwischen Februar 1990 bis März 2014 unter kurativer Zielsetzung in der Klinik für Strahlentherapie des Universitätskrankenhauses Würzburg behandelt wurden, zu analysieren. Vor 2007 kam eine 3D-CRT Technik zum Einsatz, danach eine IMRT-Bestrahlung, in primärer oder postoperativer Form. Eine Verminderung der Überlebensrate ergab sich bei hohem Gesamttumorvolumen (>60ml), bei primäre Bestrahlung, bei Infiltration des Subkutangewebes, bei einer Fernmetastasierung im Verlauf und wenn keine komplette Remission erreicht wurde. Eine Verschlechterung der lokalen Tumorkontrolle wurde durch ein hohes Gesamttumorvolumen (>60ml) verursacht. Eine Chemotherapie zog keinen Vorteil in den Überlebenszeiten und der lokalen Tumorkontrolle nach sich. Die postoperative Radiotherapie ist die häufigste und zu bevorzugende Therapiemodalität.
Ziel der Arbeit war es, onkologische und toxizitätsbezogene Langzeitdaten der moderat hypofraktionierten, Cone-beam-CT geführten intensitätsmodulierten Radiotherapie mit simultan integriertem Boost als primäre Therapieform beim lokalisierten Prostatakarzinom zu generieren und mithin zur Diskussion um den Stellenwert dieser Therapieform beizutragen. Dazu wurden die Daten von 346 Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom, welche im Zeitraum von 2005-2015 an der Klinik für Strahlentherapie des Uniklinikums Würzburg bestrahlt wurden, ausgewertet.
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die Bestrahlung mit 2 Gy Äquivalenzdosen von 80,4 beziehungsweise 83 Gy eine Zeit- und kostensparende Alternative zu konventionellen Fraktionierungsregimen bei guten onkologischen Ergebnissen und vertretbarer Toxizität darstellt. Verglichen mit anderen Therapieprotokollen fällt insbesondere die niedrige Rate an später gastrointestinaler Toxizität auf. Diese konnte durch strikte Rektumschonung erreicht werden. Die Applikation einer Antihormontherapie führt bei Hochrisikopatienten zu signifikant besserer biochemischer Kontrolle. Darüber hinaus könnte auch die Bildführung sowie die Applikation eines simultan integrierten Boosts das biochemisch rezidivfreie Überleben positiv beeinflusst haben. Das in Würzburg entwickelte Zielvolumenkonzept mit simultan integriertem Boost scheint sich günstig bezüglich der Rektumtoxizität auszuwirken.
Ergebnisse einer retrospektiven Studie an der Universität Würzburg:
Patienten und Methoden:
In einer retrospektiven Studie wurden Einflussfaktoren auf die Lokoregionäre Kontrolle, das Gesamtüberleben und das rezidivfreie Überleben von 106 Patienten, mit histologisch gesicherten Oropharynxkarzinomen (28 T1, 46 T2, 25 T3 und 7 T4 Tumore, mit lymphatischer Beteiligung in 78 Fällen), mit uni- und multivariaten Analysen untersucht.
Das mediane Alter bei Primärdiagnose betrug 55 Jahre. Es wurde eine mediane Nachbeobachtungszeit 36 Monaten erreicht (zwischen 5 bis 126 Monate). In 18 Fällen (17%) konnte der Primärtumor in sano entfernt werden (Sicherheitsabstand > 3mm). In 34 Fällen (32%) bestand ein knapper Sicherheitsabstand (definitionsgemäß < als 3mm) und in 54 Fällen (51%) waren die Resektatränder nicht frei von Tumorzellen (R1 Resektion). Patienten, welche eine Chemotherapie aufgrund des erhöhten Rezidivrisikos erhielten, machten 24% (25 Patienten) des Patientenkollektivs aus.
Behandlungskonzept
Das Tumorbett des Primärtumors und die zervikalen lymphatischen Abflussgebiete erhielten mediane Bestrahlungsdosen von 56 Gy (2 Gy/ Behandlung, 5 Fraktionen pro Woche). Patienten mit R0-Resektion erhielten Bestrahlungsdosen von 56-60Gy. Bei Patienten mit knappen Resektatrand wurde das Tumorbett mit einer höheren Dosis von 60-66Gy bestrahlt, R1 Resektionen wurden mit einer Boost-Aufsättigung bis zu einer Gesamtdosis von 66-70 Gy behandelt. Patienten im UICC-Stadium 4, mit erhöhtem Rezidivrisiko, machten 24% (25 Patienten) des Patientenkollektivs aus. Diese Patienten erhielten je nach Nierenfunktion und Blutbild eine zusätzliche Chemotherapie mit Cisplatin (40mg/m² wöchentlich) in 1-4 Zyklen, sowie eine Boost-Aufsättigung des Tumorbettes bis zu einer Gesamtdosis von 66-70 Gy.
Ergebnisse der univariaten Analysen mittels Kaplan-Maier Plot Verfahren:
lokoregionäre Kontrolle
Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten wurde eine 5 Jahres Rezidivfreiheit bei 87% der Patienten erzielt. Davon wurden 80% der Rezidive innerhalb der ersten 24 Monate diagnostiziert. Bei Patienten mit R0 Status wurde in 16,7 % ein Rezidiv diagnostiziert, bei Patienten mit R1 Situation in 17% und bei Patienten mit knappen Resektatrand wurde nur in 6 % ein Rezidiv diagnostiziert. Als statistisch signifikanter Einflussfaktor des Rezidiv erwies sich nur das Gesamttumorvolumen.
Gesamtüberlebensrate
Es wurde eine 3- und 5- Jahresüberlebensrate von 75% und 66% erreicht.
Die 5JÜR bezüglich der Radikalität der Resektion erreichte bei R0 Resektion 61%, 71% bei Patienten mit knappen Resektatrand und 65% bei R1 Situation.
Bei Patienten mit einem T1 Tumorstadium ergab sich eine 5JÜR von 82%, bei T2 67%, bei T3 52% und für Patienten im T4 Stadium ergab sich eine 5JÜR von 43 %.
Patienten mit N0-Status verzeichneten eine 5JÜR von 68%, mit N1-Status 82%, N2a,b-Status 68%, N2c-Status 36% und N3-Status ergab 43%.
Patienten ohne adjuvante Chemotherapie erzielten eine 5JÜR von 69% und Patienten, die aufgrund des erhöhten Rezidivrisikos eine Chemotherapie erhielten, erreichten 56%.
Die Einflussgröße der Rezidiventwicklung erbrachte eine 5JÜR von 13%, wogegen sie bei Patienten ohne Rezidiv 75% betrug.
Patienten, welche einen 2. Tumor entwickelten, verzeichneten eine 5JÜR von 45% gegenüber 71% bei Patienten ohne 2.Tumor.
Der Vergleich der Bestrahlungsdosen im Tumorbett ergab, dass Patienten mit einer Gesamtdosis unter/gleich 66Gy eine 5JÜR von 71% erreichten und 62% bei Gesamtdosen über 66Gy.
Die 5JÜR bezüglich des Tumorvolumens des Primärtumors, inklusive der befallenen Lymphknoten, erbrachte in der ersten Gruppe von unter 10ml Tumorvolumen 77%, von 10 bis 20ml 83%, von 20 bis 50ml 52% und in der vierten Gruppe mit über 50ml Tumorvolumen 33%.
Mit einem Grading von 2 wurde 69% und mit einem Grading von 3 wurde bei Patienten eine 5JÜR von 61% berechnet.
In der univariaten Analyse mittels des Kaplan-Maier-Plot-Verfahrens, zeigte sich in der 5-Jahres Überlebenskurve eine Signifikanz der Einflussgrößen Tumorstadium (p-Wert 0,003), Rezidivereignis (p-Wert 0,000), 2.Tumor (p-Wert 0,001) und Tumorvolumen (p-Wert 0,000).
Rezidivfreies Überleben
Das rezidivfreie Überleben betrug nach 3 Jahren 68% und nach 5 Jahren 64%.
Bezüglich der Radikalität der Resektion ermittelte man für Patienten mit R0 Resektion nach 5 Jahren ein rezidivfreies Überleben von 61%, 71% bei knappen Resektatrand und 61% bei R1 Situation.
Patienten mit einem T1 Stadium erreichten ein 5 jähriges rezidivfreies Überleben in 82%, mit T2 Stadium 67%, mit T3 Stadium 48% und Patienten im T4 Tumorstadium erzielten 43 %.
Patienten mit N0-Status verzeichneten ein 5 jähriges rezidivfreies Überleben von 64%, mit N1-Status 82%, N2a,b-Status 68%, N2c-Status 27% und ein N3-Status ergab 43%.
Patienten ohne adjuvante Chemotherapie erreichten in 68% und Patienten, welche eine Chemotherapie erhielten, erreichten ein 5 jähriges rezidivfreies Überleben in 52%.
Patienten, welche einen 2. Tumor entwickelten, verzeichneten eine 5 jähriges rezidivfreies Überleben von 45%, gegenüber 68% bei Patienten ohne 2.Tumor.
Die Gegenüberstellung der Bestrahlungsdosen im Tumorbett ergab, dass Patienten mit einer Gesamtdosis unter/gleich 66Gy ein rezidivfreies 5-jähriges Überleben von 69% erreichten, hingegen Patienten mit mehr als 66Gy Bestrahlungsdosis 60% erzielten.
Das 5 jährige rezidivfreie Überleben in Bezug auf das Tumorvolumen des Primärtumors, inklusive der befallenen Lymphknoten, erbrachte in der ersten Gruppe von unter 10ml Tumorvolumen 77%, von 10 bis 20ml 79%, in der dritten Gruppe von 20 bis 50ml 48% und in der vierten Gruppe mit über 50ml Tumorvolumen wurde nach 5 Jahren ein rezidivfreies Überleben von 33% verzeichnet.
Mit einem Grading von 2, wurde 66% und mit einem Grading von 3 ergaben sich für die Patienten ein 5 jähriges rezidivfreies Überleben von 61%.
In der univariaten Analyse mittels des Kaplan-Maier-Plot-Verfahren, zeigte sich in der Kurve für das 5-jährige rezidivfreie Überleben, eine Signifikanz der Einflussgrößen Tumorstadium (p-Wert 0,003), Lymphknotenstatus (p-Wert 0,048), Chemotherapie (p-Wert 0,047), 2.Tumor (p-Wert 0,003) und Tumorvolumen (p-Wert 0,000).
Ergebnisse der multivarianten Analysen
In einer multivariaten Cox-Regressions Analyse erwiesen sich die Einflussgrößen des Tumorstadiums und die Entwicklung eines 2. Tumors, bezüglich des Gesamt- und des rezidivfreien Überlebens, als statistisch signifikant.
Das Tumorstadium konnte, in Bezug auf das Gesamtüberleben, eine Signifikanz von 0,015 ermittelt werden. Im Hinblick auf das rezidivfreie Überleben konnte ihm eine Signifikanz von 0,03 zugeschreiben werden. Die Einflussgröße des 2.Tumors ergab für das Gesamtüberleben eine Signifikanz von ebenfalls 0,015 und eine Signifikanz von 0,025 bezüglich des rezidivfreien Überlebens.
Schlussfolgerung:
Mit dem Therapiekonzept konnte eine Verbesserung der 5JÜR und des 5-jährigen rezidivfreien Überlebens erzielt werden. Die Patienten mit knappen Resektatrand wiesen durchweg bessere Ergebnisse auf als Patienten mit R0-Resektion. Als Konsequenz dieser Ergebnisse müsste man eine Angleichung des bisherigen Therapiekonzeptes der R0 Patienten an das der knapp resezierten Patienten vornehmen.
Bei Patienten mit einem primär erhöhtem Rezidivrisiko, welche eine simultane Radiochemotherapie erhielten, erzielte man mit diesem Therapiekonzept eine Angleichung der 5JÜR an Patienten ohne dieses. Es zeigte sich hierbei in der multivariaten Analyse, sowohl beim Gesamtüberleben, als auch beim rezidivfreien Überleben kein statistisch signifikanter Unterschied (Gesamtüberleben p-Wert 0,064, rezidivfreies Überleben p-Wert 0,085).
Auswirkungen palliativmedizinischer Interventionen auf den Lebenssinn, gemessen mit dem SMiLE
(2015)
Seit dem Ende des 19.Jahrhunderts hat sich die Lebenserwartung, hauptsächlich in der westlichen Welt, rasant verbessert (Weiland et al 2006). Moderne Behandlungstechniken und neu entwickelte Wirkstoffe haben es ermöglicht, die Überlebensdauer unheilbar Kranker, die ihren Leiden früher rasch erlegen wären, deutlich zu erhöhen (Stolberg 2011) .Allerdings leiden Palliativpatienten nach wie vor sehr oft unter der starken psychologischen Belastung ihrer Situation (Seeger 2011), darum soll, wo die Lebensquantität nicht weiter beinflussbar ist, wenigstens die Lebensqualität optimiert werden (Wasner 2002). Dieser Fokus auf Lebensqualität ist auch in der WHO-Definition von Palliativmedizin, hier in der Übersetzung der deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin, zu finden:
„Palliativmedizin/Palliative Care ist ein Ansatz zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und ihren Familien, die mit Problemen konfrontiert sind, welche mit einer lebensbedrohlichen Erkrankung einhergehen. Dies geschieht durch Vorbeugen und Lindern von Leiden durch frühzeitige Erkennung, sorgfältige Einschätzung und Behandlung von Schmerzen sowie anderen Problemen körperlicher, psychosozialer und spiritueller Art.“
Im Unterschied zu den anderen medizinischen Disziplinen liegt der Fokus der Palliativmedizin nicht auf Heilung oder Lebenszeitverlängerung, weshalb bei der Beurteilung des Patientennutzens palliativmedizinischer Interventionen der Behandlungserfolg aus Patientensicht anstatt mittels klassischer klinischer Parameter evaluiert werden muss. Hierfür hat sich in entsprechenden Studien die Erhebung patientenbezogener Endpunkte (PRO = Patient Reported Outcomes) etabliert, welche den individuellen Gesundheitszustand eines Patienten aus dessen Sicht erfassen. Da der Begriff „Gesundheitszustand“ hier als gesamtumfassender Terminus zu verstehen ist, und neben dem physischen Wohl auch psychische und soziale Komponenten beinhaltet, wird als Endpunkt in palliativmedizinischen Untersuchungen häufig Lebensqualität gewählt (Stiel et al. 2012).
Zur Untersuchung von Lebensqualität bei Palliativpatienten wurden folge dem schon eine breite Anzahl an Studien durchgeführt. Hierbei ist die physische Komponente, respektive die Linderung körperlicher Symptome, durch das Verwenden von Symptomchecklisten vergleichsweise einfach zu erfassen. Der Einfluss psychosozialer und spiritueller Bereiche der Lebensqualität muss durch kompliziertere, individuelle Konstrukte wie den Lebenssinn erfasst werden. Verschiedene Studien mit Krebspatienten konnten bereits zeigen, dass Lebenssinn trotz ungünstiger gesundheitlicher Umstände stark ausgeprägt sein kann (Fegg et al. 2008a). Lebenssinn kann aber auch eine starke Ressource für die Fertigkeit kritische Lebenssituationen zu bewältigen darstellen. So kann ein sinnerfülltes Leben bei Tumorpatienten Depressionen und sogar dem Wunsch nach einem beschleunigten Tod präventiv entgegenwirken (Chochinov 2002, Chochinov et al. 2005c). Umgekehrt konnten Morita und Kollegen (2004) zeigen, dass ein subjektiv geringes Maß an Sinn positiv mit dem Wunsch nach aktiver Sterbehilfe korreliert.
Das Konstrukt Lebenssinn erhielt also in den letzten Jahren in der Forschung immer mehr Aufmerksamkeit, bis jetzt beschränkt sich die Sinnforschung im palliativen Bereich jedoch auf Befragungen zu einem Zeitpunkt. Von Interesse ist jedoch auch die dynamische Entwicklung der Sinnerfahrung im letzen Lebensabschnitt. Der Fokus dieser Studie liegt aus diesem Grunde auf den Veränderungen des Lebenssinns von Palliativpatienten im Verlauf des stationären Aufenthaltes auf einer Palliativstation. Dies wurde hier mit Hilfe des validierten Fragebogens SMiLE untersucht.
Im Rahmen eines Modellprojektes wurden Palliativpatienten im Klinikum Aschaffen¬burg in einer Palliativmedizinischen Tagesklinik (PTK) behandelt.
In den ersten eineinhalb Behandlungsjahren wurden bei 82 Patienten insgesamt 526 teilstationäre, multiprofessionelle Behandlungen durchgeführt. Das Lebensalter der Patienten lag im Median bei 68 Lebensjahren. 77 der 82 Pati-enten (94%) litten an weit fortge¬schrittenen metastasierten malignen Grunderkrankungen, zwei Patienten an einer dekompensierten Leberzirrhose, ein Patient an einem chronischen Immundefizienz-Syndrom und zwei Patienten hatten schwere Organinsuffizienzen von Herz und Lunge mit irreversiblen Folge¬schäden.
Die Patienten waren über einen Behandlungszeitraum von im Median 21 Tagen an die Tagesklinik angebunden (25%-Quantil 7, 75%-Quantil 56 Tage). Im Median wurden 3 Behandlungseinheiten realisiert (25%-Quantil 2, 75%-Quantil 7 Behand¬lungen). Die Behandlungsdauer lag im Median bei 199 Minuten (25%-Quantil 120, 75%-Quantil 290 Minuten). Führende klinische Symptome waren Kachexie in Verbindung mit körperlicher Schwäche, gefolgt von Schmerzen, Fatigue, gastrointestinalen Problemen, neuropsychiatrischen Symptomen wie Unruhe, Angst und Depression sowie Atemnot. Bei den Patienten lagen im Median 9 palliativ-medizinisch zu behandelnde Symptome vor (25%-Quantil 7, 75%-Quantil 10 Symptome). Bei 45 der 82 Patienten (55%) hatte die Erkrankung zu einer maßgeblichen psychosozialen Belastung oder zu einer Überlastung der betreuenden Angehörigen geführt.
Im Rahmen der tagesklinischen Palliativbehandlung lagen die teilstationären Therapieschwerpunkte am häufigsten im Bereich der Patientenedukation, gefolgt von Schmerztherapie, speziellen ärztlichen und pflegerischen Maßnahmen, Physiotherapie und/oder Lymphdrainage, Infusions- und/oder Transfusionstherapie sowie operativen und invasiven Maßnahmen. Bei 39 der 82 Patienten (48%) waren psychosozial stabilisierende Maßnahmen wie Psychoonkologie, Kunst- und Musiktherapie sowie Seelsorge wesentliche Behandlungselemente. Darüber hinaus wurden häufig Beratungsleistungen auch im Hinblick auf Entscheidungsfindungsprozesse - die Gestaltung des Lebensendes betreffend - von Patienten und Angehörigen in Anspruch genommen. Bei 54 der 82 Patienten mit onkologischer Grunderkrankung (66%) erfolgte die teilstationäre palliativmedizinische Behandlung im Sinne der Frühintegration palliativmedizinischer Maßnahmen. Diese Behandlung fand als ein besonders niedrigschwelliges palliativmedizinisches Therapieangebot eine leichtere Akzeptanz durch die Betroffenen. Es resultierte eine frühzeitige Integration palliativen Denkens und Handelns in eine zum Beispiel noch andauernde tumorspezifische, oft vom Patienten noch als kurativ empfundene Therapie.
An Hand von Kasuistiken konnte gezeigt werden, wie durch die teilstationäre Nutzung palliativmedizinischer Behandlungsmöglichkeiten und der Infrastruktur eines Krankenhauses eine stationäre Krankenhausbehandlung von Palliativpatienten verzögert, verkürzt oder vermieden werden konnte. Darüber hinaus wurden die ambulanten Versorgungsstrukturen gestützt und Patienten in sozialer Isolation psychosozial stabilisiert.
Dies wurde im Rahmen der Evaluation von den überweisenden Ärzten sowie von den Patienten und Angehörigen eindrucksvoll bestätigt. Insbesondere beurteilten die Haus- und Fachärzte die Unterstützung ihrer ärztlichen Arbeit durch die Palliativmedizinische Tagesklinik mit der Bestnote und beschrieben sie als „sinnvollen, ergänzenden Baustein zu AAPV, SAPV und stationärer palliativmedizinischer Versorgung“. Die Aussagen der Hausärzte, Patienten und Angehörigen belegen, dass die Palliativmedizinische Tagesklinik ein wichtiger, ergänzender Baustein eines palliativmedizinischen Versorgungsnetzes und keine Konkurrenz zu bereits etablierten spezialisierten Behandlungsstrukturen ist.
Sektorenübergreifend, in Ergänzung und nicht in Konkurrenz zu AAPV und SAPV, schließt die Tagesklinik somit eine Versorgungslücke für Palliativpatienten im ambulanten Bereich und verstärkt darüber hinaus bei Patienten und deren Angehörigen die Empfindung von Verlässlichkeit, Sicherheit und Vertrauen in „End of Life Care“.
Die primäre Bestrahlung stellt eine kurative Therapieoption des lokalen Prostatakarzinoms dar. In den meisten Fällen weist das Prostatakarzinom Multifokalität auf. Studien zeigen, dass die dominante intraprostatische Läsion (DIL), oder Indexläsion, bedeutend für das Progressionsrisiko ist. Der Einbezug einer MRT-Bildgebung in das Management des Prostatakarzinoms ermöglicht hierbei eine überlegene Gewebebeurteilung. In dieser retrospektiven Arbeit wurden 54 Patientenfälle inkludiert, die im Zeitraum 03/2015 bis 03/2017 eine primäre, kurative Bestrahlung eines Prostatakarzinoms am Uniklinikum Würzburg erhalten haben. Es wurde evaluiert, ob im prätherapeutischen Bestrahlungsplanungs-MRT die Identifikation und Konturierung einer DIL möglich ist. In einem weiteren Schritt wurde die Dosisabdeckung der DIL im Bestrahlungsplan analysiert. Zudem wurden die MRT-Befunde mit den histopathologischen Stanzbiopsiebefunden bezüglich der Tumordetektion verglichen und auf Übereinstimmung geprüft.
In dieser Arbeit werden die Toxizitäten und Ansprechraten der postoperativen Bestrahlung des Prostatakarzinoms evaluiert. Das Kollektiv umfasst 219 Patienten, die bei Risikofaktoren eine adjuvante, oder bei PSA-Rezidiv eine salvage Bestrahlung erhielten. Die Bestrahlung erfolgte unter Einsatz eines simultan integrierten Boosts.
Für die palliative Bestrahlung des NSCLC stehen mehrere, sehr unterschiedliche hypofraktionierte Behandlungsschemata zur Verfügung. Prospektive Studien in der Vergangenheit konnten keine Überlegenheit für eines dieser Regime zeigen. Ziel vorliegender retrospektiver Arbeit war es, die Effektivität der Radiatio mit 13 bis 15 Fraktionen zu 3 Gy zu überprüfen. Hierzu untersuchten wir die Daten von 57 Patienten, die sich in den Jahren 2006 bis 2008 in der Strahlentherapie der Universitätsklinik Würzburg einer solchen Therapie unterzogen. Das Patientengut unterteilten wir für die Untersuchung in zwei Gruppen M0 und M1, deren Prognose wir unterschiedlich einschätzten. Der Einteilung lag das Vorhandensein von Fernmetastasen zu Behandlungsbeginn zugrunde.
Das Gesamtüberleben war für Patienten der M0-Gruppe signifikant besser und lag für M1-Patienten in einem zu erwartenden Bereich. 17,5% unserer Patienten lebten 18 Monate oder länger. Welche Ursachen hinter diesem prolongierten Überleben stehen könnten, blieb jedoch weitgehend unklar.
Für das Gesamtüberleben zeigten sich verschiedene u.a. aus der Literatur bekannte Prognosefaktoren wie das UICC-Stadium, der Allgemeinzustand und eine chemotherapeutische Behandlung. Andere Faktoren, deren Einfluss wir vermuteten, führten zu keinen signifikanten bzw. widersprüchlichen Ergebnissen. Hierzu zählten insbesondere der Charlson comorbidity score und das Alter. Für die Höhe der Gesamtdosis und die Größe des PTV wurde interessanterweise kein Einfluss auf das Überleben nachgewiesen. Die lokale Kontrolle war von diesen beiden Variablen ebenfalls unabhängig.
Ein systemischer Progress trat bei unseren Patienten tendenziell früher auf als ein lokaler Progress.
Der Allgemeinzustand der Patienten wurde von der Bestrahlung im Wesentlichen nicht negativ beeinflusst, Infektionen traten so gut wie gar nicht auf. Wie bereits aus prospektiven Studien zur hypofraktionierten Bestrahlung bekannt, waren Akuttoxizitäten, insbesondere Ösophagitiden, relativ häufig.
Für diese Arbeit wurden die Daten von 55 (zum Zeitpunkt der Auswertung lebenden) Patienten der Klinik für Strahlentherapie der Universität Würzburg, die zwischen 1978 und 1985 wegen M. Hodgkin mediastinal bestrahlt wurden, ausgewertet. Es wurde für jeden Patienten die zweidimensionale Fläche des Herzens, die durch Bleiblöcke ausgeblockt wurde, berechnet. Außerdem erfolgte mit Hilfe von Testpatienten, von denen ein 3-D-CT-Datensatz vorhanden war und die anhand der Herzform zugeteilt wurden, eine dreidimensionale Dosisrekonstruktion an kardialen Strukturen (linker Vorhof, linker Ventrikel, rechter Vorhof, rechter Ventrikel, A. coronaria dextra, Ramus intraventricularis anterior und Ramus circumflexus). 26 der 55 Patienten sind weiblich, 29 männlich. Zu Bestrahlungsbeginn waren die Patienten im Durchschnitt 24,7(±9,7) Jahre alt. 22 Patienten wurden mit einer kombinierten Radio-Chemotherapie behandelt, 33 Patienten erhielten eine alleinige Bestrahlung. Die Patienten wurden in vier Gruppen eingeteilt: 26 Patienten wurden mit alleinigem anteriorem Mantelfeld bestrahlt, 18 Patienten mit anteriorem Mantelfeld und Rotationsboost auf das Mediastinum, sieben Patienten wurden mit einem anterioren Mantelfeld und einem dorsalen Boost des Mediastinums bestrahlt und vier Patienten wurden mit sonstigen Techniken mediastinal bestrahlt. Im Vergleich der mediastinalen Herddosen der Gruppen untereinander konnte ein signifikanter Unterschied der Gruppen mit Rotations- oder dorsalem Boost zur Gruppe mit alleiniger anteriorer Mantelfeldbetsrahlung festgestellt werden. Für die kardialen Strukturen wurden Dosis-Volumen-Histogramme errechnet. Es konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass bei alleiniger anteriorer Mantelfeldbetsrahlung eine relative Dosisüberhöhung der vorderen Herzabschnitte (rechter Ventrikel, rechte Koronararterie) erfolgte. Zudem wurden die Daten der zweidimensionalen Herzausblockung mit Parametern der Dosis-Volumen-Histogramme korreliert.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein standardisiertes Verfahren zur Herstellung individueller Boli mithilfe von FDM und Silikon-Guss vorgestellt. Die Technik schien den Vorteil einer relativ preisgünstigen Bolus-Produktion vor Ort bei verhältnismäßig geringen Ansprüchen an infrastrukturelle Voraussetzungen in der Klinik zu bieten, auch wenn eine Untersuchung ökonomischer Aspekte nicht Ziel der Arbeit war. Gleichzeitig konnten flexible und für den Patienten möglicherweise komfortablere Boli erzeugt werden, die konformaler bzw. lückenloser auflagen als die konventionellen Modelle (Superflabs), eine geringfügige Dosiserhöhung im oberflächlichen Zielvolumen bewirkten und zudem eine deutliche Hautschonung ermöglichten. Über den gesamten Anwendungszeitraum hielten die Boli den mechanischen Belastungen stand, die mit der Behandlung der Patienten einhergingen.
Im Rahmen vorausgegangener Untersuchungen an einem Plattenphantom konnte die Äquivalenz der Materialien in Bezug auf den Dosisaufbau erwiesen werden, sodass die Zusammensetzung des von uns verwendeten Materials als sowohl mechanisch wie physikalisch geeignet angesehen werden konnte. Der Einfluss unterschiedlich großer Bolus-Hohlräume auf eine oberflächliche Dosisreduktion wurde am Plattenphantom ebenfalls abgeschätzt. Am RANDO-Phantom konnte ein geeignetes Messverfahren identifiziert werden.
Die Ergebnisse unserer Untersuchungen an 3D-konformalen Boli zeigten sich als mit der aktuellen Studienlage weitgehend kongruent. Eine weitere Optimierung der vorgestellten Technik könnte über die Verwendung von 3D-Scans der Kopf-Hals-Konturen erreicht werden, da dies eine Integration von Bolus- und Maskenanbringung ermöglicht. Hohlräume unter einer Lagerungsmaske hätten damit weniger Einfluss auf den Bolus-Haut-Abstand. Ebenso erscheint die klinische Evaluation der Rezidivhäufigkeit bzw. der Hautschonung als sinnvoll. Es könnte beispielsweise die Verhinderung akuter und chronischer Strahlen-wirkungen an der sensiblen Kopf-Hals-Region quantifiziert werden.
Die vorgestellte 3D-Druck- und Gusstechnik zur Herstellung flexibler und 3D-konformaler Boli erscheint bei der Optimierung strahlentherapeutischer Behandlungsmöglichkeiten vielversprechend.
Mit der vorliegenden Arbeit wird das Management der Uveamelanome an der Augenklinik und Poliklinik der Universität Würzburg näher betrachtet. Das maligne Uveamelanom ist ein seltener, aber sehr aggressiver, intraokularer Tumor, der vorwiegend im hohen Alter auftritt. Es stehen verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung, darunter auch die hier verglichenen Therapien Brachytherapie und Enukleation mit ihren Auswirkungen auf Melanom, Auge und Metastasierung/Überleben.
Hintergrund: Etwa 75% der Patienten mit malignen Tumoren im Kopf-Hals-Bereich unterziehen sich im Verlauf ihrer Behandlung einer Strahlentherapie. Zwei Drittel befanden sich bei Erstdiagnose bereits im lokal fortgeschrittenem Stadium. Eine Weiterentwicklung der Bestrahlungstechniken zielt einerseits auf eine Verbesserung der Tumorkontrolle andererseits auf eine Präzisierung der Strahlenapplikation zur Minimierung von Akut- und Spätrektionen.
Methode: In dieser Arbeit wurde ein Patientenklientel (118 Patienten (39 Frauen/79 Männer) untersucht, bei welchem aufgrund eines malignen Tumors im Kopf-Hals-Bereich eine kurative adjuvante intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) durchgeführt wurde (zweistufig 60/66Gy). 46,6 % der Patienten mit Tumoren im UICC-Stadium III und IV erhielten risikoadaptiert eine simultane Chemotherapie. Das Follow-Up der Dokumentation der Nebenwirkungen lag median bei 16 Monaten. Die minimale Nachbeobachtungszeit des Überlebens betrug 60 Monate.
Ergebnisse: Das 3-Jahres- bzw. 5-Jahres-Gesamtüberleben des betrachteten Patientenkollektivs betrug 69,4 % bzw. 53,4 %. Bei 16 Patienten (13,9 %) wurden Fernmetastasen diagnostiziert. 17 Patienten (14,7 %) entwickelten ein lokales Tumorrezidiv. Die lokoregionäre Tumorkontrolle betrug 84,3 % nach 3 Jahren und 82,9 % nach 5 Jahren. Als stärkster Prognosefaktor erwies sich das prätherapeutische Gesamttumorvolumen von > 22ml.
Die am häufigsten beobachtete höhergradige Frühtoxizität war die orale Mukositis Grad 3, die radiogene Dysphagie Grad 3 sowie Xerostomie Grad 3. Zum Zeitpunkt der Erfassung der Spätnebenwirkungen wurde bei 2,8 % (alleinige RT) bzw. bei 4,2 % (RCHT) der Patienten eine Xerostomie Grad-3 beobachtet. 5,4 % (RT) bzw. 12,5 % (RCHT) gaben eine Dysphagie Grad 3 an, 8,1 % (RT) bzw. 12,5 % (RCHT) beklagten noch Störungen der Nahrungsaufnahme Grad 3. 2,8 % (RT) bzw. 16,7 % (RCHT) boten eine Heiserkeit Grad 3.
Schlussfolgerung: Die vorliegende Arbeit hat ein Patientenkollektiv untersucht, bei dem im Vergleich zu einer historischen Kohorte die Gesamtdosis im unmittelbaren Tumorbett angehoben wurde, bei gleichzeitiger Schonung der Umgebung durch die Technik der Intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT). Dies wirkte sich positiv in der Verträglichkeit aus. Bei aller Schwierigkeit von Kohortenvergleichen war festzustellen, dass eine moderate Verbesserung der Therapieresultate erreicht wurde und dass insbesondere historisch bekannte Risikofaktoren für Lokalrezidive (R-Status, Perinodale Invasion, Hämangiose) mit diesem Behandlungskonzept ihre Bedeutung zu verlieren scheinen.
Die mäßig hypofraktionierte Strahlentherapie des lokalisierten Prostatakarzinoms
Wir haben retrospektiv die ersten 150 konsekutiven Patienten analysiert, die mit einer primären Strahlentherapie in IMRT bei lokalisiertem Prostatakrebs behandelt wurden. Alle Patienten hatten ein histologisch gesichertes Prostatakarzinom und wurden von Urologen zur kurativen Bestrahlung überwiesen. Nach der CT-basierter Planung wurden alle Patienten mit einer intensitätsmodulierten Strahlenthera (IMRT) unter Verwendung der SIB-Technik (Simultan Integrierter Boost) behandelt. Die applizierten Dosen betrugen 74 Gy (n = 41) und 76,2 Gy (n = 109) in 32 und 33 Fraktionen. Die Behandlung von Beckenlymphknoten (46 Gy) wurde bei 41 Hochrisikopatienten durchgeführt. Die Behandlung wurde unter Verwendung einer integrierten Cone-Beam-CT (IGRT) durchgeführt. Die Toxizität wurde mit CTCAE 3.0 bewertet. Das biochemische Rezidiv wurde gemäß der Phoenix-Definition von Nadir + 2 ng / ml definiert. Wir analysierten die gastrointestinale Toxizität (GI), die urogenitale Toxizität (GU) und das Freedom From Biochemichal Failure (FFBF).
Ergebnisse:
Das mediane Follow-Up der Patienten betrug 50 Monate. Mehr als 80% der Patienten waren während der Nachbeobachtung frei von gastrointestinaler Toxizität. Es gab keinen Trend zu erhöhten GI-Toxizitätsraten im zeitlichen Verlauf. Bei 85% unserer Patienten wurde innerhalb von 6 Wochen nach der Behandlung eine akute Urogenitaltoxizität vom Grad 1-2 beobachtet. Die meisten Patienten erholten sich von einer akuten GU-Toxizität. Es gab einen kontinuierlichen Anstieg des GU-Toxizitätsgrades ≥2 mit <10% nach 6 bis 12 Monaten auf 22,4% nach 60 Monaten. Die GU-Toxizität 3. Grades lag während der Nachuntersuchung unter 5%. FFBF betrug 82% für alle Patienten. Nach Risikogruppen betrug FFBF 88%, 80% und 78% für das niedrige, mittlere und hohe Risiko.
Schlussfolgerung:
Nach moderat hypofraktionierter Strahlentherapie des Prostatakarzinoms beobachteten wir niedrige GI-Toxizitätsraten sowie ein günstiges FFBF. Die GU-Toxizitätsraten lagen innerhalb der international berichteten Ergebnisse bei gleichwertiger Behandlung. Die konformale IMRT-Planung und die genaue IGRT haben möglicherweise zu diesen Ergebnissen beigetragen.
Strahlentherapie des Zervixkarzinoms untergliedert sich in die Teletherapie von extrakorporal und die Brachytherapie von intrauterin und intravaginal. Während in Bezug auf die Teletherapie international standardisierte Therapieschemata bestehen, fehlen diese bei der Brachytherapie. In Würzburg wurde ein Therapieregime von 3x8,5 Gy gewählt, während in anderen Therapierzentren mit z.B. 4x7 Gy oder 5x6 Gy bestrahlt wurde. Somit wurden in Würzburg deutlich höheren Einzeldosen appliziert.
Ziel der Arbeit war es, das in Würzburg angewandte Fraktionierungsschema auf Verträglichkeit und Effektivität zu überprüfen. In die Studie eingeschlossen wurden 74 Patientinnen, die zwischen Februar 1999 und September 2014 bei gesichertem Zervixkarzinom einer primären Radiochemotherapie unterzogen wurden. In einem medianen Follow-Up von 48 Monaten wurden Nebenwirkungen an Blase und Rektum sowie lokale und regionäre Rezidive und Fernmetastasen erhoben.
Bei neun Patientinnen (12,2%) wurde am Rektum eine Spätnebenwirkung vom Grad III oder IV nach CTCAE festgestellt, an der Blase wurde dies bei drei Patientinnen (4,8%) gefunden. Bei zwei (2,7%) Patientinnen fand sich ein lokaler, bei drei Patientinnen (4%) ein regionärer Progress. 19 Patientinnen (25,66%) entwickelten Fernmetastasen.
Es zeigte sich zusammenfassend, dass es im Rahmen des angewandten Therapieschemas zu einer im internationalen Vergleich sehr guten lokalen Kontrolle kam bei vor allem am Rektum leicht erhöhten höhergradigen Nebenwirkungsraten. Mittels moderner bildgestützter IMRT- und Brachytherapie-Planung werden sich diese Toxizitäten in Zukunft weiter reduzieren lassen.
Patienten mit Hirnmetastasen weisen eine limitierte Prognose auf. Um diese Prognose besser abschätzen zu können, wurden verschiedene Prognosescores entwickelt. Der EC-Score ist ein sehr einfach bestimmbarer Summenscore basierend auf extrakraniellen Faktoren. In dieser retrospektiven Arbeit wurden 538 Patientenfälle inkludiert, die im Zeitraum 10/1998 bis 11/2017 eine Bestrahlung ihrer Hirnmetastasen am Uniklinikum Würzburg erhalten haben. Der EC-Score konnte bei 173 der Patientenfälle ausgewertet werden. Zusätzlich wurden die bereits etablierten DS-GPA- und RPA-Score am eigenen Patientenkollektiv angewendet und mit dem EC-Score verglichen. Im Ergebnis stellt diese Arbeit eine wichtige unabhängige externe Validierung des EC-Scores dar. Der Score ermöglicht es, Patienten sicher zu identifizieren, welche nicht von einer Bestrahlung ihrer Hirnmetastasen profitieren würden.
Es wurden die Daten von 119 Meningeompatienten hinsichtlich der lokalen Kontrolle sowie des Gesamtüberlebens und deren Einflussfaktoren untersucht, um dieses Kollektiv hinsichtlich des Therapieerfolges an der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie der Universität Würzburg auszuwerten. Ferner wurden die akuten und chronischen Nebenwirkungen der Strahlenbehandlung erfasst. Darüber hinaus wurden die Fragebogen QLQ-C30 sowie -BN20 zur Evaluation der Lebensqualität nach der Strahlenbehandlung analysiert.
Die Strahlenbehandlung zeigte sich im Rahmen des Follow-Ups von 5,4 Jahren als größtenteils effektive und sichere Behandlungsmethode. Aufgeschlüsselt nach den WHO-Graden lagen die lokalen Kontrollraten bei 93,3% (ohne Histologie), 91,2% (WHO-Grad I), 66,7% (WHO-Grad II) sowie 53,1% (WHO-Grad III) nach fünf Jahren. Nach zehn Jahren lagen die Raten bei 82,0% (ohne Histologie), 91,2% (WHO-Grad I), 46,7% (WHO-Grad II) sowie 42,5% (WHO-Grad III). In der multivariaten Analyse zeigte sich ein grenzwertig signifikanter Unterschied der lokalen Kontrolle für die Histologie (p = 0,050), sowie deutliche Signifikanz zwischen benignen und malignen Meningeomen. Das Gesamtüberleben lag nach fünf Jahren bei 89,6% sowie nach zehn Jahren bei 75,9%. Signifikante Einflussfaktoren in der multivariaten Analyse waren die Histologie sowie die Größe des GTV. Die Rate an medizinisch signifikanten (CTCAE ≥3) akuten und chronischen Nebenwirkungen war niedrig (5,9% bzw. 4,2%) und vergleichbar mit den Daten der Literatur.
Die Arbeit liefert erstmalig Lebensqualitätsdaten mittels der Fragebogen der EORTC an einem reinen Meningeomkollektiv, bei dem alle Patienten eine Strahlenbehandlung erhielten. Diese zeigen schlechtere Werte im Vergleich zur Normalbevölkerung. Ebenso weisen sie auf eine Verschlechterung der Lebensqualität im Laufe der Tumorbehandlung hin. Dies ist allerdings aufgrund des einmaligen Messzeitpunktes und des fehlenden Vergleichskollektivs weder auf die Operation, noch auf die Bestrahlung kausal zurückführbar.
Um den genauen Stellenwert der Strahlentherapie im Therapieregime der Meningeome abhängig von der Histologie beurteilen zu können sowie diese Ergebnisse zu verifizieren und zu festigen, sind aufwendige prospektive Studien nötig. Diese werden zum Teil aktuell durchgeführt. Regelmäßige Kontrollen der Lebensqualität sowie der Nebenwirkungen sollen erhoben und ausgewertet werden, um die Auswirkungen der Therapie möglichst allumfassend darstellen zu können.
Die vorliegende Arbeit soll dazu dienen, die Strahlentherapie bei Patienten mit histologisch gesichertem, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach 3D-konformalem sowie intensitätsmoduliertem Schema anhand definierter Outcome-Parameter und ihrer Nebenwirkungsraten zu vergleichen. Insgesamt wurde für diese monozentrisch durchgeführte Studie mit retrospektivem Design ein Kollektiv aus 111 Patienten/-innen untersucht.
Anhand des untersuchtem Kollektivs konnte gezeigt werden, dass beide Therapieverfahren bezüglich der Überlebensraten und der Rezidiv- bzw. Metastasierungshäufigkeit im Rahmen des beobachteten Studienzeitraums miteinander vergleichbar sind. Auch für die Häufigkeit akuter Therapie-assoziierter Nebenwirkungen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Bestrahlungstechniken nachgewiesen werden; dagegen trat eine chronische Strahlenpneumonitis häufiger in der Patientengruppe auf, die primär eine 3D-CRT erhalten hatte.